RU2656597C2 - Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста - Google Patents
Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста Download PDFInfo
- Publication number
- RU2656597C2 RU2656597C2 RU2015139513A RU2015139513A RU2656597C2 RU 2656597 C2 RU2656597 C2 RU 2656597C2 RU 2015139513 A RU2015139513 A RU 2015139513A RU 2015139513 A RU2015139513 A RU 2015139513A RU 2656597 C2 RU2656597 C2 RU 2656597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- formula
- cancer
- Prior art date
Links
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title claims description 61
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title claims description 60
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 4 - [(3-chloro-2-fluorophenyl) amino] -7-methoxyquinazolin-6-yl- (2R) -2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 26
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 21
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)N=NC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- KWYWKYLYEIQRMF-UHFFFAOYSA-N CN1C(C=C(C(O)=O)C(NC(C=CC(Br)=C2)=C2Cl)=C2F)=C2N=C1.NOCCO Chemical compound CN1C(C=C(C(O)=O)C(NC(C=CC(Br)=C2)=C2Cl)=C2F)=C2N=C1.NOCCO KWYWKYLYEIQRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- VLCHATPDBULRJW-QFIPXVFZSA-N C[C@]1(CN(CCN1C(=O)O)C)C2=C(C=C3C(=C2)C(=NC=N3)NC4=C(C(=CC=C4)Cl)F)OC Chemical compound C[C@]1(CN(CCN1C(=O)O)C)C2=C(C=C3C(=C2)C(=NC=N3)NC4=C(C(=CC=C4)Cl)F)OC VLCHATPDBULRJW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 7
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N sapitinib Chemical compound C1CN(CC(=O)NC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(Cl)=C1F DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 4
- 229950006474 sapitinib Drugs 0.000 description 4
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 101000735376 Homo sapiens Protocadherin-8 Proteins 0.000 description 3
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 102100034958 Protocadherin-8 Human genes 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- MAYFFJZHAWIABR-NRFANRHFSA-N (2R)-2-[4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@]1(CNCCN1C(=O)O)C2=C(C=C3C(=C2)C(=NC=N3)NC4=C(C(=CC=C4)Cl)F)OC MAYFFJZHAWIABR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RLUMNZIAWQDKCG-LURJTMIESA-N (2s)-2,4-dimethylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound C[C@H]1CN(C)CCN1C(Cl)=O RLUMNZIAWQDKCG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FMMUNDXXVADKHS-LURJTMIESA-N (3s)-1,3-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN(C)CCN1 FMMUNDXXVADKHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VWBHHSJRPOSFGG-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl) acetate Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=N1 VWBHHSJRPOSFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC(C)=O)=C2 SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYFFJZHAWIABR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(C3(C)N(CCNC3)C(O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MAYFFJZHAWIABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUFWQDAYYASFO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(anilinomethoxy)-6-chloro-5-fluoro-2-piperidin-1-yloxy-2h-quinazolin-1-yl]-n-methylacetamide Chemical class N1=C(OCNC=2C=CC=CC=2)C2=C(F)C(Cl)=CC=C2N(CC(=O)NC)C1ON1CCCCC1 CEUFWQDAYYASFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLWJRJHSHVPGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-hydroxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1O UDLWJRJHSHVPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMTUXHRQWJXMW-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinazoline Chemical class C1CCCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 GYMTUXHRQWJXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBZUFGPXJGXNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F VZBZUFGPXJGXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWOTTWZKIBZAR-UHFFFAOYSA-N 4-carbonochloridoyl-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(C(O)=O)CCN1C(Cl)=O CVWOTTWZKIBZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAFJDIUJDDCMHN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(O)=O)C=C1O VAFJDIUJDDCMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAPQRFIXGDKPZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-3-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl XAAPQRFIXGDKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZIRNNFVQCDSA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(O)C(OC)=CC2=N1 OKZIRNNFVQCDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YJNQYSVKLRFVQN-UHFFFAOYSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] acetate Chemical compound C=12C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F YJNQYSVKLRFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BSLGONYLMNUSQK-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-4-carbonochloridoyl-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(Cl)=O BSLGONYLMNUSQK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, их применению и способу лечения рака. Технический результат: получены новое соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, которые обладают ингибиторной активностью в отношении активирующих мутированных форм EGFR и полезны при лечении рака. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл., 12 ил., 7 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к некоторым 4-(замещенным анилино)-6-O-(замещенным пиперазин-карбонил)хиназолиновым соединениям и их фармацевтическим солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного активирующими мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), например L858R активирующим мутантом и/или активирующими мутантами с делецией в экзоне 19. Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения или их фармацевтически приемлемую соль, кристаллическим формам этих соединений или их фармацевтически приемлемой соли, промежуточным соединениям, полезным при производстве указанных соединений или их фармацевтически приемлемой соли, и к способам лечения заболеваний, опосредованных активирующими мутированными формами EGFR, с использованием указанных соединений или их фармацевтически приемлемой соли.
EGFR (также известный как ErbB1 или HER1) представляет собой трансмембранный белок тирозинкиназу, являющуюся членом семейства erbB рецептора. При связывании лиганда фактора роста, такого как эпидермальный фактор роста (EGF), рецептор может гомодимеризоваться с другой молекулой EGFR или гетеродимеризоваться с другим членом семейства, таким как erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) или erbB4 (HER4).
Гомо- и/или гетеро-димеризация erbB рецепторов приводит в результате к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и ведет к стимуляции огромного количества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживание. Нарушение регуляции передачи сигнала erbB семейства вызывает пролиферацию, инвазию, метастаз, ангиогенез и выживание опухолевых клеток и было описано для многих злокачественных новообразований у человека, в том числе легкого, головы и шеи, и груди.
Таким образом, erbB семейство представляет рациональную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, и в настоящее время в клинической практике доступен ряд агентов, направленных на EGFR или erbB2, включая гефитиниб (IRESSA™), эрлотиниб (TARCEVA™) и лапатиниб (TYKERB™, TYVERB™). Подробное описание передачи сигнала erbB рецептора и его вовлеченности в онкогенез представлено в New England Journal of Medicine [2008] Vol. 358; 1160-74, и Biochemical and Biophysical Research Communications [2004] Vol. 319: 1-11.
В 2004 году сообщалось (Science [2004] Vol. 304: 1497-500, и New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350; 2129-39), что активирующие мутации в EGFR коррелировали с ответом на терапию гефитинибом при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). Приблизительно 90% связанных с NSCLC мутаций EGFR включают две основных мутации EGFR (делеция Е746-А750 в экзоне 19 и мутация с заменой L858R в экзоне 21) (Pao et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [2004], Vol. 13: 306-11, и Kosada et al. Cancer Research [2004], Vol. 64: 8919-23). Эти активирующие мутации приводят в результате к увеличению сродства к низкомолекулярным ингибиторам тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб, и снижению сродства к аденозинтрифосфату (АТР) по сравнению с EGFR дикого типа (WT).
Однако, о побочных действиях, таких как кожная сыпь и диарея, которые, как считают, связаны с подавлением сигнальных путей EGFR WT в нормальных клетках кожи и кишечника, сообщалось более чем у 60% пациентов с NSCLC, подвергаемых лечению гефитинибом или эрлотинибом (Zhou СС et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57). Кроме того, и гефитиниб, и эрлотиниб демонстрировали ограниченное воздействие при лечении пациентов с NSCLC с метастазами в головной мозг, поскольку ни один из них эффективно не проникает через гематоэнцефалический барьер (ВВВ) (McKillop D et al. Xenobiotica [2004], Vol. 34: 983-1000; Jackman DM et al. Journal of Clinical Oncology [2006], Vol. 24: 4517-20 Grommes С et al. Neuro-Oncology [2011], Vol. 13: 1364-9), тогда как по некоторым данным видно, что решение проблемы метастазов в головной мозг при раке легкого становится нереализованной потребностью медицины (Gavrilovic et al, Journal of Neurooncology [2005], Vol. 75: 5-14; Barnholtz-Sloan JS et al. Journal of Clinical Oncology [2004], 22: 2865-72; Schouten LJ et al, Cancer [2002], Vol. 94: 2698-705).
Лептоменингеальные метастазы встречаются, когда злокачественная опухоль распространяется на мозговые оболочки, слои ткани, которые покрывают головной и спинной мозг. Метастазы могут распространяться на мозговые оболочки через кровь или они могут перемещаться из метастазов головного мозга, переносимые спинномозговой жидкостью (CSF), которая протекает через мозговые оболочки. Если клетки опухоли проникают в CSF и выживают, они могут перемещаться по центральной нервной системе, вызывая неврологические проблемы (Le Rhun et al. Surg Neurol Int. [2013], Vol. 4: S265-88). Частота возникновения лептоменингеальных метастазов возрастает, отчасти вследствие того, что продолжительность жизни онкологических больных увеличивается, но также потому, что многие виды препаратов для химиотерапии и молекулярной целевой терапии не способны достичь достаточной концентрации в спинномозговой жидкости, чтобы уничтожить клетки опухоли. Лечение обычно неэффективно, а продолжительность жизни измеряется неделями. В компании AstraZeneca исследовали сапитиниб (AZD8931), равноэффективный ингибитор рецепторов EGFR, HER2 и HER3, для применения при раке молочной железы. На сегодняшний день сапитиниб изучается в трех клинических исследованиях стадии II; во-первых, в комбинации с паклитакселом в сравнении с паклитакселом, взятым отдельно, у пациентов с распространенным раком молочной железы, демонстрирующих низкий уровень HER2; во-вторых, в комбинации с анастрозолом в сравнении с анастрозолом, взятым отдельно, при гормон-рецептор положительном распространенном раке молочной железы; и в-третьих, в комбинации с паклитакселом в сравнении с паклитакселом, взятым отдельно, при метастатическом раке желудка или гастроэзофагеального перехода, прогрессирующем после терапии первой линии и не подлежащем лечению трастузумабом из-за HER2 статуса. Соединение по настоящему изобретению структурно отличается от сапитиниба и обладает повышенной способностью проникать в головной мозг, что делает его потенциально полезным в лечении злокачественных новообразований, которые метастазируют в центральную нервную систему [CNS], в частности тех, которые метастазируют в головной мозг, и тех, которые приводят к лептоменингеальным метастазам.
