JP4637481B2 - Cds1/chk2阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての2−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−[4,5]−ピリジン - Google Patents
Cds1/chk2阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての2−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−[4,5]−ピリジン Download PDFInfo
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Description
(発明の要約)
本発明は、式(I):
Wは、COOH、−(CO)NHR1または−(SO2)NHR1であり、
R1は、HまたはC1−4アルキルであり、
Qは、NまたはCHであり、
RaおよびRbは、Hまたはハロゲンであり、
Y、Y1およびY2は、独立して、NおよびC−Rcから選択されるが、但しY、Y1およびY2の中の0、1または2つがNでありかつRcの少なくとも2つが水素でなければならないことを条件とし、
Rcは、独立して、−H、−OH、−C1−6アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3および−OCF3から成る群から選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、SO2NR2、NR2SO2、NH、CONR2、ピペラジン−ジイルまたは共有結合から成る群から選択され、
R2は、HまたはC1−4アルキルであり、
Ar1は、
a)場合によりRpで一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル[ここで、Rpは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合している窒素と一緒になって別の脂肪炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環の員数は5から7であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により不飽和結合を環内に1または2個有していてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt(ここで、Rtは独立してHまたはC1−6アルキルである)、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOH、−C1−6アルキルCOOH、−COOC1−6アルキルおよび−C1−6アルキルCOOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)隣接する2個の環員の所で5から7員の縮合環を形成するC3−5アルキル部分と結合しているフェニル[ここで、前記縮合環は場合により2番目の不飽和結合を持っていてもよく、前記縮合環は場合により1員もしくは2員が=N−、>O、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよいが、但し前記縮合環が5員でありかつ2番目の不飽和結合を有する場合にはそのような置き換えが許されないことを除外し、そして前記縮合環は場合により1個の炭素員が>C=Oに置き換わっていてもよく、前記縮合環は場合によりRpで一置換、二置換または三置換されていてもよい]、
c)炭素原子が結合点であり、1または2個の炭素原子がNに置き換わっておりかつ場合によりRpで一置換または二置換されていてもよい環炭素原子数が6の単環状芳香炭化水素基、
d)炭素原子が結合点であり、0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっておりかつ隣接する2個の炭素環員の所で5員の縮合芳香環[この縮合環は場合によりRPで一置換、二置換または三置換されていてもよい]を形成する3員の炭化水素部分[この部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつ場合によりこの部分は追加的炭素原子が1個以下の数でNに置き換わっていてもよい]と結合している環炭素原子数が6の単環状芳香炭化水素基、
e)炭素原子が結合点であり、0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっておりかつ隣接する2個の炭素環員の所で6員の縮合芳香環[この縮合環は場合によりRPで一置換、二置換または三置換されていてもよい]を形成する4員の炭化水素部分[この部分は0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっている]と結合している環炭素原子数が6の単環状芳香炭化水素基、
f)炭素原子が結合点であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、場合により追加的炭素原子が1個以下の数でNに置き換わっていてもよくかつ場合によりRPで一置換または二置換されていてもよい環炭素原子数が5の単環状芳香炭化水素基、
g)炭素原子が結合点であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつ隣接する2個の炭素環員の所で6員の縮合芳香環[この縮合環は場合によりRPで一置換、二置換または三置換されていてもよい]を形成する4員の炭化水素部分[この部分は0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっている]と結合している環炭素原子数が5の単環状芳香炭化水素基、
から成る群から選択される}
で表される化合物、およびこれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを特徴とする。
(発明の詳細な説明)
好適には、WはCOOH、−(CO)NHCH3、−(CO)NH2、−(SO2)NHCH3または−(SO2)NH2である。
a)フェニル、
b)テトラリン−5,6,7または8−イル、クロマン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,2−ピラン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−2,3−ピロン−5,6,7または8−イル、クマリン−5,6,7または8−イル、イソクマリン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,3,2−ベンゾキサジン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−5,6,7または8−イル、チオクロマン−5,6,7または8−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジチイン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5,6,7または8−イル、インデン−4,5,6または7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5,6,7または8−イル、1,2−ジヒドロイソインドロ−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインデン−4,5,6または7−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインドール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−4,5,6または7−イル、
c)ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
d)ベンゾキサゾール−4,5,6または7−イル、ベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、ベンゾフラン−4,5,6または7−イル、インドール−4,5,6または7−イル、ベンズチアゾール−4,5,6または7−イル、ベンズイミダゾ−4,5,6または7−イル、インダゾール−4,5,6または7−イル、1H−ピロロ[2,3,−b]ピリジン−4,5または6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4,6または7−イル、1H−ピロロ[2,3,−c]ピリジン−4,5または7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5,6または7−イル、プリン−2−イル、
e)イソキノリン−5,6,7または8−イル、キノリン−5,6,7または8−イル、キノキサリン−5,6,7または8−イル、キナゾリン−5,6,7または8−イル、ナフチリジニル、
f)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
g)ベンゾキサゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2または3−イル、ベンゾフラン−2または3−イル、インドール−2または3−イル、ベンズチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾ−2−イル、インダゾール−3−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2または3−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2または3−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2または3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2または3−イル、プリン−8−イル、
から成る群から選択する。
a)フェニル、
b)クマリン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5,6,7または8−イル、インデン−4,5,6または7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5,6,7または8−イル、1,2−ジヒドロイソインドロ−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインデン−4,5,6または7−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインドール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、
c)ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
d)ベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、ベンゾフラン−4,5,6または7−イル、インドール−4,5,6または7−イル、
e)イソキノリン−5,6,7または8−イル、キノリン−5,6,7または8−イル、
f)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
g)ベンゾキサゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2または3−イル、ベンゾフラン−2または3−イル、インドール−2または3−イル、
から成る群から選択する。
A. 用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
B. 化合物
本発明は、要約章に記述した如き1種以上のCds1阻害剤を用いて癌を治療するか或は開始または進行を抑制することを特徴とする。
2−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリダジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−3−ジメチルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−3−スルファモイル−フェノキシ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[6−(4−クロロ−フェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[6−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[6−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;および2−[6−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドが含まれる。
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物、または鏡像的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)または単一光子放出計算トモグラフィ(single−photon emission computed tomography)(SPECT)でプローブとして用いるに適するように11Cまたは18Fの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、クアイアコルメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキサイド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキサイド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イルおよびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)が含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−NH保護基が含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサチル)]メチルおよび4−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはm−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
カルボニル基の保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンが含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
C. 合成方法
本発明は、開示した化合物を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリックス(matrix)もしくは組み合わせ合成方法に従って製造する方法を提供する。スキーム1から12に提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、このようなスキーム、以下に示す指針および実施例を用いることで、本発明の範囲内の所定化合物に類似した化合物または同様な方法を開発することができるであろう。
本化合物はチェックポイント調節剤Cds1を阻害し、従って、特に、Cds1によって加減または調節される障害または状態、例えば癌などに苦しんでいる患者を治療する方法で薬として用いるに有用である。
D.実施例
一般的実験:
あらゆるNMRをBrukerモデルEM 400、400MHz分光計を用いて得た。以下に示す1H NMRのフォーマットは下記の通りである:テトラメチルシラン標準の下方場(down field)の化学シフト(ppm)[多重度、カップリング定数J(Hz)、積分値]。
装置:Agilent HP−1100
溶媒:アセトニトリル(TFAが0.05%)/H2O(TFAが0.05%)
流量:0.75mL/分
勾配:1%H2Oで1分間;7分かけて線形に99%H2Oに至らせ;99%H2Oで4分間
カラム:Zorbax Eclipse XDB−C8(5μm、4.6x150mm)
温度:35℃
波長:220nMと254nMの二重検出
Agilentシリーズ1100 MSDを用い、エレクトロスプレーイオン化(electrospray ionization)を示すように正または負モードのいずれかで用いて、あらゆる質量スペクトルを得た。
スキーム2:5.0g(13.7ミリモル)の2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(実施例50)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に入れることで生じさせた溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.1g、31.5ミリモル)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃に冷却した。炭酸アンモニウム(6.0g、63ミリモル)を添加した後、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物を酢酸エチル(30mL)と水(3x10mL)で分離させた。酢酸エチル層を集めて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)で精製することで、高純度の化合物を若干黄色の固体として4.2g(85.7%)得た。
HPLC:Rt=7.3。MS(ESI+):C20H14ClN3O2として計算した質量:363.08、測定m/z:364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.23(d,J=9.0Hz,2H),8.20(d,J=0.78Hz,1H),8.13(br,s,1H),7.92(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.44(br,s,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),6.76(br,s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO−d6):167.69,159.75,154.19,151.40,137.53,135.53,130.24,130.16,129.65,128.54,123.65,121.59,121.42,118.54,114.18,113.85ppm。元素分析:C20H14ClN3O2として計算:C:66.03、H:3.88、N:11.55、測定値:C:66.57、H:3.87、N:11.50。
スキーム1:4−フルオロベンズアルデヒド(0.3ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に入れることで生じさせた溶液に3−クロロ−4−メチルフェノール(107mg、0.66ミリモル)に続いてCs2CO3(215mg、0.66ミリモル)を添加した。この混合物を90℃に24時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、MPカーボネート捕捉剤樹脂(Argonaut、充填=2.64ミリモル/g)を311mg添加した。この混合物を24時間振とうした後、濾過で前記MPカーボネート樹脂を除去することで、粗4−(3−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−ベンズアルデヒドを得た。この粗濾液に3,4−ジアミノ−ベンズアミド(0.33mM)をN,N−ジメチルホルムアミドに入れることで生じさせた溶液を1.0mL用いた処理に続いてNa2S2O5(94mg、0.5ミリモル)による処理を受けさせた。この混合物を95℃に24時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、遠心蒸発装置で濃縮した。その残留物を1.5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、逆相HPLC(C18、水/アセトニトリル/0.1%TFA)で精製することで、白色固体(TFA塩)を55mg(全収率33%)得た。
