RU2659786C2 - 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения - Google Patents
5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659786C2 RU2659786C2 RU2014147105A RU2014147105A RU2659786C2 RU 2659786 C2 RU2659786 C2 RU 2659786C2 RU 2014147105 A RU2014147105 A RU 2014147105A RU 2014147105 A RU2014147105 A RU 2014147105A RU 2659786 C2 RU2659786 C2 RU 2659786C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- treatment
- compound
- inhibitor
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 15
- YBYYWUUUGCNAHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(morpholin-2-ylmethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(NCC2OCCNC2)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1=CN=C(C#N)C=N1 YBYYWUUUGCNAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 149
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 108
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 claims description 37
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 claims description 37
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 24
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 22
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 22
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 21
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 claims description 20
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 claims description 20
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 claims description 20
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 claims description 20
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 claims description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 13
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 12
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 claims description 11
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 claims description 11
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 claims description 4
- 230000005966 endogenous activation Effects 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005410 Mediastinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 94
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 94
- -1 pyrazolylamino-substituted pyrazines Chemical class 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 18
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- YBYYWUUUGCNAHQ-LLVKDONJSA-N 5-[[4-[[(2r)-morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(NC[C@@H]2OCCNC2)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1=CN=C(C#N)C=N1 YBYYWUUUGCNAHQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- YBYYWUUUGCNAHQ-NSHDSACASA-N 5-[[4-[[(2s)-morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(NC[C@H]2OCCNC2)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1=CN=C(C#N)C=N1 YBYYWUUUGCNAHQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009728 CDC2 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010034798 CDC2 Protein Kinase Proteins 0.000 description 3
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- OXXJJTANMRUQKV-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-[[[2-[(5-cyanopyrazin-2-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCO[C@H]1CNC1=CC(NC=2N=CC(=NC=2)C#N)=NC=C1C(F)(F)F OXXJJTANMRUQKV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKYVDJDCQLPEC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F BVKYVDJDCQLPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENLGMOXAQMNEH-CYBMUJFWSA-N 3-[(2r)-1-(dimethylamino)propan-2-yl]oxy-5-[[4-methoxy-5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N=1C=C(C2=CN(C)N=C2)C(OC)=CC=1NC1=CN=C(C#N)C(O[C@H](C)CN(C)C)=N1 IENLGMOXAQMNEH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- SRBJWIBAMIKCMV-GFCCVEGCSA-N 5-[(8-chloroisoquinolin-3-yl)amino]-3-[(2r)-1-(dimethylamino)propan-2-yl]oxypyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(O[C@@H](CN(C)C)C)=NC(NC=2N=CC3=C(Cl)C=CC=C3C=2)=C1 SRBJWIBAMIKCMV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VYANAPRTDDQFJY-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CN=C(C#N)C=N1 VYANAPRTDDQFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- IRNXLPHPMZYBCW-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (2R)-2-[[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@H](CNc2cc(Cl)ncc2C(F)(F)F)C1 IRNXLPHPMZYBCW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IRNXLPHPMZYBCW-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2S)-2-[[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](CNc2cc(Cl)ncc2C(F)(F)F)C1 IRNXLPHPMZYBCW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- LOBHRXDXENCDIZ-CQSZACIVSA-N tert-butyl (2r)-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LOBHRXDXENCDIZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- OXXJJTANMRUQKV-CQSZACIVSA-N tert-butyl (2r)-2-[[[2-[(5-cyanopyrazin-2-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCO[C@@H]1CNC1=CC(NC=2N=CC(=NC=2)C#N)=NC=C1C(F)(F)F OXXJJTANMRUQKV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- LOBHRXDXENCDIZ-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LOBHRXDXENCDIZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC=1C=C2C(=O)N=C(NC2=CC=1C)C)C(O)=O)CC=1N=NNN=1 IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LLTWLOYZJCWIOT-PZLLXQLWSA-N (beta-D-mannosyl)methyl C32-phosphonomycoketide Chemical compound CCCCCCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCOP(C[C@@H]([C@H]([C@H]1O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O)(O)=O LLTWLOYZJCWIOT-PZLLXQLWSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 6-bromo-3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-[(3r)-piperidin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=C2N=C([C@H]3CNCCC3)C(Br)=C(N)N2N=C1 GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122485 ATM kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940125775 ATR kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012746 DNA damage checkpoint Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289695 Eutheria Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000506654 Haemulon album Species 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000624625 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023326 M-phase inducer phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710141394 MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940124789 MK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000289619 Macropodidae Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000289419 Metatheria Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- VYEAHXRPWKOEMY-UHFFFAOYSA-N O-(9H-fluoren-9-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)C3=CC=CC=C3C2=C1 VYEAHXRPWKOEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N O-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(CON)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229940122413 Polo-like kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000289674 Vombatidae Species 0.000 description 1
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound N.N.[Pt+4].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical compound ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- OMARWWFUVFAGSK-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)CC OMARWWFUVFAGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010325 cell repair pathway Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035773 mitosis phase Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ANEPYSWECIWQBR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)pyrazin-2-amine Chemical class C=1N=CC=NC=1NC=1C=CNN=1 ANEPYSWECIWQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZMTZOSMOHJMU-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylpyrimidin-4-amine Chemical class C=1N=CC=NC=1NC1=CC=NC=N1 IXZMTZOSMOHJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N o-(2,2,2-trichloroethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC(Cl)(Cl)Cl LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCON GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMYNBFAXIDOIO-UHFFFAOYSA-N o-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]hydroxylamine Chemical compound NOCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HFMYNBFAXIDOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)ON KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000026969 oncogene-induced senescence Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000035119 positive regulation of cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 101150069892 rad9 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJYBLMJHXRWDAQ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](CO)C1 FJYBLMJHXRWDAQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FJYBLMJHXRWDAQ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@H](CO)C1 FJYBLMJHXRWDAQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000006516 vital cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится в целом к соединению следующей формулы
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка является родственной заявке на патент США №61/647200, поданной 15 мая 2012 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится в целом к области терапевтических соединений. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрила, (называемым в настоящем документе «TFM-соединения») которые, помимо прочего, ингибируют киназную функцию киназы 1 контрольной точки (CHK1). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений и композиций как in vitro, так и in vivo для ингибирования киназной функции CHK1, а также для лечения заболеваний и состояний, опосредованных CHK1, поддающихся облегчению путем ингибирования киназной функции CHK1, и т.д., включая пролиферативные заболевания, такие как рак и т.д., необязательно в комбинации с другим агентом, например, (а) ингибитором ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающим агентом; (с) антиметаболитом или ингибитором тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленным на микротрубочки агентом; (е) ионизирующим излучением; (f) ингибитором регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитором трансдуктора сигнала повреждения ДНК; или (h) ингибитором репаративного фермента повреждения ДНК.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящем документе приведен ряд публикаций с целью более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники в области, к которой относится изобретение. Полное содержание каждой из этих публикаций включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы для каждой отдельной публикации конкретно и индивидуально было указано ее включение посредством ссылки.
По всему тексту настоящего описания, включая последующую формулу изобретения, если иное не следует из контекста, слово «содержать» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», подразумевают включение заявленного целого или стадии или группы целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.
Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения неопределенная и определенная формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если контекст явно не предписывает иное. Таким образом, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей и т.п.
В настоящем документе диапазоны часто выражены как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда выражен такой диапазон, другой вариант реализации включает величины от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде приблизительных величин с использованием ранее упомянутого «примерно», следует понимать, что конкретные значения составляют другой вариант реализации.
Настоящее описание содержит информацию, которая может быть полезной для понимания настоящего изобретения. Это не является допущением того, что любая такая информация представляет собой уровень техники или относится к описываемому в настоящем документе изобретению, или что любая специально или неявно упоминаемая публикация представляет собой уровень техники.
Киназа 1 контрольной точки (CHK1)
Последовательность событий цикла деления клеток представляет собой строго регулируемый процесс и контролируется на некоторых этапах, известных как контрольные точки клеточного цикла (см., например, Weinert и Hartwell, 1989; Bartek and Lukas, 2003). Данные контрольные точки обнаружены на всех четырех стадиях клеточного цикла - G1, S (репликации ДНК), G2 и М (митоза), и они обеспечивают корректное завершение ключевых событий, контролирующих точность репликации ДНК и деления клеток. Контрольные точки клеточного цикла активируются рядом стимулов, включая повреждения ДНК и ошибки в ДНК, вызванные дефектной репликацией. Когда происходит эта активация, клеточный цикл блокируется, что дает время либо для репарации ДНК, либо, если повреждение слишком серьезно, для активации клеточных процессов, ведущих к контролируемой гибели клетки.
Все виды рака в сущности имеют некоторую аномальную форму цикла деления клеток. Зачастую раковые клетки характеризуются одной или более дефектными контрольными точками клеточного цикла или имеют дефекты конкретного пути репарации ДНК. Следовательно, эти клетки обычно более зависимы от остальных контрольных точек клеточного цикла и путей репарации по сравнению с нераковыми клетками (у которых все контрольные точки и пути репарации ДНК не повреждены). Ответ раковых клеток на повреждение ДНК зачастую является решающим фактором, определяющим, продолжают ли они пролиферировать или активируют процессы клеточной гибели и умирают. Например, опухолевые клетки, которые содержат мутантную форму (формы) опухолевого супрессора р53, являются дефектными в точке контроля повреждения ДНК фазы G1.
Таким образом, ингибиторы контрольных точек фаз G2 или S, как полагают, дополнительно снижают способность опухолевой клетки к репарации поврежденной ДНК.
Многие известные средства для лечения рака вызывают повреждение ДНК посредством либо физической модификации клеточной ДНК, либо нарушения жизненно важных клеточных процессов, которые могут влиять на точность репликации ДНК и деления клеток, таких как метаболизм ДНК, синтез ДНК, транскрипция ДНК и образование веретена деления из микротрубочек. Такие средства лечения включают, например, лучевую терапию, вызывающую разрывы цепей ДНК, и множество химиотерапевтических агентов, включая ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты, алкилирующие ДНК агенты и цитотоксические лекарственные средства, содержащие соединения платины. Существенным ограничением для этих генотоксических способов лечения является лекарственная устойчивость. Один из наиболее важных механизмов, ведущих к этой устойчивости, объясняют активацией контрольных точек клеточного цикла, дающих опухолевой клетке время для репарации поврежденной ДНК. С помощью подавления функции конкретной контрольной точки клеточного цикла или ингибирования конкретного типа репарации ДНК становится, таким образом, возможным преодоление устойчивости опухолевых клеток к генотоксическим агентам и увеличение гибели опухолевых клеток, индуцированной повреждением ДНК, что приводит к повышению терапевтического индекса этих средств для лечения рака.
CHK1 представляет собой серин/треонинкиназу, участвующую в регулировании сигналов контрольных точек клеточного цикла, которые активируются в ответ на повреждение ДНК и возникновение ошибок в последовательности ДНК, вызванное дефектной репликацией (см., например, Bartek и Lukas, 2003). CHK1 передает эти сигналы посредством фосфорилирования субстратов, вовлеченных в ряд клеточных активностей, включая блокирование клеточного цикла и репарацию ДНК. Двумя ключевыми субстратами CHK1 являются фосфатазы Cdc25A и Cdc25C, которые дефосфорилируют циклин-зависимую киназу 1 (CDK1), приводя к активации последней, что является необходимым условием для перехода из фазы G2 в фазу митоза (М-фазу) (см., например, Sanchez et al., 1997). Катализируемое CHK1 фосфорилирование Cdc25C и родственной ей Cdc25A блокирует их способность к активации CDK1, тем самым предотвращая переход клетки из фазы G2 в фазу М. Роль CHK1 в индуцируемой повреждением ДНК контрольной точке фазы G2 клеточного цикла была показана в ряде исследований, в которых функция CHK1 была выключена (см., например, Liu et al., 2000; Zhao et al., 2002; Zachos et al., 2003).
Зависимость индуцируемой повреждением ДНК контрольной точки фазы G2 от CHK1 обеспечивает один пример терапевтической стратегии для лечения рака, включающей направленное ингибирование CHK1. При повреждении ДНК происходят стабилизация и активация белка-супрессора опухолей р53, результатом которых является р53-зависимое блокирование фазы G1, приводящее к апоптозу или репарации ДНК (Balaint и Vousden, 2001). Более чем в половине всех случаев рака обнаружены функциональные дефекты р53, которые могут сделать эти типы рака устойчивыми к генотоксическим средствам лечения, таким как ионизирующее излучение (ИИ) и некоторые виды химиотерапии (см., например, Greenblatt et al., 1994; Carson и Lois, 1995). Эти р53-дефицитные клетки не способны блокировать клеточный цикл в контрольной точке фазы G1 или подвергаться процессам апоптоза или репарации ДНК и, следовательно, могут быть более зависимыми от контрольной точки фазы G2 в отношении жизнеспособности и точности репликации. Соответственно, подавление функции контрольной точки фазы G2 путем ингибирования киназной функции CHK1 может селективно сенсибилизировать р53-дефицитные раковые клетки к генотоксическим средствам лечения рака, что и было продемонстрировано (см., например, Wang et al., 1996; Dixon и Norbury, 2002).
