JP4249804B2 - ピラゾール誘導体およびその製造法 - Google Patents

ピラゾール誘導体およびその製造法 Download PDF

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Description

本発明は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体および中間体、その製造法、そのような誘導体を含む医薬組成物および医薬としてのそれらの誘導体の使用に関する。
本発明は、式Ｉ
Figure 0004249804
〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
ｖは０または１、
Ｒは水素または低級アルキル、
Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）t（ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ7は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキル、そしてＲ4は水素または低級アルキル）、そして
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボミル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボミルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ2基は共にまたメチルエンジオキを形成する〕
の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体およびこのような化合物の塩または互変異性体に関する。
ｍまたはｎが０の時、該当するフェニル環は置換基Ｒ1またはＲ2をそれぞれ有しない。好ましくは、ｍおよびｎは互いに独立して、０から２まで（２を含む）の整数である。ｍおよび／またはｎが１の時、フェニル置換基Ｒ1および／またはＲ2は主に４位、すなわち、パラ位、または特に３位、すなわち、メタ位である。ｍおよび／またはｎが２の時、二つのフェニル置換基Ｒ1および／またはＲ2は好ましくは３および４位である。
ｖが０である時、（Ｒ1）mフェニル基は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の４位の窒素原子に結合する。
ハロゲンＲ1またはＲ2は、フッ素、臭素、ヨウ素または好ましくは塩素である。
低級アルコキシＲ1またはＲ2は、例えば、メトキシである。
低級アルカノイルオキシＲ1またはＲ2は、例えば、アセトキシである。
低級アルコキシカルボニルＲ1またはＲ2は、例えば、メトキシカルボニルである。
Ｎ−低級アルキルカルバモイルＲ1またはＲ2は、例えば、Ｎ−メチルカルバモイルである。
アミノまたはシアノにより置換されている低級アルキルＲ1またはＲ2は、例えば、−（ＣＨ2）x−ＮＨ2または−（ＣＨ2）x−ＣＮ（ｘは、いずれも１から４）である。
記号Ｘで示される基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）tは、ｔが０の場合、二価基ＮＨである。ｔが１から３およびＲ7が水素の時、基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）tは、それぞれ、二価基ＮＨＣＨ2、ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2およびＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2を示し、いずれも、その窒素原子によりピラゾール環におよびその末端炭素原子によりフェニル環に結合している。ｔが１およびＲ7が低級アルキルの時、基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）tは二価基ＮＨ−ＣＨ（低級アルキル）、例えば、基ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）を意味する。Ｘは好ましくはＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2またはＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）である。
記号Ｘで示される基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）qは、ｑが１の時、下線を引いた炭素原子（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）qにより、ピラゾール環およびフェニル環に結合し、好ましくはＣＨ2またはＣＨ（低級アルキル）である。基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）qのｑが２または３の時、例えば、二つの遊離原子価は、異なる炭素原子、例えば、ジメチレンまたはトリメチレンから由来する。ｑが０の時、フェニル基は直接ピラゾール環に結合する。
低級アルキルアミノＲ2は、例えば、メチルアミノである。
ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノＲ2は、式
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｎ（低級アルキル）2
〔式中、Ｒ8は水素または低級アルキル〕
の基、および特に式（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−のジメチルアミノメチレンアミノのようなジ低級アルキルアミノメチレンアミノである。
１０個までの炭素原子を有するアシル化アミノＲ2は、例えば、非置換または置換低級アルカノイルアミノ、ベンジルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたは単環式５または６員ヘテロシクリルカルボニルアミノである。非置換低級アルカノイルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−メチルブタノイルアミノまたはピバロイルアミノである。このような置換低級アルカノイルアミノ基において、置換低級アルカノイル基は、好ましくは、天然存在アミノ酸、特に、通常のタンパク質に存在する２０個のアミノ酸の一つ、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン等由来である。このような置換低級アルカノイルアミノ基Ｒ2において、好ましい置換基は、したがって、アミノ、および、恐らくまた、ヒドロキシ、メルカプト、メチルチオ、カルボキシ、カルバモイル、フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリルまたはインドリルである。低級アルコキシカルボニルアミノは、例えば、tert−ブチルオキシカルボニルアミノである。単環式５または６員ヘテロシクリルカルボニルアミノは、例えば、チエン−２−イルカルボニルアミノ、フル−２−イルカルボニルアミノまたはピリド-２-イルカルボニルアミノである。
１０個までの炭素を有するスルホン化アミノＲ2は、例えば、低級アルキルスルホニルアミノ、例えば、特に、メチルスルホニルアミノもしくは非置換または置換、例えば、低級アルキル置換、ベンゼンスルホニルアミノ、例えば、ｐ−トルエンスルホニルアミノである。
オキサ低級アルコキシは、１個または互いに隣接していないそれ以上のおよびＣｌではない炭素原子が、酸素で置き換えられている低級アルコキシ基、例えば、−Ｏ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3である。
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換されている低級アルコキシＲ2は、例えば、それぞれ、２−または３位、すなわち、ω位を同様に置換されている、カルボキシメトキシ、低級アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイルメトキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイルメトキシまたはエトキシまたはｎ−プロポキシである。
アミノまたはヒドロキシにより置換されている低級アルキルＲ2は、例えば、アミノメチルまたはヒドロキシメチルである。
共にメチレンジオキシである二つの隣接基Ｒ2は、２，３−または３，４−位であり得る。２，３−メチレンジオキシフェニルは、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルである。３，４−メチレンジオキシ−フェニルはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
本発明の内容において、上記および下記で使用する一般的用語は、好ましくは下記のように定義する：
前置詞“低級”は、最大７まで（７を含む）、特に最大４まで（４を含む）およびとりわけ１または２個の炭素原子を有する基を意味する。
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、より具体的には臭素およびとりわけ塩素である。
アルキルは非分枝またはモノ−またはポリ−分枝であり、好ましくは再大２０個までの炭素原子を有する。好ましくは、低級アルキル、特に、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、より具体的にはエチルおよびとりわけメチルである。
アルコキシは、先に定義のアルキル基を含み、特に低級アルコキシ、例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、特にエトキシおよびとりわけメトキシである。
式Ｉの化合物が塩基性であるため、これらの化合物の塩は有機または無機酸との酸付加塩、特に薬学的に許容される非毒性塩である。適当な無機酸は、例えば、炭酸（好ましくは、炭酸塩または炭酸水素塩の形）；ヒドロハライド酸、例えば、塩酸；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコセモノカルボン酸、フマール酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカン酸、ガラクタール酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシルテイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１，６−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタール酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルまたはＮ−プロピル−スルファミン酸または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
単離または精製目的のために、薬学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸または過塩酸の使用もまた可能である。薬学的に許容されかつ非毒性（適当な用量で）の塩のみが治療的に使用され、従って、このような塩が好ましい。
式Ｉの化合物およびピラゾール部分を含むその中間体が、例えば、ある溶媒に溶解した時、ある条件下で、ある程度互変異性の形で存在し、ピラゾール部分の１位の窒素原子に通常位置する窒素原子が他の適当な窒素原子、例えば、式Ｉの２、５または７位に移動することもまた可能である。本発明はまたこれらの互変異性体も含む。
式Ｉの化合物は重要な薬学的に有用な特性を有する。特に、それらは薬学的に興味深い特異的阻害活性を示す。それらは特に、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および／または（更に）タンパク質セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤として有効である。それらは、例えば、表皮成長因子（ＥＧＦ）の受容体のチロシンキナーゼ活性およびｃ−erbＢ２−キナーゼの強力な阻害を示す。これらの受容体特異的酵素活性は、多くのヒト細胞を含む哺乳類細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞ならびに中枢および末梢神経系の細胞の信号伝達に重要な役割を担う。例えば、種々の細胞型において、受容体関連タンパク質チロシンキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ）のＥＧＦ−誘発活性化は細胞分割、すなわち細胞集団の増殖に必須である。ＥＧＦ−受容体−特異的チロシンキナーゼ阻害剤は、従って、細胞の増殖を阻害する。上記および下記の他のタンパク質キナーゼについても同様なことが当てはまる。
ＥＧＦ−受容体特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ）の阻害は、既知の方法、例えば、ＥＧＦ受容体の組換え細胞内ドメイン（EGF-R ICD；例えば、Ｅ．ＭcＧlynn et al．，Ｅurp．Ｊ．Ｂiochem．207，265-275（1992）参照）を使用して証明できる。阻害剤なしの対照と比較して、式Ｉの化合物は酵素活性を、例えば、０．０００５から５μＭ、特に０．００１から０．１μＭの濃度で５０％（ＩＣ50）阻害する。
ＥＧＦ−受容体チロシンタンパク質キナーゼの阻害に加えて、またはその代わりに、式Ｉの化合物はまた種々の度合で、例えば、ablキナーゼ、特にｖ−ablキナーゼ、srcキナーゼのファミリー由来のキナーゼ、特にｃ−srcキナーゼ、lck、fynのような栄養因子により媒介される信号伝達に関与する他のチロシンタンパク質キナーゼ；ＥＧＦファミリーの更なるキナーゼ、例えば、ｃ−erbＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−erbＢ３キナーゼ、ｃ−erbＢ４キナーゼ；ＰＤＧＦ受容体チロシンタンパク質キナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＰＧＤＦ受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋit受容体キナーゼ、ＶＥＧＦ受容体キナーゼおよびＦＧＦ受容体キナーゼ；インシュリン様成長因子受容体キナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）ならびにセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、タンパク質キナーゼＣまたはＣＤＣキナーゼを阻害し、これら全て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の成長制御および形質転換にかかわっている。
ｃ−erbＢ２−チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２）は、例えば、EGF-R-PTKについて使用されている方法と同様に測定できる（Ｃ．Ｈouse et al．，Ｅurop．Ｊ．Ｂiochem．140，363-367（1984）参照）。ｃ−erbＢ２キナーゼは単離でき、その活性は、それ自体既知の、例えば、Ｔ．Ａkiyama et al．，Ｓcience 232，1644（1986）に従った方法で測定する。
マイクロモル範囲において、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＧＦ−依存性細胞系、例えば、類表皮ＢＡＬＢ／ｃマウスケラチノサイト細胞系（Ｗeissmann，Ｂ．Ａ．およびＡnderson，Ｓ．Ａ．，Ｃell 32，599（1983）参照）または、ＥＧＦ依存性表皮細胞の有用な標準源を認識するＡ４３１細胞系（Ｃarpenter，Ｇ．およびＺendegni，Ｊ．Ａnal．Ｂiochem．153，279-282（1985）参照）の成育の阻害も示す。既知の試験法（Ｍeyer et al．，Ｉnt．Ｊ．Ｃancer 43，851，（1989）参照）において、式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単には、下記のように測定する：ＢＡＬＢ／ＭＫ細胞（１００００／マイクロタイタープレートウェル）を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）以上にならないように、連続濃度（連続希釈）で添加する。添加後、プレートを３日間インキュベートし、その間、試験化合物無しの対照培養は、少なくとも３細胞分割サイクルを行うことが可能である。ＭＫ細胞の成育を、メチレンブルー染色により測定する：インキュベーション後、細胞をグルタールアルデヒドで固定し、水で洗浄し、０．０５％メチレンブルーで染色する。洗浄工程後、染色液を３％ＨＣｌで溶出させ、マイクロタイタープレートのウェル当たりの光学密度を、Ｔitertek multiskanを使用して、６６５nmで測定する。ＩＣ50値は、コンピューターの助けを借りたシステムで、式：
ＩＣ50＝［（ＯＤ試験−ＯＤ開始）／（ＯＤ対照−ＯＤ開始）］×１００
を使用して測定する。
これらの実験のＩＣ50は、阻害剤無しの対照を使用して得たものの５０％より低い細胞数をもたらす問題の試験化合物の濃度として得られる。式Ｉの化合物は、マイクロモル範囲で、例えば、約０．１から１０μＭ、特に０．４から４μＭのＩＣ50で、阻害活性を示す。
式Ｉの化合物は、癌細胞の成長阻害を、例えば、下記の試験で示されるように、インビボで示す：試験は、雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂomholgard，Ｄenmark）に移植したヒト類表皮細胞癌Ａ４３１（ATCC No．CRL 1555；Ａmerican Ｔype Ｃalture Ｃollection，Ｒockville，Ｍaryland，USA；Ｓanton，Ｊ．Ｂ．，et al．，Ｃancer Ｒesearch 46，4701-4705（1986）およびＯzawa，Ｓ．et al．，Ｉnt．Ｊ．Ｃancer 40，706-710（1987）参照）の成長阻害を基本とする。この癌は、ＥＧＦ−受容体の発現の程度と比例する成長を示す。実験において、インビボで培養した約１cm3の容量を有する癌を、実験動物から滅菌条件下で外科的に除去する。癌を磨砕し、リン酸緩衝食塩水１０容量（ｗ／ｖ）に懸濁させる。懸濁液を、動物の左側腹部にｓ．ｃ．注射（リン酸緩衝食塩水で０．２ml／マウス）する。あるいは、インビトロ培養からの１×１０6細胞を、リン酸緩衝食塩水０．２mlで注入できる。式Ｉの試験化合物での処理を、癌が直径４−５mmに到達する、移植５から７日後に開始する。問題の試験化合物を、一日一回、連続１５日、投与（異なる用量で異なる動物群に）する。癌成育を、互いに垂直な３つの軸に沿って測定することにより決定する。癌容量を、既知の式ｐ×Ｌ×Ｄ2／６（Ｅvans，Ｂ．Ｄ．，et al．，Ｂrit．Ｊ．Ｃancer，45，466-8（1982））を使用して計算する。結果は、処置／対照パーセント（Ｔ／Ｃ×１００＝Ｔ／Ｃ％）として示す。活性成分３から５０mg／kgの用量で、癌成育の明白な抑制が見られ、例えば、Ｔ／Ｃ％値は、癌成育の強い阻害を示す１０以下である。
表皮成長因子（ＥＧＦ）の受容体のチロシンキナーゼ活性または記載の他のタンパク質キナーゼを阻害する式Ｉの化合物は、従って、例えば、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。それらは、腫瘍抑制の有効な制御、微小癌転移の形成、転移癌の成長および新血管の形成（脈管形成）の抑制が可能である。それらは、特に、表皮過剰増殖（乾癬）の場合、乳房または卵巣癌のような上皮性新生物および白血病の処置に使用できる。加えて、式Ｉの化合物（特に新規化合物）は、数個のまたは好ましくは個々のタンパク質チロシンキナーゼおよび/または（更に）タンパク質セリン／スレオニンキナーゼが関与する免疫系の疾患の処置に使用できる。これらの式Ｉの化合物は、また、数個のまたは好ましくは１個のタンパク質チロシンキナーゼおよび／または（更に）タンパク質セリン／スレオニンキナーゼが信号伝達に関与する、中枢または末梢神経系の疾患の処置も使用できる。
一般に、本発明はまた式Ｉの化合物の記載のタンパク質キナーゼの阻害における使用にも関する。
本発明の化合物は、単独または、他の薬理学的に活性な化合物、例えば、ポリアミン合成の酵素の阻害剤、タンパク質キナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼの阻害剤、サイトカイン、抑制性成長制御、例えば、ＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または静細胞剤と共に使用できる。
以下に記載の本発明の好ましい態様の例において、一般的定義は、適当で好都合な場合、最初に記載のより具体的な定義に置換できる。
Ｒ2がハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、チエン−２−イルカルボニルアミノ、フル−２−イルカルボニルアミノ、ピリド−２−イルカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、二つの隣接基Ｒ2がまたメチレンジオキシを形成し、残りの記号が上記で定義の意味である、請求項１記載の化合物Ｉおよびそのような化合物の塩が好ましい。
好ましい請求項１の式Ｉの化合物およびこのような化合物の塩は、
ｍが０または１、
ｎが０から３まで（３を含む）の整数、
ｖは０または１、
Ｒは水素または低級アルキル、
Ｒ1はハロゲンまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）、
ＸはＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）t（ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ7は水素または低級アルキル）または（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（ｑは０）、
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノメチレンアミノ、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルカノイルアミン、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、チエン−２−イル−カルボニルアミノ、フル−２−イルカルボニルアミノ、ピリド−２−イルカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、二つの隣接Ｒ2基は共にまたメチレンジオキシを形成する。
また、式Ｉａ
Figure 0004249804
〔式中、
ｍおよびｎは互いに独立して、０から３まで（３を含む）の整数、
Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、および
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ−低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができる〕
の４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体およびこのような化合物の塩が好ましい。
式中、Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０）、および残りの基は上記で定義の意味である、式Ｉａの化合物、およびそれらの化合物の塩が好ましい。
式中、Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０）、および残りの基は上記で定義の意味である式Ｉａの化合物、およびそれらの化合物の塩が特に好ましい。
式中、ｍおよびｎは互いに独立して、０または１、Ｒ1はハロゲン、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）、Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０）、およびＲ2はハロゲンまたは低級アルコキシである式Ｉａ、およびそれらの化合物の塩が特に好ましい。
式中、ｍは１およびＲ1が３−クロロである式Ｉａの化合物およびそれらの化合物の塩が特に好ましい。
実施例に記載の全ての式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
式Ｉの化合物およびその塩は、それ自体既知の方法で製造できる。本発明の製造法は、
ａ）式II
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ5は水素またはメチル、Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、ｒは０から２の整数、および残りの置換基および記号は上記で定義の意味〕
の化合物を適当なルイス酸で処理するか、または
ｂ）式XV
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
の化合物を、式XVI
Figure 0004249804
〔式中、ｖは１および残りの基は上記で定義の意味〕
のアミンまたはその塩と、ギ酸存在下で反応させるか、または
ｃ）式XV
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
の化合物を、式XVII
Figure 0004249804
〔式中、ｖは１および残りの基は上記で定義の意味〕
のホルムアミド誘導体と反応させるか、または
ｄ）式XVIII
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
の化合物を、式XVI
Figure 0004249804
〔式中、ｖは０または１および残りの基は上記で定義の意味〕
のアミンまたはその塩と反応させるか、または
ｅ）式XIX
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
の化合物を、ジムロート転位の条件に付す
および、所望により、方法ａ）からｅ）で得られる式Ｉの化合物をその塩に変換する、または式Ｉの得られる塩を遊離化合物に変換する
ことを含む。
これらの変法の過程および出発物質の製造は、下記により詳細に記載する：
一般点：必要であれば、出発物質の官能基を反応前に、それ自体既知の方法で、反応が行われた後、再び除去する、容易に除去可能な保護基で保護する。
方法ａ）：Ｒ5が水素である時、適当なルイス酸は特に塩化アルミニウムである。反応は、不活性有機溶媒、例えば、炭化水素、例えば、好ましくは、芳香族炭化水素、例えば、特にベンゼンまたはトルエン中で、室温（約２０℃）から＋２００℃の温度で、必要であれば保護的ガス、例えば、アルゴン下および／または高圧下で、好ましくは使用する溶媒の沸点で、即ち、環流下で行う。Ｒ5がメチルである時、沸騰を好ましくはポリリン酸と共に行う。
式IIの化合物の出発物質は下記のように得る：最初に、式III
Figure 0004249804
〔式中、Ｘ、Ｒ2およびｎは上記で定義の意味〕
の化合物を、式IV
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ5は水素またはメチル、Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、およびｒは０から２の整数〕
のヒドラジン誘導体または（適当な塩基、ナトリウムメチラート等の存在下で）それらの塩と反応させ、式Ｖ
Figure 0004249804
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
のピラゾール誘導体を形成させる。例えば、ジヒドロクロライドの形の式IVのヒドラジン誘導体のメタノール溶液が出発物質としてあり、それに最初に、例えば、氷で冷却しながら、ナトリウムメタノラートのメタノール溶液を添加し、次いで、室温で、適当な無水アルコール、例えば、無水エタノール中の式IIIの化合物を添加する。次いで、数時間、加熱環流を行う。
得られる式Ｖの化合物を、ギ酸と、ピリミジン環の合成と共に反応させ、式VI
Figure 0004249804
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の化合物を形成させる。好ましくは、式Ｖの化合物を、８５％水性ギ酸中で数時間加熱環流する。
式VIの化合物から、ホスホリルクロリド（ホスホラスオキシクロリド、ＰＯＣｌ3）またはホスホラストリクロリド（ＰＣｌ3）が、ヒドロキシ基を塩素で置換することにより得られ、式VII
Figure 0004249804
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の化合物が得られる。好ましくは、式VIの化合物を数時間、ホスホリルクロリド中で、保護ガス、例えば、アルゴン下で加熱環流する。
次いで、式VIIの化合物を式VIII
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
のアニリン誘導体と、好ましくは適当な溶媒、例えば、適当なアルコール、例えば、エタノール中、保護ガス、例えば、窒素下、上昇した温度、例えば、環流下で反応させ、式IIの所望の出発物質を形成させる。
式中、Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは上記で定義の意味）である式IIIの出発物質は、例えば、式IX
Figure 0004249804
の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノアクリロニトリルを、式Ｘ
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
のアミンと反応させることにより得られる。上記の式IXの３，３−ビス−メチル−メルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルは、“２，２−ビス−メチルメルカプト−１−シアノ−アクリロニトリル”の名前で、
Figure 0004249804
特に２８６８ページの中頃に記載され、５から２０℃の温度で、式ＣＨ2（ＣＮ）2のマロン酸ジニトリルの、二硫化炭素への、メタノール中のナトリウムメチラート存在下での添加、続く得られる中間体の硫酸ジメチルによるメチル化により製造できる。
式中、Ｘは基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０）、および残りの基は上記で定義の意味である式IIIの出発物質、即ち、式IIIa
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ2およびｎは上記で定義の意味〕
の化合物は、例えば、式XI
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ2およびｎは上記で定義の意味〕
の化合物を、式XII
Figure 0004249804
のテトラシアノエポキシドと反応させることにより得る。
式XIの化合物は、例えば、式XIII
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ2およびｎは上記で定義の意味〕
のアルデヒドから、最初に、硫黄およびモルホリンを使用して、式XIV
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ2およびｎは上記で定義の意味〕
の化合物に変換し、その化合物を、次いで、アセトン中のメチルヨウジド、続くピリジン中の硫化水素を使用して、式XIに変換することにより得る。
工程ｂ）：式XVIの出発物質を、塩の形、例えば酢酸塩の式で使用できる。反応を、ギ酸中、上昇した温度、好ましくは１００−２５０℃、例えば、特に２００℃で行う。
式XVの出発物質は、式IIIの化合物から適当な溶媒、例えば、適当なアルカノール、好ましくはメタノール中、例えば環流温度でのヒドラジンとの反応により得る。
工程ｃ）：反応を、上昇した温度、好ましくは１００−２５０℃、例えば、特に２００℃で、溶媒存在下または、可能な場合、非存在下で行い、即ち、式XVIIIのホルムアミド誘導体を同時に溶媒として使用できる。
工程ｄ）：反応を上昇した温度、好ましくは５０−１８０℃、例えば、特に１２０℃で、溶媒存在下または、可能な場合、非存在下で行い、即ち、式XVIのアミン誘導体を同時に溶媒として使用できる。ｖが０の時、式XVIのアミン誘導体は好ましくは塩の形、例えば塩酸塩の形で使用する。ｖが１の時、式XVIのアミン誘導体は好ましくは遊離アミンの形で使用する。
式XVIIIの出発物質は、式XVの化合物から、適当なジメチルホルムアミドアセタール例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと、適当な溶媒、例えば、適当な芳香族炭化水素、例えば、特にトルエン中、上昇した温度で、好ましくは５０−１８０℃、例えば、特に環流下で反応させることにより得る。
工程ｅ）：ジムロート転位は、上昇した温度、例えば７０−２００℃、好ましくは８０−１５０℃、例えば環流下で、適当な水含有溶媒混合物、例えば水と適当なエーテル、例えば、環状エーテル、例えば、ジオキサンとの混合物、例えば１：１の容量比のジオキサン／水混合物中で行う。
式XIXのイミンは、例えば、式XVの化合物から、下記の二段階で得られる：
最初の段階で、式XVの化合物を式ＨＣ（ＯＣ2Ｈ5）3のオルトギ酸トリエチルエステルと反応させ、式XX
Figure 0004249804
〔式中、記号は上記で定義の意味〕
のエトキシメチレンアミノ化合物を形成させる。
反応を上昇した温度、好ましくは５０−１８０℃、例えば、特に１２０℃で行い、オルトギ酸トリエチルエステルが同時に溶媒として作用する。反応により形成されるエタノールを反応混合物から連続して留去する。
第二段階において、式XXの得られる化合物を、式XVI（式中、ｖは０または１および残りの基は上記で定義の意味）のアミンと反応させ、式XIXの所望のイミンを形成させる。反応を、適当な溶媒、例えば、適当なアルコール、例えばアルカノール、例えば、好ましくはエタノール中、上昇した温度、好ましくは５０−１８０℃、例えば、特に７０−１２０℃、例えば環流温度で行う。
あるいは、式XIXのイミンは、直接、式XVIIIの化合物から、式XVIのアミンとの反応により［工程ｄ）と同様］、式Ｉの最終生産物を含む混合物中に得られる。この反応は、適当な溶媒中、例えば、適当なアルコール、例えばアルカノール、例えば、好ましくはエタノール中、上昇した温度、好ましくは５０−１８０℃、例えば、特に７０−１２０℃、例えば環流温度で行う。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、それ自体既知の方法、例えば酸とのまたは適当なアニオン交換試薬との処理により得る。
酸付加塩は遊離化合物に、慣用的方法、例えば適当な塩基試薬との処理により変換できる。
異性体の混合物は、それ自体既知の方法で、例えば分画結晶化、クロマトグラフィー等で個々の異性体に分離できる。
本発明は、特に式Ｉａ
Figure 0004249804
〔式中、ｍおよびｎ互いに独立して、０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、それらの置換基同一はまたは互いに異なることが可能であり、Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、および
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ−低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができる〕
の４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩の製造法に関し、該方法は、式IIａ
Figure 0004249804
〔式中、Ｒ5は水素またはメチル、Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、ｒは０から２の整数、および残りの置換基および記号は上記で定義の意味〕
の化合物を、適当なルイス酸と反応させ、所望により、得られる式Ｉの化合物を塩に変換し、または得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを含む。
保護基の除去および追加工程を含む上記の方法は、特記しない限り、それ自体既知の方法で、例えば好ましくは不活性溶媒および希釈剤の存在下または非存在下で、必要であれば縮合剤または触媒の存在下で、減少したまたは上昇した温度、例えば約−２０℃から約２００℃（好ましくは１５０℃まで）、特に約０℃から約１２０℃（好ましくはから＋７０℃またはから＋８０℃）、好ましくは約＋１０℃から約＋５０℃、とりわけ室温で、適当な容器中および、必要であれば、不活性ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行う。
これらの工程中、分子中に存在する全置換基を考慮に入れて、必要であれば、例えば容易に加水分解される基が存在する時、例えば、短反応時間、緩和な酸性または塩基性試薬の低濃度での使用、化学量論的量および適当な触媒、溶媒、温度および／または圧力条件の選択のような特に緩和な条件を使用すべきである。
本発明はまた工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの工程を行うかまたはに任意の段階で中段するかまたは出発物質を反応条件下で形成するかまたは反応性誘導体または塩の形で得ることにも関する。好ましくは上記の化合物をもたらす方法に従った出発物質の使用が特に有効である。
本発明は、新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造法にも関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくはそれ自体特に好ましい本明細書に記載の化合物をもたらすものである。
式Ｉの化合物のための式Ｖ、VI、VII、XVIII、XIXの中間体およびXX（式中、対応する置換基は本明細書に記載の意味を有する）は新規であり、本発明はまたこれらに関する。好ましい最終生産物式Ｉの化合物をもたらす中間体が好ましい。
本発明は、式Ｖ
Figure 0004249804
〔式中、ｎは０から３まで（３を含む）の整数、
ｒは０から２の整数、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０個までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ−低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、
Ｒ5は水素またはメチル、および
Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ〕
の５−アミノ−４−シアノ−ピラゾール誘導体に関する。
本発明また、式XIX
Figure 0004249804
〔式中、ｍおよびｎ互いに独立して、０から３まで（３を含む）の整数、
ｖは０または１、
Ｒは水素または低級アルキル、
Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数およびＲ7は水素または低級アルキル）、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、および
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ．、ジ低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；各１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、二つの隣接Ｒ2は共にメチレンジオキシを形成する〕
の化合物、および塩形成基を有するこのような化合物の塩にも関する。
式XIXの化合物は、中間体として使用できるだけでなく、最終生産物式Ｉの化合物と同様の薬学的活性を示す。
本発明は、また式VI
Figure 0004249804
〔式中、ｎは０から３まで（３を含む）の整数、
ｒは０から２の整数、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）、または基（Ｃ［Ｒ3］Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ−低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル．カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、
Ｒ5は水素またはメチル、および
Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ〕
の４−ヒドロキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体にも関する。
本発明はまた、式VII
Figure 0004249804
〔式中、ｎは０から３まで（３を含む）の整数、
ｒは０から２の整数、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）、または基（Ｃ［Ｒ3］Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ−低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する場合、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、
Ｒ5は水素またはメチル、および
Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ〕
の４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体にも関する。
本発明は、また、式XVIII
Figure 0004249804
〔式中、ｎは０から３まで（３を含む）の整数、
Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数およびＲ7は水素または低級アルキル）、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、および
Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；各１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ2基は、共にまたメチレンジオキシを形成する〕
の化合物、および少なくとも一つの塩形成基を有するこのような化合物の塩にも関する。
本発明は、癌疾患に罹患している温血動物の処置法に関し、該方法は、処置を必要とする温血動物に、癌抑制有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明はまた、温血動物中のＥＧＦ−受容体特異的タンパク質チロシンキナーゼＣを抑制するためのヒトまたは動物の処置に使用する医薬組成物の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。このような処置において、約７０kg体重の温血動物は、種、年齢、個々の状態、投与の形態および個々の症状に依存して、例えば約５から５０００mg、特に２００から２０００mgの一日量を投与される。
本発明は、また有効量の、特に上記疾患の予防または処置に有用な量の活性剤を、局所、経腸、例えば経口または直腸投与、または非経口投与に適当であり、無機または有機、固体または液体であり得る薬学的に許容される単体と共に含む医薬組成物にも関する。活性剤を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリセロールおよび／または滑剤、例えば珪藻土、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールと共に含む経口投与、特に錠剤またはゼラチンカプセルに使用する。錠剤は結合剤、例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、例えば、トウモロコシ、小麦または米澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および、所望により、崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムおよび／または発泡性混合物、または吸着剤、色素、香味剤および甘味剤も含み得る。本発明の医薬組成物は、また、非経口投与可能組成物またはまたは輸液の形で使用できる。このような溶液は、ましくは等張水性溶液または懸濁液であり、例えば活性剤それ自体または担体、例えばマンニトールと共に含む親油性組成物の時、使用前に製造できる。医薬組成物は、滅菌し得および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液を含み得る。所望により更なる薬理学的活性剤、例えば、抗生物質を含み得る問題の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の混合、顆粒化、糖衣化、溶解または脂質溶解性工程により製造し、約０．１％から１００％、特に約５％から約９０％の活性成分または複数の活性成分を含む。
続く実施例は、本発明を限定することなく説明する。使用する溶媒または溶媒中の溶出液または溶出液混合物の比は容量部（ｖ／ｖ）および温度は摂氏で示す。
略語：
abs.：無水
ＡＰＣＩ−ＭＳ：大気圧化学イオン化マススペクトル
ＢＯＣ：tert.−ブトキシカルボニル
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＥＵ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃イオン化マススペクトル
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃マススペクトル
ＨＶ：高度真空
conc.：濃縮
min：分
ＲＦ：環流
ＲＴ：室温
ＲＶ：ロータリーエバポレーター
食塩水：飽和塩化ナトリウム溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ勾配：
Ｇrad20-100 ｂ）中ａ）の２０分での２０％→１００％。
Ｇrad5-40 ｂ）中ａ）の２０分での５％→４０％。
溶出液ａ）：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；溶出液ｂ）：水＋０．０５％ＴＦＡ。逆相物質Ｃ１８−Ｎucleosil
Figure 0004249804
を充填したカラム（２５０×４．６mm）。２５４mmでのＵＶ吸収による検出。保持時間（ｔRet）は分で示す。流速：１ml／min。
実施例１：空気および湿度の排出と共に、２．５mlの無水ベンゼン中の２０３mgのＡｌＣｌ3の懸濁液を、２．５mlの無水ベンゼン中の１００mgの１−ベンジル−３，４−ジフェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの溶液に加える。反応混合物を１．５−２時間、５０℃で、薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が残らなくなるまで撹拌し、次いで、約３０mlの水中で撹拌する。沈殿を濾取し、酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル相を、数回５％水性炭酸水素ナトリウム溶液および次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、３，４−ジフェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを無色結晶の形で得る、m.p.２６３−２６４℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０３（Ｃ17Ｈ14Ｎ6）。
出発物質を下記のように得る：