HPLC:Rt=7.67。MS(ESI+):C21H16ClN3O2として計算した質量:377.09、測定m/z:378.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.07(d,J=8.9Hz,2H),8.03(d,J=1.0Hz,1H),7.93(br s,1H),7.72(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.24(br s,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),6.91(dd,J=8.3Hz,J=2.6Hz,1H),2.19(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.45。MS(ESI+):C21H13ClF3N3O2として計算した質量:431.06、測定m/z:432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.15(br s,1H),8.13(d,J=8.8,2H),7.80(d,J=7.6,1H),7.61(br s,1H),7.60(d,J=8.8,2H),7.44(d,J=2.8,1H),7.29−7.26(dd,J=8.8,2.7,1H),7.20(d,J=8.8,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3,4−ジクロロフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.64。MS(ESI+):C20H13Cl2N3O2として計算した質量:397.04、測定m/z:398.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.05(d,J=8.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.88(br s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.51(t,J=8.9Hz,2H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.19(br s,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.97(dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz,1H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3−クロロ−4−フルオロフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.39。MS(ESI+):C20H13ClFN3O2として計算した質量:381.07、測定m/z:382.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.13(d,J=8.9Hz,2H),8.08(d,J=1.0Hz,1H),7.98(br s,1H),7.78(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.29(br s,1H),7.17(d,J=8.9Hz,2H),7.11(m,1H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.57。MS(ESI+):C21H13F4N3O2として計算した質量:415.09、測定m/z:416.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.22(d,J=8.9Hz,2H),8.16(s,1H),8.06(br s,1H),7.85(dd,J=8.5Hz,J=1.4Hz,1H),7.77−7.71(m,3H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.37(br s,1H),7.28(d,J=8.8Hz,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.50。MS(ESI+):C20H13ClFN3O2として計算した質量:381.07、測定m/z:382.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.23(d,J=8.9Hz,2H),8.17(s,1H),8.07(br s,1H),7.85(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.3Hz,J=1.5Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.38(br s,1H),7.33(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.01(m,1H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3,4−ジメチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.10。MS(ESI+):C22H19N3O2として計算した質量:357.15、測定m/z:358.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.08(d,J=8.9Hz,2H),8.04(s,1H),7.91(br s,1H),7.70(dd,J=8.4Hz,J=1.5Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.21(br s,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.86d,J=2.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.1Hz,J=2.6Hz,1H),2.14(s,6H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに2−ナフトールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.48。MS(ESI+):C24H17N3O2として計算した質量:379.13、測定m/z:380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.38(d,J=8.7Hz,2H),8.32(s,1H),8.22(br s,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),8.03(m,2H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(m,2H),7.53(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.60。MS(ESI+):C21H14F3N3O2として計算した質量:397.10、測定m/z:398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.46(d,J=8.9Hz,2H),8.37(d,J=1.0Hz,1H),8.26(br s,1H),8.06(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.56(br s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−ブロモフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.44。MS(ESI+):C20H14BrN3O2として計算した質量:407.03、測定m/z:408.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.17(d,J=8.7Hz,2H),8.11(s,1H),8.01(br s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.58(d,J=8.9Hz,2H),7.32(br s,1H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−フルオロ−3−メチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.42。MS(ESI+):C21H16FN3O2として計算した質量:361.12、測定m/z:362.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.19(d,J=8.9Hz,2H),8.16(s,1H),8.07(br s,1H),7.86(dd,J=8.4Hz,J=1.2Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.38(br s,1H),7.23(t,J=9.1Hz,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.12(m,1H),7.01(m,1H),2.25(s,3H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに3−クロロフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.30。MS(ESI+):C20H14ClN3O2として計算した質量:363.08、測定m/z:364.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.24(d,J=8.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.09(br s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.49(t,J=8.2Hz,1H),7.40(br s,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.25(m,1H),7.12(m,1H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.89。MS(ESI+):C24H21N3O2として計算した質量:383.16、測定m/z:384.14[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.18(m,3H),8.07(br s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.38(br s,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.86(m,2H),2.73(m,4H),1.74(m,4H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに5−クロロ−2−メチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.59。MS(ESI+):C21H16ClN3O2として計算した質量:377.09、測定m/z:378.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.20(d,J=8.9Hz,2H),8.15(s,1H),8.05(br s,1H),7.84(dd,J=8.5Hz,J=1.3Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.36(br s,1H),7.26(dd,J=8.2Hz,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),2.16(s,3H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに3−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.16。MS(ESI+):C21H14F3N3O2として計算した質量:397.10、測定m/z:398.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.30(br d,J=8.2Hz,3H),8.10(br s,1H),7.82(br m,1H),7.74(t,J=7.78Hz,1H),7.62(br d,J=7.8Hz,1H),7.49(br m,3H),7.32(d,J=8.9Hz,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−メトキシフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.95。MS(ESI+):C21H17N3O3として計算した質量:359.13、測定m/z:360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.35−8.33(m,3H),8.26(br, s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.32−7.27(m,4H),7.22−7.19(m,2H),3.95(s,3H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−メチルフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.27。MS(ESI+):C21H17N3O2として計算した質量:343.13、測定m/z:344.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.20(d,J=9.0Hz,2H),8.11(br s,1H),7.89(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.42(br s,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),2.34(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.58。MS(ESI+):C21H13F4N3O2として計算した質量:415.09、測定m/z:416.08[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.23(d,J=8.8Hz,2H),8.17(s,1H),8.06(br s,1H),7.85(dd,J=8.4Hz,J=1.1Hz,1H),7.67(m,3H),7.49(t,J=8.2Hz,1H),7.37(br s,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに2−クロロ−4−メチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.53。MS(ESI+):C21H16ClN3O2として計算した質量:377.09、測定m/z:378.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.10(d,J=8.9Hz,2H),8.07(d,J=0.9Hz,1H),7.98(br s,1H),7.76(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.29(br s,1H),7.15(m,2H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),2.26(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−エチルフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.54。MS(ESI+):C22H19N3O2として計算した質量:357.15、測定m/z:358.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.26(d,J=8.6Hz,2H),8.24(s,1H),8.14(br s,1H),7.94(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.45(br s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),2.71(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
スキーム3:4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(136mg、0.67ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れることで生じさせた溶液に3,4−ジアミノ−ベンズアミド(100mg、0.67ミリモル)に続いてNa2S2O5(165mg、0.87ミリモル)を添加した。この反応混合物を100℃に18時間加熱し、この時点でそれを室温に冷却した。この溶液を濾過した後、その濾液を遠心蒸発装置で濃縮した。その残留物を1.5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水/0.1%TFA)で精製することで、白色固体(TFA塩として単離)を136mg(56%)得た。