В настоящее время некоторые необратимые хиназолиновые ингибиторы EGFR, такие как афатиниб и дакомитиниб, находятся на стадии клинической разработки. Хотя эти соединения показывали сравнимые с гефитинибом и эрлотинибом воздействия на активирующие мутации в EGFR у пациентов с NSCLC, они демонстрировали более тяжелые побочные действия, такие как кожная сыпь (в более чем 90% - случаи кожной сыпи и диареи) (Zhou СС et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57; Miller VA et al. Lancet Oncology [2012], Vol. 13: 528-38; Ramalingam SS et al. Journal of Clinical Oncology [2012], Vol. 30: 3337-44). Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми ингибиторами, и поэтому ожидается, что они обладают менее выраженными побочными действиями, связанными с EGFR, чем афатиниб и дакомитиниб.
Некоторые хиназолиновые соединения были раскрыты, смотри, например "Получение хиназолиновых производных для лечения опухолей" (US 20080177068 А1), "Получение хиназолиновых производных для лечения опухолей" (US 20080167328 А1), "Получение сахаридных производных хиназолинов в качестве ингибиторов белка тирозинкиназы" (CN 101857618 А), "Получение хлорфторанилинометокси-N-метилкарбамоилметил-пиперидинилоксихиназолиновых производных для применения в качестве противоопухолевых агентов" (WO 2010061208 А2), "Получение 4-аминохиназолиновых производных в качестве антинеопластических агентов (CN 101367793 А)", "Получение пролин-хиназолиновых производных в качестве антипролиферативных агентов (BR 2006002275 А)", "Получение хиназолиновых производных в качестве ингибиторов протеинкиназы" (WO 2005097137 А2), "Получение хиназолиновых производных в качестве ингибиторов протеинкиназы" (WO 2005097134 А2), "Получение хиназолиновых производных в качестве ингибиторов тирозинкиназы EGFR" (WO 2005028469 А1), "Получение фениламино-замещенных хиназолинов в качестве ингибиторов EGF и ErbB-2 киназ" (WO 2005028470 А1), "Получение хиназолиновых производных в качестве ингибиторов тирозинкиназы EGFR" (WO 2005026156 А1), "Получение пиперидил-хиназолиновых производных в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения опухолей" (WO 2005012290 А1), "Получение 4-анилинохиназолинов в качестве антипролиферативных агентов" (WO 2003082831 А1), "Получение аминохиназолинов в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции через рецепторы эпидермального фактора роста" (WO 2002018351 А1), "Получение хиназолинов в качестве ингибиторов Аврора-2 киназы" (WO 2001021594 А1), "Хиназолины и другие бициклические гетероциклы, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, в качестве ингибиторов тирозинкиназ и способы их получения" (WO 2000055141 А1), "Получение хиназолиновых производных и их ингибиторные свойства в отношении рецепторных тирозинкиназ" (WO 9738994 А1), "Хиназолиновые производные в качестве противоопухолевых агентов" (WO 9730034 А1), "Получение галогеноанилинохиназолинов в качестве ингибиторов тирозинкиназы рецептора I класса" (WO 9633980 А1) и "Хиназолиновые производные, полезные при лечении неопластического заболевания" (US 5457105).
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемая соль при сравнении с другими клинически приемлемыми ингибиторами EGFR проявляют некоторые улучшенные свойства, например более высокий уровень проникновения через ВВВ (что делает их потенциально полезными для лечения злокачественных новообразований, которые метастазируют в CNS, в частности метастазов в головной мозг и лептоменингеальных метастазов); показывают лучшую селективность между EGFR WT и мутированным EGFR (что может приводить к меньшим побочным эффектам от лечения, кожной сыпи и диарее); поддерживая аналогичную или улучшенную активность в отношении активирующего мутированного EGFR (например L858R активирующий мутант EGFR и/или активирующие мутанты с делецией в экзоне 19). Поэтому такие соединения или их фармацевтически приемлемая соль могут быть особенно полезны в лечении болезненных состояний, в которые вовлечены эти активирующие мутации EGFR, например в лечении злокачественного новообразования.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Структуры клинических соединений, упомянутых выше, являются следующими:
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению представляет собой, например соль присоединения кислоты, например неорганической или органической кислоты, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, лимонной, L-винной, гликолевой, фумаровой, янтарной или малеиновой кислоты, в особенности соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, лимонной, L-винной, гликолевой, фумаровой или малеиновой кислоты. Конкретная фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению представляет собой соль соляной кислоты. Еще одна конкретная фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению представляет собой соль янтарной кислоты. Специалисту будет понятно, что также могут быть приемлемы дополнительные соли присоединения кислот, например те, которые показаны в примерах, но не ограничиваются ими.
Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, посредством взаимодействия соединения формулы (I) с определенным количеством кислоты в среде, такой как среда, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль обладают хиральным центром. Следует понимать, что изобретением охватываются все стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибиторной активностью в отношении активирующего мутированного EGFR. Изобретение также относится к любым возможным таутомерным формам соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибиторной активностью в отношении активирующего мутированного EGFR. В дополнительном аспекте изобретения предложен энантиомер формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, по существу не содержащие каких-либо других энантиомеров. В дополнительном аспекте изобретения предложен (R)-энантиомер формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, по существу не содержащие каких-либо других энантиомеров. В дополнительном аспекте изобретения предложен (S)-энантиомер формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, по существу не содержащие каких-либо других энантиомеров.
В одном воплощении изобретения, когда смесь содержит неравные молярные доли энантиомеров, смесь может иметь энантиомерный избыток, выбранный из более чем 50%, более чем 70%, более чем 90% и более чем 95%. Предпочтительно смесь может иметь энантиомерный избыток более 98%. Более предпочтительно смесь может иметь энантиомерный избыток более 99%. Более предпочтительно смесь может иметь энантиомерный избыток более 99,5%.
Также следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах, таких как, например, гидратные формы. Следует понимать, что изобретением охватываются все такие сольватированные формы, которые обладают ингибиторной активностью в отношении активирующего мутированного EGFR.
Также следует понимать, что изобретением охватываются все изотопные формы соединений, описанных в данном описании. Например, водород включает дейтерий, а углерод включает 12С и 13С.
В другом аспекте изобретения конкретные соединения по изобретению представляют собой любое соединение согласно примерам или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретения конкретные соединения по изобретению выбраны из:
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата;
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата; и
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(±)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата;
или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения конкретные соединения по изобретению выбраны из:
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата;
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата; и
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(±)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из фармацевтически приемлемой соли 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из гидрохлорида 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из сукцината 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из фармацевтически приемлемой соли 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из фармацевтически приемлемой соли 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(-)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(-)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из фармацевтически приемлемой соли 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(+)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(+)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из фармацевтически приемлемой соли 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(±)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В другом аспекте изобретения конкретное соединение по изобретению выбрано из 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(±)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
В тех случаях, когда здесь приведены величины оптического вращения (+) или (-), они конкретно измерены при с10, где с представляет собой концентрацию, выраженную в г/мл, в DMSO (диметилсульфоксиде) при 25°C. Также следует понимать, что некоторые соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемая соль могут существовать в определенных кристаллических формах. В частности, 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат идентифицирован как имеющий несколько кристаллических форм - а конкретно форму А, форму Е, форму I и форму J. Кроме того, гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата также может существовать в кристаллической форме - а конкретно в форме Α1 моногидрохлорида, и сукцинат 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата также может существовать в кристаллической форме - а конкретно в форме А8 сукцината. Следует понимать, что настоящим изобретением охватываются все такие кристаллические формы соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибиторной активностью в отношении активирующего мутированного EGFR.
4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме, форма А
Форма А характеризуется тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 23,3 и 14,3°. Форма А характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такой, как показано на фиг. 1. Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в таблице А.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма А, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 23,3° и 14,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма А, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 23,3; 14,3; 9,4; 18,6; 16,3; 21,5; 12,4; 26,1; 19,8; 27,4°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма А, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 1.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма А, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 23,3° и 14,3°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма А, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 23,3; 14,3; 9,4; 18,6; 16,3; 21,5; 12,4; 26,1; 19,8; 27,4°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Анализ формы А посредством DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) показывает эндотерму плавления с началом при 192,4°С и пиком при 195,8°С (фиг. 2).
4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме, форма Ε
Форма Ε характеризуется тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 7,3 и 13,7°. Форма Ε характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такой, как показано на фиг. 3. Девять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в таблице В.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма Е, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 7,3° и 13,7°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма Е, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 7,3; 13,7; 13,4; 17,6; 5,6; 10,8; 21,7; 26,5; 28,4°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма Е, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 3.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма Е, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 7,3° и 13,7°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма Е, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 7,3; 13,7; 13,4; 17,6; 5,6; 10,8; 21,7; 26,5; 28,4°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Анализ формы Ε посредством DSC показывает эндотерму плавления с началом при 194,2°С и пиком при 196,3°С (фиг. 4).
4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме, форма I
Форма I характеризуется тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 3,5 и 7,0°. Форма Ε характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такой, как показано на фиг. 5. Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в таблице С.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма I, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере тремя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно 3,5°, 7,0° и 9,5°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма I, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 3,5; 7,80; 9,5; 6,4; 14,3; 18,0; 16,4; 15,3; 4,7; 21,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма I, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 5.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма I, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере тремя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 3,5°, 7,0° и 9,5°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма I, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 3,5; 7,0; 9,5; 6,4; 14,3; 18,0; 16,4; 15,3; 4,7; 21,3°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Анализ формы I посредством DSC показывает эндотерму плавления с началом при 193,3°С и пиком при 195,9°С (фиг. 6).
