ES2642201T3 - Inhibidores de quinazolina de formas mutantes de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico - Google Patents

Inhibidores de quinazolina de formas mutantes de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de quinazolina de formas mutantes de activacion del receptor del factor de crecimiento epidermico
La presente invencion se refiere a ciertos compuestos de 4-(anilino sustituido)-6-O-piperizina sustituida- carbonil)quinazolina y sales farmaceuticas de los mismos que pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion medica a traves de formas mutantes de activacion del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), por ejemplo, el mutante de activacion L858R y/o el mutante de activacion de eliminacion del exon 19. Dichos compuestos y sales de los mismos pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de varios canceres diferentes. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, o una sal farmaceutica de los mismos, formas cristalinas de estos compuestos, o una sal farmaceutica de los mismos, intermedios utiles en la fabricacion de dichos compuestos, o una sal farmaceutica de los mismos, y a metodos de tratamiento de enfermedades mediadas por formas mutantes de activacion del EGFR usando dichos compuestos, o una sal farmaceutica de los mismos.
El EGFR (conocido de otro modo como ErbBI o HER1) es una protema transmembrana tirosina cinasa que es miembro de la familia del receptor erbB. Tras la union de un ligando factor de crecimiento, tal como el factor de crecimiento epidermico (EGF), el receptor puede homodimerizar con otra molecula de EGFR o heterodimerizar con otro miembro de la familia, tal como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) o erbB4 (HER4).
La homo- y/o heterodimerizacion de receptores erbB provoca la fosforilacion de restos de tirosina clave en el dominio intracelular y da lugar a la estimulacion de numerosas rutas de transduccion de senales intracelulares implicadas en la proliferacion y supervivencia celular. La ausencia de regulacion de la senalizacion de la familia de erbB promueve la proliferacion, invasion, metastasis, angiogenesis y supervivencia de las celulas tumorales y se ha descrito en muchos canceres humanos, incluyendo de pulmon, de cabeza y cuello y de mama.
La familia de erbB, por lo tanto, representa una diana racional para el desarrollo de farmacos antineoplasicos y ahora hay varios agentes dirigidos a EGFR o erbB2 clmicamente disponibles, incluyendo gefitinib (IRESSA™), erlotinib (tArCEVA™) y lapatinib (TYKERB™, TYVERB™). Se proporcionan revisiones detalladas de la senalizacion del receptor erbB y su implicacion en la tumorigenesis en New England Journal of Medicine Vol. 358; 1160-74 y Biochemical and Biophysical Research Communications Vol. 319: 1-11.
En 2004 se informo (Science Vol. 304: 1497-500 y New England Journal of Medicine Vol. 350; 2129-39) de que las mutaciones de activacion en EGFR se correlacionaban con la respuesta a tratamiento con gefitinib en carcinoma broncopulmonar no microdtico (CPNM). Aproximadamente un 90 % de las mutaciones de EGFR asociadas a CPNM consisten en dos mutaciones principales de EGFR (eliminacion E746-A750 en el exon 19 y mutacion de sustitucion L858R en el exon 21) (Pao et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [2004], Vol. 13: 306-11 y Kosada et al. Cancer Research [2004] Vol. 64: 8919-23). Estas mutaciones de activacion producen un aumento en la afinidad por inhibidores de tirosina cinasa de molecula pequena tales como gefitinib y erlotinib y una disminucion en la afinidad por adenosina trifosfato (ATP) respecto al eGfR de tipo silvestre (WT).
Sin embargo, se informo de efectos adversos, tales como erupcion cutanea y diarrea, que se consideran relacionados con la inhibicion de las rutas de senalizacion de WT eGfR en celulas normales de piel e intestino, en >60 % de los pacientes con CPNM tratados con gefitinib o erlotinib (Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57). Ademas, tanto el gefitinib como el erlotinib mostraron efectos limitados en el tratamiento de pacientes con CPNM con metastasis cerebral, ya que ninguno de ellos cruza de forma eficaz la barrera hematoencefalica (BHE) (McKillop D et al. Xenobiotica [2004], Vol. 34: 983-1000; Jackman DM et al. Journal of Clinical Oncology [2006], Vol. 24: 4517-20 Grommes C et al. Neuro-Oncology [2011], Vol. 13: 1364-9), aunque varios informes demuestra que la metastasis cerebral de carcinoma broncopulmonar esta surgiendo como una necesidad medica insatisfecha (Gavrilovic et al., Journal of Neurooncology [2005], Vol. 75: 5-14; Barnholtz-Sloan JS et al. Journal of Clinical Oncology [2004], 22: 2865-72; Schouten LJ et al., Cancer [2002], Vol. 94: 2698-705).
Se produce metastasis leptomenmgea cuando el cancer se propaga a las meninges, las capas de tejido que cubren el cerebro y la medula espinal. La metastasis puede propagarse a las meninges a traves de la sangre o puede provenir de metastasis cerebral, transportada por el lfquido cefalorraqrndeo (LCR) que fluye a traves de las meninges. Si entran celulas tumorales en el LCR y sobreviven, pueden viajar por todo el sistema nervioso central, causando problemas neurologicos (Le Rhun et al. Surg Neurol Int. [2013], Vol. 4: S265-88). La incidencia de metastasis leptomenmgea esta aumentando, parcialmente porque los pacientes con cancer estan viviendo mas tiempo, pero tambien porque muchas quimioterapias y tratamientos de dianas moleculares son incapaces de alcanzar suficientes concentraciones en el lfquido cefalorraqrndeo para eliminar las celulas tumorales. Los tratamientos tradicionalmente han sido ineficaces y la supervivencia se ha medido en semanas. AstraZeneca ha investigado sapitinib (AZD8931), un inhibidor equipotente de EGFR, los receptores HER2 y HER3, para su uso en cancer de mama. Hasta la fecha, se ha estudiado sapitinib en tres ensayos clmicos en fase II; el primero en combinacion con paclitaxel frente a paclitaxel en solitario en pacientes con cancer de mama avanzado que expresan bajos niveles de HER2; el segundo en combinacion con anastrozol frente a anastrozol en solitario en cancer de
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mama avanzado positivo al receptor de hormonas; y el tercero en combinacion con paclitaxel frente a paclitaxel en solitario en cancer gastrico metastasico o de la union gastroesofagica que progresan despues del tratamiento de primera lmea y no son elegibles para tratamiento con trastuzumab por el estado HER2. El compuesto de la presente invencion es estructuralmente distinto de sapitinib y posee propiedades potenciadas de penetracion en el cerebro que lo hacen potencialmente util en el tratamiento de canceres que han metastatizado al sistema nervioso central [SNC], particularmente aquellos que han metastatizado al cerebro y aquellos que producen metastasis leptomenmgea.
Actualmente, algunos inhibidores irreversibles de EGFR de quinazolina, tales como afatinib y dacomitinib, estan en desarrollo clmico. Aunque estos compuestos mostraron efectos comparables sobre las mutaciones de activacion de EGFR en pacientes con CPNM en tratamiento con gefitinib y erlotinib, mostraron efectos adversos mas graves, tales como erupcion cutanea (>90 % de erupcion cutanea y diarrea) (Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57; Miller VA et al. Lancet Oncology [2012], Vol. 13: 528-38; Ramalingam SS et al. Journal of Clinical Oncology [2012], Vol. 30: 3337-44). Los compuestos de la presente invencion son inhibidores reversibles y, por lo tanto, se espera que tengan menos efectos adversos relacionados con EGFR que el afatinib y el dacomitinib.
Se han divulgado ciertos compuestos de quinazolina, por ejemplo "Preparation of quinazoline derivatives for treatment of tumors" (documento US 20080177068 A1), "Preparation of quinazoline derivatives for treatment of tumors" (documento US 20080167328 A1), "Preparation of saccharide derivatives of quinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors" (documento CN 101857618 A), "Preparation of chlorofluoroanilinomethoxy-N-
methylcarbamoylmethylpiperidinyloxyquinazoline derivatives for use as antitumor agents" (documento WO 2010061208 A2), "Preparation of 4-aminoquinazoline derivatives as antineoplastic agents (documento CN 101367793 A)", "Preparation of proline quinazoline derivatives as antiproliferative agents (documento BR 2006002275 A)", "Preparation of quinazoline derivatives as protein kinase inhibitors" (documento WO 2005097137 A2), "Preparation of quinazoline derivatives as protein kinase inhibitors" (documento WO 2005097134 A2), "Preparation of quinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors" (documento WO 2005028469 A1), "Preparation of phenylamino-substituted quinazolines as inhibitors of EGF and ErbB-2 kinases" (documento WO 2005028470 A1), "Preparation of quinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors" (documento WO 2005026156 A1), "Preparation of piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of tumors" (documento WO 2005012290 a1), "Preparation of 4-anilinoquinazolines as antiproliferative agents" (documento WO 2003082831 A1), "Preparation of aminoquinazolines as epidermal growth factor receptor signal transduction inhibitors" (documento WO 2002018351 A1), "Preparation of quinazolines as aurora 2 kinase inhibitors" (documento WO 2001021594 A1), "Quinazolines and other bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds as tyrosine kinase inhibitors, and processes for preparing them" (documento WO 2000055141 A1), "Preparation of quinazoline derivatives and their receptor tyrosine kinase inhibitory properties" (documento WO 9738994 A1), "Quinazoline derivatives as antitumor agents" (documento WO 9730034 A1), "Preparation of haloanilinoquinazolines as Class I receptor tyrosine kinase inhibitors" (documento WO 9633980 A1) y "Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease" (documento US 5457105).
