JP2022553858A - Ｒａｓ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、Ｒａｓタンパク質を阻害可能な大環状化合物、ならびにその医薬組成物及びタンパク質複合体、ならびに、がん治療におけるそれらの使用を特徴とする。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月４日に出願された、米国特許第６２／９３０，３５５号；２０１９年１２月２０日に出願された、同第６２／９５１，６５２号；２０２０年３月２６日に出願された、同第６３／０００，３５７号；及び、２０２０年６月２４日に出願された、同第６３／０４３，５８８号に対する優先権の利益を主張し、これら全体が全て、参照により本明細書に組み込まれる。
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2022553858000001
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2022553858000002
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。 特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。 Ａ及びＢは、本発明の化合物である化合物Ａが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）異種移植片モデルにおける、インビボでの深い後退をもたらしたことについて示す。動物の中には、完全寛解（ＣＲ）、即ち、３回の連続した腫瘍測定において、≦３０ｍｍ３を示した。図２Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（図２Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図２Ａ）の隣に示す。 Ａ及びＢは、本発明の化合物である化合物Ｂが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、ＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブと組み合わせて、腫瘍異種移植片の後退をもたらしたことについて示す。図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。 Ａ及びＢは、毎日、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と共に、週に１回投与された、本発明の化合物である化合物Ｃが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて異種移植片の後退をもたらしたことを示す。図４Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示された（図４Ｂ）。 ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブと組み合わせた、本発明の化合物の化合物Ｄが、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、インビボ増殖を永続的に抑制したことを示す。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想到される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）２；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｏ；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１－４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、●－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2022553858000003
［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－１２単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2022553858000004
［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2022553858000005
［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（詳細な説明）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのメルカプト（基）スルフヒドリル側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する１方法は、以下の条件下などで「架橋」アッセイを行うことである（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である）。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2022553858000006
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2022553858000007
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2022553858000008
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022553858000009
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000010
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000011
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨＣ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000012
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された６員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022553858000013
またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022553858000014
またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022553858000015
である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000016
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、
Figure 2022553858000017
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2022553858000018
である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000019
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000020
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000021
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｃの構造（図１Ａ及び図１Ｂの式ＢＢに対応する）、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553858000022
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2022553858000023
を有し、式中、Ｒ１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１３ａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａは、それぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換５～６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553858000024
である。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553858000025
である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553858000026
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553858000027
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2022553858000028
である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2022553858000029
である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2022553858000030
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2022553858000031
［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553858000032
いくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2022553858000033
［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂ－１の構造を有する：
Figure 2022553858000034
［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｃの構造を有する：
Figure 2022553858000035
［式中、Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、及びＲ１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または、または、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］。
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553858000036
Figure 2022553858000037
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553858000038
Figure 2022553858000039
Figure 2022553858000040
Figure 2022553858000041
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造
Figure 2022553858000042
を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造
Figure 2022553858000043
を有する。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：
Figure 2022553858000044
［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553858000045
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：
Figure 2022553858000046
［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553858000047
Figure 2022553858000048
である。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553858000049
である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：
Figure 2022553858000050
［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553858000051
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、アルキニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＩＩＩｄの構造を有する：
Figure 2022553858000052
［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553858000053
である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｅの構造を有する：
Figure 2022553858000054
［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは、ハロアセタールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、ハロアセタールではない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2022553858000055
Figure 2022553858000056
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Figure 2022553858000239
Figure 2022553858000240
いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2022553858000241
Figure 2022553858000242
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Figure 2022553858000284
Figure 2022553858000285
Figure 2022553858000286
Figure 2022553858000287
Figure 2022553858000288
Figure 2022553858000289
Figure 2022553858000290
Figure 2022553858000291
Figure 2022553858000292
Figure 2022553858000293
Figure 2022553858000294
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Figure 2022553858000297
Figure 2022553858000298
Figure 2022553858000299
Figure 2022553858000300
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Figure 2022553858000305
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Figure 2022553858000308
Figure 2022553858000309
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］
Figure 2022553858000310
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＩＶの構造を含む：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］
Figure 2022553858000311
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］
Figure 2022553858000312
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］
Figure 2022553858000313
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｅの構造を有する。］
Figure 2022553858000314
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、一価の有機部分は、Ｒａｓタンパク質などのタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃなどの、Ｒａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。
Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用は、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法はＳＨＰ２阻害剤である。他の追加の抗がん治療法を、本明細書に記載する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2022553858000315
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）とアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または官能基化工程が必要とされ得る。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2022553858000316
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2022553858000317
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2022553858000318
大環状エステルの代替一般合成がスキーム４で述べられている。パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替のヘレ環式（ｈｅｒｅｃｙｃｌｉｃ）中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。
大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム５。大環状エステルの一般的ない
Figure 2022553858000319
大環状エステルの代替一般合成がスキーム５で述べられている。パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。
最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。
本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。
本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒａｓ変異体が原因の異所性Ｒａｓ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法について開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんである。
したがって、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎、例えば、神経芽細胞腫。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型（ＲａｓＷＴ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－ＲａｓＷＴ、Ｈ－ＲａｓＷＴ、またはＮ－ＲａｓＷＴ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＲａｓ増幅（例えば、Ｋ－Ｒａｓａｍｐ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓａｍｐ（Ｋ－Ｒａｓａｍｐ、Ｈ－Ｒａｓａｍｐ、またはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲａｓ変異などのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される：
（ａ） 以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ） 以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ） 以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、及びＱ６１Ｒからなる群から選択されるＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｈ及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＨ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上のＲａｓ変異体を阻害する。例えば、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方を阻害し得る。化合物は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、ＲａｓＷＴを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、Ｒａｓａｍｐを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。
Ｒａｓ変異の検出方法は、当技術分野において既知である。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０２０／１０６６４０もまた参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＶなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、癌は黒色腫であり、Ｒａｓ突然変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１ＲまたはＮ－Ｒａｓ Ｑ６１ＫなどのＮ－Ｒａｓ突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓａｍｐである。化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
いくつかの実施形態では、がんはＲａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ Ｒａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、子宮体癌、卵巣癌、胆管癌、または、粘液虫垂癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法を提供する。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載する任意の種類のがんのものであってよい。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許公開第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－８５３、もしくはＡＲＳ－１６２０）、もしくはＲａｓワクチン、または、Ｒａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。本発明のＲａｓ阻害剤と組み合わせることができるＲＡＳ阻害剤の他の例を以下に示し、これらは、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている： ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ；及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。
このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１５１０７４９３；ＷＯ２０１５１０７４９４；ＷＯ２０１５０７４９５；ＷＯ２０１６２０３４０４；ＷＯ２０１６２０３４０５；ＷＯ２０１６２０３４０６；ＷＯ２０１１０２２４４０；ＷＯ２０１７１５６３９７；ＷＯ２０１７０７９７２３；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１２０４１５２４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１９０５１０８４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＵＳ２０１６００３０５９４；ＵＳ２０１１０２８１９４２；ＷＯ２０１００１１６６６；ＷＯ２０１４１１３５８４；ＷＯ２０１４１７６４８８；ＷＯ２０１７１００２７９；ＷＯ２０１９０５１４６９；ＵＳ８６３７６８４；ＷＯ２００７１１７６９９；ＷＯ２０１５００３０９４；ＷＯ２００５０９４３１４；ＷＯ２００８１２４８１５；ＷＯ２００９０４９０９８；ＷＯ２００９１３５０００；ＷＯ２０１６１９１３２８；ＷＯ２０１６１９６５９１；ＷＯ２０１７０７８４９９；ＷＯ２０１７２１０１３４；ＷＯ２０１８０１３５９７；ＷＯ２０１８１２９４０２；ＷＯ２０１８１３０９２８；ＷＯ２０１８１３０９９２８；ＷＯ２０１８１３６２６４；ＷＯ２０１８１３６２６５；ＷＯ２０１８１６０７３１；ＷＯ２０１８１７２９８４；及びＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＬＹ－１９７１である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤＬ－１阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤＬ－１阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、治療は、本発明のＲａｓ阻害剤を、第２または第３の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ
スポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
番号付けした実施形態
［１］式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000320
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000321
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000322
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000323
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000324
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］Ｒ１が、
Figure 2022553858000325
である、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３７］Ｒ１が、
Figure 2022553858000326
である、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000327
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルもしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３９］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３８］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］Ｒ１２が、
Figure 2022553858000328
である、段落［３８］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４３］上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000329
