CN110099905A - 取代的吡唑并氮杂*-8-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 - Google Patents
取代的吡唑并氮杂*-8-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110099905A CN110099905A CN201680091501.2A CN201680091501A CN110099905A CN 110099905 A CN110099905 A CN 110099905A CN 201680091501 A CN201680091501 A CN 201680091501A CN 110099905 A CN110099905 A CN 110099905A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- base
- dihydro
- oxo
- pyrazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HMIITAWYCKLAAP-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-b]azepine Chemical class C1=CC=CN=C2C=NN=C21 HMIITAWYCKLAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 Cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 1105
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 318
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 277
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 210
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 188
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 165
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 165
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 94
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 90
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 34
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 32
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 19
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 16
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 13
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PAOYGUDKABVANA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PAOYGUDKABVANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 6-sulfonylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1=S(=O)=O USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NSC=1 PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 9
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXRXGHUTKHXUGF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1C PXRXGHUTKHXUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CO1 IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)O1 MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NMGIXZFBQPETOK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)C=N1 NMGIXZFBQPETOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CAOMCZAIALVUPA-UHFFFAOYSA-N 3-(methylthio)propionic acid Chemical compound CSCCC(O)=O CAOMCZAIALVUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZYTCRZMJZJPYEG-UHFFFAOYSA-N 4-(methylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZYTCRZMJZJPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholine-4-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 8
- QJUZCAWJOOVAGI-UHFFFAOYSA-N CN(CC=O)C1=CC=C(C=C1)C(=O)O Chemical compound CN(CC=O)C1=CC=C(C=C1)C(=O)O QJUZCAWJOOVAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 8
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- GGYXPOOZYZHPLB-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NS1 GGYXPOOZYZHPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FDQGMCHKKYRKCB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 FDQGMCHKKYRKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WZTRQGJMMHMFGH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC(C(O)=O)=C1 WZTRQGJMMHMFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YBFIKNNFQIBIQZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC(C(O)=O)=N1 YBFIKNNFQIBIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CS1 ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)S1 QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WLZVUZYXEJLVBX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WLZVUZYXEJLVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISDXXBVYCIDTIV-UHFFFAOYSA-N 3-(methylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ISDXXBVYCIDTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMTLDRUDDNIUSK-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholine-4-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 CMTLDRUDDNIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NKVUYEGKHRDEBB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O NKVUYEGKHRDEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMVZOLNGJGAOET-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VMVZOLNGJGAOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XMKZAIHFVHJGPV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C(O)=O XMKZAIHFVHJGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UZMCSTKSVWZMJA-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCCC2)=C1 UZMCSTKSVWZMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IICPRQBYFUNFIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IICPRQBYFUNFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXLBYXDLGXVEHU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)benzoate Chemical compound C1C[NH+](C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 AXLBYXDLGXVEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxycyclohexylcarboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HILDSQMINZBXHC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1CCCC1 HILDSQMINZBXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-M 4-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- IOMGTNZQTBFAHK-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IOMGTNZQTBFAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IGXVSENNUSQCOL-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 IGXVSENNUSQCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UTPOKVMIWSAOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)benzoate Chemical compound C1C[NH+](C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 UTPOKVMIWSAOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LYGWBPDKDLWHHB-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 LYGWBPDKDLWHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UOULYBLQWMDQCE-UHFFFAOYSA-N CN(CC=O)N1CCCCC1 Chemical class CN(CC=O)N1CCCCC1 UOULYBLQWMDQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIUDWLLKFANPLX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1Cl VIUDWLLKFANPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1F AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPWMPIKNUXTWFP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 UPWMPIKNUXTWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IBCQUQXCTOPJOD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl IBCQUQXCTOPJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LTIXOYIZMIXNIK-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 LTIXOYIZMIXNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 4
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODUCCTTZGHSNKX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(O)=O ODUCCTTZGHSNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N chembl1615565 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1N=NC1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YRKRPSDCHZQNDF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=CC(C(O)=O)=N1 YRKRPSDCHZQNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXXOXFNLGLMZSO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=C(C(O)=O)C=N1 BXXOXFNLGLMZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLZVIWSFUPLSOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F JLZVIWSFUPLSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXOAWWUSRZCGKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl AXOAWWUSRZCGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTIJZEUKFYGSEC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl DTIJZEUKFYGSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFMZDYDHETWLMA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(O)=O)=CO1 OFMZDYDHETWLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMBMFJUWTJAVBG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(O)=O)=CS1 NMBMFJUWTJAVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCIYTBZXTFPSPI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F OCIYTBZXTFPSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIFKXWNFWIUMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F LIFKXWNFWIUMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REDSLTKMNCCQBC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 REDSLTKMNCCQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLNQGZLCGVLNMF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O XLNQGZLCGVLNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSCFPSMXIDAJDT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(F)(F)F SSCFPSMXIDAJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTZKLODUDPSLBT-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 UTZKLODUDPSLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDXPRKSPAZWHQN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 UDXPRKSPAZWHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDLOGBMWOUINGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 IDLOGBMWOUINGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEOOXZGGYVXUSG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1C(O)=O MEOOXZGGYVXUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRIHSNPFVGMAKX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(F)=C1 HRIHSNPFVGMAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSGKIIGVPBTOBF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NSGKIIGVPBTOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YANZAAFELHVNQZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C(O)=O)SN=1 YANZAAFELHVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVYXJQFZBUXNHB-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)F)C=C1 AVYXJQFZBUXNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSFGNTLIOUHOKN-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(methyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 OSFGNTLIOUHOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKZXXMAQKMOZLK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F RKZXXMAQKMOZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPHHAZOVVZBSCM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 PPHHAZOVVZBSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUHPDXOIGLHXTC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F JUHPDXOIGLHXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWLFUSUVWNEKRN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C(F)(F)F FWLFUSUVWNEKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSAPESWNZDOAFU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O CSAPESWNZDOAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXDZNQXVCFIDJL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=NN1C UXDZNQXVCFIDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRFNBGWEOKQIND-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1C(F)(F)F BRFNBGWEOKQIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVFONYDPTNOCLS-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol formic acid Chemical compound C(=O)O.OC1CCC1 QVFONYDPTNOCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- ZAFOSGZICIJIGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZAFOSGZICIJIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBKUOSVTNSIAAB-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)S(C)(=O)=O RBKUOSVTNSIAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTQKWJNSSYODEV-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 YTQKWJNSSYODEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 479
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 62
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- CDUACMUYDHRMBX-UHFFFAOYSA-N 6-(oxomethylidene)cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1=C=O CDUACMUYDHRMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002921 oxetanes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010129 solution processing Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 4
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 4