4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме, Форма J
Форма J характеризуется тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 7,8 и 7,0°. Form J характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такой, как показано на фиг. 7. Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в таблице D.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма J, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 7,8° и 7,0°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма J, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 7,8; 7,0; 4,9; 15,9; 17,7; 3,4; 20,7; 9,8; 13,9; 12,7°
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма J, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 7.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма J, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 7,8° и 7,0°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, форма J, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 7,8; 7,0; 4,9; 15,9; 17,7; 3,4; 20,7; 9,8; 13,9; 12,7°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Анализ формы J посредством DSC показывает эндотерму плавления с началом при 193,3°С и пиком при 195,8°С (фиг. 8).
Соль гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме, соль моногидрохлорид, форма A1
Соль моногидрохлорид, Форма Α1, характеризуется тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 12,3 и 13,9°. Соль моногидрохлорид, Форма А1, характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такой, как показано на фиг. 9. Девять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в таблице Е.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль моногидрохлорид, Форма А1, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 12,3° и 13,9°
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль моногидрохлорид, Форма А1, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 12,3; 13,9; 9,3; 23,3; 18,7; 16,0; 24,6; 26,8; 28,0°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль моногидрохлорид, Форма А1, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 9.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль моногидрохлорид, Форма А1, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 12,3° и 13,9°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль моногидрохлорид, Форма А1, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 12,3; 13,9; 9,3; 23,3; 18,7; 16,0; 24,6; 26,8; 28,0°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Анализ соли моногидрохлорид, Форма А1, посредством DSC показывает эндотерму плавления с началом при 259,6°С и пиком при 261,4°С (фиг. 10).
Соль сукцинат 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме, соль сукцинат, Форма А8
Соль сукцинат, Форма А8, характеризуется тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 6,5 и 17,7. Соль сукцинат, Форма A8, характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такой, как показано на фиг. 11. Девять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в таблице F.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль сукцинат, Форма А8, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере тремя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 6,5°, 17,7° и 14,7°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль сукцинат, Форма А8, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных примерно 6,5; 17,7; 14,7; 9,2; 26,5; 20,2; 13,1; 27,3; 24,0°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль сукцинат, Форма А8, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 11.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль сукцинат, Форма А8, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере тремя характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 6,5°, 17,7° и 14,7°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, соль сукцинат, Форма А8, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, равных 6,5; 17,7; 14,7; 9,2; 26,5; 20,2; 13,1; 27,3; 24,0°, где указанные значения могут составлять плюс или минус 0,2° 2-тета.
Анализ соли сукцинат, Формы А8, посредством DSC показывает эндотермы плавления с началом при 191,8°С и пиком при 194,2°С (фиг. 12).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А.
Фиг. 2: термограмма DSC формы А.
Фиг. 3: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы Е.
Фиг. 4: термограмма DSC формы Е.
Фиг. 5: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы I.
Фиг. 6: термограмма DSC формы I.
Фиг. 7: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы J.
Фиг. 8: термограмма DSC формы J.
Фиг. 9: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы A1 гидрохлорида.
Фиг. 10: термограмма DSC формы Α1 гидрохлорида.
Фиг. 11: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А8 сукцината.
Фиг. 12: термограмма DSC формы А8 сукцината.
Когда говорят, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме, степень кристалличности составляет предпочтительно более чем примерно 60%, более предпочтительно более чем примерно 80%, предпочтительно более чем примерно 90% и более предпочтительно более чем примерно 95%. Наиболее предпочтительно степень кристалличности составляет более чем примерно 98%.
Следует понимать, что значения 2-тета картины дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка варьировать в зависимости от оборудования или от образца к образцу, и такие зарегистрированные значения не следует интерпретировать как абсолютные. Известно, что может быть получена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющая одну или более чем одну ошибку измерения в зависимости от условий измерения (таких как используемое оборудование или аппаратура). В частности, в целом известно, что интенсивности в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут колебаться в зависимости от условий измерения. Таким образом, следует понимать, что полиморфные формы по настоящему изобретению не ограничены кристаллами, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, идентичные картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на фигурах, и любые кристаллы, дающие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как те, которые показаны на фигурах, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области рентгеновской порошковой дифракции способен оценить по существу идентичность картин дифракции рентгеновских лучей на порошке.
Специалисты в области рентгеновской порошковой дифракции понимают, что на относительную интенсивность пиков может влиять, например, размер зерен выше 30 мкм и неунитарные аспектные отношения, которые могут влиять на анализ образцов. Специалисты также понимают, что на положение отражений может влиять точная высота, на которую образец устанавливают в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Поэтому представляемые данные картин дифракции не следует воспринимать как абсолютные значения (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
Как правило, ошибка измерений угла дифракции в рентгеновской порошковой дифрактограмме равна приблизительно плюс или минус 0,2° 2-тета, и такую степень ошибки измерений следует принимать во внимание при рассмотрении картин дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанных на фигурах и в таблицах. Более того, следует понимать, что интенсивности могут колебаться в зависимости от экспериментальных условий и приготовления образца (предпочтительной ориентации).
Поэтому в дополнительном аспекте изобретения предложен 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме.
В дополнительном аспекте изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме.
В дополнительном аспекте изобретения предложена соль гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметил-пиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы А.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы Е.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы I.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы J.
В одном аспекте изобретения гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме находится в виде соли моногидрохлорид, Форма Α1
В одном аспекте изобретения сукцинат 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме находится в виде соли сукцинат, Форма А8.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы А и по существу не содержит никаких других форм.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы Ε и по существу не содержит никаких других форм.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы I и по существу не содержит никаких других форм.
В одном аспекте изобретения 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат в кристаллической форме находится в виде Формы J и по существу не содержит никаких других форм.
В одном аспекте изобретения гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме находится в виде соли моногидрохлорид, Форма А1, и по существу не содержит никаких других форм.
В одном аспекте изобретения сукцинат 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в кристаллической форме находится в виде соли сукцинат, Форма А8, и по существу не содержит никаких других форм.
Термин "по существу не содержит" относится к менее чем 10% другой формы или форм, энантиомера или энантиомеров, в частности менее чем 5%. В другом аспекте термин "по существу не содержит" относится к менее чем 1% другой формы или форм, энантиомера или энантиомеров. Здесь форма также включает аморфную форму.
Как сказано выше, соединения или их фармацевтически приемлемая соль, определенные в настоящем изобретении, обладают противоопухолевой активностью, которая, как полагают, обусловлена ингибиторной активностью в отношении активирующего мутированного EGFR, и другими свойствами соединений или их фармацевтически приемлемой соли. Эти свойства могут быть определены, например, с помощью методик, изложенных ниже.
Анализ 1: анализ клеточного фосфорилирования
Линию клеток легкого человека NCI-H3255 (L858R) получали из Американской коллекции типовых культур. Клетки NCI-H3255 поддерживали в среде ВЕВМ (Lonza; СС-3171), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) (Gibco; 10099-141), с добавлением набора BEGM (для роста бронхиальных эпителиальных клеток) (Lonza; СС-4175). Линию клеток легкого человека РС-9 (EGFR с делецией в экзоне 19) получали из Американской коллекции типовых культур. Клетки РС-9 поддерживали в среде RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Линию клеток легкого человека NCI-H838 (EGFR дикого типа) получали из Американской коллекции типовых культур. Клетки NCI-H838 поддерживали в среде RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки.
Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°C с 5% CO2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах проводили согласно протоколу, описанному в наборе PathScan® Phospho-EGF Receptor (Tyr1068) Sandwich ELISA (набор для анализа клеточной передачи сигнала, номер по каталогу #7240).
100 мкл клеток высевали (32000 клеток/лунка) в среду RPMI 1640 с 1% фетальной бычьей сыворотки в 96-луночные планшеты для культур клеток Corning Costar и инкубировали при 37°C с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием аппаратуры компании Tecan, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO (диметилсульфоксиде). Планшеты с клетками инкубировали в течение дополнительных 4 часов после добавления соединений (для NCI-H838: rhEGF (R&D, номер по каталогу #236-EG) добавляли в планшет для клеток до конечной концентрации 100 нг/мл rhEGF для стимуляции в течение 5 минут), затем после отсасывания среды в каждую лунку добавляли 110 мкл IP буфера для лизиса (IP буфер для лизиса: добавить коктейль ингибиторов фосфатаз 2&3 в разведении 1:100 (Sigma, номер по каталогу Р5726&Р0044), коктейль ингибиторов протеаз в разведении 1:100 (Sigma, номер по каталогу Р8340) в IP буфере для лизиса фирмы Pierce (Thermo, номер по каталогу #87788)). Планшеты размещали при 4°С при вращении 300 об/мин в течение 0,5-1 часа. 100 мкл/лунка клеточного лизата переносили в покрытые планшеты (набор для анализа клеточной передачи сигнала, номер по каталогу #7240) и инкубировали в течение ночи при 4°С при вращении 300 об/мин. Планшеты перемещали из температуры 4°С в 37°С при вращении 300 об/мин в течение 1 часа. После аспирации и промывки планшетов 1× промывочным буфером в каждую лунку добавляли 100 мкл детекторного антитела (набор для анализа клеточной передачи сигнала, номер по каталогу #7240). Планшет герметизировали пленкой и инкубировали в течение 2 часов при 37°С при вращении 300 об/мин. После аспирации и промывки планшетов 1× промывочным буфером в каждую лунку добавляли 100 мкл HRP-связанного (конъюгированного с пероксидазой хрена) вторичного антитела (набор для анализа клеточной передачи сигнала, номер по каталогу #7240). Планшет герметизировали пленкой и инкубировали в течение 1 часа при 37°С при вращении 300 об/мин. После аспирации и промывки планшетов 1× промывочным буфером в каждую лунку добавляли 100 мкл субстрата ТМВ (тетраметилбензидин) (набор для анализа клеточной передачи сигнала, номер по каталогу #7240). Планшет герметизировали пленкой и инкубировали в течение 30 минут при 37°С при 300 об/мин. В планшеты добавляли 100 мкл стоп-реагента (набор для анализа клеточной передачи сигнала, номер по каталогу #7240) и оптическую плотность считывали при 450 нм в течение 30 минут на планшет-ридере SpectraMax М5е.