Los compuestos de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en comparacion con otros inhibidores de EGFR clmicamente disponibles, muestran ciertas propiedades mejoradas, por ejemplo, mayor penetracion en la BHE (haciendolos, por tanto, potencialmente utiles para el tratamiento de canceres que han metastatizado al SNC, en particular, metastasis cerebral y metastasis leptomenmgea); muestran mejor selectividad entre WT EGFR y EGFR mutante (que puede producir menor efectos secundarios por el tratamiento de erupcion cutanea y diarrea); manteniendo al mismo tiempo una actividad equivalente o mejorada contra el EGFR mutante de activacion (por ejemplo, el mutante de activacion L858R y/o los mutantes de activacion de eliminacion del exon 19 de EGFR). Por lo tanto, dichos compuestos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden ser especialmente utiles en el tratamiento de patologfas en que estan implicadas estas mutaciones de activacion de EGFR, por ejemplo, en el tratamiento del cancer.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I):
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
5 Las estructuras de los compuestos clmicos a los que se ha hecho referencia anteriormente son como de indican a continuacion:
gefitinib
erlotinib
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lapatinib
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sapitinib
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afatinib
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vandetanib
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Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invencion es, por ejemplo, una sal de adicion de acidos, por ejemplo un acido inorganico u organico, por ejemplo acido clorhndrico, bromlddrico, sulfurico, fosforico, cftrico, L-tartarico, glicolico, fumarico, succmico o maleico, especialmente acido clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, fosforico, cftrico, L-tartarico, glicolico, fumarico o maleico. Una sal farmaceuticamente aceptable particular de un compuesto de la invencion es una sal de acido clorhndrico. Una sal farmaceuticamente aceptable particular adicional de un compuesto de la invencion es una sal de acido succmico. El experto apreciana que tambien pueden ser posibles sales de adicion de acidos adicionales, por ejemplo, pero sin limitacion, aquellas mostradas en los ejemplos.
Pueden formarse sales de los compuestos de formula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de formula (I) con una cantidad de acido, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.
Los compuestos de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, tienen un centro quiral. Debe apreciarse que la invencion abarca todos los estereoisomeros (enantiomeros y diaestereoisomeros) de los compuestos de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que posean actividad inhibidora de EGFR mutante activador. La invencion tambien se refiere a cualquiera y a todas las formas tautomericas de los compuestos de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que posean actividad inhibidora de EGFR mutante activador. En un aspecto mas de la invencion se proporciona un enantiomero de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, sustancialmente exento de otros enantiomeros cualesquiera. En un aspecto mas de la invencion se proporciona el enantiomero (R) de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, sustancialmente exento de otros enantiomeros cualesquiera. En un aspecto mas de la invencion se proporciona el enantiomero (S) de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, sustancialmente exento de otros enantiomeros cualesquiera.
En una realizacion de la invencion donde la mezcla comprende proporciones molares desiguales de enantiomeros, la mezcla puede tener un exceso enantiomerico seleccionado entre >50 %, >70 %, >90 % y >95 %. En particular, la mezcla puede tener un exceso enantiomerico de >98 %. Mas particularmente, la mezcla puede tener un exceso enantiomerico de >99 %. Mas particularmente, la mezcla puede tener un exceso enantiomerico de >99,5 %.
Tambien se entiende que ciertos compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden existir en formas solvatadas, asf como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Tiene que entenderse que la invencion abarca todas estas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del EGFR mutante de activacion.
Debe entenderse adicionalmente que la invencion abarca todas las formas isotopicas de los compuestos descritos en el presente documento. Por ejemplo hidrogeno incluye deuterio y carbono incluye 12C y 13C.
En otro aspecto de la invencion, son compuestos particulares de la invencion uno cualquiera de los Ejemplos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, se seleccionan compuestos particulares de la invencion entre:
(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo; (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo; y (±) 2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo;
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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En otro aspecto de la invencion, se seleccionan compuestos particulares de la invencion entre:
(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo; (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo; y (±) 2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre una sal farmaceuticamente aceptable de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-
metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre clorhidrato de (2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre succinato de (2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre (2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre una sal farmaceuticamente aceptable de (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre (2S)-2,4-
dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre una sal
farmaceuticamente aceptable de (-)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre (-)-2,4-dimetilpiperazin- 1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre una sal
farmaceuticamente aceptable de (+)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre (+)-2,4-dimetilpiperazin- 1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre una sal
farmaceuticamente aceptable de (±) 2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-ilo.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto particular de la invencion se selecciona entre (±) 2,4-dimetilpiperazin- 1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
En el presente documento, cuando se citan rotaciones opticas de (+) o (-), particularmente, estas se miden a c10 donde c es la concentracion en g/ml, en DMSO a 25 °C. Tambien debe entenderse que determinados compuestos de la invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden existir en determinadas formas cristalinas. En particular, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo, se ha identificado como poseedor de varias formas cristalinas - particularmente la Forma A, Forma E, Forma I y Forma J. Ademas la sal clorhidrato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo tambien puede existir en forma cristalina - particularmente la Forma A1 de sal mono-HCl y la sal succinato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-ilo tambien pueden existir en forma cristalina - particularmente Forma A8 de sal succinato. Debe apreciarse que la presente invencion abarca todas estas formas cristalinas de los compuestos de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que posean actividad inhibidora de EGFR mutante activador.
(2R)-2,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina, Forma A
5
10
15
20
25
30
35
La Forma A se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 20 medidos usando radiacion de CuKa: 23,3 y 14,3°. La Forma A se caracteriza por proporcionar un patron de difraccion de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 1. En la Tabla A se muestran diez picos de difraccion de polvo de rayos X:
Tabla A
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
23,3
100,00
14,3
83,70
9,4
78,08
18,6
61,70
16,3
60,41
21,5
39,61
12,4
38,89
26,1
38,18
19,8
35,71
27,4
31,12
Diez picos de difraccion de polvo de rayos X para la Forma A
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 23,3° y 14,3°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 23,3, 14,3, 9,4, 18,6, 16,3, 21,5, 12,4, 26,1, 19,8, 27,4°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrados en la Figura 1.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a 2-theta = 23,3° y 14,3° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 23,3, 14,3, 9,4, 18,6, 16,3, 21,5, 12,4, 26,1, 19,8, 27,4° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
El analisis de DSC de la Forma A muestra una endotermia de fusion con un inicio de 192,4 °C y un pico a 195,8 °C (Figura 2).
(2ffl-2,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina, Forma E
La Forma E se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 20 medidos usando radiacion CuKa: 7,3 y 13,7°. La Forma E se caracteriza por proporcionar un patron de difraccion de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 3. En la Tabla B se muestran nueve picos de difraccion de polvo de rayos X:
Tabla B
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
7,3
100,00
13,7
81,83
13,4
74,07
17,6
28,89
5
10
15
20
25
30
35
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
5,6
28,02
10,8
19,08
21,7
19,04
26,5
17,10
28,4
13,41
Nueve picos de difraccion de polvo de rayos X para la Forma A
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma E, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 7,3° y 13,7°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma E, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 7,3, 13,7, 13,4, 17,6, 5,6, 10,8,
21,7, 26,5, 28,4°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma E, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrados en la Figura 3.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma E, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a 2-theta = 7,3° y 13,7° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma E, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 7,3, 13,7, 13,4, 17,6, 5,6, 10,8, 21,7, 26,5, 28,4° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
El analisis de DSC de Forma E muestra una endotermia de fusion con un inicio de 194,2 °C y un pico a 196,3 °C (Figura 4).
(2ffl-2,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina, Forma I
La Forma I se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 20 medidos usando radiacion CuKa: 3,5 y 7,0°. La Forma I se caracteriza por proporcionar un patron de difraccion de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 5. En la Tabla C se muestran diez picos de difraccion de polvo de rayos X:
Tabla C
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
3,5
100,00
7,0
41,22
9,5
32,57
6,4
32,54
14,3
25,70
18,0
24,80
16,4
22,12
15,3
10,95
4,7
7,05
21,3
4,54
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Diez picos de difraccion de polvo de rayos X para la Forma I
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma I, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos tres picos espedficos a aproximadamente 2-theta 3,5°, 7,0° y 9,5°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma I, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 3,5, 7,0, 9,5, 6,4, 14,3, 18,0, 16,4, 15,3, 4,7, 21,3°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma I, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrados en la Figura 5.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma I, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos tres picos espedficos a 2-theta 3,5°, 7,0° y 9,5° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma I, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 3,5, 7,0, 9,5, 6,4, 14,3, 18,0, 16,4, 15,3, 4,7, 21,3° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
El analisis de DSC de la Forma I muestra una endotermia de fusion con un inicio de 193,3 °C y un pico a 195,9 °C (Figura 6).
(2ffl-2,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina, Forma J
La Forma J se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 20 medidos usando radiacion CuKa: 7,8 y 7,0°. La Forma J se caracteriza por proporcionar un patron de difraccion de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 7. En la Tabla D se muestran diez picos de difraccion de polvo de rayos X:
Tabla D
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
7,8
100,00
7,0
49,36
4,9
45,57
15,9
27,11
17,7
20,89
3,4
17,30
20,7
16,71
9,8
14,59
13,9
14,11
12,7
10,83
Diez picos de difraccion de polvo de rayos X para la Forma J
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma J, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 7,8° y 7,0°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma J, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 7,8, 7,0, 4,9, 15,9, 17,7, 3,4, 20,7, 9,8, 13,9, 12,7°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma J, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrados en la Figura 7.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma J, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a 2-theta = 7,8° y 7,0° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma J, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 7,8, 7,0, 4,9, 15,9, 17,7, 3,4, 20,7, 9,8, 13,9, 12,7° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
El analisis de DSC de la Forma J muestra una endotermia de fusion con un inicio de 193,3 °C y un pico a 195,8 °C (Figura 8).
Sal clorhidrato de (2ffl-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina, Forma A1 de sal mono-HCl
La Forma A1 de sal mono-HCl se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 20 medidos usando radiacion de CuKa: 12,3 y 13,9°. La Forma A1 de sal mono-HCl se caracteriza por proporcionar un patron de difraccion de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 9. En la Tabla E se muestran nueve picos de difraccion de polvo de rayos X:
Tabla E
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
12,3
100,00
13,9
40,45
9,3
29,34
23,3
26,42
18,7
20,54
16,0
17,94
24,6
10,24
26,8
8,94
28,0
7,90
Nueve picos de difraccion de polvo de rayos X para la Forma A1 de sal mono-HCl
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A1 de sal mono-HCl que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 12,3° y 13,9°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A1 de sal mono-HCl que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 12,3, 13,9, 9,3, 23,3,
18.7, 16,0, 24,6, 26,8, 28,0°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A1 de sal mono-HCl que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrados en la Figura 9.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A1 de sal mono-HCl que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a 2-theta = 12,3° y 13,9° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A1 de sal mono-HCl que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 12,3, 13,9, 9,3, 23,3, 18,7, 16,0, 24,6,
26.8, 28,0° en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
El analisis de DSC de la Forma A1 de sal mono-HCl muestra una endotermia de fusion con un inicio de 259,6 °C y un pico a 261,4 °C (Figura 10).
