BR112019022229A2

BR112019022229A2 - Compostos de anilinoquinazolina c5 e seu uso no tratamento do câncer

Info

Publication number: BR112019022229A2
Application number: BR112019022229-4A
Authority: BR
Inventors: Grecu Tudor; Grant Kettle Jason; John Packer Martin; Eric Pearson Stuart; Michael Smith James
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-04-26
Publication date: 2020-05-12
Also published as: AU2018259078A1; JP7128204B2; CN110573505B; RU2019136279A3; RU2019136279A; CA3059283A1; ES2888298T3; US20190263787A1; JP2020517677A; AU2018259078B2; WO2018197642A1; MX2019012847A; EP3615522B1; KR20190141203A; US20180312490A1; CN110573505A; US10273227B2; EP3615522A1; TW201904960A; RU2769694C2

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i): (i) ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que r1, r2, r3 e r4 têm qualquer um dos significados aqui definidos anteriormente na descrição; processo para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças mediadas pela kit.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE ANIUNOQUINAZOLJNA C₅ E SEU USO NO TRATAMENTO DO CÂNCER. CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se geralmente a compostos de anilinoquinazolina Cs e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis modulam seletivamente a KIT, incluindo a KIT do tipo selvagem e mutações primárias e secundárias da KIT, e o relatório descritivo se refere também, por conseguinte, ao uso de tais compostos e seus sais para tratar ou prevenir uma doença mediada pela KIT, incluindo o câncer. O relatório descritivo se refere ainda a formas cristalinas de compostos de aniiinoquinazolina Cs e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e sais; kits compreendendo tais compostos e sais; métodos de fabricação de tais compostos e sais; intermediários úteis na fabricação de tais compostos e sais; e a métodos de tratar uma doença mediada pela KIT, incluindo o câncer, usando tais compostos e sais.

ANTECEDENTES

[0002] Os receptores de tirosina quinase (RTK) podem ser condutores oncogênicos no câncer devido a aberrações genéticas tais como amplificação, mutações ou eventos de fusão, ou através de sobrexpressão (M. A. Lemmon, K. M. Ferguson, Cell 130, 213 (2007)). A maior parte das aberrações em RTK resultam na ativação do receptor independente do ligando e ativação do crescimento e proliferação celulares promotores da sinalização a jusante e sobrevivência aumentada. A classe III de RTK incluindo a KIT, o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) alfa e beta, receptor do fator estimulante de colônias 1 (CSF1R) e o receptor de tirosina quinase 3 do tipo Fms (FLT3), está implicada em uma variedade de cânceres humanos

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2/104 (K. Verstraete, S. N. Savvides, Nat. Rev. Cancer 12, 753 (2012)). [0003] O gene que codifica a KIT está localizado no Chr 4 e compreende 21 éxons(J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92,1619 (2012)). Os 976 aminoácidos da proteína KIT estão divididos em domínios-chave: um domínio extracelular, um domínio transmembranar, um domínio justamembranar (JM) e um domínio de quinase separado por uma inserção de quinase (KID) no meio. A proteína madura tem -145 KDa após N glicosilação e é expressa à superfície celular. Após a ligação ao fator de células estaminais (SCF), a dimerização aumenta a atividade de quinase intrínseca fosforilando resíduos tirosina no domínio JM (Y547, Y553, Y568 e Y570) seguida de fosforilações na KID (Y703, Y721, Y729/730) e finalmente o loop de ativação (Y823) (J. P. DiNitto et al., J. Biochem. 147, 601 (2010)). Alguns sítios de fosforilação na KIT são locais-chave de ancoragem para adaptadores e efetores a jusante que propagam o sinal de ativação. PI3K, Src e MAPK são vias de sinalização chave ativadas a jusante da KIT. A regulação da sinalização da KIT inclui internalização e posterior degradação do receptor, fosforilação da Ser 741 e 746, e desfosforilação de resíduos tirosina por fosfatases tais como SHP1.

[0004] A sinalização conduzida pela KIT desempenha um papel fundamental em tipos de células específicos, incluindo células intersticiais de Cajal (ICCs), melanócitos, mastócitos, células germinativas e algumas células estaminais hematopoiéticas (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). São observadas aberrações da KIT em doenças malignas derivadas destes tipos de células. Por exemplo, são relatadas mutações da KIT em tumores estromais gastrointestinais (originários de ICC), na mastocitose e em melanomas.

[0005] Mutações na KIT no câncer afetam múltiplos éxons com mutações hotspot observadas nos domínios JM e de quinase (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). Pensa-se que as

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3/104 mutações no domínio JM removem a interação autoinibidora do domínio JM com o domínio de quinase (J. P. DiNitto etal., J. Biochem. 147, 601 (2010)). Mutações de frequência mais baixa estão presentes no éxon 9 (domínio Ig extracelular 5) e 13 (gatekeepere bolsa de ligação do ATP). Mutações no domínio JM são observadas em GIST, enquanto que mutações que afetam o domínio de quinase, em particular o loop A, são frequentemente observadas na mastocitose. De forma semelhante, mutações dos PDGFR em GIST afetam tanto o domínio JM como o domínio de quinase (C. Bahlawane et al., Cell Common. Signal. 13, 21 (2015)). [0006] Os tumores estromais gastrointestinais (GISTs) são os tumores mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal (C. M. Barnett, C. L. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)). Os GISTs são mais comumente encontrados no estômago e intestino delgado. Um GIST neoplásico tem origem nas mesmas células precursoras que as ICC e a vasta maioria de GIST expressa a proteína KIT inicialmente denominada CD117. As mutações da KIT que afetam o éxon 11 foram pela primeira vez identificadas em um GIST em 1998 (S. Hirota etal., Science 279, 577 (1998)). A mesma publicação também relatou a oncogenicidade de mutações da KIT expressas ectopicamente em células Ba/F3 e sua ativação de quinase constitutiva. 75-80% dos GIST possuem mutações da KIT e -10% de mutações dos PDGFR (J.

A. Fletcher, Cancer Res. 76, 6140 (2016)). Aberrações raras em BRAF, NF1 e SDH são responsáveis pelo que é referido como WT KIT (C. M. Barnett, C. L. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)).

[0007] O imatinibe foi o primeiro inibidor da KIT testado em GIST, demonstrando uma atividade notável em pacientes com GIST avançados (G. D. Demetri etal., N. Engl. J. Med. 347, 472 (2002), J. Verweij et al., Lancet 364, 1127 (2004), C. D. Blanke etal., J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)). Uma meta-análise de 2 grandes estudos clínicos concluiu que

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4/104 pacientes com mutações no éxon 9 na KIT ou outras mutações tiveram um prognóstico pior do que pacientes com mutações no éxon 11 (Metagist, J. Clin. Oncol. 28, 1247 (2010)). Para além disso, uma dose elevada de imatinibe (800 mg) não melhorou a sobrevivência isenta de progresso em pacientes com mutações no éxon 9 em comparação com a dose-padrão (400 mg). A resistência clínica ao imatinibe foi pela primeira vez relatada em 2005 (C. R. Antonescu et al., Clin. Cancer Res. 11, 4182 (2005)), mas um estudo maior que seguiu pacientes tratados com imatinibe como parte de um estudo Phil B2222 mostrou uma reativação da KIT e sinalização da KIT quando pacientes que beneficiaram inicialmente de imatinibe tiveram uma recaída (M. C. Heinrich et al., J. Clin. Oncol. 24, 4764 (2006)). Foram notadas mutações secundárias de resistência em residuos-chave: V654A na bolsa de ligação do ATP, T670I no resíduo gatekeeper e loop A (D816X, D820X, N822K, Y823D). Adicionalmente, a chamada resistência primária ao imatinibe foi principalmente observada em pacientes com mutações no éxon 9. Globalmente, 50% dos pacientes desenvolveram resistência dentro de 2 anos (C. D. Blanke etal., J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008).).

[0008] O sunitinibe é um inibidor multiquinase, incluindo a KIT e PDGFR. O sunitinibe demonstrou atividade clínica em pacientes com GIST após progressão com o imatinibe (G. D. Demetri etal., Lancet368, 1329 (2006)). O benefício clínico com o sunitinibe foi observado em pacientes com mutações no éxon 9 primário. Adicionalmente, pacientes com mutações secundárias a afetar o éxon 13 e 14 tiveram uma sobrevivência isenta de progressão e global mais longas comparativamente a pacientes com mutações secundárias que afetam o loop A (M. C. Heinrich etal., J. Clin. Oncol. 26,5352 (2008)). A progressão clínica com sunitinibe foi observada dentro de 1 ano de tratamento. A expressão ectópica da KIT com mutações primárias e secundárias em células CHO

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5/104 mostrou que o sunitinibe reduziu a fosforilação da KIT, preferencialmente, quando as aberrações da KIT afetaram a bolsa de ligação do ATP ou o gatekeeper.

[0009] O regorafenibe, um outro inibidor multiquinases, mostrou atividade clínica em pacientes com GIST após recaída com o imatinibe e o sunitinibe (G. D. Demetri etaL, Lancei 381, 295 (2013)). O estudo de PhilI relatou uma PFS mediana de 4,8 meses.

[0010] Consequentemente, há necessidade de inibidores da KIT que inibam mutações secundárias da KIT, e, para além disso, sejam seletivos contra KDR, particularmente dado que os tratamentos existentes são ineficazes contra tais mutações secundárias. Há também uma necessidade de inibidores da KIT que inibam mutações primárias da KIT e a KIT de tipo selvagem.

SUMÁRIO

[0011] Verificou-se que os compostos da divulgação possuem potente atividade antitumoral, sendo úteis na inibição de uma gama de mutações secundárias da KIT, incluindo V654A, D816H e T670I, bem como de mutações primárias e KIT de tipo selvagem e são adicionalmente seletivos contra KDR. Os compostos da divulgação têm as propriedades farmacêuticas necessárias, por exemplo, boas propriedades de PK.

[0012] Sumariamente, este relatório descritivo descreve, em parte, um composto de Fórmula (I):

(0

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6/104 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que>

R¹ é selecionado de hidrogênio e flúor;

R² é selecionado de flúor e alcóxi C1-2;

R³ é selecionado de hidrogênio e metóxi; e

R⁴ é uma alquila C1-3, opcionalmente substituída com um grupo selecionado de alcóxi C1-3 e NR⁵R⁶, onde R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila; ou um anel heterociclila de 4 a 6 membros contendo um átomo de oxigênio.

[0013] Este relatório descritivo descreve também, em parte, uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0014] Este relatório descritivo também descreve, em parte, um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.

[0015] Este relatório descritivo também descreve, em parte, um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer.

[0016] Este relatório descritivo também descreve, em parte, um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para 0 tratamento do câncer.

[0017] Este relatório descritivo também descreve, em parte, um método para tratar 0 câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, que compreende a administração ao animal de sangue quente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0018] A Figura A mostra a XRPD para a Forma A da A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1HPetição 870190107550, de 23/10/2019, pág. 30/134

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1,2,3--triazol--1--il]acetamida (CompostoX, Exemplo 12).

[0019] A Figura B mostra a DSC para a Forma A da /V-(4-{[5-Fluoro~ 7-(2-metox!etóxi)quinazolin~4~il]amino}fen!l)2[4-(propan~2~il)1H-1,2_!3trlazoM-iljacetamida (Composto X, Exemplo 12).

[0020] A Figura C mostra a XRPD para a Forma B da /V-(4-{[5--Flu~ orO7(2”metoxietóxi)quinazolin4il]amino}fenil)2[4(propan2-il)-1H 1,2,3triazol--1--il]acetamida (Composto X, Exemplo 12).

[0021] A Figura D mostra a DSC para a Forma B da A/~(4~{[5Fluoro~ 7(2”metoxietóxi)quinazolin4il]amino}fenil)-2-[4(propan-2-il)-1H1,2,3” trlazoM-iljacetamida (Composto X, Exemplo 12).

[0022] A Figura E mostra a XRPD para a Forma A do Sal de tosilato da A/-(4-{[5-fluorO7(2-metoxietóxi)quinazolin”4”il]amino}fenil)2[4(prO pan-2il)“1 H-1,2,S-triazoM-iljacetamida (Sal de Tosilato Ύ, Exemplo 12A).

[0023] A Figura F mostra a DSC para a Forma A do Sal de tosilato da A/-(4{[5-fluorO7(2-metoxiet0xi)quinazolin-4-il]amino}fenil)2[4(prO“ pan-2-il)~1H~1,2,3~triazol1il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Exemplo 12 A).

[0024] A Figura G mostra a XRPD para a Forma B do Sal de tosilato da A/~(4~{[5fluoro-7-(2~metoxietóxi)quinazolin~4~il]amino}fenil)-2[4-(pro~ pan-Z-iO-IH-l^^-triazol-l-iljacetamida (Sal de Tosilato Y, Exemplo 12A).

[0025] A Figura H mostra a DSC para a Forma B do Sal de tosilato da A/(4“{[5“fluorO7(2metoxietóxi)quinazoHn4il]amino}fenil)2-[4-(prO pan-Z-íO-IH-I^.S-trlazol-l-iljacetamida (Sal de Tosilato Y, Exemplo 12A).

[0026] A Figura I mostra a XRPD para a Forma D do Sal de tosilato da A/“(4~{[5-FluorO“7-(2~metoxietóxi)quinazolin~4~íl]amino}feníl)“2“[4“ (propan-2-il)~1H~1 XS-trlazoM-iljacetamida (Sal de Tosilato Y, Exemplo 12A).

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[0027] A Figura J mostra a DSC para a Forma D do Sal de tosilato da A/-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan~2~il)-1H-1,2,3-triazol~1~il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Exemplo 12A).

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS

[0028] Muitas modalidades da invenção são detalhadas ao longo do relatório descritivo e serão evidentes para um leitor perito na técnica. A invenção não é para ser interpretada como sendo limitada a qualquer/quaisquer modalidade(s) particular(es) da mesma.

[0029] Na primeira modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I):

(0 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:R¹ é selecionado de hidrogênio e flúor;

R² é selecionado de flúor e alcóxi C1-2;

R³ é selecionado de hidrogênio ou metóxi; e

[0030] Anéis heterociclila de 4 a 6 membros adequados contendo um átomo de oxigênio incluem um anel oxetanila, um anel tetra-hidrofuranila e um anel oxanila.

[0031] O termo anel “oxetanila” inclui oxetan-3-ila, cuja estrutura é

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9/104 mostrada abaixo:

oxetan~3~ila.

[0032] O termo “tetra-hidrofuranila” inclui tetra-hidrofuran-3-ila, cuja estrutura é mostrada abaixo:

tetra-hidrofuran-3-ila.

[0033] O termo anel “oxanila” inclui grupos oxan-3-ila e oxan-4-ila, cujas estruturas são mostradas abaixo:

oxan-4-ila.

oxan-3-ila,

Nas estruturas acima, a linha a tracejado indica a posição de

[0034] ligação do grupo relevante.

[0035] Um anel oxanila pode ser também referido como um anel tetra-hidropiranila. Similarmente, um anel oxan-4-ila pode ser referido como um anel tetra-hidropiran-4-ila e um anel oxan-3-ila pode ser referido como um anel de tetra-hidropiran-3-ila.

[0036] O sufixo Cp-q em aquila C_P._q e outros termos (onde p e q são números inteiros) indica a gama de átomos de carbono que estão presentes no grupo, por exemplo alquila C1-3 inclui alquila C1 (metila), alquila C2 (etila) e alquila C3 (propila como n-propila e isopropila).

[0037] O termo alcóxi C_P-_q compreende grupos -O-alquila Cp-q.

[0038] Quando é usado 0 termo “opcionalmente”, se pretende que a característica subsequente possa ou não ocorrer. Como tal, 0 uso do termo “opcionalmente” inclui casos nos quais a característica está presente e também casos nos quais a característica não está presente. Por

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10/104 exemplo, um grupo “opcionalmente substituído por um grupo metóxi” inclui grupos com e sem um substituinte metóxi.

[0039] O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios (por exemplo um ou dois hidrogênios ou, altemativamente um hidrogênio) no grupo designado estão substituídos pelo(s) substituinte(s) indicado(s) (por exemplo um ou dois substituintes ou altemativamente um substituinte), desde que qualquer/quaisquer átomo(s) possuindo um substituinte mantenha(m) uma valência permitida. As combinações de substituintes englobam apenas compostos estáveis e intermediários sintéticos estáveis. “Estável” significa que o composto ou intermediário relevante é suficientemente robusto para ser isolado e ter utilidade como um intermediário sintético ou como um agente com potencial utilidade terapêutica. Se um grupo não for descrito como “substituído”, ou “opcionalmente substituído”, é para ser considerado como não substituído (Isto é, que nenhum dos hidrogênios no grupo designado foi substituído).

[0040] O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado para especificar que um objeto (por exemplo um sal, forma de dosagem, diluente ou veículo) é adequado para uso em pacientes. Uma lista exemplificative de sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada no Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuht, editores, Weinheim/Zurique: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, um sal de adição de ácido. Um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula (I) pode ser formado contatando o composto com um ácido inorgânico ou orgânico adequado sob condições conhecidas do perito. Um sal de adição de ácido pode ser formado, por exemplo, usando um ácido inorgânico selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Um sal de adição de ácido também pode ser formado

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11/104 usando um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste em ácido trifiuoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido para-toluenossulfônico.

[0041] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de tosilato, mesilato ou besilato. Estes sais mostraram propriedades de manuseamento melhoradas para formulações compreendendo compostos de Fórmula (I). Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de tosilato. Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de mono-tosilato, isto é, a estequiometria do composto de Fórmula (!) para o tosilato é de 1:1.

[0042] Uma outra modalidade proporciona quaisquer das modalidades aqui definidas (por exemplo a modalidade da reivindicação 1) desde que sejam individualmente rejeitados um ou mais Exemplos específicos (por exemplo, um, dois ou três Exemplos específicos) selecionados do grupo que consiste nos Exemplos 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12,12A, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 e 22.

[0043] Uma outra modalidade proporciona quaisquer das modalidades definidas no presente documento (por exemplo a modalidade da reivindicação 1) desde que sejam individualmente rejeitados um ou mais Exemplos específicos (por exemplo, um, dois ou três Exemplos específicos) selecionados do grupo que consiste nos Exemplos 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 e 22.

[0044] Em uma modalidade, R¹ é hidrogênio. Em uma modalidade, R¹ é flúor.

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[0045] Em uma modalidade, R² é selecionado de flúor, metóxi e etóxi. Em uma modalidade, R²é flúor. Em uma modalidade, R²é metóxi. Em uma modalidade, R²é etóxi.

[0046] Em uma modalidade, R³ é hidrogênio. Em uma modalidade, R³é metóxi.

[0047] Em uma modalidade, R⁴ é selecionado de alquila C1-3 opcionalmente substituída com um grupo selecionado de metóxi e NR⁵R⁶, onde R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila; e um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila e oxanila.

[0048] Em uma modalidade, R⁴ é selecionado de alquila C1-3 opcionalmente substituída com um grupo selecionado de metóxi e NR⁵R⁶, onde R⁵ e R⁶ são, cada um, metila: e um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila e oxanila.

[0049] Em uma modalidade, R⁴ é selecionado de metila, etila, isopropila, 2-(dimetilamino)etila, 2-metoxietila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila e oxan-4-ila.

[0050] Em uma modalidade, R⁴é metila. Em uma modalidade, R⁴é etila. Em uma modalidade, R⁴é isopropila.

[0051] Em uma modalidade, R⁴ é 2-dimetilaminoetila. Em uma modalidade, R⁴ é 2-metoxietila. Em uma modalidade, R⁴é oxetan-3-ila. Em uma modalidade, R⁴ é tetra-hidrofuran-3-ila. Em uma modalidade, R⁴ é oxan-4-ila.

[0052] Em uma modalidade, R¹ é hidrogênio, R² é metóxi, R³ é hidrogênio e R⁴ é metila.