Данные, полученные с каждым соединением, вводили в подходящий программный пакет (такой как Η-BASE) для проведения аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных, определяли значения IC50 посредством расчета концентрации соединения, которая требуется для получения 50% эффекта.
Аналитические данные (мкМ) в анализе 1 для соединений по примерам этой заявки, а также данные, полученные для гефитиниба и эрлотиниба, показаны в таблице ниже (где n представляет собой число повторностей эксперимента).
Это показывает, что соединения по примеру 1, примеру 2 и примеру 3 обладают эффективностью, соизмеримой с эффективностью гефитиниба и эрлотиниба.
Анализ 2: анализ проникновения через гемато-энцефалический барьер
Как Kp.uu brain, так и Kp.uu должны быть основными параметрами, измеряемыми и оптимизируемыми при изыскании новых лекарственных средств для CNS (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56: 2-12). Kp.uu brain, отношение между концентрациями несвязанного лекарственного средства в головном мозге и в крови, прогнозирует действие лекарственного средства на метастатические опухоли головного мозга. Лептоменингеальные метастазы (LM) являются следствием метастазирования злокачественной опухоли в мягкую и паутинную оболочки мозга, вызывая дисфункцию центральной нервной системы. Kp.uu CSF представляет собой распределение лекарственного средства в CSF в сравнении с распределением в крови, что определяет реакцию на воздействие лекарственного средства во время лечения лептоменингеальных метастаз.
Анализ связывания в крови и головном мозге in vitro проводили в планшете для НТ-диализа (диализа высокой производительности) (Gales Ferry, СТ) с полупроницаемой мембраной. В разбавленную кровь (1:1 с DPBS (фосфатно-солевой буфер Дульбекко) рН 7,4) и разбавленный гомогенат головного мозга (1:3 с DPBS рН 7,4) добавляли 5 мкМ исследуемого соединения (в трехкратной повторности) и диализировали против равного объема 150 мкл 100 мМ фосфатно-солевого буфера PBS (рН 7,4) при 37°С в течение 4 часов в медленно вращаемом планшете. По окончании инкубирования отбирали аликвоту 50 мкл из приемной камеры и 5 мкл из донорской камеры. Образец 5 мкл дополнительно разбавляли 45 мкл контрольного образца крови или гомогената головного мозга. Парные образцы сопоставляли при помощи матрицы либо с буфером, либо с контрольным образцом крови/гомогенатом головного мозга и смешивали в течение 2 минут, а затем осаждали с помощью 150 мкл холодного ацетонитрила со 100 нг/мл толбутамида в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования при 4000 об/мин в течение 20 минут надосадочную жидкость разбавляли 0,1%-ным водным раствором муравьиной кислоты и анализировали посредством ЖХ/МС/МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Несвязанную фракцию (fu) исследуемого соединения в гомогенате головного мозга и разбавленной крови подсчитывали по соотношению побочной реакции буфера к побочной реакции гомогената головного мозга/разбавленной крови, и несвязанную фракцию (fu.bl и fu.br) исследуемого соединения в неразбавленной крови и тканях подсчитывали исходя из измеренной fu в гомогенате и разбавленной крови с помощью следующего уравнения: fu.bl (fu.br)=(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]. D представляет собой коэффициент разведения.
Модель быстрой пероральной абсорбции (SOA) представляет собой in vivo скрининговую модель для установления проникновения соединения в головной мозг. Шести самцам крыс линии Han Wistar, закупленных у Beijing Vital River, перорально вводили соединение в дозе 2 мкг/кг в 1%-ной метилцеллюлозе. Через 0,25; 0,5; 1; 2; 4 и 7 часов после введения отбирали спинномозговую жидкость (CSF) из мозжечково-мозговой цистерны и отбирали образцы крови (более 60 мкл/временная точка/каждый участок) посредством пункции сердца в отдельные пробирки с EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) в качестве антикоагулянта и затем сразу же разбавляли 3-кратным объемом воды. Мозговую ткань отбирали для анализа и гомогенизировали в 3× объеме 100 мМ фосфатно-солевого буферного раствора (рН 7,4). Все образцы хранили при приблизительно -70°С до ЖХ/МС/МС анализа.
Стандарты готовили посредством добавления контрольного образца крови, гомогената головного мозга и искусственной CSF, охватывая диапазон от 0,2 до 500 нг/мл. Гомогенизированную мозговую ткань вместе с образцами крови осаждали посредством добавления 3-кратного объема холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (40 нг/мл дексаметазона и 40 нг/мл диклофенака), и образцы CSF по 10 мкл осаждали с помощью 100 мкл холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После вихревого перемешивания в течение 2 минут и центрифугирования при 14000 об/мин в течение 5 минут надосадочную жидкость анализировали посредством ЖХ/МС/МС (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Строили две группы стандартных кривых в начале и в конце каждой серии по анализу образцов крови. Для образцов ткани головного мозга и CSF анализировали одну стандартную кривую наряду с исследуемыми образцами.
Общие уровни в головном мозге, выраженные в виде соотношения головной мозг/кровь (Kp.brain), измеряли с помощью AUCbrain/AUCblood У грызунов после перорального введения. Свободную фракцию исследуемого соединения в биологической среде определяли посредством in vitro анализа связывания в крови и головном мозге. Kp.uu brain и Kp.uu CSF рассчитывали с помощью следующего уравнения: Kp.uu brain=AUCbrain/AUCblood×(fu.brain/fu.blood) и Kp.uu CSF=AUCCSF/(AUCblood×fu.blood).
Аналитические данные в анализе 2 для соединений по примерам этой заявки, а также данные, полученные для сапитиниба (в форме свободного основания), показаны в таблице ниже.
Результаты демонстрируют лучшие свойства проникновения через гематоэнцефалический барьер у соединений по настоящему изобретению по сравнению с сапитинибом.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения, например в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включая внутривеннную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или ректального введения в виде суппозитория. Предпочтительно композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения.
В большинстве случаев вышеуказанные композиции могут быть получены посредством общепринятых способов при использовании общепринятых эксципиентов.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль обычно вводят теплокровному животному в разовой дозе в диапазоне 0,01-2000 мг/кг, предпочтительно 2,5-1000 мг/кг, предпочтительно 5-500 мг/кг, и это должно обеспечивать терапевтически эффективную дозу. Однако суточная доза при необходимости будет варьироваться в зависимости от организма, подвергаемого лечению, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, оптимальную дозировку может определить врач, который занимается лечением конкретного пациента.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения при способе лечения человека или животного посредством терапии.
В результате своей ингибиторной активности в отношении активирующего мутированного EGFR соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, как полагают, являются полезными для лечения заболеваний или медицинских состояний, полностью или частично опосредованных активирующим мутированным EGFR, например рака. Виды рака, которые могут поддаваться лечению с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, включают рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак легкого, гепатоцеллюлярныи рак, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому и мезотелиому, но не ограничиваются ими. В конкретном воплощении изобретения вид рака, который может поддаваться лечению с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В дополнительном конкретном воплощении клетки NSCLC у теплокровного животного несут или, как было показано ранее, несут активирующие мутации в гене EGFR.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль полезны в лечении болезненных состояний, в которые вовлечен активирующий мутированный EGFR. В одном аспекте изобретения, где речь идет об активирующем мутированном EGFR, это относится к одной или более чем одной мутации в АТФ-связывающем сайте (киназный домен) гена EGFR, в частности вблизи экзонов 18-21, например, как описано в WO 2005/094357. В одном аспекте изобретения, где речь идет об активирующем мутированном EGFR, это относится к L858R активирующему мутированному EGFR и/или активирующему мутированному EGFR с делецией в экзоне 19. В одном аспекте изобретения, где речь идет об активирующем мутированном EGFR, это относится к L858R активирующему мутированному EGFR и активирующему мутированному EGFR с делецией в экзоне 19. В одном аспекте изобретения, где речь идет об активирующем мутированном EGFR, это относится к L858R активирующему мутированному EGFR. В другом аспекте изобретения, где речь идет об активирующем мутированном EGFR, это относится к активирующему мутированному EGFR с делецией в экзоне 19.
Предусматривается, что для способов лечения рака, упомянутого здесь, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль будут вводить млекопитающему, более предпочтительно человеку. Аналогичным образом, при применении соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, упомянутого здесь, предусматривается, что соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль будут вводить млекопитающему, более предпочтительно человеку.
Поэтому, согласно другому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для ингибирования активирующего мутированного EGFR у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно этому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для обеспечения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении NSCLC.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ ингибирования активирующего мутированного EGFR у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий (1) определение того, несет или нет теплокровное животное активирующую мутацию EGFR в опухолевой клетке и (2) если это так, введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения NSCLC у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в ингибировании активирующего мутированного EGFR у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно этому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения для получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в лечении рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
Согласно дополнительной особенности изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в лечении NSCLC.
В дополнительном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в ингибировании активирующего мутированного EGFR у теплокровного животного, такого как человек.
В дополнительном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В дополнительном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы у теплокровного животного, такого как человек.
В дополнительном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении NSCLC у теплокровного животного, такого как человек.