Кроме того, также было показано, что CHK1 участвует в контрольных точках фазы S клеточного цикла и репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Таким образом, ингибирование киназы CHK1 в тех случаях рака, которые являются зависимыми от указанных процессов после повреждения ДНК, может обеспечить дополнительные терапевтические стратегии для лечения раковых заболеваний с применением ингибиторов CHK1 (см., например, Sorensen et al., 2005). Кроме того, некоторые виды рака могут демонстрировать репликативный стресс вследствие высоких уровней эндогенного повреждения ДНК (см., например, Cavalier et al., 2009; Brooks et al., 2012) или в результате повышенного уровня репликации, стимулируемой онкогенами, например, амплифицированными или избыточно экспрессируемыми генами МУС (см., например, Di Micco et al., 2006; Cole et al., 2011; Murga et al., 2011). Такие виды рака могут обнаруживать усиленную передачу сигнала через киназу CHK1 (см., например, Höglund et al., 2011). Ингибирование киназы CHK1 в тех случаях рака, которые являются зависимыми от указанных процессов, может обеспечить дополнительные терапевтические стратегии для лечения раковых заболеваний с применением ингибиторов CHK1 (см., например, Cole et al., 2011; Davies et al., 2011; Ferrao et al., 2011).
Последние данные о применении CHK1-специфических миРНК подтверждают целесообразность терапевтического подхода, основанного на селективном ингибировании CHK1, и позволяют предположить, что комбинированное ингибирование с некоторыми другими киназами контрольных точек не обеспечивает дополнительного преимущества и может быть непродуктивным (см., например, Xiao et al., 2006; Guzi et al., 2011). Были описаны низкомолекулярные селективные ингибиторы киназной функции CHK1, относящиеся к различным химическим классам (см., например, Tao et al., 2006).
Известные соединения
Коллинз с соавторами (Collins et al., 2009а) (WO 2009/044162 А1) описывают некоторые соединения следующей формулы, ингибирующие киназную функцию киназы 1 контрольной точки (CHK1) и подходящие для лечения, например, рака:
Среди примеров Коллинз с соавторами (Collins et al., 2009а) приводят следующие соединения:
В данном классе, описанном Коллинзом с соавторами, 2009а, X может представлять собой -CRA5- (см., например, с.8, стр. 27 в указанной публикации) и -RA5 может представлять собой -QA5 (см., например, с. 9, стр. 1 в указанной публикации). Группа -QA5 определена широко (см., например, с. 31, стр. 27 - с. 38, стр. 13 в указанной публикации), и может представлять собой, например, -CF3 (см., например, с. 31, стр. 32 и с. 33, стр. 21).
Однако в документе Коллинз с соавторами, 2009а ни в одном из примеров X не содержит -CRA5- с -RA5 в виде -CF3.
Коллинз с соавторами (Collins et al., 2009b) описывают некоторые соединения следующей формулы, ингибирующие киназную функцию киназы 1 контрольной точки (CHK1) и подходящие для лечения, например, рака:
Уолтон с соавторами (Walton et al., 2010) описывают доклинические исследования ингибитора CHK1, названного SAR-020106.
Альмейда с соавторами (Almeida et al., 2008) описывают некоторые пиразолиламинозамещенные пиразины, предположительно подходящие для лечения рака.
Иоаннидис с соавторами (Ioannidis et al., 2009) описывают некоторые соединения, ингибирующие Янус-киназу (JAK). См., например, Схему 5 на стр.6526 в указанной публикации.
Лин с соавторами (Lin et al., 2005) описывают некоторые макроциклические соединения на основе мочевины, предположительно подходящие в качестве ингибиторов протеинкиназ. См., например, абзац [0004] на стр. 1 в указанной публикации.
Тао с соавторами (Tao et al., 2005) описывают некоторые макроциклические соединения на основе мочевины, предположительно подходящие в качестве ингибиторов протеинкиназ. См., например, стр. 2 в указанной публикации.
Ли с соавторами (Li et al., 2007) описывают получение и исследование некоторых макроциклических ингибиторов CHK1 на основе мочевины. См., например, таблицу 1 на стр.6502 в указанной публикации.
Тао с соавторами (Тао et al., 2007а) описывают получение и исследование некоторых макроциклических ингибиторов CHK1 на основе мочевины. См., например, таблицу 2 на стр.6596 в указанной публикации.
Тао с соавторами (Тао et al., 2007b) описывают получение и исследование некоторых макроциклических ингибиторов CHK1 на основе мочевины. См., например, таблицу 3 на стр.1517 в указанной публикации.
Одним или более из авторов настоящего изобретения внесли вклад в недавние публикации, в которых описан ряд ингибиторов CHK1, включая следующее соединение, названное ССТ244747. См. Lainchbury et al., 2012 (предварительно опубликована в Интернете 19 октября 2012 года) и Walton et al., 2012 (предварительно опубликована 15 октября 2012 года).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект изобретения относится к соединениям 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрила (называемым в настоящем документе «TFM-соединения»), описанным в настоящем документе.
Другой аспект изобретения относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей описанное в настоящем документе TFM-соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Согласно одному из вариантов реализации композиция (например, фармацевтическая композиция) подходит для перорального введения субъекту.
Согласно одному из вариантов реализации композиция находится в форме таблетки для перорального введения, гранул для перорального введения, порошка для перорального введения, капсулы для перорального введения, саше для перорального введения или пилюли для перорального введения.
Другой аспект изобретения относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), включающему стадию смешивания описанного в настоящем документе TFM-соединения и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования киназной функции CHK1 в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством TFM-соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации способ дополнительно включает приведение клетки в контакт с одним или более другими агентами, выбранными из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу регулирования (например, ингибирования) пролиферации клеток (например, пролиферации клетки), ингибирования прогрессии клеточного цикла, стимулирования апоптоза клеток или осуществления комбинации одного или более из вышеперечисленных, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством TFM-соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации способ дополнительно включает приведение клетки в контакт с одним или более другими агентами, выбранными из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе TFM-соединения, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Согласно одному из вариантов реализации указанное введение представляет собой пероральное введение.
Согласно одному из вариантов реализации способ дополнительно включает введение субъекту одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к TFM-соединению, описанному в настоящем документе, для применения в способе лечения тела человека или животного посредством терапии.
Согласно одному из вариантов реализации соединение предназначено для применения в способе лечения тела человека или животного посредством терапии с помощью перорального введения.
Согласно одному из вариантов реализации способ лечения включает лечение с применением как (i) TFM-соединения, так и (ii) одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению TFM-соединения, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства для применения в способе лечения.
Согласно одному из вариантов реализации лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для перорального введения. Согласно одному из вариантов реализации лечение включает лечение с применением как (i) лекарственного средства, содержащего TFM-соединение, так и (ii) одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного CHK1.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение заболевания или состояния, при котором улучшения достигают путем ингибирования киназной функции CHK1.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного заболевания.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака головы; рака шеи; рака нервной системы; рака мозга; нейробластомы; рака легкого/средостения; рака молочной железы; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкой кишки; рака толстой кишки; рака ободочной и/или прямой кишки; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака яичника; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; меланомы; остеосаркомы; саркомы мягких тканей; злокачественных опухолей детского возраста; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкоза или метастазов из неизвестного первичного очага.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение: рака легкого, рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака ободочной и/или прямой кишки, лимфомы, меланомы, глиомы или нейробластомы.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение р53-дефицитного рака.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака с амплифицированным MYC.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака с амплифицированным c-MYC.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака с амплифицированным MYCN.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося гиперэкспрессией MYC.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося гиперэкспрессией MYCN.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося гиперэкспрессией c-MYC.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение нейробластомы с амплифицированным MYCN.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение В-клеточной лимфомы с амплифицированным c-MYC.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося повышенным эндогенным репликативным стрессом.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося повышенной эндогенной активацией сигнального пути CHK1.
Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему (а) описанное в настоящем документе TFM-соединение, предпочтительно обеспеченное в виде фармацевтической композиции и содержащееся в подходящей емкости и/или с подходящей упаковкой; и (b) инструкции по применению, например, письменные указания относительно введения соединения.
Согласно одному из вариантов реализации набор дополнительно содержит один или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) системного радиофармацевтического средства; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к TFM-соединению, которое может быть получено посредством способа синтеза, описанного в настоящем документе, или способа, включающего способ синтеза, описанный в настоящем документе.
Другой аспект настоящего изобретения относится к TFM-соединению, полученному посредством способа синтеза, описанного в настоящем документе, или способа, включающего способ синтеза, описанный в настоящем документе.
Другой аспект настоящего изобретения относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящем документе, которые подходят для применения в описанных в настоящем документе способах синтеза.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению таких новых промежуточных соединений, описанных в настоящем документе, в описанных в настоящем документе способах синтеза.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что признаки и предпочтительные варианты реализации одного аспекта изобретения также относятся к другому аспекту изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям следующей формулы, и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам (для удобства, в целом называемым в настоящем документе соединениями «5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрила» или «TFA-соединения»):
Точка присоединения морфолинильной группы представляет собой хиральный центр, отмеченный звездочкой в следующих формулах, который независимо может иметь (R)-или (S)-конфигурацию. Если не указано иное, подразумевают включение обеих конфигураций.
Согласно одному из вариантов реализации соединение представляет собой соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват:
Указанное выше соединение также известно как 5-[[4-[[(2R)-морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил.
Согласно одному из вариантов реализации соединение представляет собой соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват:
Указанное выше соединение также известно как 5-[[4-[[(2S)-морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил.
По существу очищенные Формы
Один из аспектов настоящего изобретения относится к TFM-соединениям в очищенной форме.
Согласно одному из вариантов реализации соединение присутствует в по существу очищенной форме и/или в форме, по существу не содержащей загрязняющих примесей.
Согласно одному из вариантов реализации соединение присутствует в по существу очищенной форме с чистотой по меньшей мере 50% по массе, например, по меньшей мере 60% по массе, например, по меньшей мере 70% по массе, например, по меньшей мере 80% по массе, например, по меньшей мере 90% по массе, например, по меньшей мере 95% по массе, например, по меньшей мере 97% по массе, например, по меньшей мере 98% по массе, например, по меньшей мере 99% по массе.
Если не указано конкретно, термин «по существу очищенная форма» относится к соединению в любой стереоизомерной или энантиомерной форме. Например, согласно одному из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к смеси энантиомеров, т.е. очищенных от других соединений. Согласно одному из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к эквимолярной смеси энантиомеров (т.е. рацемической смеси, рацемату). Согласно одному из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к одному энантиомеру, например, оптически чистому энантиомеру.
Согласно одному из вариантов реализации соединение находится в форме, по существу не содержащей загрязняющих примесей, при этом загрязняющие примеси составляют не более 50% по массе, например, не более 40% по массе, например, не более 30% по массе, например, не более 20% по массе, например, не более 10% по массе, например, не более 5% по массе, например, не более 3% по массе, например, не более 2% по массе, например, не более 1% по массе.
Если не указано конкретно, термин «загрязняющие примеси» относится к другим соединениям, не являющимся энантиомерами. Согласно одному из вариантов реализации термин «загрязняющие примеси» относится к другим соединениям и другому энантиомеру.
Согласно одному из вариантов реализации соединение находится в по существу очищенной форме с оптической чистотой, составляющей по меньшей мере 60% (т.е. 60% соединения, из расчета на количество молей, представляет собой целевой энантиомер, а 40% является нежелательным энантиомером), например, по меньшей мере 70%, например, по меньшей мере 80%, например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, например, по меньшей мере 97%, например, по меньшей мере 98%, например, по меньшей мере, 99%.
Изомеры
Некоторые соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атроповых, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая, но не ограничиваясь перечисленными, цис- и транс-формы; Е- и Z-формы; с-, t- и r-формы; эндо- и экзо-формы; R-, S- и мезо-формы; D- и L-формы; d- и l-формы; (+) и (-) формы; кето-, енольные и енолятные формы; син- и анти-формы; синклинальные и антиклинальные формы; α- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; формы «ванна», «кресло», «твист», «конверт» и «полукресло» и их комбинации, в дальнейшем совместно именуемые «изомеры» (или «изомерные формы»).
Следует отметить, что кроме таутомерных форм, как указано ниже, в контексте настоящей заявки из термина «изомеры», специально исключены структурные (или конституционные) изомеры (т.е. изомеры, которые различаются по связям между атомами, а не только по положению атомов в пространстве).
Вышеописанное исключение не относится к таутомерным формам, например, кето-, енольной и енолятной формам, как в, например, следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрирована ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, N-нитрозо/гидроксиазо и нитро/ацинитро.
Следует отметить, что в термин «изомеры» конкретно включены соединения с одной или более изотопными заменами. Например, Н может присутствовать в любой изотопной форме, включая 1Н, 2H(D) и 3Н(Т); С может присутствовать в любой изотопной форме, включая 12С, 13С и 14С; О может присутствовать в любой изотопной форме, включая 16O и 18О и т.п.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их смеси (например, рацемические смеси).
Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические способы) таких изомерных форм либо известны в данной области техники, либо могут быть легко разработаны путем адаптации предложенных в настоящем документе способов или известных способов известным образом.
Соли
Удобным или целесообразным может оказаться получение, очистка и/или обработка соответствующей соли соединения, например, фармацевтически приемлемой соли. Берг с соавторами (Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts,» J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19) рассматривают примеры фармацевтически приемлемых солей.
Например, если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО-), то может быть образована соль с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Са2+ и Mg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. NH4 +) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 + NR4 +). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислоты, такие как лизин и аргинин. Пример обычного четвертичного аммониевого иона представляет собой N(CH3)4 +.
Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной (например, -NH2 может быть -NH3 +), то может быть образована соль с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются ими, ионы, полученные из следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются ими, ионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфокислоты, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, слизевой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфокислоты, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются ими, ионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает его солевые формы.
Гидраты и сольваты
Удобным или целесообразным может оказаться получение, очистка и/или обработка соответствующего сольвата соединения. В настоящем документе используемый в традиционном смысле термин «сольват» относится к комплексу растворенного вещества (например, соединения, соли соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват в целях удобства можно называть гидратом, например, полугидратом, моногидратом, сесквигидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает его сольватные и гидратные формы.
Химически защищенные Формы
Удобным или целесообразным может оказаться получение, очистка и/или обработка соединения в химически защищенной форме. В настоящем документе используемый в общепринятом смысле термин «химически защищенная форма» относится к соединению, в котором одна или более реакционно-способных функциональных групп защищены от нежелательных химических реакций при заданных условиях (например, рН, температура, облучение, растворитель и т.п.). На практике применяют хорошо известные химические способы для обратимого перевода в инертное состояние функциональной группы, которая в противном случае была бы реакционно-способной при заданных условиях. В химически защищенной форме одна или более реакционно-способных функциональных групп присутствуют в форме защищенной или защитной группы или (также известной как закрытая или закрывающая группа или блокированная или блокирующая группа). Посредством защиты реакционно-способной функциональной группы можно проводить реакции с участием других незащищенных реакционно-способных функциональных групп без воздействия на защищенную группу; защитная группа может быть удалена, обычно на последующей стадии, причем, удаление по существу не влияет на остальную часть молекулы. См., например, Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Greene и P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006).
Большое разнообразие таких способов «защиты», «блокирования» или «закрытия» является широко применяемым и хорошо известным в органическом синтезе. Например, соединение, содержащее две неэквивалентные реакционно-способные функциональные группы, обе из которых обладают реакционной способностью при заданных условиях, может быть превращено в производное с переводом одной из функциональных групп в «защищенное» и, следовательно, инертное состояние при заданных условиях; защищенное таким образом соединение может быть использовано в качестве реагента, который фактически содержит только одну реакционно-способную функциональную группу. После завершения целевой реакции (с участием другой функциональной группы) защищенная группа может быть подвергнута «снятию» защиты с возвращением ее первоначальной функциональности.
Например, аминогруппа может быть защищена, например, превращением в амид (-NRCO-R) или уретан (-NRCO-OR), например, такой как: метиламид (-NHCO-CH3); бензилоксиамид (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); трет-бутоксиамид (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропоксиамид (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-флуоренилметоксиамид (-NH-Fmoc), 6-нитровератрилоксиамид (-NH-NVoc), 2-триметилсилилэтилоксиамид (-NH-Teoc), 2,2,2-трихлорэтилоксиамид (-NH-Troc), аллилоксиамид (NH-Alloc), 2-(фенилсульфонил)этилоксиамид (-NH-Psec) или, в соответствующих случаях (например, циклических аминов), превращением в нитроксидный радикал (>N-O•).
Пролекарства
Удобным или целесообразным может оказаться получение, очистка и/или обработка соединения в форме пролекарства. В настоящем документе термин «пролекарство» относится к соединению, которое при метаболизации (например, in vivo) превращается в целевое активное соединение. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем целевое активное соединение, но может обеспечить свойства, полезные с точки зрения обработки, введения или метаболизации.
Композиции
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей TFM-соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), включающему смешивание TFM-соединения, описанного в настоящем документе, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества.
Согласно одному предпочтительному варианту реализации композиция (например, фармацевтическая композиция) подходит для перорального введения субъекту.
Согласно одному предпочтительному варианту реализации композиция находится в форме таблетки для перорального введения, гранул для перорального введения, порошка для перорального введения, капсулы для перорального введения, саше для перорального введения или пилюли для перорального введения.
Применения
TFM-соединения, описанные в настоящем документе, подходят, например, для лечения нарушений (например, заболеваний), при которых улучшения достигают путем ингибирования киназной функции CHK1, описанного в настоящем документе.
Применение в способах ингибирования CHK1
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ингибирования киназной функции CHK1, in vitro или in vivo, включающему приведение киназы CHK1 в контакт с эффективным количеством TFM-соединения, описанного в настоящем документе.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ингибирования киназной функции CHK1 в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством TFM-соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации указанный способ дополнительно включает приведение клетки в контакт с одним или более другими агентами, выбранными из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (n) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Подходящие анализы для определения ингибирования киназной функции CHK1 описаны в настоящем документе и/или известны в данной области техники.
Согласно одному из вариантов реализации способ осуществляют in vitro.
Согласно одному из вариантов реализации способ осуществляют in vivo.
Согласно одному из вариантов реализации TFM-соединение обеспечено в форме фармацевтически приемлемой композиции.
Любой тип клеток может быть подвергнут воздействию, включая, но без ограничения, жировые клетки, клетки легких, желудочно-кишечного тракта (включая, например, клетки кишечника, толстой кишки), груди (молочной железы), яичников, предстательной железы, печени (гепатоциты), почек (почечные), мочевого пузыря, поджелудочной железы, головного мозга и кожи.
Специалист в данной области техники способен легко определить, ингибирует ли соединение-кандидат киназную функцию CHK1. Например, подходящие анализы описаны в настоящем документе.
Применение в способах ингибирования пролиферации клеток и т.д.
Описанные в настоящем документе TFM-соединения, например, (а) регулируют (например, ингибируют) пролиферацию клеток; (b) ингибируют прогрессию клеточного цикла; (с) стимулируют апоптоз клеток; или (d) обеспечивают осуществление комбинации одного или более из вышеперечисленных.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу регулирования (например, ингибирования) пролиферации клеток (например, пролиферации клетки), ингибирования прогрессии клеточного цикла, стимулирования апоптоза клеток или осуществления комбинации одного или более из вышеперечисленных, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством TFM-соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации указанный способ представляет собой способ регулирования (например, ингибирования) пролиферации клеток (например, пролиферации клетки), in vitro или in vivo, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством TFM-соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации указанный способ дополнительно включает приведение клетки в контакт с одним или более другими агентами, выбранными из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Согласно одному из вариантов реализации способ осуществляют in vitro.
Согласно одному из вариантов реализации способ осуществляют in vivo.
Согласно одному из вариантов реализации TFM-соединение обеспечено в форме фармацевтически приемлемой композиции.
Любой тип клеток может быть подвергнут воздействию, включая, но без ограничения, клетки легких, желудочно-кишечного тракта (включая, например, клетки кишечника, толстой кишки), груди (молочной железы), яичников, предстательной железы, печени (гепатоциты), почек (почечные), мочевого пузыря, поджелудочной железы, головного мозга и кожи.
Специалист в данной области техники способен легко определить, регулирует ли (например, ингибирует ли) соединение-кандидат пролиферацию клеток и т.д. Например, анализы, которые с удобством могут быть применены для оценки активности, демонстрируемой конкретным соединением, описаны в настоящем документе.
Например, образец клеток (например, из опухоли) может быть выращен in vitro, и соединение введено в контакт с указанными клетками, и проведено наблюдение воздействия соединения на эти клетки. В качестве примера «воздействия» может быть определен морфологический статус клеток (например, живые или мертвые и т.д.). В случае, когда обнаруживают влияние соединения на клетки, этот факт может быть использован в качестве прогностического или диагностического маркера эффективности применения соединения в способах лечения пациента-носителя клеток того же клеточного типа.
Применение в способах терапии
Другой аспект настоящего изобретения относится к TFM-соединению, описанному в настоящем документе, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к TFM-соединению, описанному в настоящем документе, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии с помощью перорального введения.
Согласно одному из вариантов реализации способ лечения включает лечение с применением как (i) TFM-соединения, описанного в настоящем документе, так и (ii) одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к (а) ингибитору ДНК-топоизомеразы I или II, (b) ДНК-повреждающему агенту, (с) антиметаболиту или ингибитору тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленному на микротрубочки агенту; (е) системному радиофармацевтическому средству; (f) ингибитору регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитору трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитору репаративного фермента повреждения ДНК, описанным в настоящем документе, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии, при этом способ лечения включает лечение с применением как (i) TFM-соединения, описанного в настоящем документе, так и (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II, (b) ДНК-повреждающего агента, (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС) или (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) системного радиофармацевтического средства; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Применение для получения лекарственных средств
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению TFM-соединения, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства для применения в способе лечения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению TFM-соединения, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства для применения в способе лечения с помощью перорального введения.
Согласно одному из вариантов реализации лекарственное средство содержит TFM-соединение.
Согласно одному из вариантов реализации лечение включает лечение с применением как (i) лекарственного средства, содержащего описанное в настоящем документе TFM-соединение, так и (ii) одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита; или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для применения в способе лечения, при этом лечение включает лечение с применением как (i) TFM-соединения, описанного в настоящем документе, так и (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Способы лечения
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества TFM-соединения, описанного в настоящем документе, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему пероральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества TFM-соединения, описанного в настоящем документе, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Согласно одному из вариантов реализации способ дополнительно включает введение субъекту одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Состояния, подлежащие лечению, - состояния, опосредованные CHK1
Согласно одному из вариантов реализации (например, применения в способах лечения, применения для получения лекарственных средств, способов лечения), лечение представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного CHK1.
Состояния, подлежащие лечению, - состояния, при которых улучшения достигают путем ингибирования киназной функции CHK1
Согласно одному из вариантов реализации (например, применения в способах лечения, применения для получения лекарственных средств, способов лечения), лечение представляет собой лечение заболевания или состояния, при котором улучшения достигают путем ингибирования киназной функции CHK1.
Расстройства, подлежащие лечению, - пролиферативные заболевания
Согласно одному из вариантов реализации (например, применения в способах лечения, применения для получения лекарственных средств, способов лечения), лечение представляет собой лечение пролиферативного заболевания.
В настоящем документе термин «пролиферативное заболевание» относится к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или аномальных клеток, которая является неблагоприятной, такой как неопластический или гиперпластический рост.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного заболевания, характеризующегося доброкачественной, предзлокачественной или злокачественной пролиферацией клеток, включая, например: новообразования, гиперплазии и опухоли (например, гистоцитому, глиому, астроцитому, остеому), различные виды рака (см. ниже), псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные расстройства (например, соединительных тканей), фиброз легких, атеросклероз, пролиферацию гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах, такую как стеноз или рестеноз после ангиопластики.
Расстройства, подлежащие лечению, - рак
Согласно одному из вариантов реализации (например, применения в способах лечения, применения для получения лекарственных средств, способов лечения), лечение представляет собой лечение рака.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного заболевания.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, рака желудка, рака кишечника, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака ободочной и/или прямой кишки, рака щитовидной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичка, рака печени, рака почки, почечно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака мозга, нейробластомы, глиомы, саркомы, остеосаркомы, рака костей, рака носоглотки (например, рака головы, рака шеи), рака кожи, плоскоклеточного рака, саркомы Капоши, меланомы, злокачественной меланомы, лимфомы или лейкоза.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение:
карциномы, например, карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальных карцином, таких как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, эпидермальной карциномы, печени, легкого (например, аденокарциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточных карцином легкого), пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, экзокринной карциномы поджелудочной железы), желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, кожи (например, плоскоклеточной карциномы);
опухоли кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы или лимфомы Беркетта;
опухоли кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, острых и хронических миелоидных лейкозов, миелодиспластического синдрома или промиелоцитарного лейкоза;
мезенхимальной опухоли, например фибросаркомы или рабдомиосаркомы;
опухоли центральной или периферической нервной системы, например, астроцитомы, нейробластомы, глиомы или шванномы;
меланомы; семиномы; тератокарциномы; остеосаркомы; пигментной ксеродермы; кератоакантомы; фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака головы; рака шеи; рака нервной системы; рака мозга; нейробластомы; рака легкого/средостения; рака молочной железы; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкой кишки; рака толстой кишки; рака ободочной и/или прямой кишки; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака яичника; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; меланомы; остеосаркомы; саркомы мягких тканей; злокачественных опухолей детского возраста; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкоза или метастазов из неизвестного первичного очага.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение: рака легкого, рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака ободочной и/или прямой кишки, лимфомы, меланомы, глиомы или нейробластомы.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется наличием дефицита р53. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой р53-дефицитный рак.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется наличием амплификации MYC. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак с амплифицированным MYC.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется наличием амплификации c-MYC. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак с амплифицированным c-MYC.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется наличием амплификации MYCN. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак с амплифицированным MYCN.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется гиперэкспрессией MYC. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак, характеризующийся гиперэкспрессией MYC.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется гиперэкспрессией MYCN. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак, характеризующийся гиперэкспрессией MYCN.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется, гиперэкспрессией c-MYC. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак, характеризующийся гиперэкспрессией c-MYC.
Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой нейробластому с амплифицированным MYCN.
Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой В-клеточную лимфому с амплифицированным c-MYC.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется повышенным эндогенным репликативным стрессом. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак, характеризующийся повышенным эндогенным репликативным стрессом.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется повышенной эндогенной активацией сигнального пути CHK1. Согласно одному из вариантов реализации рак представляет собой рак, характеризующийся повышенной эндогенной активацией сигнального пути CHK1.
Согласно одному из вариантов реализации лечение представляет собой лечение раковых метастазов.