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４４］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000330
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４５］上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４３］または［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000331
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。
［４６］Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］Ａが以下の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000332
［式中、Ｒ１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１３ａは、水素またはハロである。］。
［４８］Ｒ１３及びＲ１３ａがそれぞれ、水素である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ｒ１３が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］Ａが
Figure 2022553858000333
である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］Ａが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］Ｂが
Figure 2022553858000334
である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］Ａが、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ａが
Figure 2022553858000335
である、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］Ｗが
Figure 2022553858000336
である、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５８］Ｒ９が、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］Ｒ９が、
Figure 2022553858000337
である、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］Ｒ９が、
Figure 2022553858000338
である、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］Ｂが６員のアリーレンである、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６３］Ｂが
Figure 2022553858000339
である、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６４］Ｒ７がメチル基である、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６５］Ｒ８がメチル基である、段落［１］～［６４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６６］上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［６７］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６８］上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000340
［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６９］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000341
［７０］上記リンカーが環状基であるか、環状部分を含む、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000342
［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。
［７２］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000343
［式中、Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、及びＲ１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または、または、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
［７３］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000344
Figure 2022553858000345
［７４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000346
Figure 2022553858000347
Figure 2022553858000348
Figure 2022553858000349
［７５］Ｗが、ビニルケトンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000350
［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。
［７７］Ｗが
Figure 2022553858000351
である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］Ｗが、イノンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000352
［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。
［８０］Ｗが
Figure 2022553858000353
Figure 2022553858000354
である、段落［７９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］Ｗが、ビニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［８１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000355
［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。
［８３］Ｗが
Figure 2022553858000356
である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｗが、アルキニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが、式ＩＩＩｄの構造を有する、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000357
［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。
［８６］Ｗが
Figure 2022553858000358
である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが、式ＩＩＩｅの構造を有する、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553858000359
［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。
［８８］表１または表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［９０］式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2022553858000360
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［９１［ Ｍが、式Ｖｄの構造を有する、段落９０に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2022553858000361
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［９２］Ｍが、式Ｖｅの構造を有する、段落［９１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2022553858000362
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［９３］上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［９０］～［９２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［９４］上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［９０］～［９３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９５］上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［９４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９６］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［９５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９７］上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［９３］～［９６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９８］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
［９９］がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または子宮体癌である、段落［９８］に記載の方法。
［１００］上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９８］または［９９］に記載の方法。
［１０１］Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［１００］に記載の方法。
［１０２］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
［１０３］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。
［１０４］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［１０２］または［１０３］に記載の方法。
［１０５］上記細胞ががん細胞である、段落［１０３］または［１０４］に記載の方法。
［１０６］上記がん細胞が膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、または子宮体癌である、段落［１０５］に記載の方法。
［１０７］方法または使用が、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む、段落［９８］～［１０６］のいずれか１つに記載の方法または使用。
［１０８］上記追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、段落［１０７］に記載の方法。
［１０９］上記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、段落［１０７］または［１０８］に記載の方法。
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ：塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ３ＰＯ２：リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ－１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2022553858000363
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値５１９．２；実測値５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）の撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値２１５．０；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2022553858000364
工程１。Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及び、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2022553858000365
工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ５ＳｉＮａに対する計算値４７４．３；実測値４７４．２。
工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（×３）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値６００．４；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４］Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値：５８１．４；実測値５８１．４。
工程４。０℃で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値：６８９．４；実測値６９０．５。
中間体３。Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2022553858000366
工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。
工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。
工程３。０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）とも混合物に、ＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、塩化アクリロイル（２８４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、７０％収率）を油として得た。
工程４。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2022553858000367
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値９２７．６；実測値９２８．８。
工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。
Figure 2022553858000368
工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。
工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。
工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。
工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。
工程７。０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。
工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）の撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］た後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。
工程９。
本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。
中間体７。（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエートの合成
Figure 2022553858000369
工程１。Ｚｎダスト（２８ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をパージした、１Ｌの３ツ口丸底フラスコに添加し、真空下にて１０分間、ヒートガンで加熱した。混合物を室温まで冷却して、１，２－ジブロモエタン（１．８５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を、１０分にわたり滴加した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで再冷却した。ＴＭＳＣｌ（０．５５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した後、（Ｒ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２２．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を、１０分の期間にわたり滴加した。混合物を３５℃で加熱して、２時間撹拌した後室温まで冷却し、２，４－ジクロロピリジン（１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で加熱して２時間撹拌し、冷却して濾過した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）を濾液に添加した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４に対する計算値３１４．１；実測値３１５．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）との混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで冷却して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（６ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ６に対する計算値４０６．２；実測値４０７．３。
中間体８の合成。
Figure 2022553858000370
工程１。－５℃で、４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノン酸（９００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ （２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－５℃～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び氷水（１００ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（９００ｍｇ、５５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３９３．５；実測値３９４．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチル酪酸（２８０ｍｇ）を不純な油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値３３７．２；実測値３３８．３。
中間体９の合成。
Figure 2022553858000371
工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（５３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（５７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した 。混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３７４．２；実測値３７５．２。
工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（１３０ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３１８．１；実測値３１９．１。
中間体１０の合成。
Figure 2022553858000372
工程１。５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（８．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（２．５６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物 を、還流状態にて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６４．１；実測値２６５．１。
工程２。エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２（４．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の、１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２１．５ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を２０回に分けて、２５分毎に添加した。添加の完了後、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程３。０℃で、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（７．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｉ２（６．６５ｇ、２６．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。
工程４。Ｎ２の雰囲気下で、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、５０％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。
工程５。３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．６ｇ、９５％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４２８．２；実測値４２９．２。
工程６。－６５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、－６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－６５℃で２．５時間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．２ｇ、５７％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４４２．２；実測値４４３．２。
工程７。５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（１９６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．７５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。
中間体１１。メチル（３Ｓ）－１－｛（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート
Figure 2022553858000373
工程１。Ｎ２雰囲気下、２０℃で、メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ヨードジンシオ）プロパノエート（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（７．５ｇ、２５ｍｍ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機相を水（２００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄して、濃縮乾固して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（６、５８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ＝ ３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＦＮＯ４に対する計算値：３７５．０
工程２。メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６１０．７ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸により、ｐＨ＝５．０に調整した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．６５ｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４に対する計算値 ＭＷ：３６１．０
工程３。０℃で、３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．８当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、６０％～７０％のアセトニトリル水溶液（０．１％ＦＡ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより、１０分間精製し、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．７ｇ、７８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＦＮＯ５に対する計算値：４８７．１。
工程４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ジオキサン（５０ｍＬ）との混合物を、１００℃で１７時間、Ｎ２雰囲気下にて加熱した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製し、メチル（３Ｓ）－１－（２Ｓ）－２－｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、７９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３９ＢＦＮＯ７に対する計算値：５３５．３。
化合物Ａ３４１及びＡ３４２は、中間体１１により、本明細書で開示する方法を使用して調製することができる。
実施例Ａ７５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの、２つのアトロプ異性体の合成。
Figure 2022553858000374
