TW202400607A - 環狀化合物、製備方法及其醫藥用途 - Google Patents

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阿維納什 卡納
怡暉 朱
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美商翰森生物有限責任公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
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Abstract

揭露了式(I)、式(II)或式(III)的化合物、其製備方法、含有這些化合物的醫藥組成物以及用於治療疾病或病症的醫藥用途。

Description

環狀化合物、製備方法及其醫藥用途
本發明屬於醫學領域，關於含氮四環化合物、其製備方法、包含該化合物的醫藥組成物及其醫藥用途。
RAS亞家族中最顯著的成員是HRAS、KRAS和NRAS，主要涉及許多類型的癌症。
Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物(“KRas”)是一種小的GTP酶，是Ras致癌基因家族的成員。KRas充當分子開關，在非活性(GDP結合)和活性(GTP結合)狀態之間循環，以將從多種酪胺酸激酶接收到的上游細胞信號轉導到下游效應子，以調節各種過程，包括細胞增殖(例如，參見Alamgeer等人，(2013)Current Opin Pharmcol.13：394-401)。
活化的KRas在惡性腫瘤中的作用是在三十多年前觀察到的。KRas的異常表達占比高達所有癌症的20%，並且在25-30%的肺腺癌中報導了穩定GTP結合並導致KRas組成激活和下游信號傳導的致癌KRas突變，(例如，參見Samatar和Poulikakos(2014)Nat Rev Drug Disc 13(12)：928-942)。導致KRas原代胺基酸序列密碼子12和13錯義突變的單核苷酸取代約占肺腺癌中這些 KRas驅動突變的40%。KRAS G12D突變存在於25.0%的所有胰腺導管腺癌患者中、13.3%的所有結直腸癌患者中、10.1%的所有直腸癌患者中、4.1%的所有非小細胞肺癌患者中和1.7%的所有小細胞肺癌患者中(例如，參見The AACRProject GENIE Consortium,(2017)Cancer Discovery；7(8)：818-831.Database Version 4)。
KRas在惡性腫瘤中的眾所周知的作用以及各種腫瘤類型中KRas中這些頻繁突變的發現使KRas成為癌症治療的製藥行業極具吸引力的目標。儘管進行了30年的大規模發現努力得到了專利WO 2021/041671，開發了用於治療癌症的KRas抑制劑，但尚未證明KRas抑制劑有足夠的安全性和/或有效性來獲得監管部門的批准。
抑制KRas活性的化合物仍然是非常理想的並且正在研究中，包括那些破壞效應子，如鳥嘌呤核苷酸交換因子的化合物(例如，參見Sun etal.,(2012)Agnew Chem IntEd Engl.51(25)：6140-6143)以及共價靶向KRas G12C變構口袋的最新進展(例如，參見Ostrem等人，(2013)Nature 503：548-551和Fell等人，(2018)ACS Med.Chem.Lett.9：1230-1234)。
雖然在這一領域已經取得了進展，但本領域仍然需要用於治療癌症的改進的化合物和方法，例如藉由抑制KRAS、HRAS或NRAS。本發明滿足了這一需要，並提供了進一步的相關優點。
在一方面，本發明提供一種式(I)、式(II)或式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，包括其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體，或混合物：
Figure 112115400-A0202-12-0003-5
其中，
環A和環B各自獨立選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R1選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，
其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環基中的一個或多個取代基取代，其中該C3-12雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、雜環基中一個或多個取代基取代；
L和M各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷基-O-C(O)-、烷氧基-O-C(O)-、-烷基-環烷基-烷基-O-C(O)-；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基；
或者，R4和R5與它們連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基，其中該環烷基、雜環基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基中的一個或多個取代基取代；
n為1、2或3；
G為
Figure 112115400-A0202-12-0004-278
，其中，Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰 基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基；
或者，Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
K選自乙烯基酮(vinyl ketone)、乙烯基碸(vinyl sulfone)、炔酮、炔基碸、-S(O)2和烷基、-C(O)-C(O)-烷基；
J選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基和NRcRd，
Rc和Rd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基；
或者J不存在，條件是K選自烷基、-C(O)-C(O)-烷基。
在一些實施方案中，式(I)或式(II)的化合物為式(Ia)或式(IIa)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體，或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
Figure 112115400-A0202-12-0005-6
其中，
R13選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵烷基、雜芳基；
m為1、2或3。
在一些實施方案中，式(I)或式(II)的化合物為式(Ib)或式(IIb)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體，或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
Figure 112115400-A0202-12-0005-7
其中，
X1為不存在、C或N；
X2為C、O、N；
R9、R10、R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基。
在一些實施方案中，環A和環B各自獨立地選自C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基。
在一些實施方案中，環B各自獨立地選自C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基。
在一些實施方案中，R1選自C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基，其中該C3-12環烷基、C3-12雜環基、C3-12芳基和C3-12雜芳基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基，含有1至3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C7-10橋雜環基中的一個或多個取代基取代，其中該C3-6雜環基和C7-10橋雜環基中的每一個視需要地被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C3-5雜環基中的一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，L和M各自獨立地選自鍵、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基-O-C(O)-、C1-8烷氧基-O-C(O)-、-C1-6烷基-C3-6環烷基-C1-6烷基-O-C(O)-。
在一些實施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-12環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基；
或者，R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，R9、R10、R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-12環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基。
在一些實施方案中，其中，n為1。
在一些實施方案中，G為
Figure 112115400-A0202-12-0007-279
，其中，Ra和Rb各自獨立地選自 氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基；
或者，Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基。
在一些實施方案中，K選自C1-6乙烯基酮、C1-6乙烯基碸、C1-6炔酮、C1-6炔基碸、C1-3烷基和-C(O)-C(O)-C1-3烷基。
在一些實施方案中，J選自C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基和NRcRd；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烯基、C1-3炔基、C1-3烷氧基、羥基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基；
或者J不存在，條件是K為C1-3烷基；
在一些實施方案中，環A和環B各自獨立地選自C5-10環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜環基、C5-10芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜芳基、C5-10芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜芳基。
在一些實施方案中，環B各自獨立地選自C5-10環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜環基、C5-10芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜芳基。
R1選自C5-8環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-8雜環基、C5-8芳基和含有1至2個獨立地選自N、O和S的雜原子的C5-8雜芳基，其中該C5-8環烷基、C5-8雜環基、C5-8芳基和C5-8雜芳基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、含有1至2個獨立地選自N的雜原子的C3-6雜環基，含有1至3個獨立地選自N或O的雜原子的C7-10橋雜環基中的一個或多個取代 基取代，其中該C3-6雜環基和C7-10橋雜環基中的每一個視需要地被選自C1-6烷基、含有選自O的雜原子的C3-5雜芳基中的一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，L獨立地選自直鏈或支鏈C3-6烷基、直鏈或支鏈C3-6烷氧基、直鏈或支鏈C3-6烷基-O-C(O)-、直鏈或支鏈C3-6烷氧基-O-C(O)-和-C1-3烷基-C3-6環烷基-C1-3烷基-O-C(O)-。
在一些實施方案中，M獨立地選自鍵、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在一些實施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基；
或者，R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基，其中該C3-6環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基中的一個或兩個取代基取代。
在一些實施方案中，R9、R10、R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基。
在一些實施方案中，G為
Figure 112115400-A0202-12-0009-281
，其中，Ra和Rb各自獨立地選自 氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
或者，Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成C3-8環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜環基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜芳基。
在一些實施方案中，K選自C3-6乙烯基酮、C3-6乙烯基碸、C3-6炔酮、C3-6炔基碸、-C(O)-C(O)-甲基、-C(O)-C(O)-乙基、-C(O)-C(O)-丙基；
在一些實施方案中，J選自C3-8環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜環基、C3-8芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜芳基和NRcRd；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烯基、C1-3炔基、C1-3烷氧基、羥基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基。
在一些實施方案中，環A和環B各自獨立地選自：
Figure 112115400-A0202-12-0010-8
在一些實施方案中，R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、 C1-4鹵烷基、
Figure 112115400-A0202-12-0010-10
、
Figure 112115400-A0202-12-0010-11
、
Figure 112115400-A0202-12-0010-13
中的一個或兩個取代基取代。
在一些實施方案中，G選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基。
在一些實施方案中，K為
Figure 112115400-A0202-12-0011-16
，其中，R12為C1-6烷基。
在一些實施方案中，R12為C1-3烷基。
在一些實施方案中，J選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基。
在一些實施方案中，式(I)的化合物為式(Ic)的化合物，其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
Figure 112115400-A0202-12-0011-14
其中，
X2為N、CH；
R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；
較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
或者兩個R3與它們連接的環B的原子一起形成C3-8橋環烷基；
r為0、1、2或3；
s為0、1、2或3。
在一些實施方案中，式(III)的化合物為式(IIIc)或(IIId)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
Figure 112115400-A0202-12-0012-18
Figure 112115400-A0202-12-0012-19
其中，
X3為N、CH和S；
R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；
較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
或者兩個R3與它們連接的環B一起形成C3-8橋環烷基；
r為0、1、2或3；
s為0、1、2或3。
在一些實施方案中，化合物為式(IV)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
Figure 112115400-A0202-12-0013-20
R14各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基和含有1、2或3個選自N的雜原子的C4-6雜環基中的一個或多個取代基取代；
u為0、1、2或3；
R4、R5、R6、R13和m如上所定義。
在一些實施方案中，化合物為式(V)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
Figure 112115400-A0202-12-0014-21
R14各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基和含有1、2或3個選自N的雜原子的C4-6雜環基中的一個或多個取代基取代；
u為0、1、2或3；
R4、R5、R6、R7、R8、R13和m如上所定義。
在一些實施方案中，式(I)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥為式(Id)的化合物
Figure 112115400-A0202-12-0015-22
其中，
X2為N、CH；
X3為N、CH和S；
R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；
較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
或者兩個R3與它們連接的環B一起形成C3-8橋環烷基；
r為0、1、2或3。
在一些實施方案中，環B選自
Figure 112115400-A0202-12-0016-50
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-51
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-54
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-28
Figure 112115400-A0202-12-0016-49
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-47
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-44
、苯基或
Figure 112115400-A0202-12-0016-42
。
在一些實施方案中，環B選自
Figure 112115400-A0202-12-0016-34
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-35
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-40
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-29
Figure 112115400-A0202-12-0016-30
、
Figure 112115400-A0202-12-0016-31
、苯基或
Figure 112115400-A0202-12-0016-33
。
在一些實施方案中，R11選自直鏈或支鏈C1-3烷氧基、C2-4鹵烯基、含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的C5-8單雜環基、含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的C5-12稠雜環基，其中該單雜環基和稠雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基中的一個或多個取代基取代。
在較佳的實施方案中，R11選自支鏈C1-3烷氧基、C2-4氟-烯基、
Figure 112115400-A0202-12-0017-24
r為1或2。
在一些實施方案中，R13選自含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的C5-7雜芳基。