В любом из аспектов или воплощений, упомянутых в данном описании, в случаях, когда упоминается рак, указанный рак может быть выбран из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
В любом из аспектов или воплощений, упомянутых в данном описании, в случаях, когда упоминается рак, предпочтительно указанный рак может быть выбран из рака легкого. В дополнительном аспекте предпочтительно указанный рак может быть выбран из немелкоклеточного рака легкого. В дополнительном аспекте предпочтительно указанный рак может быть выбран из неметастатического немелкоклеточного рака легкого. В дополнительном аспекте предпочтительно указанный рак может быть выбран из метастатического немелкоклеточного рака легкого.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в схемах адъювантного лечения, и/или первой, и/или второй линии лечения пациентов с NSCLC, несущих активирующий мутированный EGFR, с метастазами в CNS или без них, в частности в головной мозг и/или лептоменингеальными метастазами.
В другом аспекте рак находится в неметастатической форме.
В другом аспекте рак находится в метастатической форме.
В частности, в другом аспекте изобретения метастазы представляют собой метастазы в CNS.
В частности, в другом аспекте метастазы в CNS представляют собой метастазы в головной мозг.
В частности, в другом аспекте метастазы в CNS представляют собой лептоменингеальные метастазы. Некоторые пациенты с NSCLC с метастазами в CNS, в частности в головной мозг и/или лептоменингеальными метастазами, демонстрируют симптомы заболевания CNS, такие как головная боль и рвота. Для этих пациентов может быть применена лучевая терапия всего головного мозга (WBRT) для ослабления этих симптомов. Соединение по настоящему изобретени. может быть способно усиливать противоопухолевое действие WBRT, а также дополнительно ослаблять симптомы заболевания CNS при использовании в комбинации c WBRT.
Лечение активности активирующего мутированного EGFR, определенное ранее, можно применять в качестве монотерапии, либо оно может включать, в дополнение к соединению по изобретению, традиционное хирургическое вмешательство, или радиотерапию (например WBRT, как описано выше), или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или более чем один из следующих противоопухолевых агентов:
1) анти-CTLA-4 (цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами протеин-4) антитело;
2) (2-гидрокси-этокси)-амид 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (как описано в WO 2007/076245) или его фармацевтически приемлемая соль;
3) анти-PD-L1 антитело;
4) 1-[(1S)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин (соединение 270 в WO 2011/079804) или его фармацевтически приемлемая соль;
5) анти-PD-1 антитело или
6) агонистическое антитело против ОХ40.
В частности, анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб (который раскрыт в US 6682736). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб (зарегистрированный Bristol Myers Squib как YERVOY®).
В частности, "(2-гидрокси-этокси)-амид 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (который раскрыт в WO 2007/076245) или его фармацевтически приемлемая соль" представляет собой соль гидросульфат (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты. Более предпочтительно соль гидросульфат представляет собой 1:1 соединение: H2SO4.
В частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20130034559 (Medlmmune). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 2010/0203056 (Genentech/Roche). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20090055944 (Medarex). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20130323249 (Sorrento Therapeutics).
В частности, анти-PD-1 антитело представляет собой MRK-3475, которое раскрыто в WO 2009/114335 и US 8168757 (Merck). В другом аспекте изобретения, в частности, Nivolumab представляет собой анти-PD-1 антитело, которое раскрыто в WO 2006/121168 или US 8008449 (Medarex). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в WO 2009/101611 (CureTech). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в WO 2012/145493 (Amplimmune). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 7488802 (Wyeth/Medlmmune).
В частности, анти-ОХ40 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20110123552 (Crucell). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в WO 99/42585 (Agonox), и WO 95/12673, и WO 95/21915.
Согласно этому аспекту изобретения предложена комбинация, подходящая для применения в лечении рака, содержащая соединение формулы (I) как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и любой из противоопухолевых агентов, перечисленных выше в пунктах (1)-(4).
Поэтому, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4). В данном описании, в тех случаях, когда используют термин "комбинация", следует понимать, что это относится к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения "комбинация" относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения "комбинация" относится к раздельному введению. В дополнительном аспекте изобретения "комбинация" относится к последовательному введению. В тех случаях, когда введение является последовательным или раздельным, время выдержки перед введением второго компонента должно быть таким, чтобы не утрачивался положительный эффект комбинации.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4), вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4), вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для обеспечения активности в отношении активирующего мутированного EGFR.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4), вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для получения противоракового эффекта.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4), вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4), вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в лечении NSCLC.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных выше в пунктах (1)-(4).
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий:
a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
b) противоопухолевый агент, выбранный из перечисленных выше в пунктах (1)-(4), во второй стандартной лекарственной форме и
с) контейнерное устройство для вмещения указанных первой и второй лекарственных форм.
Помимо их применения в лечебной медицине соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль также полезны в качестве фармакологических инструментов при разработке и стандартизации in vitro и in vivo тест-систем для оценки эффективности ингибиторной активности в отношении активирующего мутированного EGFR на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, при осуществлении поиска новых терапевтических агентов.
В вышеуказанных аспектах других фармацевтических композиций, способов, методов, применений и производства лекарственных средств также используют альтернативные и предпочтительные воплощения соединений по изобретению, раскрытых в данном описании.
Примеры
Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, в которых, как правило:
(1) за ходом реакций обычно следили посредством жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХМС) или посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ); указанные значения времени протекания реакций необязательно являются минимально достижимыми;
(2) при необходимости органические растворители сушили над безводным сульфатом магния или безводным сульфатом натрия, процедуры выделения проводили с использованием традиционных методик разделения слоев, выпаривание проводили либо посредством ротационного выпаривания при пониженном давлении, либо в испарителе Genevac HT-4/EZ-2;
(3) выходы, там, где они указаны, необязательно являются максимально достижимыми, и при необходимости взаимодействия повторяли, если требовалось большее количество продукта реакции;
(4) обычно структуры конечных продуктов подтверждали посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или посредством методов масс-спектрального анализа; данные масс-спектрального анализа при ионизации электрораспылением (ИЭР) получали с помощью ЖХ/масс-спектрометра Waters ZMD или Waters ZQ, получая данные как для положительных, так и для отрицательных ионов; как правило, регистрировали только ионы, относящиеся к исходной структуре; величины химических сдвигов в спектрах протонного ЯМР измеряли по шкале дельта при 400 МГц при использовании ЯМР-спектрометра Bruker или ЯМР-спектрометра Varian. Были использованы следующие аббревиатуры: s, синглет; d, дублет; pd, частичный дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, уширенный. Способные к обмену протоны не всегда наблюдают или регистрируют в ЯМР конечных продуктов из-за обмена с дейтерированным растворителем или предпочтительно дейтерированной водой в растворителе, или сигнал является слабо выраженным и/или очень широким;
(5) промежуточные соединения не обязательно были полностью очищены, но их структуры и чистоту оценивали посредством ТСХ, аналитической ВЭЖХ и/или ЯМР анализа;
(6) если не оговорено особо, колоночную хроматографию (посредством флэш-метода) и жидкостную хроматографию среднего давления (ЖХСД) проводили на диоксиде кремния Merck Kieselgel (Art. 9385) или посредством использования предварительно упакованных картриджей диоксида кремния на оборудовании для полуавтоматической флэш-хроматографии (ПАФХ) (например CombiFlash Companion); и
(7) были использованы следующие аббревиатуры:
Boc | трет-бутоксикарбонил; |
CD3OD | дейтерометанол; |
DMSO-d6 | гексадейтеродиметилсульфоксид; |
CDCl3 | дейтерохлороформ; |
РЕ | петролейный эфир; |
IPA | изопропанол; |
iPrOAc | изопропилацетат; |
МТВЕ | метил-трет-бутиловый эфир; |
DCM | дихлорметан; |
THF | тетрагидрофуран; |
RT | комнатная температура; |
МеОН | метанол; |
EtOH | этанол и |
EtOAc | этилацетат. |
Дифракция рентгеновских лучей на порошке
Аналитический прибор: дифрактометр Empyrean фирмы Panalytical. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму определяли путем закрепления образца кристаллического материала на кремниевом монокристаллическом держателе и распределения образца тонким слоем с помощью предметного стекла. 2θ-положение калибровали относительно кремниевого порошкового стандарта Panalytical 640. Образец облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми медной длинно-тонкофокусной трубкой, работающей при 45 кВ и 40 мА, с длиной волны Kα1=1,540598 Ангстрем и Kα2=1,544426 Ангстрем (отношение интенсивностей Kα2/Kα1 составляет 0,50). Коллимированный пучок рентгеновских лучей от источника пропускали через автоматически регулируемую щель расходимости, установленную на 10 мм, и отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель шириной 5,5 мм. Образец подвергали воздействию в течение 12,7 секунды с шагом 2-тета 0,0167° (непрерывный режим сканирования) в интервале углов 2-тета от 3 градусов до 40 градусов в режиме тета-тета. Время прогона составляло 3 минуты 57 секунд. Прибор был оснащен детектором RTMS (широкодиапазонное измерение в режиме реального времени) (X'Celerator). Контроль и сбор данных осуществляли с помощью Dell Optiplex 780, работающего с программой сбора данных. Специалисты в области рентгеновской порошковой дифракции понимают, что на относительную интенсивность пиков может влиять, например, размер зерен выше 30 мкм и неунитарные аспектные отношения, которые могут влиять на анализ образцов. Специалист также понимает, что на положение отражений может влиять точная высота, на которую образец устанавливают в дифрактометр, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Поэтому представляемые данные картин дифракции не следует воспринимать как абсолютные значения.
Дифференциальная сканирующая калориметрия
Аналитический прибор: калориметр DSC Q200 или Q2000 фирмы ТА Instruments. Обычно менее 5 мг материала, помещенного в стандартный алюминиевый тигель с крышкой, нагревали в диапазоне температур от 25°С до 300°C с постоянной скоростью нагревания 10°С в минуту. Использовали продувку газообразным азотом со скоростью потока 50 мл в минуту.