[0053] Em uma modalidade, R¹ é hidrogênio, R² é flúor, R³ é hidrogênio e R⁴é 2-metoxietila.

[0054] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que 0 composto é selecionado do grupo consistindo em:

[0055] /V-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenil}-2-[4Petição 870190107550, de 23/10/2019, pág. 36/134

13/104 (propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazoM -il]acetamida;

[0056] A/-{4-[(5-fluoro-6,7-dimetoxiqiúnazohn-4-il)arninG]fenü}-2-[4(propan-2~n)-1H-l ^.SrinazoM-iOacetamida;

[0057] (R)-/V-(4-{[5-Etóxi-7-(tetra-hidrofuran-3-ilóxí)quinazoHn-4íl]amino}feníl)-2-[4-(propan-2”il)-1 /7-1,2,34Γί8ζοΙ-1 -il]acetamida;

[0058] (S)-A/-(4-{[5-Etóxi-7-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)quinazonn-4il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazol-1 -H]acetamida;

[0059] /ν~(4~((5~ΕίόχΗ7-((ίθίΓ3-ΝάΓθ~2Η~ρΐΓ3η~4~Π)όχί^υ!Π3ζοΠη~4~

H)amino)fenll)-244-isGpropH~1H~1 XS-triazohl-njacetamida;

[0060] /V-(4-((7-(2-(Dimetilamíno)etóx!)-5-etoxiquínazolin-4H)am ino)f en H)~2~(4~isopropH~ 1 /7-1,2,3-triazol-1 ~il)acetamida;

[0061] /V-(4-((5-Etóxl·7-metoxiquinazoΠn-4-Π)amino)fenΠ)-2-(4-isopropn-IH-I^S-triazoM-iOacetamida;

[0062] Λ/-(4-((5~Ε1όχΐ-7-(2-Γηβίοχίβίόχ!)ηυΐη3ζοΐ!η~4~!ΐ)3ΠΊίηο)ίθΠ!ΐ)

2-(4ύ3ορΓορίΜΗ~1 ^S-tnazoM-Hjacetamida;

[0063] Λ/-(4-((5-Είόχ!”7”(οχβί3η-3-ίΙόχί)ςυ!Π8ζοΠη-4-ίΙ)3ΠΊΐηο)ΤβηίΙ)2~(4asGpropn-1H-1 XS-triazohl-Hjaceiamida;

[0064] /V-(4-{[5-Met0xi-7-(tetra-hidro-2/7-piran-4-il0xi)quinazonn-4il]amíno}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazol-l -H]acetamída;

[0065] 2-[4-(Propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazoi-l -il]-N-{4-[(5,6_!7-trimetoxl· quinazoHn-4-H)amino]fenH}acetamida;

[0066] /V-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxí)quínazolín-4-n]amino}fenH)2~[4-(ρΓορ3η-2-Π)~1Η-1,2,3~ίΠ3ζοΜ-Η]3θθί3ΠΊίά3;

[0067] (R)-2-(4-lsopropíl-1 /7-1,2,3-triazok 1 -i l)-A/-(4-((5-metóxi-7((tetra-hidrofuran-3-il)óxí)quinazonn-4-il)amino)feníl)acetamida;

[0068] (S)-2-(4-I sopropil-1 /7-1,2,3-triazol-1 -i l)-/V-(4-((5-metóxi-7((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida;

[0069] /V-(4-{[5-Metóxí-7-(propan-2-ilóx!)quinazonn-4-íl]amino}feníl)-

2-[4-(ρΓορ3η-2-Π)-1Η-1,2,3-1π3ζοΜ-Π]3θΒ13ϊΎηό3:

[0070] A/-(4-{[5-Metóxi-7-(oxetan-3-ilóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)

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2“[4“(propan-2”H)“1 /-/-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;

[0071] /V-[4-({7-[2-(Dimetilamino)etóxi]-5-metoxiquinazolin-4il}amino)fenil]-2~[4-(propan-2-il)~1 H-1,2,3-triazol-1 -iljacetamida;

[0072] /V-{4-[(7-Etóxi-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil)-2-[4-(propan-2-H)~1H~1 ^S-friazoM-Hjacetamida;

[0073] /V-{4-[(5,7-Dietoxiquinazolirb4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;

[0074] _f\i-(4~{[5-Met0xi~7~(2--metoxiet0xi)quinazoNn-4-il]amino}fenil)~

2-[4-(propan-2-il)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il]acetamida;

[0075] A/-{4-[(5-Fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4(propan-2-il)~1//~1,2,3-tnazol-1-il]ace4amida; e

[0076] /V-{4-[(5,7-Dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-

2-11)-1/-/-12,3-triazoM-H]aceiamida.

[0077] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado do grupo consistindo em:

[0078] A/-(4-{[5-Fluoro~7~(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)~

2-[4-(propan-2-il)-1/-/-1,2,3-triazol-1-il]acetamida; e

[0079] /V-{4-[(5,7”Dimetoxiquinazolin-4”il)amino]fenil}-2-[4-(propan”

2-11)-1/-/-1,2,3-triazol~1~il]acetamida.

[0080] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é a /V-(4-{[5-Fluoro~7~(2~metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)~2~ [4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida.

[0081] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I) em que o composto é a A/~(4-{[5~Fluoro~7-(2~metoxietóxi)quinazolin-4~ il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida, na forma de base livre (também referida como Composto X).

[0082] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula

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15/104 (I) em que o composto é o sal de tosilato da /V-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (também referido como Sal de Tosilato Y).

[0083] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é a A/-{4-[(5,7-Dimetoxiquinazonn-4il)amino]fenil}-2-[4-(propan2 il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida.

[0084] Os compostos e os sais descritos neste relatório descritivo podem existir em formas solvatadas e formas não solvatadas. Por exemplo, uma forma solvatada pode ser uma forma hidratada, tal como um hemi-hidrato, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato ou uma quantidade alternativa dos mesmos. A invenção engloba todas essas formas solvatadas e não solvatadas de compostos de Fórmula (I), particularmente na medida em que tais formas possuam atividade inibidora da KIT, tal como por exemplo medida usando os testes aqui descritos.

[0085] Os átomos dos compostos e sais descritos neste relatório descritivo podem existir como os seus isótopos. A invenção engloba todos os compostos de Fórmula (I) onde um átomo está substituído por um ou mais dos seus isótopos (por exemplo um composto de Fórmula (I), onde um ou mais átomos de carbono são um isótopo do carbono ¹¹C ou ¹³C, ou onde um ou mais átomos de hidrogênio são um isótopo ²H ou ³H, ou onde um ou mais átomos de nitrogênio são um isótopo ¹⁵N, ou onde um ou mais átomos de oxigênio são um isótopo ¹⁷O ou ¹⁸O).

[0086] Os compostos e sais descritos neste relatório descritivo podem existir em formas opticamente ativas ou racêmicas em virtude de um ou mais átomos de carbono assimétricos. A invenção inclui qualquer forma opticamente ativa ou racêmica de um composto de Fórmula (I) que possua atividade inibidora da KIT, tal como por exemplo medida usando os testes aqui descritos. A síntese de formas opticamente ativas pode ser levada a cabo por técnicas-padrão de química orgânica bem

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16/104 conhecidas na técnica, por exemplo por síntese usando materiais opticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica.

[0087] Por conseguinte, em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é um único isômero óptico estando em um excesso enantiomérico (% e.e.) de > 95%, > 98% ou > 99%. Em uma modalidade, o único isômero óptico está presente em um excesso enantiomérico (% e.e.) de > 99%.

[0088] Alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser cristalinos e podem ter mais do que uma forma cristalina. É para ser entendido que a invenção engloba qualquer forma cristalina ou amorfa, ou suas misturas, que possua propriedades úteis na atividade inibidora da KIT. É bem conhecido como determinar a eficácia de uma forma cristalina ou amorfa pelos testes padrão descritos doravante.

[0089] É geralmente conhecido que materiais cristalinos podem ser analisados usando técnicas convencionais tais como, por exemplo, análise de difração de ralos X em pó (doravante XRPD) e Calorimetria de Varredura Diferencial (doravante DSC).

[0090] Como exemplo, o composto do Exemplo 12, Composto X, exibe cristalinidade e duas formas cristalinas, Forma A e Forma B, que foram identificadas e obtidas usando as condições descritas doravante na seção experimental.

Forma A Polimórfíca do Composto X

[0091] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é a Forma A do Composto X (Exemplo 12).

[0092] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta = 6,7°, medido usando radiação CuKa.

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[0093] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico especifico a cerca de 2-teta ·· 18,7°, medido usando radiação CuKa.

[0094] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a cerca de 2-teta = 6,7° e 18,7°, medido por radiação CuKa.

[0095] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a cerca de 2-teta = 3,4, 6,7, 9,9, 16,2, 18,7, 22,1,23,3,

25,1,26,6, 28,9°, medido usando radiação CuKa.

[0096] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X que tem um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura A, medido usando radiação CuKa.

[0097] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta ~ 6,7° mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0098] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta ··· 18,7° mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0099] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a 2-teta = 6,7° e 18,7°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

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[0100] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, do Composto X, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a 2-teta ··· 3,4, 6,7, 9,9, 16,2, 18,7, 22,1, 23,3, 25,1,

26,6, 28,9° em que os referidos vaiores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0101] A análise de DSC do Composto X, Forma A, mostra uma endotérmica de fusão com um início de 235,7 °C e um pico a 237,6 °C (Figura B).

[0102] Assim, a análise de DSC mostra que o Composto X, Forma A, é um sólido de alto ponto de fusão com um início de fusão a cerca de 235,7°C e um pico a cerca de 237,6°C.

Forma B Polimórfica do Composto X

[0103] Um outro aspecto da invenção é a Forma B do Composto X. [0104] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta = 4,2°, medido usando radiação CuKa.

[0105] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta - 7,7°, medido usando radiação CuKa.

[0106] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a cerca de 2-teta = 4,2° e 7,7°, medido usando radiação CuKa.

[0107] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a cerca de 2-teta = 4,2, 6,6, 7,7, 9,8, 13,1, 13,7, 18,6, 20,0, 26,5, 28,8°, medido usando CuKa.

[0108] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina,

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Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD substancialmente igual à XRPD mostrada na Figura C, medido usando radiação CuKa.

[0109] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta = 4,2° mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0110] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta · 7,7° mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0111] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a 2-teta = 4,2° e 7,7°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0112] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, do Composto X que tem um padrão de XRPD com picos específicos a 2-teta = 4,2, 6,6, 7,7, 9,8, 13,1, 13,7, 18,6, 20,0, 26,5, 28,8°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

[0113] A análise de DSC do Composto X, Forma B é mostrada na Figura D.

[0114] Como outro exemplo, o composto do Exemplo 12A, Sal de Tosilato Y, exibe cristalinidade e quatro formas cristalinas, Forma A, Forma B, Forma C e Forma D, que foram identificadas e obtidas usando as condições descritas doravante na seção experimental.

Forma A Polimórfica do Sal de Tosilato Y

[0115] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é a Forma A do Sal de Tosilato Y (Exemplo 12A).

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[0116] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com,pelo menos, um pico especifico a cerca de 2-teta ™ 13,4°, medido usando radiação CuKa.

[0117] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com,pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta = 14,3°, medido usando radiação CuKa.

[0118] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a cerca de 2-teta ™ 13,4° e 14,3°, medido usando radiação CuKa.

[0119] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a cerca de 2-teta ™ 11,7, 12,2, 13,4, 14,3, 17,3, 20,2, 21,4, 23,6, 23,7, 24,4^o, medido usando radiação CuKa.

[0120] De acordo com a invenção, é proporcionada a forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura E.

[0121] De acordo com a invenção, é proporcionada a forma cristalina, Forma A, do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta = 13,4° mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

[0122] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta ··· 14,3° mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

[0123] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a 2-teta = 13,4° e 14,3°, em que os

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21/104 referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0124] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma A do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a 2-teta = 11,7,12,2,13,4,14,3, 17,3, 20,2,21,4,23,6,

23,7, 24,4°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0125] A análise de DSC da Forma A do Sal de Tosilato Y mostra uma endotérmica de fusão com um início de cerca de 165,7°C e um pico a cerca de 170,8°C (Figura F).

[0126] Assim, a análise de DSC mostra que a Forma A do Sal de Tosilato Y é um sólido de alto ponto de fusão com um início de fusão a cerca de 165,7 °C e um pico a cerca de 170,8°C.

Forma B Pollmórflca do Sal de Tosilato Y

[0127] Um outro aspecto da invenção é a Forma B do Sal de Tosilato Y.

[0128] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta = 7,1°, medido usando radiação CuKa.

[0129] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta ™ 9,2°, medido usando radiação CuKa.

[0130] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a cerca de 2-teta = 7,1° e 9,2°, medido usando radiação CuKa.

[0131] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com

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22/104 picos específicos a cerca de 2-teta = 7,1, 9,2, 11,8, 14,2, 19,4, 20,4,

20.9, 22,5, 23,9, 25,2°, medido usando radiação CuKa.

[0132] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sai de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura G.

[0133] De acordo com a invenção, é proporcionada a forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta = 7,1° mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

[0134] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta ™ 9,2° mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

[0135] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a 2-teta = 7,1° e 9,2°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.

[0136] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a 2-teta “ 7,1, 9,2, 11,8, 14,2, 19,4, 20,4, 20,9, 22,5,

23.9, 25,2^o, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0137] A análise de DSC da Forma B do Sal de Tosilato Y mostra uma endotérmica de fusão com um início de cerca de 140,0 °C e um pico a cerca de 146,2 °C (Figura H).

[0138] Assim, a análise de DSC mostra que a Forma B do Sal de Tosilato Y é um sólido com um início de fusão a cerca de 140,0 °C e um pico a cerca de 146,2 °C.

Forma D Polimórfica do Sal de Tosilato Y

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[0139] Um outro aspecto da invenção é a Forma D do Sal de Tosilato Y.

[0140] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta ™ 4,4°, medido usando radiação CuKa.

[0141] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a cerca de 2-teta 5,6°, medido usando radiação CuKa.

[0142] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a cerca de 2-teta = 4,4° e 5,6°, medido usando radiação CuKa.

[0143] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a cerca de 2-teta ™ 4,4, 5,6, 8,8, 16,8, 19,1, 19,7, 21,9, 22,3, 24,8, 26,9°, medido usando radiação CuKa.

[0144] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura I.

[0145] De acordo com a Invenção, é proporcionada a forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta = 4,4° mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

[0146] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, um pico específico a 2-teta ™ 5,6° mais ou menos 0,2° 2teta, medido usando radiação CuKa.

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[0147] De acordo com a invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com, pelo menos, dois picos específicos a 2~teta ··· 4,4° e 5,6°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0148] De acordo com a invenção é proporcionada uma forma cristalina, Forma D do Sal de Tosilato Y, que tem um padrão de XRPD com picos específicos a 2-teta ·· 4,4, 5,6, 8,8, 16,8, 19,1, 19,7, 21,9, 22,3,

24,8, 26,9°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta, medido usando radiação CuKa.

[0149] A análise de DSC da Forma D do Sal de Tosilato Y mostra uma endotérmica de fusão com um início de cerca de 116,5°C e um pico a cerca de 122,3°C (Figura J).

[0150] Assim, a análise de DSC mostra que a Forma D do Sal de Tosilato Y é um sólido com um início de fusão a cerca de 116,5°C e um pico a cerca de 122,3°C.

[0151] Quando é afirmado que a presente invenção se refere a uma forma cristalina da Forma A ou Forma B do Composto X, ou Forma A, Forma B ou Forma D do Sal de Tosilato Y, o grau de cristalinidade é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior do que cerca de 80%, preferencialmente maior do que cerca de 90% e mais preferencialmente maior do que cerca de 95%. Mais preferencialmente, o grau de cristalinidade é maior do que cerca de 98%.

[0152] Entender-se-á que os valores de 2-teta do padrão de difração de raios X de pós pode variar ligeiramente de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra, e assim, os valores citados não devem ser interpretados como absolutos.

[0153] Sabe-se que pode ser obtido um padrão de difração de raios X de pós que tenha um ou mais erros de medição, dependendo das condições de medição (tal como o equipamento ou máquina usada). Em

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25/104 particular, é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de dífração de raios X de pós podem flutuar, dependendo das condições da medição. Em consequência, deve ser entendido que o Composto X, Forma A e Forma B, e o Sal de Tosilato Y, Forma A, Forma B e Forma D, da invenção não estão limitados aos cristais que proporcionam padrões de difração de raios X de pós idênticos ao padrão de difração de raios X de pós mostrado nas Figuras A, C, E, G e I e quaisquer cristais que proporcionem um padrão de difração de raios X de pós mostrado nas Figuras A, C, E, G e I se inserem no escopo da presente invenção. Um perito na técnica de difração de raios X de pós é capaz de julgar a identidade substancial dos padrões de difração de raios X de pós.

[0154] Os peritos na técnica de difração de raios X de pós compreenderão que a intensidade relativa dos picos pode ser afetada, por exemplo, por grãos com tamanho maior do que 30 microns e razões de dimensões não unitárias, o que pode afetar a análise das amostras. O perito também entenderá que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra repousa no difratômetro e pela calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra pode ter também um pequeno efeito. Assim, os dados dos padrões de difração apresentados não são para ser tomados como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, Η. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).

[0155] Em geral, um erro de medição de um ângulo de difração em urn difratograma de raios X de pós é aproximadamente mais ou menos 0,2° 2-teta e um tal grau de erro de medição deve ser tomado em consideração quando se considera o padrão de difração de raios X de pós nas Figuras A, C, E, G e I e ao se ler as Tabelas A a E (ver Exemplos

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26/104 e 12A). Para além disso, deve se entender que as intensidades podem flutuar dependendo das condições experimentais e da preparação da amostra (orientação preferida).

[0156] Os compostos de Fórmula (I) incluem um ou mais centros quirais. No caso de uma estrutura ou nome químico neste relatório descritivo não indicar a quiralidade, é pretendido que a estrutura ou nome abranja qualquer estereoisômero isolado (isto é, qualquer isômero quiral isolado) correspondente a essa estrutura ou nome, bem como qualquer mistura de estereoisômeros (por exemplo, um racemato). É bem conhecido na técnica como podem ser preparadas tais formas opticamente ativas. Por exemplo, um único estereoisômero pode ser obtido isolandoo de misturas de isômeros (por exemplo, um racemato) usando, por exemplo, a separação cromatográfica quiral. Em outras modalidades, um único estereoisômero é obtido através de síntese direta, por exemplo, a partir de um material de partida quiral.

[0157] Os compostos de Fórmula (I), onde R² é flúor, podem por exemplo ser preparados pela reação de um composto de Fórmula (II) ou um seu sal:

(II) onde R³ e R⁴ são tais como definidos em qualquer das modalidades no presente documento, com um composto de Fórmula (HI):

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(HI) ou um seu sal, onde R¹ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento. A reação é convenientemente efetuada em um solvente adequado (por exemplo ácido acético) a uma temperatura adequada (por exemplo uma temperatura de cerca de 25 a 100°C). [0158] Os compostos de Fórmula (II) e (III), e seus sais, são por conseguinte úteis como intermediários na preparação de compostos de Fórmula (I), onde R² é flúor, e proporcionam uma modalidade adicional. [0159] Em qualquer uma das modalidades onde um composto de Fórmula (II) ou (III) ou um seu sal seja mencionado, é para ser entendido que tais sais não necessitam de ser sais farmaceuticamente aceitáveis. [0160] O composto de Fórmula (II) pode, por exemplo, ser preparado por reação de um composto de Fórmula (IV):

(IV) ou de um seu sal, onde R³ e R⁴ são tais como definidos em qualquer das modalidades do presente documento, com um acetal de dialquila de DMF (por exemplo 1,1-dimetóxi-N,Ndimetilmetanamina).