Sal succinato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina, Forma As de sal succinato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La Forma A8 de sal succinato de se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 20 medidos usando radiacion de CuKa: 6,5 y 17,7. La Forma A8 de sal succinato se caracteriza por proporcionar un patron de difraccion de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 11. En la Tabla F se muestran nueve picos de difraccion de polvo de rayos X:
Tabla F
Angulo 2-Theta (20)
Intensidad %
6,5
100,00
17,7
31,30
14,7
24,91
9,2
21,73
26,5
14,13
20,2
12,03
13,1
11,74
27,3
9,72
24,0
5,56
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A8 de sal succinato, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos tres picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 6,5°, 17,7° y 14,7°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A8 de sal succinato, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a aproximadamente 2-theta = 6,5, 17,7, 14,7, 9,2, 26,5, 20,2, 13,1,27,3, 24,0°.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A8 de sal succinato, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrados en la Figura 11.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A8 de sal succinato, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos tres picos espedficos a 2-theta = 6,5°, 17,7° y 14,7°, en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una forma cristalina, Forma A8 de sal succinato, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 6,5, 17,7, 14,7, 9,2, 26,5, 20,2, 13,1, 27,3, 24,0°, en el que dichos valores pueden ser mas o menos 0,2° 2-theta.
El analisis de DSC muestra que la Forma A8 de sal succinato muestra una endotermia de fusion con un inicio de 191,8 °C y un pico a 194,2 °C (Figura 12).
Leyendas para las Figuras:
Figura 1: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma A
Figura 2: Termograma DSC de la Forma A
Figura 3: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma E
Figura 4: Termograma DSC de la Forma E
Figura 5: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma I
Figura 6: Termograma DSC de la Forma I
Figura 7: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma J
Figura 8: Termograma DSC de la Forma J
Figura 9: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma A1 de sal mono-HCl Figura 10: Termograma DSC de la Forma A1 de sal mono-HCl Figura 11: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma A8 de sal succinato Figura 12: Termograma DSC de la Forma A8 de sal succinato
Cuando se indica que la presente invencion se refiere a una forma cristalina, el grado de cristalinidad es convenientemente mayor a aproximadamente un 60 %, more convenientemente mayor a aproximadamente un 80 %, convenientemente mayor a aproximadamente un 90 % y mas convenientemente mayor a aproximadamente un 95 %. El grado de cristalinidad mas conveniente es mayor de aproximadamente un 98 %.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se entendera que los valores de 2-theta del patron de difraccion de polvo de rayos X pueden variar ligeramente de una maquina a otra o de una muestra a otra, y por tanto los valores indicados no deben interpretarse como absolutos. Se entiende que puede obtenerse un patron de difraccion de polvo de rayos X que tenga uno o mas errores de medicion dependiendo de las condiciones de medicion (tales como el equipo o maquina usados). En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patron de difraccion de polvo de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medicion. Por lo tanto, debe entenderse que las formas polimorficas de la presente invencion no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difraccion de polvo de rayos X identicos al patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en las figuras, y entran dentro del alcance de la presente invencion cualquiera de los cristales que proporcionan patrones de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente iguales a los mostrados en las figuras. Un experto en la tecnica de difraccion de polvo de rayos X es capaz de juzgar la identidad sustancial de patrones de difraccion de polvo de rayos X.
Las personas expertas en la tecnica de difraccion de polvo de rayos X se daran cuenta de que la intensidad relativa de picos puede verse afectada por, por ejemplo, granos con un tamano por encima de 30 micrometres y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar al analisis de las muestras. El experto tambien se dara cuenta de que la posicion de reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que la muestra se situe en el difractometro y la calibracion cero del difractometro. La planaridad superficial de la muestra tambien puede tener un pequeno efecto. Por tanto, los datos de patron de difracccion presentados no deben tomarse como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
De manera general, un error de medicion de un angulo de difraccion en un difractograma de polvo de rayos X es aproximadamente mas o menos 0,2° 2-theta, y tal grado de error de medicion debe tenerse en cuenta cuando se consideran patrones de difraccion de polvo de rayos X mostrados en las figuras y tablas. Ademas, debe entenderse que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparacion de la muestra (orientacion preferida).
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion se proporciona (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3- cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina.
En un aspecto mas de la invencion, se proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de (2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina.
En un aspecto mas de la invencion se proporciona una sal clorhidrato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]- 7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en la forma de Forma A.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma E.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma I.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma J.
En un aspecto de la invencion, la sal clorhidrato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma Ai de sal mono-HCl
En un aspecto de la invencion, la sal succinato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin- 6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma Aa de sal succinato.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma A y esta sustancialmente exento de cualquier otra de las Formas.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma E y esta sustancialmente exento de cualquier otra de las Formas.
En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-
metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma I y esta sustancialmente exento de cualquier otra de las Formas.
5
10
15
20
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35
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En un aspecto de la invencion, (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma J y esta sustancialmente exento de cualquier otra de las Formas.
En un aspecto de la invencion, la sal clorhidrato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin- 6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma Ai de sal mono-HCl y esta sustancialmente exento de cualquier otra de las Formas.
En un aspecto de la invencion, la sal succinato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo en forma cristalina esta en forma de la Forma A8 de sal succinato y esta sustancialmente exento de cualquier otra de las Formas.
La expresion "sustancialmente exento" se refiere a menos del 10% de otra Forma o Formas, enantiomero o enantiomeros, particularmente menos del 5 %. En otro aspecto "sustancialmente exento" se refiere a menos del 1 % de otra Forma o Formas, enantiomero o enantiomeros. Aqu en la Forma tambien incluye la Forma amorfa.
Como se indica anteriormente en este documento, los compuestos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, definidos en la presente invencion, poseen actividad antineoplasica que se cree que surge de la actividad inhibidora del EGFR mutante de activacion, y otras propiedades, de los compuestos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, usando los procedimientos expuestos a continuacion.
Ensayo 1: Ensayos de fosforilacion celular
La lmea celular de pulmon humano NCI-H3255 (L858R) se obtuvo de la American Type Culture Collection. Las celulas NCI-H3255 se mantuvieron en medio BEBM (Lonza; CC-3171), que contema suero bovino fetal (FBS) al 10 % (Gibco; 10099-141), complementado con kit BEGM (Lonza; CC-4175). La lmea celular de pulmon humano Pc- 9 (EGFR con eliminacion del exon 19) se obtuvo de la American Type Culture Collection. Las celulas PC-9 se mantuvieron en RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), que contema suero bovino fetal al 10 %. La lmea celular de pulmon humano NCI-H838 (EGFR de tipo silvestre) se obtuvo de la American Type Culture Collection. Las celulas NCI-H838 se mantuvieron en RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), que contema suero bovino fetal al 10 %.
Todas las celulas se cultivaron en una incubadora humidificada a 37 °C con un 5 % de CO2. Los ensayos para medir la fosforilacion celular de p-EGFR endogeno en lisados celulares se realizaron de acuerdo con el protocolo descrito en el kit PathScan® de ELISA de tipo sandwich de fosforreceptor de EGF (Tyr1068) (kit de senalizacion celular, numero de catalogo n.° 7240).
Se sembraron 100 pl de celulas (32 000 celulas/pocillo) en RPMI 1640 + suero bovino fetal al 1 % en placas de cultivo celular de 96 pocillos Corning Costar y se incubaron a 37 °C con un 5 % de CO2 durante una noche. Las celulas se dosificaron acusticamente usando un Tecan, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas de celulas se incubaron durante 4 h adicionales despues de anadir los compuestos, (para NCI-H838: se anadio rhEGF (R&D numero de catalogo n.° 236-EG) a la placa de celulas con una concentracion final de 100 ng/ml de rhEGF para estimular 5 minutos), entonces, despues de la aspiracion del medio, se anadieron 110 pl de tampon de lisis IP (tampon de lisis IP: anadir coctel de inhibidor de fosfatasa 2 y 3 1:100 (Sigma numero de catalogo P5726&P0044), coctel de inhibidor de proteasa 1:100 (Sigma numero de catalogo P8340) a tampon de lisis Pierce IP (Thermo numero de catalogo n.° 87788)) a cada pocillo. Las placas se pusieron a 4 °C con rotacion a 300 rpm durante 0,5-1 hora. Se transfirieron 100 pl/pocillo de lisis celular a placas recubiertas (kit de senalizacion celular, numero de catalogo n.° 7240) y se incubaron durante una noche a 4 °C con rotacion a 300 rpm. Las placas se llevaron de 4 °C a 37 °C con rotacion a 300 rpm durante 1 hora. Despues de la aspiracion y el lavado de las placas con tampon de lavado 1 x, se anadieron 100 pl de anticuerpo de deteccion (kit de senalizacion celular numero de catalogo n.° 7240) a cada pocillo. La placa se precinto con cinta y se incubo durante 2 horas a 37 °C con rotacion a 300 rpm. Despues de la aspiracion y el lavado de las placas con tampon de lavado 1 x, se anadieron 100 pl de anticuerpo secundario a unido a HRP (kit de senalizacion celular, numero de catalogo n.° 7240) a cada pocillo. La placa se precinto con cinta y se incubo durante 1 hora a 37 °C con rotacion a 300 rpm. Despues de la aspiracion y el lavado de las placas con tampon de lavado 1 x, se anadieron 100 pl de sustrato TMB (kit de senalizacion celular, numero de catalogo n.° 7240) a cada pocillo. La placa se precinto con cinta y se incubo durante 30 minutos a 37 °C con 300 rpm. Se anadieron 100 pl de solucion de parada (kit de senalizacion celular, numero de catalogo n.° 7240) a las placas y se leyo la absorbancia a 450 nm en 30 minutos en el lector de placa SpectraMax M5e.
Los datos obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como H-BASE) para realizar el analisis de ajuste de curva. A partir de estos datos, se determino un valor de CI50 por calculo de la concentracion de compuesto que se requiere para dar un 50 % de efecto.