Промежуточное соединение 1
5-гидрокси-4-метокси-2-нитробензойная кислота
4,5-Диметокси-2-нитробензойную кислоту (145 г; 0,639 моль) растворяли в растворе гидроксида натрия (6 н; 600 мл) и нагревали при 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь концентрированной соляной кислоты и дробленого льда (рН менее 2). Смесь фильтровали и осадок на фильтре сушили с получением промежуточного соединения 1 (149 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7.34 (s, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 3.80 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 2
2-Амино-5-гидрокси-4-метоксибензойная кислота
Смесь промежуточного соединения 1 (50 г; 93,85 ммоль) и 10% Pd/C (5 г) в МеОН (1,2 л) перемешивали в атмосфере H2 (50 фунт-сила/кв. дюйм (0,34 МПа)) при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь фильтровали и промывали МеОН (10×1 л). Объединенные метанольные экстракты концентрировали с получением промежуточного соединения 2 (27,7 г; выход 64%) в виде черного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 3
7-Метоксихиназолин-4,6-диол
К суспензии промежуточного соединения 2 (88 г; 0,48 моль) в 2-метоксиэтаноле (2 л) добавляли формамидин (101 г; 0,96 моль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (1,5 л) и нейтрализовали (до рН 7) аммиаком. Смесь фильтровали и осадок промывали водой. Осадок сушили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения (3) в виде коричневого твердого вещества (62 г; выход 67%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7.89 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 4
4-гидрокси-7-метоксихиназолин-6-илацетат
К суспензии промежуточного соединения 3 (52 г; 0,27 моль) и пиридина (53,6 г; 0,68 моль) в безводном DCM (1 л) по каплям добавляли хлорангидрид уксусной кислоты (52,9 г; 0,68 моль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду (1 л) и несколько раз экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением промежуточного соединения 4 в виде черного твердого вещества (63,2 г; выход 100%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8.62 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 2.74 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 5
4-хлор-7-метоксихиназолин-6-илацетат
Суспензию промежуточного соединения 4 (75,6 г; 0,323 моль) в POCl3 (287 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли DCM (500 мл), выливали в воду (500 мл), фильтровали и промывали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Очистка посредством хроматографии (РЕ/EtOAc, 1/1) давала промежуточное соединение (5) (55 г; выход 67%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.95 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 4.02 (s, 1Н), 2.39 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 6
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-илацетат
К суспензии промежуточного соединения 5 (100 г; 0,396 моль) в ацетонитриле (4 л) добавляли 2-фтор-3-хлоранилин (60,5 г; 0,416 моль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Осадок собирали посредством фильтрации и сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 6 (181 г; чистота 80%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без очистки. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 7
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ол
К раствору промежуточного соединения (6) (181 г; 0,396 моль) в МеОН (2 л) добавляли карбонат калия (138 г; 1 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали МеОН. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 7 (280 г; чистота 60%, содержало карбонат калия). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8.01 (s, 1Н), 7.61-7.58 (m, 1Н), 7.27-7.24 (m, 1Н), 7.17-7.13 (m, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 6.83 (s, 1Н), 3.79 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 8
трет-Бутил-(3R)-4-(хлоркарбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси трифосгена (23 г; 75 ммоль) в безводном DCM (250 мл) по каплям при 0°С добавляли пиридин (18 г; 225 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-(3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (15 г; 75 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ посредством ТСХ показал, что исходное вещество израсходовано. Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 8 в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 9
4-трет-Бутил-1-{4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-(2R)-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
Смесь промежуточного соединения 7 (19,2 г; 60 ммоль), промежуточного соединения 8, полученного согласно вышеуказанной процедуре, и карбоната калия (16,6 г; 120 ммоль) в безводном DMF (диметилформамиде) (300 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл) и фильтровали, и осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 9 (25 г; выход 75%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: tR составляет 2,68 мин в 10-80АВ_6 мин хроматографии (Ultimate ХВ-С18, 3,0*50 мм, 3 мкм). ЖХМС: tR составляет 0,792 мин в 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 546,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 9 (8,3 г; 15 ммоль) в DCM (100 мл) и смеси HCl/диоксан (10 мл; 4 М) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После фильтрации твердое вещество собирали и повторно растворяли в воде, и затем значение рН доводили до 8 насыщенным NaHCO3. Осадок собирали и промывали CH2Cl2. Твердое вещество сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 10 (8 г; чистота 85%) в виде желтого твердого вещества. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение 11
(S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбонилхлорид
К раствору трифосгена (1,04 г; 3,5 ммоль) в DCM (20 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли пиридин (2,3 г; 28,0 ммоль) с последующим добавлением (S)-1,3-диметилпиперазина (800 мг; 7,0 ммоль) в DCM (30 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, контролируя путем ТСХ (Rf составляет 0,9; РЕ: EtOAc, 1:1). Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 11 (3 г; неочищенное), которое использовали без очистки.
Промежуточное соединение 12
(±)-трет-Бутил-(4-(хлоркарбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси трифосгена (23 г; 75 ммоль) в безводном DCM (250 мл) при 0°С по каплям добавляли пиридин (18 г; 225 ммоль) с последующим добавлением (±)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (15 г; 75 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ посредством ТСХ показал, что исходное вещество израсходовано. Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 12 в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 13
(±)-4-трет-Бутил-1-{4-[(2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
Смесь промежуточного соединения 7 (19,2 г; 60 ммоль), промежуточного соединения 12, полученного согласно вышеописанной процедуре, и карбоната калия (16,6 г; 120 ммоль) в безводном DMF (300 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл) и фильтровали, и осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения (13) (25 г; выход 75%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: tR составляет 2,68 мин в 10-80АВ_6 мин хроматографии (Ultimate ХВ-С18, 3,0*50 мм, 3 мкм). ЖХМС: tR составляет 0,792 мин в 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 546,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14:
(±)-4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 13 (25 г; 46 ммоль) в виде раствора в смеси HCl/диоксан (250 мл; 4 М) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали и повторно растворяли в воде, и затем значение рН доводили до 8 насыщенным NaHCO3. Осадок собирали и промывали CH2Cl2. Твердое вещество сушили под вакуумом с получением продукта (19 г; выход 93%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: tR составляет 1,58 мин в 10-80АВ_6 мин хроматографии (Ultimate ХВ-С18, 3,0*50 мм, 3 мкм). ЖХМС: tR составляет 0,638 мин в 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 445.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8.44 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.60 (t, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 7.27-7.20 (m, 2Н), 4.41 (s, 1Н), 4.00 (s, 3Н), 3.08-2.79 (m, 4Н), 1.43 (brs, 3Н).
Пример 1
4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 10 (8 г; 15 ммоль; чистота 85%) и параформальдегида (1 г; 32 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли цианоборогидрид натрия (2 г; 32 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Synergi 77*250, 10 мкм, градиент: 5-35% В (А - вода/0,05% муравьиная кислота, В - ацетонитрил), скорость потока: 140 мл/мин). Фракцию, содержащую требуемый продукт, нейтрализовали насыщенным карбонатом калия и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой концентрировали под вакуумом и подвергали лиофильной сушке с получением соединения по примеру 1 (4 г; выход 58% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: tR составляет 1,406 мин в 4 мин хроматографии, МС (ИЭР) m/z 460,0 [М+Н]+
ПАФХ: tR составляет 1,637 мин в 3 мин хроматографии (Chiralpak AD-3 50*4,6 мм внутр. диам., 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 460,1 [М+Н]+
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.76 (s, 1Н), 8.53-8.48 (m, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.44 (brs, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.19-7.15 (m, 2Н), 4.51-4.50 (m, 1Н), 4.20-4.05 (m, 1Н), 3.99 (s, 3Н), 3.50-3.30 (m, 1Н), 2.87 (d, 1Н), 2.73 (d, 1Н), 2.35 (s, 3Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 2.13-2.11 (m, 1Н), 1.47 (s, 3Н).
Пример 1, Форма А
Вещество в Форме А получали посредством нагревания соединения по примеру 1 до 140°С. Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 помещали в алюминиевый тигель. Тигель нагревали до 140°С при скорости нагревания 10°С/мин при использовании дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и затем охлаждали до комнатной температуры в атмосфере азота.
Вещество в Форме А также получали посредством медленного упаривания соединения по примеру 1 в IPA. Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 взвешивали во флаконе объемом 3 мл, добавляли 0,25 мл IPA для растворения твердого вещества. После упаривания при комнатной температуре в течение 24 часов получали соединение по примеру 1 (Форма А).
Вещество в Форме А также получали посредством суспендирования соединения по примеру 1 в МТВЕ в течение 24 часов при 50°С. Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 взвешивали во флаконе объемом 3 мл, добавляли 1 мл МТВЕ, и затем суспензию перемешивали в течение 24 часов при 50°C с получением соединения по примеру 1 (Форма А).
Вещество в Форме А также получали посредством добавления антирастворителя, смеси EtOAc/гептан. Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 взвешивали во флаконе объемом 5 мл, добавляли 1 мл EtOAc для растворения твердого вещества и медленно добавляли во флакон 4 мл антирастворителя - гептана. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре с получением соединения по примеру 1 (форма А).
Спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке для соединения по примеру 1 (Форма А) показали, что вещество является кристаллическим. Вещество имело точку плавления 192,4°С (начало).
Пример 1, Форма Ε
Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 взвешивали во флаконе объемом 5 мл, добавляли 0,25 мл THF для растворения твердого вещества, затем во флакон добавляли 4 мл антирастворителя - гептана, и смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре перед выделением твердого вещества. Образец (Форма Е), как было определено посредством ДРЛП (дифракция рентгеновских лучей на порошке), являлся кристаллическим и имел точку плавления 194,2°С (начало).
Пример 1, Форма I
Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 взвешивали во флаконе объемом 3 мл, добавляли во флакон 1 мл H2O и суспензию перемешивали в течение 24 часов при 50°С перед выделением твердого вещества. Образец (Форма I), как было определено посредством ДРЛП, являлся кристаллическим и имел точку плавления 193,3°С (начало).