[0161] O composto de Fórmula (IV) pode por exemplo ser preparado por reação de um composto de Fórmula (V):

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(V) onde R³ e R⁴ são tais como definidos em qualquer das modalidades do presente documento, com uma base fraca (por exemplo amônia aquosa) sob condições de temperatura e pressão elevadas (por exemplo uma temperatura de cerca de 80 a 100°C e uma pressão de cerca de 3 a 15 bar).

[0162] O composto de Fórmula (V) pode por exemplo ser preparado por reação de um composto de Fórmula (VI):

(VI) ou de um seu sal, onde R³ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento, com R⁴-Br, onde R⁴ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento, na presença de uma base (por exemplo carbonato de potássio) e solvente (por exemplo dimetilformamida) adequados e a uma temperatura adequada (por exemplo cerca de 80°C).

[0163] O composto de Fórmula (III) pode por exemplo ser preparado por reação de um composto de Fórmula (VII):

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(VH) onde R¹ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento e PG é um grupo protetor adequado (por exemplo terc-butiloxicarbonila (BOC)), com um agente de desproteção adequado (por exemplo HCI em dioxano) e em um solvente adequado (por exemplo DCM).

[0164] O composto de Fórmula (VII) pode por exemplo ser preparado pela reação de um composto de Fórmula (VIII):

(VIII) ou de um seu sal, com um composto de Fórmula (IX):

(IX) ou de um seu sal, onde R¹ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento e PG é um grupo protetor adequado (por exemplo ferc-butiloxicarbonila (BOC)), na presença de um reagente e base adequados para o acoplamento de peptideos (por exemplo HATU e DIPEA respectivamente) e um solvente adequado (por exemplo DMF). [0165] Os compostos de Fórmula (I), onde R² é alcóxi C1-2, podem

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30/104 por exemplo ser preparados pela reação de um composto de Fórmula (X):

(X) ou de um seu sal, onde R²' é alquila C1-2 e R¹, R³ e R⁴ são tais como definidos em qualquer das modalidades do presente documento, com um composto de Fórmula (XI):

HO

O (XI) ou um seu sal, na presença de um reagente e base adequados para acoplamento de peptídeos (por exemplo HATLJ e DIPEA respectivamente) e um solvente adequado (por exemplo DMF) e a uma temperatura adequada (por exemplo temperatura ambiente). Em uma modalidade, R²'é metila. Em uma modalidade, R²'é etila.

[0166] Os compostos de Fórmula (X) e (XI), e seus sais, são por conseguinte úteis como intermediários na preparação de compostos de Fórmula (I), onde R² é alcóxi C1-2, e proporcionam uma modalidade adicional.

[0167] Em qualquer uma das modalidades onde um composto de Fórmula (X) ou (XI) ou um seu sal seja mencionado, é para ser enten

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31/104 dido que tais sais não necessitam de ser sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0168] O composto de Fórmula (X) pode por exemplo ser preparado por reação de um composto de Fórmula (XII):

O O

(XII) ou de um seu sal, onde R²’, R³ e R⁴ são tais como definidos em qualquer das modalidades do presente documento, com um composto de Fórmula (XIII):

(XIII) ou um seu sal, onde R¹ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento, na presença de um reagente adequado de acoplamento de peptídeos (por exemplo PyBOP), uma base orgânica forte (por exemplo DBU) e um solvente adequado (por exemplo MeCN). [0169] O composto de Fórmula (XII) pode por exemplo ser preparado por reação de um composto de Fórmula (XIV):

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32/104 (XIV) onde R²' e R³ são tais como definidos em qualquer das modalidades do presente documento, com KOR⁴, ou um outro alcóxido de metal alcalino adequado, a uma temperatura adequada (por exemplo cerca de 60 a 100 °C), onde R⁴ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento.

[0170] O composto de Fórmula (XIV) pode por exemplo ser preparado por reação de um composto de Fórmula (XV):

(XV) onde R³ é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento, com um alcóxido de metal alcalino adequado (por exemplo NaOR²) a uma temperatura adequada (por exemplo temperatura ambiente), onde R²' é tal como definido em qualquer das modalidades do presente documento.

[0171] É de assinalar que certos dos vários substituintes anelares nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição aromática padrão ou gerados por modificações convencionais do grupo funcional antes dos, ou imediatamente após os, processos mencionados acima e, como tal, estão incluídos no aspecto de processo da invenção. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em compostos adicionais de Fórmula (I) por reações de substituição aromática padrão ou por modificações convencionais do grupo funcional. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, aiquilação de substi

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33/104 tuintes e oxidação de substitutes. Os reagentes e condições reacionais para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. [0172] É também de assinalar que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que a proteção é necessária ou desejável, e métodos adequados para proteção, são conhecidos dos peritos na técnica. Podem ser usados grupos protetores convencionais de acordo com a prática-padrão (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluírem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

[0173] Os compostos de Fórmulas (I), (II) e (III), e quaisquer intermediários usados para preparar os mesmos, podem ser preparados por métodos similares aos mostrados na seção dos Exemplos.

Ensaios Biológicos

[0174] Usou-se o seguinte ensaio para medir os efeitos dos compostos da invenção.

[0175] Foram clonados 3 cDNA da KIT diferentes que codificam a eliminação do éxon 11 (557-558) e uma mutação secundária (V654A, T670I, D816H) da Genescript no vetor pLVX-IRES Puro (Clontech). Foram geradas partículas lentivirais usando o kit de empacotamento ORF trans-lentiviral (TLP 5918) da Thermo Scientific (Waltham, MA) em células HEK293-T/17, de acordo com as instruções do fabricante.

[0176] O myc Tel-KDR foi clonado em pBCS2004, um vetor retroviral, em que o KDR (K790-V1356) é fundido com o C~terminal de Tel. Foram geradas partículas retrovirais em células HEK293T. O plasmídeo Tel-KDR foi cotransfectado com vírus auxiliares (gag-Pol e VSV-G) em células HEK293T usando fosfato de cálcio e o vírus foi colhido 72h após transfecção.

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[0177] lnfectou~se células Ba/F3 que cresceram exponencialmente (1,5X106 células em 2 mL de meio) com 2 mL de suspensão viral em uma placa de 6 poços na presença de mlL~3 (10 ng/mL) e polibreno (4 pg/mL) (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) e se incubou durante 24h. Após 24h, as células foram centrifugadas e o sobrenadante viral foi rejeitado. As células foram então novamente suspensas em meio fresco e deixadas a recuperar durante mais um dia. No dia seguinte, as células foram semeadas em meio completo com IL-3 murina. Após uma semana ou duas, quando as células começaram a proliferar, foi levada a cabo uma seleção aumentando gradualmente a concentração de puromicina para 0,5 ug/mL. Uma vez estando as células a crescer exponencialmente em puromicina, os lotes de células foram congelados para empilhamento.

[0178] O impacto de inibidores da KIT na viabilidade de mutações da KIT que expressam Ba/F3 foi determinado usando um ensaio de MTS, que é uma quantificação colorimétrica sensível de células viáveis em um ensaio de proliferação e citotoxicidade. No ensaio de MTS foi usado brometo de 3-(4,5~dimetii!tiaz:ol~2~il)~2,5~diifenii!tetraz:ólio (MTT) na presença de metossulfato de fenazina (PMS). A redutase mitocondrial forma um formazano que absorve a 490 nm. As células em fase de crescimento exponencial foram adicionadas a placas de 384 poços contendo compostos pré-dispensados (concentração de topo 10 uM, curva com 10 pontos). As células foram incubadas durante 72h a 37°C e 5% de CO2. Após 72h, 0 reagente MTS foi adicionado às placas e incubado mais 2h a 37°C antes de se medir a absorvância a 490 nm em um leitor de microplacas Tecan usando 0 Software Magellan (Tecan Trading AG, Suíça).

[0179] As absorvâncias foram normalizadas tal como se segue: (Leitura-Controle do diaO)/(Controle do dia3 - Controle do dia0)*100. Os valores de GI50 foram gerados usando 0 software Genedata Screener (Genedata; Lexington, MA). Foi usada uma regressão não linear com

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35/104 restrições para a parte superior e a parte inferior entre 100 e -100 e nenhuma restrição no coeficiente de Hill para gerar os valores de Gho. Os valores de Glso relatados abaixo são o resultado médio calculado de, pelo menos, 3 repetições biológicas através das linhas celulares testadas.

[0180] Foram gerados os seguintes dados para os Exemplos (os dados apresentados abaixo podem resultar de um único experimento ou de uma média de múltiplos experimentos repetidos):

Exemplo	Ba/F3-Parer3tal GI50 (μΜ)	Ba/F3-T670l GI50 (μΜ)	Ba/F3-V654A GI50 (μΜ)	Ba/F3-D816H GI50 (μΜ)	TEL-KDR GI50 (μΜ)
1	10,000	0,162	0,007	0,141	10,000
2	10,000	0,049	0,004	0,022	2,496
3	1,466	0,061	0,011	0,042	1,838
4	1,724	0,049	0,012	0,045	2,218
5	1,871	0,591	0,041	0,138	6,179
6	2,053	0,091	0,013	0,063	2,655
7	10,000	0,073	0,007	0,079	3,193
8	2,551	0,032	0,015	0,044	2,149
9	1,707	0,127	0,012	0,105	2,334
10	10,000	0,640	0,007	0,065	9,485
11	10,000	0,036	0,004	0,027	2,476
12	10,000	0,015	0,002	0,007	1,303
13	10,000	0,208	0,009	0,024	3,261
14	10,000	0,159	0,015	0,038	5,404
15	10,000	0,254	0,011	0,035	4,181
16	10,000	0,502	0,012	0,090	9,358
17	10,000	0,627	0,020	0,088	10,000
18	10,000	0,066	0,003	0,021	6,014
19	10,000	0,034	0,007	0,056	10,000
20	9,961	0,053	0,008	0,030	3,393
21	10,000	0,068	0,002	0,025	10,000
22	10,000	0,106	0,003	0,048	5,346

0181] Os dados mostram que os compostos da invenção inibem a KIT transportando mutações da KIT tanto primárias como secundárias simultaneamente, e adicionalmente, são seletivos contra o KDR. Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) se convertem na forma de base livre in vivo. Por exemplo,

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36/104 o sal de tosilato do Exemplo 12 (também aqui referido como Exemplo 12A e Sal de Tosilato Y) se converte na base livre in vivo e é a base livre, em vez do sal de tosilato, que passa através da membrana celular. A administração do sal de tosilato conduziría, por conseguinte, à atividade da base livre exemplificada acima para o Exemplo 12.

[0182] Os compostos podem ser adicionalmente selecionados com base em propriedades biológicas ou físicas adicionais que podem ser medidas por técnicas conhecidas na técnica e que podem ser usadas na avaliação ou seleção de compostos para aplicação terapêutica ou profilática.

[0183] Como resultado da sua atividade inibidora da KIT, é esperado que os compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sejam úteis em terapia.

[0184] Descobrimos que os compostos de Fórmula (I) possuem atividade antitumoral potente, que se acredita que é obtida por meio da inibição tanto da KIT de tipo selvagem como de mutantes da KIT. Também descobrimos que os compostos de Fórmula (I) podem igualmente atuar parcialmente como um fármaco para imuno-oncologia.

[0185] O termo terapia pretende ter o seu significado normal de se lidar com uma doença para aliviar completa ou parcialmente um, alguns ou todos os seus sintomas, ou para corrigir ou compensar a patologia subjacente. O termo “terapia” também inclui “profilaxia”, salvo se existirem indicações específicas do contrário. Os termos terapêutico e terapeuticamente devem ser interpretados de modo correspondente.

[0186] O termo profilaxia pretende ter o seu significado normal e inclui profilaxia primária, para prevenir o desenvolvimento da doença, e profilaxia secundária, por meio da qual a doença já se desenvolveu e o paciente está temporária ou permanentemente protegido contra a exacerbação ou agravamento da doença ou o desenvolvimento de novos sintomas associados à doença.

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[0187] O termo “tratamento” é usado de forma sinônima com “terapia”. De modo semelhante, o termo “tratar” pode ser considerado como “aplicação de uma terapia”, onde “terapia” é tal como definida no presente documento.

[0188] Em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso em terapia. [0189] Em uma modalidade, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento.

[0190] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença mediada pela KIT. Em uma modalidade, a doença mediada pela KIT é o câncer. Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo em tumor estromal gastrointestinal (GIST), melanoma, cânceres pulmonares, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares e cânceres da cabeça e pescoço. Os cânceres pulmonares incluem o câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), adenocarcinomas e carcinomas escamosos do pulmão. As leucemias incluem leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias de mastócitos.

[0191] Em uma modalidade, o câncer é um tumor estromal gastrointestinal. O GIST é um tipo de tumor que ocorre no trato gastrointestinal, mais comumente no estômago ou intestino delgado.

[0192] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do câncer.

[0193] Em uma modalidade, é proporcionado o uso do composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença mediada pela KIT. Em uma modalidade, a doença mediada pela KIT é o câncer. Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo em tumores

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38/104 estremais gastrointestinais (GIST), melanoma, cânceres pulmonares, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares e cânceres da cabeça e pescoço. Os cânceres pulmonares incluem o câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), adenocarcinomas e carcinomas escamosos do pulmão. As leucemias incluem leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias de mastócitos.

[0194] Em uma modalidade, é proporcionado o uso do composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.

[0195] Em uma modalidade é proporcionado um método para tratamento de uma doença na qual a inibição da KIT é benéfica em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, que compreende administração ao referido animal de sangue quente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a doença é o câncer. Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo em tumores estromais gastrointestinais (GIST), melanomas, cânceres pulmonares, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares e cânceres da cabeça e pescoço. Os cânceres pulmonares incluem o câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), adenocarcinomas e carcinomas escamosos do pulmão. As leucemias incluem leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias de mastócitos.

[0196] Em uma modalidade, o câncer é um tumor estromal gastrointestinal.

[0197] O termo quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma quantidade de um composto de Fórmula (I) tal como descrito em qualquer uma das modalidades do presente documento, que é eficaz a proporcionar “terapia” em um sujeito, ou a “tratar” uma doença ou transtorno em um sujeito. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz pode causar quaisquer das mudanças observáveis ou mensuráveis

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39/104 em um sujeito tais como descritas na definição de terapia, tratamento e profilaxia acima. Por exemplo, a quantidade eficaz pode reduzir o número de células cancerígenas ou tumorais; reduzir o tamanho global do tumor; inibir ou parar a infiltração de células tumorais em órgãos periféricos incluindo, por exemplo, o tecido mole e osso; inibir e parar a metástase tumoral; inibir e parar o crescimento tumoral; aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados ao câncer; reduzir a morbidez e mortalidade; melhorar a qualidade de vida; ou uma combinação de tais efeitos. Uma quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição da atividade da KIT. Para terapia do câncer, a eficácia /n vivo pode ser medida, por exemplo, avaliando a duração da sobrevivência, tempo até à progressão da doença (TTP), as taxas de resposta (RR), duração da resposta, e/ou qualidade de vida. Tal como reconhecido pelos peritos na técnica, as quantidades eficazes podem variar dependendo da via de administração, uso do excipiente, e coutilização com outros agentes. Por exemplo, quando é usada uma terapia de combinação, a quantidade de composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório descritivo e a quantidade do(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) são, quando combinadas, eficazes conjuntamente para tratar um transtorno-alvo no paciente animal. Neste contexto, as quantidades combinadas estão em uma “quantidade terapeuticamente eficaz” se, quando combinadas, forem suficientes para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição da atividade da KIT tal como descrito acima. Tipicamente, tais quantidades podem ser determinadas por um perito na técnica, por exemplo, partindo do intervalo de dosagens descrito neste relatório descritivo para o composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (um) intervalo(s) de dosagem aprovado(s) ou então publicado(s) do(s) outro(s) composto^) farmaceuticamente ativo(s).

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[0198] Animais de sangue quente incluem, por exemplo, humanos.

[0199] Em uma modalidade, é proporcionado um método para tratar o câncer em um animal de sangue quente com necessidade desse tratamento, que compreende a administração ao referido animal de sangue quente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em tumores estremais gastrointestinais (GIST), melanoma, cânceres pulmonares, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares e cânceres da cabeça e pescoço. Os cânceres pulmonares incluem o câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), adenocarcinomas e carcinomas escamosos do pulmão. As leucemias incluem leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias de mastócitos.

[0200] Em uma modalidade, o câncer é um tumor estromal gastrointestinal.

[0201 ] O tratamento anticancerigeno descrito neste relatório descritivo pode ser útil como terapia única, ou pode envolver, para além da administração do composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, cirurgia convencional, radioterapia ou quimioterapia, ou uma combinação de tais terapias adicionais. Essa cirurgia convencional, radioterapia ou quimioterapia podem ser administradas simultânea, sequencial ou separadamente para tratamento com o composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0202] Quando é administrada uma terapia de combinação simultaneamente, esta inclui um tratamento de um paciente com uma forma de dosagem única (por exemplo, um comprimido) compreendendo tanto um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância anticâncer adicional; e também o doseamento simultâneo de formas de dosagem separadas, cada uma delas

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41/104 compreendendo separadamente um dos parceiros de combinação respectivos.

[0203] Quando é administrada uma terapia de combinação sequencialmente ou separadamente, isto inclui o tratamento de um paciente com uma primeira forma de dosagem (por exemplo, um comprimido) compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seguido de tratamento do mesmo paciente com uma segunda forma de dosagem compreendendo uma substância anticâncer adicional; ou tratamento de um paciente com uma forma de dosagem única (por exemplo, um comprimido) compreendendo uma substância anticâncer particular, seguido de tratamento do mesmo paciente com uma segunda forma de dosagem compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O intervalo entre as doses sequenciais ou separadas pode ser julgado por um profissional qualificado com referência à informação nesta especificação.

[0204] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer, onde o composto de Fórmula (I), ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado antes da cirurgia.

[0205] A administração de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, antes da cirurgia para remover completa ou parcialmente um câncer pode ser referida como terapia neoadjuvante. Em um tal cenário, o objetivo da administração do composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, é geralmente reduzir o tamanho do tumor-alvo para aumentar as chances de uma ressecção bem-sucedida. Como tal, o período de tempo que o composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é doseado antes da cirurgia pode ser julgado por um profissional qualificado com referência à informação neste relatório descritivo.

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[0206] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer, onde o composto de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após cirurgia.

[0207] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer, onde o composto de Fórmula (I), ou o seu sai farmaceuticamente aceitável, é administrado em combinação com, pelo menos, uma substância anticancerígena adicional.

[0208] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer, onde o composto de Fórmula (I), ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado simultânea, sequencial ou separadamente com, pelo menos, uma substância anticâncer adicional.

