CN105209456A - 表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂
本发明涉及某些在通过表皮生长因子受体(EGFR)的活化突变形式(例如L858R活化突变体和/或外显子19缺失活化突变体)介导的疾病或医学病症的治疗或预防中可以是有用的4-(取代的-苯胺基)-6-O-(取代的-哌嗪-羰基)喹唑啉化合物及其药学盐。此类化合物及其盐在许多不同癌症的治疗或预防中可以是有用的。本发明还涉及包含所述化合物或其药学盐、这些化合物的晶型或其药学盐的药物组合物，用于所述化合物、或其药学盐的制造的中间体，并且涉及使用所述化合物、或其药学盐治疗由EGFR的活化突变形式介导的疾病的方法。
EGFR(另外地被称为ErbB1或HER1)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当结合生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))时，该受体可以与另一个EGFR分子同源二聚化或与另一个家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或erbB4(HER4))异源二聚化。
erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中的关键酪氨酸残基的磷酸化并且导致在细胞增殖和存活中涉及的许多细胞内信号转导途径的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管发生以及肿瘤细胞存活并且已经被描述于许多人类癌症中，包括肺癌、头颈癌以及乳腺癌。
因此，erbB家族代表用于抗癌药物研发的合理靶标并且许多靶向EGFR或erbB2的药剂现在是临床上可获得的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)以及拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。erbB受体信号转导及其在肿瘤生成中的涉及的详细综述提供于NewEnglandJournalofMedicine(《新英格兰医学杂志》)[2008]第358卷；1160-74和BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(《生物化学和生物物理研究通讯》)[2004]第319卷：1-11中。
在2004年，报道了(Science(《科学》)[2004]第304卷：1497-500和NewEnglandJournalofMedicine(《新英格兰医学杂志》)[2004]第350卷；2129-39)EGFR中的活化突变与非小细胞肺癌(NSCLC)中的吉非替尼治疗的反应相关。大约90％的NSCLC相关联的EGFR突变由两种主要的EGFR突变组成(外显子19中的E746-A750缺失和外显子21中的L858R置换突变)(Pao(保)等人ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStaresofAmerica(《美国国家科学院院刊》)[2004]，第13卷：306-11和Kosada(古佐田)等人CancerResearch(《癌症研究》)[2004]第64卷：8919-23)。相对于野生型(WT)EGFR，这些活化突变导致对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力的增加以及对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力的降低。
然而，报道了在＞60％用吉非替尼或厄洛替尼治疗的NSCLC患者中被认为与正常皮肤和肠细胞中的WTEGFR信号转导途径的抑制相关的副作用，例如皮疹和腹泻(ZhouCC(周CC)等人，JournalofClinicalOncology(《临床肿瘤学杂志》)[2011]，第12卷：735-42；MokTS(莫TS)等人，NewEnglandJournalofMedicine(《新英格兰医学杂志》)[2009]，第361卷：947-57)。另外，吉非替尼和厄洛替尼两者在治疗具有脑转移的NSCLC患者上都显示出有限的效果，因为它们均不有效地穿过血脑屏障(BBB)(McKillopD(麦奇洛D)等人Xenobiotica(《Xenobiotica杂志》)[2004]，第34卷：983-1000；JackmanDM(杰克曼DM)等人，JournalofClinicalOncology(《临床肿瘤学杂志》)[2006]，第24卷：4517-20；GrommesC(格鲁姆麦斯C)等人Neuro-Oncology(《神经肿瘤学》)[2011]，第13卷：1364-9)，同时若干报道显示肺癌脑转移作为一种未满足的医疗需要而出现(Gavrilovic(加夫里洛维奇)等人，JournalofNeurooncology(《神经肿瘤学杂志》)[2005]，第75卷：5-14；Barnholtz-SloanJS(布恩浩特兹-斯隆JS)等人，JournalofClinicalOncology(《临床肿瘤学杂志》)[2004]，22：2865-72；SchoutenLJ(斯考滕LJ)等人，Cancer(《癌症》)[2002]，第94卷：2698-705)。
当癌症扩散到脑脊膜(覆盖大脑和脊髓的组织层)时出现柔脑膜转移。转移可以通过血液扩散到脑膜或它们可以从由流经脑脊膜的脑脊液(CSF)携带的脑转移行进。如果肿瘤细胞进入CSF并且存活，那么它们可以贯穿中枢神经系统而行进，这导致神经学问题(LeRhun(李欢)等人，SurgNeurolInt.(《国际外科神经学》)[2013]，第4卷：S265-88)。柔脑膜转移的发生率正在增加，部分是因为癌症患者活得更长，而且因为许多化学疗法和分子靶向治疗在脑脊液中不能达到足以杀死肿瘤细胞的浓度。治疗在传统上已经是无效的并且存活已经以周测量。
阿斯利康公司(AstraZeneca)已经研究了用于在乳腺癌中使用的塞皮替尼(sapitinib)(AZD8931)(一种EGFR、HER2和HER3受体的等效抑制剂)。迄今为止，已经在三个II期临床试验中研究了塞皮替尼；第一个临床试验是在表达低水平的HER2的晚期乳腺癌患者中与紫杉醇组合对单独的紫杉醇；第二个临床试验是在激素受体阳性的晚期乳腺癌中与阿那曲唑组合对单独的阿那曲唑；并且第三个临床试验是在一线疗法之后进展为转移性胃癌或胃-食管交界癌并且对于通过HER2状态用曲妥珠单抗治疗不合格者与紫杉醇组合对单独的紫杉醇。本发明化合物与塞皮替尼在结构上是不同的，并且拥有使得它在已经转移至中枢神经系统[CNS]的癌症的治疗中潜在有用的增强的脑渗透特性，特别是已经转移至大脑的那些癌症以及导致柔脑膜转移的那些癌症。
目前，一些不可逆喹唑啉EGFR抑制剂(例如阿法替尼和达可替尼(dacomitinib))处于临床研发中。尽管这些化合物在NSCLC患者中的EGFR激活突变上展示出与吉非替尼和厄洛替尼可比较的效果，但是它们显示出更严重的副作用，例如皮疹(＞90％的皮疹和腹泻)(ZhouCC(周CC)等人，JournalofClinicalOncology(《临床肿瘤学杂志》)[2011]，第12卷：735-42；MokTS(莫TS)等人，NewEnglandJournalofMedicine(《新英格兰医学杂志》)[2009]，第361卷：947-57；MillerVA(米勒VA)等人LancetOncology(《柳叶刀肿瘤学》)[2012]，第13卷：528-38；RamalingamSS(拉马另姆SS)等人，JournalofClinicalOncology(《临床肿瘤学杂志》)[2012]，第30卷：3337-44)。本发明的这些化合物是可逆抑制剂，并且因此预期具有比阿法替尼和达可替尼更少的EGFR相关副作用。
已经披露了某些喹唑啉化合物，例如“用于治疗肿瘤的喹唑啉衍生物的制备”(US20080177068A1)，“用于治疗肿瘤的喹唑啉衍生物的制备”(US20080167328A1)，“作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的糖类衍生物的制备”(CN101857618A)，“用作抗肿瘤剂的氯氟苯胺基甲氧基-N-甲基氨基甲酰基甲基哌啶基氧基喹唑啉衍生物的制备”(WO2010061208A2)，“作为抗肿瘤剂的4-氨基喹唑啉衍生物的制备(CN101367793A)”，“作为抗增殖剂的脯氨酸喹唑啉衍生物的制备(BR2006002275A)”，“作为蛋白激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备”(WO2005097137A2)，“作为蛋白激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备”(WO2005097134A2)，“作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备”(WO2005028469A1)，“作为EGF和ErbB-2激酶抑制剂的苯基氨基取代的喹唑啉的制备”(WO2005028470A1)，“作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备”(WO2005026156A1)，“作为用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂的哌啶基-喹唑啉衍生物的制备”(WO2005012290A1)，“作为抗增殖剂的4-苯胺基喹唑啉的制备”(WO2003082831A1)，“作为表皮生长因子受体信号转导抑制剂的氨基喹唑啉的制备”(WO2002018351A1)，“作为极光2激酶抑制剂的喹唑啉的制备”(WO2001021594A1)，“喹唑啉以及其他二环杂环化合物、含有作为酪氨酸激酶抑制剂的这些化合物的药物组合物，以及制备它们的工艺”(WO2000055141A1)，“喹唑啉衍生物的制备及其受体酪氨酸激酶抑制特性”(WO9738994A1)，“作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物”(WO9730034A1)，“作为I类受体酪氨酸激酶抑制剂的卤代苯胺基喹唑啉的制备”(WO9633980A1)以及“用于治疗肿瘤疾病的喹唑啉衍生物”(US5457105)。
当与其他临床上可获得的EGFR抑制剂相比时，本发明的这些化合物或其药学上可接受的盐展示出某些改进的特性，例如更高的BBB渗透性(因此使得它们可能用于已经转移至CNS的癌症的治疗，特别是脑转移和柔脑膜转移)；在WTEGFR与突变EGFR之间显示出较好的选择性(这可能导致较少的皮疹和腹泻治疗副作用)；同时保留针对激活突变EGFR(例如EGFRL858R活化突变体和/或外显子19缺失活化突变体)的等效的或改进的活性。因此，此类化合物或其药学上可接受的盐在其中牵涉EGFR的这些激活突变的疾病状态的治疗(例如在癌症的治疗)中可能是特别有用的。
因此，本发明提供了一种式(I)的化合物：
或其一种药学上可接受的盐。
以上提到的这些临床化合物的结构如下：
本发明化合物的一种适合的药学上可接受的盐例如是一种酸-加成盐，例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、L-酒石酸、乙醇酸、富马酸、琥珀酸或马来酸，尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、L-酒石酸、乙醇酸、富马酸或马来酸。本发明化合物的一种具体的药学上可接受的盐是一种盐酸盐。本发明化合物的一种另外的具体的药学上可接受的盐是一种琥珀酸盐。技术人员将认识到另外的酸加成盐(例如但不限于示于实例中的那些)也可以是可能的。
