CN105408334B - 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新颖的吡唑并嘧啶类化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明的化合物和组合物具有针对BTK和/或EGFR T790M蛋白激酶抑制活性并将有益于蛋白激酶介导的疾病或病症的治疗。

Description

作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
相关专利申请的交叉引用
本发明要求2013年5月21日申请的美国临时专利申请号No.61/855,669的权益，并全文引入作为参考。
技术领域
本发明涉及激酶的抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备方法，以及这些化合物在治疗激酶介导的诸如癌症的疾病和病症上的用途。
背景技术
蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一个大家族酶。磷酸化通常是指磷酸基团从ATP转移到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团附着在蛋白质底物上的常见位点包括例如酪氨酸残基、丝氨酸残基或苏氨酸残基。由于在许多细胞过程中它们都有活性，蛋白激酶已经成为重要的治疗靶点。
表皮细胞生长因子(EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够刺激癌细胞增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等，Nat.Rev.Cancer 5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类家族的生长因子和受体的功能性激活来标记(Ciardiello等，NewEng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶家族是由四种结构相关的细胞受体：表皮生长因子受体(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。
喹唑啉是一类已知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制剂。为此，已经进行了识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物(PCTWO 00177104；US20050250761；WO2004069791)已经被描述为HER激酶抑制剂。EGFR抑制剂埃罗替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼是FDA已批准的对于抑制多发性实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的有效性还受限于抗药性，所述抗药性在后续治疗中频繁出现。
因此，高度期望一种具有改善的功效或者克服抗药性的、能够抑制蛋白质激酶(如HER激酶)的化合物。
EGFR抑制剂埃罗替尼和吉非替尼以及双重EGFR/HER2抑制剂拉帕替尼是FDA批准的对于多重实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的疗效同时受药物抗性的限制，这些药物抗性随着治疗过程频繁出现。EGFR的激酶区域的点突变以及旁路信号途径的上调是在用吉非替尼和埃罗替尼治疗的患者中经常观察到抗性机制。守门基因位置的一个点突变，在EGFR激酶区域的T790M，占获得抗药性的将近50％。
因此，能够对抑制蛋白激酶(如EGFR T790M活性)具有提高的疗效或克服药物抗性的化合物是极其渴望的。
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)通过参与B细胞受体(BCR)信号通路在提高B细胞增殖和存活中起到关键的作用，并且代表了一种有前景的药物靶标。抑制BCR信号的靶向治疗在一些B细胞恶性肿瘤的治疗中作为有前景的制剂出现。为此，已经做了很多尝试来识别哪些小分子起Btk的作用。例如，专利US 7,982,036描述了4，6-双取代嘧啶化合物作为针对Tec激酶家族有用的激酶抑制剂。披露的化合物中包括Btk抑制剂。另外一类Btk抑制剂已经在专利US 8,088,781中披露。
因此，极度需要能够能够抑制蛋白激酶活性，如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物。
发明概述
在本发明的某些实施方式中提供了具有通式I的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、CN或CF3；
R7为氢基、CH2NR8R9或CH2-N-哌啶；
R8和R9独立地为氢基或C1-C6烷基；
条件是当R7为氢基或者-CH2N R8R9时，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个不是氢基。
本发明进一步提供了包含上述通式I的化合物和一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明更近一步地提供了用于调节激酶信号传导的方法，包括向一个哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有上述通式I的任意一种化合物。
本发明的具体描述
在本发明的一些实施方式中提供了具有通式I的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、CN或CF3；
R7为氢基、CH2NR8R9或CH2-N-哌啶；
R8和R9独立地为氢基或C1-C6烷基；