段階１．１：氷冷しながら、２０mlのメタノール（purissimum）中の１９．３mlの５．４Ｎナトリウムメタノラート溶液を、２０mlのメタノール（purissimum）中の９．９ｇのベンジルヒドラジン二塩酸塩に加え、反応混合物を約１５分、室温で撹拌し、次いで１５０mlの無水エタノール中の４．６５ｇの２−シアノ−３−メチルメルカプト−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルに挿入する。混合物を約１７時間加熱環流し、室温に冷却し、不溶性物質を吸引濾取する。濾液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、茶色油状残渣を１９０ｇのシリカゲルで、塩化メチレン／酢酸エチル混物を溶出液として使用してクロマトグラフィーに付す。５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−フェニルアミノピラゾールを得る；m.p.１３９−１４０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９０（Ｃ17Ｈ15Ｎ5）。段階１．２：１ｇの５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−フェニルアミノ−ピラゾールおよび６mlの８５％水性ギ酸を１２時間加熱環流し、次いで室温に冷却する。懸濁液を２０mlのエタノールで撹拌し、粗生産物を吸引しながら濾取し、水でスラリーにし、再び吸引濾取する。テトラヒドロフラン／シクロヘキサンからの再結晶により、結晶性１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２４６−２４７℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１８（Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ）。
段階１．３：アルゴン下、２００mgの１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを５時間、２mlのＰＯＣｌ3と共に加熱環流し、その間、懸濁液はゆっくり溶液となる。明茶色溶液を室温に冷却し、濃縮して蒸発乾固し、氷水と撹拌する。粗生産物を吸引濾取し、エタノール／水から再結晶化し、細針状の１−ベンジル−４−クロロ−３−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１３５℃、ＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３６（Ｃ18Ｈ14ＣｌＮ5）。
段階１．４：１ｇの１−ベンジル−４−クロロ−３−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを８mlのエタノールに懸濁する；２７mlのアニリンをそれに添加し、窒素下、反応混合物を、２．５時間、薄層クロマトグラフィーにより、全ての出発物質が見られなくなるまで加熱環流する。反応混合物を濃縮して蒸発乾固し、残渣を水に懸濁し、ｐＨをｐＨ８．５−９に、０．１Ｎ ＮａＯＨで調節する。次いで、抽出を酢酸エチルで行い、酢酸エチル相を次いで乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生産物をシリカゲルで、トルエン／酢酸エチルの混合物を溶出液として使用して、クロマトグラフィーに付す。生産物含有カラムフラクションをシクロヘキサン／ヘキサンと撹拌し、無色結晶の１−ベンジル−３，４−ジフェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９３（Ｃ24Ｈ20Ｎ6）。
実施例２：実施例１の記載と同様の方法で、１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基の除去により、３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２３０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７（Ｃ17Ｈ13ＣｌＮ6）。
出発物質を下記のように得る：
段階２．１：段階１．１と同様にして、３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルおよびベンジルヒドラジン二塩酸塩５−アミノ−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾールから得る；m.p.１４６−１４８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２４（Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ5）。
段階２．２：段階１．２と同様にして、５−アミノ−１−ベンジル−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾールから、ギ酸と沸騰させることにより、１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル−アミノ）−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２３４−２３６℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５２（Ｃ18Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ）。
段階２．３：段階１．３と同様にして、１−ベンジル−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、７時間、ＰＯＣｌ3中で沸騰させ、エタノールから結晶化させて、１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１４８−１５０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０（Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5）。
段階２．４：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびアニリンから、エタノール中で沸騰させて、１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.６４−６５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２７（Ｃ24Ｈ19ＣｌＮ6）。
実施例３：実施例１と同様にして、１−ベンジル−３，４−ジ（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基の除去により、３，４−ジ（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１７５℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７１（Ｃ17Ｈ12Ｃｌ2Ｎ6）。
出発物質を下記のように得る：
段階３．１：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階２．３参照）および３−クロロ−アニリンから、エタノール中で沸騰させることにより、１−ベンジル−３，４−ジ（３−クロロ−フェニルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１３１−１３３℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１（Ｃ24Ｈ18Ｃｌ2Ｎ6）。
実施例４：実施例１と同様にして、１−ベンジル−４−（３−ブロモフェニルアミノ）−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基の除去により、４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１７９−１８１℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１５（Ｃ17Ｈ12ＢｒＣｌＮ6）。
出発物質を下記のように得る：
段階４．１：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階２．３参照）および３−ブロモ−アニリンから、エタノール中で沸騰させることにより、１−ベンジル−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０６（Ｃ24Ｈ18ＣｌＢｒＮ6）。
実施例５：実施例１と同様にして、１−ベンジル−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基の除去により、３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１９４−１９５℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５１（Ｃ18Ｈ15ＣｌＮ6）。
出発物質を下記のように得る：
段階５．１：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階２．３参照）および３−メチルアニリンから、エタノール中で沸騰させることにより、１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４１（Ｃ25Ｈ21ＣｌＮ6）。
実施例６：実施例１と同様にして、１−ベンジル−４−（３−［２−シアノ−エチル］フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基の除去により、４−（３−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２０２℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６（Ｃ20Ｈ17Ｎ7）。
出発物質を下記のように得る：
段階６．１：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階１．３参照）および３−［２−シアノ−エチル］−アニリンから、エタノール中で沸騰させることにより、１−ベンジル−４−（３−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４６（Ｃ27Ｈ23Ｎ7）。
実施例７：実施例１と同様にして、１−ベンジル−４−（４−［２−シアノエチル］フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基の除去により、４−（４−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２６８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６（Ｃ20Ｈ17Ｎ7）。
出発物質を下記のように得る：
段階７．１：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階１．３参照）および４−［２−シアノ−エチル］−アニリンから、エタノール中で沸騰させることにより、１−ベンジル−４−（４−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４６（Ｃ27Ｈ23Ｎ7）。
実施例８：実施例１と同様にして、１−ベンジル−４−（３−シアノメチルフェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、ＡｌＣｌ3／ベンゼンのベンジル保護基を除去して、４−（３−シアノメチル−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４-d］ピリミジンを得る。
出発物質を下記のように得る：
段階８．１：段階１．４と同様にして、１−ベンジル−４−クロロ−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階１．３参照）および３−シアノメチル−アニリンから、エタノール中で沸騰させることにより、１−ベンジル−４−（３−シアノメチル−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.８０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２（Ｃ26Ｈ21Ｎ7）。
実施例９：１．３ｇの３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例５参照）を７０mlのエタノールに溶解し、室温でエタノール中の２mlの４Ｎ塩酸溶液をそれに添加しする。約１０分撹拌後、ＨＣｌ塩が晶出する。溶液を０℃に冷却し、塩がエチルエーテルの添加により、完全に晶出し、無色結晶の３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を得る；m.p.２６０−２６３℃。
実施例１０：１００mgの４−（３−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６参照）を２．５mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、１０分に渡り、２．５mlのテトラヒドロフラン中の１３５mgの三塩化アルミニウムおよび４６mgの水素化アルミニウムリチウムに滴下する。反応はわずかに発熱性である。反応混合物を２．５時間、環流下、薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が残らなくなるまで加熱する。溶液を０℃に冷却し、５mlの水をそれに添加し、２時間、室温で撹拌を続ける。ｐＨを、次いでｐＨ９に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で調節し、不溶性物質を濾取し、および濾液を蒸発により濃縮する。残渣をテトラヒドロフランで温浸する。再び、不溶性物質を濾取する。テトラヒドロフラン濾液を約３mlに濃縮し、約１５mlの塩化メチレンをそれに添加する。５mlのヘキサンを添加し、０℃で４−（３−［３−アミノ−プロピル］フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン結晶が沈殿する。
実施例１１：４−（４−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例７参照）から、メタノール中アンモニア溶液中のラネイニッケルでの還元、続くエタノール中の塩化水素での処理により、４−（４−［３−アミノ−プロピル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を得る。
実施例１２：４−（３−シアノメチル−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例８参照）から、メタノール中アンモニア溶液中のラネイニッケルでの還元により、４−（３−［２−アミノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る。
実施例１３：以下の式Ｉの化合物：
ａ）３−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｂ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｃ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｄ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｅ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび
ｆ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、例えば以下の式Ｖの化合物のから出発して、本明細書に記載の方法と同様にして、例えば実施例１−３と同様にして得られる：
aa）段階１．１と同様にして、３−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルおよびベンジルヒドラジンジヒドロクロライド５−アミノ−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾールから得られる；m.p.１６３−１６４℃、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３２４（Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ5）。
ba）段階１．１と同様にして、２−シアノ−３−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルメルカプトアクリロニトリルおよびベンジルヒドラジンジヒドロクロライド５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾールから得られる；m.p.１５１−１５２℃、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３０８（Ｃ17Ｈ14ＦＮ5）。
ca）段階１．１と同様にして、２−シアノ−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルおよびベンジルヒドラジンジヒドロクロライド５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾールから得られる；m.p.１６７−１６８℃、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３０８（Ｃ17Ｈ14ＦＮ5）。
ea）段階１．１と同様にして、２−シアノ−３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルおよびベンジルヒドラジンジヒドロクロライド５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピラゾールから得られる；黄色樹脂、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（酢酸エチラート／ヘキサン１：１）。
fa）段階１．１と同様にして、２−シアノ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルおよびベンジルヒドラジンジヒドロクロライド５−アミノ−１ベンジル−４−シアノ−３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピラゾールから得られる；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：４１６（Ｃ17Ｈ14ＩＮ5）。
実施例１４：湿度の除去と共に、７９．２ｇ（２９５mmol）のＮ’−（３−ベンジルアミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを７００mlのメタノールに懸濁する；６０．６ｇ（３６９mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩を添加し、反応混合物を環流下、２２時間沸騰させる。得られる黄色反応溶液を≒５０℃に冷却し、２リットルの氷水、２００mlの飽和ＮaＨＣＯ3溶液および１リットルの酢酸エチルに注ぐ。水性相を分離し、二回酢酸エチルで抽出する。有機相を二回水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発により濃縮し、≒１．５リットルの残量とする。３００mlのジエチルエーテルの注入および希釈により、３−ベンジルアミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２１４−２１７℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０．２９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
出発物質は下記のように製造する：
段階１４．１：４３．６ml（４００mmol）のベンジルアミンを、４００mlの酢酸エチル中の６８．４ｇ（４００mmol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリル［３，３−ビス（メチルスルファニル）−２−シアノ−アクリロニトリル］（Ｍaybridge）の懸濁液に添加する。透明溶液をゆっくり７０℃（→ＭeＳＨの発生！）に加熱し、その温度で１．５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、蒸発により濃縮して、結晶性３−ベンジルアミノ−３−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルを得る；1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ）７．３６（m、５Ｈ）、４．７７（s、２Ｈ）、２．５９（s、３Ｈ）。
段階１４．２：２４ml（０．４８mol）のヒドラジン水化物を、４００mlのメタノール中の９２ｇ（０．４mol）の３−ベンジルアミノ−３−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルの溶液に滴下し、その間、温度は４０℃に上昇する。反応混合物をゆっくり沸点（→ＭeＳＨの発生！）まで加熱し、２時間沸騰させ、ＲＴに冷却し、蒸発により濃縮して、残量≒２００mlとする。ジエチルエーテルでの希釈、濾過およびジエチルエーテルでの洗浄により、５−アミノ−３−ベンジルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルトリルを得る［Ｓpectrochimica Acta，47A，1635（1991）］；m.p.１５０−１５２℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０．４１（酢酸エチル）。
段階１４．３：Ｎ2雰囲気下、１．０リットルのトルエン中の７４．３ｇ（３４８mmol）の５−アミノ−３−ベンジルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの懸濁液を、２時間、７０．１ml（９５％；４０９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと共に環流下沸騰させる。ＲＴへの冷却、吸引濾過およびジエチルエーテルでの洗浄によりＮ’−（３−ベンジルアミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る；m.p.１９７−２００℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０．５０（酢酸エチル）。
段階１４．４：６０ｇ（０．４７mol）の３−クロロ−アニリンを、メタノール中の２５５ml（０．５６mol）の２．２ＮのＨＣｌ溶液に溶解する。濃縮およびジエチルエーテル中での残渣の撹拌、続く濾過および乾燥により、３−クロロ−アニリン塩酸塩を得る。
実施例１５：７８８mg（４．８mmol）の４−ホルミル−安息香酸メチルエステルおよび３００mgの５％Ｐｔ／Ｃを溶液を、４０mlのＤＭＥＵ中の１．０４ｇ（４．０mmol）の３−アミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの溶液および９６１mg（１６mmol）の酢酸に添加し、水素添加を直ぐに行う（水素添加の代わりに、ＮaＣＮＢＨ3での還元もまた可能である）。二日後および四日後、更に７８８mgの４−ホルミル安息香酸メチルエステルを添加する。７日後、触媒を、セライトによる濾過により反応混合物から分取し、濾液を活性炭素での処理により脱色し、次いで高真空、７０℃での蒸発により濃縮し、＝４ｇの残量を得る。ジイソプロピルエーテル／トルエンでの結晶化により、＝８０％純度の生産物を得る。３０mlのエタノールおよび≒５mlのアセトン中での加熱、熱いうちの濾過、半量までの蒸発による濃縮および冷却により、４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−カルボニルベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２２８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０９。
出発物質を下記のように得る：
段階１５．１：残留水を除去するために、ある溶媒を、１．５リットルのベンゼン中の７５．８ｇ（２１６mmol）の３−ベンジルアミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから溜去する。次いで、湿度の除去と共に、懸濁液を５００mlのベンゼン中の８４ｇの塩化アルミニウム（Ｆluka、Ｂuchs／Ｓwitlerland）に注ぐ。反応混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。上清ベンゼン相を２kgの氷水（緑色、油状残渣を後に残す）および沈殿した固体を吸引濾過し、水（→Ｋ1）で激しくすすぐ。ロータリーエバポレーターを使用して、ベンゼンを濾液から蒸発させ、残る水性相を、１kgの氷と共に、緑色の、油状残渣に添加し、加水分解を２時間、４０℃で行う。結晶性生産物を吸引濾過し、水（→Ｋ2）ですすぐ。Ｋ1およびＫ2を１リットルのメタノールに取り込み、４Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、蒸発により一部濃縮する。水を添加し、メタノールを完全に蒸発させる。結晶を濾取し、水ですすぐ。同じ精製工程を、半飽和Ｎa2ＣＯ2溶液／メタノールおよび水／メタノールで繰り返す。５０℃でメタノールとの撹拌、ジエチルエーテルでの沈殿、濾過および乾燥により３−アミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２３２−２３４℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０．５０（酢酸エチル）。
実施例１６：１６．５mg（０．３９mmol）のＬｉＯＨ×Ｈ2Ｏを、８mlのメタノール中の９８mg（０．２４mmol）の３−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび４mlの水の混合物に添加し、反応混合物を３日間、４５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をメタノールに取り込む。活性炭素の添加後、反応混合物を透明になるまで濾過し、および次いで蒸発により再び濃縮する。ＤＭＦの溶液からのジエチルエーテルによる沈殿により、３−（４−カルボキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンのリチウム塩を得る；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝９．７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ、酸）+＝３９５、（Ｍ＋Ｌi）+＝４０１。
実施例１７：２６mlのメタノール中の２６１mg（１．０mmol）の３−アミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階１５．１参照）および２４５mg（１．５mmol）の３−（メチルアミノカルボニル）−ベンズアルデヒド、２６mlのＤＭＥＵおよび１８０mg（３．０mmol）の酢酸の溶液を１時間、ＲＴで撹拌する。次いで４４０mg（７．０mmol）のＮaＣＮＢＨ3を添加し、反応混合物を９日間、ＲＴで撹拌する。メタノールを反応溶液から、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、残渣を０．６リットルの水に注ぎ、一晩撹拌する。生産物が沈殿する。吸引濾過、水での洗浄、二回、１０mlの沸騰エタノールでの洗浄、冷却および濾過により、４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［３−（メチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２５２−２５４℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝１６．９；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８。
出発物質を以下のように製造する：
段階１７．１：３ｇの３−ホルミル−安息香酸メチルエステルおよび２０mlのメチルアミン（エタノール中８．０３Ｍ）の溶液を、３日間、ＲＴで撹拌する。蒸発による濃縮およびＤＩＰＥからの結晶化により、Ｎ−メチル−３−メチルイミノメチル−ベンズアミドを得る；m.p.８７℃。
段階１７．２：２．９１ｇのＮ−メチル−３−メチルイミノメチル−ベンズアミド、５０mlの塩化メチレンおよび３０mlの１Ｎ ＨＣｌの２相混合物を１．５時間、ＲＴで撹拌する。有機相の分離、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水での洗浄、Ｎa2ＳＯ4での乾燥、蒸発による濃縮およびＤＩＰＥ／ヘキサンとの撹拌により、３−（メチルアミノカルボニル）−ベンズアルデヒドを得る；m.p.１０１−１０２℃。
実施例１８：実施例１７と同様にして、２６１mg（１．０mmol）の３−アミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（段階１５．１参照）および２４５mg（１．５mmol）の４−（メチルアミノカルボニル）−ベンズアルデヒド４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［４−（メチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから得られる；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝１６．３；1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３８（s、ＨＮ）、８．９３（s、ＨＮ）、８．３９（m、１Ｈ）、８．２７（s、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝２、１Ｈ）、７．８１（d、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．６８（db、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５２（d、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．４１（t、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１７（db、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９９（tb、Ｊ＝５、ＨＮ）、４．５７（d、Ｊ＝５、２Ｈ）、２．７９（d、Ｊ＝４、３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８。
出発物質を段階１７．１および１７．２と同様に製造する：
段階１８．１：３ｇの４−ホルミル−安息香酸メチルエステルおよび２０mlのメチルアミン（エタノール中８．０３Ｍ）からＮ−メチル−４−メチルイミノメチル−ベンズアミドを得る；m.p.１４０−１４１℃。
段階１８．２：７０５mgのＮ−メチル−４−メチルイミノメチル−ベンズアミドを加水分解し、３−（メチルアミノカルボニル）−ベンズアルデヒドを形成する；1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）１０．０６（s、１Ｈ）、７；９３（s、４Ｈ）、６．４（sb、ＨＮ）、３．０４（d、Ｊ＝５、３Ｈ）。
実施例１９：９９．７mg（０．６０mmol）の３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを、２６mlのメタノール中の１３０mg（０．５０mmol）の３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび１２０mg（２．０mmol）の酢酸の溶液に添加する。反応混合物の撹拌につれ、固体が沈殿し、それは再び５２mlのＤＭＥＵの添加により溶解できる。２２０mg（３．５mmol）のＮaＣＮＢＨ3をそれに添加し、次いで、撹拌を５時間、ＲＴで続ける。３−アミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの全てが反応するのではないため（ＨＰＬＣ）、２２０mgのＮaＣＮＢＨ3を更に二回加え、撹拌を各５時間続ける。反応溶液を、次いで１リットルの水に注ぎ、１時間激しく撹拌し、濾過する。濾過残渣のアセトンからの結晶化により、４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２０８−２０９℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１１．７；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１１。
実施例２０：２２８mg（１．５０mmol）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを（Ｎ2雰囲気）、２６mlのメタノール中の２６１mg（１．００mmol）の３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの溶液、２６mlのＤＭＥＵおよび１２０mg（２．０mmol）の酢酸に加える。１時間後、４４０mg（７．０mmol）のＮaＣＮＢＨ3を透明溶液に添加し、次いで撹拌をＲＴで７日間続ける。反応溶液を０．８リットルの水に注ぎ、一晩撹拌して反応を完了させ、その間、生産物が沈殿する。吸引濾過、水での洗浄、熱い酢酸エチル中での撹拌、冷却および濾過により４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２２３−２２５℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝１９．８；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９７。
実施例２１：２２５mg（１．５０mmol）の３−ホルミル−安息香酸を、２６mlのメタノール中の２６１mg（１．００mmol）の３−アミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび１２０mg（２．０mmol）の酢酸の溶液に、Ｎ2雰囲気下添加する。反応混合物を１時間撹拌し、その間、固体が沈殿し、次いで４４０mg（７．０mmol）のＮaＣＮＢＨ3を添加する。撹拌を５日間続け、懸濁液が透明溶液に変わる。メタノールをロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を０．６リットルの水に注ぎ、３時間撹拌し、反応を完了させる。吸引濾過、水およびジエチルエーテルでの洗浄および、熱いエタノール中の撹拌、冷却および濾過により３−（３−カルボキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３−｛［４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−アミノ］メチル｝安息香酸）を得る；m.p.２９４−２９６℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝２０．１；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９５。
実施例２２：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３−ホルミル−安息香酸メチルエステルと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシカルボニルベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る。
好ましくは、同様の化合物を下記のように得る：７０mg（０．１７７mmol）の３−（３−カルボキシ−ベンジル−アミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２１参照）および２mlのメタノールに、０．１mlの塩化チオニルを添加する。混合物を密封容器中、３時間、７０℃で撹拌し、次いで室温に冷却する。濾過およびメタノールでの洗浄により４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシカルボニルベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−塩酸塩を得る；（Ｃ20Ｈ17Ｎ6ＣｌＯ2×ＨＣｌ×０．２８Ｈ2Ｏ）、計算値Ｃ ５３．３４、Ｈ ４．１５、Ｎ １８．６６、Ｃｌ １５．７４、Ｈ2Ｏ １．１２、実測値Ｃ ５３．３５、Ｈ ４．１３、Ｎ １８．８２、Ｃｌ １５．８７、Ｈ2Ｏ １．１２。
実施例２３：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２４０−２４５℃ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝２２。
実施例２４：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２２８−２３２℃；ＴRet（Ｇrad5-40）＝１９．０。
実施例２５：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、２，３，４−トリメトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２，３，４−トリメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１６８−１６９℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝２０．２。
実施例２６：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２２５−２２７℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝１７６
実施例２７：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝１７．０。
実施例２８：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３，４−メチレンジオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２２０−２２２℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝２２．５℃。
実施例２９：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、２，３−メチレンジオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３（２，３−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２１４−２１５℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝２４．１。
実施例３０：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３−クロロ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１５８−１６３℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１２．４。
実施例３１：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２２０℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad5-40）＝１８．７。
実施例３２：実施例２１と同様にして、２６mlのメタノール中の１．００mmolの３−アミノ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１３mlのＤＭＥＵおよび３．０mmolの酢酸を、最初に、３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、次いで７．００mmolのＮaＣＮＢＨ3（５−７日間）で還元する。３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２０５−２０８℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１２．２。
実施例３３：本明細書の記載と同様にして：
ａ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−｛［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｂ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン［実施例１４の記載と同様にして、（±）−１−フェニルエチルアミンおよび３，３−ビス（メチルメルカプト）−２−シアノ−アクリロニトリルから出発して製造］；ＴRet（Ｇrad20-100）＝１１．８；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６５、および
ｃ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［３−（ジメチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
を得る。
実施例３４：１．３１ｇ（７．９８mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩（段階１４．４参照）を、２４mlのメタノール中の２．０５ｇ（７．６mmol）のＮ’−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの懸濁液に添加し、反応混合物を環流下沸騰させる。１３時間後、更に５６１mg（３．４２mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩を添加する。全沸騰時間１８時間の後、懸濁液を冷却する。４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを濾取し、ヘキサンで洗浄しおよび乾燥する：m.p.２６８−２６９℃；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１３．８；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５２。
出発物質を下記のように製造する：
段階３４．１：Ｎ2雰囲気下、３３mlのトルエン中の１．８７ｇ（８．１６mmol）の５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（製造に関して：Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．27，647（1990）参照）の懸濁液を、環流下３．５時間、１．６４mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（９５％；９．１mmol）と共に沸騰させる。０℃への冷却による結晶化、吸引濾過およびヘキサンでの洗浄により、Ｎ’−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る；m.p.１６９−１７１℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０．１８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；ＭＳ：（Ｍ）+＝２６９。
実施例３５：湿度の除去と共に、６２mg（０．３８mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩（段階１４．４参照）を、１mlのメタノール中の９２mg（０．３６mmol）のＮ’−［３−（４−アミノ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンに添加し、反応混合物を環流下、２８時間沸騰させる。明黄色反応溶液を冷却し、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2、塩化メチレン／エタノール［１０：１］）に付す。イソプロパノールからの結晶化により、３−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．３３（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３３６；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝９．２、ＴRet（Ｇrad5-40）＝１８．８。
上記方法の別法として、３−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンがまた、３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３６）から、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液中での３時間の撹拌および生産物の濾過により塩酸塩の形で得ることができる。
出発物質を下記のように製造する：
段階３５．１：Ｎ2雰囲気下、０．９２ｇ（６．３８mmol）のテトラシアノエチレンオキサイド（Ｆluka、Ｂuchs／Ｓwitzerland）を、５mlのトルエン中の６１８．５mg（２．９mmol）の４−ニトロ−ジチオ安息香酸メチルエステル（製造は、Ｊ．prakt．Ｃhem．331，243（1989）参照）に添加し、反応混合物を次いで４時間沸騰させる。反応混合物を冷却し、１０ｇのシリカゲルをそれに添加し、反応混合物を蒸発によりロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣のシリカゲルカラムへの添加およびヘキサン／酢酸エチル（２：１）での溶出により、３−（４−ニトロフェニル）−３−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．４６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；ＭＳ：（Ｍ）+＝２４５。
段階３５．２：０．０５ml（１．００mmol）のヒドラジン水化物を、１．３mlのメタノール中の２４５．３mg（１．００mmol）の３−（４−ニトロフェニル）−３−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルに滴下し、反応混合物を次いで８時間沸騰させ、次いで蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルと撹拌して濾過し、５−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．１４（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
段階３５．３：１mlのトルエン中の、５７．３mg（０．２５mmol）の５−アミノ−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび７９．３μlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジベンジルアセタールを一晩沸騰させる、懸濁液の濾過およびヘキサンでの洗浄により、Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．１５（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；ＴRet（Ｇrad20-100）＝８８
段階３５．４：３０mgのＰd／Ｃ（５％）存在下、１４２mg（０．５０mmol）のＮ’−［３−（４−ニトロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、２０mlのＴＨＦ存在下で水素添加する。濾過、蒸発による濃縮および酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、Ｎ’−［３−（４−アミノ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．０７（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５５。
実施例３６：空気の排気と共に、１７２mg（１．０５mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩（段階１４．４参照）を、２mlのメタノール中の２４８mg（０．７０mmol）のＮ’−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンに添加し、反応混合物を１９時間沸騰させる。反応混合物を次いで蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、塩化メチレン／エタノール［２０：１］）に付す。ジエチルエーテル／ヘキサンとの撹拌により、３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.１６５−１６８℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ）+＝４３６；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１５．４。
出発物質を下記のように製造する：
段階３６．１：アルゴン雰囲気下、４mlのジオキサン中の２５４mg（１．０mmol）のＮ’−［３−（４−アミノ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（段階３５．４）および４３６．５mg（２．０mmol）のジ−tert−ブチルジカーボネートを８０℃で７時間加熱する。冷却、残量≒１mlまでの蒸発による濃縮、≒２mlのヘキサンの添加および濾過により、Ｎ’−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る；m.p.２３０−２３３℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒf＝０．４７（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；ＭＳ：（Ｍ）+＝３５４。
実施例３７：空気の排気と共に、１７２．２mg（１．０５mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩（段階１４．４参照）を、２mlのメタノール中の１９９mg（０．７０mmol）のＮ’−［３−（３−ニトロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンに添加し、反応混合物を環流下、１９時間沸騰させる。冷却、濾過およびイソプロパノールおよびヘキサンでの洗浄により、４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．５５（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１４−２；Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．０５（s、ＨＮ）、８．５４（s、２Ｈ）、８．３２（dd、Ｊ＝８、２、１Ｈ）、８．２２（d、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８（m、２Ｈ）、７．４９（d、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３３（t、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１０（dd、Ｊ＝８、２、１Ｈ）。
出発物質を下記のように製造する：
段階３７．１：Ｎ2雰囲気下、１３．４７ｇ（０．４２mol）の硫黄および６０．７２ｇのトリエチルアミンを６５mlのＤＭＦに添加する。０−５℃で、３５mlのＤＭＦ中の３０ｇ（１７５mmol）の３−ニトロベンジルクロリドをそれに滴下し、反応混合物を次いで１．５時間、０−５℃で、３時間、ＲＴでおよび最後に４時間４０℃で撹拌する（→発熱性）。次いでオレンジ色反応混合物を０℃に冷却し、１３ml（２０８mmol）のヨウ化メチルを添加する。赤色懸濁液を、一晩０−５℃で撹拌し、氷水に注ぎ、次いで１時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、硫黄を濾取する。水性相を分離し、一度酢酸エチルで抽出する。有機相を３回、水および食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン［１：４］）およびヘキサンの添加および−７０℃への冷却によるジエチルエーテル溶液からの結晶化により３−ニトロジチオ安息香酸メチルエステルを得る；m.p.３８℃。
段階３７．２：Ｎ2雰囲気下、５５０mg（３．８mmol）のテトラシアノエチレンオキサイド（Ｆluka、Ｂuchs／Ｓwitlerland）を、４mlのトルエン中の５００mg（２．３４mmol）の３−ニトロ−ジチオ安息香酸メチルエステルに添加し、反応混合物を次いで５０℃で１０時間加熱する。５ｇのシリカゲルを反応混合物に添加し、それを次いで蒸発により濃縮する。残渣のシリカゲルカラムへの適用、ヘキサン／酢酸エチル［１：２］での溶出、活性炭素での処理、蒸発による濃縮およびジエチルエーテル（−７０℃）からの結晶化により、３−（３−ニトロフェニル）−３−メチルメルカプト−２−シアノアクリロニトリルを得る；ＭＳ：（Ｍ）+＝２４５、（Ｍ−ＳＭｅ）+＝１９８、（Ｍ−ＮＯ2−Ｍｅ）+＝１８４；ＩＲ：（ＫＢｒ）２２２２s、１５３１s、１５１４s、１３５３s。
段階３７．３：０．２４ml（４．８mmol）のヒドラジン水化物を、５．３mlのメタノール中の１．００ｇ（４．０８mmol）の３−（３−ニトロ−フェニル）−３−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルに添加し、反応混合物を次いで１．５時間沸騰させる。反応混合物を次いで氷水中で冷却し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテル／イソプロパノール（２：１）で洗浄し、５−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得る；ＴＬＣ：Ｒf＝０．４（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；ＴRet（Ｇrad20-100）＝１０．８；ＭＳ：（Ｍ）+＝２２９、（Ｍ−ＮＯ2）+＝１８３。
段階３７．４：８mlのトルエン中、２２９mg（１．００mmol）の５−アミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび３１μlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジベンジルアセタールを一晩沸騰させる。冷却、懸濁液の濾過およびヘキサンでの洗浄により、Ｎ−［３−（３−ニトロ−フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る；m.p.２２１−２２５℃；ＴRet（Ｇrad20-100）＝８．７。
実施例３８：３０mgのラネイニッケル存在下、１１０mg（０．３０mmol）の３−（３−ニトロフェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、３mlのメタノールおよび３mlのＴＨＦ中で水素添加する。触媒を濾取し、次いで１５ｇのシリカゲルを濾液に加え、次いでそれを蒸発により濃縮する。粉末のシリカゲルカラムへの適用、塩化メチレン／エタノール（１５：１）での溶出および粗生産物のジエチルエーテル／ヘキサンとの撹拌により、３−（３−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る；m.p.２６４−２６６℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５（塩化メチレン／メタノール１０：１）；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝９．７。
実施例３９：本明細書に記載の方法と同様にして：
ａ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［３−メチル−ブタノイルアミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｂ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［３−メチル−ブタノイルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｃ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−プロパノイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｄ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−プロパノイルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｅ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ピバロイルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１４．３、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１、
ｆ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ピバロイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１５．０６、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１、
ｇ）３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１１．４、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９、
ｈ）３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１２．０、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９、
ｉ）４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（４−［｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−メチレンアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｊ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝メチレンアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｋ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［チエン−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｌ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［チエン−２−イルらカルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１４．３、ＭＳ（Ｍ）+＝４２１、
ｍ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［フル−２−イルカルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｎ）４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（３−［フル−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｏ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［ピリド−２−イル−カルボニルアミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｐ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［ピリド−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｑ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｒ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；ＨＰＬＣ：ＴRet（Ｇrad20-100）＝１２．０２、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１５、
ｓ）４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（４−［４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｔ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｕ）３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
ｖ）３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび
ｗ）３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
を得る。
実施例４０：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
７mlのメタノール中の１ｇ（３．５２mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピラゾールおよび０．９ｇ（５．４８mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩［製造に関して：段階１４．４参照、Ｊustus Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．176，45（1875）参照］の懸濁液を、１７時間加熱環流する。反応混合物を次いで室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ（pＨ１０）にし、濾過し、濾過残渣をメタノール／水混合物（１：１）で洗浄する。粗生産物のメタノール／水からの再結晶化により、１．６９％Ｈ2Ｏの水分含量の標題化合物を得る；m.p.２２３−２２４℃（分解）。
出発物質を下記のように製造する：
段階４０．１：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラゾール
４．８ml（２７．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（９７％）中の５．４１ｇ（２３．６mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）ピラゾール［製造に関して：Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．27，775（1990）参照］および１００mlのトルエンを５時間加熱環流する。反応混合物を次いで室温に冷却し、濾過し、濾過残渣をトルエンで洗浄する。粗生産物のメタノール／水からの再結晶により、標題化合物を得る；m.p.２３２−２３４℃（分解）。
実施例４１：３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
５０mlのメタノール中の６．３２ｇ（２０．３mmol）の３−（４−アセチルアミノフェニルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピラゾールおよび４ｇ（２４．４mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩の懸濁液を９６時間加熱環流し、次いで室温に冷却する。反応混合物を濾過し、濾過残渣を１／２時間、５０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で温浸させる。濾過および水での洗浄により標題化合物を得る；m.p.２９０−２９１℃（分解）。
出発物質を下記のように製造する：
段階４１．１：３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル
５ｇ（２９．４mmol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリル［製造について：Ｃhem．Ｂer．95，2861（1962）参照］、４．４１ｇ（２９．４mmol）の４−アミノアセトアニリド（Ｆluka）および３０mlのトルエンの混合物を、２０時間加熱環流する。室温への冷却、濾過および濾過残渣のトルエンによる洗浄により標題化合物を得る；m.p.２５８−２５９℃（分解）。
段階４１．２：３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−５−アミノ−４−シアノピラゾール
７．４６ｇ（２７．４mmol）の３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル、１．６３ml（３２．９mmol）のヒドラジン水化物および４０mlのメタノールの混合物を５時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣のメタノールからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.２４５−２４６℃（分解）。
段階４１．３：３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−ピラゾール
４．４ml（２４．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（９７％）中の５．３ｇ（２０．７mmol）の３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−５−アミノ−４−シアノピラゾールおよび１００mlのトルエンの懸濁液を４時間加熱環流する。反応混合物を次いで室温に冷却し、濾過し、濾過残渣をトルエンで洗浄し、水含量４．２２％Ｈ2Ｏを有する標題化合物を得る；m.p.２７５−２７６℃（分解）。
実施例４２：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、２０mlの塩化メチレン中の５ml（５１．９mmol）の三臭化ホウ素の溶液を、３０分にわたり、０℃に冷却した１００mlの塩化メチレン中の５ｇ（１３．６３mmol）の４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの懸濁液に滴下する。反応混合物を２０℃で、１４時間撹拌し、次いで濾過し、濾過残渣を１／２時間、ＲＴで８５mlの水で温浸する。濾過後、濾過残渣５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０mlの水および１３５mlのＴＨＦに分配する。有機相を分離し、水性相を再び、３５mlのＴＨＦで抽出し、合わせたＴＨＦ抽出物を食塩水で洗浄し、有機相を乾燥する。結晶性残渣を６５mlの沸騰酢酸エチルで温浸し、ＲＴに冷却し濾過して、粗標題化合物を得る。サンプルの酢酸エチルからの再結晶化により、純粋標題化合物を得る；m.p.＞２６０℃；ＴＬＣ−Ｒf＝０．５４（トルエン／イソプロパノール／conc.アンモニア［７０：２９：１］）。
実施例４３：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
５ｇ（１６．８mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピラゾール、３．３ｇ（２０．１mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩および４０mlのＤＭＦの混合物を８時間、撹拌しながら、１３０℃で加熱する。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、水をその中に滴下し、反応混合物を次いで濾過し、濾過残渣を約２０mlのＤＭＦに溶解する。水での沈殿、続くＤＭＦ／水からの再結晶の後、得られる結晶を１０mlの水に溶解する。６mlの１Ｎ塩酸を添加し、混合物を環流まで短く加熱し、濾過して３mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を濾液に添加する。結晶性沈殿を濾取し、水で洗浄し、高真空下、１２０℃で乾燥し、水分含量２．３２％の標題化合物を得る；m.p.２５０−２５５℃（分解）。
出発物質は以下のように製造する：
段階４３．１：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−ジメチルアミノフェニルアミノ）−ピラゾール
８．７５ml（４９．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（９７％）中の１０ｇ（４１．３mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピラゾール［製造に関して：Ａrch．Ｐharm．（Ｗeinheim）326，245（1993）参照］および２００mlのトルエンの懸濁液を１時間、加熱環流する。反応混合物を次いで約３０℃に冷却し、濾過して濾過残渣をトルエンで洗浄し、標題化合物を得る；m.p.２８１−２８２℃（分解）。
実施例４４：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
４．４７５ｇ（１５mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラゾール、２．８３ｇ（１７．２５mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩および８０mlのエタノールの混合物を１６時間加熱環流する。約５℃に冷却し、濾過して濾過残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得る；m.p.２２２−２２３℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階４４．１：２−シアノ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル
１７．０３ｇ（０．１mol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリル、１２．９８ml（０．１mol）の４−メトキシ−ベンジルアミンおよび６０mlのエタノールの混合物を２時間加熱環流する。約９０mlのヘキサンを次いで熱い溶液に滴下し、それを次いでＲＴまで冷却させる。無色結晶の形で沈殿する標題化合物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥する；m.p.１００−１０１℃。
段階４４．２：５−アミノ−４−シアノ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラゾール
１５ｇ（５７．８mmol）の２−シアノ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチルメルカプトアクリロニトリル、３．０３ml（６１．１mmol）のヒドラジン水化物および４０mlのメタノールの混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、２時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣のエタノール／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.１４８−１４９℃。
段階４４．３：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピラゾール
６．０８ｇ（２５mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラゾール、５．１４ml（３０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび９０mlのトルエンの混合物を３時間加熱環流する。反応混合物を次いで約５℃に冷却し、濾過して濾過残渣をトルエンで洗浄して、標題化合物を得る；m.p.１４７−１４８℃。
実施例４５：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン（標題化合物Ｉ）および５−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンヒドロクロライド（標題化合物II）
