CZ20022222A3

CZ20022222A3 - Nové substituované pyrazolo [4,3-e] diazepiny, farmaceutické kompozice obsahující tyto diazepiny, jejich použití jako léčiva a způsoby jejich přípravy

Info

Publication number: CZ20022222A3
Application number: CZ20022222A
Authority: CZ
Inventors: Catherine Burnouf; Amaya Berecibar; Michel Navet
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-01-05
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2003-05-14
Also published as: BG106893A; AU3367801A; MXPA02006618A; KR20020063293A; WO2001049689A2; PL356668A1; TR200201719T2; FR2803299B1; ATE278692T1; DZ3103A1; IL150394A0; EP1248787B1; AR032298A1; DE60014712T2; ZA200205287B; UY26517A1; TNSN01001A1; BR0016926A; NO20023249D0; SK9402002A3

Description

Tento vynález se týká nově substituovaných pyrazolo[4,3-e]diazepinů, farmaceutických směsí, které je obsahují, jejich použití jako medicinálních produktů a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Cyklický adenosin 3',5'-monofosfát (cAMP) je všudypřítomný vnitrobuněčný druhý posel (spojovací článek), který je prostředníkem mezi prvním poslem (hormon, neurotransmiter nebo autakoid) a funkčními odezvami buňky: první posel stimuluje enzym zodpovědný za syntézu cAMP; podle toho, o jakou buňku jde, cAMP poté intervenuje v mnoha funkcích: metabolických, kontraktilních nebo sekrečních.

Účinky cAMP končí, pokud je degradován cyklickými nukleotidy fosfodiesterázami, což jsou intracelulární enzymy, které katalyzují jeho hydrolýzu na inaktivní adenozin 5'-monofosfát.

U savců se rozlišuje alespoň 11 hlavních druhů cyklických fosfodiesteráz (PDE), číslovaných od 1 do 11 podle jejich struktury, kinetického chování, substrátové specificity nebo citlivosti na efektory (Beavo J.A. a kol. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150-155. Beavo J.A. a kol. (1994) Molecular Pharmacol. 46, 399-405). Specifickými enzymy pro cAMP jsou PDE4.

• φ • * • · β β β β ··

Jsou známy sloučeniny, které jsou nespecifickými inhibitory fosfodiesteráz a které inhibují některé druhy enzymů. To je případ některých methylxanthinů, jako je např. teofyllin. Tyto sloučeniny mají nízký terapeutický index, zejména, pokud se jedná o jejich účinnost proti typům PDE přítomným v buňkách jiných, než jsou buňky cílové. A naopak některé druhy PDE mohou být selektivně inhibovány různými farmakologickými činidly: hydrolýza cyklických nukleotidů se zpomaluje a jejich koncentrace tedy vzrůstá pouze v těch buňkách, ve kterých se nachází typ PDE senzitivní na inhibitor.

Zvláště výhodné se ukazují fosfodiesterázy 4 (PDE4), které byly identifikovány v mnoha tkáních centrálního nervového systému, srdce, vaskulárního endotelu, ve vaskulárním hladkém svalstvu a hladkém svalstvu dýchacích cest, kostní dřeni a lymfatickém systému.

Zvýšení cAMP v buňkách zasažených zánětem inhibuje jejich aktivaci: inhibuje syntézu a uvolňování mediátorů v mastocytech, monocytech, eozinofilních a bazofilních granulocytech, inhibuje chemotaxi a degranulaci těchto granulocytů a inhibuje proliferaci a diferenciaci lymfocytů.

Cytokiny, zvláště TNF a interleukiny produkované různými typy leukocytů, jako jsou T lymfocyty, monocyty a eozinofilní granulocyty, hrají důležitou roli při spouštění mechanizmu odhalení zánětů, zvláště při odezvě na stimulaci alergenem v dýchacích cestách.

Kromě toho cAMP snižuje tonus ve vláknech hladkého svalu dýchacích cest.

Lze tedy předpokládat, že selektivní inhibitory PDE4 budou mít terapeutické účinky jako protizánětlivé a antialergické medicinální produkty při léčbě různých respiračních chorob, jako jsou astma, emfyzém (rozedma plic) a chronická bronchitida (zápal plic).

Po několik let probíhá rozsáhlý výzkum vývoje a výroby účinných PDE4 inhibitorů. Ale ukázalo se, že to je velmi obtížné, protože mnoho potenciálních inhibitorů PDE4 účinkuje i proti fosfodiesterázám jiných druhů.

V současnosti je tedy nedostatek selektivity inhibitorů PDE4 hlavním problémem daným rozsahem funkcí regulovaných cAMP. Existuje tedy potřeba účinných a selektivních inhibitorů PDE4. tj. inhibitorů, které neúčinkují proti PDE náležející k jiným skupinám a zvláště proti PDEám, které regulují cGMP.

Podstata vynálezu

Vynález se týká substituovaných pyrazolo[4,3-e]-diazepinů obecného vzorce I:

ve kterém:

R1 je vybrán z následujících skupin: vodík;

lineární nebo větvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy; cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

alkylcykloalkyl obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

z ·· · · • β ····

aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, -kyslíku a síry;

arylalkyl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

skupiny (CH₂)_nOR_B,(CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)„COOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)_nSR_B, (CH₂)_nC(S)R_B, (CH₂)_nC(S)OR_B, (CH₂)„C(S)SR_B, (CH₂)_n NR_bR_c, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_c

C(O)R_b, (CH₂)_nNR_DC(O)NR_D R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra je vybrán ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy; alkylcykloalkyl obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

R_b a Rc, které mohou být stejné nebo různé jsou vybrány ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

• · · ·

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy, s možností tvořit cyklus z 5 až 7 atomů, z nichž jeden nebo více mohou být heteroatomy volené z S, N a O;

Roje vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

Z je halogen; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R2 je vybrán z následujících skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy; cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

alkylcykloalkyl obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy; aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

»* ··» ·»· *«► skupiny (CH₂)_mOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_mC(O)R_B, (CH₂)_mCOOR_B, (CH₂)_mOC(O)R_A, (CH₂)_mSR_B, (CH₂)_mC(S)R_B, (CH₂)_mC(S)OR_B, (CH₂)_mC(S)SR_B, (CH₂)_m NRbRc, (CH₂)_mC(O)NR_BR_c, (CH₂)_mNR_cC(O)R_B, (CH₂)_mNR_DC(O)NR_D Rs nebo (CH₂)_mZ, kde

Ra, R_b , Rc, Rd a Z jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

m je 0, 1, 2, 3 nebo 4; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R3 je vybrán z následujících skupin: vodík;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)_nSR_B, (CH₂)_nC(S)R_B, (CH₂)_nC(S)OR_B, (CH₂)_nC(S)SR_B, (CH₂)„ NR_bRc, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_cC(O)R_B, (CH₂)_nNR_DC(O)NR_D R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

R_a, R_b , R_c, Rd a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

skupiny aryl, arylalkyl a alkylaryl definované výše mohou mít aryl skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami volenými z:

halogen, hydroxyl, NO, NO₂, CN, alkoxy obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, (CH₂)_nOR_B, • ·> β β β β (CH₂)_nNR_BR_c, (CH₂)_nNC(O)R_B, (CH₂)„HNSO₂R_B, (CH₂)_nN(SO₂R_B)₂, CO₂R_b, CF₃ a

N-N kde R_B, Rc a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

a tečkovaná čára ve vzorci jedna naznačuje, že vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 může být:

- jednoduchá vazba, v tomto případě W reprezentuje dusík substituovaný vodíkovým atomem, . - dvojná vazba, v tomto případě W reprezentuje nesubstituovaný dusíkový atom;

X je S, O, N-CN nebo N-R_B, kde R_B je definováno výše;

a také oxidů, tautomerních forem a odpovídajících optických izomerů nebo farmaceuticky přijatelných derivátů sloučenin o vzorci I s podmínkou, že pokud

Rl je methylová skupina, R2 ethylová skupina, W je N, X je kyslík a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je dvojná, pak

R3 není ani nesubstituovaný fenyl ani fenyl nesoucí atom fluoru v orto pozici jako jediný substituent.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají inhibiční schopnosti na PDE4 a/nebo TNFa. Některé z těchto sloučenin jsou také selektivními inhibitory subtypů PDE4. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít při léčbě stavů a chorob zahrnujících rakovinu, syndrom získaného selhání imunity,

fibrózu, nadměrné zjizvení normální i abnormální po zranění nebo pooperační, osteoartritidu, osteoporózu, roztroušenou sklerózu, stres, deprese, atopickou dermatitidu, reumatickou artritidu, septický šok, imunitní choroby zahrnující lupus erythematodes, psoriázu, odmítání transplantátu a také choroby spojené s produkcí TNFa, zvláště při léčbě zánětlivých chorob, jako jsou astma, chronická obstruktivní bronchopneumopatie (COPD), postischemická poškození, pulmonární hypertenze, městnavá srdeční

- nedostatečnost, akutní respirační stresový syndrom a chronické zánětlivé choroby střev (IBD), jako jsou Crohnova nemoc a střevní colitida.

Vynález se také týká způsobu syntézy sloučeniny o obecném vzorci I. Tento proces je charakterizován tím, že zahrnuje:

1) pokud ve vzorci I, X je O nebo S, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná je dvojná:

cyklizaci sloučeniny o obecném vzorci (C)

(C) kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam, za vzniku syntetického meziproduktu nebo výsledného produktu o obecném vzorci (D),

kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam;

2) pokud ve vzorci I, X je S, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici znázorněná je dvojná:

- thionaci sloučeniny o obecném vzorci (D), kde Rl, R2, R3 mají výše uvedený význam a X je O, za vzniku sloučeniny o vzorci I, ve které vazba mezi W a uhlíkovým atomem v pozici 5 je dvojná, WjeNaX je síra;

3) pokud ve vzorci I, X je N-CN, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná je dvojná:

- reakci sloučeniny o obecném vzorci (G),

kde Rl, R2, R3 mají výše uvedený význam, se sloučeninou o vzorci H2N-CN, za vzniku sloučeniny o vzorci (F);

· ·· ·· ·· ····

4) pokud ve vzorci I, X je N-Rg, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná je dvojná:

reakci sloučeniny o obecném vzorci (G),

kde Rl, R2, R3 mají výše uvedený význam, se sloučeninou o vzorci H2N-RB, kde Rg je definováno výše, za vzniku sloučeniny o vzorci I, ve které vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je dvojná, W je N a X je N-Rg (J. Med. Chem.; 42; 1999; 2909-2919).

5) pokud ve vzorci I, W je NH a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je jednoduchá:

reakci sloučeniny o obecném vzorci '

·.· ··

kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam, s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny o vzorci I, ve které W je NH a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je jednoduchá.

Tento vynález se rovněž týká farmaceutických směsí obsahujících alespoň jednu sloučeninu o obecném vzorci I definovaném výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými přísadami.

Tento vynález se týká také použití substituovaného pyrazolo[4,3-e]diazepinu o obecném vzorci I jako medicinálního produktu.

•Tento vynález se týká také použití substituovaného pyrazolo[4,3-e]diazepinu o obecném vzorci I k přípravě medicinálního produktu pro léčbu chorob, jejichž terapie je založena na inhibitoru fosfodiesterázy 4.

Tento vynález se týká také způsobu léčby chorob nebo poruch, jejichž terapie je založena na inhibitoru fosfodiesterázy 4, který zahrnuje aplikaci účinné koncentrace sloučeniny o vzorci I pacientovi.

Tento vynález se týká také použití substituovaného pyrazolo[4,3-e]diazepinu o obecném vzorci I k přípravě medicinálního produktu určeného k léčení savců a zvláště lidí a to zejména léčení chorob zahrnujících rakovinu, syndrom získaného selhání imunity, fibrózu, nadměrné zjizvení normální i abnormální po zranění nebo pooperační, osteoartritidu, osteoporózu,

roztroušenou sklerózu, stres, deprese, atopickou dermatitidu, reumatickou artritidu, septický šok, imunitní choroby zahrnující lupus eryíhematodes, psoriázu, odmítání transplantátu a také choroby spojené s produkcí TNFa, zvláště při léčbě zánětlivých chorob, jako jsou astma, chronická obstruktivní hronchopneumopatie (COPD), postischemická poškození, pulmonární hypertenze, městnavá srdeční nedostatečnost, akutní respirační stresový syndrom a chronické zánětlivé choroby střev (IBD), jako jsou Crohnova nemoc a střevní colitida.

Detailní popis vynálezu

Tento vynález se tedy týká sloučenin o obecném vzorci I:

ve kterém tečkovaná čára, X, W, Rl, R2 a R3 mají výše uvedený význam.

Sloučeniny o vzorci I jsou výhodnější, ve kterých W reprezentuje nesubstituovaný dusík a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5, znázorněná je dvojná.

Mezi výhodnými sloučeninami o obecném vzorci I jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II:

·· .13

ve kterém:

Rl je vybrán z následujících skupin:

arylalkyl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)„SR_b, (CH₂)_n NR_bRc, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_c C(O)R_B, nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra je vybrán ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

ίβ ίβββ aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé jsou vybrány ze skupin:

vodík;

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

'4

.15

4

4 4 • 44 4 4

Rb a Rc s možností tvořit cyklus z 5 až 7 atomů, z nichž jeden nebo více mohou být heteroatomem voleným z síry, dusíku a kyslíku;

Z je halogen; a n je 0 až 4;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

(CH₂)_nCF3, kde n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

methylcyklopropyl;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

nebo skupiny (CH₂)_mOR_B, (CH₂)_m CO₂R_B, kde

Rb je definováno stejně, jako je tomu výše; m je 0,1,2 nebo 3;

R3 je vybrán z následujících skupin:

arylalkyl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)„ NR_bRc, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_cC(O)R_B, kde

Ra, Rb , Rc an jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

·* ·· skupiny aryl, arylalkyl a alkylaryl definované výše mohou mít aryl skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami volenými z:

halogen, hydroxyl, NO, NO2, CN, alkoxy obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, (CH2)nOR_B, (CH₂)nNR_BRc, (CH₂)_nNC(O)R_B, (CH₂)nHNSO₂R_B, (CH₂)nN(SO₂R_B)₂, CO₂R_b, CF₃ a

N-N kde R_b, Rc a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

a

X je S, O, N-CN.

Tento vynález se týká zvláště sloučenin o obecném vzorci II ve kterém:

Rl je vybrán z následujících skupin:

alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)„COOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)nNR_BRc, (CH₂)_nC(O)NR_BRc, (CH₂)nNR_cC(O)R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra je vybrán ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé jsou vybrány ze skupin:

vodík;

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupina (CH₂)_mOH nebo (CH₂)_m CO₂H, kde m je 1, 2 nebo 3;

R3 je vybrán z následujících skupin:

aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; arylalkyl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

• 0 ··· · ·· alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; skupiny aryl, arylalkyl a alkylaryl definované výše mohou mít aryl skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami volenými z:

halogen, hydroxyl, NO, NO₂, CN, alkoxy obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, (CH₂)_nOR_B, (CH₂)nNR_BR_c, (CH₂)_nNC(O)R_B, CO₂R_B, CF₃ a

N-N kde R_B, Rc a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

a .......

X je S, O nebo NCN.

Tento vynález se týká obzvláště sloučenin o obecném vzorci II ve kterém:

R1 je vybrán z následujících skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy; cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

alkylcykloalkyl obsahující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

R3 je vybrán z následujících skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy; aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry, výhodně fenyl nebo pyridyl, skupiny aryl, mohou být nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami volenými z:

NH₂, halogen, metoxy, hydroxy, CN, CH₃ a CF₃ a X je O, S nebo NCN.

9 9 9 9 99 • · 9 ' · · φ 9 9 · · ' • · · * · · φ 9 9 9 9 9 , ·· ·· ··

Tento vynález se také týká výhodných sloučenin o obecném vzorci II ve kterém:

Rl je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupina (CH₂)_nOH, ve které n je 1, 2, 3 nebo 4;

R3 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy, aryl , kterým je buď fenyl a thienyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou volenou z hydroxy, metoxy, NH₂, CH3;

a

X je S nebo O.

Rl je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupina (CII₂)_nOH, ve které n je 1, 2, 3 nebo 4;

a

Xje S.

Mezi skupinami definovanými výše jsou obzvláště výhodné následující:

ΦΦ »φ «··· • · · · φ

Μ ···«

Lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíky a výhodně s 1 až 4 uhlíky. Příklady těchto skupin jsou mimo jiné methyl, ethyl, n-propyl a izopropyl, terc-butyl, n-butyl, sek-butyl a izobutyl.

Lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíky, výhodně s 2 až 4 uhlíky. Příklady zahrnují ethyliden, propyliden a butyliden.

Alkylcykloalkylová skupina obsahuje lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy. Příklady zahrnují methylcyklopropyl, methylcyklobutyl a methylcyklohexyl.

Cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku. Příklady jsou cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Arylová skupina je aromatická skupina s 5 až 10 atomy uhlíku. Příklady jsou fenyl, benzyl, tolyl a nafty 1. Tato skupina může být libovolně přerušena heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry. Termín „přerušena“ znamená, že heteroatom může nahradit uhlíkový atom v cyklu. Příklady takových skupin s heteroatomem jsou mezi jinými thienyl a pyridyl.

Termín alkylaryl označuje skupinu obsahující alkylovou skupinu a arylovou skupinu definované výše, spojenou se zbytkem molekuly alkylovou skupinou.

Termín arylalkyl označuje skupinu obsahující alkylovou skupinu a arylovou skupinu definované výše, spojenou se zbytkem molekuly arylovou skupinou.

Arylová, alkylarylová a arylalkylová skupiny definované výše, mohou být nesubstituované nebo substituované na arylové skupině 1,2 nebo 3 skupinami volenými z:

·· ··<·

• · · · · • «' · · · • ♦» ·· ·· halogenu, hydroxylu, NO, NO₂, alkoxy obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_n NR_BR_C, (CH₂)_nNC(O)R_B, (CH₂)_nHNSO₂R_B, CO₂R_B, CF₃ a .

H

N-N

N-N kde R_b, R_c a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše.

Halogen zahrnuje chlor, brom, fluor a jod.

Sloučeniny uvedené níže patří k výhodným sloučeninám podle tohoto vynálezu:

l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][^jl,4]diazepin-8-on,

5-(4-Bromfényl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l,3-Dimethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on, 5-(4-Metoxyfenyl)-1,3-dimethyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, .. .

5-(4-Bromfenyl)-l,3-dimethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-naft-2-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(3-Chlorothien-2-yl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

Methyl-3-(l-ethyl-3-methyl-8-oxo-l ,6,7,8-tetrahydrogen-pyrazolo [4,3e][l,4]-diazepin-5-yl)propanoát, l-Ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

5-(4-Chlorfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

·· * · • · • · • · ·· ···· • ♦ • · • · · • * «· ·· • · · • · · « · · 9 · 9 9 ·· ·9 ··«·

5-(4-Aminofenyl)-1 -ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

-Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(3-Bromfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l, 4]diazepin8-on, l-Izopropyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [ 1,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyřazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on, l-Ethyl-5-(3-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l.,4]diazepin-8-on,

5-(2-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][ 1,4] diazepin8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, izomer 1, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, izomer 2,

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-thion, l-Ethyl-3-methyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on,

5-(3-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-’lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl’5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-3-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-3-methyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyEl-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l.,4]diazepin-8-on, l,5-Diethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4 jdiazepin-8-οϊλ, (±) l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

5-(4-Diethylaminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lE[-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8on,

N-[4-(l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)fenyl]acetamid,

4- (l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- ( l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogen-pyraizolo [4,3e][l ,4]diazepin-5-yl)benzonitril, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

5- (2,4-Dimetoxyfenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3- Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (3-Izopropyl-8-oxo-1-propyl-1,6,7,8-tetrahydrogen-pyrazolo [4,3e] [.‘1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-Izopropyl-1-propyl-5-(4-pyrrolidin-1-yl-feny l)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on,

5- (2,4-Dimetoxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3,5-Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8on,

3- terc-Butyl-l-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-l-ethyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogen-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3,5-Di-terc-butyI-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on,

3- terc-Butyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-8-oxo-l-propyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-terc-Butyl-l-propyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-3-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-2-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-l,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-ylkyanamid,

N-[4-( 1-Ethyl-3-methyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-5-yl)fenyl]-(fenylsulfonyl)benzensulfonamid, (1-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-l,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8yl)methylamin,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Cyklopentyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Cyklopropylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

1-Cyklobutylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Allyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l ,4]diazepin-8on,

-Ethyl-3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3é][l,4]diazepin-8-thion,

3,5-Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-thion,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion,

5-terc-Butyl-1-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5-fenyl-l-propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±), 3-sek-Butyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-ethyl-5-fenyl-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-5-fenyl-1 -propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cykloh'exylmethyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

Ethyl ester kyseliny 1 -ethyl-8-oxo-5-fenyI-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3^eJ [ U4] diazepin-3-karboxylové,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4Tmetoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

3-Izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

(±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-(4-metoxy feny 1)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(3-hy droxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(2-hydroxy fenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-(2,3,4-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3 -izopropyl-1 -propyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(2,6-Dimetoxyfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Etoxymethyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

Mezi výhodnými sloučeninami definovanými výše jsou výhodné následující:

l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Bromfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-naft-2-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(3-Chlorothien-2-yl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

Methyl-3-(1 -ethyl-3-methyl-8-oxo-l ,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-5-yl)propanoát,

5-(4-Chlorfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(3-Bromfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on, l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-5-(3-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(2-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin

8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

-Ethyl-3-methyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on,

5-(3-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,34e][l ,4]diazepin-8-thion,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin 8-thion,

5-(4-Am.inofenyl)-3-terc-butyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3^e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-3-methyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diázepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-1-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3- Butyl-l-ethyl-5-fenyl—6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihy drogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

3- Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8~on,

4- (3-Izopropyl-8-oxo-l-propyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- (2,4-Dimetoxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on,

3.5- Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8 on,

3- terc-Butyl-l-ethyl-5-p-to!yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-l-ethyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3

e][l,4]diazepin-8-on,

3.5- Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-3-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-EthyI-3-methyl-5-pyrid-2-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-l,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-ylkyanamid,

N-[4-(l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)fenyl]-(fenylsulfonyl)benzensulfonamid,

-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Cyklopropylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Allyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8on, l-Ethyl-3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l -ethyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-8-on,

3-Izopropyl-l-propyl-5-tolyl-6,7-dihydrogen-lH’pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion,

3,5-Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lE[-pyrazolo[4,3-e][l₃4]diazepin8-thion,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-thion,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5-fenyl-l-propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl~l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-1-ethyl-5-fenyl-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3el[l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-5-fenyl-1-propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

Ethyl ester kyseliny 1 -ethyl-8-oxo-5-fenyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-3-karhoxylové,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-on, ee «« « « ··»·

Q 99 ····«· 4 4 4 4

4 4 4 4 4 9 ·4

4 9 4 4 9 9 4 4 4 4

4 4 4 4 9 4 4 4 4 4

4 44 44 44 94 4 4

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e] [ 1,4] diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-(4-hy droxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Etoxymethyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on.

1-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8thion,

-Ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l ,4] diazepin 8-on,

• 4 4 · f 4444 «4 «··· · 4 4 · 4 4 44 ·

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin

8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-l -ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3- Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- (2,4-Dimethoxyfenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

3-Izopropyl-l -propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (3-Izopropyl-8-oxo-1 -propyl-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- (2,4-Dimethoxyfenyl)-3-izopropyl-1-propyl-6,7-dihydrogen-l Hpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3,5-Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8on,

3- terc-Butyl-1-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-1-ethyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e] [ 1,4] diazepin-5-yl)benzonitril,

3-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4] diazepin-8thion, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-l,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-ylkyanamid,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [l,4]diazepin8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-l-eťhyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazoIo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3ejfIjdJdiazepin-S-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7'dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

3-Izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, .(±) 3*sek-Butyl-l-ethyl-5(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3

e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3’izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Etoxymethyl-l-ethyl-5-fenyl-ó,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on.