条件是当R7为氢基或者-CH2NR8R9时，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个不是氢基。
在一些实施方式中，R1和R4独立地为氢基、F或Cl。
在另外的实施方式中，R1为F或Cl。
在一些实施方式中，R3或R4为F或Cl。
在另外的实施方式中，R2为F或Cl。
在其他的实施方式中，R3为CF3。
在一些实施方式中，R2、R3、R5、R6和R7独立地为氢基；R1和R4独立地为氢基、F或Cl；以及R1和R4不同时为氢基。
在某些实施方式中，提供了选自但不限于下组的化合物：
1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(R，E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(S，E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(R，E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(S，E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(R，E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(S，E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(R，E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮；
(S，E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮等等，
或者上述化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、或者前药或者代谢物。在一些实施方式中提供了一种药物组合物，其包含具有通式I的一种化合物和一种药学上可接受的载体。在某些实施方式中，这些药物组合物用于治疗受一种蛋白激酶调控的疾病。在某些实施方式中，这些组合物用于治疗一种高度增值性的病症。在某些实施方式中，这些药物组合物进一步包括一种抗肿瘤制剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或者他们的组合。在另外的实施方案中，所述的药物组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉给药。
在一些实施方式中，本发明提供给了用于调节激酶信号转导的方法，所述的方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。
在另外的实施方式中，本发明在此提供了用于治疗或预防一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。
另一方面，在此提供给了用于抑制人表皮生长因子受体(HER)激酶的方法，所述方法包括包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。
在另外的实施方式中，本发明在此提供了用于治疗肿瘤形成的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。在某些实施方式中，所述的肿瘤形成选自B细胞恶性肿瘤、肝癌、皮肤癌，白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠道间质癌、实体瘤癌、骨髓瘤、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌和前列腺癌。
在某些具体实施例中，所述的肿瘤形成选自慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，以及多发性骨髓瘤、乳腺癌或肺癌。
术语定义
术语“烷基”旨在包括线性的、分支的以及环状的碳氢基团，它们仅仅包含单一的碳-碳键且可以是未被取代的或者任选地被一个或多个官能团所取代。典型的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，所有这些都可被任选地取代。烷基基团优选的链长为1到6个碳原子。C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基团。烷基可以是被取代的或者未被取代的。典型的取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-二酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、甲硅烷基、氨基和-NRXRY，其中RX和RY各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲磺酰以及结合的五元或六元杂脂环。示例性的取代烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基等。
术语“烷氧基”指的是一个-O-(烷基)或一个-0-(未取代的环烷基)基团。C1-C6烷氧基旨在包括C1-C6烷基基团，其中，C1-C6烷基的定义如上所述。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等。
本发明还包括本发明的化合物的同位素标记化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界中普遍发现的原子质量或质量数不同的原子取代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢(如氘)和碳(如13C)的同位素。本发明的某些同位素标记的化合物，例如，哪些包含一种放射性同位素的化合物在药物和/或基体组织分布研究中是非常有用的。用较重同位素(如到)置换可能提供一定的治疗优势，这是由更大的代谢稳定性引起的；例如，体内半衰期的增加或者是剂量要求的降低，因此在一些情况下会更加优选。本发明中的同位素标记的化合物一般可以用本领域技术人员熟知的传统方法或者和表述在此的方法类似的过程进行制备，使用一种适当的同位素标记的试剂代替所用的非标记的试剂。