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との撹拌混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ７に対する計算値３９．４；実測値７４０．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（２０ｍＬ；３回反復）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ５に対する計算値６３９．３；実測値６４０．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（９．４５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１１．９５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（×２）、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体（２．７ｇ、１５．５％収率及び４．２ｇ、２４．７％収率）を、共に個体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， ８．２， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ７．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， ６．７， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２９ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ８９。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000375
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（１１３．４５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、２．６０当量）を滴加した。反応物を１６時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、７７％収率）を黄色固体として得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（２５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物を、Ａｒの雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７７Ｎ７Ｏ６Ｓｉに対する計算値９３５．６；実測値９３６．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５７Ｎ７Ｏ６に対する計算値７７９．４；実測値７８０．４。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４９Ｎ７Ｏ４に対する計算値６７９．４；実測値６８０．３。
工程５。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＯＭＵ（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。Ｈ２Ｏを０℃で添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミド（４５ｍｇ、１３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６９Ｎ９Ｏ７に対する計算値９４３．５；実測値９４４．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ａ１１５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの、２つのアトロプ異性体の合成。
Figure 2022553858000376
工程１。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．００ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３００．００ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ、６．５０当量）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：６８６．４
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２の雰囲気下で７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（０．４３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．６。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程５。Ａｒをパージし、Ａｒの不活性雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。ＣＯＭＵ（２５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（５６ｍｇ、１５％収率及び４６ｍｇ、１３％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．０５ － ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ － ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ －６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３１（ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ －０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５１ － ０．４６ （ｍ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ － ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000377
工程１。Ｎ２の雰囲気下、室温で、２５ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、その後、冷却してＨ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（１×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ８に対する計算値６５９．３；実測値６６０．４。
工程２。空気雰囲気下で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）た後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５５Ｎ５Ｏ９に対する計算値７８５．４；実測値７８６．８
工程３。空気雰囲気下、室温で、４０ｍＬの封止したチューブに、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、及び水酸化トリメチルすず（５８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、冷却してＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１Ｎ ＫＨＳＯ４で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ９に対する計算値７７１．４；実測値７７２．７。
工程４。空気雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５１Ｎ５Ｏ８に対する計算値７５３．４；実測値７５４．２。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、室温で２時間、Ｈ２の雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．４。
工程６。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＴＦＡ（１５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－２５，４－ジアミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程７。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－２５，４－ジアミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４１ｍｇ、（０．１ｍｍｏｌ））を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．５ｍｇ、４．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１１８。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000378
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパノエート（２．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１５ｍＬ）との混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１×３０ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、４７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３０２．１；実測値３０３．２。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＮＢＳ（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３８０．０；実測値３８１．０。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、７０℃で、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮとの撹拌混合物に、エタン－１，２－ジアミン（１．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで冷却して、混合物を一晩撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６５３ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した後、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７２７ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．３。
工程５。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノエート（６３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（１．２４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．２。
工程６。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ２Ｏで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値４９．６。
工程７。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．３。
工程８。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．４。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５３ｍｇ）の、ＤＣＭとの撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、その後、トルエンを使って繰り返し（２０ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５３ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６１６．３；実測値６１７．３。
工程１０。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例Ａ１９４。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000379
工程１。Ｚｎ（１．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、３０分間、９０℃で、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで温めた後、ＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、３０分にわたり室温で滴加した。メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、１０分にわたり室温で滴加した。混合物を３５℃まで加熱して２時間撹拌した後、２，５－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．４８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３ｇ、２７％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３６４．０；実測値３６５．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、２０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（７２ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．２。
工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（明記せず）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．３。
工程４。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸を、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸で置き換えたことを除いて、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートと同様の方法で、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．４。
工程５。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．４。
工程６。工程８。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．３。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置き換えたことを除いて、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンと同様の方法で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４ＳＮａに対する計算値６３９．３；実測値６４０．３。
工程８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ，２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７１。（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000380
工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃに５０％）（８２７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３８１．３；実測値３８２．３。
工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、９０％）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値３２５．２；実測値３２６．２。
工程３。５℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド（４．８ｍｇ、２工程にわたる２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９３２．５；実測値９３３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １．５Ｈ）， ８．０８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， ２３．４， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．８， ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５５ － ０．４１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６７。（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2022553858000381
工程１。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、粗、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミドＴＦＡ塩（２３．３ｍｇ、２工程にわたる８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５４Ｈ６７Ｎ９Ｏ８Ｎａに対する計算値９９２．５；実測値９９２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １８．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．４４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３６ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．３， ２１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ － ０．４５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ａ５４。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000382
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１４０ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値４２１．３；実測値４２２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物を、室温で９０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対する計算値３６５．２；実測値３６６．２。
工程３。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドを除いて、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－３－カルボキサミドと同様の方法で、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩を合成した。（１２０ｍｇ、２工程にわたる５４％収率）を固体として。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ３．３５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２６ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ － ２．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５６ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８、実測値９４７．７。
実施例Ａ９５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000383
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノン酸（１．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１５０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する計算値４３５．３；実測値４３６．５。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（３１０ｍｇ、粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３７９．２；実測値３８０．２。
工程３。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物を、－２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２０７ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９に対する計算値９８６．５；実測値９８７．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ８．７０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ ， ０．５Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１４５。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの、２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2022553858000384
工程１。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ブタ－２－イノン酸（２２２ｍｇ）及びＣＩＰ（５８８ｍｇ）の、ＡＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを、固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値３５０．２；実測値３５２．１。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ×２）を使用した、Ｈ２Ｏの共沸除去により混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２９４．２；実測値２９５．２。
工程３。（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体を合成した。（４３．３ｍｇ、１２％収率）及び（３３ｍｇ、９％収率）を、共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．２０ － ８．１１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ３．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６ ２－ １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０４ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ － ０．５２（ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）。及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ － ３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ － ３．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７－ ２．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ － ０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２８。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000385
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。
工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）を泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。
工程６。０℃で、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（１６ｍｇ、５．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６３Ｎ７Ｏ８に対する計算値８８９．５；実測値８９０．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７６ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３１６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000386
工程１。２－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ５Ｎａに対する計算値４００．２；実測値４００．２。
工程２。ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を２時間、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ３に対する計算値２４３．２；実測値２４４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（８６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×５）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２００ｍｇ、４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８０．３；実測値３８１．３。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、１００％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２４．２；実測値３２５．３。
工程５。室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た（１０９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３８０．０５；実測値３８０．０。
工程６。メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（９６ｇ、７８．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６に対する計算値４２８．２２；実測値４２８．１。
工程７。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た（１３０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値５２３．２８；実測値５２３．１。
工程８。－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４９．３ｇ、４１．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ２Ｏ６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。
工程９。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・ ・Ｈ２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（４５ｇ、８２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ６に対する計算値６１５．１３；実測値６１５．１。
工程１０。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７１８．２３；実測値７１９．４。
工程１１。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（９０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４１ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７０５．２２；実測値７０５．１。