Mezi výhodnými sloučeninami definovanými výše jsou zvláště výhodné následující:

l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin 8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin

8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3- Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4-(3-Izopropyl-8-oxo-l-propyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3,5-Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-l - ethyl-8-oxo -1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e] [ 1,4 ] diazepin-5-yl)benzonitril,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-l,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-ylkyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±)3-sek-Butyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

5- terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4] diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4] diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4] diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4] diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on.

l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on,

3- terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-thion,

-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo[4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

4- (l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-l ,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3^e] [ 1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

4-(3-Izopropyl-8-oxo-l-propyl-l,6,7,8-tetrahýdrogenpyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion, (±) 3-sek-Butyl-1 -ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4Jdiazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l -propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

-Ethyl-5-(2-hydroxy fenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin8-yliden-kyanamid,

Deriváty sloučenin podle vynálezu

Sloučeniny použité v tomto vynálezu zahrnují solváty, hydráty, farmaceuticky přijatelné soli a polymorfní (odlišná krystalická struktura) soli sloučenin podle tohoto vynálezu, které se označují jako jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Farmaceticky přijatelné soli jsou například: octan, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, bitartarát, bromid, octan vápenatý, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, ethylendiamintetraacetát, edetát, edisylát, estolát, fumarát, glukonát, glutamát, glykoloylarsanilát, hexylresorcinát, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izothionát, laktát (mléčnan), malát (jablečnan), maleát, mandelát, methansulfonát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, dusičnan, pantothenát, fosforečnan, difosforečnan, polygalagturonát, salicylát, stearát, sukcinát (jantaran), síran, sůl kyseliny tříslové, tartarát (vinan), triethyljodid, chloroprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, methylglukamin, prokain, hlinité, vápenaté, lithné, hořečnaté, draselné, sodné a zinečnaté soli (viz „Pharmaceutical salts“

S.M. Berge a kol. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, včleněno do tohoto vynálezu ve formě odkazu).

V tomto vynálezu se počítá také s použitím sloučenin podle tohoto vynálezu ve formě proléku. (Viz zejména Bungaard, a kol., Acta Pharm Suec., 1987;

24; 233-246).

• · • · · · ·

Počítá se i s použitím směsí sloučenin.

Farmaceutické preparáty sloučenin podle tohoto vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se aplikuji ve formě směsí, které jsou vhodné z hlediska povahy a závažnosti chorby, která má být léčena. Denní dávka u člověka je obvykle mezi 2 mg a 1 g produktu, který se může aplikovat jednou nebo víckrát za den. Směsi se připravují postupy známými odborníkům v oboru a obecně obsahují 0,5 až 60% hmotnostních účinné složky (sloučeniny o vzorci I) a 40 až 99,5% hmotnostních farmaceuticky přijatelného vehikula. Směsi podle tohoto vynálezu se tedy připravují ve formách, které jsou kompatibilní s požadovaným způsobem aplikace. V následujícím jsou uvedeny příklady farmaceutických preparátů. Tento seznam ale není limitující.

1) Preparáty pro orální aplikaci:

Tablety, prášek v oplatce, sáčky s práškem pro suspenze k pití, želatinové kapsle, želatinové kapsle odolné proti trávicím šťávám, preparáty s prodlouženým účinkem, emulze, HPMR membránové nebo želatinové kapsle, lyofilizáty určené k rozpuštění pod jazykem, roztoky k pití, suspenze a sáčky s práškem pro roztoky k pití.

Prášky, tablety, prášky v oplatce nebo preparáty v obalech obsahují výhodně od 5% to 70% účinné složky. Vhodné nosiče jsou například uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, kozinec, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně.

Tablety, prášky, prášky v oplatce a kapsle se mohou použít jako jednotkové dávky pro orální aplikaci.

V prášcích je nosič jemně rozemletý ve směsi s taktéž jemně rozemletou sloučeninou o vzorci I.

V tabletách se účinná složka smísí s vhodným množstvím nosiče, který má požadované spojovací vlastnosti a směs se poté lisuje do požadovaného tvaru a velikosti.

Vodné roztoky pro orální aplikaci se mohou připravit rozpuštěním účinné složky a přidáním, pokud je to nezbytné, barviv, příchutí, stabilizátorů, zahušťovadel atd. Aktivní složka ve formě jemně rozemletého prášku se může například dispergovat ve vodě s viskózní látkou jako jsou např. syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiná suspenzní činidla známá ve farmaceutickém oboru.

2) Preparáty pro parenterální aplikaci:

Intravenózní cesta:

Vodné roztoky, roztoky ve směsi voda/pomocné rozpouštědlo, roztoky používající jedno nebo více rozpouštědel, koloidní suspenze, emulze, nanočásticové suspenz;e použitelné pro injekce se zpožděným uvolňováním, disperzní preparáty a lipozomy.

Sterilní roztoky účinné složky ve vodě a/nebo v propylenglykolu mohou být zmíněny jako příklady kapalných preparátů vhodných k parenterální aplikaci. Kapalné preparáty mohou být také připraveny ve formě vodných roztoků polyethylenglykolu.

Podkožní/intramuskulární cesta:

Kromě preparátů, které se mohou použít intravenózně a které se mohou použít i pro podkožní a intramuskulární aplikaci, existují i jiné typy preparátů, jako jsou suspenze, dispergované preparáty, gely a injekce se zpožděným účinkem.

3j Preparáty pro lokální aplikaci

Mezi nejrozšířenější lokální preparáty patří krémy, gely (vodná fáze zgelovatělá s polymery), náplasti, které se aplikují přímo na pokožku a mohou se použít k léčbě dermatóz bez podkožní penetrace účinné látky, spreje, emulze a roztoky.

4) Preparáty pro pulmonární aplikaci:

V této kategorii se rozlišují preparáty jako roztoky pro aerosoly, prášky pro inhalátory a jiné vhodné formy.

5) Preparáty pro nazální aplikaci:

Jsou to zvláště roztoky nebo suspenze pro kapky.

6) Preparáty pro rektální aplikaci:

Volí se mimo jiné čípky a gely.

Pro přípravu čípků se v první fázi roztaví nízko tající vosk, jako je např. směs glyceridů mastných kyselin a kakaové máslo a poté se do něho disperguje aktivní složka například mechanickým mícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem patřičného tvaru a ponechá se ztuhnout.

Může se také uvážit použití preparátů umožňujících aplikaci roztoků kapáním do očí nebo aplikaci účinné složky vaginální cestou.

Další důležitou kategorií farmaceutických preparátů, které se mohou použít v kontextu tohoto vynálezu, jsou preparáty pro zlepšení rozpustnosti účinné složky. Může se například použít vodný roztok cyklodextrinu a především preparáty obsahující hydroxypropyl beta cyklodextrin. Detailní přehled tohoto typu farmaceutických preparátů je uveden v článku publikovaném pod referencí Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169, 85 (11), 1996 a včleněném do tohoto vynálezu jako odkaz.

Různé farmaceutické preparáty doporučené výše jsou detailně popsány v knize „Pharmacie galénique [Pharmaceutical pharmacy]“ A. Lehira (publikováno Masson 1992 (6-té vydání)), která je včleněna do tohoto vynálezu jako odkaz.

Syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu.

Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, který je znázorněn na reakčním schématu níže. Výchozí látky jsou komerčně dostupné nebo se mohou syntetizovat standardními postupy.

Reakčni schéma 1

V následujícím popisu je obecně popsán každý krok reakčního schématu. Proces a jeho různé kroky jsou uvedeny zjednodušeně v Příkladu 1. Pokud může být nějaký krok proveden různými způsoby (v závislosti na uvažovaných sloučeninách), budou tyto způsoby popsány (Mi, M₂, ...) a identifikovány vzhledem k odkazům v literatuře. Výchozí látky jsou vybírány patřičným způsobem ( podle vhodnosti pro reakčni účely).

Ί(, ·· ···· ·· ···· » · · · · 4 4 4

9.4 9 · ··· · 4 • · ···· · · 4 « • ·'· 49 49 49 44

Reakční schéma I

R1

Krok 1 ⁺ EtO' ^)EÍO

ii**·

Reakčni schéma 1 (pokračování)

R1

N

H

R2 X

Krok 7

R1

R2 (A) . Krok 7a

Η^.Ύ*³ — Br^V^R3

O (B) (B1)

X H (C)

Krok 8 1)redukce

2) cyklizace

³ Krok 11a . X H _(D)

R1

N,

R1

(isomer 1)

X ή

R2

Krok 9 (kde X=O)

R1

X^Vl Krokllb % ^(D1) R2^ ΗΙ.' Osomer 2)

X H

Krok 10 YP³ Krok 12 _K^N ýl (G)

R2 rbN (H) 'Krok 11

R1

N,

JM

R2 /MM, (F)

NC-N H ^k '

Krok 1:

Rl-methyl keton, ve kterém Rl je jeden ze substituentů sloučeniny o obecném vzorci I, reaguje s diethyloxalátem za přítomnosti sodíku za vzniku sloučeniny o obecném vzorci Al.

Krok 2:

Provede se cyklizace sloučeniny Al například sulfátem hydrazinu za přítomnosti hydroxidu draselného za vzniku směsi pyrazolu (A2) a pyrazolu (A6), které obsahují substituent Rl. Tyto dva meziprodukty se mohou odseparovat a reagovat dále.

Krok 3a:

Krok 3a je alternativou ke kroku 9 popsanému níže. Umožňuje vstup atomu síry na pozici substituentu X již od prvních kroků syntézy reakcí A2 nebo A6 s vhodným činidlem, například Lawessonovým činidlem, za vzniku sloučeniny A2a nebo A2b, ve kterých X je O nebo S a Rl je definováno výše.

Krok 3:

Krok 3 v podstatě zahrnuje nitraci pyrazolového jádra. Reakce se provádí se sloučeninami A2, A2a, A6, A6a, A8 nebo A9 a může se provést třemi postupy popsanými v literatuře:

- použitím NaNO₃/H₂SO4 (způsob Zl), viz Příklad 1; Aust. J. Chem., 47, 1009-1021, 1994;

- použitím HNO₃/H2SO4 (způsob Z2);

- nebo použitím Cu(NO₃)₂, (způsob Z3), J. Org. Chem., 46, 30563060,1981 za vzniku sloučeniny o vzorci A, A3, A5 nebo A7, ve kterých X je O nebo S.

Krok 4:

V tomto kroku se esterifikuje sloučenina A3. Může se to provést reakcí sloučeniny A3 s ethanolem v kyselém prostředí. Tím se dosáhne sloučeniny A4, ve které X je O nebo S a Rl je definováno výše.

Krok 5:

Pyrazoly A2, A4, A6 a A7 se alkylují různými způsoby:

- reakcí s dimethyl sulfátem (za vzniku derivátů s R2 = ethyl) (způsob Z₄), J. Med. Chem., 16, 12 1346-1354, 1973;

- reakcí se sloučeninou typu R2-hal, kde R2 je definováno stejně jako pro sloučeninu o obecném vzorci I a hal je halogen (způsob M5).

Získá se sloučenina o vzorci A5, A8 nebo A9, ve kterých X je O nebo S.

Krok 6:

V průběhu tohoto kroku se ester (X = O) nebo thioester (X = S) hydrolyzuje, například reakcí sloučeniny A5 s hydroxidem sodným. Vznikne sloučenina A, ve které X je O nebo S a Rl a R2 jsou definovány výše.

Krok 7:

V průběhu tohoto kroku reaguje sloučenina A se sloučeninou B o obecném vzorci h₂n—_rR3 o ve kterém R3 je jeden ze substituentů sloučeniny o obecném vzorci I. Výhodně se používá hydrochlorid sloučeniny B. Pokud není komerčně dostupná, syntetizuje se (sloučenina B) v jednom kroku (krok 7a). Vychází se ze sloučeniny Bl, která je komerčně dostupná nebo popsaná v literatuře. Nukleofilní substituce bromu primární amino skupinou se získá různými způsoby:

- Delepinovou metodou (způsob M6), J. Heterocyklic Chem., 24, 297301, 1987.

- Postupem přes syntézu BISFORMAMIDU (způsob M7), Tetrahedron. Lett., 30, 39, 5285-58-286, 1889; Synthesis, 122-124, 1990.

Sloučenina C, ve které X je O nebo S se získá různými spojovacími metodami (krok 7):

Metoda spojování N-hydroxysukcinimidu a dicyklohexylkarbodiimidu (způsob M8, viz příklad 1)

- Metoda spojování na pevném nosiči (způsob M9): sloučenina A (1 ekv.) reaguje s N-cyklohexylkarbodiimidem aN'methylpolystyrenem HL (2 ekv.) v dichlormethanu. Po půlhodinovém míchání se přidá sloučenina B (1 ekv.) a triethylamin (1 ekv.). Po 24 hodinách při pokojové teplotě se přidá methyl izokyanát polystyrenu HL. Po 2 hodinách se reakční substrát zfiltruje a filtrát se koncentruje za vzniku sloučeniny C, ve které X je O nebo S.

- Metoda spojování s EDCI hydrochloridem l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboxydiimidu a HOBt (1hydroxybenzotriazol) (způsob M10): sloučenina B reaguje za stálého míchání s ekvimolárním množstvím sloučeniny A v dichlormethanu v přítomnosti jednoho ekvivalentu triethylaminu, jednoho ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolu a jednoho ekvivalentu hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Po 24 hodinách při pokojové teplotě se reakční substrát promyje vodou; organická fáze se vysuší a odpaří do sucha za vzniku sloučeniny o vzorci C, ve které X je O nebo S a Rl, R2 a R3 jsou definovány výše.

Krok 8:

V průběhu tohoto kroku se sloučenina C cyklizuje různými způsoby za vzniku sloučeniny D, ve které X je O nebo S a Rl, R2 a R3 jsou definovány výše:

- s použitím Fe/HCl (způsob Ml 1) (viz příklad 1);

s použitím SnCU (způsob M12): amide typu C se rozpustí v ethanolu s 5 ekvivalenty dihydrátu chloridu cínatého. Reakce probíhá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá demineralizovaná voda a po ochlazení se nastaví zásadité

pH 30% -ním hydroxidem sodným. Po extrakci CH2CI2 a vysušení se substrát odpaří do sucha za vzniku sloučeniny typu D, která se čistí, pokud je to nezbytné na oxidu křemičitém nebo krystalizací.

Krok 9:

Krok 9 se používá, pokud je třeba získat sloučeninu o vzorci I, ve kterém X je S, v případě, že X ve sloučenině D je O. Sloučeniny tohoto typu se získají reakcí sloučeniny, ve které X je O s vhodným reagentem, u něhož je možné provést thionaci. Může se použít například Lawessonovo činidlo. Takto se získá sloučenina E, ve které X je S.

Kroky 11a a 11b:

Krok 11a umožňuje redukci iminové skupiny sloučeniny D reakcí s redukčním činidlem, například NaBřL·» v polární směsi, například methanol/voda, v přítomnosti paladia na aktivním uhlí za vzniku racemátu Dl, ve kterém X je O nebo S a Rl, R2 a R3 jsou definovány výše. Následující krok (11b) odděluje enantiomery (izomer 1 a izomer 2) , například prostřednictvím HPCL na chirální koloně Diacel OD-H (250 mm x 4,6 mm), 5 pm, rychlost průtoku lml/min, 80/20 heptan/izopropanol). Tyto kroky, 11a a 1 lb se provádějí také v případě sloučeniny D, ve které X je N-CN nebo N-R_B.

Kroky 10 a 12:

Kroky 10 a 12 se používají k získání sloučenin typu H. Krok 10 umožňuje vznik derivátu G a krok 12 vede k zavedení skupiny N-RB způsobem inspirovaným literaturou: J. Med. Chem., 42, 2909-2919, 1999.

Reakční schéma 2:

Toto reakční schéma znázorňuje syntézu derivátu D, ve kterém X je O, Rl = aryl obsahující 5 až 10 uhlíkových atomů, libovolně přerušených heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry a R2 a R3 jsou definovány výše. Tento proces je ilustrován Příkladem 4.

44 •4 4»4· · · · · ·

Reakční schéma 2 βί•N ο

O'

N

IIN

Krok 14

Ý

R1, .NH,

O (K)

Krok 15 ·· ··

(M)

Krok 17

R3

0 0 0	0« * 0	00 004« 0 0 0	04 0000 0 0 0
0 0«·	* 0 ··	0 0 0 0 00 00	• 0 0 · «0 00

Krok 14:

Syntéza pyrazolu se provádí za podmínek popsaných v Farmaco Ed. Sci., 39, 7, 1984, 618-636.

Krok 15:

V průběhu tohoto kroku se esterová skupina sloučeniny K hydrolyzuje, například reakcí sloučeniny K s hydroxidem sodným. Vznikne tak sloučenina L.

Krok 16:

Tento krok vede k vzniku derivátu M po spojení se sloučeninou B a cyklizaci.

Krok 17:

Tento krok umožňuje vznik sloučeniny D, ve které X = O a R1 = aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem, voleným z dusíku, kyslíku a síry a R2 a R3 jsou definovány výše. Sloučenina M se alkyluje reakcí se sloučeninou typu R2-hal, ve které R2 je definováno stejně jako u sloučeniny o obecném vzorci I a hal je halogen. Výsledkem je sloučenina D.

K

Reakčni schéma 3

Toto schéma popisuje syntézu sloučeniny D s R1 = (CH₂)_nOR_B nebo (CH₂)_nCOOR_B. Tyto molekuly mohou vést prostřednictvím standardních reakcí organické chemie k sloučeninám typu D s R1 = (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)_nSR_B, (CH₂)_n NR_BR_C, (CH₂)_nNR_cC(O)R_B nebo (CH₂)_nZ, kde R_A, R_B, Rc a Z jsou definovány výše.

Kroky 3, 5, 7 a 8 jsou popsány výše.

Kroky 5, 18, 3, 7 jsou ilustrovány Příkladem 5 a kroky 19, 20 a 21 Příkladem 97.

Reakční, schéma 3

•	♦ ·		ee	βίβ·	«*
09	• ·	•	•	0	9 «	0
						•
•	0 ·	• ·	•	9	9 9 ·	9

···	»·		··	··	• 9	99

Krok 18

Krok 7

R3

HO

Krok 22

Krok 21

R2

O

Krok 23 (D) ξ©

Χγ

R2 >-N ⁰ (D)

Krok 22:

Tento cyklizační krok se provádí v kyselém prostředí, například 5% HCI, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za vzniku hydroxy derivátu D, ve kterém Rl = CH2OH.

Krok 23:

Tento krok vede k syntéze různých derivátů D (R1=OR_B) s použitím například sloučenin typu R_B-hal, ve kterých R_B je definováno výše a hal je halogen.

Krok 21:

Tento krok se omezuje na použití hydroxylovaných rozpouštědel, jako jsou MeOH a EtOH, v průběhu cyklizačního kroku sloučeniny T a také umožňuje syntézu sloučenin D s R1=OR_B.

Reakční schéma 4

Jedná se o alternativní způsob syntézy sloučenin o obecném vzorci I, ve kterých X je O nebo S a Rl, R2 a R3 jsou definovány výše. Tento alternativní způsob je ilustrován na níže uvedeném schématu.

'',ϊά ·· · ··· ·· sfA

I ····· ·· ·· . _a

Reakční schéma 4

O O

1) deprotekce OO

2)H/4-NHR₂R3

HN

X

R2

Reakční schéma 5

Jedná se o další způsob syntézy sloučenin o obecném vzorci I, ve kterých X je O nebo S. Tento způsob je znázorněn na níže uvedeném schématu. Detailnější popis této syntézy je uveden v US patent 5 272 147, jehož obsah je včleněn do tohoto vynálezu jako odkaz.

-* ·· ·· ···· ·· • · · ·

• · 9 ·

Reakční schéma 5

.3 (D)

X

PŘÍKLADY

PŘÍKLAD 1

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8on (R1 = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 1:

0,37 g (0,0138 mol) sodíku se po částech rozpustí ve 40 ml bezvodého ethanolu v dusíkové atmosféře při pokojové teplotě. Přidá se 1,86 ml (13,6 mmol) diethyl oxalátu v 10 ml bezvodého ethanolu a 1,47 ml (13,6 mmol) izopropyl-methyl ketonu. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě (PT) a poté se odpaří do sucha. Získaný produkt se izoluje ve formě oranžového prášku (sloučenina Al):

m = 3,1 g (100%).

MS (ES+), m/z = 185 Rf (CH₂Cl₂/aceton 90/10) = 0,91

Krok 2:

0,98 g (14,8 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí v 7,5 ml vody a reakční směs se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá 3,1 g (14,8 mmol) sloučeniny Al (viz schéma 1) a směs se míchá 30 min při 0 °C. Přidá se 1,94 g (14,8 mmol) sulfátu hydrazinu a směs se míchá dalších 45 min při 0 °C. Po filtraci se precipitát promyje malým množstvím vody a vysuší se za vzniku 0,93 g (13%) bílého prášku (sloučenina A2).

NMR (DMSO, 400 MHz)

1,2 ppm (6H, d); 2,95 ppm (1H, m); 6,45 ppm (1H, s); 12,3 ppm (1H, m)

Krok 3:

Použije se způsob Ml. Do baňky s oválným dnem se vlije 100 ml koncentrované H₂SO4- Baňka se ochladí na 0 °C a přidá se 10,09 g (0,065 mol) sloučeniny A2 (viz schéma 1) a následně 16,5 g (0,195 mol) NaNO₃. Směs se ohřeje na PT a míchá se 24 h. Reakční médium se opatrně vlije do 200 ml ledové vody a míchá se 30 min. Pokud je to nezbytné, baňka

se chladí. Precipitát se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá

4,25 g (33%) bílého prášku (sloučenina A3).

MS (ES-) m/z = 198 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

1,3 ppm (6H, d); 3,5 ppm (1H, m); 13,9 ppm (2H, m)

Krok 4:

Směs 4,25 g sloučeniny A3 (0,021 mol), 24 ml ethanolu a 2,3 ml koncentrované H2SO4 reaguje v baňce s oválným dnem pod zpětným chladičem 4,5 h. Reakční směs se odpaří a poté se jímá CH2CI2 a promyje vodou. Po vysušení nad MgSO4 se organická fáze odfiltruje a koncentruje za vzniku 4 g (83%) prášku (sloučenina A4).

MS (ES+), m/z = 228 Rf (CH₂Cl₂/aceton 90/10) = 0,91

Krok 5:

Použije se způsob M5. 2,77 g (0,02 mol) K2CO3 se přidá pod proudem dusíku k roztoku 4 g (0,02 mol) sloučeniny A4 v bezvodém DMF. Poté se přidá 1,76 ml (0,022 mol) jodoethanu. Reakce probíhá 16,5 h při zahřívání na 60 °C. Po odfiltrování precipitátu se filtrát přidá k diethyléteru (100 ml) a organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad MgSC>4, filtruje se a koncentruje za vzniku 4 g olejovité látky. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na koloně SiO₂ s použitím následujícího elučního gradientu: od 50/50 CH₂Cl₂/heptan do 80/20 CH₂Cl₂/heptan za vzniku 2,92 g (57%) žluté olejovité látky (sloučenina A5).

MS (ES+), m/z = 256 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

1,3 ppm (6H, d); 1,35 ppm (3H, t); 1,45 ppm (3H, t); 3,45 ppm (1H, m);

4,2 ppm (2H, q); 4,45 ppm (2H, q)

Krok 6:

2,92 g (0,011 mol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se vpraví do baňky s oválným dnem s 15 ml methanolu. Poté se přidá roztok 0,68 g (0,0165 mol) hydroxidu sodného v 15 ml vody. Směs se míchá při PT 3h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH2CI2, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HC1. Po oddělení fází usazením íH· ·'» se organická fáze vysuší nad MgSO₄ a koncentruje za vzniku 2,3 g bílého prášku (92%) (sloučenina A).

MS (ES-), m/z = 226 ^JH NMR (DMSO, 400 MHz)

1,2 ppm (6H, d); 1,35 ppm (3H, t); 3,35 ppm (1H, m); 4,15 ppm (2H, q)

Krok 7:

Použije se způsob M8. 1 g (4 mmol) sloučeniny A (viz schéma 1) se rozpustí ve směsi 25,7 ml THF a 1,4 ml DMF. Poté se pod dusíkem přidá 0,51 g (4 mmol) N-hydroxysukcinimidu. Reakce se ochladí na 0°C, aby se po částech přidalo 0,91 g (4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při PT. Vytvořený precipitát se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se jímá 20 ml CH₂C1₂₎ pod dusíkem se přidá 0,75 g (4 mmol) hydrochloridu 2aminoacetofenonu, reakce se ochladí na 0 °C, přidá se 0,61 ml (4 mmol) triethylaminu a směs se míchá při PT 3 h. Reakční médium se vlije za stálého míchání do vody. Po extrakci dichlormethanem, promytí vodou a vysušení nad Na₂SO4 se organická fáze odpaří do sucha za vzniku 1,3 g (86%) bílého prášku (sloučenina C).

MS (ES+), m/z = 345 *Η NMR (DMSO, 400 MHz)

1,35 ppm (6H, d); 1,5 ppm (3H, q); 3,55 ppm (1H, m); 4,3 ppm (2H, q);

ppm (2H, d); 7,5 ppm (2H, t); 7,65 ppm (1H, d); 7,7 ppm (1H, m); 8 ppm (2H, d)

Krok 8:

Použije se způsob Mil. 1,3 g (3,7 mmol) sloučeniny C (viz schéma 1) se vpraví do baňky s oválným dnem se směsí 30 ml ethanolu a 7 ml vody, přidá se 2,2 g (3,9 mmol) železa a 0,5 ml koncentrované (36%) HCI. Reakce probíhá 1 h 15 min pod zpětným chladičem. Železo se odstraní filtrací, filtrát se koncentruje do sucha a zbytek se jímá CH₂C1₂ a promyje dvakrát vodou a poté nasyceným roztokem NaCl; organická vrstva se vysuší nad Na₂SO₄, zfiltruje koncentruje za vzniku amorfního červeného prášku (m = 0,9 g).

Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií s použitím následujícího elučního gradientu: od 98/2 CH₂Cl₂/aceton do 90/10 CH₂Cl₂/aceton.

··· 0 • *♦ • · · • ·

0·

Červený prášek získaný po odpaření se přidá k minimálnímu množství diethyl éteru a poté se zfiltruje. Po vysušení se izoluje 0,35 g (32%) béžového prášku (sloučenina D).

MS (ES+), m/z = 297

b.t. = 157,2 °C ‘H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1,4 ppm (6H, d); 1,5 ppm (3H, t); 3,35 ppm (1H, m); 4,1 ppm (2H, d);

4,55 ppm (2H, q); 6,25 ppm (1H, m); 7,45 ppm (3H, m); 8,0 ppm (2H, m).

PŘÍKLAD 2 l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH’pyrazolo[4,3-e](l,4]diazepin8-thion (R1 = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl) »

Krok 9:

0,2'g (0,67 mmol) sloučeniny D (viz schéma 1) se rozpustí v 7 ml toluenu, pod dusíkem se přidá se 0,54 g (1,34 mmol) Lawessonova činidla. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 16,5 h. Reakce se ochladí na PT, přidají se 2 ml 5% HCI a poté 25 ml methanolu a 25 ml cyklohexanu, směs se míchá, precipitát se odfiltruje a fáze se oddělí usazením. Fáze methanolu se odpaří. Zbytek se jímá ethylacetátem a promyje se vodou; organická fáze se vysuší nad Na₂SO4, zfiltruje se a odpaří. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografii (80/20 cyklohexan/ethylacetát). Po odpaření se získá 0,15 g (75%) žlutého prášku (sloučenina E).

MS (ES+), m/z = 313 b.t. = 164 °C ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1,4 ppm (6H, d); 1,5 ppm (3H, t); 3,3 ppm (1H, m); 4,2 ppm (2H, m); 4,8 ppm (2H, q); 7,45 ppm (3H, m); 8 ppm (2H, d); 8,3 ppm (1H, m)

PŘÍKLAD 3

-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin8-yliden-kyanamid

_T *

(Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 10:

Použije se M13. 1,83 g (5,86 mmol) 1 -ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4}diazepin-8-thionu reaguje s 0,18 g 80% hydridu sodného v THF pod zpětným chladičem 1 h. Poté se přidá 0,44 ml methyljodidu při PT. Směs se zžahřívá pod zpětným chladičem 2 h za vzniku 1,53 g (80 %) methylsulfanylu typu G (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 327 b.t. = 98 °C

NMR (DMSO, 400 MHz)

8,1 ppm (2H, d); 7,4 ppm (3H, m); 4,4 ppm (4H, m); 3,2 ppm (1H, m);

2.4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, m)

Krok 11:

0,5 g (1,53 mmol) methylsulfanylu G reaguje s 0,12 g (2 ekv.) kyanamidu za vzniku 0,396 g (81%) produktu typu F (viz schéma 1).

b.t. = 157,2 °C

MS (ES+), m/z = 321 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

9.4 ppm (1H, ls); 8 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 4,3 ppm (2H, g); 4,1 ppm (2H, ls); 3,1 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, t); 1,2 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 4 l-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on (Rl = fenyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 15:

35,75 g (0,15 mol) sloučeniny K (viz schéma 2) v 35 ml methanolu se vpraví do baňky s oválným dnem, přidá se roztok 9,24 g (0,231 mol) hydroxidu sodného ve 140 ml vody. Směs se míchá při PT přes noc. Po odpaření se zbytek jímá ethanolem, zfiltruje se a suší za vzniku 26,7 g (87%) béžového prášku (sloučenina L, viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 203,9

^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

4.7 ppm (2H, m); ,2 ppm (1H, m); 7,3 ppm (2H, t); 7,75 ppm (2H, d);

12,2 ppm ( 1H, m)

Krok 16:

1,5 g (8,7 mmol) hydrochloridu 2-aminoacetofenonu se rozpustí ve směsi 50 ml THF a 10 ml DMF, následně se přidá 1,22 ml (8,7 mmol) triethylaminu, 1,34 g (8,7 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 1,77 g (8,7 mmol) sloučeniny L (viz schéma 2) a 1,37 g (8,7 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)fr

3-ethylkarbodiimidu. Směs se zahřívá 24 h na 60 °C. Vytvořený precipitát se odfiltruje a filrát se jímá vodou. Po extrakci ethylacetátem se extrakty promyjí vodou a vysuší nad Na2SO4. Organická fáze se odpaří do sucha za vzniku 1,8 g oraqnžového prášku. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií s použitím následujícího elučního gradientu: od CH2CI2 do 95/5 CH2Cl2/methanol za vzniku 0,45 g (16 %) béžového prášku (sloučenina M, viz schéma 2).

MS (ES+), m/z =303 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

4,15 ppm (2H, m); 7,3-7,55 ppm (6H, m); 8-8,1 ppm (4H, m); 8,3 ppm (1H, m); 14 ppm (1H, m)

Krok 17:

Podle M5 se 1,23 g (8,9 mmol) K2CO3 přidá pod proudem dusíku k roztoku

2.7 g (8,9 mmo) sloučeniny M (viz schéma 2) ve 30 ml bezvodého DMF, následně se přidá 0,71 (8,9 mmol) jodoethanu. Reakční médium se zahřívá na 60 °C přes noc, extrahuje se diethyléterem a extrakty se suší nad Na₂SO4 , zfiltrují se a koncentrují za vzniku 3,6 g olejovité látky.

Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií s použitím následujícího elučního gradientu: od CH2CI2 do 98/2 C^CU/aceton za vzniku 0,2 g (7 %) žlutého prášku (sloučenina D (viz schéma 2)).

MS (ES+), m/z = 331 ^lH NMR (DMSO, 400 MHz)

1,4 ppm (3H, t); 4,1 ppm (2H, m); 4,5 ppm (2H, q); 7,3 ppm (1H, m); 7,4 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 8 ppm (4H, m); 8,5 ppm (1H, m)

PŘÍKLAD 5

Ethyl ester kyseliny 1 -ethyl-8-oxo-5-fenyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-3-karboxylové (R1 = ethyl karboxylát; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 5:

g (94 mmol) diethyl 3,5-pyrazoldikarboxylátu (komerční) reaguje s 8,3 ml (103 mmol) jodoethanu za vzniku 21,4 g (95 %) pyrazolu O (viz schéma 3)

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,70 MS (ES+), m/z = 240,8 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,25 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, q); 4,25-4,4 ppm (4H, m); 1,4 ppm (3H, t);

1.3 ppm (6H, m)

Krok 18:

g pyrazolu O (viz schéma 3) reaguje za chlazení ve 100 ml vody a 160 ml THF s roztokem 3,84 g (96 mmol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Po zahřátí na pokojovou teplotu se reakční směs míchá 2 hodiny. Směs se poté extrahuje diethyléterem. Vodná fáze se okyselí 36% HCl na pH = 2 a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší na Na₂SO₄ a poté se filtruje a koncentruje za vzniku 13,5 g (73 %) sloučeniny P (viz schéma 3).

Rf (80/20 CH₂CÍ₂/MeOH) = 0,55 MS (ES+), m/z = 212,8 ^XH NMR (CDCb, 400 MHz)

9,1-9,5 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, s); 4,65 ppm (2H, q); 4,35 ppm (2H, q);

1.4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, t)

Krok 3:

Podle M3 reaguje 6 g (28 mmol) sloučeniny P (viz schéma 3) s 19,75 g (84 mmol) hemipentahydrátu dusičnanu měďnatého ve směsi anhydridu kyseliny triflurooctové a chloroformu za vzniku 6,9 g (95 %) sloučeniny Q (viz schéma 3).

Rf (80/20 CH₂Cl₂/MeOH + 0,3% HCOOH) = 0,46 MS (ES+), m/z = 255,8 *H NMR (CDCb, 400 MHz)

4,55 ppm (2H, q); 4,3 ppm (2H, q); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, t)

Krok 7:

Podle M8 reagují 3 g (11,7 mmol) sloučeniny Q (viz schéma 3) s 2 g (11,7 mmol) hydrochloridu 2-amínoacetofenonu za vzniku 4,38 g sloučeniny R (viz schéma 3).

MS (ES+), m/z = 372,8 NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,9 ppm (3H, m); 7,55 ppm (1H, m); 7,45 ppm (2H, m); 4,9 ppm (2H, d); 4,34,5 ppm (4H, m); 1,45 ppm (3H, t); 1,35 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 1 g (2,7 mmol) sloučeniny R (viz schéma 3) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,3 g (5,4 mmol) žlelza a 0,27 ml 36% HC1 ve směsi ethanolu a vody za vzniku 0,1 g (12% sloučeniny D (viz schéma 3).

Rf (50/50 cyklohexan/EtOAc) = 0,19 MS (ES+), m/z = 327 ^lH NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,55 ppm (1H, m); 8,05 ppm (2H, m); 7,55 ppm (3H, m); 4,55 ppm (2H, q);

4,3 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, t)

PŘIKLAD 6 l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,5 g (2,5 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (viz J. Med. Chem., 16, 1973, 1346-1354 nebo USP 3 700 657) s 0,5 g (90 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Analýza vypočtená pro C16H18N4O5:

C, 55,49; H, 5,24; N, 16,11; O, 23,10.

Výsledek: C, 55,45; H. 5,44; N. 16,09; O, 22,9.

* A A A A A A	• A AAAA A A ' a	AA AAAA • A A

A A · ·	A A A A	A A A

AAA AA	AA AA	AA AA

Krok 8:

Podle Mil se zahřívá 0,6 g (1,73 mmol) amidu C (viz schéma 1) pod zpětným chladičem s 1,04 g žleza a 0,173 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,35 g (70 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 178 °C

MS (ES+), m/z = 299 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

7,8 ppm (2H, d); 6,9 ppm (2H, d); 6,0 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, d); 3,8 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 7

5-(4-Bromofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = methyl,; R2 = ethyl; R3 = 4-bromfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,5 g (2,5 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,51 g hydrochloridu 2-amino-4'-bromacetofenonu za vzniku 0,57 g (60 %) amidu typu C (viz schéma 1).

b.t. = 184 °C ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (1H, s); 7,8 ppm (2H, d); 7,6 ppm (2H, d); 4,9 ppm (2H, s); 4,3 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Analýza vypočtená pro CisHisBrNztOu C, 45,59; H, 3,83; Br, 20,22; N, 14,18; O, 16,19.

Výsledek: C, 45,42; H. 3,74; Br, 19,99; N, 14,11; O, 16,22.

Krok 8:

Podle Mil se 0,475 g (1,2 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,721 g železa a 0,12 ml 36% HCI ve směsi ethanol/vodan za vzniku 0,25 g (60 %) produktu D (viz scéma 1).

b.t. = 223 °C

MS (ES+), m/z = 348 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

7,8 ppm (2H, d); 7,5 ppm (2H, d); 6,2 ppm (1H, s); 4,5 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 8

1-Ethyl-3-methyl-5-naft-2-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4Jdiazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = naftyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,45 g (2,25 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,5 g hydrochloridu 2-amino-l-naft-2-yl-ethanonu za vzniku 0,588 g (75 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (5/5 cyklohexan/EtOAc) = 0,25 ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8.6 ppm (1H, t); 8,0 ppm (7H, m); 5,15 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q);

2.6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

(1,58 mmol) amidu C (viz schéma 1) se zahřívá pod zpětným chladičem s 0,948 g železa a 0,158 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,32 g (79 %) produktu D (/viz schéma 1).

b.t. - 193 °C

MS (ES+), m/z = 319 ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,2 ppm (2H, m); 7,8 ppm (3H, m); 7,5 ppm (2H, m); 6,4 ppm (1H, t);

4,5 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 9

5-(3-Chlorothien-2-yl)-1 -ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = chorothienyl).

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,235 g (1,18 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,5 g hydrochloridu 2-amino-l-(3-chlorothien-2-yl)69 ·· ···'·

ethanonu za vzniku 0,32 g (76 %) amidu typu C (viz schéma 1), ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovány výše v tomto příkladu.

Rf (5/5 cyklohexan/EtOAc) = 0,53 ^]H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,9 ppm (1H, m); 7,7 ppm (1H, d); 7,1 ppm (1H, d); 5,0 ppm (2H, d);

4,45 ppm (2H, q); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,31 g (0,87 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,52 g železa a 0,087 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,135 g (50 %) produktu D (/viz schéma 1).

b.t. = 213 °C MS (ES+), m/z = 309

NMR (CDCb, 400 MHz)

7,4 ppm (1H, d); 6,9 ppm (1H, d); 6,1 ppm (lH,t); 4,55 ppm (2H, q); 4,3 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t)

Příklad 10

Methyl ester kyseliny 3-(l-ethyl-3methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5-yl)-propyl-karboxylové (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = methyl propanát)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,44 g (2,21 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,41 g (1 ekv.) hydrochloridu methyl 5-amino-4oxopentanátu za vzniku 0,63 g (87 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/methanol) = 0,48 ^lH NMR (CDCI3, 400 MHz)

7,7 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 3,7 ppm (3H, s);

2,85 ppm (2H, dd); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,6 g (1,83 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,1 g železa a 0,18 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,42 g (83 %) produktu D (/viz schéma 1).

b.t. = 68 °C ‘H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

6,7 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q); 3,8 ppm (3H, s); 3,55 ppm (2H, d);

2,85 ppm (2H, t); 2,7 ppm (2H, t); 2,2 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 11

5-(4-Chlorfenyl)-1 -ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl ; R2 - ethyl; R3 - 4-chlorfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,5 g (2,5 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,517 g (1 ekv.) hydrochloridu 5-amino-4'chloroacetofenonu za vzniku 0,5 g (57 %) amidu typu C (viz schéma 1), ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovány výše v tomto příkladu.

Rf (5/5 cyklohexan/EtOAc) = 0,55 ^JH NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (3H, d); 7,5 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q);

2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,45 g (1,28 'mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,77 g železa a 0,128 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,27 g (70 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 215 °C

MS (ES+), m/z = 303 ^JH NMR (CDCI3, 400 MHz)

7,9 ppm (2H, d); 7,5 ppm (2H, d); 6 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 12

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 4-aminofenyl) ‘9 9 ··' ···· »· ···· • · · · · · · · « • · · · · · · ί· · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9· '9 9 99 9'9

Krok 7:

Podle Μ8 reaguje 0,5 g (2,5 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,540 g (1 ekv.) hydrochloridu 2-amino-4'nitroacetofenonu za vzniku 0,45 g (50 %) amidu typu C (viz schéma 1), ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovány výše v tomto příkladu.

Rf (EtOAc) = 0,9 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,4 ppm (2H, d); 8,2 ppm (2H, d); 8,0 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,38 g (1,05 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,63 g železa a 0,105 ml 36% HC1 ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,12 g (40 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 212 °C

MS (ES+), m/z = 284 ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8.2 ppm (1H, t); 7,8 ppm (2H, d); 6,6 ppm (2H, d); 5,8 ppm (2H, s); 4,5 ppm (2H, q); 3,9 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 13

-Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 4-fluorfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,1 g (0,53 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,1 g hydrochloridu 2-amino-4'-fluoroacetofenonu za vzniku 0,17 g (96 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (5/5 cyklohexan/EtOAc) = 0,45 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, m); 7,9 ppm (1H, m); 7,15 ppm (2H, m); 4,95 ppm (2H, d);

4,3 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

θ « β β ' · ·'· ♦··»

Krok 8:

Podle Mil se 0,16 g (0,48 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,287 g železa a 0,048 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,08 g produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 174 °C

MS (ES+), m/z = 287 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, m); 7,15 ppm (2H, m); 6,7 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q);

4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 14

5-(3-Bromfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 4-bromfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0.08 g (0,4 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,1 g (1 ekv.) hydrochloridu 2-amino-3'bromoacetofenonu za vzniku 0,16 g (100 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (98/2 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,29 ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,15 ppm (1H, s); 7,9 ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d);

4,3 ppm (2H, q); 2,6 ppm (3H, s); (1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,16 g (0,16 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,24 g železa a 0,04 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,06 g (43 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 173 °C

MS (ES+), m/z = 348 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

• ♦ · ·· · '·	«	·· •	•	• Φ •	9	9999 9
• · · ·	•	•	•	'· 9	9	•
• · ·	•	•	• ·	9	9	• ·
··· ··		··	··	9 9		• ·

8,1 ppm (1H, m); 7,9 ppm (1H, m); 7,6 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, m);

7.25 ppm (1H, s); 6,3 ppm (1H, t); 4,6 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 15

3-methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on (Rl = methyl ; R2 = propyl; R3 = fenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,37 g (1,6 mmol) kyseliny 5-methyl-4-nitro-2-propyl-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,28 g (1,6 mmol) hydrochloridu 2aminoacetofenonu za vzniku 0,54 g (96 %) amidu typu C (viz schéma 1), ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovány výše v tomto příkladu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,7 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,85 ppm (1H, t); 7,65 ppm (1H, m); 7,55 ppm (2H, m);

5,0 ppm (2H, m); 4,25 ppm(2H, t); 2,55 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m);

0,9 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,138 g (0,42 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,28 g železa a 0,05 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,072 g (61 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 171 °C

MS (ES+), m/z = 283 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,55 ppm (3H, m); 6,65 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, t);

4,15 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 16

1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on (Rl - methyl ; R2 = 2-hydroxyethyl; R3 = fenyl) v

ββ 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 « < · 9 ,> 9 9 * β © · 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99

Krok 5:

6.3 g (33,8 mmol) pyrazolu typu A4 (viz schéma 1 aj. Org. Chem., 21, 833835, 1956; Gazz. Chim. Ital., 75, 121-131, 1945) reaguje s 8,48 g (40,5 mmol) 2-(2-brometoxy)tetrahydrogen-2H-pyranem (komerční) za vzniku

3,44 g (31 %) pyrazolu A5 (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/aceton) = 0,47 *H NMR (CDCb, 400 MHz)

4,55-4,35 ppm (5H, m); 4,0 ppm (1H, m); 3,7-3,4 ppm (3H, m); 2,5 ppm (3H, s); 1,8-1,55 ppm (6H, m); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 6:

1,1 g (3,4 mmol) pyrazolu A5 (viz schéma 1) reaguje s 0,2 g (5,1 mmol) hydroxidu sodného ve směsi methanol/voda za vzniku 0,97 g (95 %) pyrazolu typu A (viz schéma 1).

Rf (80/20 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,26 ^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,9 ppm (1H, s); 4,7-4,5 ppm (2H, s); 4,0 ppm (1H, m); 3,8-3,45 ppm (3H, m); 2,5 ppm (3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m)

8,0 ppm (2H, d); 7,55 ppm (3H, m); 6,65 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, t);

4,15 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t)

Krďk 7:

Podle M8 reaguje 0,9 g (3 mmol) kyseliny 2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4nitro-2H-pyrazol-3-karboxylové s 0,52 g (3 mmol) hydrochloridu 2aminoacetofenonu za vzniku 1,43 g (100 %, surový) amidu typu C (viz schéma 1), ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovány výše v tomto příkladu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,51 ^lH NMR (CDCb, 400 MHz)

8.3 ppm (1H, s); 8,0 ppm (2H, m); 7,6 ppm (1H, m); 7,5 ppm (2H, m);

4,7 ppm (1H, m); 4,5 ppm(2H, t); 4,1 ppm (1H, m); 3,85 ppm (1H, m); 3,73.4 ppm (2H, m); 2,55 ppm (3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m)

Krok 8:

Podle Mil se 1,4 g (3 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,8 g železa a 0,31 ml 36% HC1 ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,09 g (11 %) produktu D (viz schéma 1).

·· ···· ·· ···· ·· • · • ♦ · • · ·

499 9· • 9 9 · 4 4 • · · · · · · ·· ·· 94 ·«

b.t. = 75 °C

MS (ES+), m/z = 285 ’H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, m); 7,55 ppm (3H, m); 7,05 ppm (1H, t); 4,65 ppm (2H, t);

4,15 ppm (2H, d); 4,0 ppm (2H, m); 1,9 ppm (1H, OH); 2,4 ppm (3H, s)

PŘÍKLAD 17

1-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [l,4]diazepin-8thion (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 9:

0,2 g (0,74 mmol) pyrazolodiazepinu typu D (viz schéma 1), ve kterém Rl, R2 a R3 jsou definovány výše v tomto příkladu, se zahřívá pod zpětným chladičem v toluenu s 0,6 g (2 ekv.) Lawessonova činidla za vzniku 188 mg (89 %) produktu E (viz schéma 1).

b.t. = 203,5 °C MS (ES+), m/z = 285 ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0.ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H, t); 7,5 ppm (3H, m); 4,8 ppm (2H, q);

4,25 ppm (2H, d); 2,5 ppm (3H, s); 1,6 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 18

1-Ethyl-5-(3-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 3-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,5 g (2,51 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové s 0,51 g (2,51 mmol) hydrochloridu 2-amino-3'metoxyacetofenonu (Patent, Brachwitz, Werner, DD65929, 1967) za vzniku 0,8 g (92 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,87 • · · · ^!H NMR (CDCls, 400 MHz)

7,65 ppm (1H, s); 7,55 ppm (1H, m); 7,5 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, m);

7,2 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q); 3,9 ppm (3H, s);

2,55 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,792 g (2,29 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,37 g železa a 0,23 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,312 g (46 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. - 120 °C

MS (ES+), m/z = 299 ^JH NMR (CDCh, 400 MHz)

7,6-7,3 ppm (3H, m); 7,0 ppm (1H, m); 6,9 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, q);

4,1 ppm (2H, d); 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 19

5-(2-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 2-aminofenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,11 g (5,56 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové s 0,5 g (2,51 mmol) hydrochloridu 2-amino-2'nitroacetofenonu za vzniku 0,246 g (44 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,87 ^JH NMR (CDCI3, 400 MHz)

9,3 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H, in); 7,6-7,5 ppm (2H, m);

4,6 ppm (2H, d); 4,6 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,237 g (0,66 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,4 g železa a 0,07 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,08 g (43 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 156 °C

MS (ES+), m/z = 284 ’Η NMR (CDCI3, 400 MHz)

7,5 ppm (1H, m); 7,2 ppm (1H, m); 6,8-6,5 ppm (5H, m); 4,6 ppm (2H, q);

4,15 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 20 l-Ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 2-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,24 g (1,22 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové s 0,245 g (1,22 mmol) hydrochloridu 2-amino-2'metoxyacetofenonu (J. Org. Chem., 37, 2494-2496, 1972) za vzniku 0,197 g (47 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (95/5 CHzClz/MeOH) = 0,8 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (1H, m); 7,9 ppm (1H, CONH); 7,55 ppm (1H, m); 7,05 ppm (2H, m);

4,95 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q); 4,0 ppm (3H, s); 2,55 ppm (3H, s);

1,5 ppm (3H, t)

Krok 8: ^;

Podle Mil se 0,19 g (0,55 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,33 g železa a 0,055 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,07 g (43 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 214 °C MS (ES+), m/z = 299 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,75 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, m); 7,1 ppm (1H, m); 7,0 ppm (1H, m);

6,45 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d); 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 21

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4jdiazepin-8-on (Rl = terc-butyl ; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 3:

Podle Ml reaguje 9 g (46 mmol) ethylesteru kyseliny 5-terc-butyl-2Hpyrazol-3-karboxylové a 11,61 g NaNO₃ v 90 ml koncentrované H₂SO₄ za vzniku 4,5 g (41 %, bílý prášek) sloučeniny typu A4 (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 240

Rf (90/10 CH₂C1₂/Aceton) = 0,54

Krok 5:

Podle M5 reaguje 4,8 g (19,8 mmol) sloučeniny A7 (viz schéma 1) s 1,74 ml (22 mmol) jodethanu za vzniku 4 g sloučeniny typu A5 (viz schéma 1) (žlutý olej, 75 %).

MS (ES+), m/z = 270 ^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1,35 ppm (12H, m); 1,4 ppm (3H, t); 4,35 ppm (4H, q)

Krok 6:

g (14,8 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) reaguje s 0,89 g (22 mmol) hydroxidu sodného ve směsi methanol/voda za vzniku 3,2 g (89 %, bílý prášek) sloučeniny typu A (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 240 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

1,05 ppm (9H, s); 1,1 ppm (3H, t); 4,05 ppm (2H, q); 14,4 ppm (1H, m)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1 g (4,1 mmol) sloučeniny A (viz schéma 1) s 0,7 g hydrochloridu 2-amino-acetofenonu za vzniku 1,3 g (88 %) sloučeniny typu C.

MS (ES+), m/z = 359 ^XH NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,45 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t); 4,2 ppm (2H, q); 4,95 ppm (2H, d);

7,4 ppm (1H, m); 7,55 ppm(2H, m); 7,65 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d)

Krok 8:

Podle Mil se 1,3 g (3,6 mmol) sloučeniny C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 2,16 g železa a 0,5 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,2 g (18 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 160 °C MS (ES+), m/z = 311 ^!H NMR (CDCb, 400 MHz)

1,5 ppm (12H, m); 4,1 ppm (2H, d); 4,55 ppm (2H, q); 6,7 ppm (1H, m); 7,45 ppm (3H, m); 8,0 ppm (2H, d)

Příklad 22

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen- lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin8-thion (R1 = methyl; R2 = propyl; R3 = fenyl)

Krok 9:

0,57 g (2 mmol) 3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thionu se zahřívá pod zpětným chladičem v toluenu s 1,6 g (4 mmol) Lawessonova čnidla za vzniku 0,58 g (97%) sloučeniny typu E (schéma 1).

MS (ES+), m/z = 299 ^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz) b.t. = 156 °C

0,9 ppm (3H, t); 1,95 ppm (2H, m); 2,4 ppm (3H, s); 4,2 ppm (2H, m);

4,75 ppm (2H, t); 7,4 ppm (3H, m); 7,95 ppm (2H, d); 8,65 ppm (1H, m)

PŘÍKLAD 23

-Ethyl-3-methyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on (R1 = methyl ; R2 = ethyl; R3 - p-tolyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,31 g (1.56 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2H pyrazol-3-karboxylové s 0,29 g (1,56 mmol) hydrochloridu 2-amino-4' methyl-acetofenonu za vzniku 0,5 g (98 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,85 ^!H NMR (CDCÍ₃, 400 MHz)

7,9 ppm (3H, m); 7,3 ppm (2H, m); 4,95 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q);

2,55 ppm (3H, s); 2,45 ppm(3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Ml 1 se 0,5 g (1,51 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,94 g železa a 0,17 ml 36% HC1 ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,15 g (34 %) produktu DO (viz schéma 1).

b.t. = 185 °C MS (ES+), m/z = 283

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,9 ppm (2H, d); 7,25 jtpm (2H, d); 6,5 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (6H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 24

5-(3-AminofenyI)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 3-aminofenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,92 g (4,62 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2 propyl-2H-pyrazol-3-karboxylové s 1 g (4,62 mmol) hydrochloridu 2-amino 3'-nitroacetofenonu za vzniku 1,3 g (78 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,89 ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

9,1 ppm (1H, s); 8,8 ppm (1H, s); 8,4 ppm (1H, m); 8,5 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H, m); 4,95 ppm(2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Krok 8:

Podle Mil se 1,3 g (3,6 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 2,15 g železa a 0,38 ml 36% HCI ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,34 g (34 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 80 °C

MS (ES+), m/z = 284 ^lH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,35 ppm (1H, m); 7,2 ppm (2H, m); 6,8 ppm (2H, m); 4,6 ppm (2H, q);

4,05 ppm (2H, d); 3,8 ppm (2H, bs); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 25

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion (R1 = terc-butyl ; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 9:

0,37 g (2,2 mmol) 3-terc-butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje s 0,96 g (4,4 mmol) Lawessonova činidla za vzniku 0,25 g žlutého prášku (66%).

b.t. = 230 °C MS (ES+), m/z = 327 te 'li NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1.45 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, m); 4,2 ppm (2H, m); 4,8 ppm (2H, q);

7.45 ppm (3H, m); 8,0 ppm (2H, d); 8,55 ppm (1H, m)

PŘÍKLAD 26

5-(4-Aminofenyl)-3-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = terc-butyl ; R2 = ethyl; Ř3 = 4-aminofenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,2' g (4,9 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 1,06 g hydrochloridu 2-amino-4'-nitroacetofenonu za vzniku 1,15 g (58 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 402 'H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1.4 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t); 4,25 ppm (2H, q); 4,95 ppm (2H, d);

7.4 ppm (1H, m); 8,15 ppm(2H, d); 8,35 ppm (2H, d)

Krok 8:

Podle Mil se 1,15 g (2,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,7 g železa a 0,5 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,43 g (48 %) produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 189 °C

MS (ES+), m/z = 326 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,45 ppm (12H, m); 3,95 ppm (2H, s); 4,05 ppm (2H, d); 4,5 ppm (2H, q);

6,2 ppm (1H, m); 6,65 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d)

PŘÍKLAD 27

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 4-aminofenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,3 g (4,9 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 1,23 g hydrochloridu 2-amino-4'-nitro-acetofenonu za vzniku 2 g (90 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 388 ^XH NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,3 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t); 3,55 ppm (1H, q); 4,3 ppm (2H, q); 5 ppm (2H, d); 7,8 ppm(lH, m); 8,15 ppm (2H, d); 8,4 ppm(2H, d)

Krok 8:

Podle Mil se 2 g (5,1 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 3,07 g železa a 0,5 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,5 g (31 %) sloučeniny typu D (viz schéma 1).

b.t. = 191 °C MS (ES+), m/z = 312 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

1,15 ppm (6H, m); 1,25 ppm (3H, m); 3,05 ppm (1H, q); 3,8 ppm (2H, d);

4,3 ppm (2H, q); 5,65 ppm (2H, m); 6,5 ppm (2H, d); 7,6 ppm (2H, d); 8 ppm (1H, m)

PŘÍKLAD 28

-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 4-hydroxyfenyl) ml molárního roztoku BBr₃ v dichlormethanu se přidá po kapkách k roztoku 0,2 g l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu v 84 ml dichlormethanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení na PT se reakční médium neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (gradient: CH₂C1₂ , 90/10 CH₂Cl₂/aceton, 80/20 CH₂Cl₂/aceton). Odpařením rozpouštědla vznikne 0,103 g sloučeniny D ve formě béžového prášku. (54%).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,25 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

9.5 ppm (1H, OH); 7,9 ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H, bs); 6,9 ppm (2H, m);

4.5 ppm (2H, q); 4 ppm(2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

b.t. = 250 °C MS (ES+), m/z = 285

PŘÍKLAD 29

5-(4-Aminofenyl)-3-methyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = propyl; R3 = 4-aminofenyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,5 g (7 mmol) kyseliny 5-methyl-4-nitro-2-propyl-2Hpyrazol-3-karboxylové s 1,52 g (7 mmol) hydrochloridu 2-amino-4'-nitroacetofenonu za vzniku 2,5 g (95 %) amidu typu C (viz schéma 1).

	4 4	4 4	4444	• 4	4 44 4
• 4	•	•	4 4 4	4'	4
• 4	•	•	• · ·	4	9
• 4	4	4 ·	• 4 4 9	4	4

• ·	4 4	'4 ·	4 4 '	O·

Rf (5/5 cyklohexan/ethylacetát) = 0,5 ^rH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8.4 ppm (2H, d); 8,2 ppm (2H, d); 8 ppm (1H, m); 5 ppm (2H, d); 4,25 ppm (2H, t); 2,55 ppm(3H, s); 1,9 ppm (2H, m); 0,95 ppm(3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 2,5 g (6,7 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 4,1 g železa a 0,83 ml 36% HC1 ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,75 g (40 %) očekávaného produktu typu D (viz schéma 1).

b.t. = 225 °C

MS (ES+), m/z ~ 298 ^!H NMR (CDCb, 400 MHz)

7,9 ppm (1H, s); 7,8 ppm (2H, d); 6,7 ppm (2H, d); 4,9 ppm (2H, s); 4,45 ppm (2H, t); 4 ppm (2H, d); 2,35 ppm (3H, s); 1,85 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 30

3-Methyl-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluoroethyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = 2,2,2-trifluorofenyl; R3 = fenyl)

Krok 7:

Podle' M8 reaguje 0,8 g (3,2 mmol) kyseliny 5-methyl-4-nitro-2-(2,2,2trifluoroethyl)-2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,54 g (3,2 mmol) hydrochloridu 2-amino-acetofenonu za vzniku 0,14 g (12 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (5/5 cyklohexan/EtOAc) = 0,76 MS (ES+), m/z = 371 *H NMR (CDCb, 400 MHz)

8.5 ppm (1H, s); 8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, m); 7,55 ppm (2H, m);

5,2 ppm (2H, m); 5,0 ppm(2H, d); 2,6 ppm (3H, s)

Krok 8:

Podle Mil se 0,14 g (0,38 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 0,23 g železa a 0,046 ml 36% HC1 ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,1 g (80,5 %) očekávaného produktu typu D (viz schéma 1).

• · · · ··· · ·· · ··· ·· ·· ·· ·· 49

MS (ES+), m/z = 323 ’Η NMR (CDC1₃, 400 MHz)

9,0 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,6 ppm (1H, t); 5,3 ppm (2H, m); 4 ppm (2H, d); 2,5 ppm (3H, s)

PŘÍKLAD 31

5-cyklohexyl-l -ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = cyklohexyl)

Syntéza q-amino ketonu:

Podle M6 se 2,7 g (13,2 mmol) 2-bromo-l-cyklohexanonu (Tetrahedron, 48, 1, 67-78, 1992) smísí s 1,92 g (13,7 mmol) hexamethylentetraminu ve 20 ml chloroformu. Směs se zahřívá na 48 °C 4 hodiny a poté se odpaří do sucha. Zbytek se jímá 20 ml ethanolu a 9 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Po ponechání přes noc při pokojové teplotě se reakční médium zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha za vzniku oleje, který krystaluje z diethyleteru. Po filtraci a vysušení se získá 2,08 g (80 %) hydrochloridu 2-amino-l-cyklohexanonu ve formě pasty.

MS (ES+), m/z = 141 Rf (80/20 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,31

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,8 g (8,9 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 1,6 g (8,9 mmol) hydrochloridu 2-amino-lcyklohexylethanonu za vzniku 1,15 g (40 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,48 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

7,6 ppm (1H, bs); 4,4 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 2,4 ppm (1H, m); 2,0 až 1,3 ppm(13H, m)

Krok 8:

Podle Mil se 0,65 g (2 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,2 g železa a 0,2 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,35 g (64 %) očekávaného produktu typu D (viz schéma 1).

b.t. = 50 °C MS (ES+), m/z = 275 ^!H NMR (C₆D₆, 400 MHz)

6,6 ppm (1H, t); 4,6 ppm (2H, q); 3,6 ppm (2H, d); 2,5 ppm (1H, td); 2,4 ppm (3H, s); 1,9 až 1,3 ppm (10H, m); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 32 l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 4-pyridyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,24 g (6,2 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 1,3 g (6,2 mmol) hydrochloridu 2-amino-lpyrid-4-yl-ethanonu (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku 0,77 g (39 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (80/20 CH₂Cl₂/aceton) =. 0,39 NMR (CDC1₃, 400 MHz)

9,4 ppm (1H, p); 8,7 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 4,8 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, q); 2,3 ppm(3H, s); 1,2 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 0,76 g (2,4 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,43 g železa a 0,24 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,1 g (15 %) očekávaného produktu typu D (viz schéma 1).

b.t. = 148 °C MS (ES+), m/z = 270 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,8 ppm (2H, d); 8,3 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm(3H, t)

PŘÍKLAD 33

5-terc-Butyl-1 -ethyl-3 -methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = terc-butyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 0,66 g (3,3 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,5 g (3,3 mmol) hydrochloridu l-amino-3,3dimethyl-butan-2-onu (J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) za vzniku 0,72 g (73,5 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,88 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7.6 ppm (1H, bs); 4,5 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm(9H, s)

Krok 8:

Podle Mil se 0,71 g (2,4 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 1,43 g železa a 0,24 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku 0,27 g (46 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 120 °C

MS (ES+), m/z = 249 ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

6.6 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q); 3,7 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t); 1,2 ppm (9H, s)

PŘÍKLAD 34

3-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][l ,4] diazepin-8-on (Rl = butyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

’· · *9' «· · · 99 '9 449 • 4 4 * 9 9 9 9 9 4

444 99 4 99 9 · 449 4 ·9 · 9 9 9

Krok 7: ^:

Podle Μ8 reaguje 1 g (4,1 mmol) kyseliny 5-butyl-2-ethyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,7 g (4,1 mmol) hydrochloridu 2-aminoacetofpnonu za vzniku 1,25 g (86 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 359 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,8 ppm (1H, bs); 7,7 ppm (1H, m); 7,5 ppm (2H, m);

5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm(2H, q); 3,0 ppm (2H, m); 1,7 ppm (2H, m); 1,5 ppm (5H, m); 1,0 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Mil se 1,25 g (3,5 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem s 2,1 g železa a 0,5 ml 36% HCl ve směsi ethanol/voda za vzniku očekávaného produktu D (viz schéma 1). ,

b.t. = 105,4 °C MS (ES+), m/z = 311

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 4,6 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d);

2,8 ppm (2H, m); 1,9 až 1,2 ppm (7H, m); 1,0 ppm(3H, t)

PŘÍKLAD 35

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e)[l,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = terc-butyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,4 g (1,76 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,266 g (1,76 mmol) hydrochloridu l-amino-3,3dimethylbutan-2-onu (J. Org. Chem., 53, 5, 113-114, 1988) za vzniku 0,38 g (67 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 325

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0· 0 0 0,9 · 0 · · 0 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0 0.9 0 0 0 0 0 0 0 0

00 0 0 00 00 00 00

Krok 8:

Podle M12 se 0,38 g (1,17 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,32 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,22 g (68 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 277

NMR (DMSO, 400 MHz)

8,2 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, q); 3,6 ppm (2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, t); 1,25 ppm (6H, d); 1,2 ppm(9H, s)

PŘÍKLAD 36 l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = p-tolyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,4 g (1,76 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,327 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-ptolyl-ethanonu za vzniku 0,32 g (51 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 359 ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) ..........

7,9 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, bs); 7,3 ppm (2H, d); 5,0 ppm (2H, d);

4,3 ppm(2H, q); 3,6 ppm (1H, m); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d)

Krok 8:

Podle M12 se 0,32 g (1,17 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,01 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,13 g (47 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 311 ’H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,2 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 7,3 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d); 3,2 ppm (1H, m); 2,3 ppm(3H, s); 1,3 ppm (3H, t); 1,2 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 37

4-(l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-5-yl)benzonotril (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 4-kyanofenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,4 g (1,76 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,346 g (1,76 mmol) hydrochloridu 4-(2-aminoethanoyl)benzonitrilu (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) za vzniku 0,27 g (41 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 368 ’H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,1 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 7,75 ppm (1H, bs); 5,0 ppm (2H, d);

4.3 ppm(2H, m); 3,5 ppm (1H, m); 1,5 ppm (3H, m); 1,3 ppm (6H, m)

Krok 8:

Podle M12 se 0,27 g (0,7 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 0,82 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,077 g (33 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 322 *Η NMR (CDCI3, 400 MHz)

8.3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, m); 8,0 ppm (2H, m); 4,45 ppm (2H, q);

4,05 ppm (2H, m); 3,2 ppm (1H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 38

1-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 4-(l-pyrrolidinyl)fenyl)

Syntéza α-amino ketonu B , kde R3 = 4-(l-pyrroIlidinvl)fenyl'):

Podle M6 se 16,1 g (60 mmol) 2-brom-l-(4-(l-pyrrolidinyl)fenyl)ethanonu smísí s 8,75 g (62,4 mmol) hexamethylentetraminu ve 240 ml chloroformu. Směs se zahřívá na 48 °C 4 hodiny a poté se zfiltruje při pokojové teplotě. Precipitát se jímá 88 ml ethanolu a 44 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Po

míchání přes noc při pokojové teplotě se reakční médium zfíltruje, filtrát se odpaří do sucha za vzniku oleje, který krystaluje z diethyleteru. Po filtraci, promytí precipitátu 20 ml vody a vysušení se získá 6,3 g (43 %) hydrochloridu 2-amino-l-(4-(l-pyrrolidinyl)fenyl)-ethanonu ve formě béžového prášku, obsahujícího 3 % hmotnostních NH₄C1.

^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8.1 ppm (3H, s); 7,65 ppm (2H, d); 6,45 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, m);

3.2 ppm (4H, m); 1,8 ppm (4H, t)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,4 g (1,76 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,347 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino-l(4-(l-pyrrolidinyl)fenyl)-ethanonu (97 %) za vzniku 0,36 g (49 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 414 Krok 8:

Podle M12 se 0,36 g (0,87 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 0,98 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,143 g (45 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 366 ^rH NMR (DMSO, 400 MHz)

8.2 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 6,6 ppm (2H, D); 4,4 ppm (2H, q);

3,95 ppm (2H, d); 3,3 ppm (4H, m); 3,2 ppm (1H, m); 2 ppm (4H, m);

1,35 ppm(3H, t); 1,3 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 39

5-(2,4-Dimetoxyfenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 2,4-dimetoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,4 g (1,76 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,408 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino-le ee ®e ee»· ee eeee ee e e e e · · e · e © e e e e eeee · ee© eeee eeee eee ee ee ee ee ee (2,4-dimetoxyfenyl)-ethanonu za vzniku 0,47 g (66 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 40 Krok 8:

Podle M12 se 0,47 g (1,16 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,31 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,152 g (37 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 357 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,3 ppm (1H, t); 7,6 ppm (1H, d); 6,7 ppm (2H, m); 4,45 ppm (2H, q);

3,9 ppm (3H, m); 3,3 ppm (4H, M); 3,85 ppm (2H, d); 3,85 ppm (2H, d);

3,8 ppm(3H, s); 3,2 ppm (1H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,2 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 40

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = izopropyl; R2 = propyl; R3 = terc-butyl)

Krok 7: ·

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,27 mmol) kyseliny 5-izopropyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,267 g (1,76 mmol) hydrochloridu 1-amino3,3-dimethylbutan-2-onu (J. Org. Chem., 53, 5, 1 13-1 14, 1988) za vzniku 0,43 g (72 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 33 Krok 8:

Podle M12 se 0,43 g (1,27 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,43 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,236 g (64 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 291 ^JH NMR (DMSO, 400 MHz)

8,25 ppm (1H, bs); 4,4 ppm (2H, bs); 3,6 ppm (2H, s); 3,2 ppm (1H, m); 1,8 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 1,25 ppm(9H, s); 0,85 ppm (3H, t) • ,S<·93 • 44 ·4 4*4» 4« 4444 »4 4 4 <4 4 » « 4

4 4 4 4 4 4 4 4

4 444 « ··· 4 4 • 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4

444 44 44 44 44 44

PŘÍKLAD 41

3-Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = izopropyl; R2 = propyl; R3 = p-tolyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-izopropyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,327 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino1-p-tolyl-ethanonu za vzniku 0,37 g (57 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 373 Krok 8:

Podle M12 se 0,37 g (1 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,12 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,176 g (55 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 325 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,1 ppm (1H, t); 7,7 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H, d); 4,25 ppm (2H, t); 3,8 ppm (2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 2,2 ppm(3H, s); 1,6 ppm (2H, m) ; 1,1 ppm (6H, d); 0,7 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 42

4-(3-Izopropyl-8-oxo-l-propyl-l,6,7,8-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonotril (R1 = izopropyl; R2 = propyl; R3 = 4-kyanofenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-izopropyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,346 g (1,76 mmol) hydrochloridu 4-(2amino-ethanoyl)benzonitrilu (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) za vzniku 0,32 g (48 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 384

NMR (CDC1₃, 400 MHz) “ř © · » · ·* e · · ·····« ·*·> « ··· · ® · · ···· »·· ·· ·· ·· ·· ·φ

8,1 ppm (2H, d); 7,85 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, bs); 5,0 ppm (2H, d);

4.3 ppm(2H, m); 3,6 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d);

0,9 ppm (3H, m)

Krok 8:

Podle M12 se 0,32 g (0,834 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 0,94 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,076 g (27 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 336 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8.3 ppm (1H, bs); 8,15 ppm (2H, m); 8,0 ppm (2H, m); 4,4 ppm (2H, q);

4,05 ppm (2H, m); 3,2 ppm (1H, m); 1,8 ppm (2H, t); 1,3 ppm (6H, d);

0,9 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 43

5-(2,4-Dimetoxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = propyl; R3 = 2,4-dimetoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-izopropyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,407 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-aminol-(2,4-dimetoxy-fenyl)ethanonu za vzniku 0,54 g (73 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 41 Krok 8:

Podle M12 se 0,54 g (1,29 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,46 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,246 g (51 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 371 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

8.3 ppm (1H, bs); 7,55 ppm (1H, m); 6,7 ppm (2H, m); 4,4 ppm (2H, t);

3,9 ppm (3H, s); 3,8 ppm (5H, m); 3,2 ppm(lH, m); 1,8 ppm (2H, m) ;

1.3 ppm (6H, m) ; 0,8 ppm (3H, m) e β e

PŘÍKLAD 44

3,5-Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-8on (Rl = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = terc-butyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,267 g (1,76 mmol) hydrochloridu 1-amino3,3-dimethylbutan-2-onu za vzniku 0,37 g (62 %) amidu typu C (viz schéma

1).

MS (ES+), m/z = 339 Krok 8:

Podle M12 se 0,37 g (1,09 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,23 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,17 g (54 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 291

NMR (DMSO, 400 MHz)

8,2 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, q); 3,5 ppm (2H, d); 1,35 ppm (9H, s); 1,3 ppm (3H, t); 1,2 ppm (9H, s)

PŘÍKLAD 45

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3^e][l>4]diazepin-8-on (Rl = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = p-tolyl)

Krok 7: ·

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,327 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino1-p-tolyl-ethanonu za vzniku 0,39 g (60 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 373

I

Krok 8:

Podle Μ12 se 0,39 g (1,05 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,18 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,181 g (53 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

- MS (ES+), m/z = 325

Ή NMR (DMSO, 400 MHz)

8,25 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 7,3 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d); 2,35 ppm (3H, s); 1,4 ppm(9H, s); 1,35 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 46

4-(3-terc-Butyl-l-ethyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonotril (R1 = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = 4-kyanofenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,346 g (1,76 mmol) hydrochloridu 4-(2amino-ethanoyl)benzonitrilu (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) za vzniku 0,33 g (49 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 384 ^LH NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,1 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm(2H, m); 1,5 až

1,4 ppm (12H, m)

Krok 8:

Podle M12 se 0,33 g (0,86 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 0,97 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,091 g (32 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 336 ^JH NMR (DMSO, 400 MHz),

8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, d); 8,0 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, m);

4,0 ppm (2H, d); 1,4 ppm (9H, s); 1,35 ppm (3H, t)

····

PŘÍKLAD 47

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = 2,4-dimetoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,425 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,407 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino1-(2,4-dimetoxy-fenyl)ethanonu (J. Chem. Res. Miniprint, 7, 1581-1597, 1989) za vzniku 0,56 g (76 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 419 Krok 8:

Podle M12 se 0,56 g (1,34 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,51 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,112 g (23 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 371 ^ΧΗ NMR (DMSO, 400 MHz)

8,2 ppm (1H, t); 7,4 ppm (1H, s); 6,5 ppm (2H, m); 4,3 ppm (2H, m);

3,75 ppm (3H, s); 3,65 ppm (5H, bs); 1,2 ppm(9H, s); 1,15 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 48

3,5-Di-terc-butyl-1-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4 jdiazepin8-on (R1 = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = terc-butyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,449 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,267 g (1,76 mmol) hydrochloridu 1-amino3,3-dimethylbutan-2-onu za vzniku 0,42 g (68 %) amidu typu C (viz schéma

1).

MS (ES+), m/z = 353

Krok 8:

Podle Ml2 se 0,42 g (1,2 mmol)

1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,34 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,154 g (42 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 305 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,2 ppm (1H, t); 4,3 ppm (2H, t); 3,55 ppm (2H, d); 1,7 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H, s); 0,8 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 49

3-terc-Butyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = terc-butyl; R2 = propyl; R3 = p-tolyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,449 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,327 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-amino1-p-tolyl-ethanonu za vzniku 0,43 g (63 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 387 Krok 8:

Podle M12 se 0,43 g (1,11 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,26 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,163 g (43 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 339 ^XH NMR (DMSO, 400 MHz)

8,3 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, m); 7,3 ppm (2H, m); 4,4 ppm (2H, t); 4,0 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,8 ppm(2H, t); 1,4 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 50

4-(3-terc-Butyl-8-oxo-l -propyl-1,6,7,8-tetrahydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonotril (Rl - terc-butyl; R2 = propyl; R3 = 4-kyanofenyl) e ·> β β e s

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,449 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,346 g (1,76 mmol) hydrochloridu 4-(2amino-ethanoyl)benzonitrilu (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) za vzniku 0,36 g (51 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 396 Krok 8:

Podle M12 se 0,36 g (0,9 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,02 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,116 g (37 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 350 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,35 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, m); 8,0 ppm (2H, m); 4,4 ppm (2H, t);

4,0 ppm (2H, d); 1,8 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 51

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on (Rl = terc-butyl; R2 = propyl; R3 = 2,4-dimetoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,449 g (1,76 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,407 g (1,76 mmol) hydrochloridu 2-aminol-(2,4-dimetoxy-fenyl)ethanonu (J. Chem. Res. Miniprint, 7, 1581-1597, 1989) za vzniku 0,59 g (77 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 433 Krok 8:

Podle M12 se 0,59 g (1,36 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,54 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,184 g (35 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 385 'H NMR (DMSO, 400 MHz)

»···

100

9 • é ©·©·

8,4 ppm (1H, t); 7,55 ppm (1H, m); 6,6 ppm (2H, m); 4,35 ppm (2H, q);

. i jr „ x . 711, b).