Согласно одному из вариантов реализации рак характеризуется или дополнительно характеризуется наличием раковых стволовых клеток.
Противораковый эффект может быть опосредован одним или более механизмами, включая, но без ограничения, регуляцию клеточной пролиферации, ингибирование прогрессии клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), ингибирование образования метастазов (распространения опухоли от ее первичного очага), ингибирование миграции клеток (распространения раковых клеток в другие части организма), ингибирование опухолевой инвазии (распространения опухолевых клеток в соседние нормальные структуры) или стимулирование апоптоза клеток (программируемой клеточной гибели). Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения описанных в настоящем документе раковых заболеваний независимо от описанных в настоящем документе механизмов.
Лечение
Термин «лечение», используемый в настоящем документе в контексте лечения расстройства, в целом относится к лечению человека или животного (например, в ветеринарии), при котором достигают некоторого желаемого терапевтического эффекта, например, ингибирования развития заболевания, и включает снижение скорости прогрессирования, прекращение прогрессирования, облегчение симптомов расстройства, уменьшение степени тяжести расстройства и излечение расстройства. Термин также включает лечение в качестве профилактической меры (т.е. профилактику). Например, применение в случае пациентов, у которых еще не произошло развития расстройства, но которые входят в группу риска развития расстройства, охватывается термином «лечение».
Например, лечение включает профилактику рака, снижение заболеваемости раком, облегчение симптомов рака и т.д.
Термин «терапевтически эффективное количество» в настоящем документе относится к такому количеству соединения, или вещества, композиции или лекарственной формы, содержащей соединение, которое эффективно для обеспечения некоторого желаемого терапевтического эффекта, соизмеримого с разумным соотношением польза/риск, при введении в соответствии с требуемой схемой лечения.
Комбинированная терапия
Термин «лечение» включает комбинированное лечение и терапию, при которых сочетают два или более видов лечения или терапии, например, последовательно или одновременно. Например, соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть применены в комбинированной терапии, например, в сочетании с другими агентами. Примеры видов лечения и терапии включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарственные средства, антитела (например, как в иммунотерапии), пролекарства (например, как в фотодинамической терапии, способах GDEPT, ADEPT, и т.д.)); хирургическое лечение; лучевую терапию; фотодинамическую терапию; генную терапию и контролируемый пищевой рацион.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящем документе, в комбинации с одним или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) дополнительными терапевтическими агентами, например, агентами или видами терапии, которые регулируют рост, или выживаемость, или дифференцировку клеток посредством различных механизмов и таким образом воздействуют на некоторые характерные особенности развития рака.
Конкретная комбинация будет составлена по усмотрению лечащего врача, который должен выбирать дозировки, используя свои обычные знания в различных областях, и режимы дозирования, известные квалифицированному практикующему врачу.
Агенты (т.е. соединения, описанные в настоящем документе, а также один или более других агентов) могут быть введены одновременно или последовательно и могут быть введены согласно индивидуальным варьируемым режимам дозирования и посредством различных путей. Например, в случае последовательного введения агенты можно вводить через короткие интервалы времени (например, в течение периода, составляющего 5-10 минут) или более длинные интервалы (например, с промежутком 1, 2, 3, 4 или более часов или даже большим промежутком при необходимости), причем точный режим дозирования должен быть соизмеримым со свойствами терапевтического агента (агентов).
Агенты (т.е. соединения, описанные в настоящем документе, а также один или более других агентов) могут быть получены вместе в виде единой лекарственной формы или, альтернативно, индивидуальные агенты могут быть получены раздельно и представлены вместе в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.
Дополнительные агенты для комбинированной терапии
Как было указано выше в настоящем документе, в некоторых вариантах реализации TFM-соединения применяют в комбинации с (например, в сочетании с) с одним или более другими агентами, выбранными из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
В случае применения как TFM-соединения, так и одного или более других агентов, они могут быть применены (например, путем приведения в контакт, введены и т.д.) в любом порядке. Кроме того, они могут быть применены (например, путем приведения в контакт, введены и т.д.) вместе, как часть единого состава, или раздельно, в виде индивидуальных составов.
Например, касательно способов лечения с применением как TFM-соединения, так и одного или более других агентов, лечение с помощью (например, введение) TFM-соединения может быть осуществлено перед, одновременно с или после лечения с помощью (например, введением) одного или более других агентов или их комбинации.
Согласно одному из вариантов реализации лечение с помощью (например, введение) TFM-соединения осуществляют одновременно с или после лечения с помощью (например, введением) одного или более других агентов.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой ингибитор ДНК-топоизомеразы I или II; например, этопозид, топотекан, камптотецин, иринотекан, SN-38, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и митоксантрон.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой ДНК-повреждающий агент; например, алкилирующий агент, например, темозоломид, дакарбазин, митомицин С, циклофосфамид, ифосфамид, BCNU, CCNU, мелфалан, бусульфан и хлорамбуцил; платинирующий агент, например, цисплатин, карбоплатин, и оксалиплатин; или соединение, которое генерирует свободные радикалы, например, блеомицин.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой антиметаболит или ингибитор тимидилатсинтазы (ТС); например; 5-фторурацил, гидроксимочевина, гемцитабин, цитарабин, флударабин, капецитабин, неларабин, ралтитрексед, пеметрексед и ZD9331.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой нацеленный на микротрубочки агент; например, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, эрибулин, винкристин, винбластин и винорелбин.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой ионизирующее излучение (например, как часть лучевой терапии), например, доставленное путем внешнего лучевого облучения или доставленное путем введения системных радиофармацевтических средств, например, 131I- метайодобензилгуанидина, йодида (131I) натрия, тозитумомаб йод (131I) и ибритумомаб (90Y) тиуксетан.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой ингибитор регулятора митоза или регулятор митотической контрольной точки, например, ингибитор Wee1 киназы, ингибитор Aurora киназы или ингибитор Polo-подобной киназы 1.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой ингибитор трансдуктора сигнала повреждения ДНК, например, ингибитор ATR киназы, ингибитор ATM киназы, ингибитор CHK2 или ингибитор MK2.
Согласно одному из вариантов реализации один или более других агентов представляют собой ингибитор репаративного фермента повреждения ДНК, например, ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), например, олапариб.
Другие применения
TFM-соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть применены в качестве добавок при культивировании клеток для ингибирования киназной функции CHK1, например, для ингибирования пролиферации клеток и т.д.
TFM-соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть применены как часть исследования in vitro, например, для определения вероятности того, что лечение организма-кандидата с применением рассматриваемого соединения будет иметь положительный результат.
TFM-соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть применены в качестве стандартного соединения, например, при проведении анализа, с целью идентификации других соединений, других ингибиторов киназной функции CHK1, других антипролиферативных агентов, других противораковых агентов и т.д.
Наборы
Один из аспектов изобретения относится к набору, содержащему (а) TFM-соединение, описанное в настоящем документе, или композицию, содержащую описанное в настоящем документе TFM-соединение, например, предпочтительно обеспеченное в подходящей емкости и/или с подходящей упаковкой; и (b) инструкции по применению, например, письменные указания относительно введения соединения или композиции.
Согласно одному из вариантов реализации набор дополнительно содержит один или более других агентов, выбранных из:
(а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) системного радиофармацевтического средства; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
Письменные инструкции могут также включать перечень показаний, для которых активный ингредиент представляет собой подходящий вид лечения.
Пути введения
TFM-соединение или содержащая TFM-соединение фармацевтическая композиция могут быть введены субъекту посредством любого подходящего пути введения, либо системно/периферически, либо местно (т.е. в место проявления требуемого эффекта).
Пути введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный (например, посредством приема внутрь); буккальный; сублингвальный; трансдермальный (включая, например, введение с помощью повязки, пластыря и т.д.); трансмукозальный (включая, например, введение с помощью повязки, пластыря и т.д.); интраназальный (например, с помощью назального аэрозоля); глазной (например, с помощью глазных капель); легочный (например, с помощью ингаляционной или инсуффляционной терапии с применением, например, аэрозоля, например, через полость рта или носа); ректальный (например, с помощью суппозиториев или клизмы); вагинальный (например, с помощью пессария); парентеральный, например, посредством инъекции, включая подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, интратекальный, интраспинальный, интракапсулярный, субкапсулярный, интраорбитальный, интраперитонеальный, внутритрахеальный, субкутикулярный, внутрисуставный, субарахноидальный и интрастернальный; имплантацию депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
Предпочтительно, путь введения представляет собой пероральный, и TFM-соединение или содержащую TFM-соединение фармацевтическую композицию вводят субъекту перорально.
Субъект/Пациент
Субъектом/пациентом могут являться хордовые, позвоночные, млекопитающие, плацентарные млекопитающие, сумчатые (например, кенгуру, вомбат), грызуны (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), мышевидные (например, мышь), зайцеобразные (например, кролик), пернатые (например, птица), псовые (например, собака), кошачьи (например, кошка), лошадиные (например, лошадь), свиноподобные (например, свинья), овечьи (например, овца), крупный рогатый скот (например, корова), приматы, обезьяноподобные (например, обезьяна или человекообразная обезьяна), обезьяны (например, мартышка, павиан), человекообразные обезьяны (например, горилла, шимпанзе, орангутан, гиббон) или человек.
Кроме того, субъект/пациент может находиться в любой из его форм развития, например, в форме плода.
Согласно одному предпочтительному варианту реализации субъектом/пациентом является человек.
Составы
Наряду с тем что TFM-соединение можно вводить отдельно, предпочтительно его обеспечение в виде фармацевтического состава (например, композиции, препарата, лекарственного средства), содержащего по меньшей мере одно TFM-соединение, описанное в настоящем документе, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества, адъюванты, наполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, смачивающие агенты), маскирующие агенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Состав может дополнительно содержать другие активные агенты, например, другие терапевтические или профилактические агенты.
Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, определенные выше, и способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание по меньшей мере одного описанного в настоящем документе TFM-соединения вместе с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, носителями, разбавителями, вспомогательными веществами и т.д. При получении композиций в виде отдельных единиц (например, таблеток и т.д.) каждая единица содержит заранее определенное количество (дозу) соединения.
В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к соединениям, ингредиентам, веществам, композициям, лекарственным формам и т.д., которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями рассматриваемого субъекта (например, человека), не демонстрируя повышенной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество и т.д., также должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Сведения о подходящих носителях, разбавителях, вспомогательных веществах и т.д. можно найти в стандартной фармацевтической литературе, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990 и Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5th edition, 2005. Составы могут быть получены посредством любых способов, хорошо известных в области фармации. Такие способы включают стадию объединения соединения с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы получают посредством равномерного и однородного объединения соединения с носителями (например, жидкими носителями, мелкодисперсным твердым носителем и т.д.) и далее формования продукта при необходимости.
Состав может быть получен с обеспечением быстрого или медленного высвобождения; немедленного, замедленного, приуроченного к определенному времени или пролонгированного высвобождения или их комбинации.
Составы могут быть надлежащим образом получены в форме жидкостей, растворов (например, водных, неводных), суспензий (например, водных, неводных), эмульсий (например, типа «масло в воде», «вода в масле»), эликсиров, сиропов, электуариев, жидкостей для полоскания рта, капель, таблеток (включая, например, таблетки с покрытием), гранул, порошков, леденцов, пастилок, капсул (включая, например, твердые и мягкие желатиновые капсулы), саше, пилюль, ампул, пилюль больших размеров, суппозиториев, пессариев, настоек, гелей, паст, мазей, кремов, лосьонов, масел, пен, спреев, тонкораспыляемых жидкостей или аэрозолей.
Составы могут быть надлежащим образом обеспечены в виде пластыря, лейкопластыря, бандажа, повязки, и т.п., которые пропитывают одним или более соединениями и необязательно одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, включая, например, усилители проникновения, проницаемости и всасывания. Составы также могут быть надлежащим образом обеспечены в форме депо или резервуара.
Соединение может быть растворено в, суспендировано в или смешано с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Соединение может быть заключено в липосому или другую микрочастицу, предназначенную для направленной доставки соединения, например, к компонентам крови или одному или более органам.
Составы, подходящие для перорального введения (например, посредством приема внутрь), включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, типа «масло в воде», «вода в масле"), эликсиры, сиропы, электуарии, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, саше, пилюли, ампулы, пилюли больших размеров.
Составы, подходящие для буккального введения, включают жидкости для полоскания рта, леденцы, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары. Леденцы, как правило, содержат соединение в ароматизированной основе, обычно сахарозе и камеди или трагаканте. Пастилки, как правило, содержат соединение в инертной матрице, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь. Жидкости для полоскания рта, как правило, содержат соединение в подходящем жидком носителе.
Составы, подходящие для сублингвального введения, включают таблетки, пастилки, леденцы, капсулы и пилюли.
Составы, подходящие для перорального трансмукозального введения, включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, типа «масло в воде», «вода в масле»), жидкости для полоскания рта, леденцы, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.
Составы, подходящие для неперорального трансмукозального введения, включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, типа «масло в воде», «вода в масле»), суппозитории, пессарии, гели, пасты, мази, кремы, лосьоны, масла, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.
Составы, подходящие для трансдермального введения, включают гели, пасты, мази, кремы, лосьоны и масла, а также пластыри, лейкопластыри, бандажи, повязки, депо и резервуары.