在一些實施方案中，式(I)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥為式(VIII)的化合物
Figure 112115400-A0202-12-0017-23
其中，
X2為N、CH；
L獨立地選自直鏈或支鏈C3-6烷基、直鏈或支鏈C3-6烷氧基、直鏈或支鏈C3-6烷基-O-C(O)-、直鏈或支鏈C3-6烷氧基-O-C(O)-、-C1-3烷基-C3-6環烷基-C1-3烷基-O-C(O)-；
M獨立地選自鍵、C1-3烷基、支鏈或直鏈C1-3烷氧基；
R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基；
R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C3-8環烷基和含有一個或多個獨立地選自N、O或S的雜原子的4-8員雜環基；
R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
R15和R16各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C2-4鹵烯基、C3-6環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的3-6員雜環基；
環B為含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的7-12員稠雜環基；
環C選自含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10員單雜環基、含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的7-12員雙雜環基；
r為0、1、2或3；
t為0、1、2或3。
在一些實施方案中，環B選自
Figure 112115400-A0202-12-0019-56
或
Figure 112115400-A0202-12-0019-57
；
在較佳的實施方案中，環B選自
Figure 112115400-A0202-12-0019-61
或
Figure 112115400-A0202-12-0019-59
。
在一些實施方案中，環C選自
Figure 112115400-A0202-12-0019-62
、
Figure 112115400-A0202-12-0019-63
、
Figure 112115400-A0202-12-0019-64
。
在一些實施方案中，式(I)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥為式(VIIIa)的化合物
Figure 112115400-A0202-12-0019-27
在另一方面，本發明提供以下化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
本發明還提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如上定義的通式化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施方案中，在上述醫藥組成物中，以游離鹼重量計，化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽的量為約0.1-95%；較佳為約5-70%，例如70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%。
在一些實施方案中，上述醫藥組成物配製為片劑、膠囊、液體形式或注射形式。
在一些實施方案中，在上述醫藥組成物中，化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽的量為約1-1000mg；較佳為約1-500mg，更佳為約1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在一些實施方案中，化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽可以藉由任何合適的施用途徑施用，例如口服、胃腸外、口腔、舌下、鼻內、直腸、鞘內或透皮施用，並且醫藥組成物相應適應於此。
在一些實施方案中，化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接 受的鹽被配製成固體或液體形式，例如糖漿、混懸液、乳液、片劑、膠囊、粉末、顆粒劑或錠劑。
在另一方面，本發明涉及一種治療由RAS突變介導的疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的如上定義的式(I)至式(VIIIa)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的醫藥組成物。
在一些實施方案中，RAS突變選自KRAS、HRAS或NRAS突變。
在較佳實施方案中，RAS突變為KRAS突變，其選自KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G1 2V或KRAS G13D突變。在另一方面，本發明涉及一種治療癌症的方法，包括向有需要的受試者施用有效量的如上定義的式(I)至式(VIIIa)的化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的醫藥組成物。
在一個實施方案中，癌症與KRAS G12C、KRAS G2D、KRAS G12V或KRAS G13D突變有關。
在較佳實施方案中，癌症選自心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸 (腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨骼：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果樹瘤)、多形膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘細胞腫瘤、支持-間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液系統：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合症)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病；和腎上腺：神經母細胞瘤。
以下是本申請中使用的術語的定義。本文中未定義的任何術語具有所屬技術領域具有通常知識者理解該術語的正常含義。
“烷基”指包括C1-C20直鏈和支鏈基團的飽和脂族烴基。較佳地，烷基為具有1至12個，有時更佳1至6個且有時更佳1至4個碳原子的烷基。代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其支鏈異構體。更佳地，烷基為具有1至6個碳原子的低級烷基。代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2- 乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基可在任何可用的連接點處被取代，較佳地，取代基為獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。
“烯基”指具有至少兩個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的如上所定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等，較佳為C2-20烯基，更佳為C2-12烯基，最佳為C2-6烯基。烯基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個基團。
“炔基”指具有至少兩個碳原子和至少一個碳碳三鍵的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等，較佳為C2-20炔基，更佳為C2-12炔基，最佳為C2-6炔基。炔基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷硫基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個基團。
“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂族烴基團，其中具有藉由從母烷烴的相同碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而衍生的2個残基。含 有1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團較佳地具有1至12個碳原子，更佳1至8個碳原子，更佳1至6個碳原子。亞(伸)烷基的非限制性示例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷硫基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個基團。
“亞(伸)烯基”指具有至少兩個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的如上所定義的亞(伸)烷基，較佳為C2-20亞(伸)烯基，更佳為C2-12亞(伸)烯基，最佳為C2-6亞(伸)烯基。亞(伸)烯基的非限制性示例包括但不限於-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-等。亞烯基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷硫基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個基團。
“亞(伸)炔基”指具有至少兩個碳原子和至少一個碳碳三鍵的如上所定義的炔基，較佳為C2-20亞(伸)炔基，更佳為C2-12亞(伸)炔基，最佳為C2-6亞(伸)炔基。亞(伸)炔基的非限制性示例包括但不限於-CH≡CH-、-CH≡CHCH2-、-CH≡CHCH2CH2-、-CH2CH≡CHCH2-等。亞(伸)炔基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、 烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷硫基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個基團。
“環烷基”指具有3至20個碳原子，較佳3至12個碳原子，更佳3至10個碳原子，最佳3至8個碳原子或3至6個碳原子的飽和的和/或部分不飽和的單環或多環烴基團。單環環烷基的代表性示例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括具有螺環、稠環或橋環的環烷基。
“螺環烷基”指環經由一個共用碳原子(稱為螺原子)連接的5至20員多環基團，其中一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π-電子系統。較佳地，螺環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據共用螺原子的數目，將螺環烷基劃分成單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳地指單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0026-65
“稠環烷基”指5至20員多環烴基，其中系統中的每個環與另一環共用相鄰的一對碳原子，其中一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π-電子系統。較佳地，稠環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最更佳為7至8員。根據組成環的數目，將稠環烷基劃分成雙環、三 環、四環或多環稠環烷基，較佳地指雙環或三環稠環烷基，更佳5員/5員或5員/6員雙環稠環烷基。稠環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0027-66
“橋環烷基”指5至20員多環烴基團，其中系統中的每兩個環共用兩個不相連的碳原子，環可具有一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π-電子系統。較佳地，橋環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據組成環的數目，將橋環烷基劃分成雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳地指雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0027-67
環烷基可與芳基、雜芳基或雜環烷基的環稠合，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基。代表性示例包括但不限於二氫化茚基乙酸(indanylacetic)、四氫萘、苯并環庚基等。環烷基視需要地被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個 或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個取代基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0028-68
“雜環基”指3至20員飽和的和/或部分不飽和的單環或多環烴基團，其具有選自N、O和S(O)m(其中m為0、1或2)中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個雜原子作為環原子，但環中不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-，其餘環原子為C。較佳地，雜環基為具有1至4個雜原子的3至12員雜環基；更佳地具有1至3個雜原子的3至10員雜環基；最佳地具有1至2個雜原子的5至6員雜環基。單環雜環基的代表性示例包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、磺基-嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括具有螺環、稠環或橋環的雜環基。
“螺雜環基”指環經由一個共用碳原子(稱為螺原子)連接的5至20員多環雜環基，其中該環具有選自N、O和S(O)m(其中m為0、1或2)的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個雜原子作為環原子，其餘環原子為C，其中一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π-電子系統。較佳地，螺雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據共用螺原子的數目，將螺雜環基劃分成單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳地指單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0029-69
“稠雜環基”指5至20員多環雜環基，其中系統中的每個環與其他環共用相鄰的一對碳原子，其中一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π-電子系統，且其中該環具有選自N、O和S(O)p(其中p為0、1或2)的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，稠雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最更佳為7至8員。根據組成環的數目，將稠雜環基劃分成雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳地指雙環或三環稠雜環基，更佳5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0029-70
“橋雜環基”指5至14員多環雜環烷基，其中系統中的每兩個環共用兩個不相連的原子，環可具有一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π-電 子系統，且環具有選自N、O和S(O)m(其中m為0、1或2)的一個或多個雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，橋雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據組成環的數目，將橋環烷基劃分成雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳地指雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的代表性示例包括但不限於以下基團：
Figure 112115400-A0202-12-0030-71
該雜環基的環可與芳基、雜芳基或環烷基的環稠合，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。代表性示例包括但不限於以下基團：
Figure 112115400-A0202-12-0030-73
和
Figure 112115400-A0202-12-0030-74
等。
雜環基視需要地被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環烷硫基和-NR9R10中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個基團。
“芳基”指6至14員全碳單環或多環稠環(“稠”環系統是指系統中的每個環與系統中的另一環共用相鄰的一對碳原子)基團，且具有完全共軛的π-電子系統。較佳地，芳基為6至10員，如苯基和萘基，最佳為苯基。芳基可與 雜芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構連接在一起的環為芳基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0031-75
芳基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環和烷硫基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個取代基。
“雜芳基”指具有選自O、S和N的1至4個雜原子作為環原子且具有5至14個環原子的芳基系統。較佳地，雜芳基為5至10員，更佳為5或6員，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。雜芳基可與芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 112115400-A0202-12-0031-76
雜芳基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環烷硫基和-NR9R10中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個取代基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未被取代的環烷基)，其中烷基如上所定義。代表性示例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷硫基中的一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個取代基。
“鍵”指使用標誌“─”的共價鍵。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
“胺基”指-NH2基團。
“氰基”指-CN基團。
“硝基”指-NO2基團。
“側氧基”指=O基團。
“羧基”指-C(O)OH基團。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
“視需要的”或“視需要地”是指隨後所描述事件或情形可以但不必須出現，且該描述包括其中事件或情形可能出現或可能不出現的情況。舉例而言，“視需要被烷基取代的雜環基”是指烷基可以但不必須存在，且該描述包括雜環基被烷基取代和雜環基未被烷基取代的情况。
“被取代”是指基團中的一個或多個氫原子，較佳高達5個，更佳1至3個氫原子獨立地被對應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置。所屬技術領域具有通常知識者能够在不付出過多努力的情况下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵(如烯屬)的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”是指一種或多種根據本發明的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前藥和其他化學組分(如生理學上/藥學上可接受的載體和賦形劑)的混合物。醫藥組成物的目的是促進化合物對生物體的施用，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，這種鹽在用於哺乳動物中時為安全和有效的，且具有相應的生物活性。