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDNUPHSDMOGCR-UHFFFAOYSA-M 3-formylbenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UHDNUPHSDMOGCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-M 4-formylbenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 108010021848 cyclosomatostatin Proteins 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(2-methylquinolin-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=NC1CCCCC1)NC1=NC=CS1 SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229950006828 timegadine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical class CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium Chemical compound [K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMHBFMURBWDPC-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine;oxalic acid Chemical class CCNN.OC(=O)C(O)=O DUMHBFMURBWDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-M flufenamate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940067594 flufenamate Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- HKKDKUMUWRTAIA-UHFFFAOYSA-N nitridooxidocarbon(.) Chemical compound [O]C#N HKKDKUMUWRTAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020195 rice milk Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新的吡唑并氮杂
Description
发明领域
本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新的取代的吡唑并氮杂-8-酮类,及其作为治疗剂在炎性疾病和病症治疗中的用途。
发明背景
磷酸二酯酶是催化细胞中环状AMP和/或环状GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶,因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控是关键的。目前鉴定的11种磷酸二酯酶中,磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8对cAMP是选择性的。PDE4是免疫和炎症细胞例如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要调节剂。因为cAMP是炎症反应调控中关键的第二信使,已发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNF-α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4而调节炎症细胞的炎症反应。因此,抑制PDE4已成为炎症疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、炎性肠病例如克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today 10(22),2005,1503-1519页)。因为特应性皮炎(AD)患者具有提高的PDE-活性,PDE4-抑制也显示是AD的可行疗法(Journal ofInvestigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。
PDE4基因家族由至少四种基因A、B、C和D构成,它们具有高度同源性(V.BoswellSmith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11),2006,1136-1141页)。四种PDE4同种型有差别地表达于不同组织和细胞类型中。因此,PDE4B主要表达于单核细胞和中性白细胞中,但不表达于皮质和上皮细胞中,而PDE4D表达于肺、皮层、小脑和T-细胞中(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1),2007,109-124页)。已经推测当临床施用PDE4抑制剂时,脑中PDE4D的抑制与主要是恶心和呕吐的副作用相关,而PDE4B的抑制与抗炎症作用相关(B.Lipworth,Lancet 365,2005,167-175页)。
已研究多种PDE4抑制剂对炎症疾病主要是哮喘和COPD的治疗作用。
WO 2007/040435(阿斯利康AB)公开用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的5,6-二氢吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂-4(1H)-酮衍生物类。相对于其他PDEs而言,所述化合物被公开是PDE4选择性抑制剂。
WO 2001/049689(Warner-Lambert公司)公开吡唑并[3,4-e]二氮杂类。该化合物抑制PDE4酶。
WO2008/060597(Vertex Pharmaceuticals Inc)涉及作为蛋白激酶抑制剂的化合物。
WO2004/098520(IRM LLC)涉及作为蛋白激酶抑制剂的化合物。
存在研发具有更有利的治疗窗即较少的副作用并保持其疗效的新PDE4抑制剂的持续需求。
发明简述
本发明的目标是提供新化合物。一方面,本发明涉及PDE4抑制剂,其在生物组织中具有稳定性特性,这表明一旦例如局部施用被观察到的化合物的低的全身暴露,表示本发明化合物可在人肝脏微粒体中具有高的清除率,它们可在人全血中水解,并可对人角化细胞中的酶水解显示稳定性。
在一方面,本发明提供式(I)化合物
其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基、杂芳基和芳基,其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
另一方面,本发明提供药物组合物,其包含上文定义的通式(I)化合物,以及药学上可接受的溶媒或赋形剂或药学上可接受的载体,以及任选的一种或多种其他治疗活性化合物。
另一方面,本发明提供本发明化合物在制备用于防止、治疗、预防或改善对PDE4抑制活性响应的疾病、病患或病症的药物组合物中的用途。
还在另一方面,本发明提供治疗、预防或改善对PDE4抑制活性响应的疾病、病患或病症的方法,并且所述方法包含将治疗有效量的本发明式(I)化合物施用至活的动物体的步骤。
从下文详细的说明和实施例,本发明的其他目标对于本领域技术人员将是明显的。
发明详述
在一方面,本发明提供式(I)化合物
其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基、杂芳基和芳基,其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;和
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一方面,本发明提供式(I)化合物,其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基、杂芳基和芳基,其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;和
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一方面,本发明提供式(I)化合物,其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-6)-元杂环烷基、(5-6)-元杂芳基和苯基,其中所述(5-6)-元杂芳基和苯基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-6)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx和-SRx;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;和