[0209] O tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado como terapia única, ou pode envolver, para além dos compostos do relatório descritivo, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Uma tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:

(i) inibidores da função de fatores de crescimento e suas vias de sinalização a jusante: estão incluídos moduiadores Ab de quaisquer alvos de fatores de crescimento ou receptores de fatores de crescimento, revistos por Stern et aL Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, 54, págs. 11-29); também estão incluídos inibidores de moléculas pequenas de tais alvos, por exemplo, inibidores de quinases exemplos incluem o anticorpo anti-erbB2 trastuzumabe [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumabe, o anticorpo anti-EGFR cetuximabe [Erbitux, C225] e inibidores de tirosina quinases incluindo inibidores da família de receptores erbB, tais como inibidores de tirosina quinases de receptores da família do fator de crescimento epidérmico (EGFR/erbB1)

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43/104 tais como o gefitinibe ou erlotinibe, inibidores de tirosina quinases erbB2 tais como o lapatinibe, e inibidores mistos de erb1/2 tais como o afatanibe; estratégias similares são disponibilizadas para outras classes de fatores de crescimento e seus receptores, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos ou seus receptores incluindo c-met e ron: inibidores da insulina e da família do fator de crescimento de insulina ou seus receptores (IGFR, IR), inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas ou seus receptores (PDGFR), e inibidores da sinalização mediada por outras tirosina quinases receptoras tais como c-kit, AnLK e CSF-1R; também estão incluídos moduladores que visam proteínas de sinalização na via de sinalização da PI3-quinase, por exemplo, Inibidores de isoformas da PI3-quinase tais como ΡΙ3Κ-α/β/γ e ser / thr quinases tais como AKT, mTOR (como AZD2014), PDK, SGK, PI4Kou PIP5K; também estão incluídos inibidores de serina/treonina quinases não listados acima, por exemplo, inibidores de raf tais como o vemurafenibe, inibidores de MEK tais como o selumetinibe (AZD6244), inibidores de Abl tais como o imatinibe ou nilotinibe, inibidores de Btk tais como o ibrutinibe, inibidores de Syk tais como o fostamatinibe, inibidores da aurora quinase (por exemplo, AZD1152), inibidores de outras ser/thr quinases tais como JAKs, STATs e IRAK4, e inibidores de quinases dependentes da ciclina, por exemplo, inibidores de CDK1, CDK7, CDK9 e CDK4/6 tais como o palbociclibe;

(ii) moduladores das vias apoptótica e de morte celular tais como os moduladores da família das Bcl (por exemplo, ABT-263 / Navitoclax, ABT-199);

(iii) abordagens imunoterapêuticas, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células

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T, abordagens que usam células imunológicas transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocínas, abordagens que usam linhagens celulares tumorais transfectadas com citocínas e abordagens que usam anticorpos anti-idiotípicos. Exemplos específicos incluem anticorpos monoclonais que visam a PD-1 (por exemplo, BMS-936558) ou CTLA4 (por exemplo, ipilimumabe e tremellmumabe).

[0210] Por conseguinte, em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional, para uso no tratamento do câncer. Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer, onde o composto de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com uma substância antitumoral adicional. Em uma modalidade, existe uma substância antitumoral adicional. Em uma modalidade, existem duas substâncias antitumorais adicionais. Em uma modalidade, existem três ou mais substâncias antitumorais adicionais.

[0211] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional para uso no tratamento simultâneo, separado ou sequencial do câncer. Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer, onde o composto de Fórmula (I), ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado simultânea, separada ou sequencialmente com uma substância antitumoral adicional.

[0212] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento do câncer em um animal de sangue quente que está com necessidade de tal tratamento, que compreende administração ao referido animal de sangue quente de um composto de Fórmula (I), ou de um seu

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45/104 sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional, em que as quantidades do composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e da substância antitumoral adicional são eficazes em conjuntos na produção de um efeito anticancer.

[0213] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento do câncer em um animal de sangue quente que está com necessidade de tal tratamento, que compreende a administração ao referido animal de sangue quente de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e a administração simultânea, separada ou sequencial de, pelo menos, uma substância antitumoral adicional ao referido animal de sangue quente, em que as quantidades do composto de Fórmula (I), ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, e da substância antitumoral adicional são eficazes em conjuntos na produção de um efeito anticâncer.

[0214] Em qualquer modalidade, a substância antitumoral adicional é selecionada do grupo que consiste em uma ou mais das substâncias antitumorais listadas sob os pontos (i) - (iii) acima.

[0215] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e, pelo menos, uma substância antitumoral adicional, para uso no tratamento do câncer. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende também, pelo menos, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a substância antitumoral é um agente antineoplásico.

[0216] De acordo com uma modalidade adicional, é proporcionado um kit que compreende:

[0217] a) Um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem unitária;

[0218] b) Uma substância antitumoral adicional em uma forma de

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46/104 dosagem unitária adicional;

[0219] c) Meios para reservatórios, destinados a conter as referidas primeira forma de dosagem e a forma de dosagem adicional; e opcionalmente

[0220] d) Instruções de uso.

[0221] Os compostos de Fórmula (l)_? e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados como composições farmacêuticas, compreendendo um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0222] Portanto, em uma modalidade é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular) ou como um supositório para dosagem retal. As composições podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.

[0223] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal

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47/104 farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.

[0224] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento do câncer. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em tumores estromais gastrointestinais (GIST), melanoma, cânceres pulmonares, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares e cânceres da cabeça e pescoço. Os cânceres pulmonares incluem o câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), adenocarcinomas e carcinomas escamosos do pulmão. As leucemias incluem leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias de mastócitos.

[0225] O composto de Fórmula (I) será normalmente administrado a um animal de sangue quente a uma dose unitária no intervalo de 2,55000 mg/m² de área corporal do animal, ou aproximadamente de 0,05100 mg/kg, e esta proporciona normalmente uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um comprimido ou uma cápsula conterá habitualmente, por exemplo, 0,1-500 mg de princípio ativo. A dose diária irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração particular, de quaisquer terapias que estejam a ser coadministradas, e da gravidade da doença que está a ser tratada. Consequentemente, o profissional que está a tratar qualquer paciente particular pode determinar a dosagem ótima. EXEMPLOS

[0226] Aspectos da presente divulgação podem ser adicionalmente definidos por referência aos seguintes exemplos nâo limitadores, os quais descrevem em detalhe a preparação de certos compostos e intermediários da presente divulgação e métodos para o uso dos compostos da presente divulgação. Será evidente para os peritos na técnica que

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48/104 muitas modificações, tanto nos materiais como nos métodos, podem ser praticadas sem se abandonar o escopo da presente divulgação.

[0227] Salvo indicação em contrário:

(i) todas as sínteses foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na faixa de 17 a 25°C, e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como nitrogênio, salvo indicação em contrário;

(ii) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa ou usando equipamento Genevac ou um evaporador Biotage v10 sob vácuo e os procedimentos de processamento foram realizados depois da remoção de sólidos residuais por filtração;

(iii) a cromatografia em coluna flash foi realizada em silica Kieselgel da Merck (Art. 9385) ou em silica de fase reversa (Fluka silica gel 90 C18) ou em cartuchos Silicycle (silica de 40-63 pm, peso de 4 a 330 g) ou em cartuchos Grace resolv (4-120 g) ou em colunas RediSep Rf 1.5 Flash ou em colunas RediSep Rf de elevado desempenho Gold Flash (peso de 150-415 g) ou em colunas de Fase reversa RediSep Rf Gold C18 (silica de 20 - 40 pm), manualmente ou de forma automatizada, usando um sistema Isco CombiFlash Companion ou sistema similar;

(iv) a HPLC preparativa de fase reversa foi efetuada em um instrumento Waters (600/2700 ou 2525) equipado com um espectrômetro de massa ZMD ou ZQ ESCi e uma coluna de fase reversa Waters XTerra ou Waters X-Bridge ou Waters SunFire (C-18, silica de 5 microns, 19 mm ou 50 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, caudal de 40 mL/minuto), usando misturas cada vez menos polares de água (contendo 1% de amônia) e acetonitrila ou misturas cada vez menos polares de água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e acetonitrila como eluente;

(v) foram levados a cabo métodos de HPLC quiral preparativa usando um aparelho de HPLC Gilson GX-281 e uma CHIRALPAK IC Daicel (2 x 25 cm, 5 um) ou CHIRALPAK IF DAICEL (2 x 25 cm, 5

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49/104 um); em geral um caudal de entre 10-350 mL/minuto, e a detecção foi por absorvância de UV a um comprimento de onda típico de 254 nm. Foi usada uma concentração de amostra de cerca de 1-100 mg/mL, em uma mistura de solventes adequada, com um volume de injeção entre 0,5-10 mL e um tempo de corrida entre 10-150 minutos e uma temperatura de forno típica de 25-35°C; foram levados a cabo métodos analíticos de HPLC quiral usando um aparelho de UFLC Shimadzu e uma CHIRALPAK IC-3 Daicel (50 x 4,6mm 3um) ou CHIRALPAK IF-3 Daicel (50 x 4,6mm 3um); em geral um caudal de 1 mL/minuto, e a detecção foi por absorvância de UV a um comprimento de onda típico de 254 nm. Foi usada uma concentração de amostra de 1 mg/mL em um solvente adequado tal como EtOH, com um volume de injeção de cerca de 10 pL e tempo de operação entre 10-60 minutos, e uma temperatura do forno típica de 25-35°C;

(vi) os rendimentos, quando presentes, não são necessariamente os máximos alcançáveis;

(vii) em geral, as estruturas dos produtos finais dos compostos de Fórmula (I) foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN); os valores dos desvios químicos de RMN foram medidos na escala delta [os espectros de ressonância magnética de prótons foram determinados usando um instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) ou Bruker DRX (300 MHz)j; as medições foram realizadas à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário; as seguintes abreviaturas foram usadas: s, singleto: d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupletos de dupletos; dt, dupleto de tripletos; bs, sinal alargado;

(viii) em geral, os produtos finais de Fórmula (I) também foram caracterizados por espectroscopia de massa após cromatografia líquida (LCMS ou UPLC); em geral, foi usada uma C18 de fase reversa

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50/104 de silica com um caudal de 1 mL / minuto e a detecção foi por Espectrometria de Massa de Electropulverização e por absorvância de UV, se registrando uma gama de comprimentos de onda de 220-320 nm. A LJPLC analítica foi realizada em silica de fase reversa C18 CSH, usando uma coluna XSelect CSH C18 da Waters com dimensões 2,1 x 50 mm e tamanho das partículas 1,7 microns). Foi empregada a análise com gradientes usando misturas cada vez menos polares como eluente, por exemplo misturas cada vez menos polares de água (contendo ácido fórmico a 0,1% ou amônia a 0,1%) como solvente A e acetonitrila como solvente B. Um método analítico de UPLC típico de 2 minutos empregaria um gradiente de solventes ao longo de 1,3 minutos, a aproximadamente 1 mL por minuto, desde uma mistura de 97:3 de solventes A e B respectivamente até uma mistura de 3:97 de solventes A e B. O íon molecular relatado corresponde a salvo especificação em contrário; para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl, etc.) o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa, salvo especificação em contrário;

(ix) a purificação por permuta iônica foi geralmente realizada usando um cartucho SCX-2 (Biotage);

(x) quando as reações se referem ao uso de um micro-ondas, um dos seguintes reatores de micro-ondas foi usado: Initiator da Biotage, Otimizador Personal Chemistry Emrys, Personal Chemistry Smithcreator ou CEM Explorer;

(xi) a pureza dos intermediários foi avaliada por análise de cromatografia em camada fina, espectroscopia de massa, LCMS, UPLC/MS, HPLC e/ou RMN;

(xii) foram usadas as seguintes abreviaturas:

BEH híbrido ligado por uma ponte de etileno

BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio

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DBU	1,8-diazablciclo(5.4.0)undec-7-eno
DCM	diclorometano
DEA	dietilamina
DIPEA	di-isoproplletilamina
DMF	Ν,Ν-dimetilformamida
DMF-DMA	Ν,Ν-dimetilformamída dimetilacetal
DMSO	dimetilsulfóxido
e.e.	excesso enantiomérico
HATU	(hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetila-

mino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-bJpirid in io)

HCI	ácido clorídrico
HPLC	cromatografia líquida de alto desempenho
MS	espectrometria de massa
RMN	ressonância magnética nuclear
PAT	tecnologia analítica em processo
PyAOP	(hexafluorofosfato de (7~azabenzotriazol-1-ilóxi)tri-

pirrolidinofosfônio)

PyBOP nofosfônio) TBME/MTBE	(hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidl· éter terc-butilmetílico
TEA	trletilamina
TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetra-hidrofurano
tR	tempo de retenção
PTSA	ácido p-toluenossulfônico
UPLC	cromatografia líquida de ultradesempenho

(xiii) XRPD: Instrumento Analítico: Bruker D4

[0228] O dlfractograma de raios X de pós foi determinado montando uma amostra do material cristalino em uma placa de montagem de cristal único de silício (SSC) da Bruker (Bruker D4) e espalhando a amostra

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52/104 em uma camada fina com a ajuda de uma lâmina para microscópio. A amostra foi centrifugada a 30 revoluções por minuto (para meihorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios X gerados por um tubo de foco fino iongo de cobre operado a 40kV e 40mA, com um comprimento de onda de 1,5418 angstroms. A fonte de raios X colimada foi passada através um conjunto automático de fendas de divergência variáveis a V20, e a radiação refletida direcionada através de uma fenda antidispersão de 5,89 mm e uma fenda do detector de 9,55 mm. As amostras foram medidas em geometria de reflexão em configuração Θ 2Θ ao longo da faixa de varredura de 2° até 40° 2Θ, com uma exposição nominal de 0,12 segundos por incremento de 0,02°. O instrumento foi equipado com um Detector sensível à posição (Lynxeye). Peritos na técnica de difração de raios X em pós compreenderão que a intensidade relativa dos picos pode ser afetada, por exemplo, por grãos com tamanho maior do que 30 microns e razões de dimensões não unitárias que podem afetar a análise de amostras. O perito também entenderá que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra repousa no difratômetro e pela calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra pode ter também um pequeno efeito. Assim, os dados dos padrões de difração apresentados não são para ser tomados como valores absolutos.

(xiv) Calorimetria de Varredura Diferencial: Instrumento Analítico: DSC Q2000 da TA Instruments

[0229] Tipicamente, menos de 3 mg de material contido em um recipiente de alumínio padrão equipado com uma tampa foram aquecidos ao longo da faixa de temperaturas de 25°C até 300°C a uma taxa de aquecimento constante de 10°C por minuto. Foi usado um gás de purga usando nitrogênio - caudal de 50 mL por minuto. Os dados térmicos foram analisados usando sofíware-padrão, por exemplo, Universal V.4.5A da TA INSTRUMENTS®;

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53/104 (xv) Para a Análise Termogravimétrica (TGA) o instrumento usado foi um TGA Q5000 da TA Instruments

[0230] Tipicamente, se colocou menos de 5 mg em um recipiente de amostras de alumínio e se transferiu para o forno de TGA. O instrumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL/min e os dados foram recolhidos entre 25°C e imediatamente abaixo do ponto de fusão do composto, usando uma taxa de aquecimento constante de 10°C/minuto. Os dados térmicos foram analisados usando software-padrão, por exemplo, Universal V.4.5A da TA INSTRUMENTS®.

Exemplo 1

N{4[(5J~dlimetoxiqumazolm4H)ammo]~3~fluorofeml}~2~[4(prO pan-2-H)-1 H-1,2,3-triazoM -il]acetamida

[0231] Adicionou-se 4-cloro-5,7-dimetoxiquinazolina (78 mg, 0,4 mmol) a /V-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1il)acetamida (80 mg, 0,3 mmol) em isopropanol (2,5 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água. Coletou-se o precipitado por filtração, se lavou com água (10 mL) e secou sob vácuo para dar origem ao produto impuro como um sólido roxo. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido bege (80 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 1,25 (6H, d), 2,95 - 3,06 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,72 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,28 - 7,36 (1H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,19 (1H, t), 8,41 (1H, s), 9,81 (1H, s), 10,71 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 466; ácido, HPLC tR - 1,53 minuto.

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[0232] Os intermediários usados no Exemplo 1 foram preparados tal como se segue:

Preparação da 2~FluorobenzenO“1,4diamma

[0233] Adicionou-se zinco em pó (4,2 g, 64,1 mmol) a cloreto de amônio (3,4 g, 64,1 mmol), 3-fluoro-4-nitroanilina (500 mg, 3,2 mmol) e água (4 mL) em etanol (15 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura para dar um resíduo impuro que foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 1 a 10% de metanol em DCM (0,1% de DIPEA). As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um óleo preto (405 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) õ 6,27 (1H, dd), 6,39 (1H, dd),

6,58 (1H, dd), 9,74 (2H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 127; ácido, HPLC tR = 0,227 minuto.

Preparação do 2-(4-lsopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etila [0234] Uma solução a 30% de 2-azidoacetato de etila em DCM (19,5 g, 45,4 mmol) foi adicionada como uma solução em acetonltrila (27 mL) ao longo de 5 minutos a uma suspensão de iodeto de cobre(l) (0,17 g, 0,9 mmol), 3-metílbut-1-ino (5,1 mL, 49,9 mmol) e tríetilamina (0,13 mL, 0,9 mmol) em acetonitrila (27 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi repartido entre água (150 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL) e os extratos combinados com a camada orgânica. Os extratos combinados foram secos e evaporadas à secura. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 30 a 50% de acetato de etila em heptano. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco cristalino (8,06 g, 90%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 1,21 (3H, t), 1,22 (6H, d), 2,98 (1H, hept), 4,16 (2H, q), 5,30 (2H, s), 7,82

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55/104 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 198.

Preparação do Ácido 2(4~isopropH1H1_!2_J3~tnazoMH)acé1:ico [0235] Adicionou-se hidróxido de lítio hidratado (10,2 g, 242,5 mmol) como uma solução em água (540 mL) a 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3triazol-1-ll)acetato de etila (15,9 g, 80,8 mmol) em THF (180 mL). A mistura foi agitada durante 90 minutos e em seguida concentrada. A solução aquosa resultante foi acidificada a pH 5 com HCI 2M e extraída com acetato de etila (200 mL). A camada aquosa foi evaporada à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco contendo LICI (28,2 g, 100%, 48% de força), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 1,20 (6H, d), 2,92 (1H, hept),

4,59 (2H, s), 7,62 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 170.

Preparação da /V~(4-Amino-3-fluorofenH)~2”(4-ísopropil-1H-1,2_í3triazol-1 -il)acetamida

[0236] Adícionou-se HATU (678 mg, 1,8 mmol) a ácido 2-(4-isopropll-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acético (201 mg, 1,2 mmol), 2-fluorobenzeno-

1,4-diamina (150 mg, 1,2 mmol) e DIPEA (0,3 mL, 1,8 mmol) em DMF (7 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 6 horas e em seguida evaporada à secura. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido preto (200 mg, 61%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 1,24 (6H, d), 2,99 (1H, dt), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,72 (1H, dd), 6,99 (1H, dd), 7,38 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 10,25 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 278; ácido, HPLC tR = 0,979 minuto.

Exemplo 2

Af-{4-[(5-fluoro-6,7-dimetoxiquínazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-H)~1 H~1,2,3-triazoM -iljacetamida

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[0237] Adicionou-se HATU (84 mg, 0,2 mmol) em porções a /V1-(5fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin~4-il)benzeno-1,4-diamina (100 mg, 0,2 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1/7-1,2,3-triazol-1-il)acético (52 mg, 0,2 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,4 mmol) em DMF (1 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e diluída com DCM (100 mL), e lavada sequencialmente com HCI 0,1M (20 mL), água (10 mL) e Na₂CO₃ saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada à secura. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (60 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d), 2,94 - 3,07 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,94 (1H, d), 10,48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 466; ácido, HPLC tR = 1,38 minuto.

[0238] Os intermediários usados no Exemplo 2 foram preparados tal como se segue:

Preparação do 2“FluorO3_s4~dímetoxibenzaldeído

[0239] Adicionou-se cloreto de titânio(lV) (8 g, 42,3 mmol) em DCM (12 mL) gota-a-gota a 1-fluoro-2,3-dimetoxibenzeno (4 g, 25,6 mmol) em DCM (40 mL) a 0°C, ao longo de um período de 15 minutos sob nitrogênio. Isto foi seguido da adição de dicloro(metóxi)metano (3,2 g, 28,2 mmol) em DCM anidro (8 mL), gota-a-gota durante 12 minutos. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi

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57/104 inativada com água (200 mL), extraída com DCM (2 x 100 mL), a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada à secura. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 2% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe (4,6 g, 98%) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,84 (3H, d), 3,95 (3H, s), 7,11 (1H, p), 7,61 (1H, p), 10,06 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 185; ácido, HPLC tR - 1,434 minuto.