式(I)的化合物的盐例如可以通过使式(I)的化合物与在其中这种盐沉淀的介质中或水性介质中的一定量的酸反应随后是冻干来形成。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有一个手性中心。应该理解的是本发明涵盖拥有活化突变EGFR抑制活性的这些式(I)的化合物的所有立体异构体(对映异构体和非对映异构体)、或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及拥有活化突变EGFR抑制活性的这些式(I)的化合物的任何以及所有互变异构形式、或其药学上可接受的盐。在本发明的一个另外的方面，提供了一种基本上不含任何其他对映异构体的式(I)的对映异构体或其药学上可接受的盐。在本发明的一个另外的方面，提供了一种基本上不含任何其他对映异构体的式(I)的(R)-对映异构体或其药学上可接受的盐。在本发明的一个另外的方面，提供了一种基本上不含任何其他对映异构体的式(I)的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中，在该混合物包含不相等摩尔比例的对映异构体的情况下，该混合物可以具有选自＞50％、＞70％、＞90％以及＞95％的对映体过量。具体地，该混合物可以具有＞98％的对映体过量。更具体地，该混合物可以具有＞99％的对映体过量。更具体地，该混合物可以具有＞99.5％的对映体过量。
还应该理解的是某些式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以处于溶剂化物形式以及非溶剂化物形式，例如像水合形式。应该理解的是本发明涵盖拥有活化突变EGFR抑制活性的所有此类溶剂化物形式。
应该进一步理解的是本发明涵盖在此描述的这些化合物的所有同位素形式。例如，氢包括氘并且碳包括12C和13C。
在本发明的另一个方面，本发明的具体化合物是实例的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的具体化合物选自：
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；以及
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；
或其一种药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的具体化合物选自：
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；以及
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(-)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(-)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(+)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(+)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在此其中引证了(+)或(-)旋光度，具体地它们是在c10处测量的，其中c是在25℃下在DMSO中以g/mL计的浓度。还应该理解的是本发明的某些化合物或其药学上可接受的盐能以某些晶型存在。具体地，已经鉴定出具有若干晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯-具体地是型A、型E、型I以及型J。另外，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的盐酸盐也能以晶型存在-具体地是单HCl盐型A1并且4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的琥珀酸盐也能以晶型存在-具体地是琥珀酸盐型A8。应该理解的是本发明涵盖拥有活化突变EGFR抑制活性的这些式(I)的化合物的所有此类晶型或其药学上可接受的盐。
处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸 酯，型A
型A的特征在于提供使用CuKa辐射测量的以下2θ值中的至少一者：23.3°和14.3°。型A的特征在于提供一个基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。在表A中示出了十个X射线粉末衍射峰值：
角度2-θ(2θ) 强度％
23.3 100.00
14.3 83.70
9.4 78.08
18.6 61.70
16.3 60.41
21.5 39.61
12.4 38.89
26.1 38.18
19.8 35.71
27.4 31.12
表A
型A的十个X射线粉末衍射峰值
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于约2-θ＝23.3°和14.3°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型A。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于约2-θ＝23.3°、14.3°、9.4°、18.6°、16.3°、21.5°、12.4°、26.1°、19.8°、27.4°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型A。
根据本发明，提供了具有基本上与图1所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，型A。
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于2-θ＝23.3°和14.3°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型A，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于2-θ＝23.3°、14.3°、9.4°、18.6°、16.3°、21.5°、12.4°、26.1°、19.8°、27.4°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型A，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
型A的DSC分析显示出以192.4℃开始的熔融吸热以及处于195.8℃的峰值(图2)。
处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸 酯，型E
型E的特征在于提供使用CuKa辐射测量的以下2θ值中的至少一者：7.3°和13.7°。型E的特征在于提供一个基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。在表B中示出了九个X射线粉末衍射峰值：
角度2-θ(2θ) 强度％
7.3 100.00
13.7 81.83
13.4 74.07
17.6 28.89
5.6 28.02
角度2-θ(2θ) 强度％
10.8 19.08
21.7 19.04
26.5 17.10
28.4 13.41
表B
型E的九个X射线粉末衍射峰值
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于约2-θ＝7.3°和13.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型E。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于约2-θ＝7.3°、13.7°、13.4°、17.6°、5.6°、10.8°、21.7°、26.5°、28.4°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型E。
根据本发明，提供了具有基本上与图3所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，型E。
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于2-θ＝7.3°和13.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型E，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本发明，提供了具有拥有处于2-θ＝7.3°、13.7°、13.4°、17.6°、5.6°、10.8°、21.7°、26.5°、28.4°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型E，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
型E的DSC分析显示出以194.2℃开始的熔融吸热以及处于196.3℃的峰值(图4)。
处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸 酯，型I
型I的特征在于提供使用CuKa辐射测量的以下2θ值中的至少一者：3.5°和7.0°。型I的特征在于提供一个基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。在表C中示出了十个X射线粉末衍射峰值：
角度2-θ(2θ) 强度％
3.5 100.00
7.0 41.22
9.5 32.57
6.4 32.54
14.3 25.70
18.0 24.80
16.4 22.12
15.3 10.95
4.7 7.05
21.3 4.54
表C
型I的十个X射线粉末衍射峰值
根据本发明，提供了一种具有拥有至少三个处于约2-θ3.5°、7.0°和9.5°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型I。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于约2-θ＝3.5°、7.0°、9.5°、6.4°、14.3°、18.0°、16.4°、15.3°、4.7°、21.3°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型I。
根据本发明，提供了具有基本上与图5所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，型I。
根据本发明，提供了一种具有拥有至少三个处于2-θ＝3.5°、7.0°和9.5°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型I，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于2-θ＝3.5°、7.0°、9.5°、6.4°、14.3°、18.0°、16.4°、15.3°、4.7°、21.3°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型I，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