工程１２。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｇ、７９．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９ＩＮ４Ｏ５に対する計算値６８７．２１；実測値６８７．１。
工程１３。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３００．０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値６８７．３；実測値６８７．４。
工程１４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２の雰囲気下で７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程１５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．２３ｇ、１８．８％収率）及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２４．４；実測値７２４．６。
工程１６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程１７。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０ｍｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９２９．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２３ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
工程１８。２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４１．８ｍｇ、２３．２％収率）を固体として得（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － ０．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．５２ （ｍ， ３Ｈ））、（２Ｓ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５１．２ｍｇ、２８．４％収率）を固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ８．１１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７０ － ０．５６ （ｍ， ３Ｈ））。
実施例Ａ４２７。３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミドの合成
Figure 2022553858000387
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イノエート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メチルホルメート（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（６０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５Ｎａに対する計算値３５６．２；実測値３５６．２。
工程２。ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエートを得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値２０１．１；実測値２０２．２。
工程３。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（２．３ｇ、１５ｍｍ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（６０ｍｇ、１２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値３３８．２；実測値３３９．２。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、２ｍＬ）との混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．３。
工程５。０℃で、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｘで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミド（１２．６ｍｇ、７．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８９４．５；実測値８９５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７１６。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000388
工程１。メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートを溶液で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４に対する計算値２０１．１；実測値２２４．１。
工程２。０℃で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、４－ＤＭＡＰ（１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２．５ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ６に対する計算値３０１．２；実測値３２４．１。
工程３。Ａｒ雰囲気下で、５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物に、メチル２－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ－２－エノエート（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１２ｇ，４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ６に対する計算値４６２．１；実測値４６３．１。
工程４。メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約３～４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３００ｍＬ×２）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３４８．１；実測値３４９．０。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値４７４．１；実測値４７５．１。
工程６。Ａｒ雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、７５℃まで加熱して、２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６０．５；実測値７６１．４。
工程７。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．６０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約６～７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値７４６．４；実測値７４７．４。
工程８。Ａｒ雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して、３０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１．４５ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７２８．４；実測値７２９．４。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンを得、これをさらに精製することなく直接、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ４に対する計算値６２８．４；実測値６２９．４。
工程１０。Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＨＯで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、１０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６８Ｎ６Ｏ４に対する計算値８９２．５；実測値８９３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２３ （ｍ， ２Ｈ），５．８３ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｑ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．８２（ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ，１Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６７ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６６３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）イリジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000389
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン （１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ），（登録商標）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）イリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）イリジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， ０．１Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７４Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３４．６；実測値９３５．５。
実施例Ａ６４６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000390
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ６に対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ４に対する計算値６３０．４；実測値６３１．４。
工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏにより０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５０ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７６Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．５。
実施例Ａ７４０。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000391
Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８９４．５；実測値８９５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５３４。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
Figure 2022553858000392
工程１。窒素雰囲気下、－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１１３．４ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で４０分間撹拌した後、臭化アリル（１３．７２ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１７ｇ、７２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（３．１８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１５分間０℃で撹拌した後、ＮａＩＯ４（６．３５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間、室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４ｇ、５２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）。
工程３。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．２２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（４．７５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却してＮａＣＮＢＨ３（２．９２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却してＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．４ｇ、５４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値４６２．３；実測値４６３．４。
工程４。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２．５７ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して２４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、その後キラルＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値４３０．５；実測値４３１．２、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値４３０．３；実測値４３１．２。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４．０ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（４．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値３４０．２；実測値３３９．３。
工程６。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ８に対する計算値９４５．５；実測値９４６．５。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ６に対する計算値８４６．１；実測値８４５．５。
工程８。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１７７ｍｇ、２８．９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ７４Ｎ８Ｏ７に対する計算値９８２．６；実測値９８３．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．５， １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000393
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－ブロモ－５－ヨードベンズアルデヒド（４．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＢＡＳＴ（６．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、２７℃で加熱する電子レンジにより、１４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加して混合物をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬ×３）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（３．２ｇ、６５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６ （ｐ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２。Ｚｎ（２．２８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＩ２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で、５０℃で０．５時間撹拌した。本混合物に、メチル（メチル（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２．３９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（２．９０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３９ｍｇ、０．２６）、及びトリ－２－フリルホスフィン（１６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５６０ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦ２ＮＯ４に対する計算値３９３．０；実測値３９２．１。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（３．３４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏで希釈した。有機層と水層を分離し、水層をで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ５に対する計算値５１９．１；実測値５２０．３。
工程５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を９０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４２３ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ４０ＢＦ２Ｎ３Ｏ７に対する計算値５６７．３；実測値５６８．２。
工程６。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インド－ル－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５７Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値８０５．４；実測値８０６．６。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５５Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値７９１．４；実測値７９２．６。
工程８。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５３Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する計算値７７３．４；実測値７７４．６。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得て、これをさらに精製することなく次で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する計算値６７３．３；実測値６７４．５。
工程１０。Ａｒの雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６４Ｆ２Ｎ６Ｏ７に対する計算値８８６．５；実測値８８７．６。
工程１１。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対する計算値７８６．４；実測値７８７．６。
工程１２。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５８ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６５Ｆ２Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３７．４；実測値９３８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ９．９， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000394
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１５．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、及びＩ２（１４．１ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を２０℃で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、６６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２０ＩＮＯ２に対する計算値３２５．１；実測値：質量なし。
工程２。Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、３－イソプロピル－２，５－ジメトキシ－３，６－ジヒドロピラジン（１０．８ｇ、５８，９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（４７ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで温めて２時間撹拌した後、－６０℃まで再冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－イルホルメート（９．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて還元し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３ｇ、４６％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３８１．５；実測値３８２．３。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３０ｇ、１３．９ｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨが約７～８になるまで添加し、その後、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してメチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、９５％収率）を油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８６．２；実測値２８７．３。
工程４。－１０℃で、メチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．７７、ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（３．８３ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、６０％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．３。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）との混合物に、２Ｍの、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を、ｐＨが約８～９になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出したＤＣＭ（３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（７４０ｍｇ、９１％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．２。
工程６。（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ボランジオール（５．４７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（２．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７０ｍＬ）との混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．０６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＯ２雰囲気下で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７０Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値４６２．３；実測値４６２．３。
工程７。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、その後１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが約３～４になるまでゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパン酸（３．３ｇ、８５％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６８Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値４５５．３；実測値４５５．３。
工程８。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）との混合物に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後で、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、９５％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ７８Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値５１８．３；実測値５１８．３。
工程９。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１９．６８ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。反応物を６０℃まで加熱して２２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ×２）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値３９９．２；実測値３９９．４。
工程１０。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１．４２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１０時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９９％収率）をゴムとして得た。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値３９２．２；実測値３９２．３。
