CN101175732B - 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用 - Google Patents

一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种涉及化合物(I)的喹唑啉衍生物，及其制备方法和作为肿瘤生长抑制剂方面的药物应用。化合物(I)中的X、Y、Z、R1、R2、R3、R4各自具有说明书中所定义的任何含义。本发明化合物可特异性地抑制VEGF因子的两种高亲和性受体活性，进而调节VEGF的分泌，达到治疗恶性肿瘤的目的。

Description

一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一类新型具抗肿瘤作用的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，具体的说，本发明涉及喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用。
背景技术
目前治疗癌症的传统方法放疗、化疗，对于某些局部实体瘤可采用电疗的方法，这些传统方法有一定的疗效，但其毒副作相当大，在治疗的过程中，给病人带来极大的痛苦。
在肿瘤疾病中，实体肿瘤占绝大多数，而实体肿瘤的发生、发展以及复发、转移均有赖于肿瘤新生血管的形成。肿瘤血管生成是实体瘤生长和转移的必备条件。抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤组织血液供应的肿瘤“饥饿疗法”，被认为是治疗实体瘤最有希望的新方法之一。
正常组织构建及功能的维持是由细胞体环境到细胞核的多步骤的细胞膜信号转导进行基因的转录及调控。癌症是一种由于失调的信号转导通路而导致的不正常的细胞行为，如细胞生长、存活、功能的改变、以及失去分化能力而形成肿瘤。肿瘤生长依赖于寄生宿主的能力，产生新生血管以利用宿主的营养及氧份。实体肿瘤的发展依赖于一种肿瘤产生的生长因子，刺激宿主内皮细胞信号反应并从已存的血管延伸肿瘤血管系统(血管生成)，成年期血管生成的速率相当缓慢，只有子宫内膜具有正常的增殖活性。因此利用这种以靶向性阻断血管生成的途径，是一种对肿瘤组织中病理性血管生成的有效治疗手段。
VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮细胞生长因子)是肿瘤血管生成过程中的一种血管生成因子，是内皮细胞分化的激素调节剂，实体瘤的发展与VEGF的表达呈密切相关。已有的研究发现，包括恶性肿瘤在内的多种疾病都与血管生成有关(Fan，et al，1995，Trends Pharmacol.Sci.16，57-66；Folkman，1995，Nature Medicinel，27-31)。血管通透性的改变被认为在正常的和病变的生理过程中都起着一定的作用(Cullinan-Bove，et al，1993，Endocrinology 133，829-837；Senger，et al，1993，Cancer and Metastasis Reviews.12，303-324)。VEGF是正常的和病变的血管发生及血管通透性改变的重要刺激因素(Jakeman，et al，1993，Endocrinology 133，848-859；Kolch，et al，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36，139-155；Connolly，et al ，1989，J.Biol.Chem.264，20017-20024)。采用抗体与VEGF多价螯合而产生的VEGF拮抗作用能够抑制肿瘤生长(Kim，1993，Nature 362，841-844)。
VEGF的表达增加是多种因子刺激的结果，包括原癌基因的活化及低氧血症，因肿瘤病人的不适当的灌注可造成实体瘤的低氧血症，VEGF除促进新生血管生成的作用外，还有促进血管壁的通透性，使肿瘤与邻近组织的营养及代谢交换加速，并降低血管壁的自然屏障而使肿瘤进行远处转移。
VEGF具有酪氨酸激酶活性。VEGF与其受体——酪氨酸激酶的结合，可激活相应的信号转导通路，促进肿瘤新生血管的形成与增殖。VEGF与其受体结合后激活的酪氨酸激酶(RTKs)跨细胞原生质膜的生化信号转导通路中发挥着重要的作用，进而影响肿瘤的生长与转移。这些跨膜分子的特征是由通过原生质膜中片段连接胞内酪氨酸激酶区域的胞外配体结合域组成。配体与受体的结合激发了与受体关联的酪氨酸激酶活性，导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。这些酪氨酸磷酸化中的变化启动了信号链锁化，产生多种细胞反应。