實施例
以下實施例用於說明本發明，但不應將這些實施例視為限制本發明的範圍。如果本發明的實施例中沒有規定實驗方法的具體條件，則通常與原料和產品製造商的常規條件或推薦條件一致。未註明特定來源的試劑為市售常規試劑。
各化合物的結構藉由核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)鑑定。NMR化學位移(δ)以10-6(ppm)給出。NMR藉由Varian Mercury 300MHz Bruker Avance III 400MHz儀器來測定。使用的溶劑為氘代二甲亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)。
高效液相色譜(HPLC)在Agilent 1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)上測定。液相色譜-質譜(LCMS)在Agilent 1200高壓液相色譜儀和質譜儀(Sunfire C18 4.6*50mm 3.5um色譜管柱)和Agilent 19091S-433HP-5高壓液相色譜儀和質譜儀(XBridge C18 4.6x50mm 3.5um色譜管柱)上測定。
手性高效液相色譜(HPLC)在SFC Thar 80 & 150 & 200(waters.)上測定。
ATP酶抑制的平均速率和IC50值由Victor Nivo多模平板讀數器(PerkinElmer，USA)測定。
用於薄層色譜法的薄層矽膠板為烟台信諾矽膠板。用於TLC中的板的規格為0.15mm至0.2mm，且用於產品純化的薄層色譜中的板的規格為0.4mm至0.5mm。
管柱色譜法通常使用青島海洋200至300目的矽膠作為載體。
本發明的已知起始材料可由現有技術中的常規合成方法來製備或可購自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich化學品公司、韶遠化學科技有限公司或達瑞化學品公司等。
MS為質譜，其中(+)表示正模式，通常給出M+1(或M+H)吸收，其中M=分子量。
合成程序
3-溴-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(Int A)的合成：
Figure 112115400-A0202-12-0035-77
步驟1：1-(3-溴吡啶-2-基)乙-1-醇(Int A-1)的合成
向3-溴-2-吡啶甲醛(CAS：405174-97-2,1.80g,9.70mmol)在THF(35mL)中的溶液中加入MeMgBr在乙醚(6.50mL,19.4mmol)中的溶液。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，然後經1.5小時升溫至25℃。將混懸液在NH4Cl水溶液(50mL)和EtOAc(50mL*3)之間分配。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化(石油醚/EtOAc=10：1)，得到黃色油狀的1-(3-溴吡啶-2-基)乙-1-醇(Int A-1)(1.80g，產率：87%)。ESI-MS[M+H]+：201.9,203.9。
步驟2：3-溴-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(Int A)的合成
0℃，向Int A-1(1.80g,8.90mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.71g,18mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌45分鐘。將甲基碘(2.53g,17.8mmol)滴加到上述混合物中。將所得混合物在25℃攪拌2小時。將混懸液在H2O(100mL)和EtOAc(50mL*3)之間分配。合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化(石油醚/EtOAc=10：1)，得到棕色油狀的3-溴-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(Int A)(2.1g，產率：95%)。ESI-MS[M+H]+：215.8,217.8。
1-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)肼-1,2-二羧酸二第三丁酯，Int B-S的合成
Figure 112115400-A0202-12-0036-78
在-40℃，將異丙基溴化鎂(2.8M,19.39mL)的溶液滴加到5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(10g,45.23mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在-40℃攪拌30分鐘，然後滴加偶氮二羧酸二第三丁酯(11.46g,49.76mmol)在THF(50mL)中的溶液。將溶液經3小時升至室溫。LCMS表明反應完成。用飽和氯化銨水溶液淬滅，用EA萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。粗產物藉由快速色譜法純化(20%EA在PE中)，得37-2(11g,65%產率)。
質譜C16H24N2O6S計算372.1，實測217.1(M-Boc-tBu)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(d,J=4.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(d,J=4.0Hz,1H),3.85(s,3H),1.53(m,18H)。
2-(2-溴-5-肼基苯基)乙-1-醇，Int B-T的合成
Figure 112115400-A0202-12-0036-79
在氬氣下，經20分鐘將硼烷-THF複合物(1M,11.8mL,11.8mmol)加入到((5-胺基-2-溴-苯基)-乙酸(CAS：1261666-52-7 1.00g,4.37mmol)在乾燥的THF(10mL)中的溶液中。一旦泡騰停止，將反應混合物加熱至50℃持續2小時。將混合物放置冷卻，然後在真空中濃縮。將殘餘物重新溶解在DCM(25mL) 中，並用MeOH(2mL)處理。將混合物劇烈攪拌，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(25mL)中並在真空中重新濃縮。殘餘物藉由管柱色譜法純化，使用在DCM中的0-10%[2M NH3在MeOH中]，得到標題化合物(0.54g)。LCMS(ESI)：m/z 216[MH+]。
將中間體Int B-T’(0.54g,2.51mmol)溶解在濃HCl水溶液(5mL)中並冷卻至-5℃。向其中滴加亞硝酸鈉(0.18g,2.63mmol)在水(0.75mL)中的溶液。繼續攪拌5分鐘，然後加入氯化錫(II)(1.01g,5.52mmol)在濃HCl水溶液(2.2mL)中。將反應混合物在0℃以下攪拌40分鐘，然後使用NaOH水溶液(4M,30mL)鹼化。然後將混合物在室溫攪拌1.5小時。將其萃取到EtOAc EtOAc(3 x 50mL)中。將合併的有機物用鹽水(2 x 50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，得到標題化合物(294mg,51%)。LCMS(ESI)：m/z 231[MH+]。
使用適當的起始材料以與Int B類似的路線合成以下化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0037-82
2-(2-溴-5-肼基苯基)乙-1-醇，Int B-U的合成
Figure 112115400-A0202-12-0037-80
向(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(15g,43.86mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(8.7g,39.48mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中分批加入碳酸銫(71.46 g,219.32mmol)、BINAP(0.55g,0.88mmol)和乙酸鈀(0.49g,2.19mmol)。將反應混合物在氬氣氛下在90℃攪拌12小時。將所得混合物冷卻至室溫，過濾並用EtOAc(150mL x 3)洗滌濾餅。濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化，得到固體狀的(S)-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(16g,84%產率)。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C^HbsNeOy計算433.1；實測434.0。
3-(1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(Int B)的合成：
Figure 112115400-A0202-12-0038-83
步驟1：5-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-5-側氧戊酸(Int B-1)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0038-84
在-10℃，在N2氣氛下，向3-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(5.00g,24.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加i-PrMgCl．LiCl(1.30M在THF中，21.4mL,27.8mmol)。將所得混合物升至-5℃並在-5℃攪拌1小時。然後在-5℃滴加3,3-二甲基四氫吡喃-2,6-二酮(cas：2938-48-9)(3.70g,26.1mmol)在THF(36mL)中 的溶液。將所得混合物升至0℃並在0℃攪拌1.5小時。然後將所得混合物升至室溫並在室溫攪拌過夜。用HCl/二噁烷(4.0M,4.4mL,17mmol)和H2O(22mL)淬滅反應。攪拌混合物並分離。用EtOAc(30mL*3)萃取水層。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥。有機層在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化(DCM/MeOH=50：1至20：1)。得到淡黃色固體狀的5-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-5-側氧戊酸(Int B-1)(3.70g,14.0mmol,55%產率)。ESI-MS[M+H]+：265.98。
步驟2：3-(5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸(Int B-2)；3-(5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(Int B-2’)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0039-85
向5-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-5-側氧戊酸(Int B-1)(3.70g,14.0mmol)在EtOH(92mL)中的溶液中加入(4-溴苯基)肼HCl鹽(cas 622-88-8)(3.50g,15.7mmol)。將所得混合物在85℃攪拌2小時。然後向混合物中加入HCl/二噁烷(4M,3.5mL,14.0mmol)。將所得混合物在85℃再攪拌3小時。將混合物在真空下濃縮。向殘餘物中加入三氟乙酸(53.80g,471.9mmol)。將混合物在60℃再攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。用飽和NaHCO3水溶液(54mL)調節殘餘物pH至5~6，並向混合物中加入EtOAc(128mL)。攪拌混合物並分離。有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水Na2SO4乾燥。有 機層在真空下濃縮。得到3-(5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸(Int B-2)和3-(5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(Int B-2’)(8.70g,20.8mmol)的混合物，無需純化即可直接用於下一步。ESI-MS[M+H]+：416.74,418.77,444.79,446.81。
步驟3：3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(Int B-3)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0040-86
向3-(5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸(Int B-2)和3-(5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(Int B-2’)的混合物(8.70g,20.8mmol)在DMF(64mL)中的溶液中加入Cs2CO3(24.4g,74.1mmol)。然後加入碘乙烷(11.6g,75.0mmol)在DMF(16mL)中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將H2O(300mL)和EtOAc(300mL)加入混合物中。攪拌混合物並分離。有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水Na2SO4乾燥。有機層在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化(石油醚/EtOAc=3：1至1：1)。得到棕色液體狀的3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(Int B-3)(3.8g,8.5mmol,57%兩步產率)。ESI-MS[M+H]+：473.03,474.94。
步驟4：3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(Int B-4)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0041-87
向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(Int B-3)(3.8g,8.0mmol)在THF(159mL)中的溶液中加入LiBH4(2.00M在THF中，23.8mL47.6mmol)。將所得混合物在60℃攪拌過夜。在0℃將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(66mL)淬滅。將H2O(22mL)和EtOAc(88mL)加入混合物中。攪拌混合物並分離。有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水Na2SO4乾燥。有機層在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化(DCM/MeOH=100：1至50：1)。得到淡黃色固體狀的3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(Int B-4)(1.3g,3.1mmol,38%產率)。ESI-MS[M+H]+：432.93。
使用適當的起始材料以與Int B類似的路線合成以下化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0041-88
Figure 112115400-A0202-12-0042-89
步驟5：3-(1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(Int B)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0042-91
在N2氣氛下，向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(Int B-4)(1.3g,3.0mmol)在甲苯(35mL)溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(1.1g,4.5mmol)、乙酸鉀(589mg,6.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(222mg,0.303mmol)。將所得混合物在90℃攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮至乾，殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化(DCM/MeOH=100：1至50：1)。得到淡黃色固體狀的3-(1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(Int B)(600mg,1.25mmol,41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.74-8.68(m,1H),8.03(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.56-7.44(m,3H),4.45(t,J=5.4Hz,1H),4.22(d,J=10.8Hz,1H),4.15(d,J=10.8Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.14(s,3H),3.07-3.01(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.66(d,J=14.0Hz,1H),2.29(d,J=14.0Hz,1H), 1.32(s,12H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),0.60(s,3H),0.53(s,3H)。ESI-MS[M+H]+：479.11
使用適當的起始材料以與Int B類似的路線合成以下化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0043-90
(S)-2-溴-4-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6-乙基-5-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯，Int B-S4的合成
Figure 112115400-A0202-12-0044-92
向第三丁基-[3-[6-乙基-5-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]噻吩并[2,3-b]吡咯-4-基]-2,2-二甲基-丙氧基]-二苯基-甲矽烷、Int B-S4-H(350mg,572.90μmol)、NBS(112.16mg,630.20μmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加TEA(507.85mg,5.02mmol,700.00μL)，並在室溫攪拌3小時。LCMS表明反應完成。反應物用EA萃取，用水洗滌，將有機相真空濃縮，得到粗產物。粗產物藉由快速色譜法純化(100%PE至30%在PE中的EA)，得到Int B-S4(350mg,88%產率)。質譜C37H45BrN2O2SSi計算688.2，實測689.2,691.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.69(m,1H),7.64(m,1H),7.45(m,11H),7.21(m,1H),4.18-4.02(m,1H),3.72-3.47(m,2H),3.16(m,1H),3.02(s,2H),2.89(s,2H),2.56-2.47(m,1H),2.34-2.18(m,1H),1.36-1.13(m,6H),0.92(m,9H),0.69(m,6H)。
3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯(Int B-Ac)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0044-93
