JP2020521741A - がんの処置のための化合物およびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明の実施形態は、一般に、新規の化合物およびその調製方法、ならびに例えばがんの処置のための治療薬または予防薬としての使用に関する。
RASは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。RASは分子スイッチとして作用する。RASが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、RASは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、RASは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。RASタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRAS自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。RASのスイッチオフには、RASと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRASの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なRASシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
簡潔に述べれば、本発明の実施形態は、G12C変異体KRAS、HRAS、および/またはNRASタンパク質を調整することができる化合物(その薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体またはプロドラッグが含まれる)を提供する。いくつかの例では、本化合物は、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の1つまたはそれを超える構造(I)の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
embodiment)」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で1つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
1つの態様では、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質に選択的に結合し、および/またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質を調整することができる。理論に拘束されるものではないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の12位のシステインとの共有結合の形成によって、本発明の化合物がG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と選択的に反応すると考える。システイン12への結合により、本発明の化合物は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチIの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、GTPよりもむしろGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASへの結合を優先し、したがって、KRAS、HRAS、またはNRASを不活性なKRAS、HRAS、またはNRASのGDP結合状態に隔離し得る。KRAS、HRAS、またはNRASへのエフェクター結合がスイッチIおよびIIの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がKRAS、HRAS、またはNRASの下流シグナル伝達を破壊し得る。
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合または−NR5−であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
X、YおよびZは、独立して、NまたはCR’であり;
R’は、各出現において独立して、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル;C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、アミニルアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルアルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル;−NRaRb、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルであり、ここで、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであり;但し、XおよびZが両方ともNである場合、R’はHまたは−CNであり;
R1は、以下の構造:
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
B1は、N、NH、C(=O)、CR1eまたはNR1e’であり;
B2は、N、NH、C(=O)、CR1fまたはNR1f’であり;
B3は、N、NH、C(=O)、CR1gまたはNR1g’であり;
R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つは、*でマーキングされた炭素への共有結合であり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちのその他は、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R1e、R1fおよびR1gは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミニル、シクロアルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、ならびに
R1e’、R1f’およびR1g’は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
但し、A1、A2、A3およびA4がそれぞれCであり、B1がNHであり、B2がNであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つがメチルである場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gのうちの少なくとも1つのその他はHではなく、但し、B1、B2およびB3のうちの少なくとも1つはNまたはNHであり;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bはR4bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bはR3bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;ならびに
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、特に指定がない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換され、ならびに
但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つはNであり、但し、XおよびZが両方ともNである場合、CR1gはHまたはハロではなく、R1aまたはR1bは、*でマーキングされた炭素への共有結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合または−NR5−であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
Xは、N、CHまたはC−CNであり;
Yは、NまたはCHであり;
Zは、NまたはCHであり;
R1は、以下の構造:
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
B1は、N、NH、C(=O)、CR1eまたはNR1e’であり;
B2は、N、NH、C(=O)、CR1fまたはNR1f’であり;
B3は、N、NH、C(=O)、CR1gまたはNR1g’であり;
R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つは、*でマーキングされた炭素への共有結合であり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちのその他は、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R1e、R1fおよびR1gは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミニル、シクロアルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、ならびに
R1e’、R1f’およびR1g’は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
但し、A1、A2、A3およびA4がそれぞれCであり、B1がNHであり、B2がNであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つがメチルである場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gのうちの少なくとも1つのその他はHではなく、但し、B1、B2およびB3のうちの少なくとも1つはNまたはNHである)を有し;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bはR4bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bはR3bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;ならびに
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、特に指定がない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換され、ならびに
但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つはNであり、但し、XおよびZが両方ともNである場合、CR1gはHまたはハロではなく、R1aまたはR1bは、*でマーキングされた炭素への共有結合である。
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合または−NR6−であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
Xは、N、CHまたはC−CNであり;
Yは、NまたはCHであり;
Zは、NまたはCHであり;
R1は、以下の構造:
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
B1は、N、NHまたはCR1eであり;
B2は、N、NHまたはCR1fであり;
B3は、N、NHまたはCR1gであり;
R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つは、*でマーキングされた炭素への共有結合であり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちのその他は、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R1e、R1fおよびR1gは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、ならびに
但し、A1、A2、A3およびA4がそれぞれCであり、B1がNHであり、B2がNであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちのその他のうちの1つがメチルである場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gのうちの少なくとも1つのその他はHではなく、但し、B1、B2およびB3のうちの少なくとも1つはNまたはNHである)を有し;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bはR4bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bはR3bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;ならびに
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、特に指定がない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換され、ならびに
但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つはNであり、XおよびZは両方ともNではない。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式環、複素環式環およびヘテロアリール環の各出現は、特に指定がない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;ならびに
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはR9とR10とは接合して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成する)を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;ならびに
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである)を有する。
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(または複数)および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬(例えば、抗がん剤)を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの1つまたはそれを超える容器(各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの1つを含む)を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本発明の実施形態は、RAS媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の1つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。RAS媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる:(a)RASのGTPアーゼ活性の減少;(b)GTP結合親和性の減少またはGDP結合親和性の増加;(c)GTPのK offの増加またはGDPのK offの減少;(d)RAS経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少(pMEKレベルの減少など);および/または(e)下流シグナル伝達分子(Rafが含まれるが、これらに限定されない)へのRAS複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、1つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman,Limbird and Gilmanまたはthe Physician’s Desk Reference(共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる)に見出される。
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、DMSO(Fisherカタログ番号BP−231−100)中10mMの原液として調製する。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μMまたは0.5μMに希釈する。化合物を、以下のように活性について試験する。