型I的DSC分析显示出以193.3℃开始的熔融吸热以及处于195.9℃的峰值(图6)。
处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧 酸酯，型J
型J的特征在于提供使用CuKa辐射测量的以下2θ值中的至少一者：7.8°和7.0°。型J的特征在于提供一个基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。在表D中示出了十个X射线粉末衍射峰值：
角度2-θ(2θ) 强度％
7.8 100.00
7.0 49.36
4.9 45.57
15.9 27.11
17.7 20.89
3.4 17.30
20.7 16.71
9.8 14.59
13.9 14.11
12.7 10.83
表D
型J的十个X射线粉末衍射峰值
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于约2-θ＝7.8°和7.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型J。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于约2-θ＝7.8°、7.0°、4.9°、15.9°、17.7°、3.4°、20.7°、9.8°、13.9°、12.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型J。
根据本发明，提供了具有基本上与图7所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，型J。
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于2-θ＝7.8°和7.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型J，其中所述值可以加上或减去0.2°2-θ。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于2-θ＝7.8°、7.0°、4.9°、15.9°、17.7°、3.4°、20.7°、9.8°、13.9°、12.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，型J，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
型J的DSC分析显示出以193.3℃开始的熔融吸热以及处于195.8℃的峰值(图8)。
处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸 酯盐酸盐，单HCl盐型A 1
单HCl盐型A1的特征在于提供使用CuKa辐射测量的以下2θ值中的至少一者：12.3°和13.9°。单HCl盐型A1的特征在于提供一个基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。在表E中示出了九个X射线粉末衍射峰值：
角度2-θ(2θ) 强度％
12.3 100.00
13.9 40.45
9.3 29.34
23.3 26.42
18.7 20.54
16.0 17.94
24.6 10.24
26.8 8.94
28.0 7.90
表E
单HCl盐型A1的九个X射线粉末衍射峰值
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于约2-θ＝12.3°和13.9°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，单HCl盐型A1。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于约2-θ＝12.3°、13.9°、9.3°、23.3°、18.7°、16.0°、24.6°、26.8°、28.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，单HCl盐型A1。
根据本发明，提供了具有基本上与图9所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，单HCl盐型A1。
根据本发明，提供了一种具有拥有至少两个处于2-θ＝12.3°和13.9°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，单HCl盐型A1，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于2-θ＝12.3°、13.9°、9.3°、23.3°、18.7°、16.0°、24.6°、26.8°、28.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，单HCl盐型A1，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
单HCl盐型A1的DSC分析显示出以259.6℃开始的熔融吸热以及处于261.4℃的峰值(图10)。
处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸盐，琥珀酸盐型A8
琥珀酸盐型A8的特征在于提供使用CuKa辐射测量的以下2θ值中的至少一者：6.5°和17.7°。琥珀酸盐型A8的特征在于提供一个基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。在表F中示出了九个X射线粉末衍射峰值：
角度2-θ(2θ) 强度％
6.5 100.00
17.7 31.30
14.7 24.91
9.2 21.73
26.5 14.13
20.2 12.03
13.1 11.74
27.3 9.72
24.0 5.56
表F
根据本发明，提供了一种具有拥有至少三个处于约2-θ＝6.5°、17.7°和14.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，琥珀酸盐型A8。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于约2-θ＝6.5°、17.7°、14.7°、9.2°、26.5°、20.2°、13.1°、27.3°、24.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，琥珀酸盐型A8。
根据本发明，提供了具有基本上与图11所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，琥珀酸盐型A8。
根据本发明，提供了一种具有拥有至少三个处于2-θ＝6.5°、17.7°和14.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，琥珀酸盐型A8，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本发明，提供了一种具有拥有处于2-θ＝6.5°、17.7°、14.7°、9.2°、26.5°、20.2°、13.1°、27.3°、24.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图的晶型，琥珀酸盐型A8，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
琥珀酸盐型A8的DSC分析显示出以191.8℃开始的熔融吸热以及处于194.2℃的峰值(图12)。
图的图注：
图1：型A的X射线粉末衍射图
图2：型A的DSC热分析图
图3：型E的X射线粉末衍射图
图4：型E的DSC热分析图
图5：型I的X射线粉末衍射图
图6：型I的DSC热分析图
图7：型J的X射线粉末衍射图
图8：型J的DSC热分析图
图9：单HCl盐型A1的X射线粉末衍射图
图10：单HCl盐型A1的DSC热分析图
图11：琥珀酸盐型A8的X射线粉末衍射图
图12：琥珀酸盐型A8的DSC热分析图
当阐明本发明涉及一种晶型时，结晶度合宜地大于约60％，更合宜地大于约80％，合宜地大于约90％并且更合宜地大于约95％。最合宜地，结晶度大于约98％。
将理解的是X射线粉末衍射图的2-θ值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可以轻微变化，因此这些引证的值并不被解释为是绝对的。已知的是取决于测量条件(例如使用的设备或机器)，可能获得具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体地，通常已知的是取决于测量条件，X射线粉末衍射图中的强度可以波动。因此，应该理解的是本发明的多晶型不局限于提供与这些图中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且任何提供基本上与这些图所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶体落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图的基本一致性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到峰值的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将意识到反射位置可以被该样品位于衍射计中的精确高度以及该衍射计的零校准影响。样品的表面平面度也可能具有小的影响。因此，呈现的衍射图数据不被认为是绝对值。(Jenkins(詹金斯)，R&Snyder(斯奈德)，R.L.‘IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry(X射线粉末衍射学介绍)’JohnWiley&Sons(约翰威利父子公司)1996；Bunn(布恩)，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography(《化学结晶学》)，ClarendonPress(克拉伦登出版社)，伦敦；Klug(格鲁)，H.P.&Alexander(亚历山大)，L.E.(1974)，X-RayDiffractionProcedures(X射线衍射程序))。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差大约是正或负0.2°2-θ，并且当考虑示于这些图和表中的X射线粉末衍射图时，这样的测量误差程度应该予以考虑。而且，应该理解的是取决于实验条件和样品制备(优选取向)，强度可以波动。