3,9 ppm (3H, s); 3,8 ppm (5H, m): 1,8 ppm(2H, m); 1,35 ppm (9H ~^λ·

0,8 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 52

3-Butyl-l -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion (Rl = butyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 9:

0,65 g (2 mmol) 3-butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3^e][l>4]diazepin-8-onu reaguje s 1,77 g (4 mmol) Lawessonova činidla a po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc vznikne 0,4 g (60 %) požadovaného thiolaktamu typu E (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/aceton) = 0,65 b.t. = 151,5 °C MS (ES+), m/z = 327

NMR (CDCls, 400 MHz)

8,8 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 4,8 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, d); 2,8 ppm (2H, m); 1,7 ppm (2H, m) ; 1,5 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (2H, m) ; 0,9 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 53 l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-3-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 3-pyridyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,9 g (9,5 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 2 g (9,5 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-pyrid3-yl-ethanonu (Chem. Pharm. Bull., 32, 7, 2536-2543, 1984; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku 2,2 g (73 %) amidu typu C (viz schéma Oe e>

101

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,27 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

9,55 ppm (1H, t); 9,2 ppm (1H, s); 8,8 ppm (1H, d); 7,95 ppm (2H, m);

5,0 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, q); 2,4 ppm (3H, s) ; 1,4 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle M12 se 1,1 g (3,47 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,9 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,26 g (28 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t. = 178 °C

MS (ES+), m/z = 270 ’H NMR (DMSO, 400 MHz)

9,2 ppm (1H, s); 8,7 ppm (1H, d); 8,4 ppm (1H, d); 8,3 ppm (1H, t); 7,5 ppm (1H, dd); 4,4 ppm (2H, q); 4,1 ppm(2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 54

-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-2-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = methyl; R2 = ethyl; R3 = 2-pyridyl)

Krok 7:

Podle M8 reaguje 1,9 g (9,5 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s2 g (9,5 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-pyrid2-yl-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945; J. Chem. Soc., 753, 1938) za vzniku 2,2 g (73 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,38 MS (ES+), m/z = 318 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

9,5 ppm (1H, bs); 8,8 ppm (1H, m); 8,0 ppm (2H, m); 7,7 ppm (1H, m);

5,0 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, q); 2,4 ppm (3H, s) ; 1,4 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle Ml2 se 1,1 g (3,47 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,9 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,19 g (20 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

102 • ·

b.t. = 153 °C

MS (ES+), m/z = 270 ^]H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,7 ppm (H, d); 8,3 ppm (21H, m); 8,0 ppm (1H, t); 7,5 ppm (1H, dd);

4,5 ppm (2H, q); 4,4 ppm(2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 55 l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8yliden-kyanamid (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 10:

Podle M13 2 g (7 mmol) l-ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-thionu reagují s 0,21 g 80 % hydridu sodného v THF pod zpětným chladičem 1 h. Poté se přidá 0,52 ml methyljodidu při pokojové teplotě. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 h za vzniku 2,1 g (100 %) methylsulfanylu typu G (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 299 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,1 ppm (2H, d); 7,5 ppm (3H, m); 4,5 ppm (4H, m); 2,5 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 11:

0,5 g (1,67 mmol) methylsulfanylu G reaguje s 0,14 g (2 ekv.) kyanamidu za vzniku 0,29 g (60 %) produktu typu F (viz schéma 1).

b.t. = 280 °C

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,32 MS (ES+), m/z = 293 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

9,5 ppm (1H, s); 8,2 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 4,5 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) β β ο Ο · ·

103

PŘIKLAD 56

N-[4-(l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e] [l,4]diazepin-5-yl) fenyl]-(fenylsulfonyl)benzensulfonamid (R1 = methyl; R2 = ethyl; R3 = 4-N-(fenylsulfonyl)-(benzensulfonamidfenyl)

Krok 10:

0,2 g (0,7 mmol) 5-(4-aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu se vpraví do baňky s oválným dnem a přidá se 10 ml acetonitrilu, 0,158 g (1,41 mmol) 1,4diazobicyklo[2,2,2]oktanu a 0,116 ml (0,91 mmol) benzensulfonyl chloridu. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a poté se odpaří do sucha za vzniku 0,54 g olejovité sloučeniny. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií s použitím následujícího elučního gradientu: od CH2CI2 do 98/2 CEbCb/methanol. Po odpaření a krystalizaci z methanolu se získá 0,19 g (48 %) žlutého prášku.

b.t. = >230 °C MS (ES+), m/z = 564 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,5 ppm (3H, t); 2,4 ppm (3H, s); 4,1 ppm (2H, m); 4,55 ppm (2H, q);

6,25 ppm (1H, m); 7,1 ppm (2H, m); 7,6 ppm (4H, m); 7,7 ppm (2H, m);

7,85 ppm (6H, m)

PŘÍKLAD 57

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid (R1 = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 10:

Podle M13 1,65 g (5,05 mmol) 3-terc-butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogenlH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-thionu reaguje s 0,15 g 80 % hydridu sodného v THF pod zpětným chladičem 1 h. Poté se přidá 0,38 ml methyljodidu při pokojové teplotě. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 h za vzniku 1,55 g (90 %) methylsulfanylu typu G (viz schéma 1).

104

Krok 11:

0,5 g (1,47 mmol) methylsulfanylu G reaguje s 0,12 g (2 ekv.) kyanamidu za vzniku 0,185 g (38 %) produktu typu F (viz schéma 1).

b.t. = 250 °C

Rf (95/5 GH₂Cl₂/MeOH) = 0,57 MS (ES+), m/z = 335 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

9,5 ppm (lH,.s); 8,1 ppm (2H, d); 7,5 ppm (3H, d); 4,5 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, bs); 1,4 ppm (6H, s); 1,35 ppm (3H, m)

PŘÍKLAD 58 l-Cyklopropylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = cyklopropylmethyl; R3 = fenyl)

Krok 5:

Podle M5 1,9 g (9,5 mmol) ethyl-3-methyl-4-nitro-lH-5-pyrazolkarboxylátu (komerční) reaguje s 5 g (37 mmol) (bromethyl)cyklopropanu (komerční) v přítomnosti 1,43 g (9,5 mmol) jodidu sodného za vzniku 1,14 g (48 %) pyrazolu A5 (viz schéma 3)

Rf (80/20 cyklohexan/EtOAc) - 0,47 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

4,45 ppm (2H, q); 4,05 ppm (2H, d); 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t);

1,3 ppm (1H, m); 0,6 ppm (2H, m); 0,4 ppm (2H, m)

Krok 6:

1,14 g (4,5 mmol) pyrazolu A5 (viz schéma 1) reaguje s 0,27 g (6,75 mmol) hydroxidu sodného ve směsi methanol/voda za vzniku 0,93 g (91 %) pyrazolu typu A (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 224 Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,5 g (2,22 mmol) kyseliny 2-(cyklopropylmethyl)-5methyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-karboxylové s 0,38 g (2,22 mmol) hydrochloridu

2-aminoacetofenonu za vzniku 1 g sloučeniny C (viz schéma 1).

105

····

MS (ES-), m/z = 343 Krok 8:

Podle M12 se 1 g (2,9 mmol) sloučeniny C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 2,5 g (11 mmol) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,17 g (27 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,42 MS (ES+), m/z = 295

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,95 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,15 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, d); 2,45 ppm(3H, s); 1,45 ppm (1H, m); 0,5 ppm (2H, m); 0,45 ppm (2H, m)

PŘÍKLAD 59

- Allyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8on (Rl = methyl; R2 =? allyl; R3 = fenyl)

Krok 5:

Podle M5 2,5 g (12,5 mmol) ethyl-3-methyl-4-nitro-lH-5-pyrazolkarboxylátu (komerční) reaguje s 1,09 ml (12,5 mmol) allylbromidu (komerční) v přítomnosti 0,38 g (12,5 mmol) 80% hydridu sodného v 1,2-dimetoxyethanu za vzniku 0,35 g (12 %) pyrazolu A5 (viz schéma 3)

Rf (7/30 cyklohexan/EtOAc) = 0,53 ^lH NMR (CDCI3, 400 MHz)

5,9 až 6 ppm (1H, m); 5,3 ppm (1H, d); 5,2 ppm (1H, d); 4,8 ppm (2H, d);

4,45 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t)

Krok 6:

0,35 g (1,46 mmol) pyrazolu A5 (viz schéma 1) reaguje s 0,09 g (2,25 mmol) hydroxidu sodného ve směsi methanol/voda za vzniku 0,071 g (23 %) pyrazolu typu A (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 210

···· • e

106 • · e 9 9

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,071 g (0,34 mmol) kyseliny 2-allyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové s 0,058 g (0,34 mmol) hydrochloridu 2aminoacetofenonu za vzniku 0,174 g sloučeniny C (viz schéma 1).

Krok 8:

Podle M12 se 0,174 g (0,5 mmol) sloučeniny C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 0,38 g (1,68 mmol) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,01 g (11 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,30 MS (ES+), m/z = 281

PŘÍKLAD 60

-Ethyl-3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 4-trifluormethylfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,33 g (1,67 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,4 g (1,67 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-(4trifluormethyl-fenyl)-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953; J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 1977) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 383 Krok 8:

Podle M12 se 0,64 g (1,67 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,9 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,153 g (27 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,22 b.t. = 195 °C MS (ES+), m/z = 337 *H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,4 ppm (1H, t); 8,3 ppm (2H, d); 8,0 ppm (2H, d); 4,5 ppm (2H, q);

4,1 ppm(2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t)

^T

107

PŘÍKLAD 61

-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 4-trifluormethylfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,38 g (1,67 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,4 g (1,67 mmol) hydrochloridu 2-amino-l(4-trifluormethyl-fenyl)-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953; J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 1977) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 411 Krok 8:

Podle M12 se 0,69 g (1,67 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,9 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,161 g (26,5 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,28 b.t. = 133 °C MS (ES+), m/z = 364 ^JH NMR (DMSO, 400 MHz)

8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, d); 7,9 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q);

4,0 ppm(2H, d); 3,3 ppm (1H, m); 1,4 až 1,3 ppm (9H, m)

PŘÍKLAD 62 l-Ethyl-3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on (Rl = terc-butyl; R2 - ethyl; R3 = 4-trifluormethylfenyl)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,4 g (1,67 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-2-ethyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 0,4 g (1,67 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-(4trifluormethyl-fenyl)-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953; J.

·· 9999 ···· ' 9

108 •β

Org. Chem., 42, 5, 868-871, 1977) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 425 Krok 8:

Podle M12 se 0,712 g (1,67 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 1,9 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,14 g (22 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,33 b.t. = 144 °C MS (ES+), m/z = 379 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, d); 7,9 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q);

4,1 ppm(2H, d); 1,4 ppm (9H, s); 1,35 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 63

3-Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-thion (R1 = izopropyl; R2 = propyl; R3 = p-tolyl)

Krok 9:

0,9 g (2,7 mmol) 3-izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje s 2,24 g (5,53 mmol) Lawessonova činidla a po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc vznikne 0,73 g (77 %) požadovaného thiolaktamu typu E (viz schéma 1).

Rf (CH₂C1₂) = 0,22 b.t. = 162,9 °C MS (ES+), m/z = 340,9 ’H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

0,9 ppm (3H, t); 1,35 ppm (6H, m); 1,9 ppm (2H, m); 2,4 ppm (3H, s);

3,3 ppm (1H, m); 4,15 ppm (2H, m); 4,75 ppm (2H, m) ; 7,2 ppm (2H, d) ;

7,9 ppm (2H, d) ; 8,65 ppm (1H, m) ·· ····

109

PŘÍKLAD 64

3,5-Di-terc-butyl-l -propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazepin8-thion (Rl = terc-butyl; R2 = propyl; R3 = terc-butyl)

Krok 9:

1,5 g (4,9 mmol) 3,5-di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-onu reaguje s 4 g (9,8 mmol) Lawessonova činidla a po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc vznikne 1,4 g (90 %) požadovaného thiolaktamu typu E (viz schéma 1).

Rf (80/20 cyklohexan/EtOAc) = 0,54 b.t. = 205 °C MS (ES+), m/z = 321 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

9,0 ppm (1H, m); 4,7 ppm (2H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H, s);

1,25 ppm (9H, s); 1,25 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 64

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion (Rl = izopropyl; R2 = propyl; R3 = terc-butyl)

Krok 9:

0,35 g (1,2 mmol) 5-terc-butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje s 0,98 g (2,4 mmol) Lawessonova činidla a po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc vznikne 0,25 g (68 %) požadovaného thiolaktamu typu E (viz schéma 1).

Rf (70/30 cyklohexan/EtOAc) = 0,67 b.t. = 165 °C MS (ES+), m/z = 307 ’H NMR.(CDC1₃, 400 MHz)

8.8 ppm (1H, m); 4,7 ppm (2H, m); 3,75 ppm (2H, m); 3,2 ppm (1H, m);

1.9 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 1,25 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3.H, t)

e β» ·*

110 • · · φ ιβ Ο Φ ® α , . Φ · * « ·· ··

PŘÍKLAD 66

1-Éthyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = p-tolyl)

Krok 9:

0,62 g (2 mmol) l-ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje s 1,62 g (4 mmol) Lawessonova činidla a po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc vznikne 0,567 g (87 %) požadovaného thiolaktamu typu E (viz schéma 1).

Rf (98/2 CH₂C1₂ /MeOH) - 0,46 b.t. = 178 °C MS (ES+), m/z = 327

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,5 ppm (1H, bs); 7,8 ppm (2H, d); 7,15 ppm (2H, d); 4,75 ppm (2H, q);

4,1 ppm (2H, bs); 3,2 ppm (1H, m); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 67

5-terc-Butyl-1-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = terc-butyl)

Krok 9:

0,4 g (1,45 mmol) 5-terc-butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje s 1,17 g (2,9 mmol) Lawessonova činidla a po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc vznikne 0,193 g (46 %) požadovaného thiolaktamu typu E (viz schéma 1).

Rf (98/2 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,43 b.t. = 218 °C MS (ES+), m/z = 293 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

111 β «4

•6 ···»·

10,35 ppm (1Η, bs); 4,65 ppm (2H, q); 3,9-3,3 ppm (2H, bs); 3,1 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d); 1,2 ppm (6H, d); 1.15 cpm /QH

PŘÍKLAD 68 (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = sek-butyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Krok 1:

3,44 g (149,8 mmol) sodíku se po částech rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu v dusíkové atmosféře při pokojové teplotě. Přidá se 20,35 ml (149,8 mmol) diethyl oxalátu v 60 ml bezvodého ethanolu a 15 g (149,8 mmol) 3-methyl-2-pentanonu. Reakční směs se míchá 3 h pod dusíkem a pod zpětným chladičem při pokojové teplotě a poté se odpaří do sucha. Zbytek se jímá v 300 ml HCl (1,2 N) a extrahuje se diethyleterem (3 krát 200 ml). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a koncentruje za vzniku 26,1 g (89 %) bezbarvého oleje (sloučenina Al, viz schéma 1).

Rf (CH₂Cl₂/heptan 60/40) = 0,4 ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

0,9 ppm (3H, t); 1,1 ppm (3H, d); 1,4 ppm (3H, t); 1,5 ppm (1H, m); 1,7 ppm (1H, m); 2,4 ppm (2H, m); 4,3 ppm (2H, q); 6,4 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m)

Krok 2:

8,25 g (125 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí ve 125 ml vody a reakční směs se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá 25 g (125 mmol) sloučeniny Al (viz schéma 1) a směs se míchá 15 min při 0 °C. Přidá se 16,3 g (130,11 mmol) sulfátu hydrazinu a směs se míchá dalších 20 min při 0 °C a dále přes noc při pokojové teplotě. Po přidání 200 ml vody se směs extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (1 x 200 ml) a vysuší se nad síranem sodným a koncentruje. Získá se 24,5 g prášku. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (95/5 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku 17,6 g (68 %) bílého prášku (sloučenina A6, viz schéma 1).

»0 «··« •0 ·«*·

112

Rf (95/5 CH₂Cl₂/aceton) - 0,3 ’Η NMR (CDC1₃, 400 MHz)

0,85 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, d); 1,35 ppm (3H, t); 1,6 ppm (1H, m);

2,8 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, m); 2,8 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, m);

6,6 ppm (1H, s); 11,6 ppm (1H, m)

Krok 3:

Podle M3 se 20,7 g (89,95 mmol) hemipentahydrátu (2,5 H₂O) dusičnanu měďnatého a 100 ml anhydridů kyseliny trifluorooctové vpraví do baňky s oválným dnem, směs se míchá pod dusíkem 5 min a poté se přidá 17 g sloučeniny A6 (viz schéma 1) (80,87 mmol) rozpuštěné v 100 ml chloroformu. Tato směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 5 hodin. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (98/2 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku 20 g modravého oleje. Tento produkt se jímá v 200 ml HCI (10%) a poté se extrahuje diethyleterem ( 3 krát 300 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 16,81 (70 %) bezbarvého oleje (sloučenina A7, viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 239,91 Rf (CH₂Cl₂/aceton 97/3) = 0,3 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

0,9 ppm (3H, t); 1,4 ppm (6H, m); 1,7 ppm (2H, m); 3,4 ppm (1H, m);

4,4 ppm (2H, q); 11,6 ppm (1H, m)

Krok 5:

Podle M4 se 0,92 g (3,81 mmol) sloučeniny A7 a 0,5 ml (3,81 mmol) diethyl sulfátu vpraví do baňky s oválným dnem a směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 1 h 30 min. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 6 g ledu a 15 ml HCI (10%) a směs se zamíchá a poté extrahuje dichlormethanem ( 3 krát 40 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 1,1 g bezbarvého oleje. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (gradient: 9/1 až 7/3 cyklohexan/ethylacetát) za vzniku 0,8 g (78%) bílého prášku (sloučenina A5, viz schéma 1).

Rf (80/20 cyklohexane/etbylacetát) = 0,3 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

* · ··

0,9 ppm (3H, t); 1,35 ppm (3H, m); 1,45 ppm (6H, m); 1,6 ppm (1H, m);

Krok 6:

8,3 g (33,80 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí ve 40 ml methanolu. Poté se přidá roztok 2 g (50,7 mmol) hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Směs se míchá při PT 2h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH₂C1₂, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCI. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO4 a koncentruje za vzniku 7,5 g bílého prášku (98%) (sloučenina A, viz schéma

1)· ‘H NMR (DMSO, 400 MHz)

0,9 ppm (3H, m); 1,3 ppm (3H, m); 1,5 ppm (3H, m); 1,6 ppm (1H, m);

1.8 ppm (1H, m); 3,3 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, q); 9,3 ppm (1H, m).

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,434 g (1,8 mmol) kyseliny 5-sek-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,309 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminoacetofenonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES-), m/z = 359 Krok 8:

Podle M12 se 0,65 g (1,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,25 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,14 g (25 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 311 ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7.9 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 7,2 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, q);

4,1 ppm(2H, t); 3,1 ppm (1H, m); 1,8 ppm (1H, m); 1,7 ppm (1H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, d); 0,8 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 69 (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on (R1 = sek-butyl; R2 = ethyl; R3 = 4-pyridyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1,2,3,5 a 6 příkladu 68.

114

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,434 g (1,8 mmol) kyseliny 5-sek-butyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,376 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminol-pyrid-4-yl-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 359,8 Krok 8:

Podle M12 se 0,65 g (1,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,25 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,135 g (24 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 86-88,5 °C MS (ES+), m/z = 312 ^XH NMR (CDCb, 400 MHz)

8,8 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 7,2 ppm (1H, m); 4,6 ppm (2H, q);

4,1 ppm(2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 1,9 ppm (1H, m); 1,7 ppm (1H, m);

1,5 ppm (3H, t); 1,4 ppm (3H, d); 0,9 ppm (3H, q)

PŘÍKLAD 70 (±) 3-sek-Butyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = sek-buťýl; R2 = propyl; R3 = fenyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1,2 a 3 příkladu 68 a následující kroky 5 a 6.

Krok 5:

Podle M5 se přidá 4,90 g (66,32 mmol) LÍ2CO3 pod proudem dusíku k roztoku

6,4 g (26,53 mmol) sloučeniny A7 (viz schéma 1) ve 110 ml bezvodého DMF a následně se přidá 6,5 ml (66,32 mmol) jodpropanu. Reakční směs se zahřívá 24 h na 60 °C. Poté se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 100 ml HCl (1,2 N), exotermní reakce se řídí ledovou lázní. Po extrakci dichlormethanem ( 3 krát 100 ml) se organická fáze promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), vysuší se nad Na₂SO₄ a odpaří do sucha za vzniku 7 g olejovité sloučeniny. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (gradient: 70/30 :ftV, ·λ *,JV

Ji·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · ·

až 60/40 heptan/CH₂Cl₂) za vzniku 5 g (66%) bezbarvého oleje, který krystaluje (sloučenina A5, viz schéma 1).

Rf (50/50 heptan/CH₂Cl₂) = 0,3 ^XH NMR (CDCb, 400 MHz)

0,9 ppm (6H, m); 1,25 ppm (3H, m); 1,40 ppm (3H, m); 1,6 ppm (1H, m);

1.8 ppm (3H, m); 3,3 ppm (1H, m); 4,25 ppm (2H, q); 4,4 ppm (2H, q)

Krok 6:

4,94 g (18,41 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí ve 21 ml methanolu. Potě se přidá roztok 1,1 g (27,61 mmol) hydroxidu sodného ve 21 ml vody. Směs se míchá při PT 2 h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH₂C1₂, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCl. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a koncentruje za vzniku 4,5 g bílého prášku (96%) (sloučenina A, viz schéma

1).

’H NMR (CDCb, 400 MHz)

0,9 ppm (6H, m); 1,3 ppm (3H, d); 1,6 ppm (1H, m); 1,8 ppm (1H, m);

1.9 ppm (2H, m); 3,3 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, q); 7,6 ppm (1H, m).

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,46 g (1,8 mmol) kyseliny 5-sek-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,31 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminoacetofenonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 373 Krok 8:

Podle M12 se 0,67 g (1,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,35 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,035 g (6 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z - 325 ^JH NMR (CDCb, 400 MHz)

7.9 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,7 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, m);

4,1 ppm(2H, m); 3,1 ppm (1H, m); 2,0 až 1,6 ppm (4H, m); 1,4 ppm (3H, d);

0,9 ppm (6H, m)

116

PŘÍKLAD 71 (±) 3opb-PiitvI _ 1 i? C xv x-/ U v y i - x

-pyilu-T^-/i

-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (R.1 = sek-butyl; R2 = propyl; R3 = 4-pyridyl) Syntéza pyrazolů: viz kroky 1,2,3,5 a 6 příkladu 70.

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,46 g (1,8 mmol) kyseliny 5-sek-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,376 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminol-pyrid-4-yl-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 373,6 Krok 8:

Podle M12 se 0,62 g (1,66 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,36 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,1 g (17,3 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 110 °C

MS (ES+), m/z = 325,8 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8.7 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 7,0 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q);

4,0 ppm(2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,8 ppm (1H, m);

1.7 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, d); 0,9 ppm (3H, m); 0,8 ppm (3H, m).

PŘÍKLAD 72

3-Cyklohexyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = cyklohexyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Syntéza pyrazolů: viz následující kroky 1,2,3,5 a 6.

Krok 1:·

2,46 g (1,7 mmol) sodíku se po částech rozpustí ve 250 ml bezvodého ethanolu v dusíkové atmosféře při pokojové teplotě. Přidá se 14,52 ml (107 mmol) diethyl oxalátu v 60 ml bezvodého ethanolu a 15 g (107 mmol) • 4 4» 4444 ·· 4444

4 4 4 444 4

117

444 4 444 ά · '· 4 4 44 4 · 4 4 4

444 44 44 44 44 04 acethylcyklohexanu. Reakční směs se míchá 3 h pod dusíkem a pod zpětným chladičem a poté se odpaří do sucha. Zbytek se jímá v 300 ml HCI (1,2 N) a extrahuje se diethyleterem (3 krát 200 ml). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a koncentruje za vzniku 23,2 g (96 %) bezbarvého oleje (sloučenina Al, viz schéma 1).