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一方面,本发明提供式(I)化合物,其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、氰基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、芳基和杂芳基;
Rx是(C1-C6)烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中,R1和R4都是氢。
在本发明的另一实施方案中,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R2和R3都是氢。
在本发明的另一实施方案中,R2和R3都是(C1-C4)烷基,例如都是甲基。
在本发明的另一实施方案中,R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环。
在本发明的另一实施方案中,n是1。
在本发明的另一实施方案中,R5是(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R5是(C3-C6)环烷基,例如环戊基。
在本发明的另一实施方案中,R5是(4-7)-元杂环烷基。
在本发明的另一实施方案中,R5是(4-6)-元杂环烷基。
在本发明的另一实施方案中,R5选自哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二氧代硫杂环己基,其全都被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中,R5是四氢呋喃基。
在本发明的另一实施方案中,R5是四氢吡喃基。
在本发明的另一实施方案中,R5是杂芳基。
在本发明的另一实施方案中,R5是(5-6)元杂芳基。
在本发明的另一实施方案中,R5是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中,R5选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、吡啶基、异噻唑基和噻唑基,其全都任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中,R5是芳基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中,R5是苯基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中,R5是被一个选自R6的取代基取代的苯基。
在本发明的另一实施方案中,当R5被一个由-S(O)2Rx和-S(O)2NRaRb组成的R6取代时,则取代基是在对位。
在本发明的另一实施方案中,R5是苯基,其被两个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中,R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基。
在本发明的另一实施方案中,R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb,和-C(O)ORa,其中Ra、Rb全都独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R6是-S(O)2Rx。
在本发明的另一实施方案中,R6是–C(O)Rx。
在本发明的另一实施方案中,R6是C(O)NRaRb。
在本发明的一个实施方案中,R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa,–C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx和-SRx。
在本发明的另一实施方案中,Rx是(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,Rx是甲基。
在本发明的另一实施方案中,Rx是(C3-C6)环烷基。
在本发明的另一实施方案中,R6是-S(O)2NRaRb。
在本发明的另一实施方案中,Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,例如独立地选自氢和甲基。
在本发明的另一实施方案中,Ra和Rb都是(C1-C4)烷基,例如都是甲基。
在本发明的另一实施方案中,Ra和Rb中的一个是氢且Ra和Rb中的另一个是甲基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,其任选被一个或两个选自以下基团的R6取代:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,R6是-S(O)2Rx,且Rx是(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,R6是-S(O)2NRaRb,且Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,其任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是被C(O)NRaRb取代的苯基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;Rx是(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是2,R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx是(C1-C6)烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3是氢,n是0,R5选自(C3-C7)环烷基和苯基,其中所述苯基任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx;Rx是(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)烷基,n是1;R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基和(C3-C7)任选被一个或多个选自R7的取代基取代;R6由以下组成:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;R7由以下组成:羟基、-ORx、-SRx、-S(O)2Rx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
在本发明的一个实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)基,n是1;R5是苯基,其任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
在本发明的另一实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)基,n是1;R5是被C(O)NRaRb取代的苯基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;Rx是(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)基,n是1;R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基和(C3-C7)任选被一个或多个选自R7的取代基取代;R6由以下组成:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;R7由以下组成:羟基、-ORx、-SRx、-S(O)2Rx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
在本发明的另一实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)基,n是1;R5是苯基,其任选被一个或多个以下基团取代:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