Пример 1. Форма J
Приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 взвешивали во флаконе объемом 3 мл, добавляли во флакон 1 мл Н2О, и суспензию перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре перед выделением твердого вещества. Образец (Форма J), как было определено посредством ДРЛП, являлся кристаллическим и имел точку плавления 193,3°С (начало).
Пример 2
Гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата
Соединение по примеру 1 (1,8 г) растворяли в ацетонитриле (5 мл), затем медленно добавляли 1 н HCl (5 мл), раствор сушили посредством лиофилизации с получением соединения по примеру 2 (1,93 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR составляет 1,355 мин в 4 мин хроматографии, МС (ИЭР) m/z 460.1 [М+Н]+. ПАФХ: tR составляет 1,773 мин в 3 мин хроматографии (Chiralpak AD-3 50*4,6 мм внутр. диам., 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 460.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8.55 (s, 1Н), 8.33-8.16 (m, 1Н), 7.56 (t, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.28-7.20 (m, 1Н), 4.81-4.59 (m, 1Н), 4.52-4.15 (m, 1Н), 4.10-3.95 (m, 3Н), 3.74-3.48 (m, 3Н), 3.35 (br. s., 1Н), 3.24-3.09 (m, 1Н), 2.97 (s, 3Н), 1.54 (br. s., 3Н). [α]D 25=-14.96 (с10, DMSO).
Образование соли моногидрохлорида соединения по примеру 2, Формы A1
К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,35 мл IPA с последующим добавлением 0,217 мл соляной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа образец отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. Эта форма (соль моногидрохлорид, Форма A1), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 259,6°С (начало).
Соль моногидрохлорид, Форму A1, также получали посредством реакции кристаллизации соединения по примеру 1 и соляной кислоты в EtOH при комнатной температуре. К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,35 мл EtOH для растворения твердого вещества, затем в раствор добавляли 0,217 мл соляной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа образец отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. Эта форма (соль моногидрохлорид, Форма Α1), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 259,6°С (начало).
Соль моногидрохлорид, Форму A1, также получали посредством реакции кристаллизации соединения по примеру 1 и соляной кислоты в ацетоне при комнатной температуре. К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,35 мл ацетона для растворения твердого вещества с последующим добавлением 0,217 мл соляной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа образец отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. Эта форма (соль моногидрохлорид, Форма A1), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 259,6°С (начало).
Соль моногидрохлорид, Форму A1, также получали посредством реакции кристаллизации соединения по примеру 1 и соляной кислоты в THF при комнатной температуре. К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,35 мл THF для растворения твердого вещества, затем добавляли 0,217 мл соляной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа образец отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. Эта форма (соль моногидрохлорид, Форма A1), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и, как было видно, отличалась от ранее рассмотренных форм. Это вещество имело точку плавления 259,6°С (начало).
Пример 3
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор промежуточного соединения 7 (150 мг; 0,47 ммоль), промежуточного соединения 11 (1 г; неочищенное) и K2CO3 (130 мг; 0,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 30°С в течение ночи, контролируя посредством ЖХМС. Раствор фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: ASВ 150*25 мм*5 мкм, градиент: 3-28% В (А - вода/0,05% HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения по примеру 3 (21,0 мг). ЖХ-МС tR составляет 1,156 мин в 4 мин хроматографии, МС (ИЭР) m/z 460,0 [М+Н]+ ПАФХ: tR составляет 2,084 мин в 3 мин хроматографии (Chiralpak AD-3 50*4,6 мм внутр. диам., 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 460,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8.77 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 7.57-7.50 (m, 2Н), 7.38 (s, 1Н), 7.32-7.28 (m, 1Н), 4.51-4.21 (m, 1Н), 4.10 (s, 3Н), 3.77-3.35 (m, 5Н), 3.27-3.17 (m, 1Н), 2.99 (s, 3Н), 1.58-1.49 (m, 3Н).
Пример 4
4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(±)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 14 (1,0 г; 2,0 ммоль; чистота 96%), параформальдегида (200 мг; 6,6 ммоль), уксусной кислоты (400 мг; 6,6 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли цианоборогидрид натрия (400 мг; 6,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Смесь обрабатывали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: ASB, градиент: 5-30% В (А - вода/0,05% HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения по примеру 4 (300 мг; 27%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС tR составляет 1,099 мин в 4 мин хроматографии, МС (ИЭР) m/z 460,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8.79 (s, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 7.58-7.52 (dd, 2Н), 7.45 (s, 1Н), 7.34-7.30 (t, 1Н), 4.71-4.30 (m, 2Н), 4.13 (s, 3Н), 3.75-3.58 (m, 3Н), 3.55-3.42 (m, 1Н), 3.27 (s, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 1.62-1.53 (m, 3Н).
Пример 5
Альтернативные кристаллические формы 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата
Пример 6
Альтернативные формы солей 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата
Пример 7
Сукцинат 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата
Соединение по примеру 1 (10 мг; 0,022 ммоль) растворяли в 0,44 мл ацетона во флаконе. В раствор добавляли янтарную кислоту (2,57 мг; 0,022 ммоль). Полученную смесь герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа белое твердое вещество отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 9.74 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 7.51-7.47 (m, 2Н), 7.34 (s, 1Н), 7.30-7.26 (m, 1Н), 4.4-4.2 (br, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 3.9-3.7 (br, 1Н), 2.82-2.80 (d, 1Н), 2.70-2.67 (s, 1Н), 2.42 (s, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 2.12-2.10 (m, 1Н), 1.94-1.89 (m, 1Н), 1.34 (s, 3Н).
Образование соединения по примеру 7, соль сукцинат, форма A8
Соль сукцинат, Форму A8, получали посредством процедуры, описанной выше. Эта форма (соль сукцинат, форма А8), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 191,8°С (начало).
Соль сукцинат, Форму A8, также получали посредством реакции кристаллизации соединения по примеру 1 и янтарной кислоты в EtOH при комнатной температуре. К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,59 мл EtOH для растворения твердого вещества, затем в раствор добавляли 2,57 мг янтарной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа перемешивания раствор упаривали досуха при комнатной температуре. Эта форма (соль сукцинат, форма A8), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 191,8°С (начало).
Соль сукцинат, Форму А8, также получали посредством реакции кристаллизации соединения по примеру 1 и янтарной кислоты в DCM при комнатной температуре. К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,25 мл DCM для растворения твердого вещества, затем добавляли 2,57 мг янтарной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа образец отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. Эта форма (соль сукцинат, форма А8), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 191,8°С (начало).
Соль сукцинат, Форму А8, также получали посредством реакции кристаллизации соединения по примеру 1 и янтарной кислоты в EtOAc при комнатной температуре. К приблизительно 10 мг соединения по примеру 1 добавляли 0,25 мл EtOAc для растворения твердого вещества, затем добавляли 2,57 мг янтарной кислоты. Раствор герметично закрывали крышкой и оставляли для перемешивания на магнитной мешалке. Во время перемешивания наблюдали некоторое количество белого осадка. Приблизительно через 24 часа образец отделяли и сушили при комнатной температуре под вакуумом. Эта форма (соль сукцинат, форма A8), как было определено посредством ДРЛП, являлась кристаллической и имела точку плавления 191,8°С (начало).
Claims (28)
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат.
3. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I):
которая представляет собой гидрохлорид 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
4. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I):
которая представляет собой сукцинат 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 в кристаллической форме.
6. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) по п.3 в кристаллической форме, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета, примерно равных 12,3 и 13,9°, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль моногидрохлорид.
7. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) по п.3 в кристаллической форме, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, примерно равных 12,3; 13,9; 9,3; 23,3; 18,7; 16,0; 24,6; 26,8; 28,0°, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль моногидрохлорид.
8. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) по п.4 в кристаллической форме, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с тремя характеристическими пиками при значениях 2-тета, примерно равных 6,5; 17,7 и 14,7°, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль сукцинат.
9. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) по п.4 в кристаллической форме, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета, примерно равных 6,5; 17,7; 14,7; 9,2; 26,5; 20,2; 13,1; 27,3; 24,0°, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль сукцинат.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении активирующих мутированных форм EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении активирующих мутированных форм EGFR.
12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для ингибирования активирующего мутированного EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) у теплокровного животного, такого как человек.