因此，在本发明的一个另外的方面，提供了处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在本发明的一个另外的方面，提供了处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在本发明的一个另外的方面，提供了处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的盐酸盐。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型A的形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型E的形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型I的形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型J的形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的盐酸盐处于单HCl盐型A1的形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的琥珀酸盐处于琥珀酸盐型A8的形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型A的形式并且基本上不含任何其他形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型E的形式并且基本上不含任何其他形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型I的形式并且基本上不含任何其他形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯处于型J的形式并且基本上不含任何其他形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的盐酸盐处于单HCl盐型A1的形式并且基本上不含任何其他形式。
在本发明的一个方面，处于晶型的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的琥珀酸盐处于琥珀酸盐型A8的形式并且基本上不含任何其他形式。
术语“基本上不含”是指小于10％的另一种形式或多种形式的对映异构体或多种对映异构体，特别是小于5％。在另一个方面，“基本上不含”是指小于1％的另一种形式或多种形式的对映异构体或多种对映异构体。在此型(Form)还包括无定型。
如在上文中所述，在本发明中定义的这些化合物或其药学上可接受的盐拥有被认为是由这些化合物或其药学上可接受的盐的活化突变EGFR抑制活性产生的抗癌活性、以及其他特性。可以使用例如下面陈述的程序来评估这些特性。
测定1：细胞磷酸化测定
从美国典型培养物保藏中心获得人类肺细胞系NCI-H3255(L858R)。将NCI-H3255细胞维持在补充有BEGMkit(Lonza(隆萨)；CC-4175)、含有10％胎牛血清(FBS)(Gibco；10099-141)的BEBM培养基(Lonza(隆萨)；CC-3171)中。从美国典型培养物保藏中心获得人类肺细胞系PC-9(外显子19缺失EGFR)。将PC-9细胞维持在含有10％胎牛血清的RPMI1640(Gibco；22400-089)中。从美国典型培养物保藏中心获得人类肺细胞系NCI-H838(EGFR野生型)。将NCI-H838细胞维持在含有10％胎牛血清的RPMI1640(Gibco；22400-089)中。
使所有细胞在37℃下、具有5％CO2的加湿培养箱中生长。根据描述于Phospho-EGFReceptor(Tyr1068)SandwichELISAKit(磷酸化-EGF受体(Tyr1068)夹心ELISA试剂盒)(细胞信号转导试剂盒目录号#7240)中的方案进行测量在细胞裂解物中的內源p-EGFR的细胞磷酸化。
将100μL细胞(32000个细胞/孔)接种于康宁科斯塔公司(CorningCostar)的96孔细胞培养板中的RPMI1640+1％胎牛血清中并且在37℃下、5％CO2孵育过夜。使用Tecan，用连续稀释于100％DMSO中的化合物以声学方式向细胞给药。在添加这些化合物之后，将细胞板孵育另外的4h，(对于NCI-H838：以终浓度100ng/mlrhEGF向细胞板中添加rhEGF(R&D目录号#236-EG)，以刺激5分钟)，然后接着是培养基的抽吸，向每个孔中添加110μLIP裂解缓冲液(IP裂解缓冲液：向Pierce(皮尔斯公司)IP裂解缓冲液(Thermo(赛默公司)目录号#87788)中添加1∶100磷酸酶抑制剂混合物2&3(Sigma(西格玛公司)目录号P5726&P0044)、1∶100蛋白酶抑制剂混合物2(Sigma(西格玛公司)目录号P8340))。将这些平板放置在4℃下，同时以300rpm旋转0.5-1小时。将100μl/孔的细胞裂解物转移至包被板(细胞信号转导试剂盒目录号#7240)并且在4℃下孵育过夜，同时以300rpm旋转。使这些平板从4℃达到37℃，同时以300rpm旋转1小时。抽吸并且用1x洗涤缓冲液洗涤这些平板以后，向每个孔中添加100μl的检测抗体(细胞信号转导试剂盒目录号#7240)。将平板用胶带密封并且在37℃下孵育2小时，同时以300rpm旋转。抽吸并且用1x洗涤缓冲液洗涤这些平板以后，向每个孔中添加100μl的HRP标记的第二抗体(细胞信号转导试剂盒目录号#7240)。将平板用胶带密封并且在37℃下孵育1小时，同时以300rpm旋转。抽吸并且用1x洗涤缓冲液洗涤这些平板以后，向每个孔中添加100μl的TMB底物(细胞信号转导试剂盒目录号#7240)。将平板用胶带密封并且在37℃下孵育30分钟，同时以300rpm(旋转)。向这些平板中添加100μl的终止液(细胞信号转导试剂盒目录号#7240)并且在SpectraMaxM5e酶标仪上、在30分钟内、在450nm处读取吸光度。
将用每种化合物获得的数据导出到适合的软件包(例如H-BASE)中，以进行曲线拟合分析。根据此数据，通过计算需要给出50％效果的化合物的浓度来确定IC50值。
在下表中示出了针对本申请的实例的测定1中的测定数据(μM)以及针对吉非替尼和厄洛替尼获得的测定数据(其中n＝实验重复的次数)：
这显示实例1、实例2、以及实例3具有与吉非替尼和厄洛替尼可比较的效价。
测定2：血脑屏障渗透测定
Kp，uu脑和Kp，uuCSF两者都应该是CNS药物发现中测量并优化的主要参数(DiL(迪L)等人，JournalofMedicinalChemistry(《药物化学杂志》)[2013]，56：2-12)。在脑中和血液中未结合的药物的浓度之间的关系Kp，uu脑预测药物对由癌症向柔脑膜的转移扩散引起的脑柔脑膜转移(LM)中的转移性肿瘤的作用，转移性肿瘤引起中枢神经系统功能障碍。Kp，uuCSF表示与血液中的药物的分布相比的CSF中的药物分布，在柔脑膜转移治疗过程中它驱动药物反应。
在具有半透膜的HT渗析板(GalesFerry市，康涅狄格州)上进行体外血液和脑结合测定。用5μM测试化合物(一式三份)将稀释的血液(用DPBS1∶1，pH7.4)和脑匀浆(与DPBS1∶3，pH7.4)加标并且在37℃下，在缓慢旋转的平板中在150μL的等体积的100mMPBS缓冲液(pH7.4)中透析4小时。在孵育结束时，取50μL来自接受侧的等分部分以及5μL来自供体室的等分部分。将5μL样品进一步用45μL的空白血液或脑匀浆稀释。成对样品与缓冲液或空白血液/脑匀浆进行基质匹配并且混合2min，并且然后用150μL具有作为内标的100ng/mL甲苯磺丁脲的冷乙腈进行沉淀。在4000rpm处离心20min之后，将上清液用0.1％甲酸水溶液进行稀释并且针对LC/MS/MS(API4000，AppliedBiosystems(应用生物系统公司)，福斯特市)进行分析。通过缓冲液侧反应与脑匀浆/血液侧反应的比例计算脑匀浆和稀释的血液中的测试化合物的未结合部分(fu)，并且用以下等式fu，bl(fu，br)＝(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]根据测量的匀浆和稀释的血液中的fu计算未稀释的血液和组织中的测试化合物的未结合部分(fu，bl和fu，br)。D是稀释因子。
短期口服吸收(SOA)模型是用于鉴定一种化合物的脑渗透的体内筛选模型。用1％甲基纤维素中的2mg/kg的化合物向购自北京维通利华公司(BeijingVitalRiver)的六只雄性汉威斯达(wistar)大鼠口服给药。在给药0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时以及7小时之后，从大池收集脑脊液(CSF)，并且经由心脏穿刺将血液样品(＞60μL/时间点/每个部位)收集到单独的EDTA凝固试管中，并且然后立即用3倍体积的水进行稀释。收获脑组织并且在3X体积的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中均质化。在LC/MS/MS分析之前，将所有样品存储在约-70℃下。
通过加标空白血液、脑匀浆以及0.2ng/mL至500ng/mL的人工CSF制备标准品。通过添加3倍体积的含有内标(40ng/mL地塞米松和40ng/mL双氯芬酸)的冷乙腈来沉淀均质化的脑组织连同血液样品，并且用100μL含有内标的冷乙腈来沉淀10μL的CSF样品。在涡旋2min并且在14,000rpm离心5min之后，通过LC/MS/MS(API4000，AppliedBiosystems(应用生物系统公司)，福斯特市)分析上清液。在每批来自血液样品分析的开始和结束处运行两组标准曲线。针对脑样品和CSF样品，连同测试样品一起分析了一条标准曲线。
在口服给药之后，通过啮齿类中的AUC脑/AUC血液测量被表示为脑/血液比(Kp，脑)的总脑水平。通过体外血液和脑结合测定来确定生物基质中测试化合物的游离部分。通过以下等式计算Kp，uu脑和Kp，uuCSF∶Kp，uu脑＝AUC脑/AUC血液×(fu，脑/fu.血液)并且Kp，uuCSF＝AUCCSF/(AUC血液×fu.血液)。
在下表中显示了针对本申请的实例的测定2中的测定数据以及针对塞皮替尼(游离碱形式)获得的数据：
化合物 Kp，uu脑 Kp，uu CSF
实例1 0.8-1.3(n＝2) 1.0-1.3(n＝2)
实例3 1.6(n＝1) 2.6(n＝1)
塞皮替尼 0.13(n＝1) 下定量限
当与塞皮替尼相比时，这证明本发明化合物的优越的脑屏障渗透特性。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含一种如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
该组合物可以处于适合口服给药的形式，例如为片剂或胶囊；适合肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注)的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适合局部给药的形式，如软膏或乳膏；或适合直肠给药的形式，如栓剂。具体地，该组合物可以处于适合口服给药的形式。
通常，可以使用常规赋形剂以常规方式制备以上这些组合物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将以0.01-2000mg/kg、特别是2.5-1000mg/kg、特别是5-500mg/kg范围内的单位剂量向温血动物给予，并且这应该提供一个治疗有效剂量。然而，每日剂量将必然取决于被治疗的宿主、具体的给药途径、以及正在被治疗的疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任何具体患者的从业者决定最适剂量。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种如在上文中定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，用于在通过疗法治疗人体或动物体的方法中使用。