迄今为止已经鉴定出至少19种不同的按照氨基酸序列同源性定义的RTK亚科，其中一个亚科目前包括类似fms的酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一种类似fms的酪氨酸激酶受体Flt4。已经证明这些相关的RTKs、Flt和KDR中的两个能以高度亲合性结合VEGF(De Vries，et al，1992，Science 255，989-991；Terman，et al，1992，Boichem.Biophys.Res.Comm.，1992，187，1579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达的受体结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化水平和钙流的变化有关。
上述研究已经证实，VEGF是实体肿瘤新生血管形成过程中特异的、直接的关键性血管内皮细胞的正性调节因子，VEGF及其受体KDR/Flk-1通路，已经成为抗肿瘤血管治疗的主要靶点之一。抑制酪氨酸激酶活性，是阻断肿瘤血管形成的重要途径。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种酪氨酸激酶抑制剂化合物(I)作为一种内含激酶受体插入域——VEGF相关的内皮细胞受体的一种酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的另一个目的在于提供酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。
本发明公开了一种涉及化合物(I)的喹唑啉衍生物，及其制备方法和作为肿瘤生长抑制剂方面的药物应用。
Figure G2005800497598D00031
根据本发明提供的化合物(I)：
其中的X表示氢、甲基、C1-4烷基；优选氢、甲基，最优选氢。
其中的Y表示取代苯基n是取代基数目1、或2、或3、或4，苯基可以分别被1～4个取代基R5同时取代，R5可相同也可不同。R5表示氢、甲基、三氟甲烷、硝基、氰基、C2-4烷基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺、酶类、羟基、NN-三氮(C1-4)烷基胺、C1-4烷基硫、C1-4烷基磺酰基；R5优先选择C2-4烷基、硝基、氰基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺、羟基、C1-4烷基硫；更优选C2-4烷基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺。
其中的Z表示O、S、NH；优选
Figure G2005800497598D00034
O、S，最优选
Figure G2005800497598D00035
其中的R1表示甲基、C1-4烷基；最优选甲基。
其中的R2表示C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6、C2-6炔基-R6，R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上可以有1个或多个炔基、酶类、胺基作为取代基。优选C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6，R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上可以有1个或多个炔基、酶类、胺基作为取代基，R2更优选C1-5烷基-R6，R6优先选择4-哌啶基，最优选4-乙基哌啶基。
其中的R3、R4表示氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、异环烷基，优选氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基。R3优先选择C1-4烷基，最优选甲基。R4优先选择氢。
化合物(I)的合成：
本发明化合物(I)和它的盐可以由化合物(III)和化合物(IV)反应合成。
Figure G2005800497598D00041
其中，R1、R2、R3、R4、Z、L1以及X和Y分别描述如下：
R1表示甲基、C1-4烷基；
R2表示C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6、C2-6炔基-R6，R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上可以有1个或多个炔基、酶类、胺基作为取代基；
R3、R4表示氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、异环烷基；
Z表示O、NH、
Figure G2005800497598D00042
或S；