13. Способ лечения рака, опосредованного активирующим мутированным EGFR, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9 для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9 для применения в лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9 в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из:
(1) анти-CTLA-4 антитела;
(2) (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли;
(3) анти-PD-L1 антитела;
(4) 1-[(1S)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этил]-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразина или его фармацевтически приемлемой соли;
(5) анти-PD-1 антитела или
(6) агонистического антитела против ОХ40.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2013/072250 | 2013-03-06 | ||
CN2013072250 | 2013-03-06 | ||
PCT/GB2014/050655 WO2014135876A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-03-05 | Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015139513A RU2015139513A (ru) | 2017-04-10 |
RU2656597C2 true RU2656597C2 (ru) | 2018-06-06 |
Family
ID=50288181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015139513A RU2656597C2 (ru) | 2013-03-06 | 2014-03-05 | Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста |
Country Status (42)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2789450C1 (ru) * | 2019-02-02 | 2023-02-03 | Шанхай Фосун Фармасьютикал Индастриал Девелопмент Ко., Лтд. | Фторвинилбензамидное соединение в качестве иммуномодулятора PD-L1 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY186126A (en) * | 2013-03-06 | 2021-06-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor |
SG11201601138PA (en) | 2013-08-23 | 2016-03-30 | Neupharma Inc | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2016051380A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form of afatinib dimaleate |
AU2016220219B2 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-14 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN105859641B (zh) | 2015-05-05 | 2018-11-16 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途 |
CN105503906B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-09-11 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种三唑并吡嗪衍生物a晶型及其制备方法 |
CN105503905B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-09-11 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种三唑并吡嗪衍生物b晶型及其制备方法 |
JP7101165B2 (ja) | 2016-08-15 | 2022-07-14 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
CN108658946B (zh) * | 2017-03-28 | 2020-06-16 | 焦玉奇 | 新颖的喹唑啉抑制剂 |
CN107400094B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-04-03 | 贾玉庆 | 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途 |
CN109721551B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
CN109721552B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
AU2019218893A1 (en) * | 2018-02-08 | 2020-09-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN109438423A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-03-08 | 通化师范学院 | 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法 |
MX2021002875A (es) * | 2018-09-14 | 2021-07-15 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Formas cristalinas de un compuesto de quinazolina y sus sales clorhidrato. |
CN110903283B (zh) * | 2018-09-17 | 2021-01-01 | 南京雷正医药科技有限公司 | 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途 |
CN112996784B (zh) * | 2018-09-18 | 2023-05-30 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 吲哚衍生物及其在医药上的应用 |
EP3946346A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Astrazeneca AB | Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer |
CN111747950B (zh) * | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
CN110590683B (zh) * | 2019-10-11 | 2022-08-19 | 山东四环药业股份有限公司 | 一种靶向药物azd3759中间体的制备方法 |
WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
KR20220130190A (ko) | 2020-01-20 | 2022-09-26 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제 |
US20210369709A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Astrazeneca Ab | EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER |
CN111675700A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-09-18 | 通化师范学院 | 一种抗癌新药azd3759的制备方法 |
CN111662273A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-09-15 | 通化师范学院 | 一种酪氨酸激酶抑制剂azd3759的制备方法 |
CN111848584A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-30 | 江南大学 | 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用 |
CN113943273A (zh) * | 2020-07-17 | 2022-01-18 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种肺癌药物azd3759的制备方法 |
CN113135901A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-20 | 南京雷正医药科技有限公司 | 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用 |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023209090A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer |
WO2023209084A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
WO2023209088A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
US20240116926A1 (en) | 2022-04-28 | 2024-04-11 | Astrazeneca Ab | Heteroaromatic compounds |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
CN115813927A (zh) * | 2022-07-06 | 2023-03-21 | 江苏晨泰医药科技有限公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
WO2024008929A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2153495C2 (ru) * | 1995-04-27 | 2000-07-27 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта |
EA009300B1 (ru) * | 2002-03-30 | 2007-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы |
US20080167328A1 (en) * | 2005-05-12 | 2008-07-10 | Wenlin Huang | Quinazoline derivatives |
US20080177068A1 (en) * | 2005-05-12 | 2008-07-24 | Wenlin Huang | Quinazole derivatives |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5821332A (en) | 1993-11-03 | 1998-10-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Receptor on the surface of activated CD4+ T-cells: ACT-4 |
US6242566B1 (en) | 1994-02-10 | 2001-06-05 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ligand (ACT-4-L) to a receptor on the surface of activated CD4+ T-cells |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2321161C (en) | 1998-02-24 | 2011-12-20 | Andrew D. Weinberg | Compositions containing an ox-40 receptor binding agent or a nucleic acid encoding the same and methods for enhancing antigen-specific immune response |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PL354923A1 (en) | 1999-09-21 | 2004-03-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200813014A (en) | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE60317677T2 (de) | 2002-06-13 | 2008-10-30 | Crucell Holland B.V. | Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung |
WO2004056875A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
WO2005012290A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP1664030A1 (en) | 2003-09-16 | 2006-06-07 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
PT1667992E (pt) | 2003-09-19 | 2007-04-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
DE602004004811T2 (de) | 2003-09-19 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
WO2005097134A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Quinazoline based protein kinase inhibitors |
ES2741574T3 (es) | 2004-03-31 | 2020-02-11 | Massachusetts Gen Hospital | Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico |
EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
SI1907424T1 (sl) | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
EP1919900A2 (de) | 2005-08-22 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2364901T3 (es) * | 2005-11-15 | 2011-09-16 | Array Biopharma, Inc. | Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina. |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
BRPI0602275A (pt) | 2006-03-24 | 2007-11-27 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente e processo para a preparação de um derivado de quinalizona |
PT2242773T (pt) | 2008-02-11 | 2017-09-15 | Cure Tech Ltd | Anticorpos monoclonais para o tratamento de tumores |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
CN101367793B (zh) | 2008-09-26 | 2013-09-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类 |
WO2010061208A2 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment 555 |
CN108997498A (zh) | 2008-12-09 | 2018-12-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
US9050341B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
EP3279215B1 (en) | 2009-11-24 | 2020-02-12 | MedImmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
HRP20221090T1 (hr) | 2009-12-31 | 2022-11-25 | Hutchison Medipharma Limited | Određeni triazolopirazini, njihovi pripravci i postupci njihove upotrebe |
CN101857618B (zh) | 2010-06-13 | 2015-11-25 | 中国海洋大学 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的一系列喹唑啉糖衍生物,其制备方法和应用 |
PT2609118T (pt) | 2010-08-23 | 2017-03-22 | Univ Texas | Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização dos mesmos |
LT2699264T (lt) | 2011-04-20 | 2018-07-10 | Medimmune, Llc | Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1 |
KR20220084444A (ko) | 2012-05-31 | 2022-06-21 | 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질 |
MY186126A (en) * | 2013-03-06 | 2021-06-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor |
-
2014
- 2014-03-05 MY MYPI2015702970A patent/MY186126A/en unknown
- 2014-03-05 CA CA2901269A patent/CA2901269C/en active Active
- 2014-03-05 ME MEP-2017-259A patent/ME03041B/me unknown
- 2014-03-05 NO NO14710620A patent/NO2964638T3/no unknown
- 2014-03-05 AU AU2014224382A patent/AU2014224382B2/en active Active
- 2014-03-05 EP EP17179729.3A patent/EP3342770B1/en active Active
- 2014-03-05 US US14/197,476 patent/US9066979B2/en active Active
- 2014-03-05 EP EP14710620.7A patent/EP2964638B1/en active Active
- 2014-03-05 RU RU2015139513A patent/RU2656597C2/ru active
- 2014-03-05 JP JP2015548782A patent/JP5894714B1/ja active Active
- 2014-03-05 BR BR112015020787-1A patent/BR112015020787B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-05 PT PT147106207T patent/PT2964638T/pt unknown
- 2014-03-05 SG SG11201506487YA patent/SG11201506487YA/en unknown
- 2014-03-05 SI SI201430449T patent/SI2964638T1/sl unknown
- 2014-03-05 ES ES14710620.7T patent/ES2642201T3/es active Active
- 2014-03-05 PE PE2015001877A patent/PE20152000A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-05 MX MX2015011818A patent/MX362247B/es active IP Right Grant
- 2014-03-05 CN CN201480012092.3A patent/CN105209456B/zh active Active
- 2014-03-05 UA UAA201508063A patent/UA115686C2/uk unknown
- 2014-03-05 LT LTEP14710620.7T patent/LT2964638T/lt unknown
- 2014-03-05 KR KR1020147021415A patent/KR101645112B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-05 AP AP2015008696A patent/AP2015008696A0/xx unknown
- 2014-03-05 HU HUE14710620A patent/HUE034568T2/en unknown
- 2014-03-05 DK DK14710620.7T patent/DK2964638T3/en active
- 2014-03-05 RS RS20171114A patent/RS56566B1/sr unknown
- 2014-03-05 WO PCT/GB2014/050655 patent/WO2014135876A1/en active Application Filing
- 2014-03-05 PL PL14710620T patent/PL2964638T3/pl unknown
- 2014-03-06 AR ARP140100737A patent/AR095039A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-06 UY UY0001035369A patent/UY35369A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-06 TW TW103107724A patent/TWI543977B/zh active
-
2015
- 2015-05-12 US US14/709,900 patent/US9375432B2/en active Active
- 2015-08-11 DO DO2015000189A patent/DOP2015000189A/es unknown
- 2015-08-13 IL IL240578A patent/IL240578B/en active IP Right Grant
- 2015-08-21 CL CL2015002361A patent/CL2015002361A1/es unknown
- 2015-08-27 CR CR20150450A patent/CR20150450A/es unknown
- 2015-08-28 TN TN2015000368A patent/TN2015000368A1/en unknown
- 2015-09-04 MA MA38380A patent/MA38380A1/fr unknown
- 2015-09-04 GT GT201500251A patent/GT201500251A/es unknown
- 2015-09-04 NI NI201500123A patent/NI201500123A/es unknown
- 2015-09-04 PH PH12015501965A patent/PH12015501965A1/en unknown
- 2015-10-05 ZA ZA2015/07353A patent/ZA201507353B/en unknown
-
2016
- 2016-04-15 HK HK16104323.2A patent/HK1216315A1/zh unknown
- 2016-05-24 US US15/162,816 patent/US9718806B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-23 US US15/631,230 patent/US20180016259A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-18 CY CY20171101087T patent/CY1119487T1/el unknown
- 2017-11-06 HR HRP20171689TT patent/HRP20171689T1/hr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2153495C2 (ru) * | 1995-04-27 | 2000-07-27 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта |
EA009300B1 (ru) * | 2002-03-30 | 2007-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы |
US20080167328A1 (en) * | 2005-05-12 | 2008-07-10 | Wenlin Huang | Quinazoline derivatives |
US20080177068A1 (en) * | 2005-05-12 | 2008-07-24 | Wenlin Huang | Quinazole derivatives |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2789450C1 (ru) * | 2019-02-02 | 2023-02-03 | Шанхай Фосун Фармасьютикал Индастриал Девелопмент Ко., Лтд. | Фторвинилбензамидное соединение в качестве иммуномодулятора PD-L1 |
RU2818677C2 (ru) * | 2019-06-21 | 2024-05-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибитор egfr для лечения рака |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2656597C2 (ru) | Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста | |
US10829479B2 (en) | C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer | |
WO2017153578A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer | |
NZ710850B2 (en) | Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor |