JP2023541916A - がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本開示は、Ｒａｓタンパク質を阻害可能な大環状化合物、ならびにその医薬組成物及びタンパク質複合体、ならびに、がん治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】図１Ａ

Description

本開示は、がんの治療における、ＲＡＳ阻害剤としてのインドール誘導体に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１５日に出願された米国出願第６３／０７８，８０２号；２０２０年１２月２２日に出願された同第６３／１２９，２３１号；２０２１年５月５日に出願された同第６３／１８４，４１２号；及び、２０２１年５月２５日に出願された同第６３／１９２，７７５号に対する優先権の利益を主張し、これら全体が全て、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年９月１４日に作成された上記ＡＳＣＩＩの写しは、５１４３２－００９ＷＯ５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿９＿１４＿２１＿ＳＴ２５という名前であり、サイズが１，１８９バイトである。
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、「オン」形態のＲａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。これらのＲａｓ阻害剤は、Ｒａｓ（ＯＮ）を標的にする、即ち、Ｒａｓ（ＯＮ）に選択的に結合する、または、Ｒａｓ（ＯＮ）を選択的に阻害する（例えば、Ｒａｓの不活性状態であるＧＤＰ結合型よりも選択的である）。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～１５員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである］。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１ａまたは表１ｂの化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
他に別段の断りがない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換されている」基は、その基の置換可能な各位置において好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造において１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、（例えば、メチルで）任意に置換され得る４～１１員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル））、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されていてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のいずれかの化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＲａｓ阻害剤である化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。試験物品またはビヒクルの投与前に、マウスを治療群に無作為化した。化合物Ａは強制経口摂取により隔日で投与した。 投与後７２時間を通して監視した、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデル）の血液及び腫瘍試料における、本明細書で開示するＲａｓ阻害剤である、化合物Ａの用量依存性曝露を示すグラフである。１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの、単回強制経口摂取投与後の、腫瘍または血液における化合物Ａの総濃度（ｎＭ）に基づき、薬物動態を７２時間まで分析した。各時点においてｎ＝３匹の動物から、腫瘍または血液をサンプリングした。 単回用量の、本明細書で開示するＲａｓ阻害剤である、化合物Ａで治療したナイーブ動物における、ＰＫ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）及びＰＤ（対照、１０、及び２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏと比較しての、腫瘍ＤＵＳＰの％）を示すグラフである。 ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、本明細書で開示するＲａｓ阻害剤である、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１５５ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に３２日間、化合物Ａを１０もしくは２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。 ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａに対する研究終了時の応答を示す。ＮＣＩ－Ｈ４４１の研究終了時の腫瘍を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化％としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別の棒として表す。 （ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを有するＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおいて）本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａで治療した動物における、体重の変化％を示す。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞由来の異種移植片を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化した。 メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１６６ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、もしくは２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝８／群。＊＊Ｐ＝０．０１、＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。 ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａに対する研究終了時の応答を示す。Ｃａｐａｎ－２の研究終了時の腫瘍を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化％としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。各動物を、個別の棒として表す。 ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａで処理した動物における体重の変化％を示す。Ｃａｐａｎ－２細胞由来の異種移植片を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化した。 メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト結腸直腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＳＷ４０３細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１７１ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝８／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。 ヒト結腸直腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａに対する研究終了時の応答を示す。ＳＷ４０３の研究終了時の腫瘍を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化％としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別の棒として表す。 ヒト結腸直腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａで治療した動物での体重の変化％を示す。ＳＷ４０３細胞由来の異種移植片を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化した。 複数のＲＡＳ駆動がん細胞株における、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。各グラフは、細胞増殖（対照に対する％）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。１２０時間化合物Ａに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。 複数のＲＡＳ駆動がん細胞株における、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ｂのインビトロ有効性を示す。各グラフは、細胞増殖（対照に対する％）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ｂ］を示す。１２０時間化合物Ｂに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。 複数のＲＡＳ駆動がん細胞株における、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ｃのインビトロ有効性を示す。各グラフは、細胞増殖（対照に対する％）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ｃ］を示す。１２０時間化合物Ｃに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。 メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）のインビボ有効性を示す。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＨＰＡＣ細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１４２ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。用量レベルは許容された。ｎ＝９～１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。 ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａに対する研究終了時の応答を示す。ＨＰＡＣの研究終了時の腫瘍を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化％としてグラフ化した。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別の棒として表す。 ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａで治療した動物での体重の変化％を示す。ＨＰＡＣ細胞由来の異種移植片を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化した。 メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト結腸直腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビボ有効性を示す。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＧＰ２ｄ細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１５４ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。用量レベルは許容された。ｎ＝１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。 ヒト結腸直腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａに対する研究終了時の応答を示す。ＧＰ２ｄの研究終了時の腫瘍を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化％としてグラフ化した。各動物を、個別の棒として表す。 ヒト結腸直腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａで治療した動物での体重の変化％を示す。ＧＰ２ｄ細胞由来の異種移植片を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化した。 インビトロでの、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ａは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、Ｈ３５８細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。 インビトロでの、ＳＷ９００ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ｂは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、ＳＷ９００細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。 インビトロでの、Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ｃは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、Ｃａｐａｎ－２細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。 Ａ～Ｂは、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）耐性で観察されるＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性であることを示す。図６Ａは、異なるＲＡＳ阻害剤の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊アッセイの結果を表すヒートマップである。図６Ｂは、ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す。 Ａ～Ｄは、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａが、インビボで同系ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍モデルの退縮を駆動し、抗ＰＤ－１と相乗することを示す。ビヒクル及びアイソタイプ（図７Ａ）、抗ＰＤ－１（図７Ｂ）、化合物Ａ（図７Ｃ）、及び、化合物Ａ＋抗ＰＤ－１（図７Ｄ）で処理した個別のマウスにおける、ｅＣＴ２６（ＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ／Ｇ１２Ｃ ＡＢＣＢ１－／－）Ｉ２０腫瘍増殖。 同上。 同上。 同上。 本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａが、抗ＰＤ－１と組み合わさって、ｅＣＴ２６（ＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ／Ｇ１２Ｃ ＡＢＣＢ１－／－）Ｉ２０モデルにおいてインビボで十分許容されることを示す。体重変化は、動物の開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化した。 Ａ、Ｂ、及びＣは、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａが、インビボで抗腫瘍免疫により免疫腫瘍微小環境を制御することを示す。ビヒクルまたは化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ）で４日間処理した、ｅＣＴ２６（ＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ／Ｇ１２Ｃ ＡＢＣＢ１－／－）Ｉ２０腫瘍の、フローサイトメトリーイムノフェノタイピング。記号は、個々の腫瘍を示す。平均の開始腫瘍体積は、ビヒクル群では約１８８ｍｍ３であり、化合物Ａ処理群では約５８６ｍｍ３であった。単剤化合物Ａにより、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増加がもたらされた（図９Ａ）。化合物Ａは、Ｍ２マクロファージ（図９Ｂ）及び単球性ＭＤＳＣ（図９Ｃ）における減少もまた、もたらした。データは、平均±ＳＤである；両側スチューデントのｔ検定により、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。 本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａが、インビボでの、ヒトＮＳＣＬＣのＫＲＡＳＧ１２Ｘ腫瘍モデルにおいて著しい抗腫瘍活性を示すことを示す。 本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａが、インビボでの、ＰＤＡＣにおいて著しい抗腫瘍活性を示すことを示す。 本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａが、複数の異種移植片モデルにわたり、腫瘍が倍増する時間を延ばすことを示す。Ｌｏｇ－ｒａｎｋ試験（対照ｖｓ処理済み）による、ｐ＜０．０００１。ＫＲＡＳＧ１２Ｘ：ｎ＝１５４；他のＲＡＳ及びＲＡＳ経路変異：ｎ＝８６；全てのＲＡＳ経路ＭＵＴは、両方の群を含む。ｎ＝２４０。進行は、２８日間にわたる、ベースラインからの腫瘍倍増として定義した。 平均腫瘍体積により測定した、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａ、Ｂ、及びＤが、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退縮を駆動することを示す。ｎ＝６／群。＊＊＊ｐ＜０．００１。体重により評価されるように、治療は全て、十分許容された。 体重の変化％により測定した、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａ、Ｂ、及びＤが、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退縮を駆動することを示す。ｎ＝６／群。＊＊＊ｐ＜０．００１。体重により評価されるように、治療は全て、十分許容された。 腫瘍体積の変化％により測定した、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａ、Ｂ、及びＤが、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退縮を駆動することを示す。ｎ＝６／群。＊＊＊ｐ＜０．００１。体重により評価されるように、治療は全て、十分許容された。 本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａ、Ｂ、及びＤが、インビボでＲＡＳ経路シグナル伝達を深く、かつ永続的に阻害することを示す、ＰＤの結果を示す。単回投与実験。用量は全て、十分許容された。 本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、化合物Ａ、Ｂ、及びＤが、インビボでＲＡＳ経路シグナル伝達を深く、かつ永続的に阻害することを示す、ＰＫの結果を示す。単回投与実験。用量は全て、十分許容された。
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。これらのＲａｓ阻害剤は、Ｒａｓ（ＯＮ）を標的にする、即ち、Ｒａｓ（ＯＮ）に選択的に結合する、または、Ｒａｓ（ＯＮ）を選択的に阻害する（例えば、Ｒａｓの不活性状態であるＧＤＰ結合型よりも選択的である）。本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、８００～１１００Ｄａ（両端を含む）の分子量を有する。したがって、例えば、用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＴＰ結合「オン」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。「ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異型に選択的に結合する、または、これを選択的に標的化するＫＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（そのうちいくつかは、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である）の非限定例は、ＷＯ２０２１０９１９８２、ＷＯ２０２１０９１９６７、ＷＯ２０２１０９１９５６、及びＷＯ２０２０１３２５９７に記載されている。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、７００Ｄａを下回る分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、７００Ｄａを下回る分子量を有する。したがって、例えば、用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。「ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異型に選択的に結合する、または、これを選択的に標的化するＫＲＡＳ阻害剤である。ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤は当該技術分野において既知であり、非限定例としては、アダグラシブ及びソトラシブが挙げられる。さらなるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を、本明細書で記載する。
用語「阻害剤」とは、生体分子（例えば、タンパク質）が、反応を完了または開始しないようにする化合物または剤（例えば、ペプチド、抗体）を意味する。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的手段により、反応を阻害することができる。
本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物（例えば、野生型ＲａｓもしくはＲａｓａｍｐ、または、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの、加えて、Ｒａｓタンパク質の組み合わせ）により阻害されることができる。
したがって、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａ－２の構造を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである］。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたピリジンである。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない。いくつかの実施形態では、Ａはヒドロキシフェニルではない。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－６の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－７の構造を有する：
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＩａ－６またはＩＩａ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ－８または式ＩＩａ－９の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－６の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－７の構造を有する：
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＩＩａ－６またはＩＩＩａ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ－８または式ＩＩＩａ－９の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａの構造を有する：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－６の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－７の構造を有する：
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＶａ－６またはＩＶａ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶａ－８または式ＩＶａ－９の構造を有する：
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＶａ、ＩＶａ－１、ＩＶａ－２、ＩＶａ－３、ＩＶａ－４、ＩＶａ－５、ＩＶａ－６、ＩＶａ－７、ＩＶａ－８、またはＩＶａ－９のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態（例えば、式ＶＩＩａ、ＶＩＩａ－１、ＶＩＩａ－２、ＶＩＩａ－３、ＶＩＩａ－４、またはＶＩＩａ－５のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘａの構造を有する：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘａ－２の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘａ－４の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態（例えば、式Ｘａ、Ｘａ－１、Ｘａ－２、Ｘａ－３、Ｘａ－４、またはＸａ－５のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、ａは０である。上述のいずれかのいくつかの実施形態では、ａは０である。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：




いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたフェニルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１ａから選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１ａから選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。


















































































いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１ｂから選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１ｂから選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。






























































いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表２から選択される化合物ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。





いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。






いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、改善された経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を有する。経口バイオアベイラビリティの測定方法は、当該技術分野において既知であり、このような一方法は、以下で示される。
経口バイオアベイラビリティを、ＢＡＬＢ／ｃマウスで測定することができる。試験化合物を静脈内（ＩＶ）ボーラス及び経口摂食（ＰＯ）投与した後、約３０μＬの全血試料を所定の時点で収集し、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに入れた。血液試料を、約５分間４６００ｒｐｍ、４℃で遠心分離にかけ、血漿試料を、生物分析の前に－８０℃で保管した。血漿試料はタンパク質沈殿により抽出し、電気スプレー正イオン化を用いて、例えば、ＡＰＩ ５５００システムにて、タンデム質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）により分析する。
ＰＫパラメーターは全て、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて、非コンパートメント分析により経時的な血漿濃度データから導出することができる。以下の等式を用いて、バイオアベイラビリティ（Ｆ％、％Ｆとも））を推定する：
ＡＵＣｉｎｆ，ＰＯは、ＰＯ投与後の、時間（０～∞）での、経時的な血漿濃度の面積である。
ＡＵＣｉｎｆ，ＩＶは、ＩＶ投与後の、時間（０～∞）での、経時的な血漿濃度の面積である。
用量ＩＶは、ＩＶ投与の総用量である。
用量ＰＯは、ＰＯ投与の総用量である。
一般に、３０％を上回るＦ％（または、％Ｆ）値が好ましく、５０％を上回る値がより好ましい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知のものと比較して、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、１つ以上の特定のＲａｓ変異体に対して選択的である。以下の実施例にて提供される手順である、Ｒａｓ－Ｒａｆ結合アッセイなどの、このような選択性の測定方法が、当該技術分野において既知である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに対して選択性である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに対して選択性である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｖに対して選択性である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに対して選択性である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、ＮＲＡＳＱ６１Ｋに対して選択性である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ及びＫＲＡＳＧ１２Ｖに対して選択性である。本発明の化合物は、本明細書で開示する他のＲａｓ変異体、またはこれらの組み合わせに対してもまた、より大きな選択性を示し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、上述したＲａｓ－Ｒａｆ結合アッセイにおいて、本明細書に記載する１つ以上のＲａｓ変異体に対して、３０ｎｍ未満のＩＣ５０値を示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知のものと比較して、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、１つ以上の特定のＲａｓ変異体に対してより強力である。以下の実施例にて提供される手順である、ｐＥＲＫアッセイなどの、このような効能の測定方法が、当該技術分野において既知である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものよりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに対してより効能を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものよりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｖに対してより効能を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものよりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに対してより効能を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものよりも、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ及びＫＲＡＳＧ１２Ｖに対してより効能を示す。本発明の化合物は、本明細書で開示する他のＲａｓ変異体、またはこれらの組み合わせに対しても、より大きな効能を示し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、他のＲａｓ変異体または野生型よりも、１つ以上の特定のＲａｓ変異体に対して、細胞生存能におけるより大きな有害な影響を示す。以下の実施例にて提供される手順である、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存アッセイというアッセイなどの、細胞生存能の測定方法が、当該技術分野において既知である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに対してより大きな細胞生存能の低下を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、ＫＲＡＳＧ１２Ｖに対してより大きな細胞生存能の低下を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに対してより大きな細胞生存能の低下を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ及びＫＲＡＳＧ１２Ｖの両方に対してより大きな細胞生存能の低下を示す。本発明の化合物は、本明細書で開示する他のＲａｓ変異体、またはこれらの組み合わせに対してもまた、より大きな細胞生存能の低下を示し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知のものよりも、より大きな代謝安定性、透過性、もしくは可溶性、またはこれらの組み合わせを示し得る。このような性質の測定方法は、当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知のものと比較して、以下の性質：選択性、効能、細胞生存能、代謝安定性、透過性、もしくは可溶性のいずれか、またはこれらの組み合わせに対して、改善を示し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ、もしくはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌ、またはこれらの組み合わせなどのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｐ、またはこれらの組み合わせなどの、Ｒａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。
Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである。Ｒａｓタンパク質は、例えば、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌ、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ、またはＮ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｐであってよい。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌（例えば、非小細胞肺癌細胞）、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、黒色腫細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用は、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法はＳＨＰ２阻害剤である。他の追加の抗がん治療法を、本明細書に記載する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（２）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、スキーム１に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に置換及び保護されたインドリルボロン酸エステル（７）を、Ｐｄ触媒の存在下において、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸とカップリングし、続いて、ヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。その後のメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（１１）を得ることができる。その後の、パラジウムが媒介するホウ素化、及び、Ｐｄ触媒の存在下での、適切に置換されたヨードアリールまたはヨードヘテロアリール中間体とのカップリングにより、適切に保護された大環状中間体を得ることができる。アルキル化、脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸カルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、スキーム２に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。
本明細書の表１ａまたは表１ｂにおける化合物を、本明細書に記載する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及び、Ｒｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、腟内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、腟内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。いくつかの実施形態では、経口投与のための１日用量範囲は、例えば、単回用量、または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲に収まってよい。他方では、場合によっては、これらの制限以外の用量を用いる必要がある場合もある。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。
本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。
本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒａｓ変異体が原因の異所性Ｒａｓ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法について開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんである。
したがって、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）、骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに
副腎、例えば、神経芽細胞腫。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型である。（ＲａｓＷＴ）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－ＲａｓＷＴ、Ｈ－ＲａｓＷＴ、またはＮ－ＲａｓＷＴ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＲａｓ増幅（例えば、Ｋ－Ｒａｓａｍｐ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓａｍｐ（Ｋ－Ｒａｓａｍｐ、Ｈ－Ｒａｓａｍｐ、またはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲａｓ変異などのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される：
（ａ） 以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ） 以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ） 以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上のＲａｓ変異体を阻害する。例えば、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、変異は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはＨ－Ｒａｓの、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｅ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｈ、Ｇ１２Ｉ、Ｇ１２Ｋ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｍ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｐ、Ｇ１２Ｑ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｗ、及びＧ１２Ｙ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはＨ－Ｒａｓの、Ｇ１２Ｈ、Ｇ１２Ｉ、Ｇ１２Ｋ、Ｇ１２Ｍ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｐ、Ｇ１２Ｑ、Ｇ１２Ｔ、Ｇ１２Ｗ、及びＧ１２Ｙ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、野生型Ｋ－Ｒａｓ、野生型Ｈ－Ｒａｓ、または野生型Ｎ－Ｒａｓを阻害し、及び任意選択的に、本明細書に記載する変異を含有する、変異Ｒａｓタンパク質をさらに阻害する。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓａｍｐである。
さらに、いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、及びＱ６１Ｒからなる群から選択されるＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｈ及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＨ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上のＲａｓ変異体を阻害する。例えば、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方を阻害し得る。化合物は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、ＲａｓＷＴを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、Ｒａｓａｍｐを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。
Ｒａｓ変異の検出方法は、当技術分野において既知である。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０２０／１０６６４０もまた参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＶなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１ＲまたはＮ－Ｒａｓ Ｑ６１ＫなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓａｍｐである。既に明記されていない場合、前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
いくつかの実施形態では、がんはＲａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、もしくはＮＦ１変異、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異、ＳＴＫ１１ＬＯＦ変異、及びＫＥＡＰ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ Ｒａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは子宮内膜癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。化合物、またはその薬学的に許容される塩は、細胞内の、２種類以上のＲａｓタンパク質を阻害し得る。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法を提供する。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載する任意の種類のがんのものであってよい。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
この併用療法の章では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体の、すべての参考文献が参照により組み込まれる。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２（例えば、ＰＤ－Ｌ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、もしくはＢＢＰ－３９８、もしくは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６、ＳＤＲ５、ＢＡＹ－２９３、もしくはＲＭＣ－５８４５、もしくは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＳＯＳ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１１７３５２４、ＷＯ２０２１１３０７３１、ＷＯ２０２１１２７４２９、ＷＯ２０２１０９２１１５、ＷＯ２０２１１０５９６０、ＷＯ２０２１０７４２２７、ＷＯ２０２０１８０７６８、ＷＯ２０２０１８０７７０、ＷＯ２０２０１７３９３５、ＷＯ２０２０１４６４７０、ＷＯ２０１９２０１８４８、ＷＯ２０１９１２２１２９、ＷＯ２０１８１７２２５０、及びＷＯ２０１８１１５３８０に開示されているもの、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、さらなるＲａｓ阻害剤もしくはＲａｓワクチン、または、Ｒａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、さらなるＲａｓ阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、活性、またはＧＴＰ結合状態のＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、不活性、またはＧＤＰ結合状態のＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤、例えば、ＡＭＧ ５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＢＰＩ－４２１２８６、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＲＭＣ－６２９１、もしくはＧＤＣ－６０３６の阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの阻害剤、例えば、ＭＲＴＸ１１３３もしくはＪＡＢ－２２０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ阻害剤、例えば、ＪＡＢ－２３０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＭＣ－６２３６、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている、以下：ＷＯ２０２１０９１９８２、ＷＯ２０２１０９１９６７、ＷＯ２０２１０９１９５６、及びＷＯ２０２０１３２５９７に開示されるＲａｓ（ＯＮ）阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。本発明のＲａｓ阻害剤と組み合わせることができるＲＡＳ阻害剤の他の例を以下に示し、これらは、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている：ＷＯ２０２１１７３９２３、ＷＯ２０２１１６９９９０、ＷＯ２０２１１６９９６３、ＷＯ２０２１１６８１９３、ＷＯ２０２１１５８０７１、ＷＯ２０２１１５５７１６、ＷＯ２０２１１５２１４９、ＷＯ２０２１１５０６１３、ＷＯ２０２１１４７９６７、ＷＯ２０２１１４７９６５、ＷＯ２０２１１４３６９３、ＷＯ２０２１１４２２５２、ＷＯ２０２１１４１６２８、ＷＯ２０２１１３９７４８、ＷＯ２０２１１３９６７８、ＷＯ２０２１１２９８２４、ＷＯ２０２１１２９８２０、ＷＯ２０２１１２７４０４、ＷＯ２０２１１２６８１６、ＷＯ２０２１１２６７９９、ＷＯ２０２１１２４２２２、ＷＯ２０２１１２１３７１、ＷＯ２０２１１２１３６７、ＷＯ２０２１１２１３３０、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、以下の構造を有する、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ；及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。
このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；及び、ＰＣＴ出願：ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、ＵＳ１０９５４２４３、ＵＳ１０９８８４６６、ＵＳ１１００１５６１、ＵＳ１１０３３５４７、ＵＳ１１０３４７０５、またはＵＳ１１０４４６７５、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＴＮＯ１５５、

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＲＭＣ－４５５０、

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＲＭＣ－４６３０、

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＪＡＢ－３０６８

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の化合物

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＲＬＹ－１９７１

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＲＡＳ－６０１、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＢＢＰ－３９８、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨ３８０９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＰＦ－０７２８４８９２、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、治療は、本発明のＲａｓ阻害剤を、第２または第３の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ
スポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、即ち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
番号付けした実施形態
［１］式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである］。
［２］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジンである、段落［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］Ａが、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］Ａが、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ａがヒドロキシフェニルではない、段落５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］上記化合物が表２における化合物ではない、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］上記化合物が表３における化合物ではない、段落［１］～［７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］Ｙが、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］式ＩＩａの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１１］式ＩＩ－１ａの構造を有する、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１２］式ＩＩａ－２の構造を有する、段落［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１３］式ＩＩａ－３の構造を有する、段落［１２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［１４］式ＩＩａ－４の構造を有する、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１５］式ＩＩａ－５の構造を有する、段落［１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１６］式ＩＩａ－６の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１７］式ＩＩａ－７の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１８］Ｒ６がメチルである、段落［１６］または［１７］に記載の化合物。
［１９］式ＩＩａ－８または式ＩＩａ－９の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２０］式ＩＩＩａの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［２１］式ＩＩＩａ－１の構造を有する、段落［２０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［２２］式ＩＩＩａ－２の構造を有する、段落［２１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２３］［２２］式ＩＩＩａ－３の構造を有する、段落［２２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［２４］式ＩＩＩａ－４の構造を有する、段落［２３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２５］式ＩＩＩａ－５の構造を有する、段落［２４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［２６］式ＩＩＩａ－６の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２７］式ＩＩＩａ－７の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２８］Ｒ６がメチルである、段落［２６］または［２７］に記載の化合物。
［２９］式ＩＩＩａ－８または式ＩＩＩａ－９の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［３０］式ＩＶａの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
［３１］式ＩＶａ－１の構造を有する、段落［３０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［３２］式ＩＶａ－２の構造を有する、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［３３］式ＩＶａ－３の構造を有する、段落［３２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［３４］式ＩＶａ－４の構造を有する、段落［３３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［３５］式ＩＶａ－５の構造を有する、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［３６］式ＩＶａ－６の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［３７］式ＩＶａ－７の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［３８］Ｒ６がメチルである、段落［３６］または［３７］に記載の化合物。
［３９］式ＩＶａ－８または式ＩＶａ－９の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［４０］Ｒ９がメチルである、段落［３０］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｙが－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］式Ｖａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［４３］式Ｖａ－１の構造を有する、段落［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［４４］式Ｖａ－２の構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［４５］式Ｖａ－３の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［４６］式Ｖａ－４の構造を有する、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［４７］式Ｖａ－５の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［４８］式ＶＩａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［４９］式ＶＩａ－１の構造を有する、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［５０］式ＶＩａ－２の構造を有する、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［５１］式ＶＩａ－３の構造を有する、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［５２］式ＶＩａ－４の構造を有する、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［５３］式ＶＩａ－５の構造を有する、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［５４］式ＶＩＩａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
［５５］式ＶＩＩａ－１の構造を有する、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［５６］式ＶＩＩａ－２の構造を有する、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［５７］式ＶＩＩａ－３の構造を有する、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［５８］式ＶＩＩａ－４の構造を有する、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［５９］式ＶＩＩａ－５の構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［６０］Ｒ９がメチルである、段落［５４］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］Ｙが－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］式ＶＩＩＩａの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［６３］式ＶＩＩＩａ－１の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［６４］式ＶＩＩＩａ－２の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［６５］式ＶＩＩＩａ－３の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［６６］式ＶＩＩＩａ－４の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［６７］式ＶＩＩＩａ－５の構造を有する、段落［６６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［６８］式ＩＸａの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［６９］式ＩＸａ－１の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［７０］式ＩＸａ－２の構造を有する、段落［６９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［７１］式ＩＸａ－３の構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［７２］式ＩＸａ－４の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［７３］式ＩＸａ－５の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［７４］式Ｘａの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
［７５］式Ｘａ－１の構造を有する、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［７６］式Ｘａ－２の構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［７７］式Ｘａ－３の構造を有する、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
［７８］式Ｘａ－４の構造を有する、段落［７７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［７９］式Ｘａ－５の構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［８０］Ｒ９がメチルである、段落［７４］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］ａが０である、段落［１０］～［４０］、［４２］～［６０］、［６２］～［８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］ａが１である、段落［１０］～［４０］、［４２］～［６０］、［６２］～［８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８３］Ｒ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［１］～［８２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、段落［８３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８６］Ｗが、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８８］Ｗが、任意に置換された ３～１０員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：



［９０］Ｗが、任意に置換された ３～１０員のシクロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９１］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［９２］Ｗが、任意に置換された ５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９３］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［９４］Ｗが、任意に置換された ６～１０員のアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９５］Ｗが、任意に置換されたフェニルである、段落［９４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９６］Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９７］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［９８］Ｗが、以下のものから選択される、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［９９］表１ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１００］表１ｂに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０１］式Ｉｂの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、または、Ｗは－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５［式中、Ｒ１４は、３～１０員のシクロアルキルであり、Ｒ１５は、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される。］であり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、ＦまたはＣＨ３から選択されるか、あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する原子と組み合わさり、３員のシクロアルキルを形成する］。
［１０２］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１０１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０３］Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジンである、段落［１０２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０４］Ａが、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、段落［１０１］～［１０３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０５］Ａが、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない、段落［１０１］～［１０３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０６］Ａがヒドロキシフェニルではない、段落［１０５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０７］上記化合物が表２における化合物ではない、段落［１０１］～［１０６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０８］上記化合物が表３における化合物ではない、段落［１０１］～［１０７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０９］Ｙが、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１０１］～［１０８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１０］式ＩＩｂの構造を有する、段落［１０９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１１１］式ＩＩｂ－１の構造を有する、段落［１１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１１２］式ＩＩｂ－２の構造を有する、段落［１１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１１３］式ＩＩｂ－３の構造を有する、段落［１１２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩｂ－３の構造を有し、式中、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、Ｗは、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５［式中、Ｒ１４は３～１０員のシクロアルキルであり、Ｒ１５は、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される。］であり、Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、かつ、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
［１１４］式ＩＩｂ－４の構造を有する、段落［１１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩｂ－４の構造を有し、式中、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、Ｗは、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５［式中、Ｒ１４は３～１０員のシクロアルキルであり、Ｒ１５は、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される。］であり、Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、かつ、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
［１１５］式ＩＩｂ－５の構造を有する、段落［１１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１１６］式ＩＩｂ－６の構造を有する、段落［１１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１１７］式ＩＩｂ－７の構造を有する、段落［１１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１１８］Ｒ６がメチルである、段落［１１６］または［１１７］に記載の化合物。
［１１９］式ＩＩｂ－８または式ＩＩｂ－９の構造を有する、段落［１１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１２０］式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［１０９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１２１］式ＩＩＩｂ－１の構造を有する、段落［１２０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１２２］式ＩＩＩｂ－２の構造を有する、段落［１２１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１２３］式ＩＩＩｂ－３の構造を有する、段落［１２２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１２４］式ＩＩＩｂ－４の構造を有する、段落［１２３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１２５］式ＩＩＩｂ－５の構造を有する、段落［１２４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１２６］式ＩＩＩｂ－６の構造を有する、段落［１２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１２７］式ＩＩＩｂ－７の構造を有する、段落［１２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１２８］Ｒ６がメチルである、段落［１２６］または［１２７］に記載の化合物。
［１２９］式ＩＩＩｂ－８または式ＩＩＩｂ－９の構造を有する、段落［１２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１３０］式ＩＶｂの構造を有する、段落［１０９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
［１３１］式ＩＶｂ－１の構造を有する、段落［１３０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１３２］式ＩＶｂ－２の構造を有する、段落［１３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１３３］式ＩＶｂ－３の構造を有する、段落［１３２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１３４］式ＩＶｂ－４の構造を有する、段落［１３３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１３５］式ＩＶｂ－５の構造を有する、段落［１３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１３６］式ＩＶｂ－６の構造を有する、段落［１３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１３７］式ＩＶｂ－７の構造を有する、段落［１３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１３８］Ｒ６がメチルである、段落［１３６］または［１３７］に記載の化合物。
［１３９］式ＩＶｂ－８または式ＩＶｂ－９の構造を有する、段落［１３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１４０］Ｒ９がメチルである、段落［１３０］～［１３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４１］Ｙが、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である、段落［１０１］～［１０８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４２］式Ｖｂの構造を有する、段落［１４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１４３］式Ｖｂ－１の構造を有する、段落［１４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１４４］式Ｖｂ－２の構造を有する、段落［１４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１４５］式Ｖｂ－３の構造を有する、段落［１４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１４６］式Ｖｂ－４の構造を有する、段落［１４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１４７］式Ｖｂ－５の構造を有する、段落［１４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１４８］式ＶＩｂの構造を有する、段落［１４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１４９］式ＶＩｂ－１の構造を有する、段落［１４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１５０］式ＶＩｂ－２の構造を有する、段落［１４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１５１］式ＶＩｂ－３の構造を有する、段落［１５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１５２］式ＶＩｂ－４の構造を有する、段落［１５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１５３］式ＶＩｂ－５の構造を有する、段落［１５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１５４］式ＶＩＩｂの構造を有する、段落［１４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
［１５５］式ＶＩＩｂ－１の構造を有する、段落［１５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１５６］式ＶＩＩｂ－２の構造を有する、段落［１５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１５７］式ＶＩＩｂ－３の構造を有する、段落［１５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１５８］式ＶＩＩｂ－４の構造を有する、段落［１５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１５９］式ＶＩＩｂ－５の構造を有する、段落［１５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１６０］Ｒ９がメチルである、段落［１５４］～［１５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６１］Ｙが、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１０１］～［１０８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６２］式ＶＩＩＩｂの構造を有する、段落［１６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１６３］式ＶＩＩＩｂ－１の構造を有する、段落［１６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１６４］式ＶＩＩＩｂ－２の構造を有する、段落［１６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１６５］式ＶＩＩＩｂ－３の構造を有する、段落［１６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１６６］式ＶＩＩＩｂ－４の構造を有する、段落［１６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１６７］式ＶＩＩＩｂ－５の構造を有する、段落［１６６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１６８］式ＩＸｂの構造を有する、段落［１６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは０または１である］。
［１６９］式ＩＸｂ－１の構造を有する、段落［１６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１７０］式ＩＸｂ－２の構造を有する、段落［１６９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１７１］式ＩＸｂ－３の構造を有する、段落［１７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１７２］式ＩＸｂ－４の構造を有する、段落［１７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１７３］式ＩＸｂ－５の構造を有する、段落［１７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１７４］式Ｘｂの構造を有する、段落［１６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である］。
［１７５］式Ｘｂ－１の構造を有する、段落［１７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である］。
［１７６］式Ｘｂ－２の構造を有する、段落［１７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１７７］式Ｘｂ－３の構造を有する、段落［１７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
［１７８］式Ｘｂ－４の構造を有する、段落［１７７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１７９］式Ｘｂ－５の構造を有する、段落［１７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
［１８０］Ｒ９がメチルである、段落［１７４］～［１７９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８１］ａが０である、段落［１１０］～［１４０］、［１４２］～［１６０］、［１６２］～［１８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８２］ａが１である、段落［１１０］～［１４０］、［１４２］～［１６０］、［１６２］～［１８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８３］Ｒ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［１０１］～［１８２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８４］Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、段落［１８３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８５］Ｒ１０が水素である、段落［１０１］～［１８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８６］Ｒ１０が、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、段落［１０１］～［１８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８７］Ｒ１０が、任意に置換されたエトキシである、段落［１８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８８］Ｒ１０が、以下のもの、またはその立体異性体から選択される、段落［１８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１８９］Ｗが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９０］Ｗが、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９１］Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９２］Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキルである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９３］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［１９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：



［１９４］Ｗが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９５］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［１９４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［１９６］Ｗが、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９７］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［１９６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［１９８］Ｗが、任意に置換された６～１０員のアリールである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９９］Ｗが、任意に置換されたフェニルである、段落［１９８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２００］Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０１］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［２００］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２０２］Ｗが、以下のものから選択される、段落［１８９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２０３］Ｗが、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５［式中、Ｒ１４は、３～１０員のシクロアルキルであり、Ｒ１５は、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される。］である、段落［１０１］～［１８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０４］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［２０３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［２０５］表１ａまたは表１ｂに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０６］段落［１］～［２０５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［２０７］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［２０５］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［２０６］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
［２０８］上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［２０７］に記載の方法。
［２０９］上記Ｒａｓ変異が、位置１２、１３、または６１におけるものである、段落［２０８］に記載の方法。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ変異は、位置１２に存在する。
［２１０］上記Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｋ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、段落［２０９］に記載の方法。
［２１１］上記Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１２Ｒ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、段落［２１０］に記載の方法。
［２１２］上記Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｄ及びＧ１２Ｖ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、段落［２１１］に記載の方法。
［２１３］上記がんが膵癌である、段落［２０７］～［２１２］のいずれか１つに記載の方法。
［２１４］上記がんが肺癌である、段落［２０７］～［２１２］のいずれか１つに記載の方法。
［２１５］上記がんが結腸直腸癌である、段落［２０７］～［２１２］のいずれか１つに記載の方法。
［２１６］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［２０５］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［２０６］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
［２１７］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［２０５］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［２０６］に記載の医薬組成物と接触させることを含む、上記方法。
［２１８］２種類以上のＲａｓタンパク質が上記細胞内で阻害される、段落［２１７］に記載の方法。
［２１９］上記細胞ががん細胞である、［２１７］または［２１８］に記載の方法。
［２２０］上記がん細胞が膵癌細胞である、段落［２１９］に記載の方法。
［２２１］上記がん細胞が肺癌細胞である、段落［２１９］に記載の方法。
［２２２］上記がん細胞が結腸直腸癌細胞である、段落［２１９］に記載の方法。
［２２３］上記Ｒａｓタンパク質がＫＲＡＳである、段落［２０７］～［２２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２２４］上記方法が、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む、段落［２０７］～［２２３］のいずれか１つに記載の方法または使用。
［２２５］上記追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、段落［２２４］に記載の方法。
［２２６］上記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、段落［２２４］または［２２５］に記載の方法。
［２２７］上記追加の抗がん治療法が、ＳＨＰ２阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、段落［２２４］または［２２５］に記載の方法。
［２２８］上記追加の治療法が、第２のＲａｓ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、段落［２２４］または［２２５］に記載の方法。
［２２９］上記第２のＲａｓ阻害剤がＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤である、段落［２２５］または［２２８］に記載の方法。
［２３０］上記第２のＲａｓ阻害剤がＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、段落［２２８］または［２２９］に記載の方法。
［２３１］上記第２のＲａｓ阻害剤がＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤である、段落［２２８］または［２２９］に記載の方法。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Ｂ２ｐｉｎ２ ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ、ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣｌ Ｎ－エチル－Ｎ’－カルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
工程１
Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値５５６．３。
工程２
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値２１５．０；実測値２１５．９。
工程６
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９
Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）を、共に固体として得た。（合わせて３０ｇ、６２％収率）共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成
工程１
Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２
Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
工程１
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。
工程２
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを得た（８８．１ｇ、９３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。
工程３
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールを得た（６０．６ｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４２ＢＮ２Ｏ４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを得た（３９．７ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。
工程５
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。
工程６
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを得た（３０ｇ、８１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。
工程７
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得た（７．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。
中間体３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
工程１
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２６１．１７ｇ、９９８．８ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出し、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５４ｇ、９６．６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０；実測値２８２．０。
工程２
０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５４ｇ、１９１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５８．０９ｇ、５７４．１ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１８．９５ｇ、１８５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（５４ｇ、８０．６％）が黄色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値３２３．０；実測値３２４．０。
工程３
アルゴン雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（５４ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（４０．８７ｇ、４１６．３ｍｍｏｌ）及びＢ２ｐｉｎ２（１０５．７６ｇ、４１６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．１９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させ、２，２－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロピルアセテートボラン（５５ｇ、７６．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３０ＢＮＯ４に対する計算値３７１．２；実測値３７２．２。
工程４
アルゴン雰囲気下、室温で、２，２－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロピルアセテート（５４ｇ、１４５．４４３ｍｍｏｌ）及びメチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７９．６８ｇ、２１８．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７７．１８ｇ、３６３．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３３０ｍＬ）及びジオキサン（１１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３６時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５４ｇ、６０．７８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値５２９．２；実測値５３０．２。
工程５
０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５４ｇ、１０１．９５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．２８ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３１．４４ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で、撹拌溶液に、Ｉ２（２３．２９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液を滴加した。得られた混合物を１５分間、０℃で撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させ、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４０ｇ、５３．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３４ＩＮ３Ｏ６Ｓに対する計算値６５５．１；実測値６５６．１。
工程６
０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４０ｇ、６１．０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４．３８ｇ、１８３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。残渣を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパン酸（４０ｇ、粗）が黄色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３０ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５９９．１．１；実測値６００．１。
工程７
０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパン酸（４０ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８．８６ｇ、２００．１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７２．４７ｇ、１３３４．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３１．９８ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温、窒素雰囲気下で、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８ｇ、４３．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ４０ＩＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値７２５．１．１；実測値７２６．１。
工程８
０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．７７ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２５ｇ、粗）が黄色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３８ＩＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値７１１．１；実測値７１２．２。
工程９
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２５ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２３．７４ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３６．２１ｇ、１０５３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２Ｌ）との撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１８８．５ｇ、９８３．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。室温、窒素雰囲気下で、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（６Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、４５．８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３６ＩＮ５Ｏ５Ｓに対する計算値６９３．１；実測値６９４．０。
工程１０
アルゴン雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．４４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及びｓ－Ｐｈｏｓ（２．３１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下、０℃で、撹拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７．９９ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、６０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１０ｇ、６８．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４８ＢＮ５Ｏ７Ｓに対する計算値６９３．３；実測値６９４．４。
中間体４。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
工程１
３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２
５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
工程１
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。
工程３
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ、５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。
工程５
ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。
工程６
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を真空濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。得られた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を入れ、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
実施例Ａ１２０。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
工程１
窒素雰囲気下、室温で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（４９８．９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５６．２５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６９．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて３時間、１００℃で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中にＡＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、４０分で０％から１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６７０ｍｇ、５７．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値：３５５．１；実測値３５６．１。
工程２
窒素雰囲気下、室温で、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、中間体３（１．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７７９．７４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７．６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、６５℃、窒素雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中にＡＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で０％から１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．４ｇ、８８．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８４２．４；実測値８４３．２。
工程３
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ヨウ化エチル（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中にＡＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で０％から１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００ｍｇ、４９．７％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．２。
工程４
０℃で、５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた混合物を、３０ｍＬのジクロロメタン、及び２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を２回、３０ｍＬのブラインで洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．００ｍｇ、粗）を褐色固体得として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７７０．４；実測値７７１．２。
工程５
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５０ｍｇのラセミ生成物を得た。ラセミ化合物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２７５／２１０ｎｍ）で、分取キラルＨＰＬＣにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（１０．７ｍｇ、５．１％収率）及び（６ｍｇ、３．０３％）を、共に白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５２．３；実測値８５３．５。異性体１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， ４Ｈ）， １．１５ － ０．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ４Ｈ）。異性体２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４ － ８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ７Ｈ）， ０．５４ （ｄ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１４。Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，５．１９，１３．０２２，２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１
ＬＣＭＳにより反応が完了するまでに、室温、Ｎ２雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５０．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２１５．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４６０．９９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７９．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ７Ｏ７Ｓ ＥＳＩ－ＭＳに対する計算値８１３．４；実測値８１４．４。
工程２
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。これを室温、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，５．１９，１３．０２２，２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド（４４．７ｍｇ、３０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７１３．３；実測値７１４．１。
実施例Ａ９９。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボン酸（１６．６９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４．３２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７８．２４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３４ｍｇ、５１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６０Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８７３．５；実測値８７４．１。
実施例Ａ１２１。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との混合物にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を添加し、室温で一晩水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濾過し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．５。
工程２
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＫＩ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７２．５；実測値８７３．６。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（３１５ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５６Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７７２．４；実測値７７３．５。
工程４
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（９７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＣＯＭＵ（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７８ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５４．５；実測値８５５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ７Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１５７。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１
（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、固体としての（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１．５ｇ、６０％収率）で置換したことを除いて、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンと同様の方法で、５－［（９ａＲ）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏに対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。
工程２
（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンを５－［（９ａＲ）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンで置換し、Ｋ２ＣＯ３をＫ３ＰＯ４で置換したことを除き、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成し、油として得た（８００ｍｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．４。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置換したことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成し、固体として得た（２２０ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８６８．５；実測値８６９．５。
工程４
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ８Ｏ４Ｓに対する計算値７６８．４；実測値７６９．４。
工程５
（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩を、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置換したことを除いて、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドと同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドを合成し、固体として得た（１３ｍｇ、８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８５０．５；実測値８５１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ － ８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．３０ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５５ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２１４。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１
Ａｒ雰囲気下で、ベンジル４－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．０９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．１９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（１００ｍＬ）との混合物を、９０℃まで加熱して２時間撹拌した。混合物を真空下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ベンジル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９．２ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４に対する計算値４２３．２；実測値４２４．２。
工程２
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（７．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物を、７０℃まで加熱して２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．９ｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ５１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値８１４．３；実測値８１５．４。
工程３
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパンアミド（２．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、臭化銅ジメチルスルフィド（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物を、４５℃まで加熱して２日間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－カルバモイル－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５８ＢｒＮ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値８９９．３；実測値９００．４。
工程４
ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－カルバモイル－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡＡ（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ、３当量）との混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値８８１．３；実測値８８２．４。
工程５
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃まで加熱して２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、９４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６８ＢＮ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値９２９．５；実測値９３０．４。
工程６
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物を、７０℃まで加熱して５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－［２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－１－イル］－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－４－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６７Ｈ８１Ｎ９Ｏ８ＳＳｉに対する計算値１１９９．６；実測値１２００．５。
工程７
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－［２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－１－イル］－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－４－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１．４２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－［４－［２－（２－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９４７．４；実測値９４８．５。
工程８
（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－［４－［２－（２－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３７０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ベンジル４－（４－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８７ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９２９．４；実測値９３０．８。
工程９
ベンジル４－（４－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ９Ｏ５Ｓに対する計算値：８０９．４；実測値８１０．９。
工程１０
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（９６ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：７０９．４；実測値７１０．５。
工程１１
２－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｎ９Ｏ４Ｓに対する計算値７９１．４；実測値７９２．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ － ０．８６（ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２１及びＡ２２２。（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－２－（ジフルオロエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＣＯＭＵ（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３２ｍｇ、２７％収率）、及び、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３１ｍｇ、２７％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８４６．４；実測値８４７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８４６．４；実測値８４７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ － １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１７３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ピリジン（２ｍＬ）、続いて、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて、１時間室温で撹拌した後、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９８ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ５５Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値：８９３．４；実測値８９４．２。
工程２
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，３－ジメチルピペラジン（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１３ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４Ｎ１０Ｏ５Ｓに対する計算値８６８．５；実測値８６９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２５。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．３３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（２．９１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後濾過し、濾塊をＡＣＮで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（５５７ｍｇ、５３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値５６２．１；実測値５６３．２。
工程２
Ｎ２雰囲気下で、４０ｍＬの封止したチューブに、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（５３０ｍｇ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエートを得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値３２２．０；実測値３２３．０。
工程３
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（８９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、４５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパン酸を得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値２９４．０；実測値２９４．９。
工程４
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパン酸（８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）との混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ＴＨＦを除去して、残渣をＨＣｌによりｐＨ約６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３６９ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３９４．０；実測値３９５．０。
工程５
０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて、１時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してＨ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４１０ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６６ＢＢｒＮ６Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．４；実測値９８１．３。
工程６
Ａｒ雰囲気下で、５０ｍＬのシュレンクチューブに、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＴＢｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９６ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７７４．４；実測値７７５．４。
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値６７４．３；実測値６７５．３。
工程８
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、２１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７５６．４；実測値７５７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ，３Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ，４Ｈ）， ０．９３ － ０．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２７。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２９ｍｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７２６．４；実測値７２７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７２。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｒ）－２－アミノペンタ－４－エノエート（８．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（２，３－ジブロモプロパ－１－エン－１－イル）ベンゼン（１５．１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．７ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１２．１３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（１２．０ｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値３２３．１；実測値３２４．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１２．６６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．１２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６．１４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（ベンジル（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（６．０ｇ、３５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮＯ２に対する計算値４１５．１；実測値４１６．１［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ａｒ雰囲気下で、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（ベンジル（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（５．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］ジクロロ［［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン］ルテニウム（２．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５８０ｍＬ）との混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－カルボキシレート（３．７ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２に対する計算値３０９．０；実測値３１０．１。
工程４。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－カルボキシレート（３．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（２．６５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを添加した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－（１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）メタノール（２．８ｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０；実測値２８２．３。
工程５。
０℃で、（Ｒ）－（１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨの、６０％油分散液（０．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、８６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯに対する計算値２９５．１；実測値２９６．２。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１－クロロエチルクロロホルメート（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、合わせた水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２雰囲気下で５０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１２ＢｒＮＯに対する計算値２０５．０；実測値２０６．１。
工程７。
Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－２－オキソオキセタン－３－イル］カルバメート（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）との混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３９２．１；実測値３９３．１。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８０ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７２ＢＢｒＮ６Ｏ９に対する計算値９８０．５；実測値９８１．４［８１Ｂｒに対して］。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（４．５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して、３時間７０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７７２．５；実測値７７３．４。
工程１０。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１９ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。
工程１１。
（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパンカルボン酸、及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、１８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ６に対する計算値７６８．５；実測値７６９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．１４ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン（５．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．８２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値４４８．１；実測値４４９．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（４５９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９３５．４；実測値９３６．４。
工程３。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ヨードエタン（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９６３．５；実測値９６４．４。
工程４。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ５７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８６３．４；実測値８６４．５。
工程５。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中にＭｅＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、３００分で０％から１００％勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８９％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５９．４；実測値９６０．４。
工程６。
Ｈ２雰囲気下で一晩、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に３０％）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×８ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８２５．４；実測値８２６．４。
工程７。
０℃で、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、５０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９８２．５；実測値９８３．６。
工程８。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、ＦＡ（１．５ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシ－１－（２－（メチルアミノ）エチル）ピぺリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８８２．５；実測値８８３．６。
工程９。
０℃で、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシ－１－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（０．７ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８９６．５；実測値８９７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ７Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３８７。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、室温で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（２．１７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化アリル（１．５７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．０ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値５７４．１及び５７６．１；実測値５７５．１及び５７７．１。
工程２。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（０．３７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（１．４９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（１．２ｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値５７６．１及び５７８．１；実測値５７７．４及び５７９．４。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、－１５℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、０℃まで再冷却し、さらにＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２７０ｍｇ、２２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値５９８．１及び６００．１；実測値５９９．１及び６０１．１。
工程４。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍＬ）との混合物を８０℃まで加熱し、８時間撹拌した後減圧下にて濃縮して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２４５ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値３５８．０及び３６０．０；実測値３５９．０及び３６１．０。
工程５。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（１４５ｍｇ、４９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４５８．０及び４６０．０；実測値４５９．０及び４６１．０。
工程６。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、塩酸水溶液でｐＨ約５まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパン酸（１００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４３０．０及び４３２．０；実測値４３１．０及び４３３．０。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパン酸（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ６４ＢＢｒＦ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値１０１６．４及び１０１８．４；実測値１０１７．３及び１０１９．４。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物の混合物に、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２７ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値８１０．４；実測値８１１．４。
工程９。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７１０．３；実測値７１１．３。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．３ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値８０６．４；実測値８０７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， １０．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３８９。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、その後減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３４．６， ２４．２， １３．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９０。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、－１０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１．５時間撹拌した後、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２４ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ － ０．９９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９１。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に３０重量％）（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、３０℃で２時間水素添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８１２．５；実測値８１３．４。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１８ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ５に対する計算値７１２．４；実測値７１３．４。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ８Ｏ６に対する計算値８０８．５；実測値８０９．８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － ０．９８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９６。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート（５４３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１９，２２，９９８１－９９８４ －補足情報を参照されたい］（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物をさらに２時間、室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。反応物をＭｅＯＨで、０℃でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値１４５．１；実測値１４６．１。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物に、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン溶液）（５ｍＬ）を添加した。混合物を、完了するまで撹拌し、その後減圧下にて濃縮して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（３１０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ１１ＮＯに対する計算値１０１．１；実測値１０２．２。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ５９Ｎ９Ｏ９Ｓに対する計算値９３７．４；実測値９３８．３。
工程４。
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（２８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（４．８ｍｇ、３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ６５Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９００．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ａ４２４及びＡ４４１。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、１－ベンジル－３，５－ジブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４０．０ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）との混合物に、ＮＨ４ＨＣＯ３（１４．３３ｇ、１８１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（１６．０ｇ、４９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯに対する計算値２６７．０；実測値２６８．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（１５．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２３．１ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．６２ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）を、１６時間にわたり添加した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、５３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮＯＳｉに対する計算値５０５．１；実測値５０６．２。
工程３。
０℃で、１－ベンジル－５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、２－クロロエチルクロロホルメート（１６．９３ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで温めて４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９．０ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮＯＳｉに対する計算値４１７．１；実測値４１８．０［８１Ｂｒに対して］。
工程４。
０℃で、５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソオキセタン－３－イル）カルバメート（２．９７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．７４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで温めて１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．０ｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓｉに対する計算値６０２．２；実測値６０３．１。
工程５。
０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、６１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ８６ＢＢｒＮ６Ｏ９Ｓｉに対する計算値１１８８．６；実測値１１８９．４。
工程６。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、４２％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ７４Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値９８２．５；実測値９８４．１。
工程７。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＢｒ２（４８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６６Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値８８２．５；実測値８８３．６。
工程８。
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（５５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５８Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値９７８．５；実測値９７９．７。
工程９。
０℃で、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（８１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１カルボキサミド（２６ｍｇ、１３％収率）、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１ｍｇ、８％収率）を、共に固形分として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７４０．４；実測値７４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － １．０５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ３Ｈ）及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７４０．４；実測値７４１．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － ０．９５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３７。（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソエチル）プロパノエート（０．３１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中に３０％）（８６５ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を２分にわたり添加した。混合物を室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（４×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（１．２ｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４６７．１；実測値４６８．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（１．２５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約６にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン酸（６００ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４３９．１；実測値４４０．３［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン酸（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２－｛［（２Ｍ）－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル｝－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．１８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．０４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）との混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２分にわたり、小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７１ＢＢｒＮ７Ｏ９Ｓに対する計算値１０２５．４；実測値１０２６．５［８１Ｂｒに対して］。
工程４。
Ａｒ雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２３０ｍｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８１７．４；実測値８１８．４。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を減圧下にて濃縮して（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を固体として、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７１７．４；実測値７１８．７。
工程６。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＮＥｔ３（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１分にわたり滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌し、混合物を減圧下にて濃縮して、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。
工程７。
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、２３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５７．５；実測値９５８．９。
工程８。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を減圧下にて濃縮して（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程９。
０℃で、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物に、パラホルムアルデヒド（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド（３．３ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６５Ｎ９Ｏ６Ｓに対する計算値８７１．５；実測値８７２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ － ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ３．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５７ － ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３８。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びベンジル４－［６－（メトキシメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．７６ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７４．３；実測値８７５．５。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（１３．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．７２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２撹拌した後、ブライン（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．２ｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値９６０．４；実測値９６１．４［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４５℃まで加熱して一晩撹拌した後、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４９ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値７２０．３；実測値７２１．３。
工程４。
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．５８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して２時間撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値７６８．５；実測値７６９．７。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．０８ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ８５ＢＮ６Ｏ１２に対する計算値１０８０．６；実測値１０８１．７。
工程６。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（９ｍｌ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて濃縮して３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートビスヒドロクロリド（１．０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６９ＢＮ６Ｏ８に対する計算値８８０．５；実測値８８１．５。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートビスヒドロクロリド（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（０．５４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（エチルシアノ（｛［（ジメチルイミニウミル）（モルホリン－４－イル）メトキシ］イミノ｝）ホルメート）；ヘキサフルオロホスフェート（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８６ＢＢｒＮ８Ｏ１２Ｓに対する計算値１２５８．５；実測値１２５９．５。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７４Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０５０．５；実測値１０５１．９。
工程９。
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した後、セライトパッドに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７０Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９３０．５；実測値９３１．５。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて濃縮して（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（２４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６２Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３０．５；実測値８３１．４。
工程１１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（エチルシアノ（｛［（ジメチルイミニウミル）（モルホリン－４－イル）メトキシ］イミノ｝）ホルメート）；ヘキサフルオロホスフェート（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、３４％収率）により固体として精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２６．５；実測値９２７．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１， ２．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － ０．９７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ６．０ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４４９。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（１．１１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で５分間撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（１．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳにより反応が完了した際に、混合物を０℃まで冷却してＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．５６ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値５２２．１；実測値５２３．１［８１Ｂｒに対して］。
工程２。
メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳにより完了するまで室温で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値５０６．１；実測値５０７．１。
工程３。
（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ベンジル（５Ｍ）－５－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル］－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４８８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳにより完了すると判断されるまで、室温で。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した後、水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（５Ｍ）－５－（３－｛３－［（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７３５ｍｇ、５２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７９ＢＢｒＮ７Ｏ１１Ｓに対する計算値１１９５．５；実測値１１９６．４。
工程４。
ベンジル（５Ｍ）－５－（３－｛３－［（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱し、７０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２３３ｍｇ、３９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６７Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９８９．５；実測値９９０．６。
工程５。
Ｈ２雰囲気下で、ベンジル５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９２ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８７５．５；実測値８５８．４。
工程６。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（１３４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）との混合物を室温で、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を０℃まで冷却して飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｍｇ、３５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９１３．５；実測値９１４．４。
工程７。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを油（粗）として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８１３．４；実測値８１４．８。
工程８。
室温で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、ＬＣＭＳにより完了と考えられるまで撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．５ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６ －８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ － ４．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ４．４８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５１。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
メチル１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２９．７５ｇ、３５４．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物に、ＣｂｚＯＳｕ（２６．４８ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル４－メチル３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレートを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４に対する計算値２７５．１；実測値２７６．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－２０℃で、１－ベンジル４－メチル３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（８．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３に対する計算値２４７．１；実測値２４８．２。
工程３。
０℃で、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＣＢｒ４（３．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、完了するまで室温で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（ブロモメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．１ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２に対する計算値３０９．０；実測値３１０．０。
工程４。
０℃で、（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メタノール（１．３７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（０．１６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ベンジル４－（ブロモメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メトキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．７５ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値６３２．２；実測値６３３．２。
工程５。
０℃で、ベンジル４－（（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メトキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．７５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１６ｍＬ）との混合物に、０．０２Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５２３．１；実測値５２４．２。
工程６。
ベンジル４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．２１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化した。次に、混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４９７．０；実測値４９７．９［８１Ｂｒに対して］。
工程７。
上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（０．９７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。水層を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ７Ｓに対する計算値５９７．１；実測値５９８．０［８１Ｂｒに対して］。
工程８。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．２１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ７７ＢＢｒＮ７Ｏ１１Ｓに対する計算値１１８３．５；実測値１１８４．３［８１Ｂｒに対して］。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、トルエン、ジオキサン、及びＨ２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－３－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９７５．５；実測値９７６．６。
工程１０。
ベンジル４－（（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－３－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０％）（０．２６ｇ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン）、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８４３．４；実測値８４４．３。
工程１１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、８１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５７．５；実測値８５８．４。
工程１２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液の、１，４－ジオキサンとの混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５５Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７５７．４；実測値７５８．５。
工程１３。
（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（９０５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ），１．２１ － ０．９９（ｍ， ７Ｈ）， ０．９８ － ０．８７（ｍ， ８Ｈ），０．６０ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５７。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール（２．３ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８４．３；実測値７８５．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール（２．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１４．６７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４５℃まで加熱して６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６９０ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値５４６．２；実測値５４６．９。
工程３。
Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｂｐｉｎ）２（６４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（７ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（３７２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して２．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－３－（２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７００ｍｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４９ＢＮ２Ｏ６に対する計算値５９２．４；実測値５９３．１。
工程４。
Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７２０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６８０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値８６２．４；実測値８６３．１。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応がＬＣＭＳにより完了したと考えられるときに、１Ｍ ＨＣｌで混合物をｐＨ約６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値８４８．４；実測値８４９．４。
工程６。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値８３０．４；実測値８３１．３。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（８０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。
工程８。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値８２６．４；実測値８２７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５９。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（５６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５７．５；実測値９５８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４６０。（２Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキサミド（５７ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４７６。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．０２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ５５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７０．３；実測値８７１．５。
工程２。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２－イソプロポキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値９５６．４；実測値９５７．２。
工程３。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３２ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１３．１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値７１８．３；実測値７１９．２。
工程４。
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）との混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５９ＢＮ４Ｏ７に対する計算値７６６．５；実測値７６７．４。
工程５。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（６６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．２ｇ、６１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ８３ＢＮ６Ｏ１２に対する計算値１０７８．６；実測値１０７９．５。
工程６。
３－（（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液との混合物を、０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７ＢＮ６Ｏ８に対する計算値８７８．５；実測値８７９．４。
工程７。
０℃で、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（６７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７３０ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８４ＢＢｒＮ８Ｏ１２Ｓに対する計算値１２５４．５；実測値１２５５．４。
工程８。
Ａｒの雰囲気下、０℃で、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、１，４－ジオキサン、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、ＸＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏ－Ｐｄ－Ｇ３（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－２’－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０４８．５；実測値１０４９．３。
工程９。
０℃で、ベンジル４－（５－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－２’－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物に、メトキシメタノールアミン（３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下に置き、３５℃まで加熱して４時間撹拌した後で濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９２８．５；実測値９２９．４。
工程１０。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－アミノ－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－５’，７’－ジオン（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．４。
工程１１。
０℃で、（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－アミノ－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－５’，７’－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７ｍｇ、６％収率）、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３ｍｇ、１２％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２４．５；実測値９２５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６ － ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２４．５；実測値９２５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３７ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５０ － ０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．１４ － ０．０６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ａ４８３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（５０％純度；５００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（９６８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９３９．５；実測値９４０．６。
工程２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４ｍＬ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ＴＦＡ塩としての（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．４。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３ｍｇ、１１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９３５．５；実測値９３６．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ） ３．５７ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．０８ （ｍ， １２Ｈ）， １．１０ － ０．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ａ４８４。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
工程１。
３－（３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（９－（（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．５７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４．７２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、８０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し（３×２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下にて濃縮し、３－（３－（２－（５－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５．８３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６２ＢｒＮ５Ｏ８に対する計算値８７９．４及び８８１．４；実測値８８０．１及び８８２．１。
工程２。
０℃で、３－（３－（２－（５－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５．８３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．７８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルクロロホルメート（２．５７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．６３ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７２ＢｒＮ５Ｏ１０に対する計算値１１０１．５及び１１０３．４；実測値１１０２．４及び１１０４．４。
工程３。
Ｎ２雰囲気下で、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＫ（１．４２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（４．９ｇ、７３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ８４ＢＮ５Ｏ１２に対する計算値１１４９．６；実測値１１５０．８。
工程４。
０℃で、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（４．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（４．９ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ６８ＢＮ５Ｏ８に対する計算値９４９．５；実測値９５０．５。
工程５。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（４．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３．００ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．５３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（５．５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ８５ＢＢｒＮ７Ｏ１２Ｓに対する計算値１３２５．５及び１３２７．５；実測値１３２６．５及び１３２８．５。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（５．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分画し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（２．３ｇ、４９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ７３Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値１１１９．５；実測値１１２０．３。
工程７。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（２．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．９。
工程８。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０％）（２．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で２時間水素添加（バルーン）した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（２．３ｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９０１．０。
工程９。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（４８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－オキセタノン（１５４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（３２０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで再冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９５５．５；実測値９５６．７。
工程１０。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５５．４；実測値８５６．６。
工程１１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６７ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３７ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１１ － ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４９６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒド（１５．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．４７ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．９０ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６ｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２ＯＳ２に対する計算値２９４．０；実測値２９４．８。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、（Ｒ）－３，６－ジエトキシ－２－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン（２０．５７ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物を、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２０．５ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、０℃まで温めて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５００ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．０ｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に対する計算値５０６．１；実測値５０７．０。
工程３。
０℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）及びＭＥＣＮ（６４０ｍＬ）との混合物に、０．２Ｍ ＨＣｌ（７９０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（１８．０ｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２に対する計算値３９７．０；実測値３９８．１。
工程４。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（１５．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５．８２ｇ、１８８．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に、ＦｍｏｃＣｌ（１１．６９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０．０ｇ、８６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ２に対する計算値６１９．１；実測値６２０．０。
工程５。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）と、４Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（７．５ｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５１５．１；実測値５１６．０。
工程６。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４１９ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＨＯ（３７％水溶液）（４１９ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７３０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノエート（９９０ｍｇ、７８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５４３．１；実測値５４３．８。
工程７。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノエート（９９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を、室温１時間で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化した。混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程８。
上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（７６４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃＣｌ（５６５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３００ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５１５．１；実測値５１６．０。
工程９。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ６９ＢＢｒＮ７Ｏ８Ｓに対する計算値１１０１．４；実測値１１０２．５。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×２０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ５７Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３。
工程１１。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２ｍＬ）の、ＭＥＣＮ（２ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、７１％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６７３．３；実測値６７４．１。
工程１２。
（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．６ｍｇ、５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７５５．４；実測値７５６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．３２（ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．０８ （ｍ， ７Ｈ）， １．０６ － ０．９１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８４ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．４１ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例Ａ５０２。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５．７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－７－オキソ－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（９．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）との混合物に、４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（９．０５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１５．０ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値４２５．２；実測値４２６．３。
工程２。
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１２．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２１．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びキラルＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．３ｇ、１７％収率；ＲＴ＝１．９８分）を固体として、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４．５ｇ、２３％収率、ＲＴ＝２．１６分）を固体として得た。
工程３。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．５ｇ、９２％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値５６９．２；実測値５７０．３。
工程４。
０℃で、３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．４９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルクロロホルメート（３．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－メチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５．８ｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５０ＢｒＮ３Ｏ５に対する計算値７９３．３；実測値７９４．３［８１Ｂｒに対して］。
工程５。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－メチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．５５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（７．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７４ＢｒＮ５Ｏ１０に対する計算値１１０５．５；実測値１１０６．４［８１Ｂｒに対して］。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（７．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（８．５０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＫ（２．６３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．９ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ８６ＢＮ５Ｏ１２に対する計算値１１５１．６実測値１１５２．６。
工程７。
０℃で、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．４７ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７０ＢＮ５Ｏ８に対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
工程８。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．４５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（３．２１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．７６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（３．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．９ｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ８７ＢＢｒＮ７Ｏ１２Ｓに対する計算値１３２９．５；実測値１３３０．５。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．８ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ７５Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値１１２１．５；実測値１１２３．３。
工程１０。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合物に、ピペリジン（１．４４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．７ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９００．６。
工程１１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（４６７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５１ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９５５．５；実測値９５６．５。
工程１２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５５．４；実測値８５６．５。
工程１３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５．７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ、３２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．１６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３５ｍｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９３９．５；実測値９４０．３。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．５。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７８ｍｇ、３５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９３５．５；実測値９３６．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ３．８６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．８４ － ３．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３４．８， ６．３ Ｈｚ， １３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０４。推定される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、ＬｉＣｌ（０．３１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びピリミジン－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＢＵ（１．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温め、１時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌでクエンチしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（ピリミジン－４－イル）アクリレート（１．０ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対する計算値２０６．１；実測値２０７．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボレート（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ及びＤＣＭ（１０：１）との混合物を、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ）（６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で０．５時間処理した。混合物を室温まで温め、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（ピリミジン－４－イル）アクリレート（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値２３４．１；実測値２３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
上記化合物のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離し、（５５ｍｇ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝６．２分）を固体として、及び、（６１ｍｇ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝７．３分）を得た。
工程３。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー；ＲＴ＝６．２分）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃集して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７８．０；実測値１７９．１。
工程４。
Ｎ２雰囲気下、室温で、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９ｍｇ、１５％収率；未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３４．４；実測値８３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８９ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１５ （ｍ，１Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９ － ３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４２ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３４ （ｍ，３Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０５。推定される、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
開始シクロプロパンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣで分離した［条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μＭ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから５％Ｂ；波長：２５２／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．２；ＲＴ２（分）：７．３；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．２ｍＬ；実行回数：１１）］。生成物Ａ（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、５５ｍｇ、ＲＴ＝６．２分）を白色固体として；生成物Ｂ（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、６１ｍｇ、ＲＴ＝７．３分）。
工程２。
推定される、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、推定される（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７８．０；実測値１７９．１。
工程３。
Ｎ２雰囲気下で、室温で、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、２９ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３４．４；実測値８３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ，１Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．２４ （ｍ，３Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ，６Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０６及びＡ５０７。推定される、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
工程１。
０℃で、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（１．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．９５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（５．６６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．６３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏで洗浄した（２×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリレート（３ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値２０８．１；実測値２０９．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、エチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（２．１８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ：ＤＭＥ（１：１０）との混合物を、２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で３０分間処理し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリレート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５％収率の、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１９％収率の、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する計算値２３６．２；実測値２３６．９。
工程３。
推定される、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の、ＤＣＭとの混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値１８０．１；実測値１８１．３。
工程４。
室温で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をマイクロ波放射下で２時間、室温で照射した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３４ｍｇ、２１％、未知の絶対配置を有するジアステレオマー、ＲＴ＝１．００分）を固体として、及び、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３６ｍｇ、２２％、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝１．０７分）を固体として得た。第１のジアステレオマーのデータ（ＲＴ＝１．００分）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３６．４；実測値８３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．１５ （ｍ， １１Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。第２のジアステレオマーのデータ（ＲＴ＝１．０７分）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３６．４；実測値８３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １１Ｈ）， １．３８ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
下表の化合物を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて調製した。









インビトロ及びインビボ実験：
効能アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することであった。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注：本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）、Ｈｓ ７６６Ｔ（Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ）、ＮＣＩ－Ｈ２３４７もしくはＫＵ－１９－１９（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ）、またはＳＫ－ＭＥＬ－３０（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を同定することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、プレートを１５秒間３００ｒｐｍにて振盪し、遠心分離にかけ、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、ａ）Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）、及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）のいずれかで行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって、または、ｂ）Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ （Ｇｅｎｅｄａｔａ）を使用して、決定した。正規化したシグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
本明細書の化合物Ａ００１～Ａ６０８は全て、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）ｐＥＲＫ潜在能アッセイ、及び／または、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）ｐＥＲＫ潜在能アッセイにおいて、２μＭ以下のＩＣ５０を示す。化合物Ａ００１～Ａ６０８の約４０％は、Ｈ３５８ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの文脈で測定した：測定したもののうち、９９％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の約４０％は、Ｈ１９７５ Ｋ－Ｒａｓ ＷＴの文脈で測定した：測定したもののうち、９６％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。
本発明の化合物による、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）の、Ｋ－Ｒａｓとの相互作用の破壊
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告した。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
化合物Ａ００１～Ａ６０８の９５％超を、Ｒａｓ－Ｒａｆアッセイを使用するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの文脈で測定した：測定したもののうち、８０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の９５％超を、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖで測定した：測定したもののうち、９０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の９５％超を、Ｒａｓ－Ｒａｆアッセイを使用するＫ－Ｒａｓ ＷＴの文脈で測定した：測定したもののうち、８５％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の９５％超を、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの文脈で測定した：測定したもののうち、９０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の９５％超を、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの文脈で測定した：測定したもののうち、９０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。
ＲＡＳ変異体がん細胞株における細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫＲＡＳ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物を９つの、ＤＭＳＯ中の３倍希釈で準備し、適宜、高濃度を１または１０ｍＭとした。試験化合物（４０ｎＬ）を、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、細胞培養プレートの各ウェルに直接分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメーターロジスティックフィットを使用して適合した。
化合物Ａ００１～Ａ６０８の９５％超を、Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）細胞株中でＣＴＧアッセイを使用して測定した：測定したもののうち、９０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の８０％超を、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）細胞株中で測定した：測定したもののうち、９０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物Ａ００１～Ａ６０８の８０％超を、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）細胞株中で測定した：測定したもののうち、９０％超が、２ｕＭ以下のＩＣ５０を有した。
例示的な本発明の阻害剤である化合物Ａは、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹にＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは強制経口摂取により隔日（ｐｏ ｑ２ｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：隔日で５０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）投与した、単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３８日後）で、各群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）（図１Ａ）。化合物Ａの、試験した両方の用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。
本発明の例示的な阻害剤である化合物Ａは、ＲＡＳ経路を制御し、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退化を駆動する
方法：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおいて、血液における化合物Ａの効果、ならびに、腫瘍薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び腫瘍細胞の増殖をインビボで評価した。５０％培地、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹にＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍細胞（２×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。ＰＫ／ＰＤに関して、腫瘍が約４００ｍｍ３となったときに動物を群から出し、動物を、強制経口摂取により１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇで、単回投与の化合物Ａにより処理した。ＰＫ／ＰＤに関して、時点当たりｎ＝３の測定。
腫瘍が約１５５ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＮＣＩ－Ｈ４４１において、化合物Ａは１０または２５ｍｇ／ｋｇで、強制経口摂取により１日１回（ｐｏ ｑｄ）投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇで化合物Ａを、単一強制経口摂取投与した後で、腫瘍または血液における、化合物Ａの総濃度（ｎＭ）に基づき薬物動態を分析し、投与後７２時間にわたり監視した。化合物Ａは、血液及び腫瘍試料中で、用量依存曝露を示した。２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ用量で処理した化合物Ａは、処理後７２時間にわたり、腫瘍で検出可能であった（図１Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇで送達される単回用量の化合物Ａで処理したナイーブな動物のＰＫは、２時間の時点で最大曝露を示す（図１Ｃ）。腫瘍ＤＵＳＰ６は、単回投与後７２時間の、ＲＡＳ経路活性マーカーであるＤＵＳＰ６の制御を示す（図１Ｃ）。
１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理した、ＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍を有する動物に投与された単剤化合物Ａは、全ての動物において、退化（当初から、１０％を超える腫瘍体積の減少）をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理することで、化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３８日後）で、全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）（図１Ｄ、図１Ｅ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は、体重測定によると、良好に許容された（図１Ｆ）。
本発明の例示的な阻害剤である化合物Ａは、インビボでのＫＲＡＳＧ１２Ｖ膵管腺癌、及び結腸腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ及び結腸直腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ ＰＢＳ、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹に、Ｃａｐａｎ－２腫瘍細胞（４×１０６（培地／Ｍａｔｒｉｇｅｌ）細胞／マウス）、または、ＳＷ４０３腫瘍細胞（１×１０７細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１６０～１７０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。Ｃａｐａｎ－２において、化合物Ａは１０または２５ｍｇ／ｋｇで、強制経口摂取により１日１回（ｐｏ ｑｄ）投与した。ＳＷ４０３ ＣＤＸにおいて、化合物Ａを強制経口摂取により、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回（ｐｏ ｑｄ）、または５０ｍｇ／ｋｇで隔日（ｑ２ｄ）投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：Ｃａｐａｎ－２腫瘍を有する動物に投与した単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを有するＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、処理終了時（処理開始から３８日後）に、１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理すると５／８の退化をもたらし、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理すると８／８の退化をもたらした（図２Ａ、図２Ｂ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は、体重測定によると、良好に許容された（図２Ｃ）。ＳＷ４０３ ＣＤＸモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日、または、５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで投与した単剤化合物Ａは、処理終了時（処理開始から３５日後）まで、腫瘍全てにおいて著しい腫瘍増殖阻害をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄにおける化合物Ａでの処理は、８／８の腫瘍において退化を駆動し、２／８のＣＲであった（図２Ｄ、図２Ｅ）。５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄにおける化合物Ａでの処理は、８／８の腫瘍において退化を駆動した。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は、体重測定によると、良好に許容された（図２Ｆ）。
化合物Ａは、複数の、ＲＡＳが駆動するがん細胞株において、強力なインビボ阻害を示す
化合物Ａ、Ｂ、及びＣは、複数の、ＲＡＳが駆動するがん細胞株における、強力なインビトロ阻害を示す。
方法：１２０時間化合物Ａ、Ｂ、またはＣに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び／または、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）細胞の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の増殖培地に播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。翌日、細胞を適宜、０．１μＭ、１μＭ、または１０μＭの開始アッセイ濃度で、化合物Ａ、Ｂ、またはＣの９濃度３倍連続希釈に曝露した。インキュベーションの５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬をアッセイプレートに添加して、ルミネセンスを測定した。データを、ＤＭＳＯ処理細胞の平均シグナルに対して正規化し、４パラメーター濃度応答モデルを使用して、ＩＣ５０値を推定した。
結果：化合物Ａ、Ｂ、及びＣは、ＲＡＳ駆動細胞において細胞増殖の阻害を示した（図３Ａ、図３Ｂ、及び図３Ｃ）。ＲＡＳ駆動がん細胞株に対する化合物ＡのＩＣ５０は、以下のとおりである：Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）＝１ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）＝１ｎＭ、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）＝３ｎＭ、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）＝２７ｎＭ、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）＝１３ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）＝１ｎＭ。ＲＡＳ駆動がん細胞株に対する化合物ＢのＩＣ５０は、以下のとおりである：Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）＝１ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）＝０．５ｎＭ、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）＝２ｎＭ、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）＝２０ｎＭ、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）＝５ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）＝１ｎＭ。ＲＡＳ駆動がん細胞株に対する化合物ＣのＩＣ５０は、以下のとおりである：Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）＝２ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）＝１ｎＭ、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）＝５ｎＭ。ＲＡＳ ＷＴ独立細胞株Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）は、それぞれ、８７００ｎＭ、４７００ｎＭ、及び１００００ｎＭを超えるＩＣ５０での化合物Ａ、Ｂ、またはＣ処理に対しては感度を有しなかった。
例示的な本発明の阻害剤である化合物Ａは、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビボ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ及び結腸直腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ ＰＢＳ、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹に、ＨＰＡＣ腫瘍細胞（３×１０６細胞／マウス）、またはＧＰ２ｄ腫瘍細胞（２×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは２５ｍｇ／ｋｇで、強制経口摂取により１日１回（ｐｏ ｑｄ）投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与した単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｄを揺するＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、処理終了時（処理開始から３８日後）において、腫瘍全ての完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化と定義される）（図４Ａ、図４Ｂ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は、体重測定によると、良好に許容された（図４Ｃ）。Ｇｐ２ｄ ＣＤＸモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与した単剤化合物Ａは、処理終了時（処理開始から３５日後）まで、腫瘍全てにおいて著しい腫瘍増殖阻害をもたらした（図４Ｄ、図４Ｅ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は、体重測定によると、良好に許容された（図４Ｆ）。
化合物Ａは、インビトロで、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、及びＣａｐａｎ－２細胞内の免疫チェックポイントタンパク質を下方制御する
方法：インビトロでのチェックポイント分子発現における、化合物Ａの効果を評価するために、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、またはＣａｐａｎ－２細胞（５ｅ４細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートで播種し、２４時間後に、２５０ｐｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下で、５倍希釈の化合物Ａで処理した。プレートを４８時間、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞を０．２５％トリプシンで分離させ、Ｆｉｘａｂｌｅ Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＰＢＳ中で１５分間インキュベートした後、氷上で３０分間、ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＰｅｒＣＰ／Ｃｙａｎｉｎｅ５．５抗ヒトＣＤ１５５（ＰＶＲ）、及び、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ６０５抗ヒトＣＤ７３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）でインキュベートした。細胞を染色緩衝液（ＰＢＳ／２％ ＦＣＳ）で２回洗浄した後、Ｃｙｔｅｋ Ａｕｒｏｒａ機器でフローサイトメトリー収集をした。ＳｐｅｃｔｒｏＦｌｏ及びＦｌｏｗＪｏ ｖ１０ソフトウェアを使用して分析を行った。
結果：化合物Ａは、インビトロで、ＮＣＩ－Ｈ３５８（図５Ａ）、ＳＷ９００（図５Ｂ）、またはＣａｐａｎ－２（図５Ｃ）において、ＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ及びＣＤ７３の、濃度依存性の２～５倍の減少をもたらした。これらのタンパク質の下方制御は、抗腫瘍免疫を支持するように、免疫抑制腫瘍免疫微小環境を転換させることを予測している（Ｒｏｔｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ ＪＩＴＣ ２０２０）。
本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性である
図６Ａは、異なるＲＡＳ阻害剤（化合物Ａ、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ならびに、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）及びＡＭＧ ５１０（ソトラシブ））の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊アッセイの結果を表すヒートマップである。
ナノルシフェラーゼタグ化変異体ＫＲＡＳ４Ｂ及びハロタグ化ＲＡＦ１（残基５１～１４９）を発現するプラスミドを、Ｕ２ＯＳ細胞に同時トランスフェクトし、２４時間インキュベートした。関連する変異をコードするプラスミドを、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｑ５部位特異的突然変異誘発により生成した。トランスフェクト細胞を、アッセイ培地（ＯｐｔｉＭＥＭ＋４％ＦＢＳ＋１００ｎＭ Ｈａｌｏｔａｇ ＮａｎｏＢＲＥＴ ６１８リガンド）中の９６ウェルプレートに、２５０００細胞／ウェルで再播種し、一晩インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｖｉｖａｚｉｎｅ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質を、メーカーの指示に従い添加した。化合物を、０～１０μＭの範囲の濃度で添加し、１時間インキュベートした。ルミネセンスシグナルを、４６０ｎｍ及び６１８ｎｍで測定し、ＢＲＥＴ比率を、６１８ｎｍのシグナルを４６０ｎｍのシグナルで除したものとして計算した。ＢＲＥＴ比率を、標準的なシグモイド用量応答関数に当てはめ、ＩＣ５０値を使用して、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに対すＬｏｇ２（倍数変化）を計算した。図６Ｂは、ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す。
化合物Ａは、インビボで、同系ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ腫瘍モデルの退縮を駆動し、抗ＰＤ－１と相乗する
方法：インビボでの、化合物Ａの腫瘍細胞の増殖への影響を、メスＢａｌｂ／ｃ（６～８週齢）を使用して、マウス同系ｅＣＴ２６ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ／Ｇ１２Ｃ ＡＢＣＢ１－／－ Ｉ２０モデルにて評価した。マウスに、補充を行わないＲＰＭＩ培地内で、腫瘍細胞（５×１０６細胞／マウス）を、右上脇腹に皮下移植した。腫瘍が約１００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは２５ｍｇ／ｋｇで、強制経口摂取により１日１回（ｐｏ ｑｄ）投与した。ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－１（ＣＤ２７９）抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ製のクローンＲＭＰ１－１４）、及びＩｎＶｉｖｏＭＡｂラットＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール（ＢｉｏＸＣｅｌｌ製のクローン２Ａ３）２を、腹腔内注射で１週間に２回（ｉｐ ｂｉｗ）、１０ｍｇ／ｋｇで投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：単剤化合物Ａ、及び、抗ＰＤ－１との組み合わせは、治療開始の１４日後に、全ての腫瘍の退縮が完了した（図７Ｃ及び７Ｄ）。化合物Ａの投与は、単剤療法及び併用群において、その際に停止した。抗ＰＤ－１及びアイソタイプコントロールを２１日間投与した。図７Ａは、アイソタイプコントロールの結果を示す。抗ＰＤ－１単剤療法群において、２／１０の腫瘍が、完全な退縮を実現した（図７Ｂ）。腫瘍の再増殖は、単剤の化合物Ａで治療した１０匹のマウスのうち４匹で、抗ＰＤ－１と組み合わせた化合物Ａで治療した１０匹のマウスのうち０匹で観察された（図７Ｃ及び７Ｄ）。処理は、体重測定によると、良好に許容された（図８）。化合物Ａ単剤療法で治療した群における動物１匹は、投与停止の１４日後に死亡したことが発見された。
化合物Ａは、インビボでの抗腫瘍免疫を支持するように、免疫腫瘍微小環境を制御する
方法：ｅＣＴ２６ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ／Ｇ１２Ｃ ＡＢＣＢ１－／－ Ｉ２０腫瘍を、４日の治療後の最後の投与の後、２４時間で取り除いた。解離腫瘍組織を切り刻み、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃマウス腫瘍分解キットで処理し、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（商標）分解器で均質化した。細胞懸濁液を４℃で３０分間、Ｍｏｕｓｅ ＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製のクローン２．４Ｇ２）により、１０分間、Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ細胞染色キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で、及び、３０分間、細胞染色緩衝液中でインキュベートした。使用した抗体は、ＣＤ４５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のクローン３０－Ｆ１１）、ＣＤ１９（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のクローン１Ｄ３）、ＣＤ３ε（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製の１４５－２Ｃ１１）、ＣＤ８ｂ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のクローンＨ３５－１７．２）、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製のクローンＧＫ１．５）、Ｆ４／８０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製のクローンＢＭ８）、Ｌｙ－６Ｇ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のクローン１Ａ８）、Ｌｙ－６Ｃ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製のクローンＨＫ１．４）、Ｉ－Ａ／Ｉ－Ｅ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のクローンＭ５／１１４．１５．２）、及び、ＣＤ２０６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製のクローンＣ０６８Ｃ２）を標的化した。
ｅＣＴ２６ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ／Ｇ１２Ｃ ＡＢＣＢ１－／－細胞株を、（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から購入した）マウスＣＴ２６ホモ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍細胞株から組み換えた。ＫＲＡＳＧ１２Ｄアレルを、ＳｙｎｔｈｅｇｏのＣＲＩＳＰＲ技術を用いて、ＫＲＡＳＧ１２Ｃで置き換えた。以下のドナー配列ＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＴＧＡＧＴＡＴＡＡＡＣＴＴＧＴＧＡＴＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＴＧＴＧＧＣＧＴＡＧＧＣＡＡＧＡＧＣＧＣＣＴＴＧＡＣＧＡＴＡＣＡＧＣＴＡＡＴＴＣＡＧＡＡＴＣＡ（配列番号１）、及びガイドＲＮＡ配列ＡＵＧＧＵＵＧＧＡＧＣＵＧＡＵＧＧＣＧＵ（配列番号２）を利用した。加えて、Ａｂｃｂ１ａ及びＡｂｃｂ１ｂ遺伝子を標的化する、ＴＡＡＧＴＧＧＧＡＧＣＧＣＣＡＣＴＣＣＡ（配列番号３）及びＣＣＡＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＧ（配列番号４）に対応するガイドＲＮＡ配列を使用して、Ｐ糖タンパク質薬剤トランスポーターをノックアウトした。ホモ接合Ｇ１２Ｃ変異、及びＡＢＣＢ１ノックアウトを、クローンＩ２０でのＳａｎｇｅｒ配列決定により確認した。このクローンを、インビボ実験に使用した。
結果：単剤化合物Ａにより、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増加がもたらされた（図９Ａ）。化合物Ａは、Ｍ２マクロファージ（図９Ｂ）及び単球性ＭＤＳＣ（図９Ｃ）における減少もまた、もたらした。両側スチューデントｔ検定により、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
化合物Ａは、インビボでの、ＫＲＡＳＧ１２Ｘ腫瘍モデルにおける著しい抗腫瘍活性を示す
方法：インビボでの、ヒトＮＳＣＬＣまたはＰＤＡＣの変異体ＫＲＡＳ駆動異種移植片モデルにおける増殖での、化合物Ａ治療の効果を、メス免疫欠損マウスの、代表的なＣＤＸ及びＰＤＸモデルのパネルにおいて評価した。マウスの脇腹に、腫瘍細胞または断片を皮下移植した。腫瘍が約１５０～２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは、１日１回２５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。応答は、治療の２１～４２日後に、ベースラインの腫瘍体積からの変化％として評価した；研究期間は、エンドポイントとしての最大腫瘍量に到達する対照に基づいた。
結果：２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与される単剤化合物Ａは、ここで研究したＫＲＡＳ変異体モデルの大多数において、腫瘍退縮をもたらした（図１０Ａ及び１０Ｂ）。わずかに少数のモデルが、腫瘍退縮を示さなかったが、対照と比較して、著しい腫瘍増殖阻害を示した（図示せず）。
化合物Ａは、異種移植片モデルにわたって腫瘍倍増時間を、著しく延ばす
方法：インビボでの、ＲＡＳ経路異常（Ｋ、Ｈ、もしくはＮＲＡＳ、または、ＲＡＳの上流もしくは下流におけるいずれかの変異）を有する異種移植片腫瘍モデルの増殖における、化合物Ａ治療の効果を、メス免疫欠損マウスの、代表的なＣＤＸ及びＰＤＸモデルのパネルにおいて評価した。マウスの脇腹に、腫瘍細胞または断片を皮下移植した。腫瘍が約１５０～２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは、１日１回２５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。治療の２８日以内に、ベースラインの腫瘍体積からの変化％として定義される進行を伴う、時間ｖｓ進行の生残分析により、応答を評価した。
結果：２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与される単剤化合物Ａは、対照と比較して、試験したＣＤＸ及びＰＤＸ異種移植片モデル全てにおいて、腫瘍が倍増する時間の著しい遅延をもたらし（Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ試験により測定すると、ｐ＜０．０００１）、集団は、本研究の２８日の期間の中で、中央値の時間に達しなかった（図１１）。興味深いことに、腫瘍が倍増する時間を、特定のＫＲＡＳＧ１２Ｘ変異を有するモデルのサブセットで調査したとき、このサブセットにおいて、腫瘍倍増モデルに対してはさらなる時間の遅れが観察され、これは、モデル集団全体とは著しく異なっていた（Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ試験により、ｐ＜０．００５）。ＫＲＡＳＧ１２Ｘ変異を有する腫瘍は、他のＲＡＳ経路異常を有する腫瘍と比較して、化合物Ａ治療に対する感度が高い場合があることを、これらのデータは示している。したがって、これらの前臨床知見は、臨床設定における、ＲＭＣ－化合物治療の文脈において、患者登録のための濃縮バイオマーカーとしての、ＫＲＡＳＧ１２Ｘ変異を示唆している。
化合物Ａ、Ｂ、及びＤは、インビボでのＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退縮を駆動する
方法：インビボでの腫瘍細胞の増殖における、化合物Ａ、Ｂ、及びＤの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒト非小細胞肺癌のＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおいて評価した。ＰＢＳ（３×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹に腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物を、１日１回経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：２５ｍｇ／ｋｇでの、各剤を毎日経口投与することにより、本モデルにおける、治療終了時（治療開始から２８日後）においての各治療群での、腫瘍全ての退縮がもたらされた（図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃ）。各剤の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。
化合物Ａ、Ｂ、及びＤは、インビボでのＲＡＳ経路シグナル伝達を深く、かつ永続的に阻害する
方法：ヒト非小細胞肺癌のＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルを、単剤ＰＫＰＤ研究に使用した。化合物Ａ、Ｂ、及びＤを２５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表５に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した。
結果： 治療は全て、試験した全時点において、腫瘍中でのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルの阻害をもたらし、このことは、強力なＭＡＰＫ経路制御を示している（図１３Ａ）。加えて、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルにおける、各化合物の阻害効果は、薬物投与の４８時間後であっても持続しており、これは、血液中で観察される持続性薬物動態プロファイルに一致する（図１３Ｂ）。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する当該技術分野の既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体が参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (126)