上記アッセイを、以下の2つの手順のうちの1つにしたがった質量分析によって分析する。
MS装置を、正極性、分解能2GHz、および低質量(1700)モードに設定し、30分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
KRAS G12Cタンパク質種の質量およびピーク強度を、Q Exactive Plus質量分析計(Thermo Scientific)に接続されたDionex
RSLCナノシステム(Thermo Scientific)を使用して測定する。
他のin vitro分析は以下のとおりである。
本発明の化合物がRAS媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RASを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、その後、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
本明細書中に開示の化合物がRAS媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RAS(G12C、G12V、もしくはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処理する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRASシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処理した細胞におけるリン酸化MEK、リン酸化ERK、リン酸化RSKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
1−((2R,5S)−4−(7−(3−アミノ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル(2R,5S)−4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヨード−5−メチル−1−トリチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(2−3)
tert−ブチル(2R,5S)−4−(6−クロロ−7−(3−((ジフェニルメチレン)アミノ)−5−メチル−1−トリチル−1H−インダゾール−4−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(2−4)
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−7−(3−((ジフェニルメチレン)アミノ)−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(2−5)
1−((2R,5S)−4−(7−(3−アミノ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(2−6)
実施例3
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−7−(1,6−ジメチル−1H−インダゾール−7−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)キナゾリン−4イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(3−3)
tert−ブチル(2R,5S)−4−(6−クロロ−7−(1,6−ジメチル−1H−インダゾール−7−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(3−4)
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−7−(1,6−ジメチル−1H−インダゾール−7−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(3−5)
実施例4
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−8−フルオロキノリン−3−カルボニトリル(12)の合成
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボニトリル
7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボニトリル
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロ−7−(3−ヨード−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロ−7−(3−ヨード−5−メチル−1−トリチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−7−(3,5−ジメチル−1−トリチル−1H−インダゾール−4−イル)−8−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)−8−フルオロキノリン−3−カルボニトリル
実施例5
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(1−シクロプロピル−6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−8−フルオロキノリン−3−カルボニトリルの合成
ttert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロ−7−(6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5−2)
tert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−7−(1−シクロプロピル−6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−8−フルオロキノリン(luoroquinolin)−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5−3)
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(1−シクロプロピル−6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−8−フルオロキノリン−3−カルボニトリル(5−4)
Claims (42)
- 以下の構造(I):
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合または−NR5−であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
X、YおよびZは、独立して、NまたはCR’であり;
R’は、各出現において独立して、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル;C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、アミニルアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルアルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル;−NRaRb、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルであり、ここで、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであり;但し、XおよびZが両方ともNである場合、R’はHまたは−CNであり;
R1は、以下の構造:
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
B1は、N、NH、C(=O)、CR1eまたはNR1e’であり;
B2は、N、NH、C(=O)、CR1fまたはNR1f’であり;
B3は、N、NH、C(=O)、CR1gまたはNR1g’であり;
R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つは、*でマーキングされた炭素への共有結合であり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちのその他は、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R1e、R1fおよびR1gは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミニル、シクロアルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、ならびに
R1e’、R1f’およびR1g’は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
但し、A1、A2、A3およびA4がそれぞれCであり、B1がNHであり、B2がNであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの1つがメチルである場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gのうちの少なくとも1つのその他はHではなく、但し、B1、B2およびB3のうちの少なくとも1つはNまたはNHであり;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bはR4bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6シアノアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bはR3bと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;ならびに
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、特に指定がない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換され、ならびに
但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つはNであり、但し、XおよびZが両方ともNである場合、CR1gはHまたはハロではなく、R1aまたはR1bは、*でマーキングされた炭素への共有結合である)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ。 - 以下の構造(I’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式環、複素環式環およびヘテロアリール環の各出現は、特に指定がない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される)を有する、請求項1に記載の化合物。 - B1がNHであり、B2がNであり、B3がCR1gである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- B1がNHであり、B2がCR1fであり、B3がCR1gである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- B1がCR1eであり、B2がCR1fであり、B3がNHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- B1がCR1eであり、B2がNであり、B3がNHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- B1がNであり、B2がCR1fであり、B3がNHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちの前記その他、ならびにR1e、R1fおよびR1gの各々が、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1b、R1cおよびR1dのうちのその他、ならびにR1e、R1fおよびR1gの各々が、それぞれ独立して、H、アミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メチルアミニルまたはシクロプロピルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2cがHである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアルコキシである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがフルオロ、クロロまたはメトキシである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bがクロロ、フルオロまたはCF3である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがフルオロであり、R2bがクロロである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- XがC−CNであり、YがCHであり、ZがNである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCHであり、YがNであり、ZがNである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNであり、YがCHであり、ZがCHである、請求項19に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4aおよびR4bの各々が、各出現において、Hである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4aおよびR4bのうちの少なくとも1つがHではない、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4aおよびR4bのうちの少なくとも2つがHではない、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4aおよびR4bのうちの1つがC1〜C6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4aおよびR4bのうちの2つがC1〜C6アルキルである、請求項25に記載の化合物。
- C1〜C6アルキルがメチルである、請求項25または26に記載の化合物。
- Qが−C(=O)−である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 表1の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
- 請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- がんを処置するための方法であって、有効量の請求項35に記載の薬学的組成物をがんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記がんが、KRAS G12C、HRAS G12CまたはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項36に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリープ、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項36に記載の方法。
- 腫瘍転移を阻害するための方法であって、有効量の請求項35に記載の薬学的組成物を腫瘍転移の阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置するための方法において使用するための、請求項35に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、KRAS G12C、HRAS G12CまたはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリープ、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項40に記載の薬学的組成物。
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