L1表示一个可容易取代的基团，如卤素基团、烷氧基(C1-4烷氧基更好)、芳氧基、磺酰氧基等，例如：溴、甲氧基、苯氧基、甲基磺酰氧基或苯甲基-4-磺酰氧基团。
X表示氢、甲基、C1-4烷基；
Y表示取代苯基
Figure G2005800497598D00043
n是1～4，苯基可以分别被1～4个取代基R5同时取代，R5可相同也可不同。R5表示氢、甲基、三氟甲烷、硝基、氰基、C2-4烷基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺、酶类、羟基、NN-三氮(C1 -4)烷基胺、C1-4烷基硫、C1-4烷基磺酰基；
酸或碱的存在有利于这个反应的完成。酸可以是无水的无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、三氯乙酸、柠檬酸、马来酸；优选盐酸。
碱可以是有机的氨基碱(如吡啶、2，6二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙氨、吗啡、N-甲基吗啡或二氮双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯或者碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、NaOH、KOH)。此外，碱还可以是碱金属的氢化物(如氢化钠)或碱金属、碱土金属的氨基化合物(如氨基钠、双(三甲基硅)酰胺钠)，优选2，6二甲基吡啶。
该反应在惰性溶剂或稀释液存在时能更好地完成，例如烷基醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸乙酯)、卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、醚(如四氢呋喃、1，4-二恶烷)、芳烃(如甲苯)、具有偶极矩的非极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲乙酰胺、N-甲基吡咯-2-酮或二甲亚砜)，优先选择醋酸乙酯。
10～150℃(特别是20～80℃)的温度有利于该反应的完成。
这个反应过程可以产生该发明化合物的自由碱或者它的盐(带有H-L1酸，其中L1见上文描述)。当希望从盐获得自由碱时，可将它的盐用上文所提到的碱按照传统方法处理。
本发明化合物(I)或它的盐还可以用已知的化学合成方法和步骤合成出来。例如，在公开号为0520722、0566226、0602851和0635498的欧洲专利和公开号为WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/133541的国际专利申请中阐述的那些方法。这些方法正如下文所述，是这个专利进一步的特征。必需的起始原料可以按照标准有机化学程序合成，这些起始原料的合成方法将在随后的例子中描述(无限制)。另一些必需的起始原料可以按照有机化学手册中描述的类似的方法步骤合成。
中间产物的合成：
化合物III和它的盐(其中L1是卤素)可通过化合物V(化合物V属常用化合物，可常规购买)卤化而产生。
Figure G2005800497598D00051
其中的R1表示甲基、C1-4烷基；
其中的R2表示C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6、C2-6炔基-R6；其中R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上可以有1个或多个炔基、酶类、胺基作为取代基；
其中的R3、R4表示氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、异环烷基；
其中的Z表示O、NH、
Figure G2005800497598D00052
或S；
合适的卤化剂包括无机酸卤化物，如亚硫酰氯、三氯化磷、三氯化氧磷和五氯化磷。一种惰性溶剂或稀释液(如卤化溶剂二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烃溶剂苯、甲苯)的存在有利于卤化反应的完成。一定的温度范围，如10～150℃(特别是40～100℃)有利于该反应的完成。
本发明的进一步目的在于提供上述化合物用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用。
本发明(一种酪氨酸激酶抑制剂)是一种化学合成物，它特异作用于酪氨酸激酶，抑制其活性，从而抑制VEGF因子的两种高亲和性受体活性，进而调节VEGF的分泌。VEGF是肿瘤血管组织中主要的血管形成因子，肿瘤VEGF的表达与某些恶性实体肿瘤并发症有密切联系。临床前研究资料指出，建立的动物模型，以很好的耐受剂量经动物实验后，显示出明显的抗肿瘤效果。通过抑制VEGF因子的分泌，可以间接抑制肿瘤的生长，达到治疗目的。相对癌症的传统疗法，本发明的治疗具有靶向性好、毒副作用小等优点。
已证实酪氨酸激酶受体(RTKs)为细胞内重要的信号转导调节剂，这些蛋白质由一个细胞外配体结合部位通过跨膜基元与细胞内酪氨酸激酶位点连接组成或受体的结合形成受体、聚体和激活RTK位点。这些酶活性催化V磷酸盐簇由ATP转移到受体酶自身的酪氨酸与KDP相联系的专一性抑制作用来阻止内皮细胞中的VEGF调节信号。促使实体肿瘤的生长是血管不断生成的结果，血管的生成是所有实体瘤生长和形成转移瘤的必要条件，在此过程中，VEGF起关键行动作用，是KDR酪氨酸激酶的一种蛋白抑制因子，用来抑制由VEGF驱动的血管生成，从而抑制肿瘤生长，用来治疗肿瘤，具有广泛的临床应用前景。
附图说明：
附图1本发明物使大鼠关节骺生长板产生剂量依赖性。
附图2本发明物对种植于裸鼠的PC-3人前列腺肿瘤的抑制作用。
附图3本发明化合物对结肠癌细胞Lovo生长的抑制作用。
附图4本发明化合物对结肠癌LoVo肿瘤裸鼠移植模型中肿瘤的抑制作用。
下面结合附图和具体实施例详细描述本发明。
具体实施例：
下面是本发明的实施例，所述的实施例用于描述本发明而不是限制本发明。
本发明的化合物是一种固体物质，呈白色，粉末状。本化合物可溶于水，偏酸性，pH为6.4左右。
实施例1
由化合物(III)和化合物(IV)进行合成反应制备。
其中：R1为甲基，R2为4-乙基哌啶，R3为甲基，R4为H，X为H，Y为甲苯基，Z为L1为Br。
反应在0.1moL/L的盐酸溶液中进行，将等摩尔数的化合物(III)和化合物(IV)加入反应液中，反应液中含有占总反应液体积10％的0.05moL/L醋酸乙酯，混合搅拌后在70℃水浴中加热反应，30分钟后过滤分离所产生的沉淀，干燥，即为产物。产物呈白色粉末状，可溶于水，pH为6.4。
实施例2
由化合物(III)和化合物(IV)进行合成反应，制备化合物(I)和它的盐。
其中：R1为乙基，R2为4-乙烯基哌啶，R3为H，R4为甲基，X为甲基，Y为乙苯基，Z为
Figure G2005800497598D00073
L1为甲氧基。
反应在0.2moL/L的NaOH溶液中进行，将等摩尔数的化合物(III)和化合物(IV)加入反应液中，反应液中含有占总反应液体积8％的0.05moL/L三氯甲烷，混合搅拌后在50℃水浴中加热反应，30分钟后过滤分离所产生的沉淀，干燥，即为产物。产物呈白色粉末状，可溶于水，pH为6.4。
实施例3
由化合物(III)和化合物(IV)进行合成反应，制备化合物(I)和它的盐。
其中：R1为甲基，R2为4-乙炔基哌啶，R3为乙基，R4为氢，X为甲基，Y为甲苯基，Z为NH，L1为甲氧基。
反应在0.1moL/L的碳酸钾溶液中进行，将等摩尔数的化合物(III)和化合物(IV)加入反应液中，反应液中含有占总反应液体积15％的0.05moL/L异丙醇，混合搅拌后在100℃水浴中加热反应，20分钟后过滤分离所产生的沉淀，干燥，即为产物。产物呈白色粉末状，可溶于水，pH为6.4。
实施例4
由化合物(III)和化合物(IV)进行合成反应，制备化合物(I)和它的盐。
其中：R1为丁基，R2为4-乙烯基哌啶，R3为戊炔基，R4为丙烯基，X为丙基，Y为硝基，Z为NH，L1为甲氧基。
反应在0.15moL/L的柠檬酸溶液中进行，将等摩尔数的化合物(III)和化合物(IV)加入反应液中，反应液中含有占总反应液体积12％的0.08moL/L甲苯，混合搅拌后在10℃水浴中加热反应，60分钟后过滤分离所产生的沉淀，干燥，即为产物。产物呈白色粉末状，可溶于水，pH为6.4。
实施例5
由化合物(III)和化合物(IV)进行合成反应，制备化合物(I)和它的盐。
其中：R1为丙基，R2为4-乙烯基哌啶，R3为H，R4为甲基，X为甲基，Y为乙苯基，Z为S，L1为甲氧基。
反应在0.08moL/L的2，6二甲基吡啶溶液中进行，将等摩尔数的化合物(III)和化合物(IV)加入反应液中，反应液中含有占总反应液体积6％的0.05moL/L四氢呋喃，混合搅拌后在20℃水浴中加热反应，40分钟后过滤分离所产生的沉淀，干燥，即为产物。产物呈白色粉末状，可溶于水，pH为6.4。
实施例6
由化合物(III)和化合物(IV)进行合成反应，制备化合物(I)和它的盐。
其中：R1为乙基，R2为4-乙烯基哌啶，R3为丁烯基，R4为甲基，X为甲基，Y为乙苯基，Z为L1为甲氧基。
反应在0.2moL/L的氨基钠溶液中进行，将等摩尔数的化合物(III)和化合物(IV)加入反应液中，反应液中含有占总反应液体积5％的0.15moL/L N，N-二甲乙酰胺，混合搅拌后在60℃水浴中加热反应，30分钟后过滤分离所产生的沉淀，干燥，即为产物。产物呈白色粉末状，可溶于水，pH为6.4。
实施例7-13是下述化合物的部分药效实验
Figure G2005800497598D00082
其中：R1为甲基，R2为4-乙基哌啶，R3为甲基，R4为H，X为H，Y为甲苯基，Z为