HPLC:Rt=7.02。MS(ESI+):C20H14FN3O2として計算した質量:347.11、測定m/z:348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.16−8.13(m,4H),8.05(br, s,1H),7.84(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.36(br,s,1H),7.27−7.23(m,2H),7.18−7.14(m,5H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3,4−ジメトキシフェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.76。MS(ESI+):C22H19N3O4として計算した質量:389.14、測定m/z:390.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.17(d,J=8.9Hz,2H),8.15(s,1H),8.06(br s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.38(br s,1H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.83(d,J=2.7Hz,1H),6.67(dd,J=8.7Hz,J=2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−ヒドロキシベンズアミドを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=5.77。MS(ESI+):C21H16N4O3として計算した質量:372.12、測定m/z:373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.26−8.24(m,2H),8.20(d,J=1.3Hz,1H),8.11(br, s,1H),7.99−7.96(m,3H),7.91(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.43(br,s,1H),7.34(br,s,1H),7.30−7.33(m,2H),7.17−7.19(m,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3−(N,N−ジメチルアミノ)−フェノールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.16。MS(ESI+):C22H20N4O2として計算した質量:372.16、測定m/z:373.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.18(d,J=8.9Hz,2H),8.13(br s,1H),7.98(br s,1H),7.77(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),7.59(br d,J=8.0Hz,1H),7.27(br s,1H),7.23(t,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),6.58(m,1H),6.45(t,J=2.3Hz,1H),6.35(m,1H),2.91(s,6H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−ニトロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.99。MS(ESI+):C20H14N4O4として計算した質量:374.10、測定m/z:375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.4−8.31(m,4H),8.21(s,1H),8.08(br,s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.39(br,s,1H),7.32−7.29(m,2H),4.28(br,s,2H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−シアノ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.75。MS(ESI+):C21H14N4O2として計算した質量:354.11、測定m/z:355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.30(d,J=8.7Hz,2H),8.20(s,1H),8.09(br,s,1H)8.00−7.92(m,2H),7.88(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.29−7.20(m,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−フェノキシ−プロピオン酸を用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.57。MS(ESI+):C23H19N3O4として計算した質量:401.14、測定m/z:402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.17(d,J=8.5Hz,2H),8.12(br s,1H),7.97(br s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),7.27(br s,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3−ヒドロキシ安息香酸を用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.42。MS(ESI+):C21H15N3O4として計算した質量:373.11、測定m/z:374.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.00(br s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,2H),7.96(br s,1H),7.80(br s,1H),7.59(m,2H),7.7(br s,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.36(m,1H),7.23(m,1H),7.09(br s,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H)。
スキーム10:フラスコに2−[4−(3−カルボキシ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド(実施例29、50mg、0.13ミリモル)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(36mg、0.19ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を仕込んで、これにN,N−ジエチルアミン(33mg、0.26ミリモル)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した後、酢酸エチル(100mL/ミリモル)で希釈し、飽和NaHCO3(2x50mL/ミリモル)そして水(4x50mL/ミリモル)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで表題の化合物を得た。
HPLC:Rt=6.78。MS(ESI+):C25H24N4O3として計算した質量:428.18、測定m/z:429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.17(d,J=8.9Hz,2H),8.12(s,1H),8.02(br s,1H),7.82(dd,J=8.5Hz,J=1.4Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.33(br s,1H),7.21(d,J=8.9Hz,2H),7.14(m,2H),6.98(m,1H),3.35(br s,2H),3.11(br s,2H),1.05(br s,3H),0.97(br s,3H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(3−ピリジルオキシ)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=5.20。MS(ESI+):C19H14N4O2として計算した質量:330.11、測定m/z:331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.56(d,J=2.8Hz,1H),8.52(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.28−8.24(m,2H),8.21(d,J=1Hz,1H),7.90(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.71−7.68(m,2H),7.59−7.56(m,1H),7.35−7.31(m,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3,4−ジメトキシフェノールを用いかつ4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.06。MS(ESI+):C22H18ClN3O4として計算した質量:423.10、測定m/z:424.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.36(d,J=2.1Hz,1H),8.14(br s,1H),8.10(dd,J=8.6Hz,J=2.2Hz,1H),8.01(br s,1H),7.79(dd,J=8.4Hz,J=1.5Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.31(br s,1H),7.03(m,2H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.52(dd,J=8.6Hz,J=2.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−クロロフェノールを用いかつ4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.51。MS(ESI+):C20H13Cl2N3O2として計算した質量:397.04、測定m/z:398.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.22(s,1H),8.03(br s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.55−7.51(m,2H),7.33(d,J=2.8Hz,2H),7.16(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),4.23(br,s,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−フルオロ−3−メチルフェノールを用いかつ4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.73。MS(ESI+):C21H15ClFN3O2として計算した質量:395.08、測定m/z:396.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.41(d,J=2.2Hz,1H),8.18(d,J=1.0Hz,1H),8.14(dd,J=8.6Hz,J=2.2Hz,1H),8.06(br s,1H),7.84(dd,J=8.5Hz,J=1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.37(br s,1H),7.24(t,J=9.1Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.12(m,1H),7.0(m,1H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに2−メトキシ−4−メチルフェノールを用いかつ4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.54。MS(ESI+):C22H18ClN3O3として計算した質量:407.10、測定m/z:408.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.16(d,J=1.0Hz,1H),8.07(br s,1H),8.04(dd,J=8.7Hz,J=2.2Hz,1H),7.85(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.38(br s,1H),7.08(m,2H),6.86(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),3.74(s,3H),2.37(s,3H)。
この化合物の調製を4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=8.03。MS(ESI+):C21H15Cl2N3O2として計算した質量:411.05、測定m/z:412.06[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.17(m,2H),8.06(br s,1H),7.84(dd,J=8.5Hz,J=1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.36(br s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.23(d,J=2.5Hz,1H),7.02(dd,J=8.4Hz,J=2.6Hz,1H),2.33(s,3H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに6−p−トリルオキシ−ピリジン−3−カルバルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.86。MS(ESI+):C20H16N4O2として計算した質量:344.13、測定m/z:345.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.55(dd,J=8.8Hz,J=2.7Hz,1H),8.21(br s,1H),7.99(br s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.29(br s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H)2.34(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンゼンチオールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.69。MS(ESI+):C20H13ClFN3OSとして計算した質量:397.05、測定m/z:398.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.39(d,J=8.5Hz,2H),8.38(s,1H),8.26(br s,1H),8.05(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),7.96(dd,J=7.2Hz,J=2.1Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.74(m,1H),7.73(m,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−エチルベンゼンチオールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.85。MS(ESI+):C22H19N3OSとして計算した質量:373.12、測定m/z:374.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):7.97(d,J=1.1Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.86(br s,1H),7.66(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.48(d,8.5Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),2.46(q,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに3,4−ジメトキシベンゼンチオールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.03。MS(ESI+):C22H19N3O3Sとして計算した質量:405.11、測定m/z:406.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.16(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),8.08(br s,1H),7.86(dd,J=8.5Hz,J=1.4Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.39(br s,1H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),7.13(m,3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−クロロベンゼンチオールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.57。MS(ESI+):C20H14ClN3OSとして計算した質量:379.05、測定m/z:380.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.17(d,J=8.7Hz,3H),8.07(br s,1H),7.85(t,J=8.5Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.56−7.48(m,6H),7.37(br s,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに6−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ピリジン−3−カルバルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.32。MS(ESI+):C19H13ClN4OSとして計算した質量:380.05、測定m/z:381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.99(d,J=2.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.5Hz,J=2.4Hz,1H),8.01(d,J=1.0Hz,1H),7.87(br s,1H),7.66(dd,J=8.5Hz,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.18(br s,1H),7.07(dd,J=8.4Hz,J=0.7Hz,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに6−(4−メチル−フェニルスルファニル)−ピリジン−3−カルバルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.19。MS(ESI+):C20H16N4OSとして計算した質量:360.10、測定m/z:361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):9.25(s,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(br s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,2H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),7.48(br s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H).2.54(s,3H)。