作为其活化突变EGFR抑制活性的结果，预期式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在单独地或部分地由活化突变EGFR介导的疾病或医学病症(例如癌症)的治疗中是有用的。可能易受使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗影响的癌症类型包括，但不限于：卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤。在本发明的一个具体实施例中，可能易受使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗影响的癌症类型是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个另外的具体的实施例中，温血动物中的NCSLC细胞拥有或先前已经显示拥有在EGFR基因中的活化突变。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在其中牵涉活化突变EGFR的疾病状态的治疗中是有用的。在本发明的一个方面，其中提到这的活化突变EGFR是指一个或多个在EGFR基因的ATP结合位点(激酶结构域)中的突变，特别是围绕外显子18-21，例如描述于WO2005/094357中的那些。在本发明的一个方面，其中提到这的活化突变EGFR是指L858R活化突变EGFR和/或外显子19缺失活化突变EGFR。在本发明的一个方面，其中提到这的活化突变EGFR是指L858R活化突变EGFR和外显子19缺失活化突变EGFR。在本发明的一个方面，其中提到这的活化突变EGFR是指L858R活化突变EGFR。在本发明的另一个方面，其中提到这的活化突变EGFR是指外显子19缺失活化突变EGFR。
设想对于在此提及的癌症的治疗方法而言，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将被给予给哺乳动物，更具体地是人。类似地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于在此提及的癌症的治疗的用途，设想式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将被给予给哺乳动物，更具体地是人。
根据本发明的另一个方面，因此提供了用作药剂的在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个另外的方面，提供了如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于在温血动物(例如人)中抑制活化突变EGFR的药剂的制造中的用途。
根据本发明的这一方面，提供了如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于在温血动物(例如人)中产生抗癌作用作用的药剂的制造中的用途。
根据本发明的一个另外的特征，提供了如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于在卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤的治疗中使用的药剂的制造中的用途。
根据本发明的一个另外的特征，提供了如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于在NSCLC的治疗中使用的药剂的制造中的用途。
根据本发明的这一方面的一个另外的特征，提供了一种抑制对这样的治疗有需要的温血动物(例如人)中的活化突变EGFR的方法，该方法包括向所述动物给予一个有效量的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的一个另外的特征，提供了一种在对这样的治疗有需要的温血动物(例如人)中产生抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给予一个有效量的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的一个另外的特征，提供了一种在对这样的治疗有需要的温血动物(例如人)中产生抗癌作用的方法，该方法包括(1)确定该温血动物在肿瘤细胞中是否具有活化EGFR突变以及(2)如果是这样，向所述动物给予一个有效量的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的一个附加特征，提供了一种治疗对这样的治疗有需要的温血动物(例如人)中的卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤的方法，该方法包括向所述动物给予一个有效量的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的一个附加特征，提供了一种治疗对这样的治疗有需要的温血动物(例如人)中的NSCLC的方法，该方法包括向所述动物给予一个有效量的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个另外的方面，提供了用于在温血动物(例如人)中抑制活化突变EGFR中使用的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面，提供了用于在温血动物(例如人)中产生抗癌作用中使用的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个另外的特征，提供了用于在卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤的治疗中使用的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个另外的特征，提供了用于在NSCLC的治疗中使用的如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在温血动物(例如人)中抑制活化突变EGFR中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
在本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在温血动物(例如人)中产生抗癌作用中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
在本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在温血动物(例如人)的卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
在本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在温血动物(例如人)的NSCLC的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包括一种如在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
在其中提及癌症的在此提及的任何方面或实施例中，所述癌症可以选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤。
在其中提及癌症的在此提及的任何方面或实施例中，具体地，所述癌可以选自肺癌。在一个另外的方面，具体地，所述癌症可以选自非小细胞肺癌。在一个另外的方面，具体地，所述癌症可以选自非转移性非小细胞肺癌。在一个另外的方面，具体地，所述癌症可以选自转移性非小细胞肺癌。
可以将本发明化合物应用于携带活化突变EGFR、具有以及不具有CNS转移(特别是脑转移和/或柔脑膜转移)的NSCLC患者的佐剂和/或一线和/或二线治疗设置中。
在另一个方面，这种癌症处于非转移性状态。
在另一个方面，这种癌症处于转移性状态。
在本发明的另一个方面，具体地，转移是CNS转移。
在另一个方面，具体地，CNS转移是脑转移。
在另一个方面，具体地，CNS转移是柔脑膜转移。某些具有CNS转移(特别是脑转移和/或柔脑膜转移)的NSCLC患者展示出CNS症状，例如头痛和呕吐。对于这些患者，可以使用全脑放射治疗(WBRT)来改善这些症状。当与WBRT组合使用时，本发明化合物可以能够增强WBRT的抗肿瘤作用并且进一步改善CNS症状。
在上文中定义的活化突变EGFR活性治疗可以作为单独的疗法应用或除了本发明化合物之外，可以涉及常规的手术或放射疗法(例如如在上文中描述的WBRT)或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下抗肿瘤剂中的一种或多种：-
(i)抗CTLA-4抗体；
(ii)6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(如在WO2007/076245中披露)或其药学上可接受的盐；
(iii)抗PD-L1抗体；
(iv)1-[(1S)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(WO2011/079804的化合物270)或其药学上可接受的盐；
(v)抗PD-1抗体；或
(vi)OX40激动剂抗体。
具体地，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗(如披露于US6,682,736中)。在本发明的另一个方面，具体地，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(由布里斯托尔美施贵宝公司(BristolMyersSquib)作为而销售)。
具体地，“6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(如披露于WO2007/076245中)或其药学上可接受的盐”是6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐。更具体地说，硫酸氢盐是1∶1的化合物：H2SO4。
具体地，抗PD-L1抗体是一种如披露于US20130034559中的抗体(医学免疫公司(MedImmune))。在本发明的另一个方面，具体地，抗PD-L1抗是一种如披露于US2010/0203056中的抗体(基因泰克/罗氏公司(Genentech/Roche))。在本发明的另一个方面，具体地，抗PD-L1抗是一种如披露于US20090055944中的抗体(Medarex公司)。在本发明的另一个方面，具体地，抗PD-L1抗是一种如披露于US20130323249中的抗体(索伦托治疗公司(SorrentoTherapeutics))。
具体地抗PD-1抗体是如在WO2009/114335和US8,168,757中披露的MRK-3475(默克公司(Merck))。具体地在本发明的另一个方面是尼沃路单抗(Nivolumab)，一种如在WO2006/121168或US8,008,449中披露的抗PD-1抗体(Medarex公司)。具体地在本发明的另一个方面，抗PD-1抗体是如在WO2009/101611中披露的一种抗体(CureTech公司)。具体地在本发明的另一个方面，抗PD-1抗体是如在WO2012/145493中披露的一种抗体(Amplimmune公司)。具体地在本发明的另一个方面，抗PD-1抗体是如在US7,488,802中披露的一种抗体(惠氏公司(Wyeth)/医学免疫公司)。