术语“包括”是指开放性的，包括指出的组分，但是不排除其他的元素。
当用于具有通式I的一种化合物时，术语“药学上可接受的”是指该化合物的这样一种形式，该形式对于受试者的给药是安全的。例如，本发明化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、前药或者是衍生物的形式是药学上可接受的，它们已经被政府机构或者监管机构(如美国食品和药物管理局FDA)批准通过口服给药或者其他给药路径用于哺乳动物。
游离碱化合物的药学上可接受的盐形式也包含在具有通式I的化合物中。术语“药学上可接受的盐”包括盐类，通常用于形成碱金属盐类以及形成游离酸或游离碱的加成盐，它们已经被管理机构批准。盐类由离子缔合、电荷相互作用、共价键、符合、配位等形成。这种盐的性质不是决定性地，前提是它是药学上可接受的。
在某些实施方式中，具有通式I的这些化合物被用于治疗一个受试者，通过将这些化合物作为药物组合物给药。为此，这些化合物，在一个实施方式中，与一个或多个药学上可接受的赋形剂(包括载体、稀释剂或助剂)结合来形成合适的组合物，在此将更详细的描述。
在此使用的术语“赋形剂”指除了活性药物成分(API)外的任何药学上可接受的添加剂、载体、助剂或其他合适的辅料，通常出于制成制剂和/或给药的目的将其包括在内。“稀释剂”和“助剂”描述在下文中。
在此使用的术语“治疗(treat)”、“用于治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)”指的是治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防性治疗一般包括预防患者中疾病的一起发生或者延迟病症的临床前明显阶段的发作。
词语“治疗有效量”是指量化每种药剂的用量，经过该用量的治疗在疾病严重性和发生频次方面能够达到改善的目标，同时避免典型的与替代疗法相关的副作用。在一种实施方案中，所述的有效量是以单剂量的形式给药或者是多剂量的形式给药。
在标准参考书中描述了通过保护基团保护功能基团、保护基团本身以及保护基团的去除反应(通常称作“去保护”)，例如，J.F.W.McOmie的《有机化学中的保护基团》，纳姆出版社，伦敦和纽约(1973)；T.W.Greene的《有机合成中的保护基团》，威利，纽约(1981)；以及《多肽》，第三卷，E.Gross和J.Meienhofer编辑，学术出版社，伦敦和纽约(1981)。
本发明进一步包括“中间体”化合物，包括在得到最终希望的化合物前通过所描述的合成步骤产生的结构，无论是否被分离出来。从执行瞬态起始原料的步骤中产生的结构、在所描述的方法中的任何阶段的分支产生的结构、以及在反应条件下形成初始原料的结构均包含在本发明的“中间体”中。更进一步地，使用以活性衍生物或盐形式的起始原料产生的结构、或者依据本发明的方法可以获得的化合物产生的结构、以及在原位处理本发明的化合物产生的结构都在本发明保护的范围内。
本发明的起始原料是已知的，或市场上可以买到的，或者是可以用类似于本领域熟知的方法进行合成的。许多起始原料可以根据已知的方法进行制备，尤其可以使用描述在实例中的方法进行制备。在合成起始原料中，在某些情况下功能基团在必要时用合适的保护基团保护。前面描述了保护基团的介绍和去除。
在一些实施例中，本发明的化合物还以多个互变异构体的形式表示。本发明明确包括所有描述在此的互变异构体的形式。
在一种实施方案中的化合物还以顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式存在。所有这种化合物的异构体的形式均明确包含在本发明的保护范围内。
适应症
本发明提供了可以调控一种或多种信号传导途径的化合物，包括但不限于，布鲁顿氏酪氨酸激酶、或/和EGFR-T790M激酶。术语“调控”是指所述途径(或者途径的一部分)的功能活性与没有所述化合物时其正常的活性相比发生了变化。这种作用包括调控的任何特性或程度，包括：增加、激动、加强、增强、促进、刺激、降低、阻断、抑制、减少、减弱、拮抗等。
本发明的化合物还可以调控一种或多种下述过程，包括但不限于：例如，细胞生长(包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖)、肿瘤细胞生长(包括，例如，分化、细胞成活、和/或增殖)、肿瘤退化、内皮细胞生长(包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖)、血管生成(血管生长)、淋巴血管生成(淋巴血管生长)、和/或血细胞生成(例如，T-或B-细胞发育、树突状细胞的发育等)。
尽管不希望被任何理论或作用机理束缚，已经发现本发明的化合物具有调控激酶活性的能力。然而，本发明的方法不限于任何具体的机理或者这些化合物是如何实现他们的治疗效果的。术语“激酶活性”是指在γ-磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到蛋白质底物中的一种氨基酸残基(例如，丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)上的催化活性。化合物可以调控激酶活性，例如，通过直接与ATP竞争所述激酶的ATP结合口袋来抑制激酶活性，通过在酶的结构上产生一个构象变化从而影响它的活性(例如，通过破坏具有生物活性的三维结构)，通过结合并封锁所述激酶处于非活性构象。
给药途径