この化合物の調製を3−クロロ−4−メチルフェノールの代わりに4−トリフルオロメトキシベンゼンチオールを用いて実施例2およびスキーム1に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.97。MS(ESI+):C21H14F3N3O2Sとして計算した質量:429.08、測定m/z:430.06[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.19(m,3H),8.06(br s,1H),7.84(dd,J=8.4Hz,J=1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.9HZ,2H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.37(br s,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.97。MS(ESI+):C20H14FN3として計算した質量:331.11、測定m/z:332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.31(d,J=8.5Hz,2H),8.22(s,1H),8.10(br s,1H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.91−7.86(m,3H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.46−7.36(m,3H).4.07(br s,2H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−フェニルベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.85。MS(ESI+):C20H15N3Oとして計算した質量:313.12、測定m/z:314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.3(d,J=8.4Hz,2H),8.23(s,1H),8.12(br,s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.92(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.44(t,J=7.5Hz,2H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(2−クロロ−フェニル)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.07。MS(ESI+):C20H14ClN3Oとして計算した質量:347.08、測定m/z:348.1[M+H]+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):8.25(dd,J=6.6,1.7Hz,2H),8.14(s,1H),8.06(br,s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.70−7.66(m,3H),7.59−7.57(m,1H),7.49−7.41(m,3H),7.36(br,s,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−クロロ−フェニル)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.29。MS(ESI+):C20H14ClN3O2として計算した質量:347.08、測定m/z:348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.31(d,J=8.4Hz,2H),8.21(s,1H),8.09(br,s,1H)7.97(d,J=9.35Hz,2H),7.89−7.84(m,3H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.61−7.57(m,2H),7.39(br,s,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(2−ピリジル)−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=5.31。MS(ESI+):C19H14N4Oとして計算した質量:314.12、測定m/z:315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.59−8.50(m,1H),8.21−8.16(m,5H),8.05(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.84−7.79(m,1H),7.71(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.30−7.27(m,2H)。
A. 4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド スキーム2。4−クロロフェノール(19.2g、150ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(48.7g、150ミリモル)および4−フルオロベンズアルデヒド(12.4g、100ミリモル)を添加した。この混合物を80℃に3時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、水(2L)で希釈した後、エーテル(3x500mL)で抽出した。その有機物を1NのKOH(2x)そして水(2x)で洗浄した後、K2CO3で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで淡黄色の粉末を21.07g(90%)得た。
HPLC:Rt=10.0。MS(ESI+):C13H9O2Clとして計算した質量:232.03、測定m/z:232.9[M+H]+。1H−NMR(400MHz,CDCl3):9.94(s,1H),7.87(d,J=6.7Hz,2H),7.38(d,J=6.7Hz,2H),7.06(m,4H)。
B. 2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 前記アルデヒド(7.3g、31.5ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に入れることで生じさせた溶液に3,4−ジアミノ安息香酸(4.8g、31.5ミリモル)およびNa2S2O5(7.2g、37.8ミリモル)を添加した。この混合物を100℃に6.5時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(2L)で希釈し、水(5x500mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮した。この粗生成物をCH2Cl2とメタノール(50mL、20:1)と一緒に磨り潰した。灰色の固体を焼結ガラス製フィルターで集めた後、CH2Cl2(3x)で洗浄することで、表題の化合物を8.0g(70%)得た。
HPLC:Rt=7.75。MS(ESI+):C20H13N2O3Clとして計算した質量:364.06、測定m/z:363.1[M+H]+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):8.12(d,J=8.9Hz,2H),8.06(br s,1H),7.74(d,J=8.4,1H),7.55(br d,J=7.6,1H),7.40(d,J=8.9Hz,2H),7.11(d,J=8.9,2H),7.07(d,J=8.9,2H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−メトキシフェノールを用いて実施例50およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.30。MS(ESI+):C21H16N2O4として計算した質量:360.11、測定m/z:361.1[M+H]+。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−フルオロフェノールを用いて実施例50およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.40。MS(ESI+):C20H13FN2O3として計算した質量:348.09、測定m/z:349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.22−8.19(m,3H),7.90(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4,1H),7.34−7.29(m,2H),7.25−7.18(m,4H)。
この化合物の調製を4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例50およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.94。MS(ESI+):C20H12Cl2N2O3として計算した質量:398.02、測定m/z:399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.22(s,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.56−7.52(m,2H),7.33(d,J=2.5Hz,1H),7.25−7.21(m,2H),7.15(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−ニトロフェノールを用いて実施例50およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.36。MS(ESI+):C20H13N3O5として計算した質量:375.09、測定m/z:376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.23−8.28(m,4H),8.19(br,s,1H),7.85(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.28(m,2H),7.18−7.16(m,2H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−クロロ−フェニル)−ベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノ安息香酸アミドの代わりに3,4−ジアミノ安息香酸を用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.66。MS(ESI+):C20H13N2O2として計算した質量:348.07、測定m/z:349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.29−8.27(m,2H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),7.94−7.92(m,2H),7.87(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.87−7.80(m,2H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.58−7.54(m,2H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−フェノキシベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノ安息香酸アミドの代わりに3,4−ジアミノ安息香酸を用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.22。MS(ESI+):C20H14N2O3として計算した質量:330.10、測定m/z:331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.15−8.10(m,3H),7.82(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.41−7.36(m,2H),7.18−7.05(m,5H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−フェノキシベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノ安息香酸アミドの代わりに3,4−ジアミノベンゼンスルホンアミドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
MS(ESI+):C19H15N3O3として計算した質量:365.08、測定m/z:366.1[M+H]+。HPLC:Rt=7.21。
A. N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド スキーム4。3,4−ジクロロアニリン(174mg、1.07ミリモル)とピリジン(0.08mL、1.07ミリモル)をCH2Cl2(4.0mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに4−ホルミルベンゼンスルホニルクロライドを200mg(0.98ミリモル)加えた。この混合物をN2下室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで赤色の半固体を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール/CH2Cl2)による精製でN−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを淡黄褐色の固体として242mg(75%)得た。
TLC(シリカ、5%メタノール/CH2Cl2):Rf=0.4。HPLC:Rt=9.33。MS(ESI−):C13H9Cl2NO3Sとして計算した質量:328.97、測定m/z:328.0[M−H]−。1H NMR(400MHz,CD3OD):10.61(s,1H),8.09(d,J=8.6Hz,2H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.06−7.04(dd,J=8.6,2.6Hz,2H)。
B. 2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド 3,4−ジアミノ−ベンズアミド(50mg、0.33ミリモル)とN−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(109mg、0.33ミリモル)とNa2S2O5(82mg、0.43ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド(2.0mL)に溶解させて100℃で16時間撹拌した。次に、この混合物を冷却した後、氷水(150mL)に滴下した。その結果として生じたピンク色の沈澱物を濾過し、ヘキサン(50mL)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2)による精製で表題の化合物を130mg(85%)得た。TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.2。HPLC:Rt=7.53。MS(ESI+):C20H14Cl2N4O3Sとして計算した質量:460.02、測定m/z:461.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.21(d,J=8.6Hz,2H),8.19(br s,1H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.82(br d,J=8.5Hz,1H),7.64(br d,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=2.5Hz,1H),7.06−7.03(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−クロロアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.3。HPLC:Rt=7.20。MS(ESI+):C20H15ClN4O3Sとして計算した質量:426.06、測定m/z:427.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.18(d,J=8.7Hz,3H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.87−7.80(m,1H),7.65−7.63(br m,1H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−ニトロアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=5.61。MS(ESI+):C20H15N2O5Sとして計算した質量:437.08、測定m/z:438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.22(s,1H),8.16(d,J=8.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.70(s,1H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),6.53(d,J=8.7Hz,2H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−ブロモアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.2。HPLC:Rt=7.27。MS(ESI+):C20H15BrN4O3Sとして計算した質量:470.00、測定m/z:471.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.20(br s,1H),8.19(d,J=8.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.83−7.81(br m,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−トリフルオロメチルアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.1。HPLC:Rt=7.37。MS(ESI+):C21H15F3N4O3Sとして計算した質量:460.08、測定m/z:461.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.20(d,J=8.65Hz,2H),8.18(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,2H),7.83−7.80(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.5Hz,2H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに2−アミノナフタレンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.2。HPLC:Rt=7.31。MS(ESI+):C24H18N4O3Sとして計算した質量:442.11、測定m/z:443.14[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.14(br s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.80−7.77(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.72−7.69(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.60(br d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7.31(m,2H),7.27−7.24(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−メトキシアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.2。HPLC:Rt=6.80。MS(ESI+):C21H18N4O4Sとして計算した質量:422.10、測定m/z:423.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.18(s,1H),8.16(d,J=8.5Hz,2H),7.82−7.79(m,3H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),6.75(d,J=9.0Hz,2H),3.68(s,3H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−クロロ−N−メチル−アニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.52。MS(ESI+):C21H17ClN4O3Sとして計算した質量:440.07、測定m/z:441.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.17(d,J=8.5Hz,2H),8.1(br s,1H),7.76(br s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.56(br s,1H),7.25(d,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),3.14(s,3H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに4−モルホリノアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.30。MS(ESI+):C24H23N5O4Sとして計算した質量:477.15、測定m/z:478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.11(br s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,3H),7.58(br s,1H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,4H),2.96(t,J=4.8Hz,4H)。