具体地抗OX40抗体是一种如在US20110123552中披露的一种抗体(库赛尔公司(Crucell)。具体地在本发明的另一个方面，抗PD-1抗体是如在US20130280275中披露的一种抗体(得克萨斯大学董事会(BoardofRegents，Univ.ofTexas))。具体地在本发明的另一个方面，抗PD-1抗体是如在WO99/42585(Agonox公司)以及在WO95/12673和WO95/21915中披露的一种抗体。
根据本发明的这一方面，提供了一种适合在癌症的治疗中使用的组合，该组合包括一种如在上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及任何一种在以上(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂。
因此，在本发明的一个另外的方面，提供了一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在此，当使用术语“组合”时，应该理解为这是指同时的、分开的或顺序的给药。在本发明的一个方面，“组合”是指同时给药。在本发明的另一个方面，“组合”是指分开给药。在本发明的一个另外的方面，“组合”是指顺序给药。在顺序的或分开的给药的情况下，在给予第二成分上的延迟不应该如此以至于失去该组合的有益效果。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在产生活化突变EGFR活性中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在产生抗癌作用中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在治疗卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种用于在治疗NSCLC中使用的药物组合物，该药物组合物包含一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含一种与选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含：
a)一种处于第一单位剂型的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)一种处于第二单位剂型的选自在上文(i)-(iv)下列出的抗肿瘤剂；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
除了它们在治疗性药物中的用途之外，作为寻找新的治疗剂的部分，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于评价实验动物(例如猫、狗、兔、猴子、大鼠以及小鼠)的活化突变EGFR抑制活性的作用的体外以及体内测试系统的研发和标准化中作为药理工具也是有用的。
在以上其他药物组合物、过程、方法、用途以及药剂制造特征中，在此所描述的这些化合物的替代性实施例以及优选实施例同样适用。
实例
现在将在以下实例中说明本发明，其中通常：
(i)一般而言，反应过程之后是液相色谱质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)；给出的反应时间不一定是可达到的最小值；
(ii)在必要的时候，将有机溶液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，使用传统的层分离技术进行后处理程序，通过在减压下旋转蒸发或在GenevacHT-4/EZ-2中进行蒸发。
(iii)在存在的情况下，产量不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要较大量的反应产物，则重复反应；
(iv)一般而言，最终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认；使用需要正离子和负离子数据两者的WatersZMD或WatersZQLC/质谱仪获得电喷雾质谱数据，通常，仅报告出涉及亲本结构的离子；使用BrukerNMR波谱仪或VarianNMR波谱仪，在400MHz的δ标度(deltascale)上测量质子NMR化学位移值。使用了以下缩写：s，单峰；d，双峰；pd，部分双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽锋。由于与氘代溶剂或该溶剂中的有利的重水进行交换，在终产物的NMR中并不总是观察到或报告可交换的质子，或信号被不良解析和/或非常宽；
(v)中间体不一定是完全纯化的，但是通过TLC、分析HPLC和/或NMR分析评估它们的结构和纯度；
(vi)除非另行说明，在MerckKieselgel公司的二氧化硅(Art.9385)上或通过使用在半自动化快速色谱(SFC)设备(例如CombiFlashCompanion)上的预填充的二氧化硅墨盒进行柱色谱(通过快速程序)和中压液相色谱(MPLC)；以及
(vii)使用以下缩写：
Boc叔丁氧羰基；
CD3OD氘代甲醇；
DMSO-d6六氘代二甲基亚砜；
CDCl3氘代氯仿；
PE石油醚；
IPA异丙醇；
iPrOAc乙酸异丙酯；
MTBE甲基叔丁醚；
DCM二氯甲烷；
THF四氢呋喃；
RT室温；
MeOH甲醇；
EtOH乙醇；以及
EtOAc乙酸乙酯。
X射线粉末衍射
分析仪器：PanalyticalEmpyrean。通过将结晶材料样品安装在Si单晶保持器中并且借助于显微镜载玻片将该样品铺开成薄层中来确定X射线粉末衍射图。针对Panalytical640Si粉末标准品对2θ位置进行校准。用在45kV和40mA下操作铜制长-细聚焦管(long-finefocustube)产生的具有波长为Kα1＝1.540598埃并且Kα2＝1.544426埃(Kα2/Kα1强度比是0.50)的X射线照射样品。使校准X射线源穿过设置在10mm处的程序性发散狭缝并且使反射辐射定向通过5.5mm的防散射狭缝。在θ-θ模式中从3°至40°2-θ的范围内，使样品每0.0167°2-θ增量(连续扫描模式)暴露12.7秒。运行时间是3分57秒。该仪器配备有RTMS探测器(X′Celerator(超能探测器))。控制和数据俘获借助于与数据采集器软件一起操作的DellOptiplex780XP。X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到峰值的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将意识到反射位置可以被该样品位于衍射计中的精确高度以及该衍射计的零校准影响。样品的表面平面度也可能具有小的影响。因此，呈现的衍射图数据不被认为是绝对值。
差示扫描量热法
分析仪器：TA仪器Q200或Q2000DSC。典型地，少于5mg的材料被包含在装有盖子的标准铝盘中，将其以10℃/分钟的恒定加热速率在从25℃至300℃的温度范围内加热。使用氮吹扫气体-流速50ml/分钟。
中间体1
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸
将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(145g，0.639mol)溶于氢氧化钠溶液(6N，600mL)中并且在100℃下加热3h。将该混合物冷却至室温，并且将其倾倒进浓盐酸和碎冰的混合物(pH＜2)中。将该混合物过滤，并且将滤饼干燥，以给出呈黄色固体的中间体1(149g，粗品)，该物质直接使用无需进一步纯化。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ7.34(s，1H)，6.89(s，1H)，3.80(s，3H)。
中间体2
2-氨基-5-羟基-4-甲氧苯甲酸
在室温下，在H2气氛(50psi)下，将MeOH(1.2L)中的中间体1(50g，93.85mmol)和10％Pd/C(5g)的混合物搅拌4h。将该混合物过滤并且用MeOH(10×1L)洗涤。将合并的MeOH提取物浓缩，以给出呈黑色固体的中间体2(27.7g，64％收率)，该物质直接使用无需进一步纯化。
中间体3
7-甲氧基喹唑啉-4，6-二醇
向在2-甲氧乙醇(2L)中的中间体2(88g，0.48mol)的悬浮液中添加甲脒(101g，0.96mol)并且将该反应混合物回流过夜。将该反应混合物浓缩，用水(1.5L)稀释并用氨水中和(至pH＝7)。将该混合物过滤并且将沉淀物用水洗涤。将沉淀物在减压下干燥，以给出呈棕色固体的中间体3(62g，67％收率)。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ7.89(s，1H)，7.36(s，1H)，7.08(s，1H)，3.88(s，3H)。
中间体4
4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
向在无水DCM(1L)中的中间体3(52g，0.27mol)和吡啶(53.6g，0.68mol)的悬液液中滴加乙酰氯(52.9g，0.68mol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒进水(1L)中并且用DCM萃取若干次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，以给出呈黑色固体的中间体4(63.2g，100％收率)。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，7.37(s，1H)，3.95(s，3H)，2.74(s，3H)。
中间体5
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
将在POCl3(287mL)中的中间体4(75.6g，0.323mol)的悬液液加热至回流、持续0.5h。将该反应混合物浓缩并且用DCM(500mL)稀释，倾倒进水(500mL)中，过滤并且用DCM洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，给出呈白色固体的中间体5(55g，67％收率)。1HNMR(CDCl3400MHz)：δ8.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.43(s，1H)，4.02(s，1H)，2.39(s，1H)。
中间体6
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
向在乙腈(4L)中的中间体5(100g，0.396mol)的悬浮液中添加2-氟-3-氯苯胺(60.5g，0.416mol)并且将该反应混合物加热至80℃过夜。通过过滤收集沉淀物并且在真空中干燥，以给出呈白色固体的中间体6(181g，80％纯度)，该物质直接用于下一步而无需纯化。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ8.93(s，1H)，8.82(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.59(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.02(s，3H)，2.39(s，3H)。
中间体7
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