合适的给药途径包括但不限于口服给药、静脉给药、直肠给药、雾化、非胃肠给药、眼内给药、肺部给药、转化粘液质、经皮给药、阴道给药、耳内给药、鼻腔给药和局部给药。此外，仅以举例的方式说明，非胃肠给药包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接脑室内注射、腹腔内注射、淋巴管注射和鼻内注射。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药涉及吞咽，其结果是所述化合物进入胃肠道，或者口腔给药或者舌下给药，此时所述化合物从口部直接进入血液流。适于口服给药的剂型包括固体制剂(如片剂、包含颗粒的胶囊剂)、液体制剂或者粉剂、含片(包括填充液体的含片)、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固态溶液、脂质体、膜体(包括口腔粘贴片)、卵状制剂、喷雾制剂和液体制剂。
液体剂型包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这些剂型可以用于软胶囊或硬胶囊的填充物，这些软胶囊或硬胶囊典型地包括一种载体，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或一种合适的油，以及一种或多种乳化试剂和/或分散剂。液体制剂还可以利用一种固体的重构来制备，如香袋。
本发明的化合物也可以按照如Liang和Chen的《治疗专利专家意见》(11(6)，981-986，(2001))中描述的快速溶解、快速崩解剂型的方式使用，在这里通过引用将其全文结合披露在此。
组合物
尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物制剂来给药或施用，他们也可以用一种或多种本发明化合物与其他制剂的组合来使用。当作为组合物给药时，治疗剂可以被制作成单独的组合物同时或者在不同时间按顺序给药，或者这些治疗剂可以作为单独的组合物提供。
在某些实施方式中，用于治疗雄性激素受体依赖的或者雄性激素诱导的病症或疾病(如增值性病症，包括癌症)的方法，包括向哺乳动物受试者施用具有通式I的化合物和至少一种额外试剂的组合，该额外的试剂通过示例性的列举，选自阿仑单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或者非聚乙二醇化的)、贝伐单抗、西妥昔单抗、铂基化合物如顺铂、克拉屈滨，柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、紫杉酚、替莫唑胺、硫鸟嘌呤或药物类，包括激素(抗雌激素、抗雄激素，或促性腺激素释放激素类似物)，干扰素例如α干扰素，氮芥如白消安或美法仑或氮芥，类视黄醇如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼或伊马替尼，或用于治疗由治疗方法引发的征兆或症状的试剂，这些试剂包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
特别地，在本发明的一些实施例中，这些化合物与在癌症的预防或治疗中本领域技术人员已知的其他的治疗方法相结合进行施用。前面的描述仅仅是解释本发明而不是将本发明限制在公开的化合物、组合物和方法中。
化合物的合成
对于本领域技术人员，具有通式I的化合物可以根据下面描述的方案中的步骤进行合成，其中，除非进一步指明，取代基如上述通式I中所定义的。下述的合成方法仅是示例性的，并且本发明的化合物还可以根据本领域的技术人员的理解通过替换路线来合成。化合物1是市售的，化合物2是市售的、文献已知的或者是通过类似文献中已知步骤直接制备的。化合物1和化合物2的钯催化交叉偶联反应生成化合物3。化合物3和化合物4通过光延反应随后脱Boc得到化合物5。化合物5被化合物6酰基化得到描述在通式I中的化合物7(路径1)。
路径1
化合物3的一种替代的制备方法描述在路径2中。化合物1和硼酸酯8之间的钯催化交叉偶联反应得到化合物3。
路径2
化合物12的制备描述在路径3中。化合物1和化合物9之间的钯催化交叉偶联反应得到化合物10。化合物10和化合物4之间通过光延反应进行的偶联反应得到化合物11。化合物11的去Boc保护基并随后用丙烯酰氯进行酰基化作用得到化合物12。
路径3
化合物16(路径4)的合成遵循描述在路径3中用于合成化合物12的类似步骤进行。
路径4
具体实施方式说明
这些具体的描述仅以说明性的目的提出，并非旨在作为对本发明保护范围的限制。
质子核磁共振谱
除非另外指明，所有的1H NMR光谱在瓦里安系列(Varian series)的Mercury300和400的仪器上或是布鲁克系列400MHz的仪器上操作。鉴别如下，在所示的适宜溶剂中，所有观测的质子都从四甲基硅烷(TMS)或其他内标至低场、以百万分之一(ppm)形式记录的
缩写
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
DCM是指二氯甲烷。
Et3N是指三乙胺。
THF指四氢呋喃。
NIC是指N-碘代丁二酰亚胺。
EA是指乙酸乙酯。
DEAD是指偶氮二甲酸二乙酯。
RT是指室温。
实例1 (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-yl)哌啶-1-基)-2丙烯-1-酮(化合物17)的合成。
将溶于DMF(50mL)的1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.0g，37mmol，1.00eq)溶液降温至0℃。向该溶液中分批加入NIS(6.1g，38.9mmol，1.05eq)。将上述反应液加热到60℃反应24小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。再搅拌上述反应液30min，过滤并在真空下浓缩干燥，得到5.8g呈黄色固体的3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