A. 4−アミノ−ベンズアルデヒド スキーム7。4−ニトロ−ベンズアルデヒド(1.0g、6.6ミリモル)をエタノール(90mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化錫(II)二水化物(7.5g、33ミリモル)を加えた。この混合物を還流に4時間加熱し、室温に冷却した後、氷の上に注いだ。この反応混合物を飽和NaHCO3でpHが7−8になるまで処理した後、酢酸エチルで抽出した。次に、この有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2CO3)させた後、濃縮することで4−アミノ−ベンズアルデヒドを600mg(75%)得た。
B. 2−(3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド フラスコに粗4−アミノ−ベンズアルデヒド(100mg、0.82ミリモル)とピリジン(0.15mL、1.87ミリモル)とCH2Cl2(4mL)を入れて、これに3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(184mg、0.75ミリモル)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した後、冷却して、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2で溶離)で精製することで3,4−ジクロロ−N−(4−ホルミル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミドを179mg(72%)得た。
HPLC:Rt=9.18。MS(ESI−):C13H9Cl2NO3Sとして計算した質量:328.9、測定m/z:328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.91(s,1H),7.97(d,J=2.1,1H),7.81(d,J=8.7,3H),7.69−7.66(d,J=8.4,2.1,1H),7.55(d,J=8.4,1H),7.29(d,J=8.5,2H)。
C. 2−[4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド フラスコに3,4−ジクロロ−N−(4−ホルミル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(109mg、0.33ミリモル)、3,4−ジアミノベンズアミド(50mg、0.33ミリモル)およびN,N−ジメチルアセトアミド(1.0mL)を入れて、これにNa2S2O5(80mg、0.42ミリモル)を加えた。この混合物を100℃で24時間撹拌した後、室温に冷却した。この反応混合物を水で希釈し、その結果として生じた沈澱物を濾過で集めた後、ヘキサンで洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(アンモニアで飽和状態にしたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2で溶離)で精製することで表題の化合物を80mg(53%)得た。
HPLC:Rt=7.14分。MS(ESI+):C20H14Cl2N4O3Sとして計算した質量:460.02、測定m/z:461.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.05(br s,1H),7.91(d,J=8.7,2H),7.86(d,J=1.9,1H),7.70(br d,J=8.3,1H),7.63−7.60(dd,J=8.4,2.0,1H),7.57(d,J=8.4,1H),7.52(br s,1H),7.21(d,J=8.8,2H)。
A. 4−アセチルアミノ−2−クロロ安息香酸 スキーム5。フラスコにCH2Cl2/テトラヒドロフラン(40mL、1:1)に入れた4−アミノ−2−クロロ安息香酸(2.0g、11.69ミリモル)を入れて、これにトリエチルアミン(2.3g、2.33ミリモル)および塩化アセチル(1.2g、14.02ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、水(5mL)で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機物を濃縮した後、CH2Cl2と一緒にして磨り潰した。その結果として生じた固体を濾過で集めた後、真空下で乾燥させることで、表題の化合物を2.3g(92%)得た。
HPLC:Rt=6.05。MS(ESI−):C9H8ClNO3として計算した質量:213.02、測定m/z:212.2[M−H]−。
B. 4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロ安息香酸 0℃の硫酸(1mL)に4−アセチルアミノ−2−クロロ安息香酸(0.10g、0.47ミリモル)を溶解させた。硝酸(0.03g、0.47ミリモル)を加えた後、この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷水の上に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。その有機層に濃縮を受けさせることで4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロ安息香酸を100mg(82%)得た。
HPLC:Rt=7.25。MS(ESI−):C9H7ClN2O5として計算した質量:258.00、測定m/z:257.0[M−H]−。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.10(s,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),1.99(s,3H)。
C. 4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド 丸底フラスコに4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(0.10g、0.39ミリモル)を入れて、これに塩化チオニル(5mL、42.0ミリモル)を加えた。この混合物を60℃に3時間加熱した後、余分な塩化チオニルを減圧下で除去した。その残留物をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させた後、この溶液の中にアンモニアガスを30分間通した。次に、この反応混合物を濃縮した後、水(3x5mL)で洗浄することで、4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロベンズアミドを89mg(89%)得た。
HPLC:Rt=5.21。MS(ESI−):C9H8ClN3O4として計算した質量:257.02、測定m/z:256.0[M−H]−。
D. 4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド フラスコに4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(0.89g、0.35ミリモル)を入れて、これに酢酸と塩酸の混合物(30mL、1:1)を加えた。この反応混合物を70℃に3時間撹拌した後、酢酸エチルと水の間で分離させた。次に、その有機物を乾燥(MgSO4)させた後、濃縮することで、表題の化合物を750mg(90%)得た。
HPLC:Rt=5.21。MS(ESI+):C7H6ClN3O3として計算した質量:215.01、測定m/z:216.0[M+H]+。
E. 4,5−ジアミノ−2−クロロベンズアミド 4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(0.5g、2.3ミリモル)をテトラヒドロフラン/水/エタノール(30m、1:1:1)に入れることで生じさせた溶液にNa2S2O4(10ミリモル)を加えた。この反応混合物を18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をエタノールと一緒にして磨り潰すことで、粗4,5−ジアミノ−2−クロロベンズアミドを0.41g(95%)得た。
F. 6−クロロ−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド 粗4,5−ジアミノ−2−クロロ−ベンズアミド(30mg、0.16ミリモル)と4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(34mg、0.16ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に入れて小びんに入れ、これにNa2S2O5(52mg、0.28ミリモル)を加えた。この混合物を90℃で4時間撹拌した。この溶液を濾過した後、この粗生成物をクロマトグラフィー(C18、水/アセトニトリル/0.01%TFA)にかけることで、表題の化合物を白色固体(TFA塩)として35mg(53%)得た。
HPLC:Rt=7.96。MS(ESI+):C20H12Cl3N3O2として計算した質量:431.00、測定m/z:432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):9.08−8.89(m,2H),8.64(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.31(br,s,1H),8.23(d,J=2.7Hz,1H),8.06−8.03(m,2H),7.92(dd,J=8.8,3.1Hz,1H)。
スキーム2。2−[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(実施例51、50mg、0.13ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れることで生じさせた溶液に1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(32.8mg、0.26ミリモル)を加えた。この混合物を室温で30分間振とうした。次に、メチルアミン(1.0ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で2時間振とうした。この粗生成物をHPLC(C18、水/アセトニトリル/0.01%TFA)にかけることで、白色固体(TFA塩)を41.7mg(85%)得た。
HPLC:Rt=7.10。MS(ESI+):C22H19N3O3として計算した質量:373.14、測定m/z:374.8[M+H]+。
スキーム2。2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(実施例50、50mg、0.13ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れることで生じさせた溶液に1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(32.8mg、0.26ミリモル)を加えた。この混合物を室温で30分間振とうした。次に、メチルアミン(1.0ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で2時間振とうした。この粗生成物をHPLC(C18、水/アセトニトリル/0.01%TFA)にかけることで、白色固体(TFA塩)を41.7mg(85%)得た。
HPLC:Rt=7.46。MS(ESI+):C21H16ClN3O2として計算した質量:377.09、測定m/z:378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.22−8.20(m,1H),7.94−7.91(m,2H),7.81(d,J=1Hz,1H),7.51(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.39−7.36(m,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.16−7.12(m,2H),2.17(d,J=3.6Hz,3H)。
スキーム6。2−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(実施例73、1.0g、2.4ミリモル)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に入れてフラスコに入れ、これに1,1’−カルボニルジイミダゾール(886mg、5.4ミリモル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃に冷却した。炭酸アンモニウム(1.0g、10.8ミリモル)を分割して加えた。この反応混合物を1時間かけて徐々に温めて室温にした後、更に24時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷水(480mL)にゆっくり加えた。その結果として生じた沈澱物を集め、水(3x200mL)で洗浄した後、乾燥させた。
HPLC:Rt=7.23。MS(ESI+):C20H14ClN3O3Sとして計算した質量:411.04、測定m/z:412.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.42(d,J=8.6Hz,2H),8.19(br s,1H),8.18(d,J=8.6Hz,2H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),8.03(br s,1H),7.83(br d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.66(br s,1H),7.33(s,1H)。
スキーム6。2−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(実施例74、396mg、1ミリモル)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(11mL)に入れてフラスコに入れ、これに1,1’−カルボニルジイミダゾール(369mg、2.28ミリモル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃に冷却した。炭酸アンモニウム(432mg、4.5ミリモル)を分割して加えた。この混合物を1時間かけて徐々に温めて室温にした後、更に24時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷水(100mL)にゆっくり加えた。その結果として生じた沈澱物を集め、水(3x50mL)で洗浄した後、乾燥させた。
HPLC:Rt=6.65。MS(ESI+):C20H14ClN3O2Sとして計算した質量:395.05、測定m/z:396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.28(d,J=8.6Hz,2H),8.14(s,1H),8.01(br s,1H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),7.80(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0,1H),7.58(d,J=8.0,2H),7.32(br s,1H)。
A. 4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ベンズアルデヒド スキーム6。4−クロロベンゼンチオール(1.5g、10.4ミリモル)と4−フルオロベンズアルデヒド(1.03g、8.3ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(21mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(3.4g、10.4ミリモル)を添加した。この混合物を90℃に24時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈した後、エーテル(3x150mL)で抽出した。その有機物を一緒にして1NのNaOH(3x)、水(4x)そして食塩水で洗浄した。その有機物を乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮することで、4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ベンズアルデヒドを2.0g(97%)得た。
HPLC:Rt=10.43。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.95(s,1H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,2H)。
B. 2−[4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ベンズアルデヒド(2.0g、8.0ミリモル)と3,4−ジアミノ安息香酸(1.2g、8.0ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に入れることで生じさせた溶液にNa2S2O5(2.28g、12ミリモル)を添加した。その結果として得た混合物を100℃に24時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、氷水(2L)の上に注いだ。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水(3x200mL)で洗浄した後、乾燥させることで、粗2−[4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を2.3g(75%)得た。
C. 2−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 2−[4−クロロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg、0.26ミリモル)をフラスコに入れて、これにオキソン(480mg、0.78ミリモル)、メタノール(1.0mL)および水(1.0mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した後、その結果として生じた沈澱物を濾過で集めた。この沈澱物を水(3x20mL)で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を105mg(98%)得た。
HPLC:Rt=7.75。MS(ESI+):C20H13ClN2O4Sとして計算した質量:412.03、測定m/z:413.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.36(d,J=8.7Hz,2H),8.17(m,1H),8.13(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,8.7Hz,2H),7.83(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.66(m,1H)。