Los datos del ensayo (pM) en el ensayo 1 para los ejemplos de esta solicitud, asf como los obtenidos para gefitinib y erlotinib se muestran en la siguiente tabla (donde n = la cantidad de veces que se repitio el experimento):
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Compuesto
CI50 (NCI-H3255) CI50 (PC-9) CI50 (NCI-H838)
Ejemplo 1
0,0072 ± 0,0013 (n = 12) 0,0074 ± 0,0013 (n = 12) 0,065 ± 0,009 (n = 13)
Ejemplo 3
0,005 (n =1) 0,008 (n =1) 0,04 (n =1)
Ejemplo 4
0,001 (n =1) 0,004 (n =1) 0,04 (n =1)
gefitinib
0,0065 ± 0,002 (n = 42) 0,0062 ± 0,0019 (n = 42) 0,03 ± 0,01 (n = 42)
erlotinib
0,0081 ± 0,0019 (n = 10) 0,0061 ± 0,0019 (n = 10) 0,033 ± 0,007 (n = 10)
Esto demuestra que el ejemplo 1, el ejemplo 2 y el ejemplo 3 tienen potencia comparable a gefitinib y erlotinib. Ensayo 2: Ensayo de penetracion de la barrera hematoencefalica
Tanto Kpuu de cerebro como Kp,uu de LCR deben ser los parametros principales medidos y optimizados en el descubrimiento de farmacos para el SNC (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56: 2-12). La Kpuu de cerebro, la relacion entre las concentraciones de farmaco no unido en cerebro y en sangre, predice la accion del farmaco sobre tumores metastasicos en cerebro. La metastasis leptomenmgea (LM) resulta de la propagacion metastasica del cancer a las leptomeninges, dando lugar a funcionamiento anomalo del sistema nervioso central. La Kp uu lcr representa la distribucion del farmaco en el LCR en comparacion con el que hay en la sangre, que impulsa la respuesta al farmaco durante el tratamiento de la metastasis leptomenmgea.
Se realizo ensayo de union in vitro en sangre y cerebro en una placa de HT-dialisis (Gales Ferry, CT) con membrana semipermeable. A sangre diluida (1: 1 con DPBS pH 7,4) y homogeneizado de cerebro (1:3 con DPBS pH 7,4) se les anadio compuesto de ensayo 5 pM (por triplicado) y se dializaron frente a un volumen igual de 150 pl de tampon PBS 100 mM (pH 7,4) a 37 °C durante 4 horas en una placa de rotacion lenta. Al final de la incubacion, se recogio una almuota de 50 pl del lado receptor y una de 5 pl de la camara donante. La muestra de 5 pl se diluyo adicionalmente con 45 pl de sangre u homogeneizado cerebral sin tratar. Muestras emparejadas se acoplaron a la matriz con tampon o sangre/homogeneizado cerebral sin tratar y se mezclaron durante 2 min, y despues se precipitaron con 150 pl de acetonitrilo fno con 100 ng/ml de tolbutamida como patron interno. Despues de centrifugar a 4000 rpm durante 20 min, el sobrenadante se diluyo con solucion acuosa de acido formico al 0,1 % y se analizo para CL/EM/EM (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). La fraccion no unida (fu) del compuesto de ensayo en el homogeneizado cerebral y la sangre diluida se calculo por la relacion de respuesta secundaria al tampon a la respuesta lateral al homogeneizado cerebral/sangre, y la fraccion no unida (fu,bl y fu,br) del compuesto de ensayo en sangre no diluida y tejido se calculo a partir de la fu medida en homogeneizado y sangre diluida con la siguiente ecuacion: fu,bl(fu,br) = (1/D) / [(1/fu-1) + 1/D)]. D es el factor de dilucion.
Un modelo de absorcion oral corta (SOA) es un modelo de cribado in vivopara identificar la penetracion cerebral de un compuesto. A seis ratas Han Wistar macho adquiridas de Beijing Vital River se les dosifico por via oral el compuesto a 2 mg/kg en metilcelulosa al 1 %. A las 0,25, 0,5, 1,2, 4 y 7 horas despues de la dosis, se recogio lfquido cefalorraqrndeo (LCR) de la cisterna magna y se recogieron muestras de sangre (>60 pl/punto temporal/cada sitio) mediante puncion cardiaca, en tubos coagulados con EDTA diferentes, y despues se diluyeron inmediatamente con 3 volumenes de agua. El tejido cerebral se recogio y homogeneizo en 3 volumenes de solucion salina tamponada con fosfato 100 mM (pH 7,4). Todas las muestras se almacenaron a ~-70 °C antes del analisis por CL/EM/EM.
Los patrones se prepararon anadiendo sangre, homogeneizado cerebral y LCR artificial sin tratar cubriendo de 0,2 a 500 ng/ml. El tejido cerebral homogeneizado junto con las muestras de sangre se precipitaron anadiendo 3 volumenes de acetonitrilo fno que contema patron interno (40 ng/ml de dexametasona y 40 ng/ml de diclofenaco), y se precipitaron 10 pl de muestras de LCR con 100 pl de acetonitrilo fno que contema patron interno. Despues de 2 min de agitacion con vortice y 5 min de centrifugacion a 14 000 rpm, se analizo el sobrenadante por CL/EM/EM (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Se procesaron dos conjuntos de curvas patron al inicio y al final de cada lote de analisis de muestras de sangre. Para muestras de cerebro y LCR, se analizo una curva patron junto con las muestras de ensayo.
Los niveles cerebrales totales, expresados como relacion de cerebro/sangre (Kp,cerebro) se midieron por ABCcerebro/ABCsangre en roedores despues de administracion oral. La fraccion libre de compuesto de ensayo en matriz biologica se determino por ensayo de union in vitro en sangre y cerebro. La Kpuu de cerebro Kpuu de LCR se
calcularon por la siguiente ecuacion: Kp,uu cerebro = ABCcerebro/ABCsangre X (fu,cerebro/fu,sangre) y Kp,uu LCR = ABCLCR/(ABCsangre X fu.sangre).
Los datos del ensayo en el ensayo 2 para los ejemplos de esta solicitud, asf como los datos obtenidos para sapitinib (forma de base libre) se muestran en la siguiente tabla:
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Compuesto
Kp,uu cerebro Kp,uu LCR
Ejemplo 1
0,8-1,3 (n = 2) 1,0-1,3 (n = 2)
Ejemplo 3
1,6 (n = 1) 2,6 (n = 1)
sapitinib
0,13 (n = 1) Por debajo del lfmite de cuantificacion
que demuestran las propiedades superiores de penetracion de la barrera hematoencefalica de los compuestos de la presente invencion, en comparacion con sapitinib.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable.
La composicion puede estar en una forma adecuada para administracion oral, por ejemplo, como un comprimido o capsula, para inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusion) como una solucion esteril, suspension o emulsion, para administracion topica como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio. Particularmente, la composicion puede estar en una forma adecuada para administracion oral.
En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes convencionales.
El compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administrara a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 0,01-2000 mg/kg, particularmente 2,5-1000 mg/kg, particularmente 5-500 mg/kg, y esta debe proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variara dependiendo del hospedador tratado, la via particular de administracion y la gravedad de la enfermedad que se esta tratando. Por consiguiente, la dosificacion optima puede determinarse por el medico que esta tratando a cualquier paciente particular.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, para su uso en un metodo de tratamiento del organismo humano o animal por terapia.
Como resultado de su actividad inhibidora del EGFR mutante de activacion, los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, se espera que sean utiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas solamente o en parte por EGFR mutante de activacion, por ejemplo, cancer. Los tipos de cancer que pueden ser susceptibles a tratamiento usando los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, incluyen, pero sin limitacion, cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma. En una realizacion particular de la invencion, el tipo de cancer que puede ser susceptible a tratamiento usando el compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es carcinoma broncopulmonar no microcftico (CPNM). En una realizacion particular adicional, las celulas de CPNM en el animal de sangre caliente poseen o han demostrado previamente poseer mutaciones de activacion en el gen de EGFR.
El compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es util en el tratamiento de patologfas en que esta implicado el EGFR mutante de activacion. En un aspecto de la invencion donde se menciona el EGFR mutante de activacion, este se refiere a una o mas mutaciones en el sitio de union de ATP (dominio cinasa) del gen de EGFR, particularmente alrededor de los exones 18-21, tal como las descritas en el documento WO 2005/094357. En un aspecto de la invencion donde se menciona el EGFR mutante de activacion, este se refiere al EGFR mutante de activacion L858R y/o el EGFR mutante de activacion de eliminacion del exon 19. En un aspecto de la invencion donde se menciona el EGFR mutante de activacion, este se refiere al EGFR mutante de activacion L858R y el EGFR mutante de activacion de eliminacion del exon 19. En un aspecto de la invencion donde se menciona el EGFR mutante de activacion, este se refiere al EGFR mutante de activacion L858R. En otro aspecto de la invencion donde se menciona el EGFR mutante de activacion, este se refiere al EGFR mutante de activacion de eliminacion del exon 19.
Se contempla que, para los metodos de tratamiento del cancer mencionados en este documento, los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, se administraran a un mairnfero, mas particularmente un ser humano. De forma similar, los usos de los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento del cancer mencionado en este documento, se
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contempla que los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, se administraran a un mairnfero, mas particularmente un ser humano.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, por lo tanto, se proporcionan los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, como se define anteriormente en este documento, para su uso como medicamento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en la fabricacion de un medicamento para la inhibicion del EGFR mutante de activacion en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
De acuerdo con este aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en la fabricacion de un medicamento para la produccion de un efecto antineoplasico en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
De acuerdo con una caractenstica adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma.
De acuerdo con una caractenstica adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de CPNM.
De acuerdo con una caractenstica adicional de este aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de inhibicion del EGFR mutante de activacion en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento.
De acuerdo con una caractenstica adicional de este aspecto de la invencion, se proporciona un metodo para producir un efecto antineoplasico en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento.
De acuerdo con una caractenstica adicional de este aspecto de la invencion, se proporciona un metodo para producir un efecto antineoplasico en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende (1) determinar si el animal de sangre caliente tiene o no una mutacion de activacion de EGFR en la celula tumoral y (2) si es asf, administrar a dicho animal una cantidad eficaz del compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento.