2)向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(8.0g，36.3mmol，1.0eq)的DCM(80mL)溶液中加入4-氟苯硼酸(12.7g，90.7mmol，2.5eq)、Cu(OAc)2(10.5g，58.08mmol，1.6eq)和Et3N(22g，217.8mmol，6.0eq)。在室温下过夜搅拌得到溶液。过滤其中的固体，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩，然后以乙酸乙酯/己烷(1∶100)为流动相通过闪光硅胶色谱纯化得到6.3g 2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷。
3)在氮气保护条件下，向溶于DMF(20mL)的2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(6.3g，20mmol，2.15eq)、3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.1g，9.3mmol，1.0eq)和K2CO3(4.5g，32.6mmol，3.5eq)和水(10mL)中的溶液加入420mg Pd(dppf)Cl2。得到的混合物用氮气吹扫鼓泡2分钟，然后在加热至100℃过夜。将上述反应液冷却至室温，倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(6×50mL)萃取并浓缩。得到的粗产品用闪光色谱在硅胶柱上纯化，得到1.1g 3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
4)在0℃下向三苯基膦(4.2g，16mmol，5.0eq)的THF(10mL)溶液中加入DEAD(2.6g，13mmol，4.0eq)和3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，3.2mmol，1.0eq)。搅拌30分钟后，向反应液中加入(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.19g，5.92mmol，2.0eq)。得到的亮橙色溶液在室温下过夜搅拌。去除溶剂，然后用闪光柱层析在硅胶柱上纯化得到100mg油状(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
5)向(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)的二恶烷(3mL)溶液中加入饱和HCl的二恶烷溶液(6mL)。在室温下搅拌该反应混合物4小时，然后用饱和碳酸氢钠调节pH至10。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的水溶液然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。得到的粗产物用闪光柱层析在硅胶柱上纯化得到60mg(R)-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
6)向(R)-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺((60mg，0.15mmol，1.0eq)和Et3N(45mg，0.5mmol，3.0eq)的DCM(5mL)溶液中边搅拌边缓慢加入丙烯酰氯(15mg，0.16mmol，1.1eq)。反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入水(60mL)。将得到的水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水清洗，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。用闪光柱层析在硅胶柱上纯化得到30mg(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.10(s，1H)，8.63(s，1H)，8.15(s，1H)，7.72-7.36(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，7.12-7.00(m，6H)，6.26-6.21(m，1H)，4.05(s，3H)，3.19(m，2H)，2.31(s，6H)；LCMS：469[M+1]；
实例2：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮(化合物18)的合成。
1)向4-溴代-2-氯苯酚(30g，144.6mmol，1.0eq)的DMF(250mL)溶液中加入联硼酸频那醇脂(44g，173.5mmol，1.2eq)和乙酸甲(49.6g，506.1mmol，3.5eq)。将反应混合物用氮气吹扫然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2g，2.85mmol，0.02eq)。将反应液加热至80℃加热24h，然后冷却到室温，用硅藻土过滤然后用乙酸乙酯清洗。得到的固体用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶柱上用柱层析纯化，得到呈黄色油状的2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚30g。
2)向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(20g，78.6mmol，1.0eq)的DCM(160mL)溶液中加入苯硼酸(24g，196.5mmol，2.5eq)、Cu(OAc)2(22.8g，125.7mmol，1.6eq)和Et3N(47.6g，471.6mmol，6.0eq)。将得到的溶液在室温下过夜搅拌。过滤得到的固体，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。以乙酸乙酯/n-正己烷(1∶100)为流动相用硅胶柱色谱进行纯化得到9g 2-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷。