在0℃，向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(3.2g,7.4mmol)(Int B-4)在DCM(15mL)中的溶液中加 入AcCl(1.0M在DCM中，8.9mL,8.9mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。LC-MS表明完全轉換。將反應混合物用水洗滌，濃縮並用矽膠管柱純化(0-5% MeOH/DCM)，得到黃色固體狀的3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯(Int B-Ac)(3.3g,94%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.91(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.55(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),7.38(d,J=9.1Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),4.29-4.24(m,2H),4.07-3.85(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.25(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.94(s,3H),1.10(t,J=7.2Hz,1H),0.77(s,3H),0.75(s,3H)。ESI-MS[M+H]+：473.1,475.1
使用適當的起始材料以與Int B-Ac類似的路線合成以下化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0045-94
(S)-5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(Int Bi)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0046-95
步驟1：1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羧酸乙酯(Int Bi-1)
在0℃，向1-(羥甲基)環丁烷-1-羧酸乙酯(CAS：1195-81-9 10g,63mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入第三丁基(氯)二苯基甲矽烷(21mL,83mmol)和咪唑(8.61g,126mmol)，將反應升溫至25℃並攪拌16小時。反應用H2O(80mL)淬滅並用DCM(100mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(80mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到粗品，其藉由矽膠combi-flash純化(石油醚/EtOAc=15：1)，得到無色油狀的1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羧酸乙酯(Int Bi-1)(19.5g,77%產率)。ESI-MS[M+Na]+：419.0。
步驟2：1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羧酸(Int Bi-2)
向1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羧酸乙酯(Int Bi-1)(19.5g,49.2mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中，滴加KOH(80mL,5.0M,0.4mmol)。將反應混合物在100℃攪拌19小時。反應用HCl(50mL,6.0M)淬 滅並用EtOAc(150mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(80mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到粗品，其藉由矽膠combi-flash純化(石油醚/EtOAc=20：1)，得到無色油狀的1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羧酸(Int Bi-2)(9.10g,49%產率)。ESI-MS[M+H]+：369.0。
步驟3：1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-碳醯氯(Int Bi-3)
在25℃，將1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羧酸Int Bi-2(9.10g,24.7mmol)和亞磺醯二氯(8.78g,73.5mmol)在DCM(80mL)中的溶液攪拌3小時。真空除去溶劑，得到粗的1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-碳醯氯(Int Bi-3)(8.5g,74%產率)ESI-MS[M+H]+：387.1。
步驟4：(5-溴-1H-吲哚-3-基)(1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲酮(Int Bi-4)
在-15℃，在氮氣下，向1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-碳醯氯(Int Bi-3)(8.5g,21mmol)在DCM(60mL)中的攪拌溶液中滴加SnCl4(6.27g,23.9mmol)在DCM(15mL)的溶液，持續30分鐘。將反應混合物滴加5-溴-1H-吲哚(4.69g,23.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液。反應用H2O(60mL)淬滅並用DCM(80mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(60mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，得到白色固體狀的(5-溴-1H-吲哚-3-基)(1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲酮(Int Bi-4)(3.7g,31%產率)。ESI-MS[M+H]+：546.1,548,0。
步驟5：(5-溴-1H-吲哚-3-基)(1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(Int Bi-5)
向(5-溴-1H-吲哚-3-基)(1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲酮(Int Bi-4)(3.70g,6.76mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入LiBH4(0.89g,40.7mmol)。將反應混合物升至60℃並攪拌20小時。冷卻後，反應用冰水(50mL)淬滅並用EtOAc(80mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到粗品，其藉由combi-flash純化(石油醚/EtOAc=2：1)，得到白色固體狀的(5-溴-1H-吲哚-3-基)(1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(Int Bi-5)(3.56g,90%純度，86%產率)。ESI-MS[M+Na]+=570.1,572.1。
步驟6：5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-1H-吲哚(Int Bi-6)
向(5-溴-1H-吲哚-3-基)(1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(Int Bi-5)(3.56g,6.49mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入二氫吡啶(0.66g,2.60mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.06g,0.3mmol)。將反應混合物在10℃攪拌1小時。過濾並濃縮濾液，得到粗品，其藉由combi-flash純化(石油醚/EtOAc=3：1)，得到白色固體狀的5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-1H-吲哚(Int Bi-6)(3.41g,90%純度，89%產率)。ESI-MS[M+Na]+：553.7,555.7。
步驟7：5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-2-碘-1H-吲哚(Int Bi-7)
向5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-1H-吲哚(Int Bi-6)(3.4g,6.4mmol)和I2(1.6g,6.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入AgOTf(1.97g,7.6mmol)。將反應混合物在25℃攪拌2小時。過濾，濾液用H2O (50mL)稀釋，用EtOAc(80mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(80mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到粗品，其藉由矽膠combi-flash純化(石油醚/EtOAc=1：1)，得到黃色固體狀的5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-2-碘-1H-吲哚(Int Bi-7)(4.0g,90%純度，86%產率)。ESI-MS[M+Na]+：680.1,682.1。
步驟8：(S)-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸
在氮氣下，在80℃，將(S)-3-溴-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(CAS：2641451-44-5,13.60g,62.96mmol)、B2Pin2(24.03g,94.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.61g,6.30mmol)和KOAc(12.39g,125.9mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液攪拌16小時。反應物藉由反相色譜法純化(30%水/70%乙腈)，得到白色固體狀的化合物(S)-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(8.5g,74%產率)。ESI-MS[M+H]+：182.0。
步驟9：(S)-5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(Int Bi-8)
向5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-2-碘-1H-吲哚(Int Bi-7)(4.0g,6.1mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中加入(S)-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(1.32g，7.30mmol)、[1,1//'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)DCM(490mg，0.600mmol)和K2CO3(2.11g,15.2mmol)。將反應混合物在70℃在N2下攪拌12小時。過濾，濾液用H2O(100mL)稀釋，用EtOAc(80mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(80mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到粗品，其藉由矽膠combi-flash純化(石油醚/EtOAc=3：1)，得到黃色油狀的(S)-5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-2-(2-(1-甲氧 基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(Int Bi-8)(1.1g，90%純度，21%產率)。ESI-MS[M+H]+：667.0,669.0。
步驟10：(S)-5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(Int Bi)
向(S)-5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(Int Bi-8)(1.1g,1.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碘乙烷(500mg,3.20mmol)和Cs2CO3(1.04g,3.20mmol)。將反應混合物在25℃攪拌12小時。反應用H2O(80mL)稀釋並用EtOAc(50mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水(80mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到粗品，其藉由矽膠combi-flash純化(石油醚/EtOAc=2：1)，得到黃色油狀的(S)-5-溴-3-((1-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(Int Bi)(1.0g，產率81%)。ESI-MS[M+H]+：695.1,697.1。
(2S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(Int Bii)的合成
Figure 112115400-A0202-12-0050-96
步驟1：N-((苄氧基)羰基)-O-(甲磺醯基)-L-絲胺酸甲酯(Int Bii-1)
在0℃，向((苄氧基)羰基)-L-絲胺酸甲酯(50.0g,197mmol)在DCM(300mL)和TEA(29.97g,296.1mmol)中的溶液中滴加MsCl(33.92g,296.1mmol)，並在室溫攪拌1小時。反應液用水和鹽水洗滌，有機層用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得粗產物。粗產物藉由矽膠快速色譜法純化(0-5% MeOH/DCM)，得到N-((苄氧基)羰基)-O-(甲磺醯基)-L-絲胺酸甲酯(Int Bii-1)(39.0g,60%產率)。ESI-MS[M+Na]+：354.0。
步驟2：(3aR,6aS)-1-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸第三丁酯(Int Bii-2)
向六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸第三丁酯(5.5g,25mmol)、N-((苄氧基)羰基)-O-(甲磺醯基)-L-絲胺酸酯(Int Bii-1)(15g,45mmol)在DMF(10mL)和H2O(1mL)中加入K2CO3(2.2g,16mmol)，並在90℃攪拌10分鐘，加入另外的N-((苄氧基)羰基)-O-(甲磺醯基)-L-絲胺酸酯(12g,36mmol)和K2CO3(2.5g,18mmol)。反應用H2O(50mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用H2O和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠快速色譜法純化(0-4% MeOH/DCM)，得到棕色油狀的(3aR,6aS)-1-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸第三丁酯(Int Bii-2)(7.0g,60%產率)。ESI-MS[M+H]+：448.3。
步驟3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)丙酸甲酯(Int Bii-3)
將(3aR,6aS)-1-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸第三丁酯(Int Bii-2)(7.0g,15mmol)在TFA(20mL)和 DCM(20mL)中的溶液在室溫攪拌1小時。將反應物濃縮，用NaHCO3(飽和水溶液)調節至pH=8，並用EtOAc/MeOH(9：1)萃取，濃縮有機相並藉由矽膠快速色譜法純化(0-20%在DCM中的MeOH)，得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)丙酸甲酯(Int Bii-3)(3.2g,36%產率，棕色油)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.92(br,1H),7.61-7.58(m,1H),7.50-7.15(m,5H),5.10-4.99(m,2H),4.25-4.12(m,1H),3.66-3.56(m,3H),3.19-2.58(m,9H),2.21-2.14(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.57-1.46(m,1H)。ESI-MS[M+H]+：348.3。
步驟4：(S)-3-((3aR,6aS)-5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(Int Bii)
在105℃，在氬氣下，將(S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)丙酸酯(3.0g,9.3mmol)、3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯(4.4g,8.6mmol)、Ruphos(1.6g,3.4mmol)、Pd2(dba)3(0.79g,0.86mmol)、碳酸銫(8.4g，26mmol)在甲苯(50mL)中的溶液攪拌15小時。將反應物在真空下濃縮並藉由製備型HPLC純化(C18,0.01M NH4HCO3在H2O中，ACN)，得到(S)-3-((3aR,6aS)-5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(Int Bii)(2.2g,34%產率)。ESI-MS[M+H]+：740.4。
如上所述，使用適當的起始材料以與Int Bii類似的路線合成下表中的化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0053-97
(3aS,6aR)-4-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，Int Biii-3的合成
Figure 112115400-A0202-12-0054-98
步驟1：(3aR,6aR,Z)-4-(甲氧基亞甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-a)
在0℃，在N2下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(2.74g,7.99mmol)和第三丁醇鉀(996mg,8.88mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入4-側氧六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.00g,4.44mmol)，將溶液在25℃攪拌16小時。TLC(石油醚/EtOAc=5：1)表明產物形成(Rf=0.65,0.7)。濃縮後的殘餘物藉由矽膠快速色譜法純化(0-10% EtOAc/石油醚)，得到Int Biii-a(0.52g,42%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：5.95(m,1H),3.51(m,2H),3.47(m,1H),3.03(m,1H),3.00(m,1H),2.62(m,1H),1.93(m,2H),1.72(m,1H),1.46(m,1H),1.40(s,9H),1.30(m,2H),0.87(m,1H)。ESI-MS[M-tBu+MeCN]+：239.2。
步驟2：(3aR,6aR)-4-甲醯基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-b)
在25℃，向(3aR,4Z,6aR)-4-(甲氧基亞甲基)-1,3,3a,5,6,6a-六氫環戊并[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯Int Biii-a(1.00g,3.95mmol)在MeCN(25mL)中的溶液中加入2,2,2-三氯乙酸(812mg,4.97mmol)。將溶液在25℃攪拌16小時。TLC表明反應完成，反應混合物用NaHCO3水溶液酸化至pH=7-8，並用EtOAc萃取。將有 機層經Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到產物Int Biii-b。ESI-MS[M-tBu+MeCN]+：224.9。