向在MeOH(2L)中的中间体6(181g，0.396mol)的溶液中添加碳酸钾(138g，1mol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤并且将固体用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩，已给出中间体7(280g，60％纯度，含有碳酸钾)。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ8.01(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.95(s，1H)，6.83(s，1H)，3.79(s，3H)。
中间体8
叔丁基(3R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下，向在无水DCM(250mL)中的三光气(23g，75mmol)的混合物中滴加吡啶(18g，225mmol)，随后添加叔丁基(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(15g，75mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料已经被消耗。将该混合物浓缩，以给出呈黄色固体的中间体8，该物质直接使用无需进一步纯化。
中间体9
4-叔丁基1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}(2R)-2-甲基哌嗪-1，4-二 羧酸酯
将在无水DMF(300mL)中的根据以上程序制备的中间体7(19.2g，60mmol)、中间体8和碳酸钾(16.6g，120mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒进水(250mL)中并过滤，并且将滤饼在真空下干燥，以给出呈黄色固体的中间体9(25g，75％收率)。HPLC：在10-80AB_6min色谱中tR＝2.68min(UltimateXB-C18，3.0*50mm，3um)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱中tR＝0.792min(WelchXtimateC18，2.1*30mm，3um)，MS(ESI)m/z546.0[M+H]+。
中间体10
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，将在DCM(100mL)和HCl/二氧六环(10mL，4M)中的中间体9(8.3g，15mmol)的混合物搅拌30min。在过滤之后，收集固体并且将其再溶解于水中，并且然后用饱和NaHCO3调节至pH＝8。收集沉淀物并且将其用CH2Cl2洗涤。将该固体在真空下干燥，以给出呈黄色固体的中间体10(8g，85％纯度)。该粗产物用于下一步而无需纯化。
中间体11
(S)-2，4-二甲基哌嗪-1-碳酰氯
在0℃下，在氮气下，向在DCM(20mL)中的三光气(1.04g，3.5mmol)溶液中滴加吡啶(2.3g，28.0mmol)，随后添加在DCM(30mL)中的(S)-1，3-二甲基哌嗪(800mg，7.0mmol)，将该反应混合物加温至室温并且当通过TLC(Rf＝0.9，PE∶EtOAc＝1∶1)监测时搅拌过夜。将该混合物浓缩，以给出中间体11(3g，粗品)，该物质直接无需纯化。
中间体12
(±)-叔丁基(4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下，向在无水DCM(250mL)中的三光气(23g，75mmol)的混合物中滴加吡啶(18g，225mmol)，随后添加(±)-叔丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(15g，75mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被消耗。将该混合物浓缩，以给出呈黄色固体的中间体12，该物质直接使用无需进一步纯化。
中间体13
(±)-4-叔丁基1-{4-[(2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}2-甲基哌嗪-1，4-二羧酸酯
将在无水DMF(300mL)中的根据以上程序制备的中间体7(19.2g，60mmol)、中间体12和碳酸钾(16.6g，120mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒进水(250mL)中并过滤，并且将滤饼在真空下干燥，以给出呈黄色固体的中间体13(25g，75％收率)。HPLC：在10-80AB_6min色谱中tR＝2.68min(UltimateXB-C18，3.0*50mm，3um)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱中tR＝0.792min(WelchXtimateC18，2.1*30mm，3um)，MS(ESI)m/z546.0[M+H]+。
中间体14：
(±)-4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，将在HCl/二氧六环(250mL，4M)溶液中的中间体13(25g，46mmol)的混合物搅拌30min。收集生成的固体并且将其再溶解于水中，并且然后用饱和NaHCO3调节至pH＝8。收集沉淀物并且将其用CH2Cl2洗涤。将该固体在真空下干燥，以给出呈黄色固体的产物(19g，93％纯度)。HPLC：在10-80AB_6min色谱中tR＝1.58min(UltimateXB-C18，3.0*50mm，3um)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱中tR＝0.638min(WelchXtimateC18，2.1*30mm，3um)，MS(ESI)m/z445.1[M+H]+。1HNMR(CD3OD400MHz)：δ8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.60(t，1H)，7.39(t，1H)，7.27-7.20(m，2H)，4.41(s，1H)，4.00(s，3H)，3.08-2.79(m，4H)，1.43(brs，3H)。
实例1
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
向在MeOH(100mL)中的中间体10(8g，15mmol，85％纯度)和多聚甲醛(1g，32mmol)的混合物中添加氰基硼氢化钠(2g，32mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC(柱：synergi77*250，10um，梯度：5-35％B(A＝水/0.05％甲酸，B＝乙腈)，流速：140mL/min)纯化粗产物。用饱和碳酸钾中和被包含在所希望的产物中的部分并且将其用EtOAc萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并冻干，以给出呈白色固体的实例1(4g，2个步骤的收率是58％)。
LC-MS：在4min色谱中tR＝1.406min，MS(ESI)m/z460.0[M+H]+
SFC：在3min色谱中tR＝1.637min(ChiralpakAD-350*4.6mmI.D，3um)，MS(ESI)m/z460.1[M+H]+
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ8.76(s，1H)，8.53-8.48(m，1H)，7.65(s，1H)，7.44(brs，1H)，7.34(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，4.51-4.50(m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.99(s，3H)，3.50-3.30(m，1H)，2.87(d，1H)，2.73(d，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.25(m，1H)，2.13-2.11(m，1H)，1.47(s，3H)。
实例1，型A
通过将实例1加热至140℃来产生型A物质。将大约10mg的实例1放置在铝盘中。使用差示扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率将盘加热至140℃并且随后在氮气下冷却至室温。
还通过将实例1在IPA中缓慢蒸发来产生型A物质。将大约10mg的实例1称量到3-mL小瓶中，添加0.25mL的IPA，以溶解该固体。在室温下蒸发24小时之后，获得实例1(型A)。
还通过将实例1在50℃下，在MTBE中制浆24小时来产生型A物质。将大约10mg的实例1称量到3-mL小瓶中，添加1mL的MTBE并且然后将悬浮液在50℃下搅拌24小时，以获得实例1(型A)。
还通过添加EtOAc/庚烷的抗溶剂产生型A物质。将大约10mg的实例1称量到5-mL小瓶中，添加1mL的EtOAc以溶解该固体并且向该小瓶中缓慢添加4mL的抗溶剂庚烷。将该混合物在室温下搅拌24小时，以获得实例1(型A)。
实例1(型A)的X射线粉末衍射谱显示该物质是结晶的。该物质具有192.4℃的熔点(开始)。
实例1，型E
将大约10mg的实例1称量到5mL小瓶中，添加0.25mL的THF以溶解该固体，然后向该小瓶中添加4mL的抗溶剂庚烷并且在分离该固体之前，将该混合物在室温下搅拌24小时。通过XRPD确定样品(型E)是结晶的并且具有194.2℃的熔点(开始)。
实例1，型I
将大约10mg的实例1称量到3mL小瓶中，向该小瓶中添加1mL的H2O并且在分离该固体之前，将该悬浮液在50℃下搅拌24小时。通过XRPD确定样品(型I)是结晶的并且具有193.3℃的熔点(开始)。
实例1，型J
将大约10mg的实例1称量到3mL小瓶中，向该小瓶中添加1mL的H2O并且在分离该固体之前，将该悬浮液在室温下搅拌24小时。通过XRPD确定样品(型J)是结晶的并且具有193.3℃的熔点(开始)。
实例2
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐
将实例1(1.8g)溶解于乙腈(5mL)中，然后缓慢添加1NHCl(5mL)，通过冻干将该溶液干燥，以给出呈黄色固体的实例2(1.93g)。LC-MS：在4min色谱中tR＝1.355min，MS(ESI)m/z460.1[M+H]+。SFC：在3min色谱中tR＝1.773min(ChiralpakAD-350*4.6mmI.D，3um)，MS(ESI)m/z460.1[M+H]+。1HNMR(CD3OD400MHz)：δ8.55(s，1H)，8.33-8.16(m，1H)，7.56(t，1H)，7.45(t，1H)，7.33(s，1H)，7.28-7.20(m，1H)，4.81-4.59(m，1H)，4.52-4.15(m，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.74-3.48(m，3H)，3.35(br.s.，1H)，3.24-3.09(m，1H)，2.97(s，3H)，1.54(br.s.，3H)。[α]D 25＝-14.96(c10，DMSO)
实例2单HCl盐型A 1 的形成