Таблетки могут быть получены посредством обычных способов, например, прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем таблеточном прессе соединения в легкосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного с одним или более связующими веществами (например, повидоном, желатином, камедью, сорбитом, трагакантом, гидроксипропилметилцеллюлозой); наполнителями или разбавителями (например, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гидрофосфатом кальция); смазывающими веществами (например, стеаратом магния, тальком, диоксидом кремния); разрыхлителями (например, крахмалгликолятом натрия, поперечно-сшитым повидоном, поперечно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозой); поверхностно-активными или диспергирующими или смачивающими агентами (например, лаурилсульфатом натрия); консервантами (например, метил-п-гидроксибензоатом, пропил-п-гидроксибензоатом, сорбиновой кислотой); ароматизаторами, усилителями вкуса и подсластителями. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей формовочной машине смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или насечку и могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение содержащегося в них соединения, с применением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных соотношениях для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Таблетки необязательно могут быть снабжены покрытием, например, с целью изменения профиля высвобождения, например, кишечнорастворимой оболочкой, с обеспечением высвобождения в отделах кишечника, а не в желудке.
Мази, как правило, получают из соединения и парафиновой или водорастворимой мазевой основы.
Кремы, как правило, получают из соединения и кремовой основы типа «масло в воде». При необходимости водная фаза кремовой основы может содержать, например, по меньшей мере около 30% масс./масс, многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль и их смеси. Составы для местного введения могут при необходимости содержать соединение, усиливающее всасывание или проникновение соединения через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Эмульсии, как правило, получают из соединения и масляной фазы, которая необязательно может содержать только эмульгатор (иначе известный как эмульгирующий агент), или она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и жиром, и маслом. Предпочтительно, в эмульсию включают гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который выступает в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включение и масла, и жира. Совместно эмульгатор (эмульгаторы) со стабилизатором (стабилизаторами) или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и/или жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу в составе крема.
Подходящие эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии включают Твин 60 (Tween 60), Спан 80 (Span 80), цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих для состава масел или жиров основан на достижении требуемых косметических свойств, поскольку растворимость соединения в большинстве видов масел, применяемых в фармацевтических эмульсионных составах, может быть очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт с подходящей консистенцией во избежание утечки из тюбика или других емкостей. Могут быть применены одно- или двухосновные алкиловые сложные эфиры с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, сложный диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Кродамол CAP (Crodamol САР), причем, три последних сложных эфира являются предпочтительными. Они могут быть применены отдельно или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут быть применены липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Составы, подходящие для интраназального введения, в которых носитель представляет собой жидкость, включают, например, назальный спрей, капли для носа или аэрозоль для введения с помощью распылителя и содержат водные или масляные растворы соединения.
Составы, подходящие для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают, например, составы в виде крупного порошка с размером частиц, например, в диапазоне от примерно 20 до примерно 500 мкм, которые вводят способом, аналогичным употреблению нюхательного табака, т.е. быстрым вдыханием через носовой ход порошка из емкости, подносимой близко к носу.
Составы, подходящие для легочного введения (например, с помощью ингаляционной или инсуффляционной терапии), включают составы в виде спрей-аэрозоля в упаковке под давлением с применением подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другие подходящие газы.
Составы, подходящие для глазного введения, включают глазные капли, в которых соединение растворено или суспендировано в подходящем носителе, в частности, водном растворителе для соединения.
Составы, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, включая, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы, например, масло какао или салицилат или в виде раствора или суспензии для лечения с помощью клизмы.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления, содержащие, кроме соединения, подходящие носители, известные в данной области техники.
Составы, подходящие для парентерального введения (например, посредством инъекции), включают водные или неводные изотонические апирогенные стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в котором соединение растворено, суспендировано или обеспечено иным образом (например, заключено в липосому или другую микрочастицу). Такие жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостатические агенты, суспендирующие агенты, загустители и растворенные компоненты, превращающие состав в изотонический крови (или другой соответствующей физиологической жидкости) предполагаемого пациента. Примеры вспомогательных веществ включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в таких составах включают физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера, или раствор Рингера с лактатом. Как правило, концентрация соединения в жидкости составляет от около 1 нг/мл до примерно 10 мкг/мл, например, от примерно 10 нг/мл до примерно 1 мкг/мл. Составы могут находиться в герметичных однодозовых или многодозовых емкостях, например, ампулах и флаконах, и могут храниться высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные экстемпоральные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Дозирование
Специалисту в данной области техники будет понятно, что подходящие дозировки TFM-соединений и композиций, содержащих TFM-соединения, могут варьироваться от пациента к пациенту. Определение оптимальной дозы, в общем случае будет включать соизмерение уровней терапевтического эффекта против любого риска или вредных побочных эффектов. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включая, но без ограничения, активность конкретного TFM-соединения, путь введения, время введения, скорость экскреции TFM-соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, применяемые в комбинации, степень тяжести расстройства и вид, пол, возраст, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и предшествующий анамнез пациента. Количество TFM-соединения и путь введения в конечном счете будут оставлены на усмотрение лечащего врача, ветеринара или практикующего врача, хотя, как правило, доза будет выбрана с учетом достижения локальных концентраций в месте действия, которые обеспечивают желаемый эффект, по существу не вызывая неблагоприятных или вредных побочных эффектов.
Введение может быть осуществлено в одной дозе, непрерывно или периодически (например, раздельными дозами через подходящие промежутки времени) на протяжении всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективных путей и доз для введения хорошо известны специалистам в данной области техники и будет зависеть от применяемого для терапии состава, цели терапии, клетки-мишени (клеток-мишеней), подлежащих лечению, и субъекта, подлежащего лечению. Могут быть осуществлены однократные или многократные введения с уровнем дозы и режимом введения, выбранными лечащим врачом, ветеринаром или практикующим врачом.
В общем, подходящая доза TFM-соединения находится в диапазоне от примерно 10 мкг до примерно 250 мг (чаще от примерно 100 мкг до примерно 25 мг) на килограмм массы тела субъекта в сутки. В случае, когда соединение представляет собой соль, сложный эфир, амид, пролекарство и т.п., вводимое количество рассчитывают на основе исходного соединения и, таким образом, фактическая масса, требующаяся для введения, пропорционально увеличивается.
ПРИМЕРЫ
Химический синтез
Следующие примеры предложены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, описанного в настоящем документе.
Синтез 1
5-[[4-[[(2R)-морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил (Соединение 1)
Синтез 1А
(R)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
Триэтиламин (15,46 мл, 110 ммоль) добавляли к (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилату (21,73 г, 100 ммоль) в дихлорметане (50,0 мл) с получением бесцветного раствора, который охлаждали на ледяной бане. 4-толуолсульфонил хлорид (20,02 г, 105 ммоль) добавляли небольшими порциями при поддержании внутренней температуры ниже 3°С. Суспензию перемешивали в течение 21 часов при комнатной температуре до концентрирования в вакууме. Неочищенный материал растворяли в этилацетате (750 мл), промывали водой (450 мл), солевым раствором (200 мл) и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и удаления летучих веществ в вакууме, добавляли гексан (150 мл) и полученный белый осадок фильтровали, промывали гексаном (300 мл) и сушили с получением титульного соединения в виде белого порошка (35,66 г, 96%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,46 (9Н, s), 2,46 (3Н, s), 2,62-2,73 (1Н, m), 2,85-2,94 (1Н, m), 3,44-3,49 (1Н, m), 3,58-3,63 (1Н, m), 3,77-3,94 (3Н, m), 3,99-4,06 (2Н, m), 7,36 (2Н, d, J=8,5 Гц), 7,80 (2Н, d, J=8,5 Гц). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) Rt 2,90 мин; m/z (ESI) 372 [М+Н+].
Синтез 1В
(S)-трет-бутил-2-((2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-амина (2,9 г, 14,75 ммоль) в диметилформамиде (95 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% по массе в масле; 1,180 г, 29,5 ммоль) и указанную смесь перемешивали в течение 10 минут при 80°С. Добавляли по каплям (R)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). После разделения двух слоев водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (4×100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и тщательно сушили в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя сначала смесью 2,5% диэтиловый эфир / 2,5% этилацетат в дихлорметане, и затем 20% диэтиловым эфиром в дихлорметане до элюирования требуемого продукта из колонки. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением титульного соединение в виде беловатого порошка (4,51 г, 77%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,49 (9Н, s), 2,70-2,84 (1Н, m), 2,92-3,05 (1Н, m), 3,18-3,23 (1Н, m), 3,33-3,37 (1Н, m), 3,55-3,61 (1Н, m), 3,66-3,71 (1Н, m), 3,80-4,07 (3Н, m), 5,32 (1Н, broad s), 6,61 (1Н, s), 8,24 (1Н, s). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) Rt 3,04 мин; m/z (ESI) 396 [МН+].
Синтез 1С
(S)-трет-бутил-2-((2-(5-цианопиразин-2-иламино)-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
(S)-трет-бутил-2-((2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат (4,67 г, 11,8 ммоль), 2-амино-5-цианопиразин (1,98 г, 16,5 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,86 г, 0,94 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,54 г, 0,87 ммоль) и карбонат цезия (7,69 г, 23,6 ммоль) суспендировали в безводном диоксане (108 мл) в атмосфере аргона. Аргон барботировали через указанную смесь в течение 30 минут, после чего суспензию нагревали до 100°С в течение 29 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли дихлорметаном, затем абсорбировали на силикагеле. Предварительно абсорбированный силикагель добавляли к колонке 340 г KP-Sil SNAP, которую уравновешивали 20% этилацетатом в гексане. В результате колоночной хроматографии, элюируя градиентом 20-35% этилацетатом в гексане, получали частично очищенный материал в виде оранжевой смолы. Его дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 20% этилацетатом в дихлорметане, с получением титульного соединения в виде светло-коричневого порошка (3,28 г, 58%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,49 (9Н, s), 2,73-2,86 (1Н, гл), 2,94-3,07 (1Н, m), 3,26-3,31 (1Н, m), 3,38-3,43 (1Н, m), 3,57-3,61 (1Н, m), 3,70-3,75 (1Н, m), 3,83-4,08 (3Н, m), 5,31 (1Н, broads), 7,12 (1Н, s), 8,13 (1Н, s), 8,23 (1Н, s), 8,57 (1Н, s), 8,87 (1Н, s). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) Rt 2,90 мин; m/z (ESI) 480 [МН+].
Синтез 1D
5-[[4-[[(2R)-Морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил (Соединение 1)
Раствор (S)-трет-бутил-2-((2-(5-цианопиразин-2-иламино)-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилата (1,09 г, 2,273 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору трифторуксусной кислоты (52,7 мл, 709 ммоль) и триизопропилсилана (2,61 мл, 12,73 ммоль) в сухом дихлорметане (227 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут, указанную смесь концентрировали в вакууме. Концентрат повторно суспендировали в дихлорметане (200 мл) и концентрировали в вакууме, затем повторно суспендировали в толуоле (100 мл) и концентрировали.
Описанную выше процедуру проводили трижды (начиная каждый раз с 1,09 г (S)-трет-бутил-2-((2-(5-цианопиразин-2-иламино)-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилата), и три части полученного таким образом неочищенного продукта объединяли для очистки с помощью ионообменной хроматографии на колонках 2×20 г Biotage NH2 Isolute, элюируя метанолом. Элюант концентрировали и добавляли 10% метанол в диэтиловом эфире (25 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (30 мл) и сушили в вакууме с получением титульного соединения в виде соломенно-желтого окрашенного порошка (2,30 г, 89%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 2,62 (1Н, J=12, 10 Гц), 2,78-2,84 (2Н, m), 2,95 (1Н, dd, J=12, 2 Гц), 3,27-3,38 (2Н, m), 3,63 (1Н, ddd, J=14, 9,5, 3 Гц), 3,73-3,78 (1Н, m), 3,91 (1Н, ddd, J=11, 4, 2 Гц), 7,26 (1Н, s), 8,18 (1Н, s), 8,63 (1Н, s), 9,01 (1Н, s). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) R, 1,22 мин; m/z (ESI) 380 [М+Н+]. Оптическое вращение [α]D 24=+7,0 (с 1,0, ДМФА).
Синтез 2
5-[[4-[[(2S)-Морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил (Соединение 2)
Синтез 2А
(S)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
Триэтиламин (6,05 мл, 43,0 ммоль) добавляли к (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилату (8,5 г, 39,1 ммоль) в дихлорметане (19,56 мл) с получением бесцветного раствора. 4-толуолсульфонилхлорид (7,83 г, 41,1 ммоль) добавляли небольшими порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, после чего ее концентрировали путем испарения при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этилацетате (300 мл) и полученный раствор промывали водой (150 мл), солевым раствором (150 мл), сушили в течение сульфатом магния, фильтровали и концентрировали путем испарения при пониженном давлении. К концентрату добавляли гексан и летучие вещества удаляли в вакууме с получением титульного соединения в виде белого порошка (14,46 г, 99%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,46 (9Н, s), 2,46 (3Н, s), 2,61-2,75 (1Н, m), 2,85-2,94 (1Н, m), 3,43-3,49 (1Н, m), 3,58-3,63 (1Н, m), 3,76-3,93 (3Н, m), 3,99-4,06 (2Н, m), 7,35 (2Н, d, J=8,5 Гц), 7,80 (2Н, d, J=8,5 Гц). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) R, 2,94 мин; m/z (ESI) 394 [М+Na+].