3)在氮气下向2-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(5.06g，15.3mmol，2.0eq)、3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2g，7.66mmol，1.0eq)和K2CO3(3.7g，26.8mmol，3.5eq)的DMF(30mL)溶液和水(15mL)中加入Pd(dppf)Cl2 300mg。得到的反应液用氮气吹扫鼓泡2min，然后加热至100℃过夜。将上述反应液冷却至室温，倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(6×50mL)萃取并浓缩。得到的粗产品用闪光色谱在硅胶柱上纯化，得到1.0g 3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
4)在℃下向三苯基膦(3.88g，14.8mmol，5eq)的THF(10mL)溶液中加入DEAD(2.4g，11.84mmol，4eq)和3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1g，2.96mmol，1.0eq)。将反应液搅拌30min然后加入(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.19g，5.92mmol，2.0eq)。将得到的亮橘色溶液在室温下过夜搅拌，去除溶剂，然后用闪光柱层析在硅胶柱上纯化得到的粗产物，得到300mg(R)-3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
5)向(R)-3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)的二恶烷(3mL)溶液中加入饱和HCl的二恶烷溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌4小时，然后，用饱和碳酸氢钠调节pH到10。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的水溶液然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。得到的粗产物用柱层析在硅胶柱上纯化得到200mg(R)-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
6)向(R)-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.48mmol，1.0eq)和Et3N(145mg 1.44mmol，3.0eq)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入丙烯酰氯(48mg，0.53mmol，1.1eq)。在室温下搅拌上述反应混合物30min，然后加入水(60ml)。将得到的水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水清洗，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。用闪光柱层析在硅胶柱上纯化得到100mg(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯基氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮。HNMR abd LCMS 1H-NMR(DMSO-d6400MHz)：δ9.10(s，1H)，8.63(s，1H)，8.15(s，1H)，7.72-7.36(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，7.12-7.00(m，6H)，6.26-6.21(m，1H)，4.05(s，3H)，3.19(m，2H)，2.31(s，6H)；LCMS：469[M-1]。
实例3：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮(化合物19)的合成。
标题化合物用实例1中描述的类似步骤进行合成。使用起始原料3-氟苯酚。LCMS：459[M+1]。
实例4 (R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮(化合物20)的制备。
标题化合物用实例1中描述的类似步骤进行合成。使用起始原料2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷。LCMS：459[M+1]。
实例5：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮(化合物21)。
标题化合物用实例1中描述的类似步骤进行合成。使用起始原料4-氯苯酚。LCMS：475[M+1]。
实例6：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮(化合物22)的合成。
标题化合物用实例1中描述的类似步骤进行合成。使用起始原料2-(3-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷。LCMS：489[M+1]。
生物学测试：
如以上所述，在本发明中定义的化合物具有抗增殖活性。可以对这些特性进行评估，例如可以通过下文所列的一种或多种步骤进行评估：
测定受试化合物抑制EGFR(L858R)、EGFR(L858R，T790M)和BTK激酶活性的能力的体外试验。