向大约10mg的实例1中添加0.35mL的IPA，随后是0.217mL的盐酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该样品分离并且在室温下通过真空进行干燥。通过XRPD确定该型(单HCl盐型A1)是结晶的并且具有259.6℃的熔点(开始)。
还通过在室温下，使实例1和盐酸在EtOH中反应结晶而产生单HCl盐型A1。向大约10mg的实例1中添加0.35mL的EtOH以溶解该固体，然后向该溶液中添加0.217的盐酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该样品分离并且在室温下通过真空进行干燥。通过XRPD确定该型(单HCl盐型A1)是结晶的并且具有259.6℃的熔点(开始)。
还通过在室温下，使实例1和盐酸在丙酮中反应结晶而产生单HCl盐型A1。向大约10mg的实例1中添加0.35mL的丙酮以溶解该固体，随后是0.217mL的盐酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该样品分离并且在室温下通过真空进行干燥。通过XRPD确定该型(单HCl盐型A1)是结晶的并且具有259.6℃的熔点(开始)。
还通过在室温下，使实例1和盐酸在THF中反应结晶而产生单HCl盐型A1。向大约10mg的实例1中添加0.35mL的THF以溶解该固体，然后添加0.217mL的盐酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该样品分离并且在室温下通过真空进行干燥。通过XRPD确定该型(单HCl盐型A1)是结晶的并且看起来与先前看到的形式不同。这种物质具有259.6℃的熔点(开始)。
实例3
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
当通过LCMS监测时，将在N，N-二甲基-甲酰胺(10mL)中的中间体7(150mg，0.47mmol)、中间体11(1g，粗品)和K2CO3(130mg，0.94mmol)的溶液在30℃下搅拌过夜。将该溶液过滤并且通过反相制备型HPLC(柱：ASB150*25mm*5um，梯度：3-28％B(A＝水/0.05％HCl，B＝乙腈)。流速：30mL/min)纯化，以给出实例3(21.0mg)。LC-MS在4min色谱中tR＝1.156min，MS(ESI)m/z460.0[M+H]+SFC：在3min色谱中tR＝2.084min(ChiralpakAD-350*4.6mmI.D，3um)，MS(ESI)m/z460.1[M+H]+；1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.77(s，1H)，8.43(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32-7.28(m，1H)，4.51-4.21(m，1H)，4.10(s，3H)，3.77-3.35(m，5H)，3.27-3.17(m，1H)，2.99(s，3H)，1.58-1.49(m，3H)。
实例4
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，将在MeOH(15mL)中的中间体14(1.0g，2.0mmol，96％纯度)、多聚甲醛(200mg，6.6mmol)、乙酸(400mg，6.6mmol)的混合物搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(400mg，6.6mmol)。将生成的反应混合物再搅拌2小时。将该混合物进行后处理并且通过反相制备型HPLC(柱：ASB，梯度：5-30％B(A＝水/0.05％HCl，B＝乙腈)，流速：30mL/min)纯化，以给出呈白色固体的实例4(300mg，27％)。LC-MS在4min色谱中tR＝1.099min，MS(ESI)m/z460.1[M+H]+；1HNMR(CD3OD400MHz)：δ8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，7.58-7.52(dd，2H)，7.45(s，1H)，7.34-7.30(t，1H)，4.71-4.30(m，2H)，4.13(s，3H)，3.75-3.58(m，3H)，3.55-3.42(m，1H)，3.27(s，1H)，3.02(s，3H)，1.62-1.53(m，3H)。
实例5
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的替代 晶型
实例6
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的替代盐 型
实例7
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸 盐
将实例1(10mg，0.022mmol)溶解于小瓶中的0.44mL的丙酮中。向该溶液中添加琥珀酸(2.57mg，0.022mmol)。用帽将生成的混合物紧紧密封并且允许将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该白色固体进行分离并且在室温在真空下干燥。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)9.74(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.34(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.4-4.2(br，1H)，3.95(s，3H)，3.9-3.7(br，1H)，2.82-2.80(d，1H)，2.70-2.67(s，1H)，2.42(s，2H)，2.21(s，3H)，2.12-2.10(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.34(s，3H)。
实例7琥珀酸盐型A 8 的形成
通过以上所描述的程序产生琥珀酸盐型A 8 。通过XRPD确定该型(琥珀酸盐型A 8 )是结晶的并且具有191.8℃的熔点(开始)。
还通过在室温下，使实例1和琥珀酸在EtOH中反应结晶而产生琥珀酸盐型A 8 。向大约10mg的实例1中添加0.59mL的EtOH以溶解该固体，然后向该溶液中添加2.57mg的琥珀酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌大约24小时之后，将该溶液在室温下蒸干。通过XRPD确定该型(琥珀酸盐型A 8 )是结晶的并且具有191.8℃的熔点(开始)。
还通过在室温下，使实例1和琥珀酸在DCM中反应结晶而产生琥珀酸盐型A 8 。向大约10mg的实例1中添加0.25mL的DCM以溶解该固体，然后添加2.57mg的琥珀酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该样品分离并且在室温下通过真空进行干燥。通过XRPD确定该型(琥珀酸盐型A 8 )是结晶的并且具有191.8℃的熔点(开始)。
还通过在室温下，使实例1和琥珀酸在EtOAc中反应结晶而产生琥珀酸盐型A 8 。向大约10mg的实例1中添加0.25mL的EtOAc以溶解该固体，然后添加2.57mg的琥珀酸。用帽将该溶液紧紧密封并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。在搅拌过程中，观察到一些白色沉淀。在大约24小时之后，将该样品分离并且在室温下通过真空进行干燥。通过XRPD确定该型(琥珀酸盐型A 8 )是结晶的并且具有191.8℃的熔点(开始)。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物：
或其一种药学上可接受的盐。
2.如权利要求1中所述的式(I)的化合物，该化合物是4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
3.如权利要求1中所述的式(I)的化合物的药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐是4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
4.如权利要求1中所述的式(I)的化合物的药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐是4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸盐。
5.处于晶型的如权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求3中所述的处于晶型的式(I)的化合物的单HCl盐，该晶型具有拥有至少两个处于约2-θ＝12.3°和13.9°处的特定峰值的X射线粉末衍射图。
7.如权利要求3中所述的处于晶型的式(I)的化合物的单HCl盐，该晶型具有拥有处于约2-θ＝12.3°、13.9°、9.3°、23.3°、18.7°、16.0°、24.6°、26.8°、28.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图。
8.如权利要求4中所述的处于晶型的式(I)的化合物的琥珀酸盐，该晶型具有拥有至少三个处于约2-θ＝6.5°、17.7°和14.7°处的特定峰值的X射线粉末衍射图。
9.如权利要求4中所述的处于晶型的式(I)的化合物的琥珀酸盐，该晶型具有拥有处于约2-θ＝6.5°、17.7°、14.7°、9.2°、26.5°、20.2°、13.1°、27.3°、24.0°处的特定峰值的X射线粉末衍射图。
10.一种药物组合物，包含一种如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种药学上可接受的稀释剂或载体联合。
11.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作一种药剂。
12.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于在温血动物例如人中抑制活化突变EGFR的药剂的制造中的用途。
13.一种在对这样的治疗有需要的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给予一个有效量的如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在非小细胞肺癌的治疗中使用。
15.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在转移性非小细胞肺癌的治疗中使用。
16.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种选自以下的抗肿瘤剂组合：
(i)抗CTLA-4抗体；
(ii)6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺或其药学上可接受的盐；
(iii)抗PD-L1抗体；
(iv)1-[(1S)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪或其药学上可接受的盐；
(v)抗PD-1抗体；或
(vi)OX40激动剂抗体。
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