Preparação do S-Fluoro-SA-dimetoxhe-nitrobenzaldeido

[0240] Adicionou-se em porções nitrato de potássio (2,8 g, 27,4 mmol) a 2-fluoro-3,4~dimetoxibenzaldeído (4,2 g, 22,8 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (30 mL, 562,9 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A mistura reacional foi vertida para dentro de água gelada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água gelada (75 mL) e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido marrom (3,2 g, 61%). 1H RMN (DMSO-Ó6, 300 MHz) õ 3,95 (3H, d), 4,02 (3H, s), 7,71 (1H, d), 10,08 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 230; ácido, HPLC tR = 1,206 minuto.

Preparação do Ácido 2”fluoro-3_s4”dimetóxi-6-nitrobenzoico

[0241] Adicionou-se em porções perborato de sódio (4,3 g, 27,9 mmol) a 2-fluoro-3,4-dimetóxi-6-nitrobenzaldeído (3,2 g, 14 mmol) em ácido acético (45 mL) ao longo de um período de 2 minutos. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 dias. A mistura reacional foi evaporada à secura e dissolvida em DCM (200 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 100 mL). A camada aquosa foi separada, congelada e liofilizada para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,9 g, 85%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,89 (6H, d), 7,41 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ não encontrado ; ácido, HPLC tR = 1,041 minuto.

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Preparação da S-Fluoro-S^-dimetóxi-S-nltrobenzamlda

[0242] Adicionou-se em porções SOCb (100 mL, 1370 mmol) a ácido 2-fluoro-3,4~dimetóxi-6-nitrobenzoico (2,9 g, 11,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (30 mL). O solvente foi resfriado a 0°C e se adicionou lentamente amônia (0,5M em THF) (47,3 mL, 23,7 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada à secura e dissolvida em DCM (200 mL), e lavada sequencialmente com NaHCCh saturado (2 x 50 mL) e água (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada à secura. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 6% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido marrom (0,6 g, 21%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,98 (6H, d), 7,69 (1H, d).

Preparação da S-Amino-S-fluoro-S^-dímetoxibenzamlda

[0243] Adicionou-se em porções ferro (412 mg, 7,4 mmol) a 2-fluoro-3,4-dimetóxi-6-nitrobenzamida (600 mg, 2,5 mmol) em ácido acético (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 105°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi evaporada à secura e dissolvida em DCM (100 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem ao composto em epígrafe como um óleo amarelo (500 mg, 95%), o qual foi usado sem purificação adicional, m/z (ES+), [M+H]+ = 215; ácido, HPLC tR = 0,964 min. Preparação da 5Fluoro~6_?7dimetoxiqumazolm~4(3H)Ona

[0244] Adicionou-se PTSA (35,5 mg, 0,2 mmol) a 6-amino-2-fluoro-

3,4-dimetoxibenzamida (200 mg, 0,9 mmol) e trimetoximetano (5 mL) a 25°C sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 100°C durante

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59/104 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (5 mL) e evaporado à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido bege (140 mg, 67%), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 3,83 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,01 - 7,08 (1H, m), 8,00 (1H, d), 12,12 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 225; ácido, HPLC tR = 0,87 minuto.

Preparação da N1-(5-Fluoro~6,7dlmetoxiquinazolln-4-il)benzeno~

1,4-diamína

[0245] Adicionou-se PyAOP (393 mg, 0,8 mmol) a 5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (130 mg, 0,6 mmol) e DBU (0,22 mL, 1,5 mmol) em acetonitrila (4 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionouse benzeno-1,4-diamina (94 mg, 0,9 mmol) a esta a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacionai foi inativada com água (20 mL), extraída com DCM (2 x 25 mL), a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem a um óleo escuro que solidificou por repouso. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eiuição de 0 até 2% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (220 mg, >100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,05 (2H, s), 6,57 (2H, d), 7,09 (1H, s), 7,26 (2H, d), 8,34 (1H, s), 8,65 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 315; ácido, HPLC tR = 0,87 minuto.

Exemplo 3 e Exemplo 4 (^)-/Μ44”{[5»Ε1όχΡ741©1Γ8»ΝάΓθίθΓ8η»3»Πόχί)ςοΙη8ζοΙίπ-4·· ϋ]ΒΓηίηο}Τ6ηίΙ)2[4(ρΓορ3Π2ίΙ)1Η“1_!2_!34πΒζοΙ~1~ΙΙ]3θθΐΒΓηίά3 e (S)/V(4”{[5”Etóxi7(tetra”hidrofuran”3”üóxi)quinazolin-4 il]amino}fenH)”2”[4-(propan-2H)”1H”1_!2,3-triazol·1“H]acetamida

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[0246] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,3 mmoi) a tetra-hidrofuran-3-oi (78 mg, 0,9 mmol) e A/-(4-((5-etóxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil~1 H-1,2,3-triazok 1 -il)acetamida (200 mg, 0,4 mmol) em DMF (4 mL) a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe racêmico como um sólido branco (160 mg, 70%); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR ··· 1,443 min. Este composto foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralpak IA, eluindo isocraticamente com etanol a 30% em MTBE (DEA a 0,1%) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem a um enantiômero da /V-(4-((5-etóxi-7-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida como um sólido branco (68 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20°C) δ

1,25 (6H, d), 1,56 (3H, t), 1,99-2,06 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,953,02 (1H, m), 3,75-3,95 (4H, m), 4,32 (2H, t), 5,22 (1H, t), 5,27 (2H, s),

6,68 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,98 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1,463 minuto. Este foi então seguido do outro enantiômero da /V(4-((5-etóxi-7-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida como um sólido branco (62 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20°C) õ 1,25 (6H, d), 1,56 (3H, t), 1,98-2,05 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,75-3,95 (4H, m), 4,32 (2H, t), 5,22 (1H, t), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,60

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61/104 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,99 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1,470 minuto.

[0247] Os intermediários usados no Exemplo 3 e Exemplo 4 foram preparados tal como se segue:

Preparação da 5-Etóxh7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona

[0248] Adicionou-se etanolato de sódio (7,5 g, 109,8 mmol) a 5,7difluoroquinazolin-4(3H)-ona (4 g, 22 mmol) em DMSO (20 mL) resfriado a 0°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaclonal foi diluída com água (200 mL) e ajustada a pH 7 com HCI 2M. O sólido resultante foi isolado por filtração para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,4 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, DMSO, 21 °C) õ 1,37 (3H,t), 4,09 - 4,16 (2H, m), 6,88 - 6,94 (2H, m), 7,98 (1H, s), 11,98 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 209; TFA, HPLC tR = 0,988 minuto.

Preparação da /V1 -(S-Etóxí^-fluoroquinazolin^-Hjbenzeno-l,4-dia» mina

[0249] Adicionou-se BOP (8,9 g, 20,2 mmol) a 5~etóxi-7-fluoroqul· nazolin-4(3H)-ona (3 g, 14,4 mmol) e DBU (4,3 mL, 28,8 mmol) em acetonitrile (20 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. Adicionou-se benzeno-1,4-diamina (2,2 g, 20,2 mmol) a esta, a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional foi inativada com água (10 mL), extraída com DCM (3 x 25 mL), a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem a um óleo escuro. O produto Impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 4% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,6 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, DMSO, 23°C) õ 1,68 (3H, t), 4,27 - 4,29 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,74 - 6,77 (2H, m), 7,06 (1H, d), 7,45 - 7,48 (2H, m), 8,54 (1H, d),

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9,69 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ - 299; TEA, HPLC tR - 0,871 minuto. Preparação da /V~(4((5Etóxi7fluoroquinazoHn“4“H)amino)fenH)~2~ (4~isopropH”1 H-1,2,3-triazol-1 -H)acetamida

[0250] Adicionou-se HATU (4,7 g, 12,3 mmol) a Λ/1 -(5-etóxi-7-fiuoroquinazolin-4-ii)benzeno-1,4-diamina (2,5 g, 8,2 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acético (2,1 g, 12,3 mmol) e DIPEA (4,3 mL,

24,6 mmol) em DMF (10 mL), a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada sequencialmente com água (2 x 150 mL) e salmoura saturada (75 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada à secura. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 4% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,5 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, DMSO, 23°C) õ 1,25 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,95-3,05 (1H, m), 4,35 - 4,42 (2H, m), 5,26 (2H, s), 7,05 - 7,12 (2H, m), 7,60 - 7,63 (2H, m), 7,77 - 7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,50 (1H, s), 10,03 (1H, s), 10,51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 450; TFA, HPLC tR = 1,048 minuto. Exemplo 5 ^-(4((5~Etóxi“7“((tetrahidrO2Hpiran4íl)óx!)quinazoHn~4~ HlammolfenHI-S-H-isopropH-IH-I^S-triazoM-HIacetamída

H

[0251] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (112 mg, 1 mmol) a A/-(4-((5-etóxi”7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-

1,2,3-triazol-1-il)acetamida (150 mg, 0,3 mmol) e tetra-hidro-4H-piran-4~ ol (102 mg, 1 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente. A solução

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63/104 resultante foi agitada a 80°C durante 7 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe (75 mg, 42%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 1,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 1,65 (2H, t), 2,01 - 2,11 (2H, m), 2,95 - 3,07 (1H, m), 3,52 - 3,58 (2H, m), 3,86 - 3,91 (2H, m), 4,35 (2H, q), 4,80 - 4,86 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,57 - 7,65 (2H, m), 7,75 - 7,84 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,44 (1H, s), 9,98 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 532; ácido, HPLC tR = 1,485 minuto. Exemplo 6

A/~(4-((7~(2-(Dimetilamino)etóxi)-5-etoxiqumazolin~4~il)amino)fenil)2»(4-isopropH-1 H»1,2,3-triazoM “H)acetamida

[0252] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (75 mg, 0,7 mmol) a 2-(dimetilamino)etan-1-ol (39,7 mg, 0,4 mmol) e A/-(4-((5-etóxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL) a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 15 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (51 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20°C) õ 1,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,25 (6H, s), 2,65-2,69 (2H, t), 2,95 - 3,05 (1H, m), 4,19 (2H,t), 4,31 - 4,36 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 519; TFA, HPLC tR 1,193 minuto.

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Exemplo 7 /V-(4-((5-Etóxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil·

1H-1,2,3-triazoM ~H)acetamida

[0253] Adicionou-se metóxido de sódio (24 mg, 0,4 mmol) a metanol (43 mg, 1,3 mmol) e A/-(4((5-etóxi7fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2(4-isopropil~1H~1,2,3-triazol-1-il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL), a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (70 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20°C) õ 1,26 (6H, d),

1,58 (3H, t), 2,95 - 3,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,31 - 4,36 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s).

[0254] m/z (ES+), [M+H]+ = 462; TFA, HPLC tR = 1,445 minuto. Exemplo 8

A/~(4-((5~Etóxi-7-(2~metoxietóxi)quinazoHn-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropH-1 H-1,2,3-triazoM -H)acetamída

[0255] Adicionou-se 2-metoxietan-1-ol (34 mg, 0,4 mmol) a /V-(4-((5etóxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol1~il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) e ferc-butóxldo de potássio (75 mg, 0,7 mmol) em DMF (2 mL), a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada

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65/104 a 80°C durante 5 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (63 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20°C) õ 1,26 (6H, d),

1,58 (3H, t), 2,95 - 3,05 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,71 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,31 - 4,36 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,61 (2H, d),

7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 506; TFA, HPLC tR = 1,445 minuto.

Exemplo 9 JV-(4”((5“Etóxi-7-(oxetan-3Hóxi)qumazoHn”4”il)ammo)fenH)2(44so~ propH~1 H-1,2,3-triazoM -H)acetarmda

H

[0256] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (50 mg, 0,4 mmol) a oxetan-3-ol (33 mg, 0,4 mmol) e /V-(4-((5-etóxi-7-fluoroquinazolln-4il)amino)fenil)-2-(4-isopropil”1 H-1,2,3-triazoM -il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL), a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (68 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20°C) δ 1,26 (6H, d),

1,58 (3H, t), 2,98-3,05 (1H, m), 4,33 - 4,38 (2H, m), 4,60 (2H, t), 5,00 (2H, t), 5,27 (2H, s), 5,45 - 5,50 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; TFA, HPLC tR = 1,883 minuto.

Exemplo 10 /V-(4-{[5-Metóxi-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)quinazolin-4Petição 870190107550, de 23/10/2019, pág. 89/134

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Η]3Γηϊηο}ίθηϊΙ)2[4(ρΓορ3Π”24Ι)1Η“1_!2_!,3ίΠ3ζοΜ”Η]3θ©ΐ3Γηίά3

Η

[0257] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (85 mg, 0,8 mmol) a A/-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1/71,2,3~triazol-1-il)acetamida (110 mg, 0,3 mmol) e tetra-hidro-4H-piran-4~ ol (77 mg, 0,8 mmol) em DMF (3 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 7 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (38 mg, 29%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,26 (6H, d), 1,60 - 1,69 (2H, m), 2,05 (2H, d), 2,95 - 3,10 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,89 (2H, t), 4,09 (3H, s), 4,81 - 4,85 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,69 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,57 - 7,66 (2H, m), 7,74 - 7,84 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,40 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,52 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 8,32 minuto.

[0258] Os intermediários usados no Exemplo 10 foram preparados tal como se segue:

Preparação da 7“FluorO5metoxiqumazoHn“4(3H)“Ona

[0259] Adicionou-se metóxido de sódio (9,9 g, 54,9 mmol) a 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)-ona (2 g, 11 mmol) em DMSO (10 mL) resfriado a 0°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água e em seguida neutralizada com HCI 2M. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (20 mL) e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (1,9 g, 89%), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)

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67/104 õ 3,87 (3H, s), 6,87 - 7,03 (2H, m), 8,00 (1H, s), 12,04 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 195; ácido, HPLC tR = 0,90 minuto.

Preparação da /V1-(7-Fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)benzeno-1,4díamlna

[0260] Adicionou-se BOP (3,2 g, 7,2 mmol) a 7-fluoro-5-metoxiqul· nazolin-4(3H)-ona (1 g, 5,2 mmol) e DBU (1,6 mL, 10,3 mmol) em acetonitrila (20 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 15 minutos. Adicionou-se benzeno-1,4~diamina (0,8 g,

7,2 mmol) a esta, a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional foi inativada com água (10 mL), extraída com DCM (3 x 25 mL), a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem a um óleo escuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 4% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,1 g,>100%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 4,10 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,59 (2H, d), 6,97 7,07 (2H, m), 7,31 (2H, d), 8,34 (1H, s), 9,59 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 285; ácido, HPLC tR ™ 0,81 minuto.

Preparação da AH4~((7Fluoro~5~metoxiqulnazolm44l)ammo)feml)~ 2»(4isopropH1H”1,2,3“triazol“1“ll)acetamida

[0261] Adicionou-se HATU (1,9 g, 4,9 mmol) em porções a Λ/1-(7fluoro-5~metoxiquinazolin-4-il)benzeno-1,4~diamina (2,1 g, 4,4 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (1,2 g, 4,9 mmol) e DlPEA (1,70 mL, 9,8 mmol) em acetonitrila (100 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com água. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água/acetonitrila (50 mL, 5:1) e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,2 g, 62%), o qual

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68/104 foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ

1,25 (6H, d), 2,95 - 3,05 (1H, m), 4,13 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,01 - 7,14 (2H, m), 7,61 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,46 (1H, s), 9,87 (1H, s), 10,51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 436; base, HPLC tR = 0,82 minuto.

Exemplo 11

2-[4-(Propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazoM -H]N-{4[(5,6,7”trimetoxiquina~ zohn4H)ammo]fenH}acetamida

H

[0262] Adicionou-se HATU (64 mg, 0,2 mmol) a uma suspensão de ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acético (42 mg, 0,1 mmol), Λ/1(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)benzeno-1,4-diamina (44 mg, 0,1 mmol) e /V-etil-/V-isopropilpropan~2~amina (0,05 mL, 0,3 mmol) em DMF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi inativada com água (10 mL), diluída com acetato de etila (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (41 mg, 76%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 1,24 (3H, s), 1,25 (3H, s), 2,99 (1H, pd), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,12 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,59 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,43 (1H, s), 9,88 (1H, s), 10,45 (1H, s); m/z: ES+ [M*H]+ 478.

[0263] Os intermediários usados no Exemplo 11 foram preparados

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69/104 tal como se segue:

Preparação da 5,6_!7~TnmetoxiquinazoHn~4(3H)Ona

[0264] Uma solução de cloridrato de 6-amino-2,3,4~trimetoxibenzoato de etila (200 mg, 0,7 mmol) e acetato de formimidamida (214 mg,

2,1 mmol) foram aquecidos em 2-metoxietanol (5 mL) a 125°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi tratado com água (10 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido marrom (164 mg, 100%), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCh, 27°C) õ 3,95 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,02 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,99 (1H, s), 11,02 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 237.

Preparação da /V1 -(δ,β,Τ-ΤnmetoxiquinazoHn~4”H)benzeno~1,4-diamina

[0265] Adicionou-se DBU (0,2 mL, 1,4 mmol) a uma mistura de 5,6,7-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (130 mg, 0,6 mmol) e PyBOP (372 mg, 0,7 mmol) em acetonitrila (10 mL), e se aqueceu a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se benzeno-1,4-diamina (119 mg, 1,1 mmol) e se continuou a agitação a 60°C durante mais 2 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura impura foi dissolvida em acetona e se adicionou 2 mL de HCI 2M em éter dietílico para formar um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com acetona, em seguida dissolvido em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido bege (73 mg, 41%), o qual foi usado sem purificação adicional, m/z: ES+ [M+H]+ 327.

Exemplo 12

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JV-(4”{[5Fluoro”7”(2“metoxietóxi)qumazoHn”4”n]amino}fenH)”2~[4~ (propan“24l)1 Η-l ,2,34riazoM H]acetamida

H

[0266] Uma mistura de A/(4-aminofenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3triazol-1-il)acetamida (5,4 g, 20,7 mmol) e (E)-A/'(2-cianO”3”fluoro-5-(2metoxietóxi)fenil)-A/_;/V-dimetilformimidamida (5,2 g, 19,7 mmol) em ácido acético (12 mL) foi agitada a 60°C durante 35 minutos. A mistura foi vertida para dentro de água (150 mL), e a mistura foi agitada e sonicada. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco. O sólido foi dissolvido em DCM/metanol (12:1, 600 mL) e a solução lavada com solução de NaHCCh 0,2M (600 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM/metanol (12:1, 2 x 200 mL) e os extratos combinados com a camada orgânica. Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporadas para dar um sólido bege. O produto impuro foi cristalizado de etanol quente (700 mL). Depois de resfriar até à temperatura ambiente e agitar durante 2 horas, o sólido cristalino foi coletado por filtração, lavado com etanol frio e seco sob alto vácuo a 50°C para dar origem a 7,4 g de produto impuro. O produto impuro foi ainda purificado por recristalização em etanol quente (800 mL). Depois de resfriar até à temperatura ambiente e agitar durante 20 horas, o sólido cristalino foi coletado por filtração; os sólidos foram coletados e secos sob vácuo a 50 C durante 72 horas para dar o composto em epígrafe como um sólido branco cristalino (6,2 g, 58%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 1,24 (6H, d), 2,99 (1H, pd), 3,32 (3H, s), 3,67 - 3,73 (2H, m), 4,24 - 4,3 (2H, m), 5,26 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 7,53 - 7,61 (2H, m), 7,63 - 7,69 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,95 (1H, d), 10,47 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 480.