步驟3：(3aR,6aR)-4-(羥甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-c)
在0℃，向(3aR,6aR)-4-甲醯基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯(2.50g,10.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(592mg,15.6mmol)。將溶液在25℃攪拌2小時。TLC表明反應完成。溶液用NH4Cl(水溶液)淬滅，減壓蒸發溶劑，用EtOAc萃取水層。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速色譜法純化(0-20% EtOAc/石油醚)，得到Int Biii-c(1.7g,61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.4(s,1H),4.51(s,1H),3.36(m,1H),3.30(m,3H),3.15(dd,J1=11.2Hz,J1=3.6Hz,1H),3.00(m,1H),2.26(m,1H),1.79(m,3H),1.38(s,9H),1.32(m,2H)。ESI-MS[M-tBu+MeCN]+：227.1。
步驟4：(3aR,6aR)-4-(碘甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-d)
在15℃，向(3aR,6aR)-4-(碘甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(500mg,1.86mmol)、咪唑(279mg,4.10mmol)、三苯基膦(782mg,2.98mmol)在DCM(2.5mL)和THF(0.3mL)中的溶液加入I2(757mg,2.98mmol)。將懸浮液在25℃攪拌1小時，TLC(石油醚/EtOAc=5：1)表明反應完成(產物Rf=0.7)。然後反應用Na2SO3淬滅，所得產物用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，將有機相真空濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠combi-flash純化(0-13% EtOAc/石油醚)，得到Int Biii-d(550mg,80%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.36(m,4H),3.20(dd,J1=12.0Hz,J2=3.2Hz,1H),3.00(m,1H),2.67(s,1H),2.22(s,1H),1.91(m,3H),1.39(s,9H),1.34(m,2H)。ESI-MS[M-tBu+MeCN]+：377.1。
步驟5：(3aS,6aR)-4-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-e)
在-78℃，向3-異丙基-2,5-二甲氧基-1,4-二氫吡嗪(1.26g,6.82mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加入正丁基鋰(2.50M,2.73mL)，並攪拌15分鐘。加入在THF(10mL)中的(3aR,6aR)-4-(碘甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯，Int Biii-d(2.10g,5.68mmol)，並在25℃攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc=5：1)表明反應完成。然後反應用水淬滅，所得產物用EtOAc萃取，並用水洗滌。將有機相真空濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠combi-flash純化(0-13%石油醚/EtOAc)，得到Int Biii-e(2.0g,77%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.00(m,1H),3.91(m,1H),3.61(m,6H),3.25(m,2H),3.00(m,1H),2.57(s,1H),2.17(m,2H),1.85(m,3H),1.69(m,2H),1.37(s,9H),1.23(m,3H),1.00(d,J=4.0Hz,3H),0.62(d,J=6.0Hz,3H)。ESI-MS[M+H]+：408.4
步驟6：(3aS,6aR)-4-((S)-2-胺基-3-甲氧基-3-側氧丙基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-f)
在25℃，向(3aS,6aR)-4-[[(2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯(3.0g,7.3mmol)在MeCN(36mL)和水(36mL)中的溶液中加入鹽酸(1,0M,30mL)。將溶液在25℃攪拌1小時。LC-MS表明反應完成。反應液用NaHCO3水溶液調節至pH=9。Int Biii-f的粗溶液直接用於下一步。ESI-MS[M+H]+：313.2
步驟7：(3aS,6aR)-4-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Int Biii-3)
在0℃，向Int Biii-f的粗溶液中滴加氯甲酸苄酯(3.74g,21.9mmol,3.11mL,3當量)。將溶液在25℃攪拌2小時。LC-MS表明反應完成。反應液用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，有機層用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠快速色譜法純化(0-30% EtOAc/石油醚)，得到無色油狀的Int Biii-3(1.8g,80%兩步產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.82(m,1H),7.36(m,5H),5.05(s,2H),4.02(m,1H),3.64(s,3H),3.40(m,1H),3.20(s,1H),3.00(m,1H),2.60(s,1H),2.15(s,1H),1.86(m,2H),1.70(m,3H),1.38(s,9H),1.23(m,3H)。ESI-MS[M+Na]+：469.2。
(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯Int C的合成：
Figure 112115400-A0202-12-0057-99
步驟1：1,2-二第三丁基3-甲基(S)-四氫噠嗪-1,2,3-三羧酸酯Int C-1
在0℃，向(S)-四氫噠嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二第三丁基酯(CAS：156699-39-7,10.00g,30.28mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中滴加TMSCHN2(2M在Et2O中的溶液)(66mL,150mmol)溶液。將混合物在室溫攪拌16小時。然後用10% AcOH水溶液(100mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(3 * 300mL)萃取，合併的萃取物用NaHCO3(飽和的，300mL)洗滌，經無水Na2SO24乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱純化(沖提劑：乙酸乙酯/石油醚=1：3)，得到無色油狀的1,2-二第三丁基3-甲基(S)-四氫噠嗪-1,2,3-三羧酸酯，Int C-1(8.5g，產率：82%)。MS：m/z=345.2(M+1,ESI+)。
步驟2：(S)-六氫噠嗪-3-羧酸甲酯Int C-2
在0℃，向1,2-二第三丁基3-甲基(S)-四氫噠嗪-1,2,3-三羧酸酯，Int C-1(8.50g,24.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TFA(20mL)。將混合物置於室溫3小時。將混合物在真空中濃縮，得到無色油狀的粗的(S)-六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int C-2(9.20g，產率：100%)。MS：m/z=145.0(M+1,ESI+)。該物質直接用於下一步。
步驟3：(S)-1-((S)-3-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯Int C-3
在0℃，向(2S)-3-(3-溴苯基)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基胺基]丙酸(CAS：82278-73-7,3.01g,8.77mmol)、HOBt(1.13g,12.45mmol)和EDCI(1.60g,12.45mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入(S)-六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int C-2(3.26g,8.30mmol)和NMM(7.64g,74.9mmol)。將所得混合物脫氣並重新填充氮氣三次，然後在25℃攪拌16小時。將混懸液在NH4Cl(50mL)水溶液和DCM(3 *50mL)之間分配。合併的有機層用鹽水洗滌(50mL)，經Na2SO4乾燥，過濾並 濃縮。粗產物藉由矽膠管柱沖提純化(沖提劑：乙酸乙酯/石油醚=1：5)，得到黃色固體狀的(S)-1-((S)-3-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int C-3(1.20g，產率：40%)。MS：m/z=469.7,471.7(M+1,ESI+)。
如上所述，使用適當的起始材料以與Int C-3類似的路線合成下表中的化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0059-101
步驟4：(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯Int C
向(S)-1-((S)-3-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int C-3(1.20g,2.54mmol)、乙酸鉀(0.76g,7.63mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(1.30g,5.10mmol)在二噁烷(25ml)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(0.19g,0.25mmol)。將所得混合物脫氣並重新填充氮氣三次，然後在80℃攪拌4小時。將混懸液在NH4Cl水溶液(50mL)和乙酸乙酯(3 *50mL)之間分配。合併的有機層用鹽水洗滌(50mL)，經Na2SO2乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化(沖提劑：乙酸乙酯/石油醚=1：10)，得到黃色固體狀的(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基 羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int C(0.75g，產率：55%)。MS：m/z=517.8(M+1,ESI+)。
甲基N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸Int D的合成：
Figure 112115400-A0202-12-0060-100
步驟1：(S)-3-(((S)-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)(甲基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
在0℃，向甲基-L-纈胺酸第三丁酯(CAS：5616-87-5,750mg,4.00mmol)和DIPEA(1.03g,8.00mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌溶液中分批加入(S)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-羧酸(CAS：192214-00-9，998mg，4.00mmol)和CIP(1.67g,6.00mmol)。將所得混合物在25℃攪拌2小時。用鹽水(30mL)洗滌混合物。有機相經無水Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，殘餘物用快速管柱(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=75：25)矽膠色譜法純化，得到白色固體狀的(S)-3-(((S)-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)(甲基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯Int D-1(1.60g，產率：85%)。MS：m/z=418.9(M+1,ESI+)。
步驟2：N-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯Int D-2
將(S)-3-(((S)-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)(甲基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯Int D-1(1.00g,2.40mmol)和Pd/C(0.50g)在THF(20mL)中的溶液在25℃攪拌4小時。將混合物過濾，濾液真空濃縮，得到棕色油狀的N-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯Int D-2(480mg,63%產率)，其無需純化即可用於下一步。MS：m/z=284.9(M+1,ESI+)。
步驟3：N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯，Int D-3
在0℃，將N-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯Int D-2(142mg,0.50mmol)、4-嗎啉丁-2-炔酸(CAS：38346-95-1,169mg,1.00mmol)、CIP(278mg,1.00mmol)和DIPEA(258mg,4.00mmol)在DMF(4mL)中的溶液攪拌2小時。用H2O(30mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(2*20mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，殘餘物用快速管柱(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=40：1)矽膠色譜法純化，得到無色油狀的N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯，Int D-3(100mg，產率：41%)。MS：m/z=435.9(M+1,ESI+)。
步驟4：N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸，Int-D
在25℃，將在二氯甲烷(3mL)中的N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯，Int D-3(100mg,0.23mmol)和TFA(1mL)攪拌2小時。將混合物真空濃縮，得到棕色油狀的N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸，Int-D(120mg，粗品)，其無需純化即可用於下一步。MS：m/z=379.9(M+1,ESI+)。
N-甲基-N-((S)-1-(2-側氧丙醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸，Int Di的合成
Figure 112115400-A0202-12-0062-103
在0℃，向Int D-2(202mg,0.71mmol)和Et3N(86mg,0.85mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入2-側氧丙醯氯(69mg,0.78mmol)溶液。將反應物在室溫攪拌3小時。反應用水(20mL)淬滅並用DCM(20mL*3)萃取。將有機層合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠combi-flash純化(石油醚/EtOAc=5：1)，得到無色油狀的酮醯胺(200mg,79%產率)。ESI-MS[M+H]+：355.2。向酮醯胺(200mg,0.58mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(100mg,0.87mmol)，將反應物在25℃攪拌3小時。蒸發，得到無色油狀的N-甲基-N-((S)-1-(2-側氧丙醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸Int Di(135mg,77%產率)。ESI-MS[M+H]+：299.10
2-胺基-2-(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸Int E的合成：
Figure 112115400-A0202-12-0062-102
步驟1：2-((二苯基亞甲基)胺基)丙二酸二乙酯Int E-1的合成
Figure 112115400-A0202-12-0063-104
將二苯甲酮亞胺(CAS：1013-88-3,25.0g,138mmol)和2-胺基丙二酸二甲酯鹽酸鹽(25.0g,136mmol)在DCM(300mL)中的混合物在室溫攪拌3天。過濾掉固體物質，真空濃縮濾液。將殘餘物重新溶解在TBME中並用水洗滌，乾燥(MgS04)並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱色譜法(矽膠，用在庚烷中15-100% EtOAc沖提)純化，得到無色油狀的標題化合物(27.0g,64%)，將其靜置固化。1H NMR(300MHz，氯仿-d)d 7.78-7.63(m,2H),7.51-7.28(m,6H),7.24-7.11(m,2H),4.90(s,1H),3.78(s,6H)；LCMS(ES)：m/z=312.2[M+H]+。
步驟2：2-(二苯基亞甲基胺基)-2-[(lR)-6-溴二氫化茚-1-基]丙二酸二甲酯，Int E-2的合成
Figure 112115400-A0202-12-0063-105
將6-溴二氫化茚-1-醇(6.5g,31mmol)、Int E-1(14.0g,46mmol)和三甲基膦(1M在THF中的溶液，46mL,46mmol)在甲苯(100g)中的溶液冷卻至-75℃。經30分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(40重量%在甲苯中的溶液，21g,48mmol)，將溶液在-75℃攪拌1.5小時，室溫攪拌3小時，得到深棕色溶液。將溶液在真空中濃縮，殘餘物藉由管柱色譜法純化(矽膠，用庚烷/乙酸乙酯4：1沖提)，得到黃色油狀的標題化合物(9.6g,62%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)d 7.84 (dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.64-7.49(m,2H),7.47-7.22(m,7H),7.22-7.14(m,2H),7.05(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),4.26-4.03(m,1H),3.44(s,3H),3.25(s,3H),2.94(ddd,J=15.6,9.2,6.0Hz,1H),2.76(ddd,J=15.6,9.1,5.9Hz,1H),2.55-2.17(m,2H)；LCMS(METHOD 3)(ES)：m/z=506.3,508.3[M+H]+。
步驟3：2-胺基-2-[(lR)-6-溴二氫化茚-1-基]乙酸氫溴酸鹽，Int E的合成
Figure 112115400-A0202-12-0064-108
在室溫，向Int E-2(9.6g,19mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入濃HCI(10mL)(放熱)。將溶液在室溫攪拌30分鐘，然後用TBME(70mL)和水(30mL)稀釋。分離各相，水相用TBME萃取兩次，然後真空濃縮，得到無色油狀的粗的2-胺基-2-[(lR)-6-溴二氫化茚-1-基]丙二酸二甲酯鹽酸鹽，其無需進一步純化即可使用。