工程１１。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．４４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．７９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（３４０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値３８３．２；実測値３８３．３。
工程１２。ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３５３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ４に対する計算値６３１．４；実測値６３１．４。
工程１３。０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（９０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８９５．５；実測値８９５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．９， １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ２２．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例Ａ７１５。ベンジル（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－ｙｌ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2022553858000395
０℃で、（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．６４ （ｍ， １０Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７， ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７６Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．４。
実施例Ａ３４７。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２５，２７，２８－ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．１＾｛２，５｝．１＾｛９，１３｝．０＾｛２２，２６｝］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553858000396
工程１。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０～５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程２。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。
工程３。Ｎ２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．０ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程４。エチル３－（５－クロロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートのジアステレオマー（０．７ｇ、３２％収率；０．６ｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。
工程５。０℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程６。Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）ボロン酸（９０７．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合一させた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（４４０ｍｇ、２２％収率）を固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。
工程７。（２Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加することで、ｐＨを約３～４に調整した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。
工程８。０～５℃で、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分画し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。
工程９。Ｎ２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を（２０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２００ｍｇ）を泡として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。
工程１０。０～５℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層と有機層を分画した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６１Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６４７。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000397
工程１。１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、シュウ酸ジクロリド（１．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（３．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）酪酸（１．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５Ｎａに対する計算値４３９．３；実測値４３９．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する計算値２６０．２；実測値２６１．２。
工程３。５℃で撹拌している、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノエート（１．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．７３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（４．１１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃに５０質量％）を添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．６ｇ、７４．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ４０ＦＮ３Ｏ４に対する計算値４５３．３；実測値４５４．２。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、粗のＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得た。これをさらに精製することなく、直接次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４に対する計算値３９７．２；実測値３９８．３。
工程５。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（７１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－５０℃まで冷却した後、ＴＣＣＡ（５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴加した。反応混合物を５℃まで２時間温めた後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチして２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、粗）を油として得た。
工程６。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（６０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の、ＣＡＮ（３００ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（３５ｇ、３０６ｇｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、２０℃まで２時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％、２００ｍＬ）及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（３６ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値４２０．２；実測値４４３．１。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で４８時間、２５℃で撹拌した。反応物を濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（４４ｇ、８９．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７に対する計算値４２２．２；実測値：４４５．２。
工程８。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエート（１．５１ｇ、９０．４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値３２２．１；実測値３２３．２。
工程９。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５０．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（１３８ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値５５８．２；実測値５５９．２。
工程１０。Ｎ２雰囲気下、１０５℃で、中間体１（５０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、工程１のメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロパノエート（３１．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｍｕ－クロロビス（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル－Ｃ，Ｎ）ジパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間１０５℃で、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（５５ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６４Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８００．５；実測値８０１．５。
工程１１。２０℃で、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した後、０～５℃にて、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを４～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、有機相を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（９．５ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６２Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値７８６．４；実測値７８７．４。
工程１２。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１２．５；実測値９１３．４。
工程１３。２０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬ×６）。有機相を減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．４ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９９．４；実測値７９８．４。
工程１４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、０～５℃で、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機相をブラインで洗浄して減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７８４．４；実測値７８５．４。
工程１５。アルゴン雰囲気下、２５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（８８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５ｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５４Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６６．４；実測値７６７．４。
工程１６。Ｈ２雰囲気下、２０℃で、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（８３４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次に、得られた混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解してＨ２Ｏで洗浄し（５ｍＬ×２）、その後減圧下にて濃縮して、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３２０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５に対する計算値６３２．４；実測値６３３．３。
工程１７。０℃で撹拌をしながら、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、１３．９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．８， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．３， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ７８ＦＮ９Ｏ８に対する計算値１０１１．６；実測値１０１２．５。
実施例Ａ３７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000398
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（８ｇ）を油として得、他のアトロプ異性体（６ｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値７３６．２；実測値７３７．１。
工程２。Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（７．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍＬ）との混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８４．４；実測値７８５．３。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（３３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（５０．４ｇ、８４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）の、水（１２０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（２０ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７０２．３；実測値７０３．３。
工程４。注：これらの反応は、並行して行われた。収率は、生成物の合計を表す。
（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエートの、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、空気下で、ピリジン（１．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（９．２ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値４９０．２；実測値４９０．３。
工程５。メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（１０．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５２８ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ６３Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値４８３．２；実測値４８３．３。
工程６。０℃で、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］Ｃ６０Ｈ７３Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値５４６．３；実測値５４６．３。
工程７。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２１．２ｇ、３５３ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（８０ｍＬ×６）、減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８５２．４；実測値８５３．３。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（４４３ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）により、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８３８．４；実測値８３９．３。
工程９。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．３ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（７７．６ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ×２）て濾過した。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６．１ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８２０．４；実測値８２１．３。
工程１０。ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７００ｍ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に、１０％パラジウム炭素（３１７ｍｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（９０９ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を減圧下にて濃縮し、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６６０ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値６８６．３；実測値６８７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１１。０℃で、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２００ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７１Ｆ３Ｎ８Ｏ８に対する計算値９９２．５；実測値９９３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７２２。１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000399
工程１。－１０℃で、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２０ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４に対する計算値３１４．２；実測値３１５．２。
工程２。５℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（６９．５ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６９ＦＮ８Ｏ８に対する計算値９２８．５；実測値９２９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）に対する計算値δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000400
工程１。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成し、所望の生成物（２５．６ｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７４Ｎ８Ｏ８に対する計算値９３８．６；実測値９３９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．０， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例Ａ６４３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000401
工程１。１－（１－メチルフェニル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルブタノエート（１．３９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、２８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ３に対する計算値３６１．３；実測値３６２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（４１１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ３に対する計算値２７１．２；実測値２７２．２。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３．７７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．５７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄して、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ４に対する計算値４０８．３；実測値４０９．４。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１７０ｍｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値３５２．２；実測値３５３．２。
工程５。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成した。（１０１ｍｇ、４２％収率）固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値Ｃ５４Ｈ７８Ｎ８Ｏ８ ９６６．６；実測値９６９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ － ０．５１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３２８．（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2022553858000402
工程１。Ａｒ雰囲気下で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（２．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ｔＢｕＯＮａ（０．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加して、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値３９９．１；実測値４００．１。
工程２。Ａｒ雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（０．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３８ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４４７．４；実測値４４８．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３１ＩＮ４Ｏ３に対する計算値５８６．１；実測値５８７．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、ＣＯＭＵ（１．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分にわたり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（７９０ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。
工程５。Ａｒ雰囲気下で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８Ｏ９に対する計算値１０２６．６：実測値１０２７．４。
工程６。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。混濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６０Ｈ７８Ｎ８Ｏ９に対する計算値１０５４．６；実測値１０５５．８。
工程７。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）の、ｘｘＭの、１，４－ジオキサンのＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを得、これをさらに精製するために、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値９５４．５；実測値９５５．３。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７２Ｎ８Ｏ７に対する計算値９６８．６；実測値９６９．６。
工程９。ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を排気して、Ｈ２を再度充填し（×３）、その後、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ５に対する計算値８３４．５；実測値８３５．５。