  1. 式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
    Ｙは、

    であり、
    Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである］。
  2. Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジンである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ａが、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ａが、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ａがヒドロキシフェニルではない、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が表２における化合物ではない、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が表３における化合物ではない、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｙが、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式ＩＩａの構造を有する、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ａは０または１である］。
  11. 式ＩＩ－１ａの構造を有する、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  12. 式ＩＩａ－２の構造を有する、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  13. 式ＩＩａ－３の構造を有する、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  14. 式ＩＩａ－４の構造を有する、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  15. 式ＩＩａ－５の構造を有する、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  16. 式ＩＩａ－６の構造を有する、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  17. 式ＩＩａ－７の構造を有する、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  18. Ｒ６がメチルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
  19. 式ＩＩａ－８または式ＩＩａ－９の構造を有する、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  20. 式ＩＩＩａの構造を有する、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ａは０または１である］。
  21. 式ＩＩＩａ－１の構造を有する、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  22. 式ＩＩＩａ－２の構造を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  23. 式ＩＩＩａ－３の構造を有する、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  24. 式ＩＩＩａ－４の構造を有する、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  25. 式ＩＩＩａ－５の構造を有する、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  26. 式ＩＩＩａ－６の構造を有する、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  27. 式ＩＩＩａ－７の構造を有する、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  28. Ｒ６がメチルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. 式ＩＩＩａ－８または式ＩＩＩａ－９の構造を有する、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  30. 式ＩＶａの構造を有する、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
    ａは０または１である］。
  31. 式ＩＶａ－１の構造を有する、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  32. 式ＩＶａ－２の構造を有する、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  33. 式ＩＶａ－３の構造を有する、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  34. 式ＩＶａ－４の構造を有する、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  35. 式ＩＶａ－５の構造を有する、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  36. 式ＩＶａ－６の構造を有する、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  37. 式ＩＶａ－７の構造を有する、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  38. Ｒ６がメチルである、請求項３６または３７に記載の化合物。
  39. 式ＩＶａ－８または式ＩＶａ－９の構造を有する、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  40. Ｒ９がメチルである、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｙが、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. 式Ｖａの構造を有する、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ａは０または１である］。
  43. 式Ｖａ－１の構造を有する、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  44. 式Ｖａ－２の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  45. 式Ｖａ－３の構造を有する、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  46. 式Ｖａ－４の構造を有する、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  47. 式Ｖａ－５の構造を有する、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  48. 式ＶＩａの構造を有する、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ａは０または１である］。
  49. 式ＶＩａ－１の構造を有する、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  50. 式ＶＩａ－２の構造を有する、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  51. 式ＶＩａ－３の構造を有する、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  52. 式ＶＩａ－４の構造を有する、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  53. 式ＶＩａ－５の構造を有する、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  54. 式ＶＩＩａの構造を有する、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
    ａは０または１である］。
  55. 式ＶＩＩａ－１の構造を有する、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  56. 式ＶＩＩａ－２の構造を有する、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  57. 式ＶＩＩａ－３の構造を有する、請求項５６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  58. 式ＶＩＩａ－４の構造を有する、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  59. 式ＶＩＩａ－５の構造を有する、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  60. Ｒ９がメチルである、請求項５４～５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  61. Ｙが、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  62. 式ＶＩＩＩａの構造を有する、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ａは０または１である］。
  63. 式ＶＩＩＩａ－１の構造を有する、請求項６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  64. 式ＶＩＩＩａ－２の構造を有する、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  65. 式ＶＩＩＩａ－３の構造を有する、請求項６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  66. 式ＶＩＩＩａ－４の構造を有する、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  67. 式ＶＩＩＩａ－５の構造を有する、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  68. 式ＩＸａの構造を有する、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ａは０または１である］。
  69. 式ＩＸａ－１の構造を有する、請求項６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  70. 式ＩＸａ－２の構造を有する、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  71. 式ＩＸａ－３の構造を有する、請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  72. 式ＩＸａ－４の構造を有する、請求項７１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  73. 式ＩＸａ－５の構造を有する、請求項７２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  74. 式Ｘａの構造を有する、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
    ａは０または１である］。
  75. 式Ｘａ－１の構造を有する、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
    各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
    ｎは１～４の整数である］。
  76. 式Ｘａ－２の構造を有する、請求項７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  77. 式Ｘａ－３の構造を有する、請求項７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択される］。
  78. 式Ｘａ－４の構造を有する、請求項７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  79. 式Ｘａ－５の構造を有する、請求項７８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｍは１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  80. Ｒ９がメチルである、請求項７４～７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  81. ａが０である、請求項１０～４０、４２～６０、または６２～８０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  82. ａが１である、請求項１０～４０、４２～６０、または６２～８０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  83. Ｒ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  84. Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  85. Ｗが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  86. Ｗが、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  87. Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  88. Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキルである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  89. Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、請求項８８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：



  90. Ｗが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  91. Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、請求項９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  92. Ｗが、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  93. Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、請求項９２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  94. Ｗが、任意に置換された６～１０員のアリールである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  95. Ｗが、任意に置換されたフェニルである、請求項９４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  96. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである、請求項１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  97. Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、請求項９６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  98. Ｗが、以下のものから選択される、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
  99. 表１ａに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  100. 請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  101. がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項１００に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  102. 前記がんがＲａｓ変異を含む、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記Ｒａｓ変異が、位置１２、１３、または６１におけるものである、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記Ｒａｓ変異が、位置１２におけるものである、請求項１０２または１０３に記載の方法。
  105. 前記Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｋ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１０３に記載の方法。
  106. 前記Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１２Ｒ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｄ及びＧ１２Ｖ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記がんが膵癌である、請求項１０１～１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 前記がんが肺癌である、請求項１０１～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記がんが、結腸直腸癌である、請求項１０１～１０７のいずれか１項に記載の方法。
  111. Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項１００に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  112. 細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、前記方法が、前記細胞を、治療に有効な量の、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項１００に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  113. ２種類以上のＲａｓタンパク質が前記細胞内で阻害される、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記細胞ががん細胞である、請求項１１２または１１３に記載の方法。
  115. 前記がん細胞が膵癌細胞である、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記がん細胞が肺癌細胞である、請求項１１４に記載の方法。
  117. 前記がん細胞が結腸直腸癌細胞である、請求項１１４に記載の方法。
  118. 前記Ｒａｓタンパク質がＫＲＡＳである、請求項１０１～１１７のいずれか１項に記載の方法。
  119. 前記方法が、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む、請求項１０１～１１８のいずれか１項に記載の方法または使用。
  120. 追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、請求項１１９または１２０に記載の方法。
  122. 前記追加の抗がん治療法が、ＳＨＰ２阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、請求項１１９または１２０に記載の方法。
  123. 前記追加の治療法が、第２のＲａｓ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、請求項１１９または１２０に記載の方法。
  124. 前記第２のＲａｓ阻害剤がＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤である、請求項１２０または１２３に記載の方法。
  125. 前記第２のＲａｓ阻害剤がＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、請求項１２３または１２４に記載の方法。
  126. 前記第２のＲａｓ阻害剤がＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤である、請求項１２３または１２４に記載の方法。
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