スキーム6。2−[4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(実施例73の段階B、190mg、0.5ミリモル)をメタノール(6mL)に入れてフラスコに入れ、これに二酸化テルル(80mg、0.5ミリモル)、30%の過酸化水素(0.11mL)および濃塩酸を一滴加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。次に、水(10mL)を加えた後、その結果として生じた沈澱物を濾過で集めた。この沈澱物を水(2x5mL)で洗浄した後、逆相HPLC(C18、水、アセトニトリル、0.01%TFA)で精製することで、表題の化合物を得た。
HPLC:Rt=6.99。MS(ESI+):C20H13ClN2O3Sとして計算した質量:396.03、測定m/z:397.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.47(d,J=8.6Hz,2H),8.35(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,2H),8.03(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,2H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,2H)。
A. 6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン スキーム8。ガラス製圧力容器に2−クロロ−6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(10.0g、53ミリモル)、炭酸アンモニウム(12.4g、159ミリモル)およびピリジン(100mL)を入れた。この混合物を40℃に24時間加熱した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をCH2Cl2で取り上げて、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)にかけることで6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミンを7.6g(86%)得た。
HPLC:Rt=7.89。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.26(d,J=9.1Hz,1H),8.17(br s,2H),6.15(d,J=9.1Hz,1H),3.89(s,3H)。
B. 6−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン ガラス製圧力容器に6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(5.0g、29.5ミリモル)を入れて、これに30%臭化水素/酢酸(60mL)を加えた。この容器を密封した後、その内容物を60℃に24時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、溶媒を真空下で除去することで、粗臭化水素酸6−アミノ−5−ニトロ−ピリジン−2−オール(HPLC:Rt=5.46)を6.8g(>95%)得た。この材料(2.0g、8.5ミリモル)をトルエン(30mL)で取り上げた後、五塩化燐(2.4g、17.0ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウム(3.2g、9.7ミリモル)を添加した。この混合物を還流に4時間加熱した。この反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3で希釈した後、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。その有機物を一緒にして水(100mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させることで、6−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミンを1.18g(64%)得た。
HPLC:Rt=8.17。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.33(br s,2H),8.32(d,J=8.6Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H)。
C. 6−アミノ−5−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル ガラス製圧力容器に6−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(100mg、0.46ミリモル)、シアン化銅(123mg、1.38ミリモル)およびN,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL)を加えた。この容器を密封して、その内容物を120℃に24時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、水(10mL)で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集めた後、CH2Cl2(10mL)と一緒にして24時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液に濃縮を受けさせることで、6−アミノ−5−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルを50mg(67%)得た。
HPLC:Rt=7.63。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.68(d,J=8.4Hz,1H),8.27(br s,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H)。
D. 2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−イミダゾ[4.5−b]ピリジン−5−カルボン酸アミド 6−アミノ−5−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(67mg、0.40ミリモル)、炭素に10%担持されているパラジウム(触媒)およびエタノール(2.0mL)をフラスコに入れて、バルーンを用いてそれをH2雰囲気下に置いた。この混合物を室温で3時間撹拌した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで粗5,6−ジアミノ−ピリジン−2−カルボニトリルを得た。この5,6−ジアミノ−ピリジン−2−カルボニトリルの一部(89mg、0.66ミリモル)を4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(177mg、0.66ミリモル)、Na2S2O5(188mg、0.99ミリモル)およびN,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL)で処理した。この混合物を120℃で24時間撹拌した。次に、この反応混合物を水(8mL)で希釈した後、その結果として生じた沈澱物を濾過で集めた。この粗濾液、即ち2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボニトリル(35mg、0.09ミリモル)を三フッ化ホウ素/酢酸の錯体(461μL)および水(10μL)で処理して115℃に30分間保持した。この反応混合物を室温に冷却した後、4NのNaOH(10mL)で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を34mg(94%)得た。
HPLC:Rt=8.35。MS(ESI+):C19H12Cl2N4O2として計算した質量:398.03、測定m/z:399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.41(d,J=8.8Hz,2H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),8.04(br s,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.57(br s,1H),7.52(d,J=2.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.20(dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz,1H)。
この化合物の調製を4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドを用いて実施例75およびスキーム8に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.91。MS(ESI+):C19H13ClN4O2として計算した質量:364.07、測定m/z:365.08[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.77−7.73(m,3H),7.38(br s,1H),7.31(d,J=8.9Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.9Hz,2H)。
A. 4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアルデヒド スキーム9。4−フルオロ−ベンズアルデヒド(70.0mg、0.56ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れて小びんに入れ、これに1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン(100mg、0.56ミリモル)とCs2CO3(368mg、1.13ミリモル)を添加した。この混合物を120℃に加熱して18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、濾過し、そしてその濾液を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水、0.05%TFA)で精製することで、4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアルデヒドを86.4mg(54.3%)得た。
HPLC:Rt=8.75。MS(ESI+):C17H17FN2Oとして計算した質量:284.13、測定m/z:285.1[M+H]+。
B. 2−{4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド スキーム9。4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアルデヒド(93mg、0.033ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れることで生じさせた溶液に3,4−ジアミノベンズアミド(50mg、0.33ミリモル)に続いてNa2S2O5(82mg、0.43ミリモル)を添加した。この混合物を100℃に18時間加熱した後、室温に冷却した。この粗反応混合物を調製用逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.05%TFA))で精製することで、表題の化合物を白色固体(TFA塩として単離)として32mg(47%)得た。
HPLC:Rt=6.95。MS(ESI+):C24H22FN5Oとして計算した質量:415.18、測定m/z:416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.50−8.49(m,1H),8.32−8.27(m,3H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=9.4Hz,2H),7.33−7.14(m,4H),3.93−3.90(m,4H),3.57−3.52(m,4H)。
この化合物の調製を1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−(ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて実施例77およびスキーム9に概略を示した方法を用いて行った。
HPLC:Rt=5.45。MS(ESI+):C23H22N6Oとして計算した質量:398.19、測定m/z:399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.20−8.18(m,4H),7.98(dd,J=8.6,2Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.26(d,J=9.2Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.81(t,6.5Hz,1H),3.78−3.75(m,4H),3.65−3.62(m,4H)。
この化合物の調製を1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジンを用いて実施例77およびスキーム9に概略を示した方法を用いて行った。
HPLC:Rt=7.70。MS(ESI+):C24H22ClN5Oとして計算した質量:431.15、測定m/z:432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.13(d,J=1.0Hz,1H),8.07(d,J=9.0Hz,2H),7.92(dd,J=9.0,1.3Hz,1H),7.70(d,J=8.5,Hz,1H),7.48−7.21(m,3H),7.02−7.01(m,1H),6.96(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.81(dd,J=7.6,2.1Hz,1H),3.56−3.54(m,4H),3.36−3.30(m,4H)。
この化合物の調製を1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−フェニル−ピペラジンを用いて実施例77およびスキーム9に概略を示した方法を用いて行った。
HPLC:Rt=6.69。MS(ESI+):C24H23N5Oとして計算した質量:397.19、測定m/z:398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.15(s,1H),8.09(d,J=9.1Hz,2H),7.94(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.28−7.23(m,4H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.82(t,J=6.6Hz,1H),3.76−3.66(m,4H),3.32−3.30(m,4H)。
この化合物の調製を1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピペラジンを用いて実施例77およびスキーム9に概略を示した方法を用いて行った。
HPLC:Rt=7.99。MS(ESI+):C24H24Cl2N5Oとして計算した質量:465.11、測定m/z:466.1[M+H]+。
この化合物の調製を1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを用いて実施例77およびスキーム9に概略を示した方法を用いて行った。
HPLC:Rt=6.10。MS(ESI+):C25H25N5O2として計算した質量:427.20、測定m/z:428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.20(s,1H),8.06(d,J=9.1Hz,2H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.52(br s,1H),7.28(d,J=9.1Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.55−3.44(m,8H)。
この化合物の調製を1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジンを用いて実施例77およびスキーム9に概略を示した方法を用いて行った。
HPLC:Rt=7.20。MS(ESI+):C24H22N6O3として計算した質量:442.18、測定m/z:443.0[M+H]+。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに3,4−メチレンジオキシフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.97。MS(ESI+):C21H15N3O4として計算した質量:373.11、測定m/z:374.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4):8.17(s,1H),8.00(d,J=8.9Hz,2H),7.93(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),6.52(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),5.93(s,2H)。
スキーム11:0.100g(0.29ミリモル)の2−[4−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド(実施例26)を1:1のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)とエタノール(3mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に10%担持されているパラジウム(触媒)を加えた。この混合物をバルーンを用いてH2雰囲気下室温で15時間撹拌した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(アンモニアで飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2による溶離)による精製を受けさせることで、表題の化合物を40g(40%)得た。
HPLC:Rt=5.48。MS(ESI+):C20H16N4O2として計算した質量:344.13、測定m/z:345.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.40(br s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.68(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=8.8Hz,2H)。
スキーム11:40mg(0.12ミリモル)の2−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド(実施例85)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液にピリジン(0.5mL)に続いてテトラヒドロフラン中0.2Mのメタンスルホニルクロライド溶液を0.5mL添加した。この混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮した後、逆相HPLC(C18、水/アセトニトリル/0.1%TFA)で精製することで、表題の化合物を10mg(20%)得た。
HPLC:Rt=6.45。MS(ESI+):C21H18N4O4Sとして計算した質量:422.10、測定m/z:423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.18(br s,1H),8.03(d,J=8.9Hz,2H),7.95(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),2.89(s,3H)。