De acuerdo con una caractenstica adicional de este aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento.
De acuerdo con una caractenstica adicional de este aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de CPNM, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento para su uso en la inhibicion del EGFR mutante de activacion en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
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De acuerdo con este aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento para su uso en la produccion de un efecto antineoplasico en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
De acuerdo con una caractenstica adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en el tratamiento de cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma.
De acuerdo con una caractenstica adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en el tratamiento de CPNM.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en la inhibicion del EGFR mutante de activacion en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en la produccion de un efecto antineoplasico en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de CPNM en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
En cualquiera de los aspectos o realizaciones mencionados en este documento donde se menciona cancer, dicho cancer puede seleccionarse de cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma.
En cualquiera de los aspectos o realizaciones mencionadas en este documento, donde se menciona cancer, particularmente dicho cancer puede seleccionarse de carcinoma broncopulmonar. En un aspecto adicional, particularmente dicho cancer puede seleccionarse de carcinoma broncopulmonar no microcftico. En un aspecto adicional, particularmente dicho cancer puede seleccionarse de carcinoma broncopulmonar no microcftico no metastasico. En un aspecto adicional, particularmente dicho cancer puede seleccionarse de carcinoma broncopulmonar no microcftico metastasico.
El compuesto de la presente invencion puede aplicarse en el contexto de tratamiento con adyuvante y/o de 1.a lrnea y/o de 2.a lrnea de pacientes con CPNM que portan el EGFR mutante de activacion, con o sin metastasis al SNC, particularmente metastasis cerebral y/o metastasis leptomenmgea.
En otro aspecto, el cancer esta en un estado no metastasico.
En otro aspecto, el cancer esta en un estado metastasico.
En otro aspecto de la invencion, particularmente la metastasis es metastasis al SNC.
En otro aspecto, particularmente la metastasis al SNC es metastasis cerebral.
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En otro aspecto, particularmente la metastasis al SNC es metastasis leptomenmgea. Ciertos pacientes con CPNM con metastasis al SNC, particularmente metastasis cerebral y/o metastasis leptomenmgea, muestran smtomas del SNC, tales como cefalea y vomitos. Para estos pacientes, puede usarse radioterapia en todo el cerebro (WBRT) para mejorar estos smtomas. El compuesto de la presente invencion puede ser capaz de potenciar el efecto antitumoral de WBRT, asf como mejorar adicionalmente los smtomas del SNC cuando se usa en combinacion con WBRT.
El tratamiento de la actividad del EGFR mutante de activacion definido anteriormente en este documento puede aplicarse como monoterapia o puede implicar, ademas del compuesto de la invencion, cirugfa convencional o radioterapia (por ejemplo, WBRT como se describe anteriormente en este documento) o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir uno o mas de los siguientes agentes antitumorales:
(i) un anticuerpo anti-CTLA-4;
(ii) (2-hidroxietoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-
carboxflico (como se divulga en el documento WO 2007/076245) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
(iii) un anticuerpo anti-PD-LI;
(iv) 1-[(1S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-£)]pirazina (compuesto 270 del documento WO 2011/079804) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
(v) un anticuerpo anti-PD-1; o
(vi) un anticuerpo agonista de OX40.
Particularmente, un anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab (como se divulga en el documento US 6.682.736). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab (comercializado por Bristol Myers Squib como YERVOY®).
Particularmente, la "(2-hidroxietoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-
benzoimidazol-5-carboxflico (como se divulga en el documento WO 2007/076245) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo" es la sal de hidrogenosulfato de la (2-hidroxietoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxflico. Mas particularmente la sal de hidrogenosulfato es compuesto:H2SO41:1.
Particularmente, un anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo como se divulga en el documento US 20130034559 (MedImmune). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo como se divulga en el documento Us 2010/0203056 (Genentech/Roche). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo como se divulga en el documento US 20090055944 (Medarex). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo como se divulga en el documento US 20130323249 (Sorrento Therapeutics).
Particularmente, un anticuerpo anti-PD-1 es MRK-3475 como se divulga en el documento WO 2009/114335 y el documento US 8.168.757 (Merck). En otro aspecto de la invencion, particular es Nivolumab, un anticuerpo anti-PD-1 como se divulga en el documento WO 2006/121168 o el documento US 8.008.449 (Medarex). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo como se divulga en el documento WO2009/101611 (CureTech). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo como se divulga en el documento WO2012/145493 (Amplimmune). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo como se divulga en el documento US 7.488.802 (Wyeth/MedImmune).
Particularmente, un anticuerpo anti-OX40 es un anticuerpo como se divulga en el documento US20110123552 (Crucell). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo como se divulga en el documento US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas). En otro aspecto de la invencion, particularmente un anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo como se divulga en el documento WO 99/42585 (Agonox) y el documento WO 95/12673 y el documento WO 95/21915.
De acuerdo con este aspecto de la invencion, se proporciona una combinacion adecuada para su uso en el tratamiento del cancer, que comprende un compuesto de formula (I) como se define anteriormente en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno cualquiera de los agentes antitumorales enumerados en (i) - (iv) anteriores.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente. En este documento, cuando se usa el termino "combinacion", debe entenderse que este se refiere a administracion simultanea, separada o secuencial. En un aspecto de la invencion, "combinacion" se refiere a administracion simultanea. En otro aspecto de la invencion, "combinacion" se refiere a administracion separada. En un aspecto adicional de la invencion, "combinacion" se refiere a administracion
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secuencial. Cuando la administracion es secuencial o separada, el retardo en la administracion del segundo componente no debe ser tal que pierda el efecto beneficioso de la combinacion.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en la produccion de actividad de EGFR mutante de activacion.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en la produccion de un efecto antineoplasico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cancer de ovario, cancer cervicouterino, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cancer de prostata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, carcinoma broncopulmonar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, tumor del estroma gastrointestinal, cancer de tiroides, cancer del conducto biliar, cancer de endometrio, cancer renal, linfoma anaplasico de celulas grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, melanoma y mesotelioma.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente, en asociacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de CPNM.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un kit que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un kit que comprende:
a) un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificacion unitaria;
b) un agente antitumoral seleccionado de uno enumerado en (i) - (iv) en este documento anteriormente; en una segunda forma de dosificacion unitaria; y
c) un medio de recipiente para contener dictias primera y segunda formas de dosificacion unitaria.
Ademas de su uso en medicina terapeutica, los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, tambien son utiles como tierramientas farmacologicas en el desarrollo y normalizacion de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluacion de los efectos de la actividad intiibidora del EGFR mutante de activacion en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigacion de nuevos agentes terapeuticos.
En las demas composiciones farmaceuticas, procesos, metodos, usos y caractensticas de fabricacion de medicamentos anteriores, tambien se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invencion descritos en este documento.
Ejemplos
Atiora la invencion se ilustrara en los siguientes Ejemplos en los que, generalmente:
(i) en general, el curso de las reacciones se siguio por cromatograffa lfquida espectrometna de masas (CLEM) o cromatograffa de capa fina (TLC); los tiempos de reaccion que se dan no son necesariamente los mmimos posibles;
(ii) cuando es necesario, las soluciones organicas se secaron sobre sulfato de magnesio antiidro o sulfato sodico antiidro, se realizaron procedimientos de tratamiento usando tecnicas de separacion de capas tradicionales, se realizaron evaporaciones tanto por evaporacion rotatoria a presion reducida como en un Genevac HT-4 / EZ-2.
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(iii) los rendimientos, cuando estan presentes, no son necesariamente los maximos posibles, y cuando es necesario, las reacciones se repitieron si se requena una cantidad mayor del producto de reaccion;
(iv) en general, las estructuras de los productos finales se confirmaron por resonancia magnetica nuclear (RMN) y/o tecnicas espectrales de masas; se obtuvieron datos espectrales de masas de electronebulizacion usando un espectrometro de masas Waters ZMD o Waters ZQ LC adquiriendo datos tanto de ion positivo como negativo, generalmente, solo se indican los iones relacionados con la estructura precursora; se midieron valores de desplazamiento qmmico de RMN de proton en la escala delta a 400 MHz usando un espectrometro Bruker NMR o un espectrometro Varian NMR. Se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; dp, doblete parcial; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los protones intercambiables no siempre se observan o se indican en la RMN de productos finales debido a intercambio con disolvente deuterado o agua deuterada ventajosa en el disolvente o la senal se resuelve pobremente y/o es muy ancha;
(v) los intermedios no necesariamente se purificaron por completo pero sus estructuras y pureza se ensayaron mediante TLC, HPLC anafftica y/o analisis de RMN;
(vi) a menos que se indique otra cosa, se realizaron cromatograffa en columna (por el procedimiento ultrarrapido) y cromatograffa ffquida de media presion (MPLC) en gel de sffice Merck Kiesel (Art. 9385) o usando cartuchos de sffice preempaquetados en un equipo de cromatograffa ultrarrapida semiautomatizada (SFC) (por ejemplo un CombiFlash Companion); y
(vii) se han usado las siguientes abreviaturas:
Boc
CD3OD
DMSO-da
CDCI3
PE
IPA
iPrOAc
MTBE
DCM
THF
TA
MeOH
EtOH
EtOAc
ferc-butiloxicarbonilo;
deuterometanol;
hexadeuterodimetilsulfoxido
deuteroclorformo;
eter de petroleo;
isopropanol;
acetato de isopropilo;
metil terc-butil eter;
diclorometano;
tetrahidrofurano;
temperatura ambiente;
metanol;
etanol; y
acetato de etilo.