Figure G2005800497598D00091
实施例7
剂量依赖性使大鼠关节骺生长板生长实验。
方法：Alderley Park雌性幼鼠(4-8周龄，wostar-derived)，连续14天，按0.25mg/kg/天的剂量经皮下注射本发明物。实验鼠腿骺关节组织结构域利用苏木精和伊红染色，骺生长板结合位点使用形态影响分析测量。结果如附图1所示，大鼠的关节骺生长板的过度生长使软骨带剂量依赖性增加。当注射量为50或100mg/kg/天时，本发明物抑制VEGF信号的能力和体内抗血管生成作用相一致。
实施例8
对裸鼠人类移植瘤的抑制作用实验。
方法：裸鼠(雄性，6周龄)，接种PC-3人前列腺肿瘤，待瘤体积达0.2cm2时，随机分为5组，分别为对照组、100mg/kg/天剂量组、50mg/kg/天剂量组、25mg/kg/天剂量组、12.5mg/kg/天剂量组，连续给药7天，瘤内注射本发明物，观察五周，结果如附图2所示。
实施例9
口服上述化合物对裸鼠人类移植瘤抑制作用。
方法：按表1所述，取雄性、6周龄的裸鼠，在不同部位接种移植瘤，种瘤不同时间后口服给药，测定瘤重，结果如表1所示。
表1口服本发明物对裸鼠人类移植瘤的抑制作用
Figure G2005800497598D00092
NS不显著
实施例10
抑制VEGF诱导的人脐胎血管内皮细胞增殖作用。
本发明化合物是抑制VEGF诱导的人脐胎血管内皮细胞增殖VEGFR酪氨酸激酶抑制因子，但对非VEGF诱导的基细胞生长无影响。利用含3H标定的胸腺啶啶测评人脐胎血管内皮细胞(HUVEC)在存在或缺少VEGF、ECF或bFGF时的分裂情况。
具体实施情况为：将含3H的胸腺啶啶(10μCi/mL)与细胞浓度为1×105/mL的HUVEC共培养，待3H标定的胸腺啶啶整合HUVEC中，按10-1梯度(初始浓度800mg/L)稀释本发明化合物，加入含3H的胸腺啶啶整合后的HUVEC中培养，观察在存在或缺少VEGF、EGF或bFGF时HUVEC的分裂情况，检测该化合物对HUVEC的半数抑制剂量。
如表2所示，本发明化合物强烈且选择性地抑制VEGF诱导的人脐胎血管内皮细胞的增殖，在其50倍浓度时对基部内皮细胞的生长仍无影响。本合成物酶分析、(抑制程度强弱排列KDR＞EGFR＞FGFR1)和细胞组成分析(抑制程度强弱排列VEGF＞EGF＞bFGF)，同样证明本化合物的这种抑制作用具选择性。
表2本发明化合物诱导生长因子能力及抑制基部内皮细胞分裂
Figure G2005800497598D00111
EGF：内皮生长因子
FGF：纤维组织母细胞生长因子
VEGF：血管内皮生长因子
实施例11
体外抑制肿瘤细胞分裂实验。
测试本发明物于体外直接抑制肿瘤细胞生长的能力，以弄清其在体内是如大多数人认为的直接抗肿瘤细胞分裂还是间接抗肿瘤生长(如：是抗血管形成或抑制肿瘤血管渗透力)，通过含3H的胸腺嘧啶核甘评价细胞分裂。具体实施方法如下：通过含3H的胸腺嘧啶核甘(10μCi/mL)标记肿瘤细胞，即将含3H的胸腺嘧啶核甘与肿瘤细胞共培养后，按10-1梯度(初始浓度800mg/L)稀释本发明化合物，加入整合含3H的胸腺嘧啶核甘的肿瘤细胞，检测该化合物对肿瘤细胞的半数抑制剂量。
如表3所示，本发明化合物抑制肿瘤细胞生长IC50范围为0.8～1.4mm(表3)，其浓度为抑制VEGF诱导的HUVEC分裂的浓度的13～230倍(表3)。以上数据表明该化合物体内抗肿瘤作用主要为抑制内皮细胞VEGF信号因子，而不是直接抗肿瘤细胞分裂。
表3本发明化合物对体外肿瘤细胞分裂的影响(n＝3)
Figure G2005800497598D00112
实施例12
对结肠癌细胞Lovo生长的抑制作用。
Lovo细胞增殖抑制实验采用MTT法进行检测：将对数生长期的Lovo细胞置96孔培养板中培养，48h后实验组加入0～100μg/mL的本发明化合物，每个浓度设6个复孔，对照孔加入相同体积不含本发明化合物的RPMI 1640培养基，并设空白对照孔(无细胞，仅含RPMI 1640培养基)。培养72h后，每孔加入MTT(5g/L)20μL，37℃反应4h，吸去孔内培养液，再加入150μL二甲亚砜(DMSO)，充分溶解后，570nm下测吸光度(A)值，计算细胞生长抑制率。结果如附图3所示，本发明化合物对Lovo细胞有明显的生长抑制作用，且呈现剂量依赖性：药物浓度12.5ug/mL时，生长抑制率50％；药物浓度25μg/mL时生长抑制率达90％以上。
实施例13
对结肠癌Lovo裸鼠移植瘤模型中肿瘤生长的抑制作用。
建立结肠癌Lovo裸鼠移植瘤模型，将裸鼠分成两组治疗组：100mg/kg/day组及50mg/kg/day组，腹腔注射，连续给药30天；另设空白对照组，腹腔注射0.5％DMSO，0.2mL/只，连续给药30天后处死动物，计算肿瘤体积T/C比值，以T/C比值作为评价指标；肿瘤称重，计算抑瘤率，结果如附图4所示，本发明化合物可选择性抑制KDR酪氨酸激酶磷酸化，阻断酪氨酸激酶信号转导通路，因而具有抗肿瘤血管生成作用，对结肠癌LoVo裸鼠移植瘤模型中肿瘤的生长具有明显抑制作用。