５．９７ｇ（２０mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（３−メトキシベンジルアミノ）−ピラゾール、３．７７ｇ（２３mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩および１００mlのエタノールの混合物を３６時間加熱環流する。約１０℃まで冷却し、濾過して濾過残渣をエタノールで洗浄して、標題化合物IIを得る；m.p.２５１−２５３℃（分解）。濾液を蒸発により真空濃縮し、油状残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＲＶを使用して約２５mlの容量まで濃縮し、結晶性沈殿が形成する。濾過および濾過残渣の少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルでの洗浄により、標題化合物Ｉ（実施例５２参照）を得る；m.p.１９４−１９５℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階４５．１：２−シアノ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル
１７．０３ｇ（０．１mol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリル、１２．７８ml（０．１mol）の３−メトキシ−ベンジルアミンおよび６０mlの酢酸エチルの混合物を２時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮し、油状標題化合物を得る；ＴＬＣ−Ｒf＝０．２８（トルエン／イソプロパノール［９：１］）。
段階４５．２：５−アミノ−４−シアノ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラゾール
２５．５７ｇ（９８．６mmol）の２−シアノ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−３−メチルメルカプトアクリロニトリル、５．１６ml（１０４mmol）のヒドラジン水化物および１４０mlのメタノールの混合物を、ＲＴで１時間撹拌し、２．５時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣のエタノール／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.１５１−１５３℃。
段階４５．３：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）ピラゾール
９．１２ｇ（３７．５mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（３−メトキシベンジルアミノ）−ピラゾール、７．７１ml（４５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび１３０mlのトルエンの混合物を３時間加熱環流し、次いで約４０mlのヘキサンをそれに滴下する。１０℃までの冷却により、結晶性沈殿を形成させる。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルでの洗浄により標題化合物を得る；m.p.１３６−１３７℃。
実施例４６：４−ベンジルアミノ−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、１ｇ（３．７４mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピラゾールおよび１０mlのベンジルアミンの混合物を４時間、１２０℃で撹拌し、次いで蒸発によりＨＶ下で濃縮する。結晶性残渣を１０mlのアセトニトリルで温浸し、濾過し、濾過残渣を４０mlのアセトニトリルから再結晶し、標題化合物を得る；m.p.２００−２０１℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階４６．１：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピラゾール
１０．７１ｇ（５０．２２mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（３−メチル−フェニルアミノ）ピラゾール［製造に関して：Ａrch．Ｐharm．（Ｗeinheim）326，245（1993）参照］、９．９ml（５７．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび１５０mlのトルエンの懸濁液を４時間加熱環流する。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、濾過し、濾過残渣をトルエンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得る；m.p.２６０−２６１℃。
実施例４７：（Ｓ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
窒素雰囲気下、１ｇ（３．７４mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピラゾールおよび１０mlの（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミンの混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次いで蒸発によりＨＶ下濃縮する。油状残渣を、粒子サイズ０．０４−０．０６mmを有するシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサン（７：３）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生産物含有フラクションを蒸発により濃縮し、樹脂状残渣を、５mlのエタノールおよび０．８mlの４Ｎ塩酸の混合物に溶解する。再び蒸発により濃縮し、残渣をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標題化合物を得る；m.p.１７０−１８０℃（分解）；［ａ］D 20＝＋２５３．８±１°（ｃ＝１．０１５％、メタノール）。
実施例４８：（Ｒ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
実施例４７と同様にして、標題化合物［m.p.１７０−１８０℃（分解）；［ａ］D 20＝−２４９．４±１°（ｃ＝０．９８７％、メタノール）］を、１．５ｇ（５．６１mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピラゾールおよび１０mlの（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンから得る。
実施例４９：４−ベンジルアミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、１ｇ（３．４６mmol）の３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピラゾールおよび１０mlのベンジルアミンの混合物を３時間、１２０℃で撹拌し、次いで蒸発によりＨＶ下濃縮する。結晶性残渣を１０mlのアセトニトリルで温浸し、０℃に冷却し、濾過し、濾過残渣を３５mlのアセトニトリルから再結晶して、標題化合物を得る；m.p.２１６−２１８℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階４９．１：５−アミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾール
１５ｇ（６０．１mmol）の３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプトアクリロニトリル［製造に関して：ＥＰ００１０３９６Ａ１参照］、３．１３ml（６３．２mmol）のヒドラジン水化物および１００mlのメタノールの混合物を３時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.１９５−２００℃。
段階４９．２：３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）ピラゾール
段階４４．３と同様にして、標題化合物［m.p.＞２６０℃；ＴＬＣ−Ｒf＝０．８７（塩化メチレン／メタノール［９：１］）］を、１１．７ｇ（５０．０７mmol）の５−アミノ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾール、９．４３ml（５５．０７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび１４０mlのトルエンから、３．５時間の加熱環流後に得る。
実施例５０：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
１．３８ｇ（４．８５mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピラゾール、０．９１５ｇ（５．５８mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩および２０mlのメタノールの混合物を１６時間加熱環流する。反応混合物の真空濃縮および残渣のメタノール／水からの再結晶により標題化合物を得る；m.p.２０２−２０３℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階５０．１：５−アミノ−４−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）ピラゾール
実施例４９．１と同様にして、標題化合物［m.p.１７７−１８０℃］を、１０ｇ（４０．７７mmol）の２−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル［製造に関して：Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．4，615（1994）参照］、２．１２ml（４２．８mmol）のヒドラジン水化物および７０mlのメタノールから、３．５時間の加熱環流後に得る。
段階５０．２：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）ピラゾール
実施例４４．３と同様にして、標題化合物［m.p.２２７−２３１℃］を、１．２５ｇ（５．４５mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）ピラゾール、１．２３ml（７．１８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび２５mlのトルエンから４．５時間の加熱環流後に得る。
実施例５１：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
０．９ｇ（２．４５mmol）の５−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１８mlのジオキサンおよび１８mlの水の混合物を１０時間加熱環流する。０℃までの冷却、濾過およびメタノール／水およびメタノールからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.２０３−２０４℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階５１．１：４−シアノ−５−（エトキシ−メチレンアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピラゾール
撹拌しながら、４ｇ（１７．４５mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（３−メトキシフェニルアミノ）ピラゾール（段階５０．１）および５０mlのオルトギ酸トリエチルエステルの混合物を１２０℃で１．５時間加熱し、反応工程中に製造するエタノールを反応混合物から留去することに注意する。反応混合物を３０℃に冷却し、約１００mlのジエチルエーテルを添加し、反応混合物を更に０℃に冷却し、濾過する。ジエチルエーテルでの洗浄により標題化合物を得る；m.p.１８１−１８３℃。
段階５１．２：５−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
３．８５ｇ（１３．４９mmol）の４−シアノ−５−（エトキシ−メチレンアミノ）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピラゾール、２．８４ml（２７．０２mmol）の３−クロロ−アニリンおよび７５mlのエタノールを２時間加熱環流する。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、濾過する。結晶のエタノールおよびジエチルエーテルでの洗浄により標題化合物を得る；m.p.１９０−１９２℃。
実施例５２：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
０．４１７ｇ（１mmol）の５−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３−メトキシベンジルアミノ）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例４５、標題化合物II）、２０mlのジオキサン、１９mlの水および１mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物を１０時間加熱環流する。約５℃までの冷却、濾過、濾過残渣の水での洗浄および１２０℃でのＨＶ下の乾燥により標題化合物を得る（実施例４５参照）、m.p.１９２−１９３℃。
実施例５３：３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
空気のおよび湿度の除去と共に、４４．２mg（０．１mmol）の１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、８０mg（０．６mmol）の無水塩化アルミニウムおよび２mlのトルエンの混合物を２時間加熱環流する。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水中の飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により真空濃縮する。残渣の塩化メチレンおよび塩化メチレン／メタノール混合物（それぞれ１９：１および１７：３）を使用したシリカゲル（２３０−４００メッシュ）クロマトグラフィーでの精製により標題化合物を得る；m.p.＞２２０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３８。
出発物質を下記のように製造する：
段階５３．１：２−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル
４．８８ｇ（２４．６１mmol）の３−メトキシ−ジチオ安息香酸メチルエステル［製造に関して：Ｃhem．Ｂer．120，1757（1987）参照］、４．２６ｇ（２９．５６mmol）のテトラシアノエチレンオキサイド（Ｆluka）および３５mlのトルエンの混合物を１時間、−５℃および２１時間、２０℃で撹拌する。次いで２mlのトリエチルアミンを反応混合物に添加し、それを次いで約１５時間、窒素流を反応混合物に通しながら濃縮する。油状残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの増加した濃度を有する（５％、７．５％、１０％、１２．５％および２０％酢酸エチル）ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用したシリカゲル（２３０−４００メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを蒸発により真空濃縮し、標題化合物を油状物の形で得る；ＴＬＣ−Ｒf＝０．４８（トルエン／アセトン［９：１］）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３１（Ｃ12Ｈ10Ｎ2ＯＳ）。
段階５３．２：５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾール
５℃で、メタノール（６４．４７mmol）中の１１．９４mlの５．４Ｎ溶液のナトリウムメタノラートを、１５mlのエタノール中の６ｇ（３０．６２mmol）のベンジルヒドラジン二塩酸塩の懸濁液に添加し、反応混合物を、約１５分、５−１０℃で撹拌し、次いで９５mlのエタノール中の２．９５ｇ（１２．８１mmol）の２−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルの懸濁液に入れる。反応混合物を１時間加熱環流し、次いでＲＴに冷却し、濾過する。濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液を蒸発により真空濃縮する。油状残渣をトルエン／アセトン混合物（１９：１）を使用したシリカゲル（２３０−４００メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーで精製する。合わせた生産物含有フラクションを蒸発により濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで温浸する。濾過により標題化合物を得る；m.p.１４７−１４９℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０５。
段階５３．３：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
２．５５ｇ（８．３８mmol）の５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）ピラゾールおよび２０mlの８５％水性ギ酸の混合物を、２１時間加熱環流し、次いで室温に冷却して、撹拌しながら、少量の水をそれに加える。濾過および濾過残渣の水での洗浄により標題化合物を得る；m.p.１８３−１８５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３。
段階５３．４：１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
２．４８ｇ（７．４６mmol）の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３０mlのオキシ塩化リンの混合物を１０時間加熱環流し、次いで、撹拌しながら、氷水に注ぐ。反応混合物を更に２時間、０−１０℃で撹拌して濾過し、濾過残渣を水で洗浄する。粗生産物を塩化メチレンに溶解し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発により真空濃縮する。残渣の塩化メチレンおよび塩化メチレン／メタノール混合物（９９：１および４９：１）を使用したシリカゲル（２３０−４００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得る；m.p.９９−１０１℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５１。
段階５３．５：１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
７０mg（０．２mmol）の１−ベンジル−４−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１１５．６μl（１．１mmol）の３−クロロ−アニリンおよび７mlの１−ブタノールの混合物を２０時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣をヘキサンで温浸し、濾過する。濾物のジイソプロピルエーテルおよびエタノールへの反復温浸により標題化合物を得る；m.p.１１８−１１９℃。
実施例５４：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
空気および湿度の除去と共に、０．４４２ｇ（１．２mmol）の４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン［実施例３４参照］、１．１６ｇ（８．７mmol）の無水塩化アルミニウムおよび２０mlのベンゼンの混合物を４５分加熱環流する。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、濾過して水で洗浄し、濾過残渣を水中の５％炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。少量のヘキサンを添加し、所望の生産物が沈殿する。ヘキサンでの洗浄および酢酸エチル／ヘキサン混合物（７：３）を使用したシリカゲル（２３０−４００メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得る；m.p.＞２２０℃；ＭＳ：（Ｍ）+＝３３７。
実施例５５：（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン塩酸塩
窒素雰囲気下、１．５ｇ（５．１９mmol）の３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）ピラゾール（段階４９．２）および１０mlの（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの混合物を、１２０℃で４０時間撹拌し、次いで蒸発によりＨＶ下濃縮する。油状残渣を、粒子サイズ０．０４−０．０６mmを有するシリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン（７：３）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。生産物含有フラクションを蒸発により濃縮し、樹脂状残渣を５mlのエタノールおよび１．４mlの４Ｎ塩酸の混合物に溶解する。再び蒸発により濃縮し、残渣をエタノール／ジエチルエーテルおよびエタノールから再結晶して、標題化合物を得る；m.p.１５０−１５２℃；ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３６４；［ａ］D 20＝−２３３．７±２．１°（ｃ＝０．４８６％、メタノール）。
実施例５６：（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
溶解状態の０．４ｇ（１．１mmol）の（Ｓ）−３−（３−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４−イミノ−５−（１−フェニル−エチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを１５分、２２０℃で撹拌する。ＲＴに冷却後に得た粗生産物を粒子サイズ０．０４−０．０６mmを有するシリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン（７：．３）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生産物含有フラクションを蒸発により濃縮し、樹脂状残渣残渣をエタノールに溶解する。０．６mlの４Ｎ塩酸の添加、蒸発による真空濃縮および残渣のエタノールからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.１５３−１５５℃；ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３６４；［ａ］D 20＝＋２３２．７±２．２°（ｃ＝０．４６５％、メタノール）。
出発物質を下記のように製造する：
段階５６．１：３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−５−（エトキシ−メチレンアミノ）−ピラゾール
段階５１．１と同様にして、標題化合物［m.p.１９７−１９９℃］を、４．５ｇ（１９．２６mmol）の５−アミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾール（段階４９．１）および５０mlのオルトギ酸トリエチルエステルから、２時間、１２０℃での撹拌後に得る。
段階５６．２：（Ｓ）−１，５−ジヒドロ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イミノ−５−（１−フェニル−エチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