A. 2−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−メトキシチオフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
B. 2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド スキーム12。65mg(0.17ミリモル)の2−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドをCH2Cl2(2mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液に三臭化ホウ素(0.2mL、2.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を15時間かけて室温に温めた後、0℃に冷却して、それに飽和塩化アンモニウム水溶液によるクエンチを受けさせた(quenching)。その固体を濾過した後、水で濯ぐことで、表題の化合物を60mg(96%)得た。
HPLC:Rt=6.70。MS(ESI+):C20H15N3O2Sとして計算した質量:361.09、測定m/z:362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.19(br s,1H),7.97(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,2H),7.72(2,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.83(d,J=8.6Hz,2H)。
この化合物の調製を2−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドの代わりに2−[4−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドを用いて実施例87およびスキーム12に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.00。MS(ESI+):C20H14BrN3O3として計算した質量:423.02、測定m/z:424.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.18(s,1H),8.03(d,J=8.9Hz,2H),7.94(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.45(dd,J=8.6,2.7Hz,1H)。
この化合物の調製を2−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドの代わりに2−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドを用いて実施例87およびスキーム12に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=2.01。MS(ESI+):C20H14ClN3O3として計算した質量:379.07、測定m/z:380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.17(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.94(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)。
この化合物の調製を2−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドの代わりに2−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドを用いて実施例87およびスキーム12に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=1.98。MS(ESI+):C20H14ClN3O3として計算した質量:379.07、測定m/z:380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.19(s,1H),8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.95(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),6.61(d,J=2.7Hz,1H),6.51(d,J=8.6,2.7Hz,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノベンズアミドの代わりに3,4−ジアミノベンゼンスルホンアミドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=8.57。MS(ESI+):C19H13ClFN3O2S2として計算した質量:433.01、測定m/z:434.0[M+H]+、436.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.23(d,J=1.6,1H),8.05(d,J=8.7,2H),7.96−7.94(dd,J=8.6,1.6,1H),7.81(d,J=8.5,1H),7.67−7.65(dd,J=6.9,2.3,1H),7.52−7.46(m,1H),7.45(d,J=8.7,2H),7.35(t,J=8.8,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(ナフタレン−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノベンズアミドの代わりに3,4−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=8.27。MS(ESI+):C23H17N3O3Sとして計算した質量:415.10、測定m/z:416.1[M+H]+、417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.26(d,J=0.9,1H),8.15(d,J=8.9,2H),8.04−8.01(dd,J=8.6,1.6,1H),7.99(d,J=8.9,1H),7.92(d,J=7.4,1H),7.87(d,J=8.6,1H),7.83(d,J=7.6,1H),7.57(d,J=2.3,1H),7.53−7.49(m,2H),7.33(d,J=2.4,1H),7.30(d,J=9.0,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノベンズアミドの代わりに3,4−ジアミノベンゼンスルホンアミドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=8.62。MS(ESI+):C20H13ClF3N3O3Sとして計算した質量:467.03、測定m/z:468.0[M+H]+、470.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.14(d,J=1.6,1H),8.09(d,J=8.9,2H),7.87−7.85(dd,J=8.6,1.7,1H),7.73(d,J=8.6,1H),7.59(d,J=8.7,1H),7.42(d,J=2.9,1H),7.28−7.25(dd,J=8.6,2.8,1H),7.22(d,J=8.9,2H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドを用いそして3,4−ジアミノベンズアミドの代わりに3,4−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.3。HPLC:Rt=7.68。MS(ESI+):C19H14ClN3O3Sとして計算した質量:399.04、測定m/z:400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.18(br s,1H),8.10(d,J=8.7,2H),7.80(d,J=8.5,1H),7.67(br s,1H),7.40(d,J=8.9,2H),7.15(d,J=8.8,2H),7.07(d,J=8.9,2H)。
この化合物の調製を3,4−ジクロロアニリンの代わりに2,5−ジクロロアニリンを用いて実施例58およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.2。HPLC:Rt=7.31。MS(ESI+):C20H14Cl2N4O3Sとして計算した質量:460.02、測定m/z:461.0[M+H]+、463.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.11(d,J=8.6,3H),7.80(d,J=8.6,2H),7.75(d,J=8.3,1H),7.57(br s,1H),7.45(d,J=8.7,1H),7.26(d,J=2.3,1H),7.24−7.22(dd,J=8.7,2.4,1H)。
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−ニトロ−ベンズアルデヒドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.3。HPLC:Rt=2.38。MS(ESI+):C20H13ClN4O4として計算した質量:408.06、測定m/z:409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.80(d,J=1.9,1H),8.40−8.37(dd,J=8.7,2.2,1H),8.24(br s,1H),7.89(d,J=8.5,1H),7.70(d,J=8.3,1H),7.48(t,J=8.2,1H),7.35(d,J=8.8,1H),7.31(s,1H),7.25−7.24(m,1H),7.14−7.11(dd,J=8.3,2.3,1H)。
この化合物の調製を4−クロロフェノールの代わりに4−ヨードフェノールを用いて実施例1およびスキーム2に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.2。HPLC:Rt=7.60。MS(ESI+):C20H14IN3O2として計算した質量:455.01、測定m/z:456.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.07(br s,1H),8.01(d,J=8.21,2H),7.71(d,J=8.3,1H),7.63(d,J=8.2,2H),7.54−7.52(m,1H),7.06(d,J=8.0,2H),6.80(d,J=8.0,2H)。
A. 4−ホルミル−N−フェニル−ベンズアミド スキーム4。4−ホルミル−安息香酸(1.0g、6.6ミリモル)とトリエチルアミン(1.0mL、7.3ミリモル)をCH2Cl2(17mL)に入れることで生じさせた溶液を冷却して、これにクロロ蟻酸イソブチル(0.95mL、7.3ミリモル)を滴下した。この混合物を5℃で40分間撹拌した。次に、アニリン(668μL、7.3ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(50mL)を加えた後、その有機物を水(75mL)そして食塩水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濾過した。その有機物に濃縮を減圧下で受けさせた。その粗固体を最小量の酢酸エチルに溶解させた後、ヘキサン(120mL)を添加して生成物を析出させた。その結果として生じた固体を集めた後、減圧下で乾燥させることで、4−ホルミル−N−フェニル−ベンズアミドを明黄色の固体として1.0g(67%)得た。
HPLC:Rt=8.2。MS(ESI+):C14H11NO2として計算した質量:225.08、測定m/z:224.1[M−H]−。1H NMR(500MHz,CDCl3):10.11(s,1H),8.04−8.00(m,4H),7.84(br s,1H),7.65(d,J=7.7,2H),7.40(t,J=7.6,2H),7.19(t,J=7.4,1H)。
B. 2−(4−フェニルカルバモイル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
この化合物の調製を4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに4−ホルミル−N−フェニル−ベンズアミドを用いて実施例22およびスキーム3に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=6.57。MS(ESI+):C21H16N4O2として計算した質量:356.13、測定m/z:357.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6+TFA):10.45(S,1H),8.32(d,J=8.6,2H),8.28(s,1H),8.25(d,J=8.5,3H),8.07−8.05(dd,J=8.5,1.5,1H),7.88(d,J=8.8,1H),7.76(d,J=7.6,2H),7.55(br s,1H),7.33(t,J=7.9,2H),7.08(d,J=7.4,1H)。
この化合物の調製をアニリンの代わりに4−クロロアニリンを用いて実施例98およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
HPLC:Rt=7.07。MS(ESI+):C21H15ClN4O2として計算した質量:390.09、測定m/z:389.2[M−H]−。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.26(d,J=8.5,2H),8.20(br s,1H),8.12(d,J=8.6,2H),7.86−7.84(m,1H),7.74(d,J=8.8,2H),7.65(br s,1H),7.37(d,J=8.9,2H)。
この化合物の調製をアニリンの代わりに(4−クロロ−フェニル)−メチルアニリンを用いて実施例98およびスキーム4に記述した方法に従って行った。
TLC(シリカ、アンモニアを飽和させたメタノールが1%/メタノールが9%/CH2Cl2):Rf=0.3。HPLC:Rt=6.71。MS(ESI+):C22H17ClN4O2として計算した質量:404.10、測定m/z:405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6+TFA):8.27(s,2H),8.08−8.06(m,3H),7.87(d,J=8.5,1H),7.62(d,J=8.0,2H),7.58(br s,1H),7.33(d,J=8.7,2H),7.29(d,J=8.7,2H),3.40(s,3H)。
Cds1阻害性化合物の存在下でヒトCds1が示す活性を測定する目的で、前記化合物をHEPES含有量が50mMでNaCl含有量が100mMでMgCl2含有量が10mMで組換え型ヒトCds1含有量が5nMでN末端ビオチンを有する合成ペプチド基質SGLYRSPSMPENLNRPR含有量が10μMでアデノシントリホスフェートが1μMで[γ−33P]アデノシントリホスフェート含有量が50μCi/モルでpHが7.4の水性混合物(プロテアーゼ阻害剤化合物を入れた)の中でインキュベートした。この反応混合物を37℃で3時間インキュベートした。この反応混合物をアガロースビーズに接合しているストレプトアビジンおよび50mMのアデノシントリホスフェートと一緒にインキュベートすることで、ペプチド基質を前記反応混合物から捕捉させた。前記アガロースビーズをTween−20が燐酸塩緩衝食塩水(pH7.4)に0.1%入っている溶液で繰り返し洗浄した。前記基質ペプチドと結合した放射性ホスフェートの量をシンチレーション計数で測定することで、Cds1阻害性化合物がいろいろな濃度の時の酵素活性を測定した。結果を以下の表1にIC50として示す。
確立されている腫瘍系から得た細胞をペトリ皿に入れた37℃の適切な増殖用培地の中で典型的に1cm2当たり3から300個の数の細胞を平板培養した。適切な配合のストック溶液から得た増殖用培地に溶解させておいた化合物に細胞を12から48時間の範囲の時間に渡って接触させた。前記細胞を前記化合物に接触させている過程中に前記細胞をDNAに損傷を与える能力を有する2番目の作用剤、例えば電離放射線または特定の化学治療用化合物などで処置した。この処置管理後の細胞を化合物が全く入っていない増殖用培地の中で7から14日間インキュベートした。この時間が経過した後、細胞をメタノールで固定しそして0.25%の結晶バイオレットで染色した。各処置毎に細胞数が50を超える細胞コロニーの数を測定し、この数を用いて化合物が細胞の生存に対して示す効果を計算した。細胞を化合物1に接触させると、化合物1を用いなかった対照群に比較して、細胞コロニーの数が減少することを観察した。
確立されている腫瘍細胞系から得た1X106から10x106個の腫瘍細胞を胸腺欠損nu/nuマウスの後ろ足に注入した。腫瘍をこれが30−100mm3に到達するまで増殖させた。その時点でマウスを無作為に異なる処置群に分けて、化合物または媒体を注入または経口栄養で投与する。放射線源、例えば137Cs照射装置などを用いてマウスの腫瘍に照射を局所的に受けさせる。この処置管理を典型的には1から3回繰り返す。この処置後、腫瘍の大きさを3直角方向に週2回測定し、この測定値を用いて腫瘍の体積を計算することで、腫瘍の増殖率を追跡する。化合物1を用いた時の前記手順の結果は決定的ではなかった。
C57/BL6マウスから脾臓細胞を下記の如く単離した:脾臓を2枚の凍結ガラススライドの間で粉砕することで崩壊させた後、細胞を細胞濾過器に通した。インキュベーションを塩化アンモニウム溶液の中で行った後に細胞を等浸透圧媒体で注意深く洗浄することで赤血球を溶解させた。脾臓細胞を60mmのペトリ皿に入れたウシ胎児血清含有量が10%のRPMI培地(Cds1阻害剤を入れた)の中で1mL当たり5x106個の細胞になるように平板培養した。細胞を化合物と一緒に平板培養して1時間後、前記細胞を137Cs γ放射線源に0.5−1Gyの線量でさらした。Annexin V−FITCアポトーシス検出キット(商標)(カタログ番号PF032 Oncogene Research Products)を製造業者の指示に従って用いて、アポトーシスした細胞の測定をAnnexin V染色で実施した。簡単に述べると、照射後6−24時間経過した時点で細胞を等浸透圧緩衝食塩溶液で洗浄した後、FITCによる標識を付けておいたAnnexin Vを80ng/mLとアロフィコシアニンによる標識を付けておいた抗−B220抗体を0.4μg/mL入れておいた結合用緩衝液(Hepes pH7.4が10mMでNaClが150mMでCaCl2が2.5mMでMgCl2が1mMでウシ血清アルブミンが4%)の中に1mL当たり1x106個の細胞になるように懸濁させた。次に、これらの細胞をペレット状にした後、ヨウ化プロピジウムを0.6μg/mL入れておいた結合用緩衝液の中に再び懸濁させた。染色された細胞をFACS機[Fluorescence Activated Cell Sorter(商標)、Becton Dickinson]で分析した。ヨウ化プロピジウムでもAnnexin Vでも染色されなかった細胞の数を全細胞数に対比させて量化することで、アポトーシスしなかった生存力のある細胞の分率を決定した。個別に、この上に挙げたB220抗体を用いた染色を基にして、アポトーシスしなかったB細胞または全細胞の分率を決定した。実施例1、9、11、38、42、43、84、87、88、94、98および106に挙げた化合物(3の中の各々)が脾臓B細胞を放射線誘発アポトーシスから保護することが分かった。