Claims (21)

1.一种化合物(I)(喹唑啉衍生物)
Figure F2005800497598C00011
其中的X表示氢、甲基、C1-4烷基；
其中的Y表示取代苯基
Figure F2005800497598C00012
n是取代基数目1、或2、或3、或4，苯基分别被1～4个取代基R5同时取代，R5为相同或不同，R5表示氢、甲基、三氟甲烷、硝基、氰基、C2-4烷基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺、羟基、N，N-二(C1-4)烷基胺、C1-4烷基硫、C1-4烷基磺酰基；
其中的Z表示
Figure F2005800497598C00013
O、S、NH；
其中的R1表示甲基、C1-4烷基；
其中的R2表示C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6、C2-6炔基-R6，R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上有1个或多个炔基作为取代基；
其中的R3、R4表示氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基。
2.按权利要求1所述的化合物(I)及其盐，其特征在于：
其中的X表示氢、甲基；
其中的Y表示取代苯基，其中R5选自C2-4烷基、硝基、氰基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺、羟基、C1-4烷基硫；
其中的Z表示
Figure F2005800497598C00014
O、S；
其中的R1表示甲基；
其中的R2表示C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6，R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上有1个或多个炔基作为取代基；
其中的R3、R4表示氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基。
3.按权利要求1所述的化合物(I)及其盐，其特征在于：
其中的X选自氢、甲基；
其中的Y为取代苯基，其中R5选自C2-4烷基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺；
其中的Z选自O、
Figure F2005800497598C00021
其中的R1是甲基；
其中的R2是C1-5烷基-R6；
其中的R3是C1-4烷基；
其中的R4是氢。
4.按权利要求1所述的化合物，其特征在于：
其中的X为氢；
其中的Y为甲苯基；
其中的Z为
Figure F2005800497598C00022
其中的R1为甲基；
其中的R2为4-乙基哌啶基；
其中的R3为甲基；
其中的R4为氢。
5.按权利要求1所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于由化合物(III)和化合物(IV)反应合成；
其中的R1表示甲基、C1-4烷基；
其中的R2表示C1-5烷基-R6、C2-6烯基-R6、C2-6炔基-R6，R6是4-哌啶基或取代4-哌啶基，在烷基、烯基、炔基和4-哌啶基上有1个或多个炔基作为取代基；
其中的R3、R4表示氢、甲基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基；
其中的Z表示O、NH、
Figure F2005800497598C00024
或S；
其中的L1表示一个可容易取代的基团，L1表示卤素基团、烷氧基、芳氧基、磺酰氧基；
其中的X表示氢、甲基、C1-4烷基；
其中的Y表示取代苯基
Figure F2005800497598C00031
n是1～4，苯基分别被1～4个取代基R5同时取代，R5为相同或不同，R5表示氢、甲基、三氟甲烷、硝基、氰基、C2-4烷基、C2-4烷氧基、N-(C2-4)烷基胺、N，N-二(C1-4)烷基胺、C1-4烷基硫、C1-4烷基磺酰基。
6.按权利要求5所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于由化合物(III)和化合物(IV)反应合成：
其中的X是氢；
其中的Y为取代苯基，其中R5表示C2-4烷基；
其中的Z是
Figure F2005800497598C00032
其中的R1是甲基；
其中的R2是C1-5烷基-R6；
其中的R3是C1-4烷基；
其中的R4是氢；
其中的L1是卤素基或C1-4烷氧基。