Rf (CH₂Cl₂/n-heptan 60/40) = 0,1 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1.3 ppm (8H, m); 1,8 ppm (5H, m); 2,35 ppm (1H, m); 4,3 ppm (2H, q);

6.4 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m)

Krok 2:

g (104 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí ve 110 ml vody a reakční směs se ochladí na 0°C. Po částech se přidá 25 g (110 mmol) sloučeniny Al (viz schéma 1) a směs se míchá 15 min při 0°C. Přidá se 13,5 g (104 mmol) sulfátu hydrazinu a směs se míchá dalších 20 min při 0°C a dále přes noc při pokojové teplotě. Po přidání 200 ml vody se směs extrahuje dichlormethanem (3 krát 200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem Naď(l x 200 ml), vysuší se nad síranem sodným a koncentruje. Získá se 23,4 g prášku. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (97/3 až 90/10 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku 15 g (61 %) bílého prášku (sloučenina A6, viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/aceton) = 0,3 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,35 ppm (8H, m); 1,7 ppm (3H, m); 1,95 ppm (2H, m); 2,7 ppm (1H, m);

4,3 ppm (2H, q); 6,6 ppm (1H, s); 11,8 ppm (1H, m)

Krok 3:

Podle M3 se 12,77 g (54,93 mmol) hemipentahydrátu (2,5 H₂O) dusičnanu měďnatého a 100 ml anhydridu kyseliny trifluorooctové vpraví do baňky s oválným dnem, směs se míchá pod dusíkem 5 min a poté se přidá 11,1 g sloučeniny A6 (viz schéma 1) (49,93 mmol) rozpuštěné v 100 ml chloroformu. Tato směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 5 hodin. Po odpaření do sucha se získá 18,6 g modravého oleje.. Tento produkt se jímá v 200 ml HCI (10%) a poté se extrahuje diethyleterem ( 3 krát 300 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 16,1 bezbarvého oleje.

118

B · B B'« · ·	·· ···· B · ·	• · · · · B B · ·
• · · O»· BB	• · » B · Β 'Β Β B	• · · «· ··

Produkt se čistí bleskovou chromatografií (98/2 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku

%) bílého prášku (sloučenina A7, viz schéma 1).

Rf (CH₂Cl₂/aceton 97/3) = 0,3 NMR (CDC1₃, 400 MHz)

1,40 ppm (8H, m); 1,8 ppm (3H, m); 2,0 ppm (2H, m); 3,3 ppm (1H, m);

4,4 ppm (2H, q); 8,85 ppm (1H, m)

Krok 5:

Podle M4 se 1,02 g (3,81 mmol) sloučeniny A7 a 0,5 ml (3,81 mmol) diethyl sulfátu vpraví do baňky s oválným dnem a směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 1 h 30 min. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 6 g ledu a 15 ml HCI (1,2 N) a směs se zamíchá a poté extrahuje dichlormethanem ( 3 krát 40 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 1,1 g bezbarvého oleje. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (5/5 CH₂Cl₂/heptan) za vzniku 0,53 g (53 %) bílého prášku (sloučenina A5, viz schéma 1).

Rf (9/1 cyklohexane/ethylacetát) = 0,3 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,4 ppm (11H, m); 1,8 ppm (3H, m); 1,95 ppm (2H, m); 3,1 ppm (1H, m);

4,25 ppm (2H, q); 4,5 ppm (2H, q)

Krok 6:

5,07 g (17,16 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí ve 20 ml methanolu. Poté se přidá roztok 1,03 g (25,75 mmol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Směs se míchá při PT 2h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH₂C1₂, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCI. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a koncentruje za vzniku 4,6 g bílého prášku (100 %) (sloučenina A, viz schéma O0 NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,1 až 1,5 ppm (8H, m); 3,0 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, q); 8,4 ppm (1H, m) Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,48 g (1,8 mmol) kyseliny 5-cyklohexyl-2-ethyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,31 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminoacetofenonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

:·»

·' • · · ·

119

MS (ES+), m/z = 384,9 Krok 8:

Podle M12 se 0,69 g (1,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,46 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,103 g (17 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 337 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 7,1 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, q);

4,1 ppm(2H, d); 3,0 ppm (1H, m); 2,0 ppm (2H, m); 1,8 ppm (2H, m);

1,7 ppm (2H, m); 1,5 ppm až 1,2 ppm (7H, m).

PŘÍKLAD 73

3-Cyklohexyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = cyklohexyl; R2 - ethyl; R3 = 4-pyridyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1,2,3,5 a 6 příkladu 72.

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,48 g (1,8 mmol) kyseliny 5-cyklohexyl-ethyl-4-nitro-2propyl-2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,376 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2amino-l-pyrid-4-yl-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 385,9 Krok 8:

Podle M12 se 0,63 g (1,63 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,12 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,092 g (15 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 126-127 °C MS (ES+), m/z = 338 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8.6 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q);

4,0 ppm(2H, d); 2,9 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,8 ppm (2H, m);

1.6 ppm (2H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,3 ppm (4H, m).

•» «« ·· · 0 0 0 0 0

120 • ΰ · 0 · 0 0

0 0 0 0 00 ·

9 0 0 0 '0 0

PŘÍKLAD 74

3-Cyklohexyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on (R1 = cyklohexyl; R2 = propyl; R3 = fenyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1,2 a 3 příkladu 72 a následující kroky 5 a 6.

Krok 5:

Podle M5 se přidá 2,07 g (28,06 mmol) LÍ2CO3 pod proudem dusíku k roztoku 3 g (11,22 mmol) sloučeniny A7 (viz schéma 1) v 60 ml bezvodého DMF a následně se přidá 2,73 ml (28,06 mmol) jodpropanu. Reakčni směs se zahřívá 48 h na 60 °C. Poté se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 100 ml HCI (1,2 N), exotermní reakce se řídí ledovou lázní. Po extrakci dichlormethanem ( 3 krát 100 ml) se organická fáze promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), vysuší se nad Na₂SO4 a odpaří do sucha za vzniku 3,6 g olejovité sloučeniny. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografii (gradient: 70/30 až 30/70 heptan/CH₂Cl₂) za vzniku 2,85 g (82%) bezbarvého oleje, který krystaluje (sloučenina A5, viz schéma 1).

Rf (60/40 heptan/CH₂Cl₂) = 0,3 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

0,9 ppm (3H, t); 1,45 ppm (6H, m); 1,5 ppm (2H, m); 2,85 ppm (7H, m); ..

3,1 ppm (1H, q); 4,1 ppm (2H, q); 4,4 ppm (2H, q)

Krok 6:

2,85 g (9,21 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí v 10 ml methanolu. Poté se přidá roztok 0,55 g (13,81 mmol) hydroxidu sodného v 10 ml vody. Směs se míchá při PT 2 h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH₂C1₂, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCI do kyselého pH. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a koncentruje za vzniku 2,52 g bílého prášku (97%) (sloučenina A, viz schéma 1).

^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

0,9 ppm (3H, m); 1,2 až 1,6 ppm (5H, m); 1,7 až 2,0 ppm (7H, m); 3,1 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, q); 8,7 ppm (1H, m).

121

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,5 g (1,8 mmoi) kyseliny 5-cyklohexyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,31 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminoacetofenonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 399

Krok 8:

Podle M12 se 0,72 g (1,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,59 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,172 g (27 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 351 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7.8 ppm (2H, m); 7,4 ppm (4H, m); 4,5 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d);

2.9 ppm (1H, m); 1,9 až 1,7 ppm (10H, m); 1,3 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 75

3-Cyklohexyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on ;(R1 = cyklohexyl; R2 = propyl; R3 = 4-pyridyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1,2,3,5 a 6 příkladu 74.

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,5 g (1,8 mmol) kyseliny 5-cyklohexyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,376 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-aminol-pyrid-4-yl-ethanonu (J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 400 Krok 8:

Podle M12 se 0,65 g (1,63 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,24 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,055 g (8,6 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 152-153 °C MS (ES+), m/z = 352

• ·0 ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · ·· · • · · 0 0 · · · · ····»» » ♦ · ' 0 · • · · 0 0 0 · « · 0 0 ····* 00 00 «0 00

122 ’Η NMR (CDCb, 400 MHz)

8,7 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 6,9 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, m);

4,5 ppm(2H, d); 2,9 ppm (1H, m); 1,9 ppm až 1,6 ppm (10H, m); 1,3 ppm (2H, m); 0,8 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 76

3-Cyklohexylmethyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = cyklohexylmethyl; R2 = ethyl; R3 = 4-pyridyl)

Syntéza pyrazolu: viz následující kroky 1,2,5,3 a 6.

Krok 1:

4,33 g (188,26 mmol) sodíku se po částech rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu v dusíkové atmosféře při pokojové teplotě. Přidá se 25,6 ml (188,26 mmol) diethyl oxalátu v 50 ml bezvodého ethanolu a 24 g (171,11 mmol) acethylcyklohexanu. Reakční směs se míchá 3 h pod dusíkem a pod zpětným chladičem a poté se odpaří do sucha. Zbytek se jímá v 300 ml HCI (1,2 N) a extrahuje se diethyleterem (3 krát 200 ml). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a koncentruje se za vzniku 42,6 g (92 %) bezbarvého oleje (sloučenina Al, viz schéma 1).

Rf (99/1 CH₂Cl₂/aceton) = 0,5 ’H NMR (CDCb, 400 MHz)

1,0 ppm (2.H, m); 1,25 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,7 ppm (6H, m);

1,8 ppm (1H, m); 2,35 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 6,3 ppm (1H, s);

14,6 ppm (1H, m)

Krok 2:

12,9 g (195,4 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí ve 250 ml vody a reakční směs se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá 42,6 g (177 mmol) sloučeniny Al (viz schéma 1) a směs se míchá 30 min při 0 °C. Přidá se 25,37 g (195 mmol) sulfátu hydrazinu a směs se míchá dalších 45 min při 0 °C a dále přes noc při pokojové teplotě. Po přidání 200 ml vody se směs extrahuje dichlormethanem (3 krát 200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (1 x 200 ml), vysuší se nad síranem sodným a

123

• · *	··	• · · ·	• · · · · ·
• · · • ·	• Φ • ·		• · · • · ·	• • «	•
«1 ·	• ♦ ·		• · « Φ	e	•
					•
• · «	« »	• ·	• ·	« · · ·

koncentruje. Získá se 40 g prášku. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (99/1 až 95/5 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku 20,7 g (50 %) bílého prášku (sloučenina A6, viz schéma 1).

Rf (97/3 CH₂Cl₂/aceton) = 0,3 NMR (CDC1₃, 400 MHz)

0,9 ppm (2H, m); 1,2 ppm (4H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,65 ppm (6H, m);

2,6 ppm (H, d); 6,6 ppm (1H, s); 10,5 ppm (1H, m)

Krok 5:

Podle M4 se 8,5 g (36 mmol) sloučeniny A6 (viz schéma 1) a 2,38 ml (18 mmol) diethyl sulfátu vpraví do baňky s oválným dnem a směs se zahřívá v dusíkové atmosféře 4 h na 125 až 130 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 120 g ledu a 120 ml HCl (1,2 N) a směs se zamíchá a poté extrahuje dichlormethanem ( 3 krát 250 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 10,81 g hnědého oleje. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (9/1 cyklohexan/ethylacetát) za vzniku 5,76 g (60 %) bílého prášku (sloučenina A8, viz schéma 1).

Rf (80/20 cyklohexane/ethylacetát) = 0,3 ^JH NMR (CDCb, 400 MHz)

0,9 ppm (2H, m); 1,2 ppm (4H, m); 1,4 ppm (5H, m); 1,60 ppm (6H, m);

2,5 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q); 4,5 ppm (2H, q); 6,6 ppm (1H, s)

Krok 3:

Podle M3 se 20,7 g (89,95 mmol) hemipentahydrátu (2,5 H₂O) dusičnanu měďnatého a 100 ml anhydridu kyseliny trifluorooctové vpraví do baňky s oválným dnem, směs se míchá pod dusíkem 5 min a poté se přidá 17 g sloučeniny A8 (80,87 mmol) rozpuštěné v 100 ml chloroformu. Tato směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 5 hodin. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (98/2 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku 20 g modravého oleje. Tento produkt se jímá v 200 ml HCl (1,2 N) a poté se extrahuje éterem (3 krát 300 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 16,81 g (70 %) bezbarvého oleje, (sloučenina A5, viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 309,90 Rf (70/30 heptan/CH₂Cl₂) = 0,3 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

124

0 . 0 0 ·		0 0 0 0		00 0000
0 0 0 0		0	0	0 0
• 00 0	•	«.	•	0 «
0 0 0 0 0	•	0	• 0	0 0
0 0 0 0 0	0	0 0		0 0 0 *

1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,45 ppm (3H, m);

1.7 ppm (6H, m); 2,8 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 4,5 ppm (2H, q)

Krok 6:

8,3 g (33,80 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí ve 40 ml methanolu. Poté se přidá roztok 2 g (50,7 mmol) hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Směs se míchá při PT 2h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH2CI2, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCl do kyselého pH. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a koncentruje za vzniku 7,5 g bílého prášku (98 %) (sloučenina A, viz schéma 1).

'H NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,7 ppm (6H, m);

2.8 ppm (2H, d); 4,6 ppm (2H, q); 8,55 ppm (1H, m)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,281 g (1,8 mmol) kyseliny 5-cyklohexylmethyl-2-ethyl-4nitro-2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,376 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2- * amino-l-pyrid-4-yl-ethanonu (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 400,01 Krok 8:

Podle M12 se 0,61 g (1,53 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,02 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,073 g (12 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 352,32 ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,7 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 7,3 ppm (1H, t); 4,6 ppm (2H, q);

4,1 ppm(2H, d); 2,7 ppm (2H, d); 1,7 ppm (6H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm až 1,0 ppm (5H, m).

PŘÍKLAD 77

3-Cyklohexylmethyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on

125

4	4 4	• 4	• 444 44 4444
4 4 4	•	4	4	4 4 4	4
9 4	4	•	4	4 4 4 4
• 4	• ·	4	4	4 4 4 4	4
···	44	4 4		4 4 4 4 4 4	4

(Rl = cyklohexylmethyl; R2 = propyl; R3 = fenyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1 a 2 v příkladu 76 a následující kroky 5,3 a 7.

Krok 5:

Podle M5 se přidá 3,9 g (52,89 mmol) L12CO3 pod proudem dusíku k roztoku 5 g (21,16 mmol) sloučeniny A6 (viz schéma 1) ve 100 ml bezvodého DMF a následně se přidá 5,2 ml (52,89 mmol) jodpropanu. Reakční směs se zahřívá 48 h na 70 °C. Poté se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 100 ml HC1 (1,2 N), exotermní reakce se řídí ledovou lázní. Po extrakci dichlormethanem ( 3 krát 100 ml) se organická fáze promyje nasyceným roztokem NaCl (200 ml), vysuší se nad Na₂SO4 a odpaří do sucha za vzniku 5,8 g hnědého oleje. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (gradient: 50/50 až 30/70 heptan/CH₂Cl₂) za vzniku 1,15 g (20%) bezbarvého oleje, který krystaluje (sloučenina A8, viz schéma 1).

Rf (60/40 heptan/CH₂Cl₂) = 0,3 ^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

0,9 ppm (5H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,7 ppm (6H, m);

1,8 ppm (2H, m); 2,5 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 4,5 ppm (2H, q); 6,6 ppm (1H, s)

Krok 3 :

Podle M3 se 0,96 g (4,13 mmol) hemipentahydrátu (2,5 Η₂Ο) dusičnanu měďnatého a 20 ml anhydridu kyseliny trifluorooctové vpraví do baňky s oválným dnem, směs se míchá pod dusíkem 5 min a poté se přidá 1,15 g sloučeniny A8 (viz. schéma 1) (4,13 mmol) rozpuštěné ve 20 ml chloroformu. Tato směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Produkt se jímá v 10 g ledu a 40 ml HC1 (10%) a poté se extrahuje dichlormethanem ( 3 krát 100 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 1,3 g bezbarvého oleje. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (70/30 až 50/50 heptan/CH₂Cl₂) za vzniku 1,08 g (80 %) bílého prášku (sloučenina A5, viz schéma 1).

Rf (60/40 heptan/CHiCb) = 0,3 *H NMR (CDCb, 400 MHz)

126 ·· ····

0,9 ppm (3H, m); 1,0 ppm až 1,3 ppm (5H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,7 ppm (6H, m); 1,9 ppm (2H, m); 2,7 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, t); 4,5 ppm (2H, q) Krok 6:

g (3,09 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí v 5 ml methanolu. Poté se přidá roztok 0,185 g (4,64 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody. Směs se míchá při PT 2h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH2CI2, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCl do kyselého pH. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO4 a koncentruje se za vzniku 0,89 g bílého prášku (97 %) (sloučenina A, viz schéma 1).

’H NMR (CDCh, 400 MHz)

0,9 ppm až 1,0 ppm (5H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,6 ppm (6H, m); 1,9 ppm (2H, m); 2,7 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, t); 4,5 ppm (2H, q) Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,463 g (1,57 mmol) kyseliny 5-cyklohexylmethyl-4-nitro2-propyl-2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,269 g (1,57 mmol) hydrochloridu

2-amino-acetofenonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 413,04 Krok 8:

Podle M12 se 0,65 g (1,57 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,24 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,092 g (14 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 364,90 ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,4 ppm (1H, s); 4,5 ppm (2H, m);

4,1 ppm(2H, d); 2,7 ppm (2H, d); 1,9 ppm (2H, m); 1,7 ppm (6H, m); 1,3 ppm až 0,8 ppm (8H, m).

PŘÍKLAD 78

3-Cyklohexylmethyl-l -propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = cyklohexylmethyl; R2 = propyl; R3 = 4-pyridyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1, 2, 5, 3 a 6 v příkladu 77.

·'· ·’·««

127 ·· ··

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,464 g (1,57 mmol) kyseliny 5-cyklohexylmethyl-4-nitro2-propyl-2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,328 g (1,57 mmol) hydrochloridu

2- amino-l-pyrid-4-yl-ethanonu (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 414,02 Krok 8:

Podle M12 se 0,59 g (1,43 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 2,92 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,101 g (15,4 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 366,38 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,7 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 6,9 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, m);.

4,0 ppm (2H, d); 2,7 ppm (2H, d); 1,8 ppm (3H, m); 1,7 ppm (5H, m);

1,0 ppm až 0,8 ppm (8H, m).

PŘÍKLAD 79

3- Cyklohexylmethyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = cyklohexylmethyl; R2 = ethyl; R3 = fenyl)

Syntéza pyrazolu: viz kroky 1, 2, 5, 3 a 6 příkladu 76.

Krok 5:

Podle M4 se 8,5 g (36 mmol) sloučeniny A6 (viz schéma 1) a 2,38 ml (18 mmol) diethyl sulfátu vpraví do baňky s oválným dnem a směs se zahřívá v dusíkové atmosféře 4 h na 125-130 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 120 g ledu a 120 ml HCI (1,2 N) a směs se zamíchá a poté extrahuje dichlormethanem ( 3 krát 250 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 10,81 g hnědého oleje. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií (9/1 cyklohexan/ethylacetát) za vzniku 5,76 g (60 %) bílého prášku (sloučenina A8, viz schéma 1).

Rf (80/20 cyklohexane/ethylacetát) = 0,3

128 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

0,9 ppm (2H, m); 1,2 ppm (4H, m); 1,4 ppm (5H, m); 1,60 ppm (6H, m);

2,5 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q); 4,5 ppm (2H, q); 6,6 ppm (1H, s)

Krok 3:

Podle M3 se 20,7 g (89,95 mmol) hemipentahydrátu (2,5 H₂O) dusičnanu měďnatého a 100 ml anhydridu kyseliny trifluorooctové vpraví do baňky s oválným dnem, směs se míchá pod dusíkem 5 min a poté se přidá 17 g sloučeniny A8 (80,87 mmol) rozpuštěné v 100 ml chloroformu. Tato směs se míchá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 5 hodin. Produkt se čistí bleskovou chromatografií (98/2 CH₂Cl₂/aceton) za vzniku 20 g modravého oleje. Tento produkt se jímá v 200 ml HCI (1,2 N) a poté se extrahuje éterem ( 3 krát 300 ml). Organická fáze se vysuší a koncentruje za vzniku 16,81 g (70 %) bezbarvého oleje, (sloučenina A5, viz schéma 1).

1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,45 ppm (3H, m);

1.7 ppm (6H, m); 2,8 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 4,5 ppm (2H, q)

Krok 6:

8,3 g (33,80 mmol) sloučeniny A5 (viz schéma 1) se rozpustí ve 40 ml methanolu. Poté se přidá roztok 2 g (50,7 mmol) hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Směs se míchá při PT 2h. Po odpaření methanolu se zbytek jímá CH₂C1₂, přidá se stejný objem vody a směs se okyselí (za míchání) koncentrovanou (36%) HCI do kyselého pH. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a koncentruje za vzniku 7,5 g bílého prášku (98 %) (sloučenina A, viz schéma 1).

*H NMR (CDCI3, 400 MHz)

1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,7 ppm (6H, m);

2.8 ppm (2H, d); 4,6 ppm (2H, q); 8,55 ppm (1H, m)

Krok 7:

Podle M9 reaguje 0,281 g (1,8 mmol) kyseliny 5-cyklohexylmethyl-2-ethyl-4nitro-2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,309 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2amino-acetofenonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

129

• φφφ φ · φ φ φ φ φ·»· φφφφ ·· ·· ·Φ φφ

MS (ES+), m/z = 399,60 Krok 8:

Podle Μ12 se 0,72 g (1,8 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 3,59 g (5 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,132 g (21 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 350,9 ’Η NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,9 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 7,1 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, t);

4,0 ppm(2H, d); 2,6 ppm (2H, d); 1,9 ppm (3H, m); 1,6 ppm (5H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,1 ppm (3H, m); 0,9 ppm (2H, m).

PŘÍKLAD 80

5-terc-Butyl-1 -ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3 e] [ 1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = terc-butyl)

Krok 10:

Podle M13 0,96 g (3,28 mmol) 5-terc-butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-thionu reaguje s 0,0984 g 80% hydridu sodného v THF pod zpětným chladičem 1 h. Poté se přidá 0,248 ml methyljodidu při pokojové teplotě. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 h za vzniku 1,14 g methylsulfanylu typu G (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/aceton) = 0,85 MS (ES+), m/z = 307

Krok 11: I g (3,26 mmol) methylsulfanylu G (viz schéma 1) reaguje s 0,27 g (2 ekv.) kyanamidu za vzniku 0,825 g (84 %) produktu typu F (viz schéma 1).

b.t. = 243 °C

Rf (95/5 CH₂Cl₂/methanol) = 0,56 MS (ES+), m/z = 301 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

130

8,6 ppm (1Η, bs); 4,5 ppm (2H, q); 3,7 ppm (2H, bs); 3,2 ppm (1H, m);

1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d); 1,25 ppm (9H, s)

PŘÍKLAD 81

-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = p-tolyl)

Krok 10:

Podle Ml3 0,61 g (1,87 mmol) l-ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogenlH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-thionu reaguje s 0,056 g 80% hydridu sodného v THF pod zpětným chladičem 1 h. Poté se přidá 0,14 ml methyljodidu při pokojové teplotě. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 h za vzniku 0,71 g methylsulfanylu typu G (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/aceton) = 0,78 MS (ES+), m/z = 341

Krok 11:

0,64 g (1,87 mmol) methylsulfanylu G (viz schéma 1) reaguje s 0,16 g (2 ekv.) kyanamidu za vzniku 0,43 g (69 %) produktu typu F (viz schéma 1).

b.t. = 245 °C

Rf (95/5 CH₂Cl₂/methanol) = 0,48 MS (ES+), m/z = 335 0 NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,8 ppm (1H, bs); 8,0 ppm (2H, d); 7,3 ppm (2H, d); 4,6 ppm (2H, q);

4,15 ppm (2H, bs); 3,3 ppm (1H, m); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t);

1,4 ppm (6H, d)

PŘÍKLAD 82

1-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

131

• ·	99 99 ♦ 9	9	99·· 9	9	9 9	9 99 9
• *	· · 9	9	« ·	9		9
• ·	9 9	9	• 9	9		9 9
• 9	99 99		99		9·	99

Krok 7:

Podle M10 reaguje 3,18 g (14 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-izopropyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 2,82 g (14 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-(4metoxyfenyl)ethanonu za vzniku surového amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z - 375

8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H, d);

4.25 ppm (2H, q); 3,9 ppm (3H, s); 3,55 ppm (1H, m); 1,5 ppm (3H, t);

1,3 ppm (6H, d).

Krok 8:

Podle M12 se 4,7 g (12,5 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 14,2 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 2,84 g (70 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 327 Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,22 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8.25 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, q);

4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 3,2 ppm (1H, m); 1,35 ppm (3H, t);

1,3 ppm (6H, d).