段階５１．２と同様にして、標題化合物［m.p.２１４−２１５℃；［ａ］D 20＝−２７９．６±１°（ｃ＝０．９８％、メタノール）］を、１．２ｇ（４．１４mmol）の３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−５−（エトキシ−メチレンアミノ）−ピラゾール、０．６３２ml（４．９７mmol）の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンおよび１２mlのエタノールから、２時間加熱環流後得る。
実施例５７：３−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
０．３４ｇ（１．０４mmol）の３−（４−アセチルアミノベンジルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピラゾール、０．１８９ｇ（１．１５mmol）の３−クロロ−アニリン塩酸塩および４mlのメタノールの混合物を２０時間加熱環流する。約２０℃までの冷却、濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により標題化合物を得る；m.p.＞２６０℃；ＴＬＣ−Ｒf＝０．３４（トルエン／イソプロパノール／conc.アンモニア［７０：２９：１］）。
出発物質を下記のように製造する：
段階５７．１：３−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル
１７．０３ｇ（０．１mol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリル、１１．３４ml（０．１mol）の４−アミノ−ベンジルアミン（Ａldrich）および６０mlのエタノールの混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣の粒子サイズ０．０４−０．０６mmを有するシリカゲルでのトルエン／イソプロパノール混合物（４９：１、９７：３、２４：１および９：１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により標題化合物を得る；m.p.１００−１０２℃。
段階５７．２：５−アミノ−３−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−４−シアノ−ピラゾール
１５．７１ｇ（６４．３mmol）の３−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−２−シアノ−３−メチルメルカプトアクリロニトリル、３．３５ml（６７．５mmol）のヒドラジン水化物および９０mlのメタノールの混合物を、１時間、２０℃で撹拌し、４時間加熱環流して次いで蒸発により真空濃縮する。結晶性残渣の７０mlのジイソプロピルエーテルへの温浸、濾過および再び、１００mlのイソプロパノールへの温浸により標題化合物を得る；m.p.１６８−１７０℃。
段階５７．３：３−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−５−アミノ−４−シアノ−ピラゾール
撹拌しながら、２０mlのＴＨＦ中の１．０８７ml（１１．５ｍmol）の無水酢酸を１５分にわたり、０℃に冷却した、５０mlのＴＨＦ中の２．５ｇ（１０．９５mmol）の５−アミノ−３−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−４−シアノ−ピラゾールの懸濁液に滴下する。反応混合物を更に２時間ＲＴで撹拌し、最初に溶液から、結晶性生産物形成され、徐々に沈殿する。反応混合物を濾過し、濾過残渣をＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄する。ＨＶ（８時間、１１０℃）下での乾燥により２１．０６％ＴＨＦ含有標題化合物を得る；m.p.１２４−１２６℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７１（Ｃ13Ｈ14Ｎ6Ｏ）。
段階５７．４：３−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−４−シアノ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−ピラゾール
２１．０６％ＴＨＦ含有０．４８ｇ（１．４mmol）の３−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−５−アミノ−４−シアノピラゾール、０．２４５ml（１．４３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび４mlのトルエンの混合物を４．５時間加熱環流する。反応混合物を次いで約０℃に冷却して濾過し、濾過残渣をトルエンで洗浄し、標題化合物を得る；m.p.２０６−２１１℃。
実施例５８：３−（４−アミノ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン塩酸塩
０．２５ｇ（０．５５３mmol）の３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６５参照）およびメタノール中の１０mlの３Ｎの塩酸溶液の混合物をＲＴで２０時間撹拌する。次いで１０mlのジエチルエーテルを添加し、反応混合物を濾過し、濾過残渣を熱いメタノールに温浸する。冷却、濾過および濾過残渣のジエチルエーテルでの洗浄、結晶の１５時間、高真空下で１００℃での乾燥、次いで環境条件で２４時間放置後、１０．９７％塩化水素および４．３４％水含有標題化合物を得る；m.p.２１１−２１３℃；ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３５１。
実施例５９：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
空気および湿度の除去と共に、０．５ｇ（１．３６mmol）の４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例５０）、０．８７３ｇ（６．５５mmol）の無水塩化アルミニウムおよび１５mlのベンゼンの混合物を８０℃で９時間加熱する。ベンゼン相を次いで斜捨し、樹脂状残渣を酢酸エチルおよび水およびに分配し、有機相を水および水中の炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により真空濃縮する。残渣を粒子サイズ０．０４−０．０６mmのシリカゲルで、塩化メチレン／メタノール混合物（５０：１および２０：１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを合わせ、約１０mlの容量に濃縮し、所望の生産物が晶出する。濾過およびおよび濾過残渣のジエチルエーテルでの洗浄により標題化合物を得る；m.p.２６５−２６６℃；ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３５２。
実施例６０：４−ベンジルアミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
１ｇ（４．２８mmol）の５−アミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノピラゾール（段階４９．１）、３．６７ｇ（３４．２５mmol）のベンジルアミン、０．２４５ml（４．２８mmol）の氷酢酸および０．７３ml（１９．３５mmol）のギ酸の混合物を２００℃で２０時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、３０mlの氷水および５mlのエタノールを添加し、撹拌を更に２０分続ける。反応混合物を次いで濾過し、濾過残渣を水で洗浄する。イソプロピルアルコールからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.２１５−２１８℃。
実施例６１：４−ベンジルアミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１ｇ（４．２８mmol）の５−アミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シアノ−ピラゾール（段階４９．１）および１．７５ｇ（１２．９５mmol）のＮ−ベンジルホルムアミド（Ａldrich）の混合物を２００℃で２０時間加熱する。反応混合物を粒子サイズ０．０４−０．０６mmのシリカゲルで酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションの蒸発による濃縮および残渣の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.２１５−２１８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５１。
実施例６２：３−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
０．１１ｇ（０．２７mmol）の３−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例５７）、３mlの水および１．５mlの３０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を１００℃で４時間加熱する。ＲＴへの冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発により濃真空濃縮する。残渣を粒子サイズ０．０４−０．０６mmを有するシリカゲルで塩化メチレン／メタノール混合物（５０：１および２０：１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標題化合物を得る；m.p.１７０−１７１℃；ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３６５。
実施例６３：４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
５．８ｇ（１９．４４mmol）の４−シアノ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）−ピラゾール、３．５１ｇ（２１．４mmol）の３−クロロアニリン塩酸塩および４０mlのメタノールの混合物を１５時間加熱環流する。１０℃への冷却、濾過および濾過残渣のメタノールおよびジエチルエーテルによる洗浄により標題化合物を得る；m.p.２３２−２３３℃；ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）+＝３８０。
出発物質を下記のように製造する：
段階６３．１：２−シアノ−３−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル
１７．０３ｇ（０．１mol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリル、１２．９４ml（０．１mol）の４−エトキシ−アニリンおよび６０mlのエタノールの混合物を２時間加熱環流する。次いで、撹拌しながら、１２０mlのジエチルエーテルを反応混合物に滴下し、それは約３０℃で行う。反応混合物を次いで０℃に冷却する。標題化合物が無色結晶の形で沈殿し、それを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。；m.p.１４１−１４２℃。
段階６３．２：５−アミノ−４−シアノ−３−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−ピラゾール
２１．５ｇ（８２．９mmol）の２−シアノ−３−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−３−エチルメルカプトアクリロニトリル、４．３１ml（８７mmol）のヒドラジン水化物および１１０mlのメタノールの混合物を７時間加熱環流し、次いで蒸発により真空濃縮する。残渣の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る；m.p.１６６−１６７℃。
段階６３．３：４−シアノ−５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニルアミノ）ピラゾール
３．９４ml（２３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび６０mlのトルエン中の４．８６ｇ（１９．９８mmol）の５−アミノ−４−シアノ−３−（４−エトキシフェニルアミノ）ピラゾールの懸濁液を２時間加熱環流する。反応混合物を次いで２０℃に冷却して濾過し、濾過残渣をトルエンで洗浄し、標題化合物を得る；m.p.２４６−２４７℃（分解）。
実施例６４：以下の化合物が、本明細書、例えば、実施例４０−６３に記載の方法ど同様にして得られる：
ａ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；m.p.１６８−１７０℃
ｂ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；m.p.２１８−２２０℃
ｃ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ホルミルアミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
ｄ）３−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｅ）３−（４−アセチルアミノ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｆ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ホルミルアミノ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｇ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ホルミルアミノ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｈ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−プロピオニルアミノ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｉ）３−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン水和物；m.p.２０７−２０９℃
ｋ）３−（３−アミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｌ）３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−水和物［ｉ）の前駆体］；m.p.１９６℃
ｍ）３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン［ｋ）の前駆体］
ｎ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メチルスルホニルアミノメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｏ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メチルスルホニルアミノメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｐ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ホルミルアミノメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｑ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ホルミルアミノメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｒ）３−（４−アセチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｓ）３−（３−アセチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ｔ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；m.p.＞２６０℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３０
ｕ）４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メチルスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例６５：３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン
撹拌しながら、２ｇ（４．４３mmol）の１，５−ジヒドロ−３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−イミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、４０mlのジオキサンおよび４０mlの水の混合物を１２０℃で２２時間加熱する。２０℃への冷却、濾過および濾過残渣のジオキサンでの洗浄により標題化合物を得る；m.p.２５６−２５８℃。
出発物質を下記のように製造する：
段階６５．１：３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−２−シアノ−３−メチルメルカプトアクリロニトリル
１３．８９ｇ（８１．５８mmol）の３，３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノアクリロニトリル、１７ｇ（８１．６３mmol）のＮ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（Ｆluka）および２００mlのメタノールの混合物を５時間加熱環流する。室温への冷却、濾過および濾過残渣のメタノールによる洗浄により標題化合物を得る；m.p.１９０℃。濾液の蒸発による濃縮および残渣の５０mlのメタノールからの再結晶により、更なるバッチの標題化合物を得る；m.p.１９０−１９１℃。
段階６５．２：５−アミノ−３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−シアノ−ピラゾール
実施例４９．１と同様にして、標題化合物［m.p.１６６−１６８℃］を、２３．１ｇ（６９．９１mmol）の３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−２−シアノ−３−メチルメルカプトアクリロニトリル、４．１５ml（８３．７５mmol）のヒドラジン水化物および２００mlのメタノールから５時間の加熱環流後に得る。
段階６５．３：３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−シアノ−５−（エトキシメチレンアミノ）ピラゾール
撹拌しながら、１３．８ｇ（４３．９mmol）の５−アミノ−３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−シアノ−ピラゾールおよび１３８mlのオルトギ酸トリエチルエステルの混合物を１２０℃で３時間加熱環流し、反応工程中に製造するエタノールを反応混合物から留去することに注意する。ＲＴへの冷却、濾過および濾過残渣のエタノールによる洗浄により標題化合物を得る；m.p.１８０−１８２℃。
段階６５．４：１．５−ジヒドロ−３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−イミノ−５−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
７ｇ（１８．９mmol）の３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−シアノ−５−（エトキシメチレンアミノ）−ピラゾール、３．９７ml（３７．７８mmol）の３−クロロ−アニリンおよび１５０mlのエタノールの混合物を９時間加熱環流し、室温で更に１５時間撹拌する。濾過および濾過残渣の冷エタノールでの洗浄により標題化合物を得る；m.p.２２９−２３４℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５２。
実施例６６：乾燥充填カプセル
それぞれ実施例１から６５に記載の式Ｉの化合物の一つの０．２５ｇを活性成分として含む５０００個のカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 １２５０ｇ
タルク １８０ｇ
小麦澱粉 １２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ
ラクトース ２０ｇ
製造法：記載の物質を粉砕し、０．６mmメッシュサイズのふるいにかける。混合物の０．３３ｇ部分をカプセル充填器を使用してゼラチンカプセルに入れる。
実施例６７：軟カプセル
それぞれ実施例１から６５に記載の式Ｉの化合物の一つの０．０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 ２５０ｇ
ラウリルグリコール ２リットル
製造法：粉砕した活性成分をラウリルグリコール
Figure 0004249804
に懸濁し、粒子サイズ約１から３mmまで湿潤粉砕器で挽く。混合物の０．４１９ｇ部分を次いでカプセル充填器を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。
実施例６８：軟カプセル
それぞれ実施例１から６５に記載の式Ｉの化合物の一つの０．０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 ２５０ｇ
ＰＥＧ４００ １リットル
トゥイン８０ １リットル
製造法：粉砕した活性成分をＰＥＧ４００（約３８０から約４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール、Ｆluka、Ｓwitzerland）およびトゥイン８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Ａtlas Ｃhem．Ｉnd．Ｉnc．、ＵＳＡ、Ｆluka、Ｓwitzerlandより供給）に懸濁し、粒子サイズ約１から３mmまで湿潤粉砕器で挽く。混合物の０．４３ｇ部分を次いでカプセル充填器を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。

Claims (17)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは０または１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）t（ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ7は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキル、そしてＲ4は水素または低級アルキル）、そして
    Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ2基は共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    で示される４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩もしくは互変異性体。
  2. Ｒ2がハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、チエン−２−イルカルボニルアミノ、フル−２−イルカルボニルアミノ、ピリド−２−イルカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、二つの隣接基Ｒ2がまたメチレンジオキシを形成し、残りの記号は請求項１で定義の意味である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. ｍが０または１、
    ｎが０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは０または１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ1はハロゲンまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）、
    ＸはＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）t（ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ7は水素または低級アルキル）または（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（ｑは０）、
    Ｒ2はハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノメチレンアミノ、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、チエン−２−イル−カルボニルアミノ、フル−２−イルカルボニルアミノ、ピリド−２−イルカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、二つの隣接Ｒ2基は共にまたメチレンジオキシを形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. ３−ベンジルアミノ−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−カルボキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［３−（メチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［４−（メチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−カルボキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２，３−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−｛［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［（１−フェニル−エチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−［３−（ジメチルアミノカルボニル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−アミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［３−メチル−ブタノイル−アミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［３−メチル−ブタノイルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−プロパノイルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−プロパノイルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（４−ピバロイルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ピバロイルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−メチレンアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチレンアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［チエン−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［チエン−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［フル−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［フル−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［ピリド−２−イルカルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［ピリド−２−イル−カルボニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−［４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−ベンジルアミノ−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    （Ｓ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    （Ｒ）−３−（３−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−ベンジルアミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    （Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    （Ｓ）−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アミノ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−ベンジルアミノ−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ホルミルアミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アセチルアミノ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ホルミルアミノ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ホルミルアミノ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−プロピオニルアミノ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−アミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−フェニルアミノ］−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−メチルスルホニルアミノメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−メチルスルホニルアミノメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−ホルミルアミノメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−（３−ホルミルアミノメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−アセチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−アセチルアミノメチル−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
    およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式Ｉａ
    Figure 0004249804
    〔式中、
    ｍおよびｎは互いに独立して、０から３まで（３を含む）の整数、
    Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）、および
    Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ−低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができる。〕
    で示される、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｘが基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数）または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０）、および残りの記号は請求項５で定義の意味である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｘが基ＮＨ（ＣＨ2）t（式中、ｔは０）、および残りの記号は請求項５で定義の意味である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  8. ｍおよびｎは互いに独立して０または１であり、Ｒ1はハロゲンまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）（式中、ｔは０）であり、そしてＲ2はハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  9. ３，４−ジフェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３，４−ジ（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−［２−シアノ−エチル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（４−［２−シアノ−エチル］フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−シアノメチル−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−メチル−フェニルアミノ）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−［３−アミノ−プロピル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（４−［３−アミノ−プロピル］−フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ４−（３−［２−アミノ−エチル］フェニルアミノ）−３−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−クロロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
    ３−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
    およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式Ｉ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは０または１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ 1 はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 1 が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ 7 ） t （ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ 7 は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ 3 ］−Ｒ 4 ） q （ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ 3 は水素または低級アルキル、そしてＲ 4 は水素または低級アルキル）、そして
    Ｒ 2 はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 2 が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ 2 基は共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を製造するにあたり、式ＩＩ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ 5 は水素またはメチル、Ｒ 6 は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、ｒは０から２の整数、およびＲ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、ｍ、ｎおよびｖは上記で定義の意味である。］
    の化合物をルイス酸で処理することを特徴とする製造法。
  11. 式Ｉ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ 1 はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 1 が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ 7 ） t （ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ 7 は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ 3 ］−Ｒ 4 ） q （ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ 3 は水素または低級アルキル、そしてＲ 4 は水素または低級アルキル）、そして
    Ｒ 2 はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 2 が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ 2 基は共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を製造するにあたり、式ＸＶ
    Figure 0004249804
    〔式中、R 2 、Ｘおよびｎは上記で意義の意味である。〕
    の化合物を、式ＸＶＩ
    Figure 0004249804
    〔式中、Ｒ、Ｒ 1 、ｍおよびｖ上記で定義の意味である。〕
    のアミンまたはその塩と、ギ酸の存在下で反応させることを特徴とする方法。
  12. 式Ｉ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ 1 はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 1 が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ 7 ） t （ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ 7 は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ 3 ］−Ｒ 4 ） q （ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ 3 は水素または低級アルキル、そしてＲ 4 は水素または低級アルキル）、そして
    Ｒ 2 はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 2 が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ 2 基は共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を製造するにあたり、式ＸＶ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ 2 、Ｘおよびｎは上記で定義の意味である。］
    の化合物を式ＸＶＩＩ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ、Ｒ 1 、ｍおよびｖは上記で定義の意味である。］
    のホルムアミド誘導体と反応させることを特徴とする製造法。
  13. 式Ｉ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは０または１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ 1 はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 1 が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ 7 ） t （ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ 7 は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ 3 ］−Ｒ 4 ） q （ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ 3 は水素または低級アルキル、そしてＲ 4 は水素または低級アルキル）、そして
    Ｒ 2 はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 2 が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ 2 基は共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を製造するにあたり、式ＸＶＩＩＩ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ 2 、Ｘおよびｎは上記で定義の意味である。］
    の化合物を式ＸＶＩ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ、Ｒ 1 、ｍおよびｖは上記で定義の意味である。］
    のアミンまたはその塩と反応させることを特徴とする製造法。
  14. 式Ｉ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは０または１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ 1 はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 1 が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ 7 ） t （ｔは０から３まで（３を含む）の整数そしてＲ 7 は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ 3 ］−Ｒ 4 ） q （ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ 3 は水素または低級アルキル、そしてＲ 4 は水素または低級アルキル）、そして
    Ｒ 2 はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；それぞれ１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ 2 が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ 2 基は共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を製造するにあたり、式ＸＩＸ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｘ、ｍ、ｎおよびｖは上記で定義の意味である。］
    の化合物を含水溶媒中、昇温下にジムロート転位反応（Dimroth rearrangement）に付することを特徴とする製造法。
  15. 式Ｉａ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ互いに独立して０から３まで（３を含む）の整数、
    Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたは低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なっていることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ2）t （ｔは０から３まで（３を含む）の整数）であるか、または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）であり、そして
    Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、１０までの炭素原子を有するアシル化アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはヒドロキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は互いに同一または異なることができる。〕
    の４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を製造するにあたり、式ＩＩａ
    Figure 0004249804
    ［式中、Ｒ5は水素またはメチル、Ｒ6は１から３個の炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、ｒは０から２の整数、およびＲ1、Ｒ2、Ｘ、ｍおよびｎは上記で定義の意味である。］
    の化合物をルイス酸で処理することを特徴とする製造法。
  16. 式ＸＩＸ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｍおよびｎは互いに独立して、０から３まで（３を含む）の整数、
    ｖは０または１、
    Ｒは水素または低級アルキル、
    Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、または低級アルキル（非置換またはアミノまたはシアノにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ1が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数およびＲ7は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）であり、そして
    Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ．、ジ低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；各１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または互いに異なることができ、二つの隣接Ｒ2は共にメチレンジオキシを形成する。〕
    の化合物またはその塩。
  17. 式ＸＶＩＩＩ
    Figure 0004249804
    〔式中、ｎは０から３まで（３を含む）の整数、
    Ｘは基ＮＨ（ＣＨ−Ｒ7）t（式中、ｔは０から３まで（３を含む）の整数およびＲ7は水素または低級アルキル）または基（Ｃ［Ｒ3］−Ｒ4）q（式中、ｑは０から３まで（３を含む）の整数、Ｒ3は水素または低級アルキルおよびＲ4は水素または低級アルキル）であり、そして
    Ｒ2はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキレンアミノ、ベンジルアミノ；各１０個までの炭素原子を有するアシル化またはスルホン化アミノ；ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキサ低級アルコキシ、低級アルコキシ（非置換またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルにより置換）、または低級アルキル（非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、スルホン化アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルコキシにより置換）であり、数個のフェニル置換基Ｒ2が存在する時、これらの置換基は同一または異なることができ、二つの隣接Ｒ2基は、共にまたメチレンジオキシを形成する。〕
    の化合物またはその塩。
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