Синтез 2В
(R)-трет-бутил-2-((2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-амина (1 г, 5,09 ммоль) в диметилформамиде (32,6 мл) по каплям при комнатной добавляли гидрид натрия (60% по массе в масле; 0,407 г, 10,18 ммоль) температуре, с последующим перемешиванием в течение 10 минут при 80°С. Затем по каплям добавляли (S)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат (2,268 g, 6,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. После охлаждения указанную смесь распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (100 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×70 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и тщательно сушили в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на 90 г колонке Thomson SingleStep, элюируя изократической смесью 2,5% диэтиловый эфир/2,5% этилацетат в дихлорметане, с получением титульного соединения в виде прозрачной смолы, которую впоследствии кристаллизовали с получением белого порошка (1,47 г, 73%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,48 (9Н, s), 2,71-2,83 (1Н, m), 2,92-3,05 (1Н, m), 3,18-3,23 (1Н, m), 3,33-3,37 (1Н, m), 3,56-3,61 (1Н, m), 3,66-3,71 (1Н, m), 3,80-4,07 (3Н, m), 5,32 (1Н, broads), 6,61 (1Н, s), 8,24 (1Н, s). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) Rt 3,04 мин; m/z (ESI) 396 [МН+].
Синтез 2С
(R)-трет-бутил-2-((2-(5-цианопиразин-2-иламино)-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
(R)-трет-бутил-2-((2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат (1,44 г, 3,64 ммоль), 2-амино-5-цианопиразин (0,612 г, 5,09 ммоль, 1,4 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,267 г, 0,291 ммоль, 0,08 экв.), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,362 г, 0,582 ммоль, 0,16 экв.) и карбонат цезия (2,37 г, 7,28 ммоль) суспендировали в безводном диоксане (33 мл) в атмосфере аргона. Аргон барботировали через указанную смесь в течение 30 минут, после чего указанную смесь нагревали до 100°С в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли дихлорметаном, затем абсорбировали на силикагеле. Предварительно абсорбированный силикагель добавляли к колонке 100 г KP-Sil SNAP, которую элюировали 20-50% этилацетатом в гексанах, с получением частично очищенного продукта в виде оранжевой смолы. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке 90 г SingleStep Thomson, элюируя 20% этилацетатом в дихлорметане, с получением титульного соединения (1,19 г, 68%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,50 (9Н, s), 2,71-2,88 (1Н, m), 2,93-3,08 (1Н, m), 3,27-3,32 (1Н, m), 3,40-3,44 (1Н, m), 3,55-3,64 (1Н, m), 3,71-3,77 (1Н, m), 3,82-4,11 (3Н, m), 5,33 (1Н, broad s), 7,19 (1Н, s), 8,23 (1Н, s), 8,58 (1Н, s), 8,84 (1Н, s). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) R, 2,93 мин; m/z (ESI) 480 [МН+].
Синтез 2D
5-[[4-[[(2S)-Морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил (Соединение 2)
Раствор (R)-трет-бутил-2-((2-(5-цианопиразин-2-иламино)-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат (1,19 г, 2,48 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору трифторуксусной кислоты (57,5 мл, 774 ммоль) и триизопропилсилан (2,85 мл, 13,90 ммоль) в сухом дихлорметане (248 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут указанную смесь концентрировали в вакууме. Концентрат повторно суспендировали в дихлорметане (200 мл) и концентрировали в вакууме, затем повторно суспендировали в толуоле (100 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью ионообменной хроматографии на колонке 20 г Biotage NH2 Isolute, элюируя метанолом. Элюант концентрировали и добавляли 10% метанол в диэтиловом эфире (8 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили в вакууме с получением титульного соединения в виде соломенно-желтого окрашенного порошка (0,604 г, 64% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 2,62 (1Н, J=12, 10 Гц), 2,78-2,84 (2Н, m), 2,95 (1Н, dd, J=12, 2 Гц), 3,27-3,38 (2Н, m), 3,63 (1Н, ddd, J=14, 9,5, 3 Гц), 3,73-3,78 (1Н, m), 3,91 (1Н, ddd, J=11, 4, 2 Гц), 7,26 (1Н, s), 8,18 (1Н, s), 8,63 (1Н, s), 9,01 (1Н, s). ЖХ-МС (Agilent 4 мин) Rt 1,26 мин; m/z (ESI) 380 [М+Н+]. Оптическое вращение [α]D 24=-6,9 (с 1,0, ДМФА).
Биологические методы
Анализ 1: Определение ингибиторной активности по отношению к CHK1 в Формате анализа с применением прибора Caliper
Киназную активность CHK1 измеряли посредством анализа с применением микрофлюидного чипа, который позволяет наблюдать отделение фосфорилированного продукта от его субстрата. Анализ проводили на приборе EZ Reader II (Caliper Life Sciences Ltd, Runcorn, UK) с применением буфера для разделения (№по каталогу 760367, Caliper LS), содержащего реагент CR-8 (500 нМ, №по каталогу 760278, Caliper LS). Для построения кривых разведения из 8 точек в двух повторностях применяли акустический дозатор ECHO® 550 (Labcyte Inc™) непосредственно внутри 384-луночных полипропиленовых планшетов для анализа (Greiner Bio-One, Gloucestershire, UK). Для каждого исследуемого соединения использовали стоковый раствор в 100% ДМСО с концентрацией 50 мкМ. Общее количество ДМСО, вносимого в каждую лунку, составляло 250 нл с получением в ходе анализа конечной концентрации ДМСО 2,5% и концентраций исследуемых соединений в диапазоне 0,5-1000 нМ. В лунки этого опытного планшета добавляли 6 мкл CHK1 (конечная концентрация 2 нМ, препарат белка был получен в лаборатории), 2 мкл меченного карбоксифлуоресцеином (FAM) пептида 10 (5-FAM-KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR-COOH, конечная концентрация 1,5 мкМ, № по каталогу 760354, Caliper LS) и 2 мкл АТФ (конечная концентрация 90 мкМ), разведенных в буфере для определения киназной активности (50 мМ HEPES, 0,02% NaN3, 0,01% БСА, 0,1 мМ ортованадат натрия, 1 мМ DTT, 2 мМ MgCl2, 0,1% Твин 20). Планшет герметично закрывали и центрифугировали (1 минута, 1000 об/мин) перед инкубацией в течение одного часа при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением буфера для разделения (90 мкл). Сигнал в лунках планшета считывали с помощью прибора EZ Reader II с применением чипа с 12 зондами для отбора образцов из лунок (760137-0372R, Caliper LS) с параметрами настройки: давление -1,5 psi (единиц фунт-силы/квадратный дюйм) и разность потенциалов 1750 В. Процент превращения субстрата в продукт был получен автоматически, а процент ингибирования рассчитывали относительно контрольных лунок (не содержащих фермента и 2,5% ДМСО) и опытных лунок (содержащих все реагенты и 2,5% ДМСО). Величины IC50 для CHK1 рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism5 с применением нелинейной регрессии для подбора кривой зависимости «логарифм концентрации ингибитора - ответ», описываемой уравнением с переменным угловым коэффициентом.
Анализ 2: Клеточная активность в анализе ингибирования митоза (MIA)
Подавление функции контрольной точки путем применения ингибиторов киназной функции CHK1 в сочетании с генотоксическими агентами оценивали посредством основанного на применении европиевой метки ИФА-анализа, разработанного для количественного определения числа клеток, претерпевающих митоз после обработки генотоксическим агентом (для индукции блокирования фазы G2) с последующей обработкой исследуемым соединением-ингибитором CHK1 в комбинации с нокодазолом с целью прекращения этого блокирования. Клетки линии НТ29 высевали в концентрации 104 клеток/лунка в 96-луночные планшеты в объеме 160 мкл и оставили для прикрепления на 36 часов. Этопозид (10 мМ стоковый раствор в ДМСО) разводили в среде до концентрации 250 мкМ и затем добавляли по 40 мкл в соответствующие лунки с получением конечной концентрации 50 мкМ, и инкубировали в течение 1 часа. Этот вид обработки был ранее оптимизирован до способности индуцировать блоктрование фазы G2 в 80% клеток через 16 часов после обработки. После воздействия генотоксических препаратов среду удаляли и заменяли на свежую среду (160 мкл). Клетки были либо необработанными (необработанный контроль или предварительная обработка исключительно этопозидом), либо подвергнутыми воздействию нокодазола вслед за предварительной обработкой этопозидом или исключительно нокодазола (конечная концентрация 100нг/мл), либо подвергнутыми воздействию возрастающих концентраций исследуемых соединений (конечная концентрация от 0,01 нМ до 200 мкМ) в комбинации с нокодазолом (конечная концентрация 100нг/мл). Исследуемые соединения-ингибиторы CHK1 добавляли в лунки в аликвотах объемом 40 мкл в четырех повторностях для каждой концентрации. После 21-часового периода воздействия среду удаляли и клетки фиксировали с помощью 4% формальдегида в фосфатно-солевом буфере (ФСБ, рН 7,4, предварительно охлажденном до 4°С) в течение 30 минут при 4°С с последующей обработкой 100% метанолом (предварительно охлажденным до -20°С) в течение 10 минут при комнатной температуре. Лунки промывали ФСБ и блокировали 5% сухим молоком (Marvel) в Трис-солевом буфере (ТСБ, рН 7,4) при 37°С в течение 30 минут. Каждую лунку промывали три раза водой, содержащей 0,1% Твин 20. Первые антитела (МРМ-2, № по каталогу 05-368, 1 мкг/мл в 5% растворе молока в ТСБ) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение ночи со встряхиванием при 4°С. Первые антитела удаляли, и лунки промывали водой, содержащей 0,1% Твин 20. Вторые антитела (содержащие европиевую метку антитела против иммуноглобулинов мыши, № по каталогу Perkin Elmer AD0124, 333 нг/мл в буфере для анализа Perkin Elmer, № по каталогу 1244-111) добавляли в каждую лунку и инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Каждую лунку промывали водой, содержащей 0,1% Твин 20, и обрабатывали усиливающим сигнал раствором (№ по каталогу Perkin Elmer 1244-105). Интенсивность излучения, опосредованного наличием европиевой метки, подсчитывали с применением счетчика Wallac Victor2 (Perkin Elmer, Bucks, UK). Включали соответствующие контроли, и результаты выражали в виде концентрации исследуемого соединения-ингибитора CHK1, необходимой для протекания митоза в 50% клеток (MIA IC50).
Анализ 3: Определение селективности в клетках по отношению к подавлению функции CHK1-зависимой контрольной точки в зависимости от цитотоксичности
Цитотоксичность соединения оценивали с использованием 96-часового анализа с сульфородамином-В (SRB, Sigma, № по каталогу S9012). Клетки линий НТ29 или SW620 высеивали в концентрации 1,6-3,2×103 клеток на лунку в 96-луночные планшеты в объеме 160 мкл и оставили для прикрепления на 36 часов до обработки. Для проведения анализов цитотоксичности ингибиторов CHK1 (10 мМ стоковый раствор в ДМСО) соединения последовательно разводили в среде, начиная с концентрации 250 мкМ, и затем добавляли по 40 мкл в соответствующие лунки в четырех повторностях с получением конечной концентрации от 50 до 0,1 мкМ (10 концентраций). Для генотоксических агентов, соединения (SN38, LKT laboratories, № по каталогу С0154 и гемцитабин, Lilly "Gemzar", 10 мМ стоковый раствор в ДМСО) последовательно разводили в среде, начиная с концентрации 2 мкМ, и добавляли 40 мкМ в каждую лунку в четырех повторностях с получением конечной концентрации от 200 до 0,39 нМ (10 концентраций). Клетки инкубировали в течение 96 часов (четыре повторности) при 37°C в среде увлажненного 5% CO2 и затем фиксировали и окрашивали SRB. Включали соответствующие контроли, и результаты выражали в виде концентрации исследуемого соединения, необходимой для ингибирования клеточного роста на 50% по сравнению с необработанными контролями (SRB IC50).
Показатель активности (Al), мера селективности исследуемых соединений-ингибиторов CHK1 по подавлению функции CHK1-зависимой контрольной точки в зависимости от цитотоксичности, был рассчитан как отношение IC50 в анализе цитотоксичности ингибитора CHK1 к IC50 в MIA (т.е. Al=SRB IC50 ингибитора CHK1 / MIA IC50), которые оба были измерены на клетках НТ29.
Анализ 4: Клеточная эффективность в линиях клеток рака толстой кишки НТ29 или SW620 в комбинации с SN38 или гемцитабином
Способность соединений-ингибиторов CHK1 повышать цитотоксичность SN38 (активный метаболит ингибитора топоизомеразы I - иринотекана) и гемцитабина (антиметаболит) была оценена с использованием 96 часового анализа с сульфородамином-В (SRB, Sigma, № по каталогу S9012). Клетки линий НТ29 или SW620 высеивали в концентрации 1,6-3,2×103 клеток на лунку в 96-луночные планшеты в объеме среды 160 мкл и оставили для прикрепления на 36 часов до обработки. Анализы потенцирования включали добавление в концентрации IC50 либо гемцитабина, либо SN38 с зафиксированным SRB (определенной с использованием способов Анализы 3, приведенных выше) в объеме 20 мкл среды (10 × конечная концентрация), в каждую лунку четырех повторностях и перемешивание в течение 1 минуты. Исследуемое соединение-ингибитор CHK1 (10 мМ стоковый раствор) последовательно разводили в среде, начиная с концентрации 50 мкМ и добавляли по 20 мкМ в соответствующие лунки в четырех повторностях с получением конечной концентрации от 5 до 0,039 мкМ (8 концентраций) и перемешивали в течение 1 минуты до инкубации при 37°С в увлажненной атмосфере при 37°С в течение 96 часов (четыре повторности) до фиксирования и окрашивания SRB. Включали необработанные контроли и контроли, обработанные только генотоксическими агентами, и результаты выражали в виде концентрации исследуемого ингибитора CHK1, необходимой для ингибирования клеточного роста на 50% (IC50 потенцирования).