Difraccion de polvo de rayos X
Instrumento anafftico: Panalytical Empyrean. El difractograma de polvo de rayos X se determino montando una muestra del material cristalino en un solo portacristales de Si y dispersando la muestra en una capa fina con la ayuda de una platina de microscopio. La posicion de 20 se calibro frente a un patron de polvo de Si Panalytical 640. La muestra se irradio con rayos X generados mediante un tubo de foco largo y fino de cobre operado a 45 kV y 40 mA con una longitud de onda de Ka1 = 1,540598 angstroms y Ka2 = 1,544426 angstroms (la relacion de intensidad Ka2/Ka1 es 0,50). La fuente de rayos X colimada se paso a traves de una rendija de divergencia programada ajustada a 10 mm y la radiacion reflejada se dirigio a traves de una rendija antidispersion de 5,5 mm. La muestra se expuso durante 12,7 segundos por incremento de 2-theta de 0,0167° (modo de exploracion continua) a lo largo del intervalo de 3 grados a 40 grados 2-theta en modo theta-theta. El tiempo de ejecucion fue de 3 minutos y 57 segundos. El instrumento se equipo con un detector RTMS (X'Celerator). El control y la captura de datos fueron por medio de un Dell Optiplex 780 Xp funcionando con un software de recogida de datos. Las personas expertas en la tecnica de difraccion de polvo de rayos X se daran cuenta de que la intensidad relativa de picos puede verse afectada por, por ejemplo, granos con un tamano por encima de 30 micrometros y relaciones de aspecto no unitarias que pueden afectar al analisis de las muestras. El experto tambien se dara cuenta de que la posicion de reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que la muestra se situe en el difractometro y la calibracion cero del difractometro. La planaridad superficial de la muestra tambien puede tener un pequeno efecto. Por tanto, los datos de patron de difracccion presentados no deben tomarse como valores absolutos.
Calorimetria de exploracion diferencial
Instrumento anafftico: TA Instruments Q200 o Q2000 DSC. Tfpicamente menos de 5 mg de material contenido en una bandeja de aluminio convencional equipada con una tapa se calento a lo largo del intervalo de temperaturas de 25 °C a 300 °C a una tasa de calentamiento constante de 10 °C por minuto. Se uso un gas de purga usando nitrogeno - caudal 50 ml por minuto.
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Intermedio 1
Acido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoico
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Se disolvio acido 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoico (145 g, 0,639 mol) en una solucion de hidroxido sodico (6 N, 600 ml) y se calento a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio a TA y se vertio en una mezcla de acido clorhfdrico concentrado y hielo picado (pH<2). La mezcla se filtro y la torta de filtro se seco para dar el Intermedio 1 (149 g, en bruto) en forma de un solido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,34 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Intermedio 2
Acido 2-amino-5-hidroxi-4-metoxibenzoico
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Una mezcla del Intermedio 1 (50 g, 93,85 mmol) y Pd al 10 %/C (5 g) en MeOH (1,2 l) se agito en una atmosfera de H2 (0,34 MPa (50 psi)) a TA durante 4 h. La mezcla se filtro y se lavo con MeOH (10 x 1 l). Los extractos de MeOH combinados se concentraron para proporcionar el Intermedio 2 (27,7 g, rendimiento del 64 %) en forma de un solido de color negro que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 3
7-Metoxiquinazolin-4,6-diol
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A una suspension del Intermedio 2 (88 g, 0,48 mol) en 2-metoxietanol (2 l) se anadio formamidina (101 g, 0,96 mol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua (1,5 l) y se neutralizo (a pH = 7) con amoniaco. La mezcla se filtro y el precipitado se lavo con agua. El precipitado se seco a presion reducida para proporcionar el Intermedio 3 en forma de un solido de color pardo (62 g, rendimiento del 67 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,89 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
Intermedio 4
Acetato de 4-hidroxi-7-metoxiquinazolin-6-ilo
imagen13
A una suspension del Intermedio 3 (52 g, 0,27 mol) y piridina (53,6 g, 0,68 mol) en DCM anhidro (1 l) se le anadio gota a gota cloruro acetico (52,9 g, 0,68 mol) y la mezcla se agito durante una noche a TA. La mezcla se vertio en agua (1 l) y se extrajo con DCM varias veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para proporcionar el Intermedio 4 en forma de un solido de color negro (63,2 g,
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rendimiento del 100 %). RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,62 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
Intermedio 5
Acetato de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ilo
imagen14
Una suspension del Intermedio 4 (75,6 g, 0,323 mol) en POCl3 (287 ml) se calento a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se concentro y se diluyo con DCM (500 ml), se vertio en agua (500 ml), se filtro y se lavo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificacion por cromatograffa (EP/EtOAc = 1/1) dio el Intermedio 5 (55 g, rendimiento del 67 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,39 (s, 1H).
Intermedio 6
Acetato de 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo
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A una suspension del Intermedio 5 (100 g, 0,396 mol) en acetonitrilo (4 l) se le anadio 2-fluoro-3-cloroanilina (60,5 g, 0,416 mol) y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante una noche. El precipitado se recogio por filtracion y se seco al vacfo para proporcionar el Intermedio 6 (181 g, pureza del 80 %) en forma de un solido de color blanco que se uso para la siguiente etapa directamente sin purificacion. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,93 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Intermedio 7
4-r(3-Cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ol
imagen16
A una solucion del Intermedio 6 (181 g, 0,396 mol) en MeOH (2 l) se le anadio carbonato potasico (138 g, 1 mol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro y el solido se lavo con MeOH. El filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el Intermedio 7 (280 g, pureza del 60 %, contema carbonato potasico). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,01 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,79 (s, 3H).
Intermedio 8
(3R)-4-(Clorocarbonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A _ trifosgeno . A
.o
Boc-N NH
piridina, CH2CI2
Boc-N N
Cl
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A una mezcla de trifosgeno (23 g, 75 mmol) en DCM anhidro (250 ml) se le anadio gota a gota piridina (18 g, 225 mmol), seguido de la adicion de (3R)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (15 g, 75 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante una noche a TA. La TLC mostro que el material de partida se ha^a consumido. La mezcla se concentro para proporcionar el Intermedio 8 en forma de un solido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 9
1-(4-Cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-il} (2ffl-2-metilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-ferc-butilo
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Una mezcla del Intermedio 7 (19,2 g, 60 mmol), el Intermedio 8 preparado de acuerdo con el procedimiento anterior y carbonato potasico (16,6 g, 120 mmol) en DMF anhidra (300 ml) se agito durante una noche a TA. La mezcla de reaccion se vertio en agua (250 ml) y se filtro, y la torta de filtro se seco al vacfo para proporcionar el Intermedio 9 (25 g, rendimiento del 75%) en forma de un solido de color amarillo. HPLC: tR = 2,68 min en cromatograffa 10- 80AB_6 min (Ultimate XB-C18, 3,0 x 50 mm, 3 um). CLEM: tR = 0,792 min en cromatograffa 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1 x 30 mm, 3 um), EM (IEN) m/z 546,0 [M+H]+.
Intermedio 10
(2ffl-2-Metilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo
imagen18
Una mezcla del Intermedio 9 (8,3 g, 15 mmol) en DCM (100 ml) y HCl/dioxano (10 ml, 4 M) se agito durante 30 min a TA. Despues de la filtracion, el solido se recogio y se redisolvio en agua, y despues se ajusto a pH = 8 con NaHCO3 saturado. El precipitado se recogio y se lavo con CH2O2. El solido se seco al vacfo para dar el Intermedio 10 (8 g, pureza del 85 %) en forma de un solido de color amarillo. Este producto en bruto se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
Intermedio 11
Cloruro de (S)-2,4-dimetilpiperazin-1-carbonilo
A una solucion de trifosgeno (1,04 g, 3,5 mmol) en DCM (20 ml) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio gota a gota piridina (2,3 g, 28,0 mmol) a 0 °C, seguido de la adicion de (S)-1,3-dimetilpiperazina (800 mg, 7,0 mmol) en DCM (30 ml), la mezcla de reaccion se calento a TA y se agito durante una noche mientras se controlaba por TLC (Fr = 0,9, PE: EtOAc = 1:1). La mezcla se concentro para dar el Intermedio 11 (3 g, en bruto) que se uso sin purificacion.
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trifosgeno piridina, CH2CI2
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Intermedio 12
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A una mezcla de trifosgeno (23 g, 75 mmol) en DCM anhidro (250 ml) se le anadio gota a gota piridina (18 g, 225 mmol) seguido de la adicion de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (±)-terc-butilo (15 g, 75 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante una noche a TA. La TLC mostro que el material de partida se ha^a consumido. La mezcla se concentro para proporcionar el Intermedio 12 en forma de un solido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 13
1-(4-[2-Fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-iff2-metilpiperazin-1,4-dicarboxilato de (±)-4-terc-butilo
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Una mezcla del Intermedio 7 (19,2 g, 60 mmol), el Intermedio 12 preparado de acuerdo con el procedimiento anterior y carbonato potasico (16,6 g, 120 mmol) en DMF anhidra (300 ml) se agito durante una noche a TA. La mezcla de reaccion se vertio en agua (250 ml) y se filtro, y la torta de filtro se seco al vacfo para proporcionar el Intermedio 13 (25 g, rendimiento del 75%) en forma de un solido de color amarillo. HPLC: tR = 2,68 min en cromatograffa 10- 80AB_6 min (Ultimate XB-C18, 3,0 x 50 mm, 3 um). CLEM: tR= 0,792 min en cromatograffa 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1 x 30 mm, 3 um), EM (IEN) m/z 546,0 [M+H]+.
Intermedio 14:
(±)-4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-il-2-metilpiperazin-1-carboxilato
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Una mezcla del Intermedio 13 (25 g, 46 mmol) en una solucion de HCl/dioxano (250 ml, 4 M) se agito durante 30 min a TA. El solido resultante se recogio y se redisolvio en agua, y despues se ajusto a pH = 8 con NaHCO3 saturado. El precipitado se recogio y se lavo con CH2Cl2. El solido se seco al vacfo para dar el producto (19 g, rendimiento del 93 %) en forma de un solido de color amarillo. HPLC: tR = 1,58 min en cromatograffa 10-80AB_6 min (Ultimate XB- C18, 3,0 x 50 mm, 3 um). CLEM: tR = 0,638 min en cromatograffa 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1 x 30 mm, 3 um), EM (IEN) m/z 445,1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD 400 MHz): 8 8,44 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,08-2,79 (m, 4H), 1,43 (s a, 3H).
Ejemplo 1
(2R)-2,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo
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A una mezcla del Intermedio 10 (8 g, 15 mmol, pureza del 85 %) y paraformaldel'ndo (1 g, 32 mmol) en MeOH (100 ml) se le anadio cianoborohidruro sodico (2 g, 32 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa de fase inversa (columna: Synergi 77 x 250, 10 um, gradiente: 5-35 % de B (A = agua/acido formico al 0,05 %, B = acetonitrilo), caudal: 140 ml/min). La fraccion que contema el producto deseado se neutralizo con carbonato potasico saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se concentro al vado y se criodeseco para proporcionar el Ejemplo 1 (4 g, rendimiento del 58 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco.