工程１０。Ｎ２の雰囲気下、０℃で（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして、及び、ＣＩＰ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体（４０ｍｇ、２４％収率、及び２０ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７５Ｎ９Ｏ７に対する計算値９８５．６；実測値９８６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３６．１， １２．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ５６Ｈ７５Ｎ９Ｏ７に対する計算値９８５．６；実測値９８４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ） ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４９ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５４２。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000403
工程１。０℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（１５ｍｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）、及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７１．４６ｇ、２１９．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．４９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値４３３．１；実測値４３４．０。
工程２。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．７ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．９１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、酢酸カリウム（１２．８２ｇ、１３０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．２６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で６時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（２００ｍＬ×３）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４．７ｇ、５８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．３。
工程３。０℃で、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１７．４６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．３３ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いて、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ５７ＢＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７３．２；実測値８７３．３。
工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９．５８ｇ、１５２．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）との混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０．４６ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７．６ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ５８ＢＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９５４．２；実測値９５５．３。
工程５。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１８０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、冷水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、５７．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値７１６．２；実測値７１７．１。
工程６。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８１．４７、３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１８１．６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ７Ｏ９に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．３。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍＬ、１Ｍ水溶液）をアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を、クエン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７５０ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ６６Ｆ３Ｎ７Ｏ９に対する計算値１０１３．５；実測値１０１４．３。
工程８。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（０．７５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８２ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、６７．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ６４Ｆ３Ｎ７Ｏ８に対する計算値９９５．５；実測値９９６．３。
工程９。０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（１３５．６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×５）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７９．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６０Ｆ３Ｎ７Ｏ８に対する計算値８７５．５；実測値８７６．５。
工程１０。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５２Ｆ３Ｎ７Ｏ４に対する計算値７７５．４；実測値７６６．４。
工程１１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合物に滴加した。反応混合物を０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値１１５４．６；実測値１１５５．７。
実施例Ａ７３５。２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000404
工程１。ＢＴＣ（４２５．２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗のｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、粗）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の撹拌溶に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（９７０．６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、３７．６％収率、２工程）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対する計算値４７５．３；実測値４７６．３。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（２２６．２９ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２時間５０℃で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５９１ｍｇ、９８．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対する計算値３８５．２；実測値３８６．３。
工程４。中間体２（７３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＣＩＰ（６４４．３１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４４６．６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７１Ｎ９Ｏ９Ｓに対する計算値９９７．５；実測値９９６．６。
工程５。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を小分けにして添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８７ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６３Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．４。
工程６。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との撹拌溶液に、アクリル酸（４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（１９４ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５－７．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．３０ （ｍｍ，１Ｈ）， ６．１０ （ｍ， Ｊ ＝ １７．０， １Ｈ）， ５．７８－５．５０ （ｍ， Ｊ ＝ １０．３， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， １Ｈ），４．４０－３．８０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．６０ － ３．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．７５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６５Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
実施例Ａ７２０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000405
工程１。アルゴン雰囲気下、２５℃で、メチル１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３．２４ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１１．４０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を２０℃まで冷却して２０℃で３０分間保持した。得られた混合物を濾過した。濾塊をＨ２Ｏで（３×５０ｍＬ）、及び石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾塊を減圧下にて乾燥させた。これにより、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値２１９．０；実測値２１９．９。
工程２。窒素雰囲気下、－５℃で、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６．８８ｇ、１８１．８０ｍｍｏｌ）に小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０～１０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、ブライン（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。得られた混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ６ＢｒＮ３Ｏに対する計算値１９１．９８；実測値１９２．０。
工程３。（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６．０ｇ）及びＨＢｒの、ＡｃＯＨ（１４４．０ｍＬ）溶液を、一晩８０で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ９まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ５Ｂｒ２Ｎ３に対する計算値２５３．８９；実測値２５３．８。
工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（６．９５ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４２ｍＬ）及びＤＣＭ（１８．０ｍＬ）との撹拌混合物に、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（アントラセン－９－イルメチル）－５－エテニル－２－［（Ｓ）－（プロパ－２－エン－１－オルオキシ）（キノリン－４－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を撹拌し、ＫＯＨ（６０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を２４時間、－１０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値４６９．１２；実測値４６９．１。
工程５。アルゴン雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５．０ｍＬ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値２４９．００；実測値２４９．０。
工程６。アルゴン雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６．０ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．１４ｇ、１２０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３ｇ、３３．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値３４９．０５；実測値３４９．０。
工程７。０℃で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、２０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４６．５％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６４ＢＢｒＮ８Ｏ８に対する計算値９３５．４２；実測値９３５．２。
工程８。室温で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０．０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２２．２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、５６．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ６に対する計算値７２９．４１；実測値７２９．３。
工程９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間室温で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。濃縮後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）により、ｐＨ８まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値ＭＷ：６２８．３。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ８Ｏ４に対する計算値６２９．３６；実測値６２９．３。
工程１０。アルゴン雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１１４．６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９８．８６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２３．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、粗）を、オフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ６９Ｎ９Ｏ６に対する計算値９６４．５４；実測値９６４．４。
工程１１。水素雰囲気下、室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８１．４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７．７％収率）を、オフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６７Ｎ９Ｏ８に対する計算値８９８．５２；実測値８９８．４。
工程１２。空気雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの、ＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８５ｍｇ、粗）を、黄緑色の油として得た。
工程１３。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３８．９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１８．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１．５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を空気雰囲気下で２時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５．３ｍｇ、１６．３％収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １６．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７０Ｎ１０Ｏ７に対する計算値９３５．５５；実測値９３５．３。
実施例Ａ６９２。（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022553858000406
工程１。０℃で、１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５．０ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８．５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ （１１．４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０ｇ、９２．８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２Ｓｉに対する計算値２１４．１３；実測値２１４．３。
工程２。－７８℃で、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０．０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１８５１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２．４ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、－７８℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、Ｂｒ２（３．６ｍＬ、７０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０分にわたって、当該溶液に－７８℃で添加した。得られた溶液を室温までゆっくり温めて２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（５．３ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓｉに対する計算値２９２．０４；実測値２９２．０。
工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（４．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（７．４１ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（２．５ｇ、７５．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ３Ｂｒ２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２４１．９。
工程４。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（９．０ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）、Ｃａｔ：２００１３２－５４－３（２．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）、トルエン（９０．０ｍＬ）、ＫＯＨ（２０．９６ｇ、３７３．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４２ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１３．２４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（４．８ｇ、２８．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５５．１０；実測値４５７．１。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（１．２０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５７．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（０．５ｇ、８１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２３４．９７；実測値２３７．０。
工程６。（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（５００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９２８．５６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３（７１４．８４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６５ｇ、９１．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３３５．０２；実測値３３４．８。
工程７。（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８０８．１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７９１．６７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９．１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（６００ｍｇ、６４．７９％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対する計算値６２１．３３；実測値６２１．３。
工程８。０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６２７．１０ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（９００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６６１．５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７４７．７１ｍｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、８３．１１％）黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ８に対する計算値７４７．４１；実測値７４７．２。
工程９。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３７．１０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物をＨ２Ｏにより、０℃でクエンチして、１Ｎの塩酸でｐＨ６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１３００ｍｇ、６６．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ８に対する計算値７３３．３９；実測値７３３．３。
工程１０。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．８ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６６０ｍｇ、５６．４％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０ｍｇ、粗）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．２。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３５．４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１３３．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５６．８６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、６６％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７Ｏ８に対する計算値８２８．４７；実測値８２８．４。
工程１３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５３Ｎ７Ｏ６に対する計算値７２８．４１；実測値７２８．５。
工程１４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピロリジン－３－カルボン酸（１８０．２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６１．６４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５．８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５．３ｇ、３１．３％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．５， １８．６， １１．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７１Ｎ９Ｏ８に対する計算値９６２．５５；実測値９６２．５。
実施例Ａ６７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成。
Figure 2022553858000407