在衍生自BL21菌株的E.coli中准备激酶标记的T7噬菌体菌株。使E.coli生长至对数期并用T7噬菌体感染，然后在32℃下振动培养直至裂解。离心得到的裂解物并过滤去除细胞碎片。剩下的激酶在HEK-293细胞中生产并随后用DNA标记用于qPCR检测。链霉亲和素包裹的磁珠用生物素化的小分子配体在室温下处理30min，从而生成用于激酶检测的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体磁珠然后用封闭液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA，0.05％Tween 20，1mM DTT)清洗以去除为结合的配体并减少非特异性结合。结合反应通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17xPBS，0.05％Tween 20，6mM DTT)中合并激酶、配体亲和磁珠和测试化合物聚集。所有的反应均在聚苯乙烯96孔板中进行，终体积为0.135ml。
测试板在室温下震荡培养1h，然后用清洗缓冲液(1xPBS，0.05％Tween 20)清洗亲和磁珠。然后将磁珠重新分散于洗脱缓冲液(1xPBS，0.05％Tween 20，0.5μM非生物素话的亲和配体)，然后在室温下震荡培养30min。洗出液中的激酶浓度用qPCR进行测量。
每个测试化合物的11个点3倍连续稀释液用100％DMSO以100倍终测试浓度进行配制，然后在测试时稀释到1×(终DMSO浓度＝1％)。Kd值使用化合物的最高浓度＝10,000nM来测定。如果初始的Kd’s测量值＜0.5nM(测试的最低浓度)，则用一系列稀释液从一个较低的最高浓度开始重新测量。当Kd值为40,000nM时表明Kd的测量值＞30,000nM。
结合常数(Kds)使用希尔方程用一个标准剂量反应曲线进行测定：响应值＝背景值+(信号值-背景值)/(1+(Kd 希尔斜率/剂量希尔斜率))。希尔斜率设定为-1。使用非线性最小二乘法结合结合Levenberg-Marquardt算法进行曲线拟合。
下表1列出了本发明代表性的化合物及其相应的对EGFR(L858R)、EGFR(L858R，T790M)和BTK的抑制活性。
表1
使用细胞增殖试验测定代表数量的化合物对于腺癌细胞系NCI-H1975的作用：
1、在96孔板的每个孔中接种100μl含有5×103个细胞的培养基，这里所述培养基含有5％的FBS。
2、24小时后，向每个孔中加入含有不同浓度的化合物的100μl新鲜培养基，其中，在此加入的培养基不含FBS。
3、当用这些化合物处理细胞72小时后，向每个孔中加入20μl MTT(5mg/ml)，然后将所述分析板在37℃下再培养4小时。
4、在800g下离心所述分析板10min。吸去培养基，向每个孔中加入150μl DMSO。轻轻地摇晃分析板10分钟。
5、在酶标仪中测量在570nm下的吸光度。
6、IR％＝(WC-WT)/WC*100％。
下面的表2中列出了代表本发明的化合物和它们在NCI-H1975细胞增殖试验中的活性。
表2
依鲁替尼 化合物18
NCI-H1975 ＞2000nM 494nM

Claims (11)

1.一种如通式I所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、或者立体异构体或者互变异构体，其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6中R1为Cl，R2、R3、R4、R5和R6都是氢基；或者，R1、R2、R3、R4、R5和R6中R4为F，R1、R2、R3、R5和R6都是氢基；
R7为氢基。
2.一种选自下组化合物或者其药学上可接受的盐：
1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮；和
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮。
3.一种药物组合物，包括权利要求1或权利要求2中任一项所述的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
4.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物，或者权利要求3所述的药物组合物在制备治疗或者预防一种高度增殖性的病症药物中的用途。
5.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物在制备调节激酶信号传导的药物中用途。
6.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物在制备治疗或者预防布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的病症药物中的用途。
7.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物在制备治疗或者预防人表皮生长因子受体HER激酶介导的病症药物中的用途。
8.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤形成药物中的用途。
9.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物在制备治疗癌症药物中的用途，这里，所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
10.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物在制备治疗乳腺癌或肺癌药物中的用途。
11.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物与一种或多种抗癌药剂结合在制备治疗肿瘤形成药物中的用途。
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