CL-EM: tR = 1,406 min en cromatograffa de 4 min, EM (IEN) m/z 460,0 [M+H]+
SFC: tR = 1,637 min en cromatograffa de 3 min (Chiralpak AD-3, D.I. 50 x 4,6 mm, 3 um), EM (IEN) m/z 460,1 [M+H]+ RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,76 (s, 1H), 8,53-8,48 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 4,51-4,50 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,50-3,30 (m, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,47 (s, 3H).
Ejemplo 1, Forma A
El material de la Forma A se produjo calentando el Ejemplo 1 a 140 °C. Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pusieron en una bandeja de aluminio. La bandeja se calento a 140 °C con la tasa de calentamiento de 10°C/min usando calorimetna de exploracion diferencial (DSC) y posteriormente se enfrio a TA en una atmosfera de gas de nitrogeno.
El material de la Forma A tambien se produjo mediante evaporacion lenta del Ejemplo 1 en IPA. Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pesaron e un vial de 3 ml, se anadieron 0,25 ml de IPA para disolver el solido. Despues de evaporar a TA durante 24 horas, se obtuvo el Ejemplo 1 (Forma A).
El material de la Forma A tambien se produjo suspendiendo el Ejemplo 1 en MTBE durante 24 horas a 50 °C. Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pesaron en un vial de 3 ml, se anadio 1 ml de MTBE y despues la suspension se agito durante 24 horas a 50 °C para obtener el Ejemplo 1 (Forma A).
El material de la Forma A tambien se produjo mediante adicion de un antidisolvente de EtOAc/heptano. Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pesaron e un vial de 5 ml, se anadio 1 ml de EtOAc para disolver el solido y se anadieron lentamente los 4 ml de heptano antidisolvente al vial. La mezcla se agito durante 24 horas a TA para obtener el Ejemplo 1 (Forma A).
Los espectros de difraccion de polvo de rayos X para el Ejemplo 1 (Forma A) mostraron que el material era cristalino. El material tema un punto de fusion de 192,4 °C (inicio).
Ejemplo 1, Forma E
Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pesaron e un vial de 5 ml, se anadieron 0,25 ml de THF para disolver el solido, despues se anadieron 4 ml de heptano antidisolvente al vial y la mezcla se agito durante 24 horas a TA antes de aislarse el solido. La muestra (Forma E) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 194,2 °C (inicio).
Ejemplo 1, Forma I
Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pesaron e un vial de 3 ml, se anadio 1 ml de H2O al vial y la suspension se agito durante 24 horas a 50 °C antes de aislarse el solido. La muestra (Forma I) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 193,3 °C (inicio).
Ejemplo 1, Forma J
Aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1 se pesaron e un vial de 3 ml, se anadio 1 ml de H2O al vial y la suspension se agito durante 24 horas a TA antes de aislarse el solido. La muestra (Forma J) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 193,3 °C (inicio).
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Ejemplo 2
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El Ejemplo 1 (1.8 g) se disolvio en acetonitrilo (5 ml). despues se anadio lentamente HCl 1 N (5 ml). la solucion se seco mediante liofilizacion para dar el Ejemplo 2 (1.93 g) en forma de un solido de color amarillo. CL-EM: tR = 1.355 min en cromatograffa de 4 min. EM (IEN) m/z 460.1 [M+H]+. SFC: tR = 1.773 min en cromatograffa de 3 min (Chiralpak AD-3. D.I. 50 x 4.6 mm. 3 um). EM (IEN) m/z 460.1 [M+H]+. RMN 1H (CD3OD 400 MHz): 8 8.55 (s. 1H). 8.33 -8.16 (m. 1H). 7.56 (t. 1H). 7.45 (t. 1H). 7.33 (s. 1H). 7.28 -7.20 (m. 1H). 4.81 -4.59 (m. 1H). 4.52-4.15 (m. 1H). 4.10-3.95 (m. 3H). 3.74 - 3.48 (m. 3H). 3.35 (s a. 1H). 3.24 - 3.09 (m. 1H). 2.97 (s. 3H). 1.54 (s a. 3H). [a]o25 = -14.96 (c10. DMSO).
Formacion de la Forma A1 de sal mono-HCl del Ejemplo 2
A aproximadamente 10 mg de Ejemplo 1 se les anadieron 0.35 ml de IPA. seguido de 0.217 ml de acido clorlmdrico. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. la muestra se separo y se seco a TA mediante vado. Esta forma (Forma A1 de sal de mono-HCl) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 259.6 °C (inicio).
Tambien se produjo la Forma A1 de sal mono-HCl por cristalizacion de reaccion del Ejemplo 1 y acido clorhfdrico en EtOH a TA. A aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1. se les anadieron 0.35 ml de EtOH para disolver el solido. despues se anadieron 0.217 ml de acido clorhfdrico a la solucion. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. la muestra se separo y se seco a TA mediante vado. Esta forma (Forma A1 de sal de mono-HCl) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 259.6 °C (inicio).
Tambien se produjo la Forma A1 de sal mono-HCl por cristalizacion de reaccion del Ejemplo 1 y acido clorhfdrico en acetona a tA. A aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1. se les anadieron 0.35 ml de acetona para disolver el solido. seguido de 0.217 ml de acido clorhfdrico. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. la muestra se separo y se seco a tA mediante vado. Esta forma (Forma A1 de sal de mono-HCl) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 259.6 °C (inicio).
Tambien se produjo la Forma A1 de sal mono-HCl por cristalizacion de reaccion del Ejemplo 1 y acido clorhfdrico en THF a TA. A aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1. se les anadieron 0.35 ml de tHf para disolver el solido. despues se anadieron 0.217 ml de acido clorhfdrico. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. la muestra se separo y se seco a TA mediante vado. Esta forma (Forma A1 de sal mono-HCl) se determino que era cristalina por XRPD y se vio que era diferente a las formas vistas previamente. Este material tema un punto de fusion de 259.6 °C (inicio).
Ejemplo 3
(2S)-2.4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo
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Una solucion del Intermedio 7 (150 mg, 0,47 mmol), el Intermedio 11 (1 g, en bruto) y K2CO3 (130 mg, 0,94 mmol) en W,W-dimetil-formamida (10 ml) se agito a 30 °C durante una noche mientras se controlaba por CLEM. La solucion se filtro y se purifico por HPLC preparativa de fase inversa (columna: ASB 150 x 25 mm x 5 um, gradiente: 3-28 % de B (A = agua/HCl al 0,05 %, B = acetonitrilo), caudal: 30 ml/min) para dar el Ejemplo 3 (21,0 mg). tR de CL-EM = 1,156 min en cromatograffa de 4 min, EM (lEN) m/z 460,0 [M+H] +SFC: tR = 2,084 min en cromatograffa de 3 min (Chiralpak AD-3, D.l. 50 x 4,6 mm, 3 um), EM (IEN) m/z 460,1 [M+H]+; RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 8 8,77 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 4,51-4,21 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,77-3,35 (m, 5H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,58-1,49 (m, 3H).
Ejemplo 4
(±) 2,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-ilo
imagen27
Una mezcla del Intermedio 14 (1,0 g, 2,0 mmol, pureza del 96%), paraformaldehndo (200 mg, 6,6 mmol), acido acetico (400 mg, 6,6 mmol) en MeOH (15 ml) se agito durante 2 horas a TA. Se anadio cianoborohidruro sodico (400 mg, 6,6 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 2 horas mas. La mezcla se trato y se purifico por HPLC preparativa de fase inversa (columna: ASB, gradiente: 5-30% de B (A = agua/HCl al 0,05 %, B = acetonitrilo), caudal: 30 ml/min) para proporcionar el Ejemplo 4 (300 mg, 27 %) en forma de un solido de color blanco. tR de CLEM = 1,099 min en cromatograffa de 4 min, EM (IEN) m/z 460,1 [M+H]+; RMN 1H (CD3OD 400 MHz): 8 8,79 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,58-7,52 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,34-7,30 (t, 1H), 4,71-4,30 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,75-3,58 (m, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 3H).