PŘÍKLAD 83 l-Ethyl-5-(metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion (Rl = methyl ; R2 = ethyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

Krok 9:

2,2 g (7,4 mmol) l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu se zahřívá v toluenu pod zpětným chladičem s 6 g (14,8 mmol) Lawessonova činidla za vzniku 2 g (87 %) očekávané sloučeniny typu E (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/methanol) = 0,7 b.t. = 209 °C MS (ES+), m/z = 315 ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

132

·· ·«*·

·· ····

8,35 ppm (1H, bs); 7,95 ppm (2H, d); 6,95 ppm (2H, d); 4,8 ppm (2H, q);

4,15 ppm (2H, bs); 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 84 l-Ethyl-3-methyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 - 4-metoxyfenyl)

Krok 10:

Podle M13 1,75 g (5,6 mmol) l-ethyl-3-methyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-thionu reaguje s 0,23 g 60% hydridu sodného v THF pod zpětným chladičem 1 h. Poté se přidá 0,42 ml methyljodidu při pokojové teplotě. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 h za vzniku 2 g (100 %) methylsulfanylu typu G (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/methanol) = 0,86 MS (ES+), m/z = 329

Krok 11:

g (6,1 mmol) methylsulfanylu G reaguje s 0,52 g (2 ekv.) kyanamidu za vzniku 1,33 g (68 %) produktu typu F (viz schéma 1).

b.t. = 265 °C

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,5 MS (ES+), m/z = 323

NMR (DMSO, 400 MHz)

9,45 ppm (1H, bs); 8,1 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, q);

4,15 ppm (2H, bs); 3,85 ppm (3H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t)

PŘÍKLAD 85

3-Izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = propyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

133

4 9 4 9	4« 4	9	49 4	4449 4	4	»4 9	9 49 4 9
* 9	4	4 4	9	4	9 9	9	4
9 4	9	•	•	4 9	. 9	9	4 4
444	44		4 4	49		94	44

Krok 7:

Podle M10 reaguje 3,38 g (14 mmol) kyseliny 5-izopropyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 2,82 g (14 mmol) hydrochloridu 2-amino-l(4-metoxyfenyl)ethanonu za vzniku 4,58 g (84 %) amidu typu C (viz schéma D·

MS (ES+), m/z = 389

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, q); 3,9 ppm (3H, s); 3,55 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,95 ppm (3H, t).

Krok 8:

Podle M12 se 4,58 g (16 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 13,3 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 2,92 g (73 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 341 Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,37 b.t. = 142 °C ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,2 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 3,2 ppm (1H, m); 1,8 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,85 (3H, t).

PŘÍKLAD 86

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = terc-butyl; R2 = ethyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M10 reaguje 3,38 g (14 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 2,82 g (14 mmol) hydrochloridu 2-amino-l(4-metoxyfenyl)ethanonu za vzniku 4,92 g (90 %) amidu typu C (viz schéma

1).

MS (ES+), m/z = 389

134

• 49	04 • «	• 9 • 9	···· ·· • 4 9	• 44* <
•	• 0	• · <>	» · 4 *	4

···	··	• 9	44 ··	94

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, bs); 7,0 ppm (2H, d); 4,9 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, q); 3,9 ppm (3H, s); 1,4 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t).

Krok 8:

MS (ES+), m/z = 341 Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,32 b.t. = 180 °C

NMR (DMSO, 400 MHz)

8,3 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 1,45 ppm (9H, s); 1,35 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 87

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = terc-butyl; R2 = propyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M10 reaguje 3,57 g (14 mmol) kyseliny 5-terc-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 2,82 g (14 mmol) hydrochloridu 2-amino-l(4-metoxyfenyl)ethanonu za vzniku 5 g (89 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 403 ^!H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, t); 6,95 ppm (2H, d); 4,9 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, q); 3,9 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3H, t). Krok 8:

Podle M12 se 5 g (12 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 14 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 2,77 g (63 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 355 Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,37 b.t. = 167 °C

135 ^JH NMR (DMSO, 400 MHz)

8,3 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 1,8 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H, s); 0,85 (3H, t).

PŘÍKLAD 88

1-Ethyl-3-methyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 4-hydroxyfenyl)

0,4 g (1,24 mmol) l-ethyl-3-methyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamidu reaguje v dichlormethanu s 31 ml moiárního roztoku BBr₃ v dichlormethanu pod zpětným chladičem za vzniku 0,14 g (37 %) očekávaného produktu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,55 MS (ES+), m/z = 309 b.t. = 300 °C ^XH NMR (DMSO, 400 MHz)

10,15 ppm (1H, s); 9,45 ppm (1H, bs); 8,0 ppm (2H, d); 6,9 ppm (2H, d);

4,45 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, bs); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 89 (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = sek-butyl; R2 = ethyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M10 reaguje 3,38 g (14 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-sek-butyl-4-nitro-2Hpyrazol-3-karboxylové (A) s 2,82 g (14 mmol) hydrochloridu 2-amino-l-(4metoxyfenyl)-ethanonu za vzniku 4,69 g (86 %) amidu typu C (viz schéma 1).

MS (ES+), m/z = 389 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H, d);

4,3 ppm(2H, q); 3,9 ppm (3H, s); 3,4 ppm (1H, m); 1,85 ppm (1H, m);

1,65 ppm (1H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, d); 0,9 ppm (3H, t)

136

Krok 8:

Podle Ml2 se 4,69 g (12 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 13,6 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 2,85 g (69 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 50 °C

MS (ES+), m/z = 341

Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,29 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,25 ppm (1H, t); 8 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, q);

4,0 ppm(2H, d); 3,8 ppm (3H, s); 3 ppm (1H, m); 1,75 ppm (1H, m); 1,65 ppm (1H, m); 1,35 ppm (3H, t); 1,25 ppm (3H, d); 0,8 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 90 (±) 3-sek-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = sek-butyl; R2 = propyl; R3 = 4-metoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M10 reaguje 3,57 g (14 mmol) kyseliny 5-sek-butyl-4-nitro-2-propyl2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 2,82 g (14 mmol) hydrochloridu 2-amino-l(4-metoxyfenyl)-ethanonu za vzniku 4,77 g (85 %) amidu typu C (viz schéma

1).

MS (ES+), m/z = 403 *H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H, d);

4,2 ppm(2H, q); 3,9 ppm (3H, s); 3,4 ppm (1H, m); 1,9 ppm (3H, m); 1,6 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, d); 0,9 ppm (6H, m)

Krok 8:

Podle M12 se 4,77 g (12 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 13,4 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 2,37 g (56 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 85 °C

MS (ES+), m/z = 355 Rf (90/10 CH₂Cl₂/aceton) = 0,37

137

*H NMR (CDC1₃, 400 MHz)

8,25 ppm (1H, t): 8,0 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, q);

4,0 ppm(2H, m); 3,8 ppm (3H, s); 3 ppm (1H, m); 1,7.5 ppm (3H, m);

1,65 ppm (1H, m); 1,25 ppm (3H, d); 0,8 ppm (6H, m).

PŘÍKLAD 91

1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (R1 = methyl; R2 = ethyl; R3 = 3,4,5-trimetoxyfenyl)

Krok 7:

Podle M10 reaguje 0,153 g (0,77 mmol) kyseliny 2-ethyl-5-methyl-4-nitro2H-pyrazol-3-karboxylové (A) s 0,246 g (0,77 mmol) hydrochloridu 2-aminol-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-ethanonu (78 %) (J. Org.Chem., 38, 3571-3575, 1973) za vzniku 0,313 g (83 %) amidu typu C (viz schéma 1).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,78 ’H NMR (CDCI3, 400 MHz)

8,0 ppm (1H, bs); 7,2 ppm (2H, d); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 3,9 ppm (9H, s); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t)

Krok 8:

Podle M12 se 0,26 g (0,64 mmol) amidu C (viz schéma 1) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu s 0,72 g dihydrátu chloridu cínatého za vzniku 0,13 g (57 %) očekávaného produktu D (viz schéma 1).

b.t.: 208 °C MS (ES+), m/z = 359 Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,52 ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

8,25 ppm (1H, t); 7,3 ppm (2H, s); 4,45 ppm (2H, q); 4,0 ppm (2H, d);

3,9 ppm(6H, s); 3,7 ppm (3H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 92

1-Ethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3^e][l>4]diazepin-8-on (R1 = methyl; R2 ~ ethyl; R3 = 3-hydroxyfenyl) ‘Ni?’

138

ΦΦΦ · φ φφ φφ φφ φφ

0,4 g (1,34 mmol) l-ethyl-5-(3-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-8-onu reaguje v dichlormethanu s 33,5 mi molárního roztoku BBr3 v dichlormethanu pod zpětným chladičem za vzniku 0,075 g (20 %) očekávaného produktu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,55 MS (ES+), m/z = 285 b.t. = 204 °C ‘H NMR (DMSO, 400 MHz)

9,65 ppm (1H, s); 8,25 ppm (1H, m); 7,45 ppm (2H, m); 7,3 ppm (1H, m);

6,9 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, q); 3,95 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s);

1,35 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 93 l-Ethyl-5-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = methyl; R2 = ethyl; R3 = 2-hydroxyfenyl)

0,4 g (1,34 mmol) l-ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen- 1Hpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje v dichlormethanu s 33,5 ml molárního roztoku BBr3 v dichlormethanu pod zpětným chladičem za vzniku 0,070 g (19 %) očekávaného produktu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,7 MS (ES+), m/z = 285 b.t. = 220 °C ^JH NMR (DMSO, 400 MHz)

14,0 ppm (1H, s); 8,35 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, m);

7,0 ppm (2H, m); 4,45 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s);

1,35 ppm (3H, t).

139

PŘÍKLAD 94

-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyÍ)-3-izopropyi-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = ethyl; R3 = 4-hydroxyfenyl)

0,5 g (1,53 mmol) l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje v dichlormethanu s 38 ml molárního roztoku BBr3 v dichlormethanu pod zpětným chladičem za vzniku 0,23 g (48 %) očekávaného produktu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,27 MS (ES+), m/z = 313 b.t. = 230 °C ’H NMR (DMSO, 400 MHz)

10,0 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, t); 7,85 ppm (2H, d); 6,85 ppm (2H, d);

4,4 ppm (2H, q); 3,9 ppm (2H, d); 3,2 ppm (1H, m); 1,35 ppm (3H, t);

1,3 ppm (6H, d).

PŘÍKLAD 95

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on (Rl = izopropyl; R2 = propyl; R3 = 4-hydroxyfenyl)

0,5 g (1,47 mmol) 5-(4-metoxyfenyl)-3-Ízopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogenlH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje v dichlormethanu s 37 ml molárního roztoku BBr3 v dichlormethanu pod zpětným chladičem za vzniku 0,2 g (42 %) očekávaného produktu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,38 MS (ES+), m/z = 327 b.t. = 230 °C ^!H NMR (DMSO, 400 MHz)

10,0 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, t); 7,85 ppm (2H, d); 6,85 ppm (2H, d);

4,4 ppm (2H, q); 3,9 ppm (2H, d); 3,2 ppm (1H, m); 1,8 ppm (2H, m);

1,3 ppm (6H, d); 0,85 ppm (3H, t).

140

PŘÍKLAD 96

3-terč-Butyl-1 - ethyl-5-(4-hydroxy feny!)-6,7-dihydr o gen-1 H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on (Rl = terc-butyl; R2 = propyl; R3 = 4-hydroxyfenyl)

0,5 g (1,47 mmol) l-terc-butyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-izopropyl-6,7dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-onu reaguje v dichlormethanu s 1,4 ml molárního roztoku BBr3 v dichlormethanu pod zpětným chladičem za vzniku 0,29 g (60 %) očekávaného produktu.

Rf (90/10 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,4 MS (ES+), m/z = 327 b.t. = 264 °C *H NMR (DMSO, 400 MHz) .10,0 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, t); 7,85 ppm (2H, d); 6,85 ppm (2H, d);

4,4 ppm (2H, q); 3,9 ppm (2H, d); 1,4 ppm (9H, s); 1,3 ppm (3H, t).

PŘÍKLAD 97

3-Etoxymethyl-1-ethy l-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3^eJ[l,4]diazepin-8-on •(Rl = etoxymethyl; R2 = propyl; R3 = fenyl)

Krok 19:

8,1 g (22 mmol) sloučeniny R (viz schéma 3) reaguje se 49 ml ethylenglykolu a 0,81 g (4,3 mmol) monohydrátu kyseliny para-toluensulfonové ve 170 ml toluenu. Po 48 hodinách se odstraní asi 48 ml vody (Dean-Starkova aparatura). Reakční směs se vystaví působení nasyceného roztoku NaHCO3 a vody a fáze se poté ponechají oddělit usazením. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO4 a koncentruje se. Získaný olej se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém směsí 80/20 cyklohexan/EtOAc za vzniku očekávané sloučeniny S (viz schéma 3).

Rf (70/30 cyklohexan/EtOAc) = 0,28 MS (ES+), m/z = 418,9

NMR (CDC1₃, 400 MHz)

141

7,3-7,55 ppm (6H, m); 4,4-4,5 ppm (4H, m); 4,1 ppm (2H, q); 3,8 ppm (4H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,4 ppm (3H, t).

Krok 20:

1.5 g (3,6 mmol) sloučeniny S (viz schéma 3) reaguje s 4,3 ml (8,6 mmol) 2M roztoku borohydridu lithného v THF ve 25 ml bezvodého THF. Po 12 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs extrahuje vodou a diethyléterem. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO4 a koncentruje se za vzniku 1,2 g (96 %) očekávané sloučeniny T (viz schéma 3).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,17 MS (ES+), m/z = 347 ^JH NMR (DMSO, 400 MHz)

8,65 ppm (1H, m); 7,3-7,5 ppm (5H, m); 4,9 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, d);

4,3 ppm (2H, q); 4,05 ppm (2H, t); 4,0 ppm (2H, s); 3,8 ppm (2H, t); 3,7 ppm (2H, d); 1,2 ppm (3H, t).

Krok 21:

0,3 g (0,9 mmol) sloučeniny T (viz schéma 3) reaguje při 80 °C s 15 ml ethanolu a 15 ml 6N HC1. Po 12 hodinách se reakční směs zkoncentruje a získaný zbytek se extrahuje vodou a dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad Na₂SO4, koncentruje se a zpracuje se chromatografií na oxidu křemičitém s použitím elučního gradientu od 100 % dichlormethanu do 95/5 dichlormethan/MeOH za vzniku 0,023 g (8,5 %) sloučeniny D (viz schéma 3) (RB % ethyl).

Rf (95/5 CH₂Cl₂/MeOH) = 0,27 MS (ES+), m/z = 313 ^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz)

7,9 ppm (2H, m); 7,45 ppm (3H, m); 6,0 ppm (1H, m); 4,75 ppm (2H, s);

4.6 ppm (2H, q); 4,15 ppm (2H, d); 3,65 ppm (2H, q); 1,5 ppm (3H, t);

1,25 ppm (3H, t).

142

VYHODNOCENÍ BIOLOGICKÉ ÚČINNOSTI SLOUČENIN

PODLE VYNÁLEZU

Vyhodnocení účinnosti sloučenin podle příkladů in vitro

Schopnost sloučenin o vzorci (I) podle tohoto vynálezu inhibovat cyklické nukleotidové fosfodiesterázy je vyhodnocována měřením jejich IC50 (koncentrace potřebná k inhibici 50 % enzymatické aktivity). V případě enzymů PDE4 se tato hodnota porovnává s hodnotou IC50 rolipramu, což je referenční inhibitor PDE4 enzymů.

Fosfodiesterázy typu 4 se získávají z cytosolických preparátů extrahovaných z buněčného kmene lidského původu U937 metodou upravenou podle T. J. Torphy a kol., 1992, J. Pharm. Exp. Ther. 263: 1195-1205.

Ostatní typy fosfodiesteráz se získávají parciální rafinací FPLC na koloně Mono Q (aniontová iontoměničová kolona) metodou upravenou podle Lavana B. E., Lakeryho T., Houslayho M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, .38(22), 4123-4136 a Silvera P. J. a kol., 1988, Eur. J. Pharmacol. 150: 85-94, při které se vychází buď z buněčných kmenů lidského původu pro PDE1 (kmen monocytů TPH1) a PDE5 (kmen odvozený z adenokarcinomu MCF7) nebo z buněk psí aorty pro PDE3 nebo z genů hmyzích buněk SF21 nakloňovaných do baculoviru pro lidské PDE3A metodou odvozenou od Luckowa V. A. a kol., 1991 Recombinant DNA Technology & Applications., vyd. Prokop, Bajpai, R. K. & Ho, C.S., 97-152.

Měření enzymatické aktivity pro různé typy PDE a zvláště pro PDE4 enzymy se provádí podle metody popsané W. J. Thompsonem a kol. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69-92, vyd. G. Brooker a kol. Raven Press, NY.

143 »4 44 4444 ♦· 4444 • · 4 · 4 4 4 ·

444 «44

4 · 4 » · 4 4 · 4

4444 4444

444 44 44 4 4 4 4

Hodnota IC50 se stanovuje měřením enzymatické aktivity v přítomnosti inhobitoru v rozmezí koncentrací od 0,1 do 100 μΜ.

Tabulka 1 ilustruje účinnost inhibitorů PDE4 ve srovnání s rolipramem na enzymové preparáty získané z kmene U937.

··«·

0000

0 0 0 0 0

0 0 0 · · ·

0 0 0 0 0 0

000 00 00 «0

144

I 0 0 1

00

Tabulka 1

Příklad	T - -17-50 (μΜ)	Příklad	IC₅o (μΜ)	ťříkiad	IC50 (μΜ)	Příklad	ic₅₀ (μΜ)
1	0,0049	25	0,0024	50	0,016	75	0,0049
2	0,00098	26	0,0056	51	0,06	76	0,0082
3	0,00012	27	0,0038	52	0,00065	77	0,21
4	0,0084	28	0,090	53	0,26	78	0,021
5	0,39	29	0,33	54	0,24	79	0,011
6	0,42	30	0,30	55	0,0017	80	0,00022
7	0,13	31	0,19	56	0,50	81	0,00054
8	0,21	32	0,13	57	0,00013	82	0,062
9	0,15	33	0,11	58	0,14	83	0,10
10	1,29	34	0,0047	59	0,51	84	0,060
11	0,12	35	0,00070	60	0,58	85	0,20
12	0,10	36	0,00039	61	0,0079	86	0,31
13	0,13	37	0,00097	62	0,26	87	0,041
14	0,081	38	0,65	63	0,0050	88	0,0021
15	0,52	39	0,0091	64	0,0046	89	0,033
16	0,42	40	0,0082	65	0,0015	90	0,193
17	0,0059	41	0,011	66	0,00063	91	0,90
18	0,10	42	0,010	67	0,0010	92	0,092
19	0,087	43	0,048	68	0,0062	93	0,0074
20	0,099	44	0,0011	69	0,013	94	0,0021
21	0,0026	45	0,0026	70	0,011	95	0,015
22	0,028	46	0,00084	71	0,035	96	0,0049
23	0,042	47	0,021	72	0,0018	97	1,58
24	0,078	48	0,0081	73	0,00073
		49	0,032	74	0,0054	Rolipram	0,859

Vyhodnocení výsledků z Tabulky 1 ukazuje, že testované produkty podle tohoto vynálezu všeobecně inhibují lidský PDE4 enzym mnohem účinněji než

145

44 9	44 •	99	9999 9	»	99 «	44« 4 •
9	9
• ·	•	9 4	•	9	4 ·	•	•
• · ···	•	9 99	•	• 4 99		• «4	• 4 4 ·

rolipram a v některých případech jsou až 3000 a 4000 krát účinnější než rolipram.

Vyhodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu in vivo in vivo TNFa Model u Wistarových krys

TNFa je cytokin, který hraje ústřední roli v mechanizmu zánětu. Jeho produkce se může indukovat (vyvolat) injekcí lipopolysacharidu (LPS). Ukazuje se, že zvýšení intracelulárního cAMP, produkovaného zvláště inhibitory PDE4, snižuje produkci TNFa v modelech in vivo i in vitro. Podstatou tohoto vyhodnocení in vivo je tedy kvantifikace protizánětlivého potenciálu sloučenin podle tohoto vynálezu aplikovaných orálně (p.o.) měřením inhibice produkce TNFa v plazmě krys, kterým byla intraperitoneálně aplikována injekce lipopolysacharidu (LPS). Léčebná dávka sloučenin podle vynálezu nebo vehikula byla aplikována orálně samcům Wistarových krys 30 minut před injekcí LPS. 90 minut po stimulaci LPS byly krysy usmrceny, krev byla soustředěna do EDTA a pro každý vzorek se změřila koncentrace TNFa. Většina sloučenin podle tohoto vynálezu a zvláště sloučeniny uvedené níže výkazovaly výbornou účinnost v tomto modelu. l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3₁e][l,4]diazepin8-on, l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on, ·,. -Λ <

146

3-terc-Butyl-l -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin8-on,

5-(3-Aminofenyl)-l -ethyl-S-methyl-ó^-dihydrogen-lH-pyrazolo^^ejfl ,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-thion,

-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-3-terc-butyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3- Butyl-l-ethyl-5-fenyl—6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8on,

5-terč-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5- (2,4-Dimetoxyfenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

147 • · · · ·· ·· ···· • · · · ·

4- (3-Izopropyl-8-oxo-l-propyl-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

4- (3-terc-Butyl-l - ethyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-5-yl)benzonitril, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-l,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-ylkyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin

8-yliden-kyanamid, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on.

148

Odkazy:

Chen, Y. L., Le Vraux, V., Giroud, J. P. a Chauvelot-Moachon 1. (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute-phase responses. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27.

Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J. C. a Esser K. M. (1994). Characterization of cAMP-dependent inhobition of LPS-induced TNFa production by rolipram, a specific phpsphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J. Immunopharmacol., 16 (10), 805-816.

Model eozinofilie u krys

Studie provedené s použitím tohoto experimentálního modelu má za cíl vyhodnotit inhibiční účinky sloučenin podle tohoto vynálezu na přibývání zanícených buněk a zvláště eozinofilů (eozinofilních granulocytů) v buněčných dutinách bronchotracheálních cest u krys. Eozinofily hrají hlavní roli ve fyziopatologii astmatu u člověka tím, že uvolňují do plicního parenchymu mediátory zánětu, jako jsou leukotrieny, specifické proteiny a enzymy (ECP, EPO, MBP) a cytokiny. Masivní výskyt buněk tohoto typu v dýchacích cestách astmatiků vede k postupné degradaci plicní tkáně, což vysvětluje bronchiální hyperreaktivitu, která je chronickým aspektem choroby, a dráždění v nepřítomnosti léčby. Tento model používá Brown Norwayovy krysy, které mají zvláštní vlastnost, že podobně jako atopičtí pacienti produkují vysoké hladiny imunoglobulinu E (IgE) jako odezvu na senzibilizaci antigenem. Použitý protokol zahrnuje dvě senzibilizace vaječným albuminem v intervalu čtrnácti dnů a následnou stimulaci aerosolem vaječného albuminu sedm dní později. 48 hodin později následuje stimulace antigenem, zvířata podstoupí bronchoalveolární výplach v anestézii, aby se mohly odebrat infiltrované zanícené buňky z plic. Tyto buňky se poté počítají a třídí podle morfologických kritérií. Produkty podle vynálezu se aplikují orálně 1 hodinu před stimulací antigenem. Většina sloučenin podle vynálezu testovaná tímto modelem také vykazuje výtečnou účinnost.

149

Odkazy

Corrigan a kol. (1992) Immunology today 13: 501-507

Elwood a kol. (1995) Inflamm Res 44: 83-86

Model eozinofilie u myší

Studie provedené s použitím tohoto experimentálního modelu má za cíl vyhodnotit modulační účinky sloučenin podle tohoto vynálezu na přibývání pro-zánětových buněk (ranná fáze) v buněčných dutinách bronchotracheálních cest u myší. Tento nárůst buněk následuje po stimulaci napodobující bakteriální infekci (bakteriální lipopolysacharidy nebo LPS). Toto ranné zánětlivé stádium je výsledkem kombinace událostí, z nichž hlavní jsou syntéza a uvolňování stimulačních faktorů (TNFa¹) a chemotaktických faktorů (IL-8¹¹), vzrůst vaskulární permeability v bronchotracheální mikrocirkulaci a pronikání polymorfonukleárních neutrofilů¹¹¹ (neutrofilních granulocytů) spojené s exsudací plazmových proteinů do plicní tkáně.

Tento patologický proces se objevuje u chronické obstrukční bronchopneumopatie (nebo COPD), u které neutrofily spolu s makrofágy hrají klíčovou roli při zesilování přílivu neutrofilů samých, ale i při destrukci plicní tkáně (pokles činnosti plic), hypersekreci bronchotracheálního hlenu (ucpávání dýchacích cest), zánětu tkáně (uvolňování mediátorů zánětu a volných radikálů) a vzrůst bazálního tonusu vláken pulmonárního hladkého svalstva (chronický respirační gen). Většina sloučenin podle tohoto vynálezu testovaná podle tohoto modelu vykazuje výbornou účinnost.

Odkazy ¹ SUTER P.M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G.E, a DAYER J.-M. 1992. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon and elastase, in patients with adult • e ·

150

respirátory distress syndrome after trauma, shock or sepsis. Am. Rev. Respir Dis. 145: 1016-1022.