在本发明的另一实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)基,n是1;R5是被C(O)NRaRb取代的苯基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;Rx是(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,Q是–O-C(O)-R5;其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:氰基、(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;Ra、Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3、R4全都是氢,n是2,Q是–O-C(O)-R5;其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)Ra,R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)Ra;Ra是(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1、R2、R3全都是氢,n是0,Q选自–O-C(O)-R5,其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)烷基;n是1,Q是–O-C(O)-R5,其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;Ra、Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中,R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)烷基;n是1,Q是–O-C(O)-R5,其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环-烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;Ra、Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
式(I)化合物的具体实例可以选自:
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物101),
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物102),
4-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物103)。
定义
如本说明书和附加的权利要求书中所用的,下述术语具有所示的含义:
术语“烷基”旨在表示当从支链或直链烃除去一个氢原子时得到的基团。所述烷基包含1-6例如1-4、例如1-3、例如2-3或者例如1-2个碳原子。该术语包括子类正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”旨在表示式–OR’基团,其中R’是文中所指示的烷基,其中烷基基团通过氧原子与母分子部分连接,例如甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”旨在表示被上文定义的一个或多个烷氧基基团取代的上文定义的烷基基团,例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙-1-基等。
术语“卤代烷基”旨在表示被文中定义的一个或多个卤素原子例如氟或氯取代的文中定义的烷基基团,例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
术语“卤代烷基氧基”和“卤代烷氧基”旨在表示通过氧原子与母分子部分连接的文中定义的卤代烷基基团,例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。
术语“卤素”旨在表示来自周期表第7主族的取代基,例如氟、氯和溴。
术语“烷硫基”旨在表示式–S-R’基团,其中R’是文中所示的烷基,其中烷基基团通过硫原子与母分子部分连接,例如–S-CH3(甲硫基)或–S-CH2CH3(乙硫基)。
术语“氰基”旨在表示通过碳原子与母分子部分连接的–CN基团。
术语“环烷基”旨在表示饱和的环烷烃基团,包含3-7个碳原子、3-6个碳原子、3-5个碳原子、3-4个碳原子,例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”旨在表示芳香碳环基团,其包含6-13个碳原子、6-9个碳原子例如6个碳原子,特别是5-或6-元环,包括具有至少一个芳香环的稠合碳环。如果芳基基团是稠合的碳环,芳基基团与母分子部分的连接点可以是通过该芳基基团内的芳族碳原子或者脂族碳原子。芳基的代表性示例包括但不限于苯基、萘基、茚基、茚满基、二氢萘基、四氢萘基和芴基。
术语“杂芳基”旨在表示单环杂芳香环基团,其包括含有1-5个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元环。杂芳基可通过杂芳基基团内任何地方所含的碳原子或氮原子与母分子部分连接。杂芳基基团的代表性示例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基。
术语“杂环烷基”旨在表示文中所述的环烷烃基团,其中一个或多个碳原子被杂原子替代,其包含1-6个碳原子例如2-5或2-4个碳原子,还包含选自O、N或S、S(=O)或S(=O)2的1-3个杂原子,优选1-2个杂原子。杂环烷基基团可通过杂环烷基内任何地方所含的碳原子或氮原子与母分子部分连接。杂环烷基基团的代表性示例包括但不限于氮杂环庚基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、二氧戊环基、间二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吗啉基、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基。
术语“(4-6)元杂环烷基”旨在表示文中定义的杂环烷基,其包含4-6个环原子,并包含1-5个碳原子例如2-5或2-4个碳原子,还包含选自O、N、S、S(=O)或S(=O)2的1-3个杂原子,优选1-2个杂原子。(4-6)元杂环烷基的代表性示例包括氮杂环丁基、二烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基-1-氧化物、硫吗啉基-1,1-二氧化物、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基。
术语“烃基”旨在表示仅含氢和碳原子的基团,其可含一个或多个碳-碳双键和/或叁键,并且其可含与支链或直链部分组合的环状部分。所述烃包含1-6个碳原子,并优选包含1-5个碳原子例如1-4个、例如1-3个、例如1-2个碳原子。该术语包括文中所述的烷基、环烷基和芳基。
在一些示例中,烃基(例如烷基、环烷基和芳基)中碳原子的数目通过前缀“(Ca-Cb)”表示,其中a是烃基中碳的最小数目,而b是最大数目。因此,例如(C1-C4)烷基旨在表示含1-4个碳原子的烷基基团,并且(C3-C6)环烷基旨在表示含3-5个碳环原子的环烷基基团。
术语“羟基烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的上文定义的烷基基团,例如羟甲基、羟乙基、羟丙基。
术语“羟基”旨在表示–OH基团。
术语“氧代”旨在表示通过双键与母分子部分连接的氧原子(=O)。
术语“硫代”旨在表示通过双键与母分子部分连接的硫原子(=S)。
基团C(O)旨在表示羰基(C=O)。
术语“药学上可接受的盐”旨在表示含有碱性基团的式I化合物与适当的无机酸或有机酸反应制备的盐,所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、肥酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、粘酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。药学上可接受的盐的其他示例列于Berge,S.M.;J.Pharm.Sci.;(1977),66(1),1-19中,将其引入文中作为参考。
术语“溶剂合物”旨在表示化合物例如式I化合物与溶剂例如乙醇、甘油或水相互作用形成的种类(species),其中所述种类是晶体形式。当水是溶剂时,所述种类称作水合物。
文中所用的术语“治疗”意指为了对抗疾病、病患或病症,对患者进行管理和护理。该术语旨在包括延缓疾病、病患或病症的进展,改善、缓和或减轻症状和并发症,和/或治愈或消除疾病、病患或病症。该术语还可包括病症的预防,其中预防应理解为为了对抗疾病、病症或病患,管理和护理患者,并包括施用活性化合物,以预防症状或并发症的发作。仍然,预防性(防止性)和治疗性(治愈性)治疗是两个独立的方面。
文中所用的术语“疾病”、“病症”和“病患”可交换使用,以指明不在人正常生理状态的患者的状态。
文中所用的术语“药物”意指适合于施用药学活性化合物至患者的药物组合物。
文中所用的术语“药学上可接受的”意指适合于正常药物应用,即不在患者体中产生不良事件等。
本发明的化合物可直接通过从有机溶剂中浓缩或者通过从有机溶剂或所述溶剂和共溶剂(其可以是有机或无机的例如水)的混合物中结晶或重结晶而以结晶形式得到。可将晶体以基本无溶剂形式分离或者作为溶剂合物例如水合物分离。本发明覆盖其所有晶体改性物和形式及其混合物。