7.按权利要求5所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于由化合物(III)和化合物(IV)反应合成；：
其中的X为氢；
其中的Y为甲苯基；
其中的Z为
Figure F2005800497598C00033
其中的R1为甲基；
其中的R2为4-乙基哌啶基；
其中的R3为甲基；
其中的R4为氢；
其中的L1为溴或甲氧基。
8.按权利要求5所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于酸或碱的存在有利于这个反应的完成。
9.按权利要求8所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于：
酸是无水的无机酸；
碱是有机的氨基碱，或者碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，或者碱金属的氢化物，或者碱金属、碱土金属的氨基化合物。
10.按权利要求9所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于：
所述的酸选自，盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、三氯乙酸、柠檬酸、马来酸；所述的碱选自，2，6二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙氨、吗啡、N-甲基吗啡或二氮双环(5，4，0)十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、NaOH、KOH、氢化钠、氨基钠、双(三甲基硅)酰胺钠。
11.按权利要求10所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于酸是盐酸，碱是2，6二甲基吡啶。
12.按权利要求5所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于该反应在惰性溶剂或稀释液存在时能更好地完成。
13.按权利要求12所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于惰性溶剂或稀释液是烷基醇或酯，卤代烃，芳烃，具有偶极矩的非极性溶剂。
14.按权利要求13所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于其中所述的烷基醇选自，甲醇、乙醇、异丙醇；所述的酯是醋酸乙酯；所述的卤代烃选自，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的醚选自，四氢呋喃、1，4-二恶烷；所述的芳烃是甲苯；所述具有偶极矩的非极性溶剂选自，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲乙酰胺、N-甲基吡咯-2-酮或二甲亚砜。
15.按权利要求14所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于惰性溶剂或稀释液是醋酸乙酯。
16.按权利要求5所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于10～150℃的反应温度有利于该反应的完成。
17.按权利要求16所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于反应温度是20～80℃。
18.按权利要求5所述的化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于该方法产生化合物(I)的自由碱或者它的盐，并且用众所周知的传统方法处理后得到，该传统方法依序包括：混合搅拌、水浴、过滤及干燥的步骤。
19.按权利要求1所述的化合物(I)及其盐作为制备肿瘤生长抑制剂方面的药物的应用。
20.按权利要求1所述的化合物(I)及其盐作为制备抑制VEGF刺激的人脐胎静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的药物的应用。
21.按权利要求1所述的化合物(I)及其盐作为制备KDR酪氨酸活性抑制物的抑制剂的药物的应用。
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Denomination of invention: Production method for quinazoline derivatives and its application for producing medicine used for treating tumor disease

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