在室溫，向2-胺基-2-[(lR)-6-溴二氫化茚-1-基]丙二酸二甲酯鹽酸鹽在水(20mL)中的溶液中加入濃HBr(48% HBr,20mL)。將溶液加熱回流3小時，產物沉澱。將混懸液冷卻至室溫並過濾。濾餅用TBME洗滌並真空乾燥，得到白色固體狀的標題化合物(5.2g,78%)，為非對映異構體的混合物。1H NMR(300MHz，氧化氘+1滴DCI)d 7.38(s,0.33H),7.34-7.21(m,1.67H),7.15-6.96(m,1H),4.41(d,J=4.0Hz,0.33H),4.32(d,J=3.7Hz,0.67H),3.91-3.81(m,0.33H),3.75(dt,J=9.3,4.8Hz,0.67H),3.07-2.54(m,2H),2.50-2.01(m,1H),1.99-1.64(m,1H)；LCMS(METHOD 3)(ES)：m/z 270.2,272.2[M+H]+。
Figure 112115400-A0202-12-0065-109
將二噁烷(20mL)加入到粗胺基酸溶液中，然後加入Boc酸酐(2.0g,9.2mmol)，將所得混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物用DCM(2 x 50mL)洗滌，加入EtOAc(50mL)，並將混合物用4N HCI酸化至pH 2。分離各層，並用另外的EtOAc(30mL)萃取水相。將合併的有機相乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到標題化合物，為2種非對映異構體的混合物(1.22g,90%)。LCMS(ES)：m/z 382.4,384.4[M+H]+。
(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int-F的合成
Figure 112115400-A0202-12-0065-110
步驟1：(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯Int F-1的合成：
在70℃，在氮氣下，向1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯(1.0g,4.3mmol)和(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(4.20g,12.8mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入三乙胺(2.75g,21.4mmol)。然後將所得溶液在相同溫度加熱過夜。16小時後，向反應溶液中加入水(60mL)，用二氯甲烷(30 x 3mL)萃取。分離有機 層並蒸發至乾。然後殘餘物藉由管柱色譜純化(0-60%在石油醚中的乙酸乙酯)，得到白色固體狀的(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯Int F-1(631mg,1.45mmol,34%產率)。MS：m/z=436.2(M+1,ESI+)。
步驟2：(S)-3-(4-((苄氧基)羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸Int F-2的合成
經2分鐘藉由注射器向冷卻至0℃的(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯Int F-1(630mg,1.45mmol)在MeOH(9mL)中的溶液中緩慢加入LiOH(120mg,5.0mmol)在水(1mL)中的溶液。加入後，將溶液緩慢升至室溫並再攪拌3小時。完全水解後，將溶液蒸發至乾並用水稀釋，用0.1N HCl溶液中和，用DCM(20 x 2mL)萃取。將收集的有機相合併，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到白色固體狀的(S)-3-(4-((苄氧基)羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸Int F-2(400mg,65%產率)，其根據LCMS是純淨的。在下一步中按原樣使用，無需進一步純化。MS：m/z=422.3(M+1,ESI+)。
步驟3：4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-(甲氧基羰基)四氫噠嗪-1(2H)-基)-3-側氧丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯Int F-3的合成
在0℃，向粗的(S)-六氫噠嗪-3-羧酸甲酯(CAS：138323-07-6,350mg,0.95mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N-甲基嗎啉(1.0g,9.5mmol)和(S)-3-(4-((苄氧基)羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸Int F-2(400mg,0.95mmol)，然後加入HOBt(27mg,0.2mmol)和EDCI(570mg,1.5mmol)。將所得溶液在室溫攪拌16小時。然後將反應液用二氯甲烷(30mL)稀釋 並用H2O(3 x 10mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。然後混合物藉由管柱色譜純化(0-50%在石油醚中的乙酸乙酯)，得到白色固體狀的4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-(甲氧基羰基)四氫噠嗪-1(2H)-基)-3-側氧丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯Int F-3(400mg,0.7mmol,76%產率)。MS：m/z=548.3(M+1,ESI+)。
步驟4：(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int-F的合成
在室溫，在氮氣氛下，向4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-(甲氧基羰基)四氫噠嗪-1(2H)-基)-3-側氧丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯Int F-3(150mg,0.27mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg,10重量%)，然後將混合物脫氣並用氫氣回填3次，然後在室溫在H2氣氛下攪拌2小時。之後，濾去鈀催化劑，用更多的甲醇洗滌濾餅，將濾液蒸發至乾，藉由反相管柱色譜純化(C18管柱，用0-20%在水中的乙腈沖提20分鐘)，得到所需級分，冷凍至乾燥，得到白色固體狀的(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯，Int-F(24mg,0.060mmol,21%產率)。MS：m/z=414.2(M+1,ESI+)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.21(ddd,J=46.2,8.4,3.9Hz,1H),4.32(d,J=12.2Hz,1H),3.73(t,J=6.2Hz,3H),3.71-3.57(m,1H),3.62-3.34(m,2H),3.22-3.12(m,3H),3.09-2.95(m,1H),2.83(ddt,J=35.6,26.3,13.1Hz,5H),2.68-2.55(m,1H),2.13-1.57(m,7H),1.45(s,9H)ppm。
(3S)-N-((2S)-1-(((63S,4S)-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜- 6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)-N-甲基-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羧醯胺實施例1的合成：
Figure 112115400-A0202-12-0068-111
步驟1：(3S)-1-((2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯1的合成
在室溫，將Int-C(290mg,0.56mmol)、Int Bi(249mg,0.56mmol)、Pd(DTBPF)Cl2(417mg,0.56mmol)和Na2CO3(83mg,1.40mmol)在二噁烷/H2O(12mL,5：1)中的溶液攪拌16小時。過濾混合物，濾液真空濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=98：2-95：5)，得到棕色固體狀的化合物，(3S)-1-((2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯1(110mg，產率：23%)。MS：m/z=756.3(M+1,ESI+)。
如上所述，使用適當的起始材料以與Int 1類似的路線合成下表中的化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0069-112
步驟2：(3S)-1-((2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸，2的合成
在65℃，將(3S)-1-((2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯1(110mg,0.15mmol)和三甲基氫氧化錫(132mg,0.73mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液攪拌16小時。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋並過濾，濾液用檸檬酸(10%在水中)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將溶劑在真空中濃縮，得到棕色固體狀的(3S)-1-((2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸，2(130mg，產率：96%)，其無需純化即可用於下一步。MS：m/z=742.4(M+1,ESI+)。
如上所述，使用適當的起始材料以與Int 1類似的路線合成下表中的化合物：
Figure 112115400-A0202-12-0070-113
實施例16的合成
Figure 112115400-A0202-12-0070-114
步驟1：(S)-1-((S)-3-((3aR,4R,6aS)-2-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)八氫環戊并[c]吡咯-4-基)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸甲酯
向Int B-vi(2.00g,4.10mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入甲基Int C3-iii(2.25g,4.92mmol)、Ruphos Pd G4(697mg,0.82mmol)、Ruphos(765mg,1.64mmol)和Cs2CO3(2.67g,8.21mmol)。將反應混合物在N2下在100℃攪拌12小時。過濾後，真空除去溶劑，殘餘物用快速管柱(沖提劑：PE/EA=80：20-10：90)矽膠色譜法純化，得到白色固體狀的化合物16A(1.31g，產率：29%)。MS：m/z=865.0(M+H,ESI+)。
步驟2：(S)-1-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-((3aR,4R,6aS)-2-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)八氫環戊并[c]吡咯-4-基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸
向16A(1.31g,1.51mmol)在THF(13mL)和水(6mL)中的溶液中加入LiOH‧H2O(252mg,6.01mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。用HCl(1mol/mL)調節混合物至PH=5-6，並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有機相用NaCl(飽和的，20mL)洗滌並經無水Na2SO4乾燥。過濾後，除去溶劑，得到淺黃色固體狀的粗的16B(1g)，其無需進一步純化即可用於下一步。MS：m/z=809.0(M+H,ESI+)。
步驟3：((23aR,24R,26aS,63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧-21,22,23,23a,24,25,26,26a,61,62,63,64,65,66-十四氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-2(2,4)-環戊二烯并[c]吡咯雜-6(1,3)-噠嗪雜環十一烷-4-基)胺基甲酸苄酯
在85℃，在N2下，將16B(500mg,0.62mmol),Py2S2(1.91g,6.20mmol)和PPh3(1.63g,6.20mmol)在甲苯(5mL)中的混合物攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用NaCl(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，真空除 去溶劑，殘餘物用快速管柱(沖提劑：DCM/MeOH=0-5%)矽膠色譜法純化，得到黃色固體狀的化合物20C(385mg,impure)。然後產物藉由製備型HPLC純化(管柱：Gemini-C18 150 x 21.2mm,5μm,ACN-H2O(0.05%NH3.H2O)，流速：20ml/min；波長：214nm/254nm。10min梯度維持在25-40% CH3CN)，得到黃色固體狀的P1：20mg,P2：8mg,P3：10mg,P4：45mg。
MS：m/z=791.0(M+1,ESI+)。
步驟4：(4R,5S,8R,10S,16S)-10-胺基-24-乙基-23-{2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-20,20-二甲基-18-氧雜-2,12,24,30-四氮雜己環并[20.5.2.1^{2,5}.1^{12,16}.0^{4,8}.0^{25,29}]三十一-1(27),22,25,28-四烯-11,17-二酮
向16C(45mg,0.06mmol)在tBuOH(4mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg,0.28mmol)，在40℃在H2氣球氣氛下攪拌2小時。藉由用tBuOH(5mL)和MeOH(5mL)洗滌的cite過濾收集濾液。蒸發後，得到無色油狀的16D(23mg，產率：58%)。MS：m/z=657.1(M+H,ESI+)。
步驟5：(1R,2R)-N-[(4R,5S,8R,10S,16S)-24-乙基-23-{2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-20,20-二甲基-11,17-二側氧-18-氧雜-2,12,24,30-四氮雜己環并[20.5.2.1^{2,5}.1^{12,16}.0^{4,8}.0^{25,29}]三十一-1(28),22,25(29),26-四烯-10-基]-2-甲基環丙烷-1-羧醯胺
在-20℃，向化合物16D(23mg,0.03mmol)、(1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-羧酸(CAS：6202-94-4；7mg,0.07mmol)和N,N-二異丙基乙胺(23mg,0.17mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液中滴加COMU(30mg,0.07mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。將反應混合物在25℃攪拌2小時。用飽和NH4Cl(100mL)淬滅，用 DCM(20mL x 3)萃取，用鹽水(10mL x 3)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，濾液真空濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Gemini-C18 150 x 21.2mm,5μm,ACN--H2O(0.1%FA)，流速：20ml/min；波長：214nm。注入在DMF中的樣品，12min線性梯度從45%至95% CH3CN)，得到實施例16的5個異構體。
實施例16異構體1(1.27mg)
MS：m/z=739.0(M+1,ESI+)。保留時間(min)：1.150min。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.67(s,2H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=7.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),5.28-5.21(m,3H),4.67-4.59(m,2H),4.39(s,2H),4.34-4.28(m,1H),3.77(dd,J=16.6,11.8Hz,2H),3.52(d,J=18.7Hz,3H),3.38(s,1H),3.24(d,J=8.7Hz,3H),3.03(s,2H),2.80(s,2H),2.56(s,3H),2.18(s,1H),2.14-2.03(m,3H),1.93(d,J=4.4Hz,3H),1.57-1.46(m,3H),1.35(dd,J=12.2,5.9Hz,2H),1.19(s,12H),0.80(t,J=6.4Hz,4H),0.50(s,1H)。
實施例16異構體2(0.86mg)
MS：m/z=739.5(M+1,ESI+)。保留時間(min)：1.281min。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.42(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.41(dd,J=7.5,4.7Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.00(s,1H),6.73(d,J=8.9Hz,1H),5.27-5.16(m,2H),4.51(s,1H),4.16(dt,J=14.7,7.3Hz,1H),3.86(dd,J=17.6,9.5Hz,1H),3.62-3.46(m,3H),3.43-3.30(m,2H),3.13(dd,J=14.9,10.3Hz,3H),2.98(d,J=12.6Hz,1H),2.88(d,J=8.9Hz,1H),2.74(d,J=12.7Hz,1H),2.58(d,J=14.0Hz,2H),2.47(s,2H),2.17(d,J=15.0Hz,2H),2.08(dd,J=17.1,9.4Hz,2H),1.93(d,J=5.7Hz,2H),1.83(d,J=6.8Hz,2H),1.67(s,2H),1.49(d,J=17.1Hz, 2H),1.27-1.17(m,11H),1.16-1.11(m,1H),1.08(d,J=6.4Hz,1H),1.02(d,J=2.8Hz,1H),0.81(dd,J=13.9,7.4Hz,3H),0.45(d,J=26.5Hz,2H)。
實施例16異構體3(1.12mg)
MS：m/z=739.4(M+1,ESI+)。保留時間(min)：1.290min。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.63(d,J=4.6Hz,1H),8.05(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.21(d,J=8.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),5.48(s,1H),5.27-5.22(m,1H),4.63(dd,J=13.8,7.9Hz,1H),4.42(d,J=12.4Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.22-4.14(m,1H),4.06(dd,J=12.5,6.1Hz,1H),3.90(dd,J=19.8,9.3Hz,2H),3.80-3.68(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.13(s,3H),3.00(d,J=14.6Hz,2H),2.75(s,1H),2.57(d,J=11.1Hz,2H),2.22-2.16(m,1H),2.09(t,J=7.5Hz,2H),1.95-1.85(m,4H),1.71(s,1H),1.62(dd,J=14.0,5.6Hz,1H),1.49(d,J=12.8Hz,2H),1.34(s,1H),1.21(d,J=17.6Hz,12H),1.12(s,3H),1.00(t,J=5.8Hz,2H),0,84(s,2H),0.79(d,J=6.9Hz,3H),0.49(s,2H)。