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[0267] Os intermediários usados no Exemplo 12 foram preparados tal como se segue:

Preparação do (4~(2~(4isopropíMΗ-Ί,2,3-triazoM-H)acetamído)fe ml)carbamato de ferc-butila

[0268] Adicionou-se HATU (18,4 g, 48,3 mmol) a uma solução de (4-aminofenil)carbamato de terc-butila (8,4 g, 40,3 mmol), ácido 2-(4isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -ll)acético (19,4 g, 44,3 mmol) e DIPEA (10,5 mL, 60,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada até 75 mL de volume, diluída com água (700 mL) e extraída com acetato de etila (3x 300 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com solução de ácido cítrico 0,5M (300 mL), água (4x 300 mL), solução de NaHCOs 0,5M (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL) e secos. A solução foi evaporada à secura e o resíduo foi recristalizado de acetonitrila para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (8,2 g, 57%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 1,23 (6H, d), 1,45 (9H, s), 2,98 (1H, hept), 5,20 (2H, s), 7,38 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,83 (1H, d), 9,27 (1H, s), 10,31 (1H, s). m/z: ES+[M+H]+360.

Preparação da W-(4-AmmofenH)~2~(4-isopropil~1 H-1,2,3-triazol-1 H)acetamida

[0269] Adiclonou-se cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (15,3 mL,

61,2 mmol) a uma mistura de (4-(2-(4-isopropil-1H-1_!2,3-triazol-1-il)acetamido)fenil)carbamato de terc-butila (2,2 g, 6,1 mmol) em DCM (20 mL) e metanol (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, tempo durante o qual foi adicionada uma porção adicional de cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (8,0 mL, 24 mmol). A mistura foi evaporada à secura e o resíduo dissolvido em água (70 mL). Esta solução aquosa foi adicionada lentamente a uma solução agitada de carbonato de potássio 1M (150 mL), fazendo com que um sólido branco precipite. A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente.

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O precipitado foi coletado por fiitraçâo, lavado com água e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (1,4 g, 89%), o qual foi usado sem purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 1,23 (6H, d), 2,98 (1H, hept), 4,90 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,50 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,82 (1H, s), 9,99 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 260.

Preparação da 23~Difluoro~4~(2~metoxiet0xi)benzonitnla

[0270] Adicionou-se 1-bromo-2-metoxietano (8,4 mL, 89 mmol) a uma suspensão agitada de 2,6-difluoro-4-hidroxibenzonitrila (11,5 g,

74,1 mmol) e carbonato de potássio (30,7 g, 222,4 mmol) em DMF (175 mL). A mistura foi aquecida a 85°C durante 5 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e foi vertida para dentro de água (1250 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 400 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (4 x 400 mL), salmoura saturada (200 mL), secos e evaporados até à secura para dar um óleo laranja. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 20 a 45% de acetato de etila em heptano. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco cristalino (16,1 g, 93%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 3,28 (3H, s), 3,62 - 3,68 (2H, m), 4,21 - 4,27 (2H, m), 7,05 - 7,14 (2H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 214.

Preparação da 2~AmmO“6“fluorO4(2~metoxíetóxi)benzonitrila [0271] Dividiu-se 2,6-difluoro-4-(2~metoxietóxi)benzonitrila (23 g,

107,9 mmol) entre 14 frascos para micro-ondas, cada um contendo substrato (1,64 g, 7,7 mmol). Cada lote foi suspenso em isopropanol (3 mL) e se adicionou solução aquosa concentrada de amônia (8 mL, 3237 mmol). Cada frasco foi tapado e aquecido a 100°C em reatores de micro-ondas durante 13 horas. Todos os lotes foram combinados; o sólido que cristalizou de solução foi coletado por filtração, lavado com água e seco para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco

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73/104 cristalino (19,6 g, 87%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 3,28 (3H, s), 3,57 - 3,64 (2H, m), 4,02 - 4,07 (2H, m), 6,10 (1H, dd), 6,17 (1H, dd), 6,35 (2H, s); m/z: ES- [M-H]- 209.

Preparação da (Ej-^-^-Ciarro-Srfluoro-S-p-metoxietóxilfemO-Môfr dimetHformimidamida

[0272] Adicionou-se 1,1-dimetóxi-A/,A/-dimetilmetanamina (62,6 mL, 471 mmol) a 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitriia (11 g, 52,3 mmol) a 25°C. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para dentro de água agitada (200 mL) (exotérmica, resfriamento com água fria aplicado) e a mistura reacional agitou durante 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 150 mL), salmoura saturada (100 mL), secos e evaporados à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco cristalino (13,9 g, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 2,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,61 - 3,66 (2H, m), 4,14 ~ 4,17 (2H, m), 6,55-6,6 (2H, m), 8,03 (1H, s); m/z: ES+ [M*H]+ 266. Forma A do Composto X

[0273] O produto final, A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2-rnetoxietóxi)quinazolin4~il]amino}fenil)-2-[4-(propan~2~il)-1H-1,2,3-triazol~1~il]acetamida, foi analisado por XRPD e DSC, e se verificou ser cristalino. A XRPD de uma amostra do material deu origem a um padrão de difração tal como mostrado na Figura A. A A/-(4-{[5~Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin~4~ ii]amino}fenii)-2-[4-(propan-2-il)-1/7-1,2,3-triazol--1--il]acetamida, Forma A, é caracterizada, pelo menos, por um pico a um valor 2Θ de 6,7° e 18,7°, medido usando radiação CuKa. Os dez picos mais proeminentes da XRPD são mostrados na Tabela A.

Tabela A: Dez picos mais proeminentes da A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxiet0xi)quinazolin-4-inamino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1inacetamida, Forma A

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Angulo 2-Teta (2Θ)	% de Intensidade
6,7	100,0
18,7	76,9
9,9	42,3
3,4	32,3
16,2	10,0
28,9	9,1
26,6	7,1
23,3	5,1
25,1	4,4
22,1	3,6

em que os valores de 2-teta são +/- 0,2°.

[0274] A análise de DSC da A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-ii)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida, Forma A, mostrou uma endotérmica de fusão com uma endotérmica de fusão com um início de 235,7°C e um pico a 237,6°C. O traçado de DSC é mostrado na Figura B.

Forma B do Composto X

[0275] A Forma B do material foi produzida colocando em suspensão A/-(4-{[5-Fiuoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-l-iljacetamida, Forma A, em água à temperatura ambiente. Colocou-se aproximadamente 10 mg do material original em um frasco de vidro de 1,5 mL com uma barra de agitação magnética, e se adicionou aproximadamente 0,5 mL de água; o frasco foi então selado firmemente com uma tampa e deixado a agitar sobre uma piaca de agitação magnética. Após aproximadamente 4 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa retirada e a pasta deixada a secar sob condições ambientes antes de ser analisada por XRPD, DSC e TGA. Determinou-se que o material resultante (Forma B) é cristalino por

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XRPD. As análises por DSC e TGA mostram que este material corresponde a um mono-hidrato. Houve uma perda de peso de 4,1% observada por aquecimento a 220°C. Um traçado da /V-(4-{[5~Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1/4-1,2,3-triazol1-il]acetamida é mostrado na Figura D.

[0276] A XRPD de uma amostra do material deu origem a um padrão de difração tal como mostrado na Figura C. A A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2metoxietóxi)quinazolin-4~il]amino}fenil)-2-[4-(propan~2~il)-1/4-1,2,3~ triazol-1-il]acetamida, Forma B, é caracterizada, pelo menos, por um pico a um valor 2Θ de 4,2° e 7,1°, medido usando radiação CuKa. Os dez picos mais proeminentes da XRPD são mostrados na Tabela B.

Tabela B: Dez picos mais proeminentes da A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)2[4-(propan-2-il)-1/4-1,2,3-triazol-1inacetamida, Forma B

Ângulo 2-Teta (2Θ)	% de Intensidade
18,6	100
9,8	35,7
6,6	29,5
13,1	23,0
13,7	20,5
7,7	19,0
26,5	15,7
4,2	13,0
28,8	12,8
20,0	11,8

em que os valores de 2-teta são +/- 0,2°.

Exemplo 12.1

Aumento da escala da N(44[5Fluoro”7”(2~metoxietóxi)qiílnazolln 44l]ammo}fenH)“2“[4(propan2H)“1 /4-1,2,3-tríazol-l -il]acetamida

1^o Braço da Via de Convergência

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Fase 1:

[0277] Adicionou-se 1-bromo-2-metoxietano (65,4 mL, 696,31 mmol) em uma porção a 2,6-difluoro-4-hidroxibenzonitrila (90g, 580,26 mmol) e carbonato de potássio (241 g, 1740,77 mmol) em DMF (1200 mL). A solução resultante foi agitada a 85°C durante 5 horas.

[0278] A mistura reacional foi vertida para dentro de água (400 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL), a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para dar origem ao produto impuro.

[0279] O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 20 a 30% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem à 2,6-difluoro-4-(2~metoxletóxi)benzonitrila (115 g, 93%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 - 7,08 (m, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).

Fase 2:

[0280] Adicionou-se solução aquosa de amônia (360 mL, 16,64 mol) a 2,6-difluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitrila (56 g, 0,26 mol) em IPrOH (120 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 95 °C durante 12 horas.

[0281] Um sólido cristalizou de solução, e o sólido foi coletado por flltração. O sólido foi lavado com 15% de isopropanol em água, em seguida lavado com água e seco. Isto resultou em 2-amino-6-fluoro-4-(2metoxietóxi)benzonitrila (50,8 g, 92%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3,29 (3H, s), 3,59 - 3,66 (2H, m), 4,03 - 4,10 (2H, m), 6,09 - 6,23 (2H, m), 6,38 (2H, s).

Fase 3:

[0282] Adicionou-se DMF-DMA (500mL, 3734,35 mmol) a 2-amino

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6-fluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitrila (90 g, 428,15 mmol). A solução resultante foi agitada a 80 °C durante 2 horas.

[0283] A mistura reacional foi vertida para dentro de água gelada (1,5L), extraída com EtOAc (3 x 500 mL), a camada orgânica foi seca com NazSCU, filtrada e evaporada para dar origem a (E)-N'-(2-ciano-3” fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (110 g, 97 %) como um sólido incolor. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 3,04 (6H, d), 3,61 - 3,69 (2H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 6,55 - 6,63 (2H, m), 8,05 (1H, s).

2^o Braço da Via de Convergência

Fase 4:

[0284] O processo desta fase foi efetuado em paralelo. Uma solução de 2-azidoacetato de etila a 30% em DCM (60g, 464,69 mmol) foi misturada com acetonitrila (500 mL) e em seguida adicionada gota~a~ gota a uma solução agitada de 3-metilbut-1-ino (36,4 g, 534,39 mmol), iodeto de cobre(l) (1,770 g, 9,29 mmol) e TEA (1,295 mL, 9,29 mmol) em acetonitrila (500 mL) a 22°C, ao longo de um período de 5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 22°C durante 12 horas. [0285] As soluções resultantes foram então combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 a 40% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram evaporadas à secura

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78/104 para dar origem ao 2“(4-ί8ορΓορΙΙ-1Η-1,2,3“ΐΓί3ζοΙ-1-ϋ)3θθ131ο de etila (160 g, 175 %) como um óleo incolor. 1H RMN (Clorofórmio-d, 300 MHz) õ 1,06-1,18 (9H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 4,07 (2H, q), 4,99 (2H, s), 7,35 (1H,d).

Fase 5:

[0286] Uma solução de LiOH (38,9 g, 1622,41 mmol) em água (200 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma solução agitada de 2-(4-isopropil· 1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etila (160g, 811,20 mmol) em THF (800 mL) a 22°C, ao longo de um período de 5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 22°C durante 12 horas.

[0287] O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional foi acidificada com HCi 2M até pH 6. O sólido foi coletado e seco sob vácuo a 40°C para dar o ácido 2-(4“ί8ορΓορϋ-1Η-1,2,3-ΐΠ3ζοΙ“1“ il)acético (120 g, 87%) como um sólido branco. 1H RMN (Metanol-d4, 300 MHz) δ 1,33 (6H, d), 3,04-3,09 (1H, m), 4,93 (2H, s), 7,69 (1H, d). Fase 6:

[0288] Adicionou-se HATU (147 g, 386,88 mmol) a (4-aminofe~ nil)carbamato de terc-butila (67,1 g, 322,40 mmoi), ácido 2-(4-isopropil1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (60 g, 354,64 mmol) e DIPEA (84 mL, 483,60 mmol) em DMF (200 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 12 horas.

[0289] A mistura reacional foi vertida para dentro de água (600 mL). O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração e seco para dar um sólido roxo claro.

[0290] O sólido foi recristalizado de acetonitrila para dar origem ao (4-(2-(4-isopropil~1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)fenil)carbamato de terc-butila (105 g, 91%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,25 (6H, d), 1,47 (9H, s), 2,94 - 3,04 (1H, m), 5,22 (2H, s), 7,36-7,50 (4H, m), 7,85 (1H, d), 9,30 (1H, s), 10,33 (1H, s).

Fase 7:

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[0291] Adicionou-se HCI (4M em dioxano) (598 mL, 2392,68 mmol) a (4-(2-(4-isopropil- 1H-1 ^S-triazoM-iljacetamidoXeniljcarbamato de ferc-butila (86 g, 239,27 mmol) em DCM (400 mL) e MeOH (400 mL). A solução resultante foi agitada a 25°C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com DCM. A mistura reacional foi ajustada a pH 10 com Na2CO3 saturado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (300 mL) e seco sob vácuo para dar origem à N-(4~aminofenil)-2-(4-isopropil~1H~ 1,2,3”triazol-1-il)acetamida (51,0 g, 82%) como um sólido branco, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400Hz, DMSO ) õ: 1,24 (6H, d), 2,96-3,02 (1H, m), 5,11-5,16 (4H, m), 6,53 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,83 (1H, s), 10,04 (1H, s).

Convergência

Exemplo 12

[0292] Adicionou-se (E)-N'~(2~ciano-3-fluoro-5-(2~metoxietóxi)fenil)N,N-dimetilformimidamida (37,6 g, 141,91 mmol) a N-(4-aminofenil)-2^-isopropil-IH-I^S-triazol-l-iljacetamida (46 g, 177,39 mmol) em ácido acético (300 mL). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 40 minutos.

[0293] Esta reação foi combinada com dois outros lotes para isolamento e purificação, que foram sintetizados de acordo com o processo descrito no parágrafo acima.

[0294] A mistura reacional foi vertida para dentro de água gelada. Coletou-se o precipitado por filtração, se lavou com água (200 mL) e secou sob vácuo para dar origem ao produto impuro.

[0295] O produto impuro foi recristalizado com EtOH e seco para

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80/104 dar origem à N-(4-((5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazoiin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (45,0 g, 66,1%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 1,26 (6H, d), 2,93 3,07 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,68 - 3,75 (2H, m), 4,24 - 4,32 (2H, m), 5,29 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,14 (1H, q), 7,57 - 7,64 (2H, m), 7,63 - 7,72 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, d), 10,50(1H, s).

Exemplo 12Ã

Aumento da escala do sal de tosilato da Af(4~{[5~FluorO7(2meto~ xietóxí)quinazolin-4-íl]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3triazol-1 -HJacetamida

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Esquema 4

Fase 1:

[0296] Adicionou-se 1-bromo-2-metoxietano (9,6 kg, 69,06 mol) em uma porção a 2,6-difluoro~4~hidroxibenzonitrila (8,6 kg, 55,45 mol) e carbonato de potássio (23 kg, 166,43 mol) em CH3CN (70,9 kg). A solução resultante foi agitada a 80 - 85°C durante 8-10 horas.

[0297] A mistura reacional foi resfriada a 40 - 45°C e filtrada. O bolo foi lavado com CH3CN (13,4 kg). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo até 34 - 43 L. Foi adicionada água de processo (92,0 kg) e a

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81/104 mistura foi concentrada sob vácuo até 77 ~ 85 L. A suspensão foi filtrada para dar origem à 2,6-difluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitrila (13,70 kg, 100%) como um sólido úmido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,29 (3H, s), 3,65 - 3,67 (2H, t), 4,24 - 4,26 (2H, t), 7,11 (1H, s), 7,14 (1H, s) Fase 2:

[0298] Adicionou-se solução aquosa de amônia a 25% (187,8 kg, 1341,43 mol) a 2,6-difluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitrila (13,7 kg, 56,68 mol, ensaio: 88,2%) em iPrOH (42,6 kg) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 100 -110°C durante 16-20 horas em uma autoclave.

[0299] Um sólido foi cristalizado de solução e foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com isopropanol a 15% em água e seco. Isto resultou em 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitrila (7,4 kg, 62%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 3,29 (3H, s), 3,61 - 3,63 (2H, t), 4,04 - 4,07 (2H, t), 6,11 (1H, s), 6,16 - 6,19 (1H, d), 6,37 (2H, s).

Fase 3:

[0300] Adicionou-se DMF-DMA (16,8 kg, 140,99 mol) a 2-amino-6 fluoro-4-(2-metoxietóxi)benzonitrila (7,4 kg, 35,20 mol) em MTBE (46,8 kg). A solução resultante foi agitada a 55 - 60°C durante 6 - 8 horas.

[0301] A mistura reacional foi resfriada a 20 - 30°C e lavada com salmoura. Adicionou-se peneiras moleculares (11,0 kg) à fase orgânica para remover a água. A solução orgânica foi concentrada sob vácuo a 37 - 44 L, seguida da adição de MTBE para dar origem à solução de (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (53,25 kg, ensaio: 15,9%, 91%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,64 - 3,67 (2H, t), 4,15 - 4,18 (2H, t), 6,57 - 6,60 (2H, m), 8,04 (1H, s)

Fase 4:

[0302] Adicionou-se (4-aminofenil)carbamato de terc-butila (8,4 kg,

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40,33 mol) a uma solução de (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (9,0 kg, 33,92 mol) em MTBE (30 kg). Foi então adicionado AcOH (31,6 kg). A solução resultante foi agitada a 50 - 60°C durante 3 - 4 horas.

[0303] A mistura reacional foi resfriada a 20 - 30°C e filtrada. Usouse MTBE (26 kg) para lavar o bolo. O sólido foi seco para dar origem ao (4-((5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-ii)amino)fenil)carbamato de terc-butila (13,10 kg, ensaio: 87,5%, 79%). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,49 (9H, s), 3,3 (3H, s), 3,70 - 3,72 (2H, t), 4,27 - 4,29 (2H, t), 7,04 (1H, s), 7,11 - 7,15 (1H, dd), 7,43-7,56 (4H, m), 8,42 (1H, s), 8,90 - 8,93 (1H, d), 9,35 (1H, s)

Fase 5:

[0304] Adicionou-se HCI gasoso (85 kg, 2328,77 mol) a (4-((5-fluoro-7~(2~metoxietóxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)carbamato de terc-butila (10,2 kg, 23,80 mol) em 2-MeTHF (160 kg) e água (10 kg). A solução resultante foi agitada a 20 - 25°C durante 4 - 6 horas.

[0305] A mistura reacional foi filtrada e lavada com 2~MeTHF (40 kg). O sólido foi seco para dar origem ao dicloridrato de /V1-(5-fluoro-7(2-metoxietóxi)quinazolin”4-íl)benzeno-1,4-diamina (9,10 kg, 95%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 3,33 (3H, s), 3,72 - 3,74 (2H, t), 4,30 - 4,35 (2H, t), 7,29-7,62 (6H, m), 8,79 (1H, s), 10,57 (2H, s I)

Fase 6:

[0306] Uma solução aquosa de amônia a 25% (27 kg, 192,86 mol) foi adicionada a dicloridrato de A/1-(5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin4-il)benzeno-1,4-diamina (9,10 kg, 22,68 mol) em água (150 kg). A solução resultante foi agitada a 20 - 25°C durante 2 - 3 horas.