Показатель потенцирования (PI) вычисляли как меру способности ингибитора CHK1 увеличивать цитотоксичность SN38 или гемцитабина и его определяли как отношение IC50 цитотоксичности индифидуального ингибитора CHK1 к IC50 потенцирования ингибитора CHK1, объединенного с генотоксическими агентами (т.е., PI=SRB IC50 ингибитора CHK1 / IC50 потенцирования).
Анализ 5: Биодоступность при пероральном введении и фармакокинетика в мыши
Все работы были выполнены в соответствии с законом о животных (научные процедуры) от 1986 года, принятого Министерством внутренних дел, и в соответствии с руководством UKCCCR для экспериментов над животными.
Соединения ингибиторы CHK1 объединяли с 10% ДМСО, 1% Tween 20 и 89% стерильным физиологическим раствором. Соединение ингибитор CHK1 вводили мышам женского пола линии Balb/c (Charles River UK Ltd, Margate, U.K.) внутривенно (iv) и перорально (po) в дозировке 10 мг/кг. Контрольные животные получали только носитель. Группы из 3 мышей инъецировали по расписанию. Через 5, 15 и 30 минут и 1, 2, 4, 6 и 24 часов после введения дозы кровь собирали путем пункции сердца гепаринизированными шприцами под анестезией (смесь галотан/кислород). После центрифугирования (9000 х g, 2 минуты, 4°С) плазму замораживали на сухом льду и хранили при -80°С. Ткани отделяли, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Образцы оттаявшей плазмы выделяли путем белкового осаждения с использованием 3 объемов метанол содержащего внутреннего стандарта. Калибровочные стандарты (от 2 до 10000 нМ в плазме) и QC получали путем введения в матрицу чистой плазмы соединения ингибитора CHK1 и экстрагирования в виде тестовых образцов. После центрифугирования супернатант переносили для анализа. Выделенные образцы плазмы анализировали с помощью ЖХ-МС-МС на Agilent 1200 или 1290 LC в тандеме с тройным квадрупольным масс-спектрометром Agilent 6410 для подсчета соединения ингибитора CHK1 и внутреннего стандарта. Соединения отделяли на аналитической колонке Phenomenex Kinetex С18 (50×2,1 мм, 2,6 мкм) при 55°С. Подвижная фаза состояла из 10 мМ ацетата аммония и метанола при расходе 0,4 мл/мин. 7-минутный градиент использовали для отделения анализируемых веществ. Применяли ионизацию электрораспылением в режиме определения положительных ионов и соединения детектировали с помощью MRM с наблюдением адекватного перехода (например, для Соединения 1 он составлял от 380,2 до 320,3, при напряжении на фрагменторе 154 V и энергии столкновения 20 В.
Некомпартментный фармакокинетический анализ (модели 200 и 201) был проведен с помощью программного обеспечения Pharsight WinNonlin (версия 5.2.1).
Биологические данные
Данные для Соединения 1 и Соединения 2, полученные с использованием анализов, описанных выше, приведены в следующей таблице.
Сравнение данных IC50 для CHK1 (полученные в анализе 1 выше) для Соединений 1 и 2 с соответствующими данными, полученными для 16 аналогичных соединений, показанных у Коллинза с соавт., 2009а (полученными с использованием анализа DELFIA, как описано Коллинзом с соавт., 2009а), приведено в следующей таблице.
Сравнение данных по клеточной активности в отношении CHK1 в анализе MIA (полученных в анализе 2 выше) для Соединений 1 и 2 с соответствующими данными, полученными для 16 аналогичных соединений, показанных у Коллинза с соавт., 2009а, приведено в следующей таблице.
Очевидно, что Соединения 1 и 2 проявляют превосходную клеточную активность в отношении CHK1 (Анализ MIA). Высокая клеточная активность по ингибированию CHK1 является важной с точки зрения разработки ингибитора CHK1. Соединения 1 и 2 проявляли значительно более высокую клеточную активность в отношении эффектов, обусловленных CHK1, чем все 16 соединений, и приблизительно в 3 раза и 5 раз, соответственно, более активны, чем следующее наиболее активное соединение (Y-154).
Сравнение данных по клеточной селективности (полученных в анализе 3 выше) для Соединений 1 и 2 с соответствующими данными, полученными для 16 аналогичных соединений, показанных у Коллинза с соавт., 2009а, приведено в следующей таблице.
Очевидно, что Соединения 1 и 2 проявляют превосходную клеточную селективность, измеренную как отношение клеточной активности по CHK1 (анализ MIA) и неспецифической цитотоксичности в анализе ингибирования роста. Клеточная селективность для эффектов, опосредованных CHK1, по отношению к неспецифической цитотоксичности важна для разработки ингибитора CHK1 для расширения терапевтического окна. Соединения 1 и 2 приблизительно в 26 раз более селективны и 150 раз более селективны, соответственно, в то время как следующее наиболее селективное соединение является только в 11 - более селективным (Y-155).
Сравнение данных по клеточной эффективности (полученных в анализе 4 выше) для Соединений 1 и 2 с соответствующими данными, полученными многих из 16 аналогичных соединений, показанных у Коллинза с соавт., 2009а, приведено в следующих таблицах.
Очевидно, что Соединения 1 и 2 проявляют превосходную клеточную эффективность, определенную как способность к сенсибилизации клеток для двух типичных генотоксических терапевтических агентов: SN38 и гемцитабина. Для разрабатываемого соединения необходимо значение >1 (в ином случае указанное соединение будет снижать эффект генотоксической терапии).
Соединение 1 также проявляет наиболее высокое потенцирование SN38 (приблизительно 1,8-раз) и наиболее высокое потенцирование гемцитабина (приблизительно 17- раз), что свидетельствует о хорошей эффективности. Соединение, проявляющее наиболее высокое потенцирование SN38, представляет собой Y-150 (приблизительно в 2 раза), которое проявляет потенцирование только в 4,8-раза для гемцитабина. Следующее соединение с наиболее высоким показателем потенцирования гемцитабина является Y-153 (приблизительно в 8,6 раз), которое не потенцировало (т.е. приблизительно в 1 раз) SN38.
Кроме того, Соединение 1 имело превосходную для перорального введения биодоступность у мыши: 100% (отмечено как «105%» в таблице выше).
* * *
Выше были описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и характер функционирования настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными рассмотренными вариантами реализации. Наоборот, вышеописанные варианты реализации следует считать иллюстративными, а не ограничивающими, и следует понимать, что в этих вариантах реализации специалистами в данной области техники могут быть сделаны изменения без выхода за рамки настоящего изобретения.
Ссылки
В настоящем документе приведен ряд публикаций с целью более полного описания и раскрытия изобретения и существующего уровня техники, к которому относится изобретение. Ниже представлен полный список публикаций. Полное содержание каждой из этих публикаций включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы для каждой отдельной публикации конкретно и индивидуально было указано ее включение посредством ссылки.
Almeida et al., 2008, "Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer", international (PCT) patent publication number WO 2008/117050 A1 published 02 October 2008.
Balaint and Vousden, 2001, "Activation and activities of the p53 tumour suppressor protein," Br. J. Cancer. Vol. 85, pp. 1813-1823.
Bartek and Lukas, 2003, "Chk1 and Chk2 kinases in checkpoint control and cancer," Cancer Cell, Vol. 3, pp.421-429.
Brooks et al., 2012, "A potent chk1 inhibitor is selectively toxic in melanomas with high levels of replicative stress," Oncogene, doi:10.1038/onc. 2012.72.
Carson and Lois, 1995, "Cancer progression and p53," Lancet, Vol. 346, pp. 1009-1011.
Cavelier et al., 2009, "Constitutive activation of the DNA damage signaling pathway in acute myeloid leukemia with complex karyotype: Potential importance for checkpoint targeting therapy," Cancer Res., Vol. 69, pp.8652-8661.
Cole et al., 2011 "RNAi screen of the protein kinome identifies checkpoint kinase 1 (chk1) as a therapeutic target in neuroblastoma," Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 108, pp. 3336-3341.
Collins et al., 2009a, "Pyrazin-2-yl-2-yl-amine and pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl-amine compounds and their use", international (PCT) patent publication number WO 2009/044162 A1 published 09 April 2009.
Collins et al., 2009b, "Bicyclylaryl-aryl-amine compounds and their use", international (PCT) patent publication number WO 2009/103966 A1 published 27 August 2009.
Davies et al., 2011, "Single-agent inhibition of chk1 is antiproliferative in human cancer cell lines in vitro and inhibits tumor xenograft growth in vivo," Oncol. Res., Vol. 19, pp. 349-363.
Di Micco et al., 2006, "Oncogene-induced senescence is a DNA damage response triggered by DNA hyper-replication," Nature, Vol. 444, pp. 638-642.
Dixon and Norbury, 2002, "Therapeutic exploitation of checkpoint defects in cancer cells lacking p53 function," Cell Cycle. Vol, 1, pp. 362-368.
Ferrao et al., 2011, "Efficacy of chk inhibitors as single agents in myc-driven lymphoma cells," Oncogene, doi:10.1038/onc. 2011.358.
Greenblatt et al., 1994, "Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis," Cancer Res., Vol. 54, pp. 4855-4878.
Guzi et al., 2011, "Targeting the replication checkpoint using SCH 900776, a potent and functionally selective CHK1 inhibitor identified via high content screening," Mol. Cancer Ther., Vol. 10, pp. 591-602.
Höglund et al., 2011, "Therapeutic Implications for the Induced Levels of Chk1 in Мус-Expressing Cancer Cells," Clin. Cancer Res., Vol. 17, pp. 7067-7079.
loannidis et al., 2009, "Discovery of pyrazol-3-ylamino pyrazines as novel JAK2 inhibitors", Bioora. Med. Chem. Lett., Vol. 19, pp. 6524-6528.
Lainchbury et al., 2012, "Discovery of 3-alkoxyamino-5-(pyridin-2-ylamino)pyrazine-2-carbonitriles as selective, orally bioavailable CHK1 inhibitors", J. Med. Chem., Vol. 55, No. 22, pp. 10229-10240.
Li et al., 2007, "Synthesis and in-vitro biological activity of macrocyclic urea CHK1 inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.17, pp. 6499-6504.
Lin et al., 2005, "Macrocyclic kinase inhibitors", US patent publication number US 2005/0215556 A1 published 29 September 2005.
Liu et al., 2000, "Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage checkpoint," Genes Dev., Vol.14, pp. 1448-1459.
Murga et al., 2011, "Exploiting oncogene-induced replicative stress for the selective killing of Мус-driven tumors," Nat. Struct. Mol. Biol., Vol. 18, pp. 1331-1335.
Sanchez et al., 1997, "Conservation of the Chk1 checkpoint pathway in mammals: linkage of DNA damage to Cdk regulation through Cdc25," Science. Vol. 277, pp. 1497-1501. Sorensen et al., 2005, "Cell-cycle checkpoint kinase Chk1 is required for mammalian homologous recombination repair," Nat. Cell Biol., Vol 7, pp.195-201.
Tao et al., 2005, "Macrocyclic kinase inhibitors", international (PCT) patent publication number WO 2005/047294 A1 published 26 May 2005.
Tao et al., 2006, "Chk1 inhibitors for novel cancer treatment," Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. Vol. 6, pp. 377-388.
Tao et al., 2007a, "Macrocyclic ureas as potent and selective CHK1 inhibitors: an improved synthesis, kinome profiling, structure-activity relationships, and preliminary pharmacokinetics," Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 17, pp. 6593-6601.
Tao et al., 2007b, "Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of potent and selective macrocyclic checkpoint kinase 1 inhibitors," J. Med. Chem.. Vol. 50, pp. 1514-1527.
Walton et al., 2010, "The preclinical pharmacology and therapeutic activity of the novel CHK1 inhibitor SAR-020106," Mol. Cancer Ther., Vol. 9, No. 1, pp. 89-100.
Walton et al., 2012, "CCT244747 is a novel potent and selective CHK1 inhibitor with oral efficacy alone and in combination with genotoxic anticancer drugs", Clin. Cancer Res., Vol. 18, No. 20, pp. 5650-5661.
Wang et al., 1996, "UCN-01: a potent abrogator of G2 checkpoint function in cancer cells with disrupted p53," J. Natl. Cancer Inst., Vol. 8, pp. 956-965.
Weinert and Hartwell, 1989, "Control of G2 delay by the rad9 gene of Saccharomyces cerevisiae," J. Cell Sci. Suppl., Vol. 12, pp. 145-148.
Xiao et al., 2006, "Differential roles of checkpoint kinase 1, checkpoint kinase 2, and mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 in mediating DNA damage-induced cell cycle arrest: implications for cancer therapy," Mol. Cancer Ther., Vol. 5, pp. 1935-1943.
Zachos et al., 2003, "Chk1-deficient tumour cells are viable but exhibit multiple checkpoint and survival defects," EMBO J., Vol. 22, pp. 713-723.
Zhao et al., 2002, "Disruption of the checkpoint kinase 1/cell division cycle 25A pathway abrogates ionizing radiation-induced S and G2 checkpoints," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 99, pp. 14795-14800.