式(I)化合物可以或者可以不包含不对称取代的(手性的)碳原子,其引起异构体例如对映体和可能的非对映体的存在。本发明涉及所有此类异构体,无论是以光学纯形式或者作为其混合物(例如外消旋混合物或者部分纯化的光学混合物)的。本发明化合物和中间体的纯的立体异构体形式可通过利用本领域已知的方法而得到。可通过物理分离方法例如选择性结晶和色谱技术例如采用手性固定相的高压液相色谱分离各种异构体。可通过它们的非对映异构的盐(其可以是与光学活性胺例如l-麻黄碱或者与光学活性酸形成的)的选择性结晶,将对映体互相分离开。随后,可将光学纯化合物从所述纯化的非对映异构的盐释放。还可以通过形成非对映体衍生物而拆分对映体。或者,可通过利用手性固定相的色谱技术拆分对映体。纯的立体异构体形式还可衍生自相应的纯的立体异构形式的适当原料,前提是反应立体选择性或立体特异性地发生。如果特定立体异构体是需要的,那么将利用立体选择性或立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地利用手性纯的原料。
此外,当双键或者完全或部分饱和的环系存在于分子中时,可形成几何异构体。预期任何几何异构体(作为单独的、纯的或部分纯的几何异构体或其混合物)包括于本发明范围内。
氘代类似物。文中给出的任何式还预期表示化合物的未标记形式,以及同位素标记形式。例如,在文中任何式中以“H”表示的任何氢预期表示氢的所有同位素形式,例如1H、2H或D、3H。由于例如增加的皮肤代谢稳定性或者增加的全身体内清除,重同位素特别是氘(即2H或D)的富集可提供某些治疗益处。改变可引起降低的剂量需求或者治疗指数改善。应理解,在本文中将氘视为式(I)化合物的取代基。
通常,同位素富集的式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附的制备例和实施例中所述类似的方法,利用任何适当同位素富集试剂代替先前所用的非富集试剂来制备。
医学用途
因为本发明化合物可显示PDE4抑制活性,所述化合物可用作下述疾病的治疗剂:炎性过敏性疾病例如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎;自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和系统性红斑狼疮;急性或慢性皮肤创伤病症;中枢神经系统疾病例如抑郁、健忘症和痴呆;与心力衰竭、休克和脑血管疾病等引起的缺血返流相关的器官病;胰岛素抵抗糖尿病;创伤;AIDS等。
在一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗、预防或缓解皮肤疾病或病症。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗、预防或缓解皮肤疾病或病症,所述皮肤疾病或病症选自增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗或缓解特应性皮炎。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗或缓解银屑病。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗或缓解斑秃。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗或缓解痤疮。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗或缓解瘙痒症。
在另一实施方案中,将本发明化合物考虑用于治疗或缓解湿疹。
任选与其他活性化合物组合的本发明化合物可用于治疗皮肤疾病或病症,特别是用于治疗增生性和炎性皮肤病患、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
除了用于人治疗,本发明化合物还可以用于动物包括哺乳动物例如马、牛、羊、猪、狗和猫的兽医治疗。
对于在治疗中的应用,本发明化合物通常是药物组合物形式的。因此,本发明涉及药物组合物,其包含式(I)化合物,以及任选的一种或多种其他治疗活性化合物,以及药学上可接受的赋形剂或溶媒。从与组合物的其他成分相容的并且对于其接受者是无害的意义来讲,所述赋形剂必须是“可接受的”。
在剂量单位形式中,可将化合物每天以适当间隔,施用一次或多次,然而总是取决于患者的病症,以及根据医学从业者提供的处方。方便地,局部制剂的剂量单位含有0.001mg~1000mg,优选0.01mg~100mg例如0.1-50mg式(I)化合物。并且,方便地,局部制剂的剂量单位含有0.01mg~10g mg,优选0.1mg~1000mg,例如1-500mg式(I)化合物。
本发明化合物的适当剂量将尤其取决于患者的年龄和状况、要治疗的疾病的严重度和从业医生众所周知的其他因素。可将化合物根据不同的施用方案例如每天或者以每周间隔,口服、肠胃外或局部施用。一般来讲,单一剂量将是0.0001~10mg/kg体重,例如0.001~5mg/kg体重。并且,一般来讲,单一剂量将是0.001~100mg/kg体重,例如0.01~10mg/kg体重。可将化合物作为大丸剂(bolus)(即立即施用整个日剂量)或者以分开的剂量每天施用两次或更多次。
在局部治疗的情况中,称作“用量单位”会是更适当的,其指单位的即能施用至患者的单一剂量,并且其可以是易于处理和包装的,保持为物理和化学稳定的单位剂量,其包含活性物质本身或者活性物质与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。“用量单位”能以每平方厘米皮肤应用0.1mg~50mg、并优选0.2mg~5mg的最终制剂来局部施用至患者。
还可预期的是在一些治疗方案中,较长间隔例如每隔一天、每周或者甚至更长间隔的施用可以是有益的。
如果治疗涉及另一种治疗活性化合物的施用,对于所述化合物的可用剂量,推荐查阅Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(Eds.),McGraw-Hill 1995。
本发明化合物与一种或多种其他活性化合物的施用可以是同时的或者依次的。
制剂包括例如以适合于以下施用形式的那些:口服(包括缓释或定时释放)、直肠、肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、经眼、局部、表皮、经鼻或经颊施用。所述制剂的透皮施用是特别适合的。
制剂可方便地以单位剂量形式提供,并可通过药学领域众所周知的任何方法(例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005中公开的)制备,但不限于此。所有方法包括使活性成分与载体联合的步骤,所述载体构成一种或多种辅助成分。一般来讲,通过使活性成分和液体载体、半固体载体或者微粉化的固体载体或其组合均匀且紧密地联合,然后如果需要,将产品成形成需要的制剂,来制备制剂。
适合于口服和经颊施用的本发明制剂可以是独立的单位形式的,如胶囊剂、药囊剂(sachets)、片剂、咀嚼胶剂(chewing gum)或锭剂,各含有预定量的活性成分;粉末剂、颗粒剂或丸剂形式的;水性液体或无水液体(例如乙醇或甘油)中的溶液剂或者混悬剂形式的;或凝胶剂、纳米乳剂或微米乳剂、水包油型乳剂、油包水型乳剂或者其他分散体系。油类可以是可食用油,例如但不限于例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。水性混悬剂的适当的分散剂或助悬剂包括合成或天然的表面活性剂和稠化剂例如但不限于黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯、山梨聚糖脂肪酸酯。还可以将活性成分以大丸剂、煎膏剂或糊剂的形式施用。
可以通过压制、模制或冷冻干燥活性成分和任选的一种或多种辅助成分制备片剂。压制片剂可以通过在适当机器里压制自由流动形式例如为粉末或颗粒的活性成分制备,所述活性成分任选地与下述成分混合:粘合剂和/或填充剂例如乳糖、葡萄糖、甘露醇淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、磷酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙二醇、蜡类等;润滑剂例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等;崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮等或者分散剂例如聚山梨醇酯80。可通过在适当的机器里,将粉状活性成分与用惰性液体稀释剂润湿的适当载体的混合物模制,来制备模制片剂。可通过在冻干机中,由药物的溶液形成冷冻干燥片剂。可包括适当的填充剂。
直肠施用的制剂可以是栓剂形式,其中将本发明的化合物与低熔点、水溶或不溶固体例如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合,并且可利用棕榈酸肉豆蔻酯制备酏剂。
适合于肠胃外施用的制剂适宜地包含活性成分的无菌油性或水性制剂,其优选与受者的血液是等渗的,例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或者缓冲液。此外,制剂可包含共溶剂、助溶剂和/或络合剂。适宜地可通过例如经除菌滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、照射制剂或者加热制剂,将制剂灭菌。例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第9卷,1994中公开的脂质体制剂也是适合于肠胃外施用的。