[0307] A mistura reacional foi filtrada e lavada com água (60 kg). O sólido foi seco para dar origem à A/1-(5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il)benzeno-1,4-diamina (6,15 kg, 83%). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ 3,3 (3H, s), 3,70 - 3,72 (2H, t), 4,25 - 4,29 (2H, t), 5,07 (2H, s),

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6,56 - 6,59 (2H, d), 7,00 (1H, s), 7,09 - 7,10 (1H, d), 7,23 - 7,25 (2H, d), 8,35 (1H, s), 8,69-8,72 (1H, d)

Fase 7:

[0308] Carregou-se N-[5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)-4-quinazolinil]-

1,4-benzenediamina (4,184 kg, 12,5 mol) com ácido [4-(propan-2-il)-1H-

1,2,3-triazol-1-il]acético (2,41 kg, 13,8 mol) e acetonitrila (62 L) e se aqueceu a 65°C. Carregou-se AZ-etildi-isopropilamina (4,36 L, 25,0 mol) com anidrido 1-propanofosfônico a 50% em acetonitrila (9,96 kg, 16,3 mol) a <80°C. A mistura foi agitada a 65°C, em seguida resfriada a 1020°C, e se adicionou 2-propanol (20,5 L). A mistura foi então resfriada a 0-10°C antes de ser filtrada, lavando com acetonitrila (2 x 10 L) e em seguida secando para dar origem à /V-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 iljacetamida (5,530 kg, 91,1%) como um sólido branco sujo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Õ1,2 (d, 6 H) 3,0 (spt, 1 H) 3,3 (s, 3 H) 3,7 - 3,7 (m, 2 H) 4,2 - 4,3 (m, 2 H) 5,3 (s, 2 H) 7,0 (d, 1 H) 7,1 (dd, 1 H) 7,5 - 7,6 (m, 2 H) 7,6 - 7,7 (m, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,0 (d, 1 H) 10,5 (s, 1 H)

Fase 8:

[0309] /V-(4-{[5-Fluoro~7~(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)~ 2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (2 kg, 4,13 mol) e ácido p-toluenossulfônico (0,842 kg, 4,34 mol) são aquecidos com agitação em uma mistura de propan-2~ol (26 L, 340 mol) e dimetilsulfóxido (6,5 L, 92 mol) até se formar uma solução. A solução resultante é filtrada quente, e o filtrado resfriado e semeado com tosilato de /V-(4-{[5-Fluoro7~(2~metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)~2~[4~(propan-2-il)~1H~1,2,3~ triazol-1-iljacetamida; a semente foi preparada de acordo com o método descrito abaixo sob o título Forma A do Sal de Tosilato Y. O Tosilato de A/-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-iljacetamida é filtrado sob pressão reduzida

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84/104 e o boto de filtração lavado com uma mistura de propan-2-ol (0,4 L, 5 mol) e dimetilsulfóxido (0,1 L, 1 mol). Depois da remoção do licor do boto de filtração e lavagem final do boto de filtração com propan-2-ol, os sólidos são secos no forno de vácuo para proporcionar o Tosilato de Λ/-(4{[5-fluorO7(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)2[4(propan-2il)1H-1,2,3~triazol-1-il]acetamida (2,458 kg, 91,2%) como um sólido amarelo brilhante. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Õ1,2 (d, 6 H) 2,3 (s, 3 H) 3,0 (spt, 1 H) 3,3 (s, 3 H) 3,7 - 3,8 (m, 2 H) 4,3 - 4,4 (m, 2 H) 5,3 (s, 2 H) 7,0 - 7,1 (m, 3 H) 7,4 - 7,6 (m, 5 H) 7,6 - 7,7 (m, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 10,5 (d I, 1 H) 10,6 (s, 1 H)

ÍS-SWSS..

Esquema 5

Esquema 5:

[0310] O ácido [4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-l-iljacético usado na Fase 7 do Esquema 4 foi preparado peto método representado no Esquema 5. Uma solução de 2-bromoacetato de metila (5,4 kg, 36 mol) em 2-propanol (19 L) e azlda de sódio (2,3 kg, 35 mol) em água (23 L) foram reagidas em um reator de fluxo Alfa Laval a 120°C com um tempo de residência de 40 segundos; a reação foi monitorizada por PAT (IR e RAMAN). O produto obtido foi então ainda reagido com uma solução de alimentação contendo 3-metilbut-1~ino (3,1 kg, 44 mol) com iodeto de cobre (0,21 kg) e trimetilamina (1,1 kg) em piridina (8,1 L), a 80°C com um tempo de residência de 152 segundos. O produto (monltorizado por PAT IR) é coletado em um recipiente agitado,conjuntamente com uma solução de alimentação contendo edetato dissódico (2,9 kg), nitrito de

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85/104 sódio (0,14 kg) e hidróxido de sódio (5 kg, 58 mol) em água (7,95 L). A suspensão resultante é filtrada sob pressão reduzida. Adiciona-se éter terc-butllmetílico (45 L) ao filtrado e a mistura é agitada durante 30 minutos. A agitação é parada, as camadas deixadas a separar e a camada aquosa coletada. A camada aquosa é acidificada por adição lenta de ácido sulfúrico aquoso (3,5 M) com agitação, mantendo a temperatura a <26°C até ser atingido um pH de 2,5. É então adicionado 2-metiltetrahidrofurano (32,5 L) e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A agitação é parada e as camadas deixadas a separar. A camada orgânica é coletada. Adiciona-se 2-metiltetra-hidrofurano (33 L) à camada aquosa resultante e a mistura é agitada durante 10 minutos. A agitação é parada, as camadas deixadas a separar e a camada orgânica coletada. A camada aquosa resultante é ajustada a um pH de 2,5 com HCI 3,5 M e com agitação, é adicionado 2-metiltetra-hidrofurano (16 L) e a mistura agitada durante 10 minutos. A agitação é parada e as camadas deixadas a separar. A camada orgânica é coletada e combinada com os extratos orgânicos de 2~metiltetra~hidrofurano anteriormente coletados. Os extratos orgânicos combinados são destilados à pressão atmosférica para remover 15 volumes relativos (48,6 L) de produtos orgânicos. É adicionado mais 2-metiltetra-hidrofurano (33 L) aos produtos orgânicos restantes e a mistura é destilada à pressão atmosférica para remover mais 12 volumes relativos (40 L) de produtos orgânicos. Os produtos orgânicos restantes são resfriados a 70°C com agitação, em seguida resfriados em rampa até 0°C ao longo de 4 horas. Adiciona-se éter tercbutilmetílico (13 L) durante 20 minutos e a mistura é agitada a 0°C durante 3 horas. A suspensão resultante é filtrada sob pressão reduzida. O bolo de filtração é lavado com éter terc-butilmetílico (13 L) pré-resfriado (0°C) e o bolo de filtração seco. Os sólidos resultantes são secos no forno de vácuo (40°C) para proporcionar o ácido [4-(propan-2-il)-1H-

1,2,3-triazol-1 -iljacético como um sólido branco cristalino (6,2 kg, 40%).

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86/104

1H RMN (DSMO-d6, 500 MHz): 13,3 (1H, s I, OH) 7,82 (1H, s, 5-H), 5,21 (2H, s, CH2CO2H), 2,99 (1H, hept, J - 5 Hz, CHMe₂), 1,24 (6H, d, J = 5Hz, 2 x Me). 13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz): 168,9 (C=O), 153,1 (C, C-4), 121,9 (CH, C-5), 50,45 (CH₂, CH2CO2H), 23,32 (CH, CHMe₂), 22,51 (CH₃, 2 x Me). UPLC MS (BEH/MeCN/TFA): Rt - 0,61 minuto (λ máx = 221,1). Espectro de massa: 170,06 (M+H), 154,05 (Μ - CH₃),

125,9 (M~CO₂), 112,0 (M - CH2CO2H).

Forma A do Sal de Tosilato Y

[0311] Dissolveu-se a base livre de A/-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazol-1 il]acetamida pura e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado em 16 volumes relativos de dimetilsulfóxído:propan-2-ol a 20% a 20°C. Adicionou-se sementes de sal de tosilato da /V-(4~{[5~Fluoro-7-(2~metoxie~ tóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 /7-1, 2,3-trlazol-1 iljacetamida, Forma A, (0,02%) ao recipiente e 0 conteúdo do recipiente foi aquecido a 75°C durante um mínimo de 60 minutos. A solução resultante foi tríada para dentro de um cristalizador a 75°C através de um filtro em linha. A solução resultante foi resfriada a 40°C durante 20 minutos e foi adicionado gota-a-gota propan-2-ol (6,5 volumes relativos) ao recipiente reacional como um antissolvente para trazer a composição de solventes até 15% de dimetilsulfóxido:propan-2-ol. O cristalizador foi semeado novamente com sal de Tosilato de /V-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxletóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazol-1 iljacetamida, Forma A, (0,06%) enquanto a suspensão estava a 40°C. A suspensão foi mantida em agitação a 40°C durante 3 dias. Foi levada a cabo uma análise por XRPD para verificar a existência de formas polimórficas. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com 15% de dimetilsulfóxido:propan-2-ol e 0 sólido foi seco no forno de vácuo a 40°C até se obter um peso constante. O pó resultante foi amostrado para XRPD

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87/104 e HPLC para se verificar a forma polimórfica e a pureza respectivamente, e também foi determinada a perda para licores.

[0312] Em certas circunstâncias, pode ser necessário um passo adicional, o qual envolve a suspensão do material em acetato de isopropila, semeadura com sal de Tosilato da /V(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2”[4-(propan-2-il)”1 H-1,2,3-triazol-1 -iljacetamida, Forma A, e colocação em suspensão a 80°C durante 24 horas. O material resultante é analisado por XRPD para confirmar a formação da Forma A, isolado e seco tal como descrito acima. A Forma A é caracterizada, pelo menos, por um pico a um valor de 2Θ de 13,4° e 14,3°, medido usando radiação de CuKa. Os dez picos mais importantes do XRPD estão mostrados na Tabela C.

Semente de sal de Tosilato da A/-(4-{[5fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-inamino}fenil)-244-(propan-2-il)-1H-1,2.3-triazol-1-inacetamida, Forma A

[0313] A semente usada no método descrito acima para a Forma A do Sal de Tosilato Y foi obtida tal como se segue: Adicionou-se base livre de A/-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2[4(propan-2-il)-1//1,2,3-triazol-1-il]acetamida pura a uma garrafa Duran e se adicionou 20 volumes relativos de acetato de etila à garrafa enquanto se agitava para criar uma suspensão. Preparou-se uma solução de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (1,1 equivalente) dissolvendo-o completamente em 40 volumes relativos de acetato de etila. A solução de ácido p-toluenossulfônico foi adicionada gota-a-gota à solução de API enquanto agitava vigorosamente. O material amarelo resultante foi submetido a manutenção em suspensão sob condições ambientes durante 5 dias na garrafa Duran tampada. O material resultante foi verificado por XRPD para mostrar a formação de um material altamente cristalino que corresponde a 1:1 de sal de Tosilato da N-(4-{[5fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)

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88/104 /7-1,2,3-triazol-1-ii]acetamida após análise por RMN, DSC e elucidação da estrutura do cristal por raios X. O sólido foi isolado por filtração sob vácuo e seco em um forno de vácuo.

Tabela C: Dez picos mais proeminentes do sal de Tosilato da /7-(4-((5fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-inamino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)1/7-1,2,3-triazol-1-inacetamida, Forma A

Angulo 2-Teta (2Θ)	% de Intensidade
11,7	100
20,2	74,6
12,2	51,4
21,4	36,6
23,6	30,1
23,7	29,4
24,4	25,9
1£3	22,3
1£3	11,1
1Ã4	97

em que os valores de 2-teta são +/- 0,2°.

Forma B do Sal de Tosilato Y

[0314] A Forma B do Sal de Tosilato Y é uma forma hidratada obtida a partir de experimentos de aumento da escala do sal em etanol, semeado com a Forma C do sal de Tosilato Y.

[0315] A Forma B foi obtida expondo a Forma C do sal de Tosilato Y a níveis elevados de umidade tais como em um experimento de DVS. Alternativamente, a Forma B foi obtida durante um experimento de aumento de escala do sal em etanol. Adicionou-se base livre de /7-(4-{[5Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2”il)1H-1 C.S-tnazoM-inacetamida pura e ácido p-toluenossulfônico monohidratado em um reator de vidro de 1 litro equipado com um agitador mecânico. Foram adicionados dez volumes relativos de etanol ao reator

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89/104 a 20°C. O conteúdo do recipiente foi aquecido a 75°C ao longo de 2 horas para se obter uma solução amarela clara. O conteúdo do reator foi resfriado a 60°C durante 20 minutos. 1% da mistura de Formas C e B, obtida a partir do método da Forma C delineado na seção abaixo, foi adicionado ao reator enquanto se agitava. O conteúdo foi mantido a 60°C durante 5 horas, seguido de resfriamento a 5°C durante 10 horas. O sólido foi isolado a 5°C por filtração sob vácuo, lavado com etanol gelado e seco em um forno de vácuo a 20°C durante a noite, seguido de um período de secagem de 25 minutos a 40°C. O sólido resultante foi analisado por XRPD e deu uma forma cristalina denominada Forma

B. A Forma B é caracterizada, pelo menos, por um pico a um valor de 2Θ de 4,2° e 7,7°, medido usando radiação CuKa. Os dez picos mais proeminentes da XRPD são mostrados na Tabela D.

Tabela D: Dez picos mais proeminentes do sal de Tosilato da /V-Í4-05fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)1/-/-1_;2,3-triazol-1-inacetamida_; Forma B

Ângulo 2-Teta (2Θ)	% de Intensidade
11,8	100
19,4	88,2
25,2	84,2
ΊΛ	617
20,9	6.1
14,2	54
20,4	43,2
23,9	37,2
22,5	32,8
12	11

em que os valores de 2-teta são +/- 0,2°.

Forma C do Sal de Tosilato Y

[0316] A Forma C do Sal de Tosilato Y é uma forma de solvato do

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90/104 etanol obtida a partir de experimentos de medição da solubilidade em etanol e acetonitrila.

[0317] A Forma C foi obtida durante experimentos de medição da solubilidade, partindo da Forma A do Sal de Tosilato Y. As curvas de solubilidade foram geradas em etanol e acetonitrila. Massas diferentes da Forma A foram adicionadas em frascos e agitadas em etanol e acetonitrila. A rampa de aquecimento foi definida de 25°C até 75°C, a uma taxa de 0,03°C/minuto. Todos os materiais se dissolveram a temperaturas elevadas. As soluções foram de novo resfriadas a 25°C, a uma taxa de 0,03°C/minuto, e o sólido foi recristalizado nos frascos em diferentes pontos do ciclo de resfriamento. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD como suspensões e deram uma forma cristalina denominada Forma C. A Forma C não é uma forma estável e irá se converter na Forma B, tanto durante a secagem sob vácuo como sob condições ambientes. Por conseguinte, é comum se isolar uma mistura das Formas C e B que eventualmente se irá converter na Forma B através da evaporação do etanol da estrutura cristalina. A mistura isolada de Formas C e B pode ser usada como uma semente no método para se obter a Forma B, descrita na seção acima.

Forma D do Sal de Tosilato Y

[0318] A Forma D do Sal de Tosilato Y é uma forma de solvato do dlmetilsulfóxido obtida a partir de experimentos de aumento de escala do sal em 20% de dimetilsulfóxido:propan-2-ol.

[0319] A Forma D foi obtida por cristalização a partir de uma solução saturada de Sal de tosilato da A/-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietóxi)quínazolin~4~il]amino}fenil)-2-[4-(propan~2~il)-1 H-1,2,3-triazol~1 -iljacetamida em 20% de dimetilsulfóxldo:propan-2-ol. Inicialmente, o sistema de solventes usado para se obter a Forma A foi 20% de dimetilsulfóxido:propan2-ol. Mais tarde, se percebeu que recristalização a partir do licor-mãe após isolamento inicial da Forma A no sistema de solventes acima deu

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91/104 origem à Forma D. A quantidade de dimetilsulfóxido na mistura de solventes para se obter a Forma A foi por conseguinte reduzida de 20% para 15% para assegurar que a Forma A é obtida. A Forma A é obtida a uma temperatura de 40°C, enquanto que a Forma D é obtida a temperaturas abaixo de 25°C. A Forma D é caracterizada, pelo menos, por um pico a um valor de 2Θ de 4,4° e 5,6°, medido usando radiação CuKa. Os dez picos mais proeminentes da XRPD são mostrados na Tabela E. Tabela E: Dez picos mais proeminentes do sal de Tosilato da Λ/-(4-<Γ5fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)IH-I^.S-triazoM-inacetamida, Forma D

Ângulo 2-Teta (2Θ)	% de Intensidade
<4	100
8,8	96,2
19,1	53,8
24,8	23,7
16,8	18,3
26,9
22,3	15,9
5/6	15,6
21,9	14,5
19,7	14,4

em que os valores de 2-teta são +/- 0,2°.

Exemplo 13 e Exemplo 14 (R)-2-(4~lsopropH1 H-1,2,3-triazoM -4 l)-/V-X4-<(5-metóxi -7-((tetra-h idrofuran3H)óxi)quínazolín4“H)ammo)fenH)acetamída e (S)-2-(4ί8ορΓαρϋ-1Η1,2_!34Γί3ζοΙ-1-Π)»/ν»(4-((5^θ1όχί»7»((ίβίΓ3-ίΊί0ΓθίϋΓ3Π3”H)óxi)qumazoHn-4”H)ammo)fenH)acetamída

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92/104

[0320] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,4 mmol) a tetra-hidrofuran-3-ol (121 mg, 1,4 mmol) e A/-(4~((7-fluoro-5-rnetoxiqul· nazolin-4-H)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (300 mg, 0,7 mmol) em DMF (3 mL), a 25°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada para dar um resíduo impuro. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 10% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao produto impuro como um sólido amarelo. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe racêmico como um sólido amarelo pálido (150 mg, 43%). O produto racêmico foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralpak IB, eluindo isocraticamente com isopropanol a 30% em TBME (modificado com DEA a 0,1 %) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem a um enantiômero da 2-(4-lsopro~ pil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-A/-(4-((5-metóxi-7-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida como um sólido amarelo pálido (52 mg, 15%, >99,9% de e.e.). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 1,25 (6H, d), 1,97 - 2,11 (1H, m), 2,27 - 2,41 (1H, m), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,75 4,00 (4H, m), 4,11 (3H, s), 5,22 - 5,28 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,80 - 6,84 (2H, m), 7,61 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,62 (1H, s), 10,43 (1H, s), 10,65 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; ácido, HPLC tR = 1,35

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93/104 minuto. Este foi seguido do outro enantiômero da 2-(4-isopropil-1H1,2,34π3ζοΙ-1-Π)-Λ/-(4-((5-Γηβΐόχί-7-((1βΐΓ8-ΗϊόΓθίυΓ8η-3-Π)όχί^υίΠ3ζοΗη4-il)amino)fenil)acetamida como um sólido amarelo pálido (51 mg, 15%, 98,7% de e.e.). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (6H, d), 1,96 2,10 (1H, m), 2,25 - 2,39 (1H, m), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,74 - 3,98 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,20 - 5,26 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,75 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,80 (1H, s), 10,49 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; ácido, HPLC tR = 1,35 minuto. Exemplo 15 N-(4{[5-Metóxi-7-(propan~2~ilóxi)quinazoHn-4-il]amino}fenil)-2-[4(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazoi-1 -HJacetamida

H

[0321] Adicionou-se hidreto de sódio (41 mg, 1 mmol) a Λ/-(4-((7fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil·1H-1,2,3triazol-1-il)acetamida (150 mg, 0,3 mmol) e isopropanol (62,1 mg, 1 mmol) em DMF (1,5 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 7 horas. A mistura reacional foi filtrada. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (72 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 1,26 (6H, d), 1,35 (6H, d), 2,94 - 3,07 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,77 - 4,90 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,77 (1H, d),

7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,77 (1H, s), 10,49 (1H, s) m/z (ES+), [M+H]+ = 476; ácido, HPLC tR = 6,90 minuto.

Exemplo 16

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94/104

JV-(4~([5Met0xi7(oxetan~3H0xi)qumazolin“4“il]amino}fenil)“2“[4(propan“24l)4 H4,2,34π3ζοΜ H]acetamida

Η N.