工程１。０℃で、２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）－１，３－オキサゾール－５－イリウム（６．８３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（４．７２ｇ、１２４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．１２２ｇ、７４．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ４ＢｒＮＯ２に対する計算値１７７．９５；実測値１７８．０。
工程２。０℃で、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．３０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び三臭化リン（９８０９．３９ｍｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で一晩撹拌した。０℃で、反応物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３．２８ｇ、５６．４％収率）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ３Ｂｒ２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２３９．９。
工程３。２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３２８０．０ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９Ｍ、１０ｍＬ）、３０ｍＬのトルエン／ＤＣＭ混合物（７／３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５２２８．７４ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、－１６℃で、空気雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（８．３３ｇ、８０．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５５．１０；実測値４５５．１。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（４１００．０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びクエン酸（１Ｎ）（４０．０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。０℃で塩酸（１００ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７３０ｍｇ、６６％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２９１．０３；実測値２９１．０。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７８０．０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１２５０ｍｇ、８７％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２３４．９７；実測値２３４．９。
工程６。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４１７８．５８ｍｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１５００．０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３２１６．７４ｍｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。室温で、Ｈ２Ｏにより反応物をクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（９２０ｍｇ、４３．０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３３５．０２；実測値３３５．０。
工程７。３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８５０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９６６．６８ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４４６．４８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた混合物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６１０ｍｇ、５２．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ６に対する計算値４６１．１０；実測値４６１．０。
工程８。メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、１Ｍ当量）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた水層を、１Ｎ塩酸によりｐＨ５まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、９０．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ６に対する計算値４４７．０９；実測値４４６．８。
工程９。１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７４３．１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）、及びＤＣＣ（３１１．３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、３６．５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６２ＢＢｒＮ６Ｏ９に対する計算値９２１．３９；実測値９２１．４。
工程１０。３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０６．６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、５６．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１２０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、８７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．３。
工程１２。（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（［［１－（ジフェニルメチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］メチル）－３－メチル酪酸（１７２．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２０．４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４８．４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５４ｍｇ、７７．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ６７Ｎ７Ｏ７に対する計算値９５０．５２；実測値９５０．６。
工程１３。（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６５．３７ ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（７２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（ｑ５０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ９に対する計算値８８４．４９；実測値８８４．２。
工程１４。ｔｅｒｔ －ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１２０ｍｇ、９０．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５７Ｎ７Ｏ７に対する計算値７８４．４４；実測値７８４．２。
工程１５。（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１３０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウム４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノエート（４４．０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４．２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１０６．４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５ｍｇ、１６．４％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．５， １４．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９２１．５２；実測値９２１．５。
実施例Ａ６０７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000408
工程１。Ｚｎ（４４．１８ｇ、６７５．４１ｍｍｏｌ）及びＩ２（８．５８ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で、３０分間撹拌し、続いて、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．２４ｇ、２１９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、２，６－ジブロモ－ピリジン（４０ｇ、１６８．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９．０２ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を添加した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４１ｇ、６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３５８．１；実測値３５９．１。
工程２。３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４５．０ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８．４５ｇ、２０５．８８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３５．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５．３７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（４８ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６９８．３；実測値６９９．４。
工程３。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５２ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７４．４１ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を塩酸で、ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５０ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６８４．３；実測値６８５．１。
工程４。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５５ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５．２３ｇ、３２１２．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５．８１ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６３ｇ、９６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８１０．４；実測値８１１．３。
工程５。０℃で、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び３Ｍ ＬｉＯＨ（６１．６６ｍＬ、１８４．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、塩酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（８００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮し、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４８ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値７９６．３；実測値７９７．１。
工程６。０℃で、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（５０ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４３．２８ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６０．８４ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８４．７８ｇ、６２７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４３．６ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４９Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７７８．３；実測値７７９．３。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ）のＤＣＭ（（１０ｍＬ））溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２８０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６７９．２；実測値６７８．３。
工程８。０℃で、（４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６．５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２７．９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（１１４．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７４Ｆ３Ｎ９Ｏ９に対する計算値１０７３．５；実測値１０７４．６。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｆ３Ｎ９Ｏ７に対する計算値９７３．５；実測値９７４．４。
工程１０。０℃で、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９９．０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１６．６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（９８．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー、及び逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（５３ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ －７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ －１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ０Ｈ）， ０．９１ － ０．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ６８Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．１。
実施例Ａ５９０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553858000409
工程１。０℃で、エチル２－エトキシ－２－イミノアセテート（２５．０ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）の混合物に、塩化アンモニウム（９．２１ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、室温、アルゴン雰囲気下にて、４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせて減圧下にて濃縮した。これにより、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（２０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ８Ｎ２Ｏ２に対する計算値１１７．０７；実測値１１６．９。
工程２。０℃で、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（１３．３０ｇ、８７．１７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１００．０ｍＬ）の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（７．７９ｇ、１０４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた溶液をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（７ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値１５１．０３；実測値１５０．８。
工程３。エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（８．４０ｇ、５５．７９２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３０．０ｍＬ）の溶液に、カリウムチオシアネート（５．４２ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。反応物を、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．３ｇ、２３．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値１７４．０３；実測値１７３．８。
工程４。０℃で、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．８０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（９０．０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（１１．２２ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリル（６．９１ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて滴加した。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を４時間、５０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（６．２ｇ、７８．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値２３６．９３；実測値２３７．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１６．６０ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７０．０ｍＬ）、及び（５．６６ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロジフェニルサリン（１１．８８ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２２ｇ、８９．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値７３７．２４；実測値７３７．０。
工程６。０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．０ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）、トルエン（２７０．０ｍＬ～、ＫＯＡｃ（９．３１ｇ、９４．８８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９．２７ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．１８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．２ｇ、９４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８５．４１；実測値７８５．４。
工程７。０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（１９．６０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．９２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３．２５ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１．５時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を０℃まで冷却して氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１４ｇ、６８．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ４９Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉに対する計算値８１５．３３；実測値８１５．２。
工程８。０℃で、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１３．６０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１４０．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．１６ｇ、８３．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７ｇ、７５．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＳｉに対する計算値７７３．３２；実測値７７３．３。
工程９。０℃で、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）、及びＣＢｒ４（８．３２ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６．５８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．５ｇ、９０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ４６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２ＳＳｉに対する計算値８３５．２３；実測値８３４．９。
工程１０。０℃で、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．４０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（８４．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３６．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（３．３２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及びＯ－アリル－Ｎ－（９－暗取らせニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９Ｍ ＫＯＨ水溶液（９４．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（９ｇ、７６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ６６Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値１０５０．４６；実測値１０５０．８。
工程１１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（８．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０．０ｍＬ）の溶液溶液に、ＴＦＡ（４０．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、７９．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５０Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値８３０．３４；実測値８３０．２。
工程１２。０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（４．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（２．８６ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、室温、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、減圧下にて濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、９４．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ５８Ｆ３Ｎ５Ｏ６ＳＳｉに対する計算値９３０．３９；実測値９３０．３。
工程１３。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２．０９ｇ、１７０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。得られた混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ７Ｏ７ＳＳｉに対する計算値１０５６．４７；実測値１０５６．２。
工程１４。メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦの、ＴＨＦ（５６．０ｍＬ）との混合物を、一晩４０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．１ｇ、９６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８０４．３４；実測値８０４．３。
工程１５。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５０．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．４５ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７２ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７．２３ｇ、２９８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７ｇ、４３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７８６．３３；実測値７８６．３。