Ejemplo 5
Formas cristalinas alternativas de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7- metoxiquinazolin-6-ilo
Forma de base libre
Metodos de preparacion Angulo 2- theta de XRPD (20) Intensidad de XRPD (%) Punto de fusion (°C)
Forma A
Base libre amorfa calentada a 135 °C (10 °C/min) 23,3, 14,3, 9,4 100,00, 83,70, 78,08 192,4
Evaporacion lenta: IPA, iPrOAc
Suspension en heptano, MTBE, DCM/heptano (1/4, v/v), THF/heptano (1/4, v/v), iPrOAc/heptano (1/4, v/v) a TA
Suspension en heptano, MTBE, acetona/H2O (1/4, v/v), MeOH/H2O (1/4, v/v), EtOH/H2O (1/4, v/v), THF/H2O (1/4, v/v), DCM/heptano (1/4, v/v), THF/heptano (1/4, v/v), iPrOAc/heptano (1/4, v/v), EtOH/heptano (1/4, v/v) a 50 °C
Adicion de antidisolvente (disolvente/antidisolvente): EtOAc/heptano, DCM/heptano
Molienda en humedo: acetona, EtOAc
Forma B
Suspension en acetona/H2O (1/4, v/v), MeOH/H2O (1/4, v/v), EtOH/H2O (1/4, v/v), THF/H2O (1/4, v/v) a TA 6,3, 3,1, 12,6 100,00, 52,07, 35,29 N/A
Adicion de antidisolvente (disolvente/antidisolvente): MeOH/H2O, THF/H2O, Dioxano/H2O
Molienda en humedo: EtOH/H2O (1/1, v/v)
Forma C
Evaporacion lenta: THF 15,6, 8,6, 100,00, N/A
Forma de base libre
Metodos de preparacion Angulo 2- theta de XRPD (20) Intensidad de XRPD (%) Punto de fusion (°C)
Adicion de antidisolvente (disolvente/antidisolvente): dioxano/hepano 13.9 60.20. 34.59
Forma D
Evaporacion lenta: EtOH 7.3. 11.4. 21.0 100.00. 39.48. 23.59 N/A
Suspension en EtOH/heptano (1/4. v/v) a TA
Adicion de antidisolvente (disolvente/antidisolvente): EtOH/MTBE
Forma E
Adicion de antidisolvente (disolvente/antidisolvente): THF/heptano 7.3. 13.7. 13.4 100.00. 81.83. 74.07 93.0
Forma F
Evaporacion lenta: acetona 9.3. 16.0. 21.6 100.00. 69.50. 57.55 N/A
Forma G
Evaporacion lenta: acetona 5.1. 7.2. 17.0 100.00. 12.14. 8.13 N/A
Molienda en humedo: DCM
Forma H
Evaporacion lenta: MeOH 7.7. 21.2. 19.5 100.00. 41.70. 39.40 N/A
Molienda en humedo: MeOH
Forma I
Suspension en H2O a 50 °C 3.5. 7.0. 9.5 100.00. 41.22. 32.57 193.3
Forma J
Suspension en H2O a TA 7.8. 7.0. 4.9 100.00. 49.36. 45.57 N/A
Ejemplo 6
Formas de sal alternativas de (2ffl-2.4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)aminol-7- 5 metoxiquinazolin-6-ilo
Forma de sal
Metodos de preparacion Angulo 2-theta de XRPD (20) Intensidad de XRPD (%) Punto de fusion (°C)
Forma A1 de sal de HCl
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido clorhudrico en IPA. EtOH. acetona o THF a TA 12.3. 13.9. 9.3 100.00. 40.45. 29.34 259.6
Forma B1 de sal de HCl
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido clorhudrico en EtOH/H2O (v/v. 19/1) a TA. despues evaporacion 6.6. 13.2. 12.6 100.00. 52.30. 38.68 N/A
Forma A2 de sulfato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido sulfurico en IPA a TA 19.8. 20.4. 22.3 100.00. 36.69. 26.58 N/A
Forma B2 de sulfato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido sulfurico en EtOH. acetona. THF o EtOH/H2O (v/v. 19/1) a TA 7.2. 16.7. 14.5 100.00. 68.32. 45.68 223.7
Forma A3 de fosfato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido fosforico en EtOH a TA 7.0. 16.5. 22.4 100.0. 61.81. 29.12 206.0
Forma B3 de fosfato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido fosforico en EtOH/H2O (v/v. 19/1) a TA 5.1. 23.4. 11.9 100.00. 18.27. 16.19 177.8
Forma A4 de maleato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido maleico en IPA a TA 4.9. 6.6. 12.6 100.00. 93.00. 30.51 108.1
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido maleico en acetona a TA. despues evaporacion
Forma B4 de maleato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido maleico en DCM o THF a TA 6.7. 4.5. 20.2 100.00. 26.67. 11.01 120.0
Forma de sal
Metodos de preparacion Angulo 2-theta de XRPD (20) Intensidad de XRPD (%) Punto de fusion (°C)
Forma C4 de maleato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido maleico en EtOH/H2O (v/v, 19/1) a TA, despues evaporacion 6,3, 8,5, 10,6 100,00, 87,86, 63,25 N/A
Forma A5 de tartrato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido tartarico en EtOH o EtOH/H2O (v/v, 19/1) a TA 13,3, 6,6, 17,6 100,00, 63,41, 49,61 158,5
Forma A6 de fumarato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido fumarico en acetona a TA 6,6, 5,2, 20,4 100,00, 51,69, 29,49 212,8
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido fumarico en IPA a TA, despues evaporacion
Forma B6 de fumarato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido fumarico en DCM a TA 9,3, 9,8, 26,7 100,00, 58,74, 54,18 205,8
Forma C6 de fumarato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido fumarico en EtOH/H2O (v/v, 19/1) a TA, despues evaporacion 7,2, 17,0, 6,2 100,00, 86,58, 54,86 199,2
Forma A7 de citrato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido cftrico en DCM a TA 28,3, 15,2, 22,2 100,00, 36,42, 26,50 157,9
Forma A8 de sal succinato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido succmico en acetona, DCM o EtOAc a TA 6,5, 17,7, 14,7 100,00, 31,30, 24,91 191,8
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido succmico en EtOH a TA, despues evaporacion
Forma B8 de sal succinato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido succmico en acetona/H2O (v/v, 19/1) a TA, despues evaporacion 6,0, 24,3, 8,3 100,00, 70,58, 62,41 N/A
Forma Ag de adipato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido adfpico en DCM a TA 5,0, 8,5, 16,6 100,00, 9,38, 6,46 133,4
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido adfpico en acetona o EtOAc a TA, despues evaporacion
Forma B9 de adipato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido adfpico en EtOH a TA, despues evaporacion 4,4, 6,2, 15,7 100,00, 43,19, 36,16 N/A
Forma A10 de mesilato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido metanosulfonico en acetona a TA 13,1, 16,9, 7,2 100,0, 72,46, 63,66 N/A
Forma B10 de mesilato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido metanosulfonico en DCM o EtOAc a TA 18,6, 23,0, 19,3 100,00, 94,62, 86,41 224,0
Forma A11 de malonato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido malonico en DCM o EtOAc a TA 15,0, 13,1, 10,2 100,00, 65,81, 50,20, 157,7
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido malonico en acetona o EtOH a TA, despues evaporacion
Forma A12 de benzoato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido benzoico en acetona, THF, EtOH, DCM o acetona/H2O (v/v, 19/1) a TA, despues evaporacion 5,9, 17,0, 3,7 100,00, 38,62, 22,28 N/A
Forma B12 de benzoato
Cristalizacion de reaccion de la base libre y acido benzoico en EtOAc a TA, despues evaporacion 6,0, 26,3, 25,9 100,00, 56,07, 47,79 N/A
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Ejemplo 7
imagen28
El Ejemplo 1 (10 mg. 0.022 mmol) se disolvio en 0.44 ml de acetona en un vial. Se anadio acido succmico (2.57 mg. 0.022 mmol) a la solucion. La mezcla resultante se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. el solido de color blanco se separo y se seco a temperatura ambiente al vacfo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 9.74 (s. 1H). 8.47 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.51-7.47 (m. 2H). 7.34 (s. 1H). 7.30-7.26 (m. 1H). 4.4-4.2 (a. 1H). 3.95 (s. 3H). 3.9-3.7 (a. 1H). 2.82-2.80 (d. 1H). 2.70-2.67 (s. 1H). 2.42 (s. 2H). 2.21 (s. 3H). 2.12-2.10 (m. 1H). 1.94-1.89 (m. 1H). 1.34 (s. 3H).
Formacion de la Forma As de sal succinato del Ejemplo 7
La Forma A de sal succinato se producto mediante el procedimiento descrito anteriormente. Esta forma (Forma A de sal succinato) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 191.8 °C (inicio).
Tambien se produjo la Forma A de sal succinato por cristalizacion de reaccion del Ejemplo 1 y acido succmico en EtOH a TA. A aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1. se les anadieron 0.59 ml de EtOH para disolver el solido. despues se anadieron 2.57 mg de acido succmico a la solucion. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Despues de aproximadamente 24 horas de agitacion. la solucion se evaporo a sequedad a TA. Esta forma (Forma A de sal succinato) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 191.8 °C (inicio).
La Forma A de sal succinato tambien se produjo por cristalizacion de reaccion del Ejemplo 1 y acido succmico en DCM a TA. A aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1. se les anadieron 0.25 ml de DCM para disolver el solido. despues se anadieron 2.57 mg de acido succmico. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. la muestra se separo y se seco a TA mediante vacfo. Esta forma (Forma A de sal succinato) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 191.8 °C (inicio). La Forma A de sal succinato tambien se produjo por cristalizacion de reaccion del Ejemplo 1 y acido succmico en EtOAc a TA. A aproximadamente 10 mg del Ejemplo 1. se les anadieron 0.25 ml de EtoAc para disolver el solido. despues se anadieron 2.57 mg de acido succmico. La solucion se cerro hermeticamente firmemente con un tapon y se dejo en agitacion en una placa de agitador magnetica. Durante la agitacion. se observo un poco de precipitado de color blanco. Despues de aproximadamente 24 horas. la muestra se separo y se seco a TA mediante vacfo. Esta forma (Forma A de sal succinato) se determino que era cristalina por XRPD y tema un punto de fusion de 191.8 °C (inicio).

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
  3. 3. Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es clorhidrato de (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo.
  4. 4. El compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en forma cristalina.
  5. 5. Una sal mono-HCl del compuesto de formula (I), de acuerdo con la reivindicacion 3, en forma cristalina que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos dos picos espedficos a 2-theta = 12,3° y 13,9°, siendo un error de medicion para cada angulo de difraccion mas o menos 0,2°.
  6. 6. Una sal mono-HCl del compuesto de formula (I), de acuerdo con la reivindicacion 3, en forma cristalina que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con picos espedficos a 2-theta = 12,3, 13,9, 9,3, 23,3, 18,7, 16,0, 24,6, 26,8, 28,0° siendo un error de medicion para cada angulo de difraccion mas o menos 0,2°.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en asociacion con un diluyente o vedculo farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso como medicamento.
  9. 9. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la inhibicion del EGFR mutante de activacion en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
  10. 10. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la produccion de un efecto antineoplasico en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
  11. 11. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de carcinoma broncopulmonar no microcftico.
  12. 12. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de carcinoma broncopulmonar no microcftico metastasico.
  13. 13. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de carcinoma broncopulmonar no microcftico metastasico de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la metastasis es metastasis cerebral.
  14. 14. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de carcinoma broncopulmonar no microcftico metastasico de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la metastasis es metastasis leptomenmgea.
    5 15. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
    de las reivindicaciones 1-6, en combinacion con un agente antitumoral seleccionado de:
    (i) un anticuerpo anti-CTLA-4;
    (ii) (2-hidroxietoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-
    10 carboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    (iii) un anticuerpo anti-PD-L1;
    (iv) 1-[(1S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-£)]pirazina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    (v) un anticuerpo anti-PD-1; o
    15 (vi) un anticuerpo agonista de OX40.
  15. 16. El compuesto (2R)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo:
    imagen2
    20
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