實施例16異構體4(2.35mg)
MS：m/z=739.4(M+1,ESI+)。保留時間(min)：1.291min。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.60(d,J=3.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),5.23(dd,J=13.2,8.5Hz,2H),4.36-4.27(m,1H),4.11(dd,J=14.6,7.2Hz,1H),3.97(dd,J=14.7,7.2Hz,1H),3.88-3.74(m,2H),3.59(d,J=11.0Hz,1H),3.38(d,J=7.9Hz,1H),3.27(s,3H),3.13(s,1H),3.00(d,J=7.7Hz,1H),2.92-2.78(m,2H),2.64(d,J=7.4Hz,2H),2.43(d,J=14.2Hz,1H),2.10(dd,J=16.3,8.8Hz,3H),1.93(d,J=5.8Hz,1H),1.84(dd,J=15.2,10.5Hz,2H),1.65(s,1H),1.50 (d,J=6.4Hz,2H),1.33(d,J=6.1Hz,3H),1.21(d,J=17.5Hz,9H),1.00(d,J=4.4Hz,2H),0.96-0.87(m,1H),0.79(d,J=6.1Hz,3H),0.74(t,J=6.9Hz,1H),0.48(d,J=7.6Hz,1H),0.33(s,2H)。
實施例16異構體5(4.38mg)
MS：m/z=739.4(M+1,ESI+)。保留時間(min)：1.324min。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.68-8.58(m,1H),8.20-8.02(m,1H),7.68(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.41(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),5.47(d,J=5.5Hz,1H),5.35-5.15(m,1H),4.42(d,J=12.9Hz,1H),4.26(dd,J=12.2,6.0Hz,1H),4.09(d,J=6.0Hz,1H),3.95(d,J=6.6Hz,1H),3.85(d,J=10.8Hz,2H),3.69(d,J=10.9Hz,1H),3.39(s,1H),3.24(d,J=17.2Hz,3H),3.02(dd,J=32.1,17.1Hz,3H),2.77(d,J=18.6Hz,1H),2.65-2.52(m,1H),2.29(d,J=14.4Hz,1H),2.22-2.00(m,1H),1.99-1.79(m,3H),1.78-1.58(m,3H),1.55-1.44(m,1H),1.33(t,J=14.0Hz,3H),1.29-1.09(m,5H),1.07-0.86(m,3H),0.86(s,2H),0.75(dd,J=20.2,13.2Hz,3H),0.47(s,1H),0.32(s,2H)。
步驟3：((63S,4S)-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-4-基)胺基甲酸第三丁酯，3的合成
在0℃，向(3S)-1-((2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫噠嗪-3-羧酸，2(100mg,0.14mmol)、二異丙基乙胺(52mg,0.40mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入HOBt(27mg,0.20mmol)和EDCI(38mg,0.20mmol)。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用鹽水洗滌。 有機相經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將溶劑在真空中濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜法純化(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=99：1-95：5)，得到淺黃色固體狀的((63S,4S)-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-4-基)胺基甲酸第三丁酯，3(20mg，產率：19%)。MS：m/z=724.3(M+1,ESI+)。
步驟4：(63S,4S)-4-胺基-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-5,7-二酮，4的合成
在25℃，將((63S,4S)-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-4-基)胺基甲酸第三丁酯，3(20mg,0.03mmol)和TFA(0.50mL)在二氯甲烷(1mL)中的溶液攪拌1小時。將混合物真空濃縮，得到棕色固體狀的((63S,4S)-4-胺基-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-5,7-二酮，4(25mg，粗品)，其無需純化即可用於下一步。MS：m/z=624.3(M+1,ESI+)。
步驟5：(3S)-N-((2S)-1-(((63S,4S)-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)-N-甲基-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羧醯胺實施例1的合成
在冰鹽浴中，向N-甲基-N-((S)-1-(4-嗎啉丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-羰基)-L-纈胺酸，Int D(6mg,0.016mmol)、((63S,4S)-4-胺基-11-乙基-12-(2-(1-甲氧基乙基)吡 啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氫-11H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-噠嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一烷-5,7-二酮，4(10mg,0.016mmol)和DIPEA(21mg,0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入COMU(14mg,0.032mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋並用鹽水(5mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，殘餘物藉由製備型HPLC純化(Gemini 5u C18 150 x 21.2mm，在水中的乙腈(0.1%甲酸)，流速：20mL/min；波長：214nm。注入在DMSO中樣品，12.5min線性梯度從20%至95%乙腈)，得到實施例1(9mg，產率：56%)。MS：m/z=1007.4(M+Na,ESI+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80-8.67(m,1.14H),8.29(t,J=8.7Hz,0.16H),8.16-7.79(m,2.7H),7.76-7.40(m,4.3H),7.33-7.15(m,1H),7.12-6.95(m,1H),5.70-5.46(m,0.2H),5.45-5.21(m,0.8H),5.15-4.95(m,0.5H),4.75-4.55(m,0.5H),4.40-3.35(m,19H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.00(m,4H),2.99-2.84(m,2H),2.82-2.71(m,2H),2.71-2.59(m,2H),2.59-2.49(m,1H),2.45-2.27(m,2H),2.26-1.85(m,4H),1.85-1.40(m,3H),1.34-1.14(m,3H),1.12-0.55(m,13.6H),0.45(d,J=3.3Hz,1.4H)。
分析條件
設備：SFC Thar X-5
管柱：CHIRALPAK OJ-H 250mm x 4.6mm，5μm
流動相：40% EtOH(NH4OH 0.2%)
總流速：2.5mL/min
保留時間=8.44min
使用適當的起始材料以與實施例1類似的路線合成下表中的化合物。
Figure 112115400-A0202-12-0078-115
Figure 112115400-A0202-12-0079-116
Figure 112115400-A0202-12-0080-117
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Figure 112115400-A0202-12-0082-119
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Figure 112115400-A0202-12-0084-121
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Figure 112115400-A0202-12-0135-172
Figure 112115400-A0202-12-0136-173
生物測定
生物實施例1：本發明化合物破壞Raf1Ras結合域(RBD)與KRAS相互作用的TR-FRET試驗(Raf1破壞TR-FRET)
材料和試劑
1、His標記的重組人KRASG12C/G12D(a.a.1-164，N末端His標記，GppNHp負載，內部製備)
2、FLAG標記的重組人Raf1Ras結合域(a.a.54-131，C末端FLAG標記，內部生產)
3、LANCE檢測緩衝液(10x)(PerkinElmer，CAT#CR97-100)
4、Eu-W1024標記的抗6xHis抗體(PerkinElmer，CAT#AD0401)
5、與SureLight-別藻藍蛋白偶聯的抗FLAGIgG(PerkinElmer，CAT#AD0059F)
6、GppNHP(不可水解GTP類似物)(Abcam，CAT#ab146659)
7、牛血清白蛋白熱休克級分(Sigma-Aldrich，CAT#A9647-100G)
8、DMSO(Thermo Fisher Scientific)
9、化合物-10mM DMSO中的原液
10、Victor Nivo多模式讀板器(PerkinElmer)
11、OptiPlate-384，白色不透明384孔微孔板(PerkinElmer)
實驗程序
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術確定測試化合物的Raf1-KRAS蛋白質-蛋白質結合的破壞。試驗緩衝液含有1X LANCE檢測緩衝液，其補充有5mM MgCl2、10μM GppNHp和2.5μg/mL BSA。將His-KRas(GppNHp負載)與以8點4倍稀釋系列的化合物(以10μM的終濃度開始)一起預孵育。在室溫孵育20小時後，然後將FLAG-RAF1 RBD、抗His Eu-W1024和抗FLAG別藻藍蛋白的混合物加入到試驗樣品孔中，終濃度分別為50nM、2nM和100nM。將反應物在室溫再孵育1小時或20小時(對於共價化合物)。在激發波長為340nm，檢測波長為615和665nm的酶標儀上讀取TR-FRET信號。使用S形劑量-反應曲線與可變斜率模型在GraphPad Prism中擬合結合破壞曲線。將相對於DMSO對照孔引起TR-FRET比率降低的化合物確定為促進Raf1-KRas複合物破壞的化合物，IC50值(nM)如下表1所示。
表1. Raf1破壞TR-FRET中化合物的IC50值(nM)
Figure 112115400-A0202-12-0137-174
生物實施例2：小鼠藥物代謝動力學評價實驗
實驗目的：
使用LC/MS/MS方法並以雄性C57BL/6小鼠作為測試動物，確定靜脈內和胃內給予小鼠後不同時間血漿中的藥物濃度；研究測試化合物在小鼠中的藥物代謝動力學行為並評估其藥物代謝動力學特性。
實驗方案：以36隻健康成年雄性C57BL/6小鼠為實驗動物，按照體重相近的原則分為4組，IV組(2組)每組9隻，PO組(2組)每組9隻。這些動物是從吉輝實驗動物有限公司購買的。
藥物製備：在10%DMSO+40%PEG300+5%吐溫80+45%生理鹽水中製備IV和PO給藥溶液，濃度為1mg/mL。
施用：禁食過夜後，IV組每隻大鼠靜脈內施用，體積為1mL/kg，劑量為1mg/kg；PO組每隻小鼠口服灌胃施用，體積為5mL/kg，劑量為5mg/kg。
實驗操作：IV組中的每隻雄性C57BL/6小鼠施用測試化合物後，在0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時收集100ul血液樣品，並置於預裝EDTA-K 2的商業抗凝管中。PO組中的每隻大鼠施用測試化合物後，分別在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時收集100ul血液樣品，並將其置於預裝EDTA-K 2的商業抗凝管中。將試管離心15分鐘以分離血漿並儲存在-70℃。施用2小時後，可以餵食動物。在對大鼠靜脈內和胃內施用後，用LC/MS/MS方法測定血漿中測試化合物的含量。該方法的線性範圍為2.00至6000nM；用乙腈處理沉澱蛋白後分析血漿樣品。
實驗結果：實驗結果如表2所示。
實驗結論：在大鼠藥物代謝動力學評價實驗中，本發明化合物比參比化合物RM-018顯示出更高的暴露和更好的口服利用度。
表2：大鼠藥物代謝動力學實驗結果的評估
Figure 112115400-A0202-12-0138-176
Figure 112115400-A0202-12-0139-178
RM-018組和實施例A組
實施例A是選自上述新型實施例的化合物
生物實施例3：藉由本發明化合物進行的CypA-化合物-KRAS三複合物形成TR-FRET試驗(三複合物形成TR-FRET)
材料和試劑
12、avi標記、生物素化重組人KRAS G12C(生物素-KRASG12C，a.a.1-164，C末端生物素化，GppNHp負載，內部製備)
13、His-親環蛋白A重組人(His-CypA，a.a.1-165，N末端His標記，內部製備)
14、LANCE檢測緩衝液(10x)(PerkinElmer，CAT#CR97-100)
15、LanthaScreen Eu-鏈黴親和素(Invitrogen，CAT#PV5899)
16、SureLight別藻藍蛋白抗6His抗體(PerkinElmer，CAT#AD0059H)
17、GppNHP(不可水解GTP類似物)(Abcam，CAT#ab146659)
18、牛血清白蛋白熱休克級分(西格瑪奧德裡奇，CAT#A9647-100G)
19、MgCl2(Sigma-Aldrich，CAT#M0250-500G)
20、DMSO(Thermo Fisher Scientific)
21、化合物-10mM DMSO中的原液
22、Victor Nivo多模式讀板器(PerkinElmer)
23、OptiPlate-384，白色不透明384孔微孔板(PerkinElmer)
實驗程序
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術測定了CypA-化合物--KRASG12C三元複合物的形成。測定緩衝液含有1X LANCE檢測緩衝液，其補充有5mM MgCl2、10μM GppNHp和2.5μg/mL BSA。將生物素-KRasG12C(GppNHp負載，終濃度為30nM)與his-CypA(終濃度為300nM)在以8點5倍稀釋系列的測試化合物(以10μM的終濃度開始)存在下在室溫孵育1小時。然後將Eu-鏈黴親和素和別藻藍蛋白抗His Ab的混合物加入到試驗樣品孔中，終濃度分別為2nM和100nM。將反應物在室溫再孵育1小時或19小時(對於共價化合物)。在激發波長為340nm，檢測波長為615和665nm的酶標儀上讀取TR-FRET信號。使用四參數S形劑量-反應曲線與可變斜率模型在GraphPad Prism中擬合結合曲線。將相對於DMSO對照孔引起TR-FRET比率增加的化合物確定為促進三元複合物形成的化合物，EC50值(nM)如下表3所示。
表3. 三元複合物形成TR-FRET中化合物的EC50值(nM)
Figure 112115400-A0202-12-0140-179
 結論：本發明化合物破壞了Raf1 RBD與KRAS之間的蛋白質-蛋白質結合。
Figure 112115400-A0202-11-0002-4

Claims (22)

  1. 一種式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
    Figure 112115400-A0202-13-0001-180
    其中，
    環A和環B各自獨立選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R1選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環基中的一個或多個取代基取代，其中該C3-12雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、雜環基中一個或多個取代基取代；
    L和M各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷基-O-C(O)-、烷氧基-O-C(O)-、-烷基-環烷基-烷基-O-C(O)-；
    R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基；
    或者，R4和R5與它們連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基，其中該環烷基、雜環基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基中的一個或多個取代基取代；
    n為1、2或3；
    G為
    Figure 112115400-A0202-13-0002-182
    ，其中，Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基；
    或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成雜環基和雜芳基；
    K選自乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮、炔基碸、-S(O)2和烷基、-C(O)-C(O)-烷基；
    J選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和NRcRd，
    或者J不存在，條件是K選自烷基、-C(O)-C(O)-烷基；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其為式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)的化合物：
    Figure 112115400-A0202-13-0003-183
    其中，
    R13選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵烷基、雜芳基；
    m為1、2或3；
    較佳地，R13選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基；m為1。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其為式(Ib)、式(IIb)或式(IIIb)的化合物：
    Figure 112115400-A0202-13-0003-184
    Figure 112115400-A0202-13-0004-185
    其中，
    X1為鍵、C或N；
    X2為C、O、N；
    R9、R10、R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，環A選自C5-10環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜芳基；並且環B各自獨立地選自C3-10環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-10雜芳基；
    更佳地，環B選自C5-10橋環烷基，含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的C5-10橋雜環基、含有1、2或3個選自N，O、S雜原子的C5-10稠雜環基；
    更佳地，環A和環B各自獨立地選自：
    Figure 112115400-A0202-13-0004-186
    更佳地，環A選自
    Figure 112115400-A0202-13-0005-248
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-249
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-251