[0322] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (52 mg, 0,5 mmol) a oxetan-3-ol (34 mg, 0,5 mmol) e /V-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4il)amino)fenil)-2-(4-isopropll-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) em DMF (0,5 mL), a 25°C ao ar. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe (42 mg, 37%) como um sólido branco sujo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 23°C) õ 1,25 (6H, d), 2,94 - 3,06 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,59 (2H, t), 5,00 (2H, t), 5,26 (2H, s), 5,42 - 5,50 (1H ,m), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,58 - 7,60 (2H, m), 7,75 - 7,77 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,48 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 490; TFA, HPLC tR = 2,319 minuto. Exemplo 17 /V[4({7[2(DimetHammo)etóx!]“5“rrmtoxiqumazonn4H}ammo)fe ηίΙ]“2“[4(ρΓορ3Π2ίΙ)1Η“1_!2_!3ΙΠ3ζοΙ1 -H]acetamída

H

N

[0323] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (52 mg, 0,5 mmol) a

A/-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-lsopropil”1/7Petição 870190107550, de 23/10/2019, pág. 118/134

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1_:2,34riazoM~H)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) e 2-(dimetilamino)etan1-ol (31 mg, 0,3 mmol) em DMF (1 mL), a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura reacional foi purificada por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 10% de metanol (NFL 1M) em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao produto impuro como um sólido amarelo. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (36 mg, 31%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (6H, d), 2,24 (6H, s), 2,67 (2H, t), 2,92 - 3,06 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,19 (2H, t), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, d),

6,79 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,40 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 505; ácido, HPLC tR = 1,12 minuto.

Exemplo 18 JV-(4~[(7Et0xi-5-metoxiquinazoHn”4”il)amino]feniQ”2”[4(propan~2” i H~1 ,2,3-triazol-l -HJacetamida

[0324] Adicionou-se etóxido de sódio (em etanol) (66 mg, 1 mmol) a A/-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropn-1H-

1,2,3-triazol-1-il)acetamida (85 mg, 0,2 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado (100 mL) A mistura foi filtrada e 0 produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como

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96/104 um sólido amarelo claro (30 mg, 33%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,26 (6H, d), 1,40 (3H, t), 2,93 - 3,08 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,18 (2H, d), 5,27 (2H, s), 6,73 (2H, dd), 7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,49 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 462; ácido, HPLC tR = 1,406 minuto.

Exemplo 19 /V-{4-[(5,7-DietoxiquinazoHn-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1H-

1,2,3-triazol-1 -il]acetamlda

[0325] Adicionou-se HATU (140 mg, 0,4 mmol) a 4-((5,7-dietoxiquinazolin-4-il)óxi)anilina (260 mg, 0,3 mmol), ácido 2-(4-isopropil~1H~

1,2,3-triazol-1-iljacético (79 mg, 0,3 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,7 mmol) em DMF (3 mL), a 23°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 8% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao produto impuro como um sólido amarelo. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (97 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (6H, d), 1,39 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,95 - 3,06 (1H, m), 4,11 - 4,24 (2H, m), 4,26 - 4,40 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 476; ácido, HPLC tR = 1,48 minuto.

[0326] Os intermediários usados no Exemplo 19 foram preparados tal como se segue:

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Preparação da S_!7-Dietoxiquinazolin~4(3H)~ona

[0327] Adicionou-se etóxido de sódio (2,6 g, 7,9 mmol) a 7-fluoro-5metoxiquinazolin-4(3H)-ona (1,4 g, 7,2 mmol) em DMF (15 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi vertida para dentro de água gelada. Coletou-se o precipitado resultante por filtração, se lavou com água fria (100 mL) e éter (50 mL), e secou sob vácuo para dar origem a um sólido. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para dar origem em primeiro lugar à 7-etóxi-5-metoxlqulnazolin-4(3H)-ona (0,5 g, 29%). 1H RMN (DMSO-c/6, 300 MHz) δ 1,38 (3H, t), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, q), 6,53 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,92 (1H, s), 11,78 (1H, s) seguida da 5,7-dietoxiquinazolin-4(3H)-ona como um solido branco (0,2 g, 9%). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 1,35 (6H, t), 4,10 (4H, dq), 6,49 (1H, d), 6,61 (1H, d),

7,88 (1H, s), 11,71 (1H, s).

Preparação da IV1 -(SJ-DietoxiquinazoHrM-HIbenzeno-l,4-cbaniina [0328] Adicionou-se DBU (0,27 mL, 1,8 mmol) a 5,7-dietoxiquinazolin-4(3H)-ona (160 mg, 0,7 mmol) e BOP (393 mg, 0,9 mmol) em acetonitrila (5 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se para-fenilenodiamina (148 mg, 1,4 mmol). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e diluída com DCM (100 mL), e lavada sequencialmente com NH4CI aquoso saturado (10 mL), água (10 mL), e NaHCOs saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem ao produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 4% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo (280 mg, >100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (3H, t), 1,54 (3H, t), 4,12 - 4,18 (2H, m), 4,24 - 4,37 (2H, m), 5,60 (2H,

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s), 6,58 (1H, s), 6,61 (2H, d), 6,70 (1H, s), 7,39 (2Η, d), 8,33 (1 Η, s), 9,68 (1Η, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 325; base, HPLC tR = 0,83 minuto. Exemplo 20 /V-(4-{[5-Metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4(propan-241)! H-1,2,34riazoM-HJacetamida

[0329] Adicionou-se HATU (10 mg, 0,03 mmol) a Λ/1-(5~ηΊθίόχί~7~(2metoxietóxi)quinazolin-4-il)benzeno-1,4-diamina (1,5 g, 4,4 mmol), ácido 2-(4-isopropii-1H-1,2,3-tríazol-1-il)acético (1,1 g, 4,9 mmol) e DIPEA (1,1 g, 8,8 mmol) em DMF (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água. O precipitado resultante foi coletado porfiltração, lavado com acetonitrila/HzO (1:10, 50 mL) e seco sob vácuo, O produto impuro foi purificado por cristalização de acetonitrila para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,5 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 1,25 (6H, d), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,65 -

3,77 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,20 - 4,30 (2H, m), 5,26 (2H, s), 6,72 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,87 (1H, s), 8,41 (1H, s),

9,79 (1H, s), 10,48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ - 492; ácido, HPLC tR = 1,44 minuto.

[0330] Os intermediários usados no Exemplo 20 foram preparados tal como se segue:

Preparação da 5»Metóxí7(2”metaxietóxi)quinazoHn“4(3H)Ona [0331] Adicionou-se ferc-butóxido de potássio (4,3 g, 38,6 mmol) a 7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (3 g, 15,5 mmol) e 2-metoxietan1-ol (1,76 g, 23,2 mmol) em DMSO (30 mL) sob nitrogênio. A solução

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99/104 resultante foi agitada a 80°C durante 15 horas. A mistura reacionai foi neutralizada com HCI 2M. A camada aquosa combinada foi seca por liofilização. A mistura reacionai foi diluída com DCM (30 mL) e TBME (70 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com DCM (10 mL) e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (2,2 g, 57%), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 3,66 - 3,77 (2H, m),

3,88 (3H, s), 4,19 - 4,32 (2H, m), 6,71 (1H, d), 6,81 (1H, d), 8,74 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 251: base, HPLC tR = 0,46 minuto.

Preparação do Cloridrato de /V1-(5~metóxi”7~(2-metoxietóxi)quínazolm-4-H)benzeno-1,4-diamma

[0332] Adicionou-se PyAOP (5,5 g, 10,6 mmol) a 5-metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona (2,2 g, 8,8 mmol) e DBU (2,7 mL, 17,6 mmol) em acetonitrila (100 mL) a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionouse benzeno-1,4-diamina (1,5 g, 14,1 mmol) a esta, a 25°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A mistura reacionai foi concentrada e diluída com DCM (500 mL), e lavada sequencialmente com NaHCOs saturado (100 mL) e NH4CI aquoso saturado (100 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem ao produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 4% de metanol em DCM. As frações puras foram evaporadas à secura para dar origem ao produto impuro como um óleo amarelo pálido. A mistura reacionai foi diluída com HCI (4 M em dioxano, 2 mL) e acetona (10 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetona (10 mL) e seco sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido marrom. O sólido foi dissolvido em DCM (300 mL) e lavado sequencialmente com NaHCOs saturado (50 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem ao composto em

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100/104 epígrafe como um sólido amarelo (1,2 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 3,33 (3H, s), 3,67 - 3,74 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 - 4,26 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,58 (2H, d), 6,65 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,33 (2H, d), 8,28 (1H, s), 9,47 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 341; base, HPLC tR = 0,7 minuto.

Exemplo 21 /V-{4~[(5FluorO”7”metoxiqmnazoHn-44l)ammo]fenn}-2-[4~(propan“2“ i l)-1 H~1 ,2,3-triazol-l -HJacetamida

[0333] Adicionou-se HATU (0,3 g, 0,8 mmol) a uma solução de Λ/1(5-fluoro~7~metoxiquinazolin-4-il)benzeno~1,4-diamina (0,2 g, 0,7 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,7 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foi vertida para dentro de água (40 mL) e agitada durante 5 minutos. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e se separou a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL), os extratos combinados e lavados com salmoura saturada (2 x 30 mL) e evaporados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com silica, eluindo com um gradiente de 0 -10% (10:1 de acetato de etila:metanol com NH3 a 1%) em acetato de etila. As frações apropriadas foram evaporadas à secura para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido branco (70 mg, 25%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 1,24 (3H, s),

1,25 (3H, s), 2,99 (1H, hept), 3,92 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,55 - 7,62 (2H, m), 7,63 - 7,7 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,95(1 H, d), 10,48 (1H, s); m/z: ES+[M+H]+ 436.

[0334] Os intermediários usados no Exemplo 21 foram preparados tal como se segue:

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Preparação da 2~AminO“6“fluoro4metoxibenzomtrna

[0335] Adicionou-se hidróxido de amônio (5,2 mL, 41,4 mmol) a um frasco de micro-ondas contendo 2,6-difluoro-4-metoxibenzonitrila (1 g,

5,9 mmol) em isopropanol (1 mL). A solução resultante foi selada e agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e se adicionou acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura saturada (10 mL), em seguida evaporada para dar origem ao composto em epígrafe (0,8 g, 86%) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 3,72 (3H, s), 6,11 (1H, dd), 6,15 (1H, dd), 6,36 (2H, s); m/z; ES- [M-H]-165.

Preparação da (E)-/V’~(2-Ciano-3-fluoro-5-metoxifenil)~/7_J/V~dimetll· formimidamida

[0336] Adicionou-se 1,1-dimetóxi-/V,/V-dimetilmetanarnina (6,9 mL, 51,8 mmol) a 2~amino-6-fluoro-4-metoxibenzonitrila (0,9 g, 5,2 mmol) a 25°C. A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura reacional agitou durante 1 hora. Formou-se um precipitado que foi coletado por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido rosa (0,8 g, 72%), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 2,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,53 - 6,59 (2H, m), 8,01 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 222.

Preparação da 5-Fluoro-7-metóxi-N-(4-nitrofenil)quinazolin-4amina

[0337] Adicionou-se 4-nitroanilina (259 mg, 1,9 mmol) a (E)-/V-(2ciano-3-fluoro-5-metoxifenil)-A/_?/V-dimetilformimidamida (277 mg, 1,3 mmol) em ácido acético (7 mL). A solução resultante foi agitada a 120°C durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura reacional solidificou. Adicionou-se éter (15 mL) e o sólido ficou em suspensão durante 10 minutos. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração, lavado com mais éter e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um

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102/104 sólido marrom (210 mg, 53%) que foi usado sem purificação adicionai. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 3,95 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 8,08 (2H, d), 8,21 - 8,29 (2H, m), 8,66 (1H, s), 9,52 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+315.

[0338] Adicionou-se 5-Fluoro-7-metóxi-/V-(4-nitrofenil)quinazolin-4amina (0,2 g, 0,7 mmol) em DMF (8 mL) a paládio a 10% sobre carvão (0,07 g, 0,1 mmol) sob nitrogênio. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 24 horas sob hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila (30 mL) e os licores resultantes concentrados para dar o composto em epígrafe como uma goma amarela (190 mg, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 3,90 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,53 - 6,60 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,20 7,27 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,67 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 285.

Exemplo 22 /V44-[(5J-Dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-ii)1H-1,2,3-triazoM -H]acetamída

[0339] Adicionou-se HATU (15,6 g, 40,9 mmol) a uma mistura de A/1-(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)benzeno-1,4-diamina (8,1 g, 27,3 mmol), ácido 2-(4~isopropil-1 H-1,2,3-triazol~1 ~il)acético (11,9 g, 34,1 mmol) e DIPEA (14,3 mL, 81,9 mmol) em DMF (250 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi resfriada por adição de água (20 mL). A solução resultante foi concentrada até um volume de 100 mL e adicionada a uma mistura agitada rapidamente de acetato de etila (250 mL) e água (1300 mL). A mistura foi agitada

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103/104 durante 1 hora. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água (400 mL) para dar um sólido bege. O sólido foi tratado com solução de NaHCOs 0,1M (400 mL), e a suspensão resultante foi sonicada e agitada durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi tratado com água (400 mL), e a suspensão resultante foi sonicada e agitada durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para dar um sólido bege (11,2 g). O sólido foi reoristalizado de acetontrila (300 mL) para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido semicristalino branco sujo (8,8 g, 72%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) δ 1,24 (6H, d), 2,99 (1H, hept), 3,89 (3H, s), 4,07 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,68 (1H, d),

6,77 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,76 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,40 (1H, s), 9,76 (1H, s), 10,45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 448.

[0340] Os intermediários usados no Exemplo 22 foram preparados tal como se segue:

Preparação da Ã/1”(5JDimetoxíqumazoHn”4”H)benzenO”1,4dia mina

[0341] Adicionou-se DBU (18,8 mL, 126 mmol) a uma mistura de 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (10 g, 48,5 mmol) e PyBOP (32,8 g, 63 mmol) em acetonitrila (500 mL). Formou-se uma solução incolor que foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se benzeno-1,4-diamina (10,5 g, 96,9 mmol) e a agitação a 60°C continuou durante mais 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi repartido entre DCM (700 mL) e solução saturada de cloreto de amônio (600 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio (300 mL), água (600 mL), solução saturada de NaHCOs (600 mL) e salmoura (300 mL), seca e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com silica, gradiente de eluição de 0 até 6% (10:1 de metanol/NHs conc. (aq)) em acetato de etila. As frações foram evaporadas para dar o pro

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104/104 duto impuro (26 g) como um semissólido marrom. Este sólido foi dissolvido em acetona (400 mL) e se adicionou HCI em éter dietílico (2M, 25 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com acetona para dar o produto impuro, o qual foi repartido entre solução saturada de NaHCCh (300 mL) e DCM (300 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL) e os extratos combinados com a camada orgânica. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um papel separador de fases e evaporados à secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico para dar origem ao composto em epígrafe como um sólido laranja (8 g, 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) õ 3,87 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,57 (2H, d), 6,63 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,31 (2H, d), 8,28 (1H, s), 9,45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 297.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R¹ é selecionado de hidrogênio e flúor;

R² é selecionado de flúor e alcóxi C1-2;

R³ é selecionado de hidrogênio e metóxi; e

2. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio.

3. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R² é flúor.

4. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R³ é hidrogênio.

5. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R⁴ é selecionado de metila,

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2/5 etila, isopropila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, oxanila, 2-dimetilaminoetila e 2-metoxietila.

6. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R⁴ é 2-metoxietila.

7. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:

A/-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenil}-2-[4-(propan-2-ii)-1H-1,2,3-triazoM-il]acetamida /V-{4~[(5~fluoro-6,7~dimetoxiquinazolin~4~il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (R) -A/-(4-{[5-Etóxi-7-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)quinazolin-4il]amino}fenil)-2-[4-(propan~2~il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljacetamida (S) -A/-(4-{[5-Etóxi-7-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)quinazolin-4il]amino}fenil)”2”[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljacetamida /ν-(4~((5-Είόχ!~7~((ίοίΓ3~^Γθ-2Η-ρ!Γ3η-4-Π)όχί)ρηΙη3ζοΙίη-4il)amino)fenil)-2-(4-isopropiMH-1,2,3-triazoM-il)acetamida /V-(4-((7-(2-(Dimetilamino)etóxi)-5-etoxiquinazolin-4-il)arnino)fenil)-2~(4-isopropiMH-1,2,3~triazoM-il)acetamida /V-(4-((5-Etóxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenii)-2-(4-isopropil1H-1,2,3-tnazoM~H)acetamida

Λ/-(4~((5-Etóxl·7~(2~metoxietóxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4isopropil-1 H-1,2,3-triazoM -il)acetamida /V-(4-((5-Etóxi-7-(oxetan-3-ilóxi)quinazolin~4~il)amino)fenil)-2-(4isopropil-1 H-1,2,3-triazoM ~il)acetamida

A/-(4-{[5-Metóxi-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-iióxi)quinazolin-4il]amino}fenil)”2”[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljacetamida

2-[4-(Propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]-N-{4-[(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}acetamida

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3/5 /V-(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4(propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazol-1 -iljacetamida (/?)-2-(4~ i sopropi i~ 1 /7-1,2,3-triazol-1 -il)-A/-(4-((5-metóxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)óxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida (S)~2-(4-1 sopropi I-1 /7-1,2,3-tnazol-1 -il)-A/-(4-((5-metóxi-7-((tetrahidrofurarF3-il)óxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida /ν-(4-{[5-Μθΐόχί-7-(ρΓορ3η-2-ίΙόχί)ροΙη3ζοΙΙη-4-ίΙ]3ΠΊίηο}ίΘηίΙ)-244(propan-2-i I)-1 /7-1, 2,3-triazol-1 -il]acetamida /V-(4-{[5-Metóxi-7-(oxetan-3-ilóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-244(propan-2-il)-1 /7-1,2,3-triazol-1 -iljacetamida /V-[4-({7~[2~(Dimetilamino)etóxi]~5~metoxiquinazolin-4-il}amino)fenil]-2-[4-(propan-2-il)-1/7-1,2,3-triazol-1-il]acetamida /V-{44(7-Etóxl-5-metoxiquinazolin-4-il)amlno]fenil}-2-[4-(propan2-11)-1/7-1,2,3-triazol~1~il]acetamida

A/-{4-[(5,7-Dietoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)1/7-1 ^S-triazol-l-iljacetamida

A/-(4~{[5~Metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolin--4--illamino}fenil)-2-[4(propan-2-il)-1/7-1,2,3-triazol-1-H]acetamida /V-{4-[(5-Fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan~ 2-11)-1/7-1 ^.S-tnazoM-iljacetamida /V-{4-[(5,7-Dimetoxiquinazolln-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)1/7-1 XS-tnazoi-l-iljacetamida.

8. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é a /V~(4-{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin~4~il]amino}fenil)-2-[4-(propan~2~il)-1 /7-1,2,3-triazol-l -iljacetamida.

9. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de base livre.

10. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação

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8, caracterizado peto fato de que é na forma cristalina com uma XRPD substancialmente tal como mostrada na Figura A e medida usando radiação CuKa.

11. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é na forma cristalina com uma XRPD substancialmente tal como mostrada na Figura C e medida usando radiação CuKa.

12. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peto fato de que o composto é o sal de tosilato da /V-(4{[5-Fluoro-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2il)-1 H-1,2,3-triazol~1-iljacetamida.

13. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na forma cristalina com uma XRPD substancialmente tal como mostrada na Figura E e medida usando radiação CuKa.

14. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na forma cristalina com uma XRPD substancialmente tal como mostrada na Figura G e medida usando radiação CuKa.

15. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado peto fato de que é na forma cristalina com uma XRPD substancialmente tal como mostrada na Figura I e medida usando radiação CuKa.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1

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5/5 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.

18. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento do câncer.

19. Uso de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.

20. Método para o tratamento do câncer em um animal de sangue quente com necessidade desse tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao animal de sangue quente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.