或者,可将式(I)化合物作为无菌固体制剂例如冻干粉末剂提供,其易于在使用前即刻溶于无菌溶剂中。
透皮制剂可以是施用至皮肤的膏药、贴剂、微针剂、脂质体或纳米颗粒递送系统或者其他皮肤制剂的形式。
适合于经眼施用的制剂可以是活性成分的无菌水溶液制剂,其可以是微晶形式例如微晶水混悬剂的形式。例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2卷,1989公开的脂质体制剂或可生物降解聚合物系统还可用于提供经眼施用的活性成分。
适合于局部例如皮肤、真皮内或经眼施用的制剂包括液体或半固体制剂例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂(applicants)、喷雾剂、泡沫剂、成膜系统、微针剂、微米乳剂或者纳米乳剂、水包油型或者油包水型乳剂例如乳膏剂、软膏剂或者糊剂;或者溶液剂或混悬剂例如滴剂。用于眼科治疗的组合物可另外含有环糊精。
对于局部施用,式(I)化合物通常可以以组合物重量的0.001~20%例如0.01%至大约10%的量存在,但是还可以以组合物的至多大约100%的量存在。
适合于经鼻腔或经颊施用的制剂包括粉末剂、自抛射剂和喷雾剂,例如气雾剂和喷雾器。所述制剂更详细地公开于例如Modern Pharmaceutics,第2版,G.S.Banker和C.T.Rhodes(编),427-432页,Marcel Dekker,纽约;Modern Pharmaceutics,第3版;G.S.Banker和C.T.Rhodes(编),618-619和718-721页,Marcel Dekker,纽约和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第10卷,J.Swarbrick和J.C.Boylan(编),191-221页,Marcel Dekker,纽约中。
除了上述成分,式(I)化合物的制剂可包括一种或多种其他成分例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、渗透促进剂、增溶剂、防腐剂,例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当将活性成分以与药学上可接受的无毒酸或碱的盐的形式施用时,优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的,以便得到特定和适当的吸收速率。
药物组合物可另外含有皮肤疾病或病症治疗中常用的一种或多种其他活性成分,所述其他活性成分例如选自糖皮质激素类、维生素D和维生素D类似物、抗组胺类、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤类、β-肾上腺素能药、COX-2抑制剂、JAK抑制剂、其他PDEs、水杨酸盐类、吲哚美辛、氟芬酸盐(flufenamate)、萘普生、替美加定(timegadine)、金盐类、青霉胺、降血清胆固醇药、维A酸类、锌盐类、柳氮磺吡啶和钙调磷酸酶抑制剂。
制备方法
可以用合成领域技术人员众所周知的一些方法制备本发明的化合物。可以例如利用下文所述的反应和技术,以及合成有机化学领域已知的方法或者本领域技术人员可理解的其变体,制备式(I)化合物。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。所述反应在适合于所用的试剂和材料以及适合于要实现的转化的溶剂中进行。并且,在下文所述的合成方法中,应该理解,所有提出的反应条件包括溶剂的选择、反应气压、反应温度、试验持续时间和后处理操作被选择为所述反应的标准条件,这对于本领域技术人员应该是容易理解的。不是落入指定类别内的所有化合物可以与所述一些方法所需的一些反应条件相容。对与实验条件相容的取代基的限制将是本领域技术人员显而易见的,并且可使用替代方法。
如果需要,可以利用合成有机化学人员众所周知的标准方法,例如“Purificationof Laboratory Chemicals”,第6版2009,W.Amarego和C.Chai,Butterworth-Heinemann中所述的方法,纯化本发明化合物或者任何中间体。
原料是已知的或者市售的化合物或者可以通过本领域技术人员众所周知的常规合成方法制备的。
1H核磁共振(NMR)图谱在300或600MHz记录,除非另外说明。化学位移值(δ,以ppm为单位)是相对于内标四甲基硅烷(δ=0.00)给出。定义为双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或者(m)的多重峰的值在大约中点处给出,除非指明范围。(br)表示宽峰,而(s)表示单峰。所用的有机溶剂通常是无水的。色谱在默克硅胶60(0.040-0-063mm)上进行。所示的溶剂比率指v:v,除非另外说明。所有的NMR谱在DMSO-d6中记录,除非指明另一种溶剂。
分析型SFC条件
制备型SFC条件
分析型UPLC/MS
分析型UPLC/MS在Waters Acquity UPLC-系统和SQD-MS上进行。
柱子:Waters Acquity HSS T3 1.8μm,2.1x 50mm;溶剂系统A=10mM乙酸铵的水溶液+0.1%HCOOH和B=乙腈+0.1%HCOOH;流速=1.2mL/min;方法(1.4min):历经0.9分钟的从5%B至95%B的线性梯度方法,然后95%B持续0.3分钟。柱温是60℃。
制备纯化型HPLC/MS:
在装配Waters SQD2质谱仪的Waters AutoPurification系统上完成制备型HPLC/MS。这包括三个步骤,预分析、制备纯化,以及对纯化的化合物再分析。
溶剂:A=0.1%甲酸和溶剂B=含0.1%甲酸的乙腈。
利用下述方法的分析的预分析:
柱子:Waters SUNFIRE C-18,100mm x 4.6mm,5μm
流速=1.2mL/min.(方法10min)
方法:6.5分钟内从10%B升至95%B的线性梯度方法,并在95%B保持另外1.5分钟,以得到化合物的保留时间,其提供下述四种不同制备型梯度方法:
制备方法:
柱子:Waters SUNFIRE C-18,100mm x 19mm,5μm
流速=20mL/min.(方法8min)
0-3min:5%B持续2分钟,随后线性梯度方法3分钟内从5%B升至35%B,并升至100%B,并在100%B再保持1.4分钟。
3.01-5min:15%B持续1分钟,随后线性梯度方法4分钟内从15%B升至55%B,并升至100%B,并在100%B再保持1.4分钟。
5.01-7.5min:30%B持续1分钟,随后线性梯度方法4分钟内从30%B升至70%B,并升至100%B,并在100%B再保持1.4分钟。
7.51-10min:50%B持续1分钟,随后线性梯度方法4分钟内从50%B升至100%B,并在100%B再保持1.5分钟。
基于相关离子的离子示踪和PDA信号(240-400nm),收集流分。
流分的再分析方法:
柱子:Waters Xselect C18;50x3.0mm 5μm
流速=1.2mL/min.(方法5min)
方法:线性梯度方法3分钟内从10%B升至95%B,并在95%B再保持0.5分钟。
仪器:
Waters 2767样品管理器
Waters 2545二元梯度模块
Waters SFO系统射流组织器
Waters 515 HPLC泵
Waters 2998光电二极管阵列检测器
Waters SQDetector 2
LCMS方法“XE Metode 7
CM”
在Waters LCT Premier MS仪器和Waters Aquity UPLC上完成质量检查。
柱子:Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8μm,2.1x 50mm,40℃。
溶剂:A=10mM乙酸铵+0.1%HCOOH,B=MeCN+0.1%HCOOH。
流速:0.7ml/min。进样体积2μl。UV检测范围240-400nm.
用OpenLynx萃取和检查MW确证和纯度。
全文已使用下述缩写:
Cpd 化合物
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
EtOAc 乙酸乙酯
LDA 二异丙基氨基锂
Me 甲基
NMR 核磁共振
RT 室温
THF 四氢呋喃
通用方法
可以例如根据下述非限制性通用方法和实施例,制备本发明通式(I)的化合物。R1、R2、R3、R4、Q和n同先前对通式(I)化合物所定义:
a)通式(V)的合成概述在流程1中
通式(III)的化合物可以如下制备:用合适的碱如LDA(二异丙基氨基锂)处理9-氧杂螺[5.5]十一-4-烯-3-酮,然后与合适的受保护的醛(通式II)在合适的溶剂如THF中,在低温下(优选在-78至-50℃)反应。保护基团可以是苄基、2,4-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基。通式(V)的化合物可以通过通式III化合物在合适的溶剂如DCM中在低温下(优选在-78至-50℃)的Swern氧化(Cl(O=C)-(C=O)Cl、DMSO、Et3N)或改良的Swern氧化((CF3CO)2O、DMSO、Et3N)来制备。
或