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-253
    ；
    環B選自
    Figure 112115400-A0202-13-0005-259
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-258
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-257
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-256
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-254
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-231
    Figure 112115400-A0202-13-0005-240
    、苯基、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-241
    或
    Figure 112115400-A0202-13-0005-242
    ；
    更佳地，環B選自
    Figure 112115400-A0202-13-0005-243
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-244
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-245
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-247
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-233
    Figure 112115400-A0202-13-0005-234
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0005-236
    、苯基或
    Figure 112115400-A0202-13-0005-238
    ；
    較佳地，環A為含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的7-12員稠雜芳基；環B為含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的7-12員稠雜環基；
    更佳地，環A為
    Figure 112115400-A0202-13-0006-260
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0006-261
    ；環B選自
    Figure 112115400-A0202-13-0006-267
    或
    Figure 112115400-A0202-13-0006-268
    ；
    較佳地，環B選自
    Figure 112115400-A0202-13-0006-265
    或
    Figure 112115400-A0202-13-0006-263
    。
  5. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，R1選自C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-12雜芳基，其中該C3-12環烷基、C5-12雜環基、C3-12芳基和C5-12雜芳基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基、含有1至3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C7-10橋雜環基中的一個或多個取代基取代，其中該C3-6雜環基和C7-10橋雜環基中的每一個視需要地被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C3-5雜環基中的一個或多個取代基取代；
    R1選自C5-8環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C5-8雜環基、C5-8芳基和含有1至2個獨立地選自N、O和S的雜原子的C5-8雜芳基，其中該C5-8環烷基、C5-8雜環基、C5-8芳基和C5-8雜芳基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、含有1至2個獨立地選自N的雜原子的C3-6雜環基，含有1至3個獨立地選自N或O的雜原子C7-10橋雜環基中的一個或多個 取代基取代，其中該C3-6雜環基和C7-10橋雜環基中的每一個視需要地被選自C1-6烷基、含有選自O的雜原子的C3-5雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、
    Figure 112115400-A0202-13-0007-269
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0007-272
    或
    Figure 112115400-A0202-13-0007-273
    中的一個或兩個取代基取代。
  6. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，L和M各自獨立地選自鍵、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基-O-C(O)-、C1-8烷氧基-O-C(O)-、-C1-6烷基-C3-6環烷基-C1-6烷基-O-C(O)-；
    較佳地，L獨立地選自直鏈或支鏈C3-6烷基、直鏈或支鏈C3-6烷氧基、直鏈或支鏈C3-6烷基-O-C(O)-、直鏈或支鏈C3-6烷氧基-O-C(O)-、-C1-3烷基-C3-6環烷基-C1-3烷基-O-C(O)-、直鏈或支鏈C1-6烷基；M獨立地選自鍵、C1-3烷基、支鏈或直鏈C1-3烷氧基。
  7. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
    其中，
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-12環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基；
    或者，R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基；
    或者，R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3-6環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基，其中該C3-6環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基中的每一個視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基中的一個或兩個取代基取代。
  8. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，R9、R10、R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-12環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基；
    較佳地，R9、R10、R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-6雜環基；
    更佳地，R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基。
  9. 如請求項1或2所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，n為1。
  10. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
    其中，
    G為
    Figure 112115400-A0202-13-0009-188
    ，其中，Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰 基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基；
    或者，Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基；
    G為
    Figure 112115400-A0202-13-0010-189
    ，其中，Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰 基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜環基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜芳基；
    較佳地，G選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基。
  11. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，K選自C2-6乙烯基酮、C2-6乙烯基碸、C3-6炔酮、C2-6炔基碸、C1-3烷基、-C(O)-C(O)-C1-3烷基；
    較佳地，K選自C3-6乙烯基酮、C3-6乙烯基碸、C4-6炔酮、C3-6炔基碸、甲基、乙基、丙基、-C(O)-C(O)-甲基、-C(O)-C(O)-乙基、-C(O)-C(O)-丙基；
    更佳地，K為
    Figure 112115400-A0202-13-0010-191
    ，其中，R12為C1-6烷基；
    更佳地，R12為C1-3烷基。
  12. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，J選自C3-12環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基、C3-12芳基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜芳基和NRcRd；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烯基、C1-3炔基、C1-3烷氧基、羥基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基；
    或者J不存在，條件是K為C1-3烷基；
    較佳地，J選自C3-8環烷基、含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜環基、C3-8芳基和含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-8雜芳基；
    更佳地，J選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
    Figure 112115400-A0202-13-0011-192
    其中，
    X2為N、CH；
    R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷 基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
    R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    或者兩個R3與它們連接的環B的原子一起形成C3-8橋環烷基；
    較佳地，環B為含有1、2或3個獨立地選自N、O、S的雜原子的C5-10稠雜環基；R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；r為0、1、2或3；
    s為0、1、2或3。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其為式(IIIc)或(IIId)的化合物：
    Figure 112115400-A0202-13-0012-193
    其中，
    X2為N、CH；
    X3為N、CH和S；
    R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
    R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    或者兩個R3與它們連接的環B一起形成C3-8橋環烷基；
    R13選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基；m為1；
    r為0、1、2或3；
    s為0、1、2或3。
  15. 如請求項1至16中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其為式(Id)的化合物
    Figure 112115400-A0202-13-0014-194
    其中，
    X2為N、CH；
    X3為N、CH和S；
    R11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-12雜環基，其中該C3-8環烷基和C3-8雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，該C3-12雜環基為含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C3-7單雜環基或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子的C8-12稠雜環基；
    R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基；
    或者兩個R3與它們連接的環B一起形成C3-8橋環烷基；
    r為0、1、2或3；
    s為0、1、2或3。
  16. 如請求項1至17中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，
    R11選自直鏈或支鏈C1-3烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C2-4鹵烯基、含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的C5-8單雜環基、含有1、2或3個選自N、O、S的雜原子的C5-12稠雜環基，其中該單雜環基和稠雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，R11選自支鏈C1-3烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C2-4氟-烯基、
    Figure 112115400-A0202-13-0015-277
    、
    Figure 112115400-A0202-13-0015-275
    r為1或2。
  17. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，R13選自含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的C5-7雜芳基；
    較佳地，R13選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中該化合物為
    Figure 112115400-A0202-13-0016-195
    Figure 112115400-A0202-13-0017-283
    Figure 112115400-A0202-13-0018-284
    Figure 112115400-A0202-13-0019-285
    Figure 112115400-A0202-13-0020-286
    Figure 112115400-A0202-13-0021-287
    Figure 112115400-A0202-13-0022-288
    Figure 112115400-A0202-13-0023-289
    Figure 112115400-A0202-13-0024-290
    Figure 112115400-A0202-13-0025-291
    Figure 112115400-A0202-13-0026-292
    Figure 112115400-A0202-13-0027-293
    Figure 112115400-A0202-13-0028-294
    Figure 112115400-A0202-13-0029-295
    Figure 112115400-A0202-13-0030-296
    Figure 112115400-A0202-13-0031-298
    Figure 112115400-A0202-13-0032-299
    Figure 112115400-A0202-13-0033-300
    Figure 112115400-A0202-13-0034-301
    Figure 112115400-A0202-13-0035-303
    Figure 112115400-A0202-13-0036-304
    Figure 112115400-A0202-13-0037-305
    Figure 112115400-A0202-13-0038-306
    Figure 112115400-A0202-13-0039-307
    Figure 112115400-A0202-13-0040-309
    Figure 112115400-A0202-13-0041-310
    Figure 112115400-A0202-13-0042-311
    Figure 112115400-A0202-13-0043-314
    Figure 112115400-A0202-13-0044-315
    Figure 112115400-A0202-13-0045-316
    Figure 112115400-A0202-13-0046-317
    Figure 112115400-A0202-13-0047-318
    Figure 112115400-A0202-13-0048-319
    Figure 112115400-A0202-13-0049-320
    Figure 112115400-A0202-13-0050-321
    Figure 112115400-A0202-13-0051-323
  19. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至18中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以及藥學上可接受的載體。
  20. 一種治療由RAS突變介導的疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的如請求項1至18中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或如請求項19所述的醫藥組成物。
  21. 如請求項20所述的方法，其中該RAS突變包含KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D、KRAS G12R、HRAS或NRAS突變。
  22. 一種治療癌症的方法，包括向有需要的受試者施用有效量的如請求項1至18中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或如請求項19所述的醫藥組成物，其中該疾病或病症選自心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、腎小管腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、 肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨骼：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果樹瘤)、多形膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘細胞腫瘤、支持-間質細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液系統：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合症)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病；和腎上腺：神經母細胞瘤。
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