6−8週令のメスC57/BLマウスにCds1阻害性化合物を経口栄養または注入によって放射線暴露前そして放射線暴露後に規則的間隔で与えた。1番目の化合物投与後1から3時間経過した時点で、動物全体にγ線を0.5から4Gyの範囲の線量で当てることで前記動物に照射を受けさせた。照射後4から24時間経過した時点で動物を屠殺した後、興味の持たれる組織を切除した。実施例104に記述した如きAnnexin V染色を用いてアポトーシスを量化した。動物に実施例1に挙げた化合物を与えそして4Gyの放射線に暴露させると、媒体を単独で与えた動物と比較して、脾臓細胞がアポトーシスから保護されることを観察した。いろいろな組織に関してアポトーシスを研究することができる。ある場合には、実施例140に記述した方法以外のアポトーシス量化方法の方が適切である可能性もある。このように、また、DarzynkiewiczおよびBedner(In Analysis of Apoptotic Cells by Flow and Laser Scanning Cytometry、Reed,J.C.編集;Methods of Enzymology、322巻、Academic Press:サンディエゴ、2000;18−39)が記述したようにして、TUNEL染色でDNA劣化を検出することでもアポトーシスを測定することができる。簡単に述べると、細胞または組織をホルムアルデヒドで固定しそしてエタノールで透過性を示すようにした後、酵素である末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼを用いてヌクレオチド誘導体、例えばBrdUTPなどをDNAの末端に結合させることで、それに標識を付ける。次に、前記細胞または組織をBrdUと反応し得る蛍光標識付き抗体と一緒に培養することを通して、DNAの末端を検出することができる。レーザー走査サイトメトリー、可視顕微鏡検査またはFACSを用いて量化を行うことができる。
E. 他の態様
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は、要約、詳細な説明、背景、実施例および請求の範囲を包含する本開示を基にして、いろいろな条件および使用に対して修飾および適応を成し得るであろう。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。
Claims (18)
- 式:
Wは、COOH、−(CO)NHR1または−(SO2)NHR1であり、
R1は、HまたはC1-4アルキルであり、
Qは、NまたはCHであり、
RaおよびRbは、Hまたはハロゲンであり、
Y、Y1およびY2は、独立して、NおよびC−Rcから選択されるが、但しY、Y1およびY2の中の0、1または2つがNでありかつRcの少なくとも2つが水素でなければならないことを条件とし、
Rcは、独立して、−H、−OH、−C1-6アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3および−OCF3から成る群から選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、SO2NR2、NR2SO2、NH、CONR2、ピペラジン−ジイルまたは共有結合から成る群から選択され、
R2は、HまたはC1-4アルキルであり、
Ar1は、
a)Rpで一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル[ここで、Rpは、−OH、−C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1-6アルキルから選択されるか、或は結合している窒素と一緒になって別の脂肪炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環の員数は5から7であり、1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1-4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ、不飽和結合を環内に1または2個有していてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt(ここで、Rtは独立してHまたはC1-6アルキルである)、−(N−Rt)SO2C1-6アルキル、−(C=O)C1-6アルキル、−(S=(O)n)−C1-6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOH、−C1-6アルキルCOOH、−COOC1-6アルキルおよび−C1-6アルキルCOOC1-6アルキルから成る群から選択される]、
b)隣接する2個の環員の所で5から7員の縮合環を形成するC3-5アルキル部分と結合しているフェニル[ここで、前記縮合環は2番目の不飽和結合を持っていてもよく、前記縮合環は1員もしくは2員が=N−、>O、>NHまたは>N(C1-4アルキル)に置き換わっていてもよいが、例外として、前記縮合環が5員でありかつ2番目の不飽和結合を有する場合にはそのような置き換えが許されず、そして前記縮合環は1個の炭素員が>C=Oに置き換わっていてもよく、前記縮合環はRpで一置換、二置換または三置換されていてもよい]、
c)炭素原子が結合点であり、1または2個の炭素原子がNに置き換わっておりかつ、Rpで一置換または二置換されていてもよい環炭素原子数が6の単環状芳香炭化水素基、
d)炭素原子が結合点であり、0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっておりかつ隣接する2個の炭素環員の所で5員の縮合芳香環[この縮合環はRPで一置換、二置換または三置換されていてもよい]を形成する3員の炭化水素部分[この部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1-4アルキル)に置き換わっておりかつ、この部分は追加的炭素原子が1個以下の数でNに置き換わっていてもよい]と結合している環炭素原子数が6の単環状芳香炭化水素基、
e)炭素原子が結合点であり、0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっておりかつ隣接する2個の炭素環員の所で6員の縮合芳香環[この縮合環はRPで一置換、二置換または三置換されていてもよい]を形成する4員の炭化水素部分[この部分は0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっている]と結合している環炭素原子数が6の単環状芳香炭化水素基、
f)環炭素原子数が5の単環状芳香炭化水素基であって、炭素原子が結合点であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1-4アルキル)に置き換わっており、さらに1個以下の炭素原子がNに置き換わっていてもよく、かつ、RPで一置換または二置換されていてもよい、該単環状芳香炭化水素基、
g)炭素原子が結合点であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1-4アルキル)に置き換わっておりかつ、隣接する2個の炭素環員の所で6員の縮合芳香環[この縮合環はRPで一置換、二置換または三置換されていてもよい]を形成する4員の炭化水素部分[この部分は0、1または2個の炭素原子がNに置き換わっている]と結合している環炭素原子数が5の単環状芳香炭化水素基、
から成る群から選択される}
で表される化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に受け入れられる塩。 - WがCOOH、−(CO)NHCH3、−(CO)NH2、−(SO2)NHCH3または−(SO2)NH2である請求項1記載の化合物。
- WがCOOH、−(CO)NH2または−(SO2)NH2である請求項1または2記載の化合物。
- RaおよびRbが独立してH、ClまたはFである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Y、Y1およびY2がC−Rcである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Rcが−H、−OH、−CH3、−CH2CH3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、I、−CF3および−OCF3から成る群から選択される請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- RcがH、F、Cl、CH3、OCH3から成る群から選択される請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- ZがO、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NCH3、NHSO2、NCH3SO2、NH、CONH、CONCH3、ピペラジン−1,4−ジイルおよび共有結合から成る群から選択される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- ZがO、S、SO、SO2、SO2NH、NHSO2、NHおよびCONHから成る群から選択される請求項8記載の化合物。
- ZがO、S、SO、SO2およびSO2NHから成る群から選択される請求項9記載の化合物。
- Rpで置換されていてもよいAr1が
a)フェニル、
b)テトラリン−5,6,7または8−イル、クロマン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,2−ピラン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−2,3−ピロン−5,6,7または8−イル、クマリン−5,6,7または8−イル、イソクマリン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,3,2−ベンゾキサジン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−5,6,7または8−イル、チオクロマン−5,6,7または8−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジチイン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5,6,7または8−イル、インデン−4,5,6または7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5,6,7または8−イル、1,2−ジヒドロイソインドロ−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインデン−4,5,6または7−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインドール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−4,5,6または7−イル、
c)ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
d)ベンゾキサゾール−4,5,6または7−イル、ベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、ベンゾフラン−4,5,6または7−イル、インドール−4,5,6または7−イル、ベンズチアゾール−4,5,6または7−イル、ベンズイミダゾ−4,5,6または7−イル、インダゾール−4,5,6または7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4,5または6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4,6または7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4,5または7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5,6または7−イル、プリン−2−イル、
e)イソキノリン−5,6,7または8−イル、キノリン−5,6,7または8−イル、キノキサリン−5,6,7または8−イル、キナゾリン−5,6,7または8−イル、ナフチリジニル、
f)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
g)ベンゾキサゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2または3−イル、ベンゾフラン−2または3−イル、インドール−2または3−イル、ベンズチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾ−2−イル、インダゾール−3−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2または3−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2または3−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2または3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2または3−イル、プリン−8−イル、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - Rpで置換されていてもよいAr1が
a)フェニル、
b)クマリン−5,6,7または8−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5,6,7または8−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5,6,7または8−イル、インデン−4,5,6または7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5,6,7または8−イル、1,2−ジヒドロイソインドロ−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインデン−4,5,6または7−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインドール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、
c)ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
d)ベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、ベンゾフラン−4,5,6または7−イル、インドール−4,5,6または7−イル、
e)イソキノリン−5,6,7または8−イル、キノリン−5,6,7または8−イル、
f)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
g)ベンゾキサゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2または3−イル、ベンゾフラン−2または3−イル、インドール−2または3−イル、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - Rpで置換されていてもよいAr1がフェニル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5,6,7または8−イル、インデン−4,5,6または7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5,6,7または8−イル、2,3−ジヒドロインデン−4,5,6または7−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロインドール−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4,5,6または7−イル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、ピリジニル、ベンゾチオフェン−4,5,6または7−イル、ベンゾフラン−4,5,6または7−イル、インドール−4,5,6または7−イル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、およびベンゾチオフェン−2または3−イル、ベンゾフラン−2または3−イルおよびインドール−2または3−イルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Rp置換基を含むAr1がピリジル、フェニル、ナフチル、4−クロロフェニル、4−メチル−3−クロロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2−ナフチル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、テトラヒドロナフチル、5−クロロ−2−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−(ジメチルアミノ)フェニル、4−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロフェニル、4−モルホリノフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ブロモ−3−ヒドロキシフェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル、4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−ブロモ−3−メトキシフェニルおよび4−ヨードフェニルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Rpが−OH、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Oシクロペンチル、−Oシクロヘキシル、−CN、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH(CH3)、−NHCOCH3、−NCH3COCH3、−NHSO2CH3、−NCH3SO2CH3、−C(O)CH3、−SOCH3、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SCF3、−F、−Cl、−Br、I、−CF3、−OCF3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NCH3(CH(CH3)2)、イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−または3−ピロリン−1−イル、2−ピラゾリニル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- RpがH、−OH、OCH3、OCF3、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−F、−Cl、−Br、−I、−NH2、−N(CH3)2、モルホリン−4−イル、−NO2、CN、−C(O)NH2、−COOH、−NHSO2CH3、−SO2NH2から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- 2−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリダジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−3−ジメチルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[4−(4−クロロ−3−スルファモイル−フェノキシ)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[6−(4−クロロ−フェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[6−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;2−[6−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド;および2−[6−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミドから成る群から選択される化合物。
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