Claims (29)
1. Соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемая соль:
2. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемая соль:
3. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемая соль:
4. Фармацевтическая композиция для применения в способе лечения пролиферативного заболевания, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, подходящая для перорального введения субъекту.
6. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения по любому из пп. 1-3, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
7. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака.
9. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака головы; рака шеи; рака нервной системы; рака мозга; нейробластомы; рака легкого/средостения; рака молочной железы; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкой кишки; рака толстой кишки; рака ободочной и/или прямой кишки; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака яичника; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; меланомы; остеосаркомы; саркомы мягких тканей; злокачественных опухолей детского возраста; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкоза или метастазов из неизвестного первичного очага.
10. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака легкого, рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака ободочной и/или прямой кишки, меланомы, глиомы или нейробластомы.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения р53-дефицитного рака.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака с амплифицированным MYC.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака с амплифицированным c-MYC.
14. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака с амплифицированным MYCN.
15. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося гиперэкспрессией MYC.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося гиперэкспрессией MYCN.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося гиперэкспрессией c-MYC.
18. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения нейробластомы с амплифицированным MYCN.
19. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения В-клеточной лимфомы с амплифицированным c-MYC.
20. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося повышенным эндогенным репликативным стрессом.
21. Применение соединения по любому из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося повышенной эндогенной активацией сигнального пути CHK1.
22. Применение по п. 10, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для перорального введения.
23. Применение по п. 10, отличающееся тем, что указанное лечение дополнительно включает лечение с применением одного или более других агентов, выбранных из: (а) ингибитора ДНК-топоизомеразы I или II; (b) ДНК-повреждающего агента; (с) антиметаболита или ингибитора тимидилатсинтазы (ТС); (d) нацеленного на микротрубочки агента; (е) ионизирующего излучения; (f) ингибитора регулятора митоза или регулятора митотической контрольной точки; (g) ингибитора трансдуктора сигнала повреждения ДНК; и (h) ингибитора репаративного фермента повреждения ДНК.
24. Способ ингибирования киназной функции CHK1 in vitro, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-3.
25. Способ ингибирования киназной функции CHK1 в клетке in vitro, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-3.
26. Способ ингибирования пролиферации клеток, ингибирования прогрессии клеточного цикла, стимулирования апоптоза клеток или осуществления комбинации одного или более из вышеперечисленных in vitro, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261647200P | 2012-05-15 | 2012-05-15 | |
US61/647,200 | 2012-05-15 | ||
PCT/GB2013/051233 WO2013171470A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-05-14 | 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014147105A RU2014147105A (ru) | 2016-07-10 |
RU2659786C2 true RU2659786C2 (ru) | 2018-07-04 |
Family
ID=48468659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014147105A RU2659786C2 (ru) | 2012-05-15 | 2013-05-14 | 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9663503B2 (ru) |
EP (2) | EP3210980B1 (ru) |
JP (2) | JP6027230B2 (ru) |
KR (6) | KR102635954B1 (ru) |
CN (2) | CN104302635B (ru) |
AU (2) | AU2013261605B2 (ru) |
BR (1) | BR112014026801B1 (ru) |
CA (1) | CA2870837C (ru) |
DK (1) | DK2855448T3 (ru) |
ES (1) | ES2624307T3 (ru) |
HK (2) | HK1203529A1 (ru) |
IL (1) | IL235133A (ru) |
IN (1) | IN2014DN09221A (ru) |
MX (1) | MX358819B (ru) |
NZ (1) | NZ702050A (ru) |
PL (1) | PL2855448T3 (ru) |
RU (1) | RU2659786C2 (ru) |
SG (1) | SG11201407238VA (ru) |
WO (1) | WO2013171470A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201408452B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2641693C2 (ru) | 2011-11-09 | 2018-01-22 | Кансер Ресёрч Текнолоджи Лимитед | Соединения 5-(пиридин-2-иламино)-пиразин-2-карбонитрила и их терапевтическое применение |
PL2855448T3 (pl) * | 2012-05-15 | 2017-09-29 | Cancer Research Technology Ltd | 5-[[4-[[morfolino-2-ilo]metyloamino]-5-(trifluorometylo)-2-pirydylo]amino]pirazyno-2-karbonitryl i jego zastosowanie terapeutyczne |
DK2941432T3 (en) | 2012-12-07 | 2018-06-14 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-N- (5-fluoro-4- (4- (4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) pyridine-3-yl) pyrazolo [ 1,5ALPHA] PYRIMIDIN-3-CARBOXAMIDE AS ATR-KINASE INHIBITOR |
JP2016512815A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体 |
US10160760B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-12-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
SG11201610197XA (en) | 2014-06-05 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
RS59054B1 (sr) | 2014-06-17 | 2019-08-30 | Vertex Pharma | Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora |
US11464774B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
WO2018094325A1 (en) * | 2016-11-18 | 2018-05-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Therapeutic modulation of oncogenes by pharmacologic top2 targeting for cancer |
US20200108074A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-04-09 | Seattle Genetics, Inc. | Combinations of chk1- and wee1- inhibitors |
WO2018191299A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Sierra Oncology, Inc. | Chk1(sra737)wee1 inhibitor combination methods of inhibiting tumor growth |
CA3059576A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Sierra Oncology, Inc. | Chk1 (sra737)/parpi combination methods of inhibiting tumor growth |
WO2018222970A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Sierra Oncology, Inc. | Biomarkers and patient selection strategies |
CN107266897B (zh) * | 2017-08-04 | 2019-05-14 | 上海跃贝新材料科技股份有限公司 | 一种低粘度矿物增强pc/pet合金材料及其制备方法 |
MX2020008881A (es) * | 2018-02-26 | 2021-01-08 | Sierra Oncology Inc | Métodos de tratamiento contra el cáncer que comprenden inhibidores de chk1. |
CN113631179A (zh) * | 2019-01-25 | 2021-11-09 | 努梅迪公司 | 用于治疗特发性肺纤维化的方法 |
WO2020198510A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Sierra Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with chk1 inhibitors |
CA3140123A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Sierra Oncology, Inc. | Methods of treating cancer using chk1 inhibitors |
CN110872277B (zh) * | 2019-11-14 | 2021-06-04 | 浙江大学 | N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物及用途 |
CN110684083B (zh) * | 2019-12-06 | 2020-05-15 | 北京诺赛启研再生医学研究院有限公司 | 抑制黑色素合成的偶联物ii及其在药品和化妆品中的应用 |
CN110680928B (zh) * | 2019-12-06 | 2020-04-28 | 深圳前海港影生物科技有限公司 | 抑制黑色素合成的偶联物及其在药品和化妆品中的应用 |
TW202204348A (zh) * | 2020-04-07 | 2022-02-01 | 美商西爾拉癌症醫學公司 | Chk1抑制劑之合成方法 |
EP4387959A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-06-26 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.3) Limited | Preparation of a p2x3 antagonist |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009044162A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Cancer Research Technology Limited | Pyrazin-2-yl-pyridin-2-yl-amine and pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl-amine compounds and their use |
RU2009110255A (ru) * | 2006-08-24 | 2010-09-27 | Астразенека Аб (Se) | Производные морфолинопиримидина, полезные для лечения пролиферативных нарушений |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773778A (en) | 1972-01-24 | 1973-11-20 | Squibb & Sons Inc | Sulfur derivatives of pyrazolo (3,4-b)pyridines |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
CZ1598A3 (cs) | 1995-07-06 | 1998-04-15 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy |
JP4637481B2 (ja) | 2001-10-19 | 2011-02-23 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | Cds1/chk2阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての2−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−[4,5]−ピリジン |
IL161576A0 (en) | 2001-10-26 | 2004-09-27 | Aventis Pharma Inc | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
EP1442039A1 (en) | 2001-10-31 | 2004-08-04 | Bayer HealthCare AG | Pyrimido (4,5-b) indole derivatives |
EP1501514B1 (en) * | 2002-05-03 | 2012-12-19 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
AU2003243318A1 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
AU2004260689B8 (en) | 2003-07-29 | 2008-05-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US7449582B2 (en) | 2003-10-08 | 2008-11-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
DK1678166T3 (da) | 2003-10-14 | 2009-11-09 | Univ Arizona State | Proteinkinaseinhibitorer |
WO2005037285A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Chiron Corporation | 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer |
US7163939B2 (en) | 2003-11-05 | 2007-01-16 | Abbott Laboratories | Macrocyclic kinase inhibitors |
US20050096324A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-05 | Zhi-Fu Tao | Macrocyclic kinase inhibitors |
AU2005252160A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-12-22 | Astellas Pharma Inc. | Polycyclic pyrazines as potassium ion channel modulators |
US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
JP2008539277A (ja) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | スーパージェン, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビター |
PT1899322E (pt) | 2005-06-28 | 2009-11-09 | Sanofi Aventis | Derivados de isoquinolina como inibidores de rho-cinase |
TW200804345A (en) | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
EP1931676B1 (en) | 2005-10-06 | 2011-11-16 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
WO2008077554A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Sanofi-Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives |
EP2134689B1 (en) * | 2007-03-16 | 2014-04-23 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of focal adhesion kinase |
WO2008117050A1 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Astrazeneca Ab | Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer |
WO2009004329A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Cancer Research Technology Limited | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors |
GB0803018D0 (en) | 2008-02-19 | 2008-03-26 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
RU2641693C2 (ru) | 2011-11-09 | 2018-01-22 | Кансер Ресёрч Текнолоджи Лимитед | Соединения 5-(пиридин-2-иламино)-пиразин-2-карбонитрила и их терапевтическое применение |
PL2855448T3 (pl) | 2012-05-15 | 2017-09-29 | Cancer Research Technology Ltd | 5-[[4-[[morfolino-2-ilo]metyloamino]-5-(trifluorometylo)-2-pirydylo]amino]pirazyno-2-karbonitryl i jego zastosowanie terapeutyczne |
-
2013
- 2013-05-14 PL PL13723910T patent/PL2855448T3/pl unknown
- 2013-05-14 KR KR1020227037439A patent/KR102635954B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-14 SG SG11201407238VA patent/SG11201407238VA/en unknown
- 2013-05-14 CN CN201380025541.3A patent/CN104302635B/zh active Active
- 2013-05-14 BR BR112014026801-0A patent/BR112014026801B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-14 NZ NZ702050A patent/NZ702050A/en unknown
- 2013-05-14 AU AU2013261605A patent/AU2013261605B2/en active Active
- 2013-05-14 KR KR1020147031572A patent/KR102090792B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-14 KR KR1020207007411A patent/KR102246265B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-14 ES ES13723910.9T patent/ES2624307T3/es active Active
- 2013-05-14 MX MX2014012881A patent/MX358819B/es active IP Right Grant
- 2013-05-14 KR KR1020247004407A patent/KR20240023685A/ko active Application Filing
- 2013-05-14 WO PCT/GB2013/051233 patent/WO2013171470A1/en active Application Filing
- 2013-05-14 KR KR1020217012299A patent/KR102341637B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-14 EP EP17152400.2A patent/EP3210980B1/en active Active
- 2013-05-14 DK DK13723910.9T patent/DK2855448T3/en active
- 2013-05-14 RU RU2014147105A patent/RU2659786C2/ru active
- 2013-05-14 JP JP2015512120A patent/JP6027230B2/ja active Active
- 2013-05-14 CN CN201610652725.8A patent/CN106279142B/zh active Active
- 2013-05-14 IN IN9221DEN2014 patent/IN2014DN09221A/en unknown
- 2013-05-14 US US14/396,338 patent/US9663503B2/en active Active
- 2013-05-14 KR KR1020217041302A patent/KR20210156333A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-14 EP EP13723910.9A patent/EP2855448B1/en active Active
- 2013-05-14 CA CA2870837A patent/CA2870837C/en active Active
-
2014
- 2014-10-19 IL IL235133A patent/IL235133A/en active IP Right Grant
- 2014-11-18 ZA ZA2014/08452A patent/ZA201408452B/en unknown
-
2015
- 2015-04-28 HK HK15104108.4A patent/HK1203529A1/xx unknown
-
2016
- 2016-10-13 JP JP2016201383A patent/JP6362652B2/ja active Active
-
2017
- 2017-05-04 US US15/587,270 patent/US10259806B2/en active Active
- 2017-11-28 AU AU2017268508A patent/AU2017268508C1/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 HK HK18102805.1A patent/HK1243408A1/zh unknown
-
2020
- 2020-12-17 US US17/124,606 patent/US11787792B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2009110255A (ru) * | 2006-08-24 | 2010-09-27 | Астразенека Аб (Se) | Производные морфолинопиримидина, полезные для лечения пролиферативных нарушений |
WO2009044162A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Cancer Research Technology Limited | Pyrazin-2-yl-pyridin-2-yl-amine and pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl-amine compounds and their use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2659786C2 (ru) | 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения | |
AU2016245864B2 (en) | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof | |
CA2926328C (en) | Substituted quinazolinyl and quinolinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of kras g12c | |
EA038635B1 (ru) | 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения | |
JP2020521741A (ja) | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 | |
JP2020521742A (ja) | Krasの共有結合性阻害剤 | |
JP2018520195A (ja) | 置換キナゾリン化合物ならびにそのg12c変異kras、hrasおよび/またはnrasタンパク質の阻害剤としての使用 | |
RU2641693C2 (ru) | Соединения 5-(пиридин-2-иламино)-пиразин-2-карбонитрила и их терапевтическое применение |