工程１６。０℃で、（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６８６．２７；実測値６８６．１。
工程１７。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１２３．７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０３．０９ｍｇ、４．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１１９．９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－メチルブタンアミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値１０２１．４６；実測値１０２１．４。
工程１８。０℃で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－メチルブタンアミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８５．４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてＰｄ／ＣＰｄ／Ｃ（３２０．０ｍｇ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて、一晩拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、５３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６１Ｆ３Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９５５．４４；実測値９５５．２。
工程１９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４０ｍｇ、３７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５５．３８；実測値８５５．３。
工程２０。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（３２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１９．２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１．７ｇ、３０．９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｆ３Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９９２．４７；実測値９９２．５。
化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2022553858000410
Figure 2022553858000411
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一致するペアの分析
図１Ａ及び１Ｂは、本発明の式ＢＢの化合物（右の点）、及び、式ＡＡの、対応する化合物（左の点）の、２つの異なる細胞ベースのアッセイにおける効能を比較し、式中、Ｈは（Ｓ）Ｍｅで置換されている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。アッセイのプロトコルは、以下のとおりである。結合した点は、Ｈと（Ｓ）Ｍｅ置換とのみが異なる、一致したペアを示す。式ＢＢの各化合物は、式ＡＡの、対応する化合物と比較して、細胞アッセイにおける効能の低下を示した。
生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注：本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
以下の化合物が、５ｕＭ（Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：Ａ４８、Ａ１５、Ａ２７２、Ａ１７４、Ａ１６３、Ａ４５３、Ａ４４７、Ａ２７９、Ａ２４０、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ１３６、Ａ２２６、Ａ２１９、Ａ２２８、Ａ２１、Ａ１２、Ａ７８、Ａ４２４、Ａ２１９、Ａ３７８、Ａ２２４、Ａ４、Ａ５３、Ａ１８７、Ａ２１８、Ａ２１３、Ａ３１４、Ａ２２０、Ａ２０８、Ａ２４、Ａ９、Ａ１２６、Ａ３４５、Ａ４６、Ａ２０３、Ａ２１０、Ａ１８４、Ａ４６９、Ａ３６６、Ａ１１３、Ａ３２８、Ａ６９３、Ａ６３９、Ａ３６４、Ａ１００、Ａ２４９、Ａ４８６、Ａ３０７、Ａ３４７、Ａ３３、Ａ２１０、Ａ１９２、Ａ２８５、Ａ４６８、Ａ１８５、Ａ６１２、Ａ１０９、Ａ２８４、Ａ２００、Ａ２、Ａ６、Ａ６０６、Ａ３２５、Ａ１３９、Ａ４９６、Ａ３９３、Ａ５６１、Ａ１２５、Ａ４９４、Ａ５４７、Ａ２１５、Ａ２５８、Ａ１９５、Ａ２５９、Ａ２１２、Ａ６３７、Ａ５３、Ａ６３、Ａ６８、Ａ１７８、Ａ１８９、Ａ２０５、Ａ７８、Ａ２５４、Ａ６９０、Ａ５６３、Ａ１４、Ａ１９、Ａ９２、Ａ５７６、Ａ２７８、Ａ３３１、Ａ４２、Ａ６７、Ａ２０９、Ａ３５０、Ａ５６２、Ａ６５２、Ａ７０３、Ａ６２３、Ａ１９１、Ａ２４１、Ａ１９９、Ａ１９３、Ａ４７８、Ａ２５１、Ａ１７７、Ａ２２２、Ａ２３、Ａ５９、Ａ２６、Ａ２１１、Ａ１０６、Ａ２７９、Ａ１２０、Ａ７、Ａ１３４、Ａ５２１、Ａ１１６、Ａ４６７、Ａ６９４、Ａ７２９、Ａ１５１、Ａ１１０、Ａ２７７、Ａ３４０、Ａ２２１、Ａ７２３、Ａ１３、Ａ４４２、Ａ６１１、Ａ５０、Ａ１９０、Ａ５５３、Ａ６９６、Ａ２１１、Ａ３０３、Ａ６１３、Ａ３７、Ａ１４６、Ａ６６６、Ａ６８８、Ａ２１６、Ａ３９０、Ａ５４８、Ａ２３８、Ａ１６０、Ａ１８３、Ａ１６４、Ａ４５１、Ａ４８１、Ａ５２４、Ａ１、Ａ１８６、Ａ３７、Ａ６３５、Ａ７１、Ａ２６９、Ａ２８９、Ａ４８９、Ａ４００、Ａ７３１、Ａ４９７、Ａ５６８、Ａ２７４、Ａ２５３、Ａ４７１、Ａ７２０、Ａ２４１、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ４２６、Ａ１１７、Ａ３６３、Ａ７１６、Ａ４２３、Ａ２１７、Ａ７０８、Ａ２２７、Ａ３、Ａ１２、Ａ８、Ａ３８１、Ａ８４、Ａ４０８、Ａ８５、Ａ１７１、Ａ２６３、Ａ４７３、Ａ２５８、Ａ５６４、Ａ１１８、Ａ１０３、Ａ５６５、Ａ６４１、Ａ６５５、Ａ４７、Ａ１１、Ａ３９２、Ａ１６９、Ａ４８７、Ａ６４０、Ａ２０６、Ａ４４９、Ａ３５８、Ａ１９２、Ａ１４８、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、Ａ１８、Ａ３０１、Ａ１０、Ａ６５、Ａ５５４、Ａ１５９、Ａ２６４、Ａ９９、Ａ７９、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ２５、Ａ９８、Ａ８０、Ａ１０１、Ａ７３０、Ａ２１２、Ａ３５９、Ａ６１、Ａ４４１、Ａ２８３、Ａ４１３、Ａ７１７、Ａ１４５、Ａ１８２、Ａ６２、Ａ１８１、Ａ２３３、Ａ２３２、Ａ６３４、Ａ４９５、Ａ３４、Ａ２５１、Ａ５３９、Ａ６３２、Ａ５４、Ａ３２７、Ａ３７、Ａ１９６、Ａ６０７、Ａ６４５、Ａ３５、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６３８、Ａ４０、Ａ５２、Ａ２６８、Ａ４４８、Ａ５７５、Ａ１７６、Ａ５９３、Ａ１５、Ａ１７、Ａ９４、Ａ１７０、Ａ７１３、Ａ９３、Ａ４０２、Ａ６４、Ａ２６１、Ａ３９９、Ａ４２２、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６２５、Ａ３１、Ａ１１９、Ａ１３５、Ａ２８１、Ａ６７６、Ａ７０９、Ａ８１、Ａ３２、Ａ６３３、Ａ３９、Ａ６４６、Ａ６６２、Ａ１２４、Ａ７３２、Ａ３２０、Ａ８１、Ａ１８７、Ａ３５４、Ａ４５、Ａ５７０、Ａ１６５、Ａ６６、Ａ２０、Ａ４５５、Ａ４３１、Ａ２７０、Ａ２５０、Ａ４５７、Ａ１５３、Ａ４０４、Ａ７１０、Ａ５４１、Ａ１２７、Ａ３７３、Ａ３６９、Ａ５５７、Ａ３４９、Ａ５９８、Ａ６１８、Ａ６０、Ａ６３６、Ａ４９９、Ａ８７、Ａ１５６、Ａ６８０、Ａ４７７、Ａ４０６、Ａ３３０、Ａ２０２、Ａ５３５、Ａ６１７、Ａ７３７、Ａ２０１、Ａ３０２、Ａ７２２、Ａ２０９、Ａ３７４、Ａ６３１、Ａ２９、Ａ５５５、Ａ４２０、Ａ３８０、Ａ１１１、Ａ３０６、Ａ１７３、Ａ６２８、Ａ６７２、Ａ５１、Ａ１６７、Ａ５８８、Ａ５１２、Ａ１９４、Ａ２８２、Ａ４１２、Ａ７０１、Ａ５８３、Ａ３９６、Ａ６７８、Ａ６４９、Ａ２７、Ａ２０４、Ａ６２６、Ａ２５７、Ａ６１４、Ａ４０９、Ａ１７２、Ａ３７２、Ａ３５３、Ａ５８、Ａ７２８、Ａ７４、Ａ６１９、Ａ１４４、Ａ１８３、Ａ５３８、Ａ４４５、Ａ５３１、Ａ３６０、Ａ３６１、Ａ４５９、Ａ５３６、Ａ３４４、Ａ２６７、Ａ５７４、Ａ６７７、Ａ５３０、Ａ４１５、Ａ３０、Ａ７３、Ａ１５２、Ａ４９０、Ａ７０２、Ａ７１４、Ａ４８３、Ａ５６７、Ａ４３、Ａ３１０、Ａ３１９、Ａ８６、Ａ３２１、Ａ６５６、Ａ７３９、Ａ１１５、Ａ１３０、Ａ１５５、Ａ６０８、Ａ６４８、Ａ１６８、Ａ４８５、Ａ７３８、Ａ１２９、Ａ６５０、Ａ７１５、Ａ４８８、Ａ１４７、Ａ１２１、Ａ４７０、Ａ１１５、Ａ１３３、Ａ５１０、Ａ４２１、Ａ３０９、Ａ３３５、Ａ３８７、Ａ３８６、Ａ７３４、Ａ９５、Ａ４３０、Ａ６０４、Ａ４５８、Ａ５９２、Ａ３８４、Ａ６６４、Ａ１９７、Ａ７２５、Ａ８９、Ａ８３、Ａ５８６、Ａ６２２、Ａ３０５、Ａ４９８、Ａ６６８、Ａ４２７、Ａ６３０、Ａ１５８、Ａ６４４、Ａ７３５、Ａ７０、Ａ６８３、Ａ３５２、Ａ３４１、Ａ７１９、Ａ６７４、Ａ７０、Ａ４４、Ａ５０１、Ａ４３８、Ａ６９８、Ａ３７７、Ａ４１７、Ａ１５４、Ａ４３３、Ａ１０４、Ａ１８４、Ａ６０３、Ａ２８０、Ａ７１２、Ａ２３７、Ａ１０５、Ａ３９４、Ａ６０５、Ａ５１７、Ａ７０４、Ａ５６６、Ａ７７、Ａ３５６、Ａ４５４、Ａ６００、Ａ６４３、Ａ１１２、Ａ５６９、Ａ５２９、Ａ２４７、Ａ４６３、Ａ４３７、Ａ７１８、Ａ４７２、Ａ４６１、Ａ５５８、Ａ４８、Ａ６７１、Ａ３９５、Ａ６７０、Ａ６８１、Ａ６８７、Ａ３８２、Ａ８２、Ａ６８６、Ａ３４２、Ａ４３６、Ａ２９６、Ａ１６、Ａ５４５、Ａ５３３、Ａ４１６、Ａ１４９、Ａ２０７、Ａ３７１、Ａ５９６、Ａ６７５、Ａ１３２、Ａ４１９、Ａ５６、Ａ５７９、Ａ７３３、Ａ５７３、Ａ７０７、Ａ５９７、Ａ６９７、Ａ７５、Ａ６５３、Ａ３６２、Ａ６１５、Ａ３３２、Ａ６９、Ａ１６２、Ａ１２８、Ａ４３２、Ａ６５４、Ａ２２、Ａ３９７、Ａ５２６、Ａ５８２、Ａ４１８、Ａ９１、Ａ２６０、Ａ９７、Ａ１９１、Ａ５５、Ａ５８１、Ａ３７５、Ａ５２２、Ａ１０８、Ａ３６７、Ａ６１０、Ａ５５２、Ａ５７１、Ａ５７、Ａ５４３、Ａ６６１、Ａ１３８、Ａ１９６、Ａ２４６、Ａ３３７、Ａ４４６、Ａ２６５、Ａ９６、Ａ５０９、Ａ１２３、Ａ６２７、Ａ６５１、Ａ６８２、Ａ１５７、Ａ５７２、Ａ６２４、Ａ６９１、Ａ５３２、Ａ４６２、Ａ５８０、Ａ６９５、Ａ１８６、Ａ３１６、Ａ５４０、Ａ５９０、Ａ６６５、Ａ２４４、Ａ１６６、Ａ５８７、Ａ６２９、Ａ５９５、Ａ５１８、Ａ５１９、Ａ１３１、Ａ５０２、Ａ７２６、Ａ４５２、Ａ１４１、Ａ１８１、Ａ２６２、Ａ３３８、Ａ１５５、Ａ３８９、Ａ１２４、Ａ２７５、Ａ４１４、Ａ５４６、Ａ６７９、Ａ４２５、Ａ６６９、Ａ２８、Ａ５２０、Ａ８８、Ａ１３１、Ａ５８９、Ａ６２１、Ａ１８２、Ａ２９７、Ａ５９４、Ａ２８３、Ａ１９４、Ａ２５０、Ａ３３６、Ａ７０６、Ａ２５２、Ａ４４０、Ａ１０７、Ａ７２４、Ａ５２５、Ａ３８８、Ａ１７５、Ａ３００、Ａ３３３、Ａ６５９、Ａ３４６、Ａ１５０、Ａ４７６、Ａ３６８、Ａ５２８、Ａ５０３、Ａ５０４、Ａ５０５、Ａ６８４、Ａ７６、Ａ７３６、Ａ５５１、Ａ３８３、Ａ４９１、Ａ４９２、Ａ４９３、Ａ４１０、Ａ３１６、Ａ２９５、Ａ５５９、Ａ５１１、Ａ３８、Ａ１４０、Ａ６６３、Ａ３３４、Ａ７００、Ａ６９２、Ａ３４８、Ａ５８４、Ａ５１３、Ａ６５７、Ａ３２８、Ａ５１５、Ａ３１７、Ａ１３５、Ａ６６０、Ａ３５１、Ａ５４４、Ａ２８１、Ａ６８５、Ａ６０２、Ａ５５６、Ａ３８５、Ａ３２６、Ａ４６４、Ａ４６５、Ａ４０３、Ａ１３３、Ａ２９９、Ａ６６７、Ａ２５５、Ａ３３４、Ａ２５６、Ａ５８５、Ａ６４２、Ａ１３３、Ａ４４３、Ａ４３５、Ａ５６０、Ａ４４４、Ａ４３９、Ａ３２４、Ａ１２０、Ａ４０７、Ａ５２７、Ａ２４５、Ａ３７０、Ａ５３７、Ａ２４７、Ａ４７４、Ａ４７５、Ａ７０５、Ａ３２３、Ａ１１２、Ａ２９８、Ａ６０９、Ａ６７３、Ａ２９２、Ａ５９９、Ａ１３２、Ａ１４５、Ａ２６６、Ａ６０１、Ａ４６６、Ａ５４９、Ａ３７９、Ａ７２７、Ａ１６７、Ａ７１１、Ａ７５、Ａ７６、Ａ１２１、Ａ３５７、Ａ６２０、Ａ３１６、Ａ４７９、Ａ２９０、Ａ３３９、Ａ３２２、Ａ３７６、Ａ４５６、Ａ３９１、Ａ２９１、Ａ５５０、Ａ３４３、Ａ７２１、Ａ６８９、Ａ４１１、Ａ５７８、Ａ６１６、Ａ５３４、Ａ３６５、Ａ６５８、Ａ６９９、Ａ５７７、Ａ６４７、Ａ５９１、Ａ５４２、Ａ２７９、Ａ２９４。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
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インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
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Figure 2022553858000444
インビボ ＮＳＣＬＣ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ異種移植片モデル
化合物Ａ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、本発明の化合物である化合物Ａ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００１ｕＭ）の効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図２Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを、１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。スパゲティプロット（図２Ｂ）は、治療の過程における、個体での腫瘍体積の変化を示す。
結果：
図２Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示６０個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（図２Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図２Ａ）の隣に示す。化合物Ａは、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍を有する１０匹の動物全てにおいて、腫瘍の後退をもたらした。
化合物Ｂ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、コビメチニブと、本発明の化合物である化合物Ｂ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００３ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図３Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、断続的な（週に２回の）静脈内注射により投与された。コビメチニブは、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物Ｂとコビメチニブの組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。
結果：
図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
化合物Ｃ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と、本発明の化合物である化合物Ｃ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００７ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図４Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｃは、６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回、静脈内注射により投与した。ＳＨＰ２阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物ＣとＳＨＰ２阻害剤の組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図４Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。
結果：
図４Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。組み合わせ治療は、単剤のＳＨＰ２阻害剤と同様の抗腫瘍活性を有したが、組み合わせ治療は、１０匹のマウスのうち８匹で、腫瘍後退をもたらした。一方で、単剤のＳＨＰ２阻害剤は、１０匹のマウスのうち５匹で、腫瘍後退をもたらした。静脈内注射により週に１回投与された単剤の化合物Ｃは、１匹で腫瘍後退を伴う、腫瘍増殖阻害をもたらした。
細胞増殖アッセイ
方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ）の密度で１２ウェル組織培養皿にプレーティングし、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日、細胞をトラメチニブ（１０ｎＭ）、または、本発明の化合物である化合物Ｄ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．０２４ｕＭ）、（１７ｎＭ）のいずれかで処理した。これらの濃度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した、７２時間の増殖アッセイからのＥＣ５０値を表す。加えて、細胞を、上記の濃度で、トラメチニブと化合物Ｄの組み合わせを用いて処理した。プレートを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３生細胞分析システム（３７℃、５％ ＣＯ２）にプレーティングし、最大４０日にわたり、６時間の間隔で、または、ウェルが最大コンフルエンスに達するまでの間ずっと、画像を記録することにより、コンフルエンスを測定した。培地及び薬剤は、３～４日間隔で交換した。データを、各単剤及びそれぞれの組み合わせに対する、実験の時間経過におけるコンフルエンス割合としてプロットする（図５）。
結果：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、最大下（ＥＣ５０）濃度の化合物ＤまたはＭＥＫ阻害剤で処理することにより、短期間での増殖阻害、そしてその後の増殖がもたらされる。細胞は、薬剤の添加後約１０日で、最大コンフルエンスに達する。ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブの、化合物Ｄとの組み合わせにより、アッセイの期間を通して、細胞増殖の完全かつ持続的な阻害がもたらされた。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (40)

  1. 式Ｉの構造：
    Figure 2022553858000445
    ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
    Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
    Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
    Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
    Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が式Ｉｃの構造：
    Figure 2022553858000446
    ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が式Ｉｄの構造：
    Figure 2022553858000447
    ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が式Ｉｅの構造：
    Figure 2022553858000448
    ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が式Ｉｆの構造：
    Figure 2022553858000449
    ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］
    を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が式Ｉｇの構造：
    Figure 2022553858000450
    ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘｅ 及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
    Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルもしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］
    を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ａが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ａが、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｂが－ＣＨＲ９－である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ９が、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｂが６員のアリーレンである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記リンカーが式ＩＩの構造：
    Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
    式ＩＩ
    ［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］
    である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記リンカーが非環式である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記リンカーが式ＩＩａの構造：
    Figure 2022553858000451
    ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
    Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
    Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
    Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］
    を有する、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記リンカーが環状部分であるか、環状部分を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 前記リンカーが式ＩＩｂの構造：
    Figure 2022553858000452
    ［式中、ｏは０または１であり、
    Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
    Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
    Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
    を有する、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｗが、ビニルケトンを含む架橋基である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｗが式ＩＩＩａの構造：
    Figure 2022553858000453
    ［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｗが、イノンを含む架橋基である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｗが式ＩＩＩｂの構造：
    Figure 2022553858000454
    ［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
    を有する、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｗが、ビニルスルホンを含む架橋基である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｗが式ＩＩＩｃの構造：
    Figure 2022553858000455
    ［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｗが、アルキニルスルホンを含む架橋基である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｗが式ＩＩＩｄの構造：
    Figure 2022553858000456
    ［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
    を有する、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｗが、式ＩＩＩｅの構造：
    Figure 2022553858000457
    ［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
    Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 表１または表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  32. 式ＩＶの構造：
    Ｍ－Ｌ－Ｐ
    式ＩＶ
    を含むコンジュゲート、またはその塩であって、
    式中、Ｌはリンカーであり、
    Ｐは、一価の有機部分であり、
    Ｍは、式Ｖの構造：
    Figure 2022553858000458
    を有し、
    式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
    Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
    Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
    Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、
    Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、
    コンジュゲート、またはその塩。
  33. がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  34. 前記がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または子宮体癌である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記がんがＲａｓ変異を含む、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、請求項３５に記載の方法。
  37. Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  38. 前記方法または使用が、追加の抗がん治療法を投与することを含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法または使用。
  39. 前記追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、請求項３８または３９に記載の方法。
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