^II MARTIN T.R. and GOODMAN R.B. 1999. The role of chemokines in patology of the acute respirátory distress syndrome. Chapter 6 in Chemokines in disease: Biology and clinical research edited by: C.A. Hebert, Humana Press lne., Totowa, NJ.

^III REPINE J.E. and BEEHLER C.J. 1991. Neutrophils and the adult respirátory distress syndrome: two interlocking perspectives. Am. Rev.

Respir. Dis. 144: 251-252.

Jejunální zánět a septický šok způsobený lipopolysacharidem E. coli u krys

Lipopolysacharid (LPS) z Escherichia coli aplikovaný intravenózně na lačno samcům Wistarových krys indukuje zánět lačníku po dvou hodinách.

Při těchto experimentech byly použiti samci Wistarových krys (200-280 g), na lačno (18 h), pocházející ze Sté Janvier, Le-genest-St Isle, Mayenne, Francie.

Sloučeniny, které mají být testovány se suspendují ve vehikulu (1% methylcelulóza (95 % obj.) + polyethylenglykol 400 (5 % obj.)). Poté se aplikují orálně (5 ml/kg) s použitím sondy z nerezavějící oceli jednu hodinu před podáním indukčního činidla (LPS). Skupiny zvířat se rozdělí následujícím způsobem:

- Negativní kontroly: p.o. vehikulum + sérum i.v. fyziologický roztok

- Pozitivní kontroly: p.o. vehikulum + LPS

- Léčené: p.o. sloučenina + LPS

151

Poté se intravenózně (kaudální žílou) aplikuje lipopolysacharid (LPS), endotoxin z Escherichia coli (sérotyp 0127:B8), v dávkování 40 mg/kg (5 ml/kg) krysám, které jsou při vědomí.

Po dvou hodinách se zvířata usmrtí, otevře se břišní dutina a odebere se 10-ti centimetrová část lačníku (30. až 40. za vrátníkem), rozřízne se podélně, vytře se a zváží.

Makroskopické napadení se vyhodnocuje (0 = žádné, 1 = mírné, 2 = průměrné, 3 = těžké).

Po zvážení se segment připevní na rovnou podložku a provedou se měření procent překrveného povrchu s použitím analyzátoru obrazu.

Ihned po analýze se tkáň uloží do 10 ml Drabkinova činidla, aby se určil obsah hemoglobinu v tkáni (kolorimetricky, 24 hodin později). Většina sloučenin podle tohoto vynálezu vykazuje výbornou účinnost.

Lipopolysacharid (LPS): Sigma, reference L-3880, France

Polyethylenglykol: M.W. 400, Sigma, reference P-3265

Obsah hemoglobinu v lačníku: Sigma kit, Total haemoglobin, reference 525A.

Hlavní reference:

Cardelus Ignasi a kol. European Journal of Pharmacology 299 (1996); 153-

Claims

1. Sloučenina o vzorci I

Rl

R2

N t

X

R3 vyznačující se tím, že:

Rl je vybrán z následujících skupin:

vodík;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)_nSR_B, (CH₂)_nC(S)R_B, (CH₂)_nC(S)OR_B, (CH₂)_nC(S)SR_B, (CH₂)_nNR_BR_c, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_cC(O)R_B, (CH₂)_nNR_DC(O)NR_D R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra je vybrán ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

·· ···· • · ·

153 cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy; alkylcykloalkyl obsahující alkylovou skupinu s i až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé jsou vybrány ze

-i skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

154 ·· ·· lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

Rb a Rc mohou tvořit cyklus z 5 až 7 atomů, z nichž jeden nebo více mohou být heteroatomy volené z S, N a O;

Rd je vodík nebo lineární nebo větvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

Z je halogen; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R2 je vybrán z následujících skupin;

alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_mOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_mC(O)R_B, (CH₂)_mCOOR_B, (CH₂)_mOC(O)R_A, (CH₂)_mSR_B, (CH₂)_mC(S)R_B, (CH₂)_mC(S)OR_B, (CH₂)_mC(S)SR_B, (CH₂)_m NR_bR_c, (CH₂)_mC(O)NR_BR_c, (CH₂)_mNRcC(O)R_B, (CH₂)_mNRDC(O)NRD R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

R_a, R_b , Rc, Rd a Z jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

m je 1, 2, 3 nebo 4; n je 0,1,2,3 nebo 4;

R3 je vybrán z následujících skupin: vodík;

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

155 cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

arylalkyl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)„OC(O)R_a, (CH₂)„SR_b, (CH₂)„C(S)R_b, (CH₂)_nC(S)OR_B, (CH₂)_nC(S)SR_B, (CH₂)_n NRbRc, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_cC(O)R_B, (CH₂)_nNR_DC(O)NR_D R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra, R_b , Rc, Rd a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

halogen, hydroxy, NO, NO₂, CN, alkoxy obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nNR_BR_c, (CH₂)_nNC(O)R_B, (CH₂)_nHNSO₂R_B, (CH₂)_nN(SO₂R_B)₂, CO₂R_b, CF₃ a

N-N kde R_b, Rc a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše;

156 ·· ····

- jednoduchá vazba, v tomto případě W reprezentuje dusík substituovaný vodíkovým atomem, dvojná vazba, v tomto případě W reprezentuje nesubstituovaný dusíkový atom;

X je S, O, N-CN nebo N-R_B, kde R_B je definováno výše;

a také oxidy, tautomerní formy a odpovídající optické izomery nebo farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin o vzorci I s podmínkou, že pokud Rl je methylová skupina, R2 ethylová skupina, W je Ν, X je kyslík a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je dvojná, pak

2. Sloučenina o vzorci I vyznačující se tím, že:

Rl, R2, R3 a X je definováno stejně jako v nároku 1, W reprezentuje nesubstituovaný dusíkový atom a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná ------- je dvojná;

a také oxidy, tautomerní formy a odpovídající optické izomery nebo farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin o vzorci I s podmínkou, že pokud ·· ···· • ·· ·

157

R1 je methylová skupina, R2 ethylová skupina, W je dusík, X je kyslík a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je dvojná, pak

3, Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 o vzorci II vyznačující se tím, že:

R1 je vybrán z následujících skupin:

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

? ' fr í

158 skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)_nOC(0)R_A, (CH₂)_nSR_B, (CH₂)_n NR_bR_c, (CH₂)_nC(O)NR_BR_c, (CH₂)_nNR_c C(O)R_B, nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra je vybrán ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

R_b a Rc, které mohou být stejné nebo různé jsou vybrány ze skupin:

vodík;

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

159 arylalkyl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

R_B a Rc mohou tvořit cyklus z 5 až 7 atomů, z nichž jeden nebo více mohou být heteroatomy volené z S, N a O;

Z je halogen; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

(CH2)_nCF₃, kde n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

methylcyklopropyl;

lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy;

nebo skupiny (CH₂)_mOR_B, (CH₂)_m CO₂R_B, kde

R_B je definováno stejně, jako je tomu výše; m je 1,2 nebo 3;

R3 je vybrán z následujících skupin:

•9 ···· •9 ·♦!·

160 alkylaryl s 6 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry; lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)_nCOOR_B, (CH₂)_nOC(O)R_A, (CH₂)_n NR_bRc, (CH₂)„C(O)NR_bR_c a (CH₂)_nNR_cC(O)R_B, kde

Ra, Rb, Rc an jsou definovány stejně, jako je tomu výše; skupiny aryl, arylalkyl a alkylaryl definované výše mohou mít aryl skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami volenými z:

H

N-N

N-N kde R_b, Rc a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše; a

X je O, S nebo NCN.

4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že:

Rl je vybrán z následujících skupin:

161 • 9« 99 9999

99 > 9 9 A 9 9* 9 »99 99« 9·« • · · · 9 ·· «, · · 9 ·

999 9 99 9 9 99 9

99 9 9 V 9 9 «φ ·( ·» *999 lineární nebo rozvětvený alkenyl s 2 až 6 uhlíkovými atomy; skupiny (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nC(O)R_B, (CH₂)„COOR_b, (CH₂)„OC(O)R_a, (CH₂)_n NR_bRc, (CH₂)„C(O)NR_bRc, (CH₂)_nNR_cC(O)R_B nebo (CH₂)_nZ, kde

Ra je vybrán ze skupin:

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé jsou vybrány ze skupin:

vodík;

lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R2 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupina (CH₂)_mOH nebo (CH₂)_m CO₂H, kde m je 1,2 nebo 3;

R3 je vybrán z následujících skupin:

162 aryl s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry;

skupiny aryl, arylalkyl a lkylaryl definované výše nesubstituované nebo substituované na aryl skupinu 1, 2 nebo 3 skupinami volenými z:

halogen, hydroxy, NO, NO₂, CN, alkoxy obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, (CH₂)_nOR_B, (CH₂)_nNR_BR_c, (CH₂)_nNC(O)R_B, CO₂R_B, CF₃ a

H N-N

N-N kde R_B, Rc a n jsou definovány stejně, jako je tomu výše; a

X je O, S nebo NCN.

5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že:^

Rl je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atomy; alkylcykloalkylová skupina obsahující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy;

R2 je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

R3 je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

163 arylová skupina s 5 až 10 uhlíkovými atomy, libovolně přerušenými heteroatomem voleným z dusíku, kyslíku a síry, výhodně fenyl nebo pyridyl, přičemž arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná

1,2 nebo 3 skupinami, které mohou být stejné nebo různé, volenými z NH₂, halogen, metoxy, hydroxy, CN, CH₃ a CF₃ a

X je O, S nebo NCN.

6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že:

R2 je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupina (CH₂ )_nOH, ve které n je 1, 2, 3 nebo 4;

cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy; arylová skupina volená z fenylu nebo thienylu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou volenou z halogen, hydroxy, metoxy, NH₂, a CH₃ a

X je O nebo S.

7. Sloučenina podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že:

je vybrána z následující skupiny sloučenin: l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Bromfenyl)-l-ethyl-3-methy 1-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on, l,3-Dimethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Metoxyfenyl)-1,3-dimethyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

164

5-(4-Bromfenyl)-1,3-dimethyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-methyl-5-naft-2-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(3-Chlorothien-2-yl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

Methyl-3-(l-ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogen-pyrazolo[4,3e][l ,4]-diazepin-5-yl)propanoát,

1 -Ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Chlorfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on, l-Eth.yl-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(3-Bromfenyl)-1 -ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4] diazepin8-on, l-Izopropyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3^e][l,4]diazepin-8-on, (±) l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4]diazepin8-on, l-Ethyl-5-(3-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

5 - (2-Aminofenyl)-1-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

165

1 - Ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methy 1-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihy drogen-1 H-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin 8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, izomer 1,

1-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, izomer 2,

3-Methyl-5-fenyl-1-propyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][l,4] diazepin8-thion,

1 -Ethyl-3-methyl-5 -p-tolyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin8-on,

5-(3-Aminofenyl)-1-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-thion,

1-E.thyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin 8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-3-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-3-methyl-1-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

1, 5-Diethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-1-ethyl-3-methyl-6,7-dihydro gen-1 H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

166

1 -Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-1 -ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3- Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

N-[4-(l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l, 4] diazepin-5-yl)fenyl] acetamid,

4- (l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- terc-Butyl-l -ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l.,4]diazepin-8-on,

4- (l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on,

4- (3-Izopropyl-8-oxo-l-propyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-Izopropyl-l-propyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8-on,

167

5-(2,4-Dimetoxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l Ηpyrazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-on,

3.5- Di-terc-butyl-l-eťhyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4] diazepin-8 on,

3- terc-Butyl-1-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-l-ethyl-8-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro genpyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-ethyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

3.5- Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4]diazepin8-on,

3- terc-Butyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

4- (3-terc-Butyl-8-oxo-l-propyl-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-3-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-2-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-1,6-dihydrogenpyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8-ylkyanamid,

N-[4-(l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][ 1,4] diazepin-5-yl) fenyl]-(fenylsulfonyl)benzensulfonamid,

168 (1 -Ethyl-3-methyl-5-fenyl-1,6-dihydrogenpyrazolo [4,3-e][l, 4]diazepin-8yl)methylamin,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l ,4] diazepin8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4] diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Cyklopentyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on,

1-Cyklopropylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Cyklobutylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Allyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][ 1,4] diazepin-8on,

1 -Eťhyl-3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-trifluormethylfenyI)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4] diazepin-8-thion,

3,5-Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l ,4] diazepin8-thion,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4] diazepin-8-thion,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

169 (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5-fenyl-l-propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3ε][1,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-5-fenyl-1 -propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

Ethyl ester kyseliny l-ethyl-8-oxo-5-fenyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3 e] [ 1,4]diazepin-3-karboxylové,

5-terc-Butyl-l -ethyl-3-izopropyl -6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3 e] [ 1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4] diazepin-8-thion,

1 -Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-yIiden-kyanamid,

3-Izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-l -pr opyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihy drogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4Jdiazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazol o[4,3e][l ,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5 (4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3 e][l ,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3· e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(2-hy droxyfenyl)-3-methy 1-6,7-dihy drogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Etoxymethyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on.

v'

171

• · · e 9 99 9 4044 9 04 90*4 0 9 • • 0 • · • 9 9 9 9 9 0 • 0 • 09 • • 4 9 9 99 9 9 99 9 9 0 9 0 · 00

8. Sloučenina podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že: je vybrána z následující skupiny sloučenin:

5-(4-Bromfenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-methyl-5-naft-2-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

Methyl-3-(l-ethyl-3-methyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3-e][l ,4]diazepin-5-yl)propanoát,

5-(4-Áminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3-e][1,4] diazepin8-on, l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion,

1 -Ethyl-5-(3-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

172

• ·· • 9 9 ···· • ·· • ••9 • ·· 9 4 · 4 • 4 · • · · 9 • 9 · • 9 4 9 0 9 9 • 9 • • • 9 444 • 9 ·· ·· 9· • 9

l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin

8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin8-on,

5-(3-Aminofenyl)-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4] diazepin-8-thion,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][ 1,4] diazepin 8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-3-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l„4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-l-ethyl-3-izopropyI-6,7-dihydrogen-lH-pyrazoIo[4,3e][ 1,4]diazepin-8-on, l-EthyI-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo [4,3.-,.. e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-3-methyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3^e][ 1,4]diazepin-8-on,

3-Methyl-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluroethyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3^eJ[l>4]diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-l-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on,

3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

173 l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3ej[l,4]diazepin-8-on,

4- ( 1-Ethyl-3-izop.ropy 1-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- (2,4-Dimetoxyfenyl)-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

3- Izopropyl-l-propy!-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3.5- Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8 on,

3-terc-Butyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-ethyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3

e][l,4]diazepin-8-on,

3.5- Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin8-on,

3- terc-Butyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-on,

3-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin-8thion,

174 • 4 · ·

1 -Ethyl-3-methyl-5-pyrid-3-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-2-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-3-methyl-5-fenyl-1,6-dihydrogenpyrazolo[4,3-e][l, 4]diazepin-8-ylkyanamid,

N-[4-(l-Ethyl-3-methyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-5-yl)fenyl]-(fenylsulfonyl)benzensulfonamid,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Cyklopropylmethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Allyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4]diazepin-8on,

1 -Ethyl-3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-on,

3-Izopropyl-l-propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion,

3,5-Di-terc-butyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][ 1,4] diazepin8-thion,

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4] diazepin-8-thion,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-p-toly 1-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-thion,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion, ·· · · ···· ·· © · · · « · · · • · · · (±) 3-sek-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1 -ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5-fenyl-l-propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1 -propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-1-ethyl-5-fenyl-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-5-fenyl-l-propyl-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-1 -ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4jdiazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

Ethyl ester kyseliny l-ethyl-8-oxo-5-fenyl-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3 e] [1,4] diazepin-3-karboxylové,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

176

1-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, (±) 3-sek-Butyl-1 -ethyl-5 (4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3’ e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-5(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-triiňetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(3-hydroxy fenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(2-hydroxy fenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(4-hydroxy fenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethy 1-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

9. Sloučenina podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že:

177 je vybrána z následující skupiny sloučenin:

1 - Ethy 1-3 -methy 1 - 5 - feny 1-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3 -ej [1,4jdiazepm-8thion, l-Ethyl-5-(2-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin 8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-thion,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][ 1,4]diazepin 8-thion,

5-(4-Aminofenyl)-3-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-(4-Aminofenyl)-1 -ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3 e][l,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-Cyklohexyl-1-ethyl-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-1-ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8

3-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][l ,4] diazepin-8on,

5-terc-Butyl-1-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

4-(l-Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-l,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l ,4] diazepin-5-yl)benzonitril, *·.

178

5-(2,4-Dimetoxyfenyl)-1-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-sin Q _{Λ r} cj [ i _?‘-řju.i<xz_Jcpiii“O-on_?

5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

3- Izopropyl-1 -propyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3^el [1>4]diazepin-8-on,

5- (2,4-Dimetoxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-on,

3,5-Di-terc-butyl-l-ethyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8 on,

3-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l,4]diazepin-8thion,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e][l ,4]diazepin 8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4] diazepin-8-yliden-kyanamid,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1 -ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

179 • β ·· ·· ··

3-Cyklohexyl-1 -ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3ej i i uiazcpin-o “Uii,

3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

5-terc-Butyl-1-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][ 1,4] diazepin-8-yliden-kyanamid,

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-(4-metoxy fenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e],[l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(4-metoxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen- l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3>e][ 1,4] diazepin-8-yliden-kyanamid, (±) 3-sek-Butyl-l-ethyl-5(4-metoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-5-(2-hydroxy fenyl)-3-methyl-6,7-dihydro gen-lH-pyražolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3,5-difenyl-6,7-dihydro gen-1 H-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-on, l-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

180

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3/η λ ; _Λ Q cj[i ,‘tjmaz,c|jin‘-oun,

3-Etoxymethyl-l -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on.

10. Sloučenina podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že: je vybrána z následující skupiny sloučenin:

l-Ethyl-3-methyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e] [l,4]diazepin 8-on,

3-terc-ButyI-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-thion, l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin

8-thion,

3- Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-8on,

5-terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [ 1,4]diazepin-8-on, l-Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

5- terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

4-(3-Izopropy 1-8-oxo-1-propyl-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril, í181 • · · 9 9 ·· ·· · ·

3,5-Di-terc-butyl-1-ethyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8Oii,

4- (3-terč-Butyl-1-ethyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][l ,4]diazepin-8thion,

1 -Ethyl-3-methyl-5-fenyl-1,6-dihydrogenpyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin-8-ylkyanamid,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e.][l ,4] diazepin-8-yliden-kyanamid,

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4] diazepin-8-thion, (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on, (±) 3-sek-Butyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexyl-1-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

3-Cyklohexylmethyl-l-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

5- terc-Butyl-l-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l ,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

1-Ethy 1-3-izopropyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-yliden-kyanamid,

182

1 -Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-izopropyl-6,7-dihydro gen-1 H-pyrazolo [4,3 e] [1,4]diazepin-8-on,

5-(4-Hydroxyfenyl)-3-izopropyl-1 -propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1 -ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3_:e][l,4]diazepin-8-on.

11. Sloučenina podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že: je vybrána z následující skupiny sloučenin:

1 -Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3-e][ 1,4] diazepin 8-on,

3- terc-Butyl-1-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen- l H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin 8-thion,

1-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4- ( 1 -Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e] [1,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

5- terc-Butyl-3-izopropyl-1-propyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

4-(3-Izopropyl-8-oxo-1 -propyl-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-5-yl)benzonitril,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on,

3-Butyl-1 -ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-8thion, (±) 3-sek-Buty 1-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on, ····

183 (±) 3-sek-Butyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3 e] [1,4]diazepin-8-on,

1 -Ethyl-5-(2-hydroxy fenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

3-terc-Butyl-1-ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on,

1-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3-e][ 1,4] diazepin8-yliden-kyanamid.

12.1 -Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-1 H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on.

13. 3-terc-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on.

14. l-Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-thion.

15. 5-(4-Amino fenyl)-1-ethyl-3-izopropyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on.

16. 1-Ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][l,4]diazepin-8-on.

17. 4-(l -Ethyl-3-izopropyl-8-oxo-1,6,7,8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][l ,4] diazepin-5-yl)benzonitril.

18. 5-terc-Butyl-3-izopropyl-l-propyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on.

184 ·· ····

19. 4-(3-izopropyl-8-oxo-i-propyl-i, 6,/, 8-tetrahydrogenpyrazolo [4,3e][ 1,4] diazepin-5-yl)benzonitril.

20. 3-terc-Butyl-1-ethyl-5-p-tolyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][ 1,4]diazepin-8-on.

21. 3-Butyl-l-ethyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3-e][l ,4]diazepin 8-thion.

22. (±) 3-sek-Butyl-1-ethyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on.

23. (±) 3-sek-Butyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-lH-pyrazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-on.

24. 3-Cyklohexyl-l-propyl-5-pyrid-4-yl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e] [ 1,4] diazepin- 8-on.

25. 3-terc-Butyl-5-(4-metoxyfenyl)-l-propyl-6,7-dihydrogen-lHpyrazolo[4,3-e][ 1,4] diazepin-8-on.

26. l-Ethyl-5-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][l,4]diazepin-8-on.

27. 3-terc-Butyl-l-ethyl-5-(4-hydrxyfenyl)-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3e][1,4]diazepin-8-on.

28. 1 -Ethyl-3-izopropyl-5-fenyl-6,7-dihydrogen-l H-pyrazolo [4,3 e] [ 1,4] diazepin-8-yliden-kyanamid.

• 9 ·· ··♦·

185

29. Farmaceutická směs obsahující alespoň jednu sloučeninu definovaniou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

30. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro použití jako medicinální produkt.

31. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro použití jako medicinální produkt pro léčbu chorob zahrnujících rakovinu, syndrom získaného selhání imunity, fibrózu, nadměrné zjizvení normální i abnormální po zranění nebo pooperaění, osteoartritidu, osteoporózu, roztroušenou sklerózu, stres, deprese, atopickou dermatitidu, reumatickou artritidu, septický šok, imunitní choroby zahrnující lupus erythematodes, psoriázu, odmítání transplantátu a také choroby spojené s produkcí TNFa, zvláště při léčbě zánětlivých chorob, jako jsou astma, chronická obstruktivní bronchopneumopatie (COPD), postischemická poškození, pulmonární hypertenze, městnavá srdeční nedostatečnost, akutní respirační stresový syndrom a chronické zánětlivé choroby střev (IBD), jako jsou Crohnova nemoc a střevní colitida.

32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro použití jako medicinální produkt pro léčbu zánětlivých stavů zahrnujících chronickou obstruktivní bronchopneumopatii, astma a chronické zánětlivé choroby střev (IBD), jako jsou Crohnova nemoc a střevní colitida.

33. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro použití jako medicinální produkt pro léčbu zánětlivých stavů zahrnujících chronickou obstruktivní bronchopneumopatii a astma.

34. Způsob léčby chorob nebo stavů zahrnující léčbu inhibitory fosfodiestázy 4, kdy součástí této metody je aplikace účinné koncentrace sloučeniny o vzorci I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pacientovi.

♦· ···φ

186

35. Použití sloučeniny o obecném vzorci I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro přípravu medicinálního produktu pro léčení stavů vyžadujících terapii inhibitory fosfodiesterázy 4.

36. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 zahrnující následující kroky:

1) pokud ve vzorci I X je O nebo S, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná _____je dvojná:

- cyklizaci sloučeniny o obecném vzorci (C) kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam, za vzniku syntetického meziproduktu nebo výsledného produktu o obecném vzorci D kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam;

2) pokud ve vzorci I X je S, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná je dvojná:

• 444

187 ·* ·· 44·4 44 • · ♦ · 4 4 4 « 4 4 4 » 44 • ··· * 444 4

- thionaci sloučeniny o obecném vzorci (D), kde Rl, R2, R3 mají výše uvedený význam a X je O, za vzniku sloučeniny o vzorci I, ve které vazba mezi W a uhlíkovým atomem v pozici 5 je dvojná a X je síra;

3) pokud ve vzorci I X je N-CN, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná _______je dvojná:

- reakci sloučeniny o obecném vzorci (G) kde Rl, R2, R3 mají výše uvedený význam se sloučeninou o vzorci H₂NCN, za vzniku sloučeniny o vzorci F:

4) pokud ve vzorci I X je N-Rs, W je N a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 znázorněná _____- je dvojná:

188

< 99 9« 9999 99 · • · · • · 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · • 9 · • · · · • 9 99 • 9 «9 99

- reakci sloučeniny o obecném vzorci (G), kde Rl, R2, R3 mají výše uvedený význam se sloučeninou o vzorci H₂NRb, kde Rb je definováno výše, za vzniku sloučeniny o vzorci I, ve které vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je dvojná, W je N a X je N-Rb;

5) pokud ve vzorci I W je NH a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je jednoduchá:

- reakci sloučeniny o obecném vzorci (D) kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny o vzorci I, ve které W je NH a vazba mezi W a uhlíkem v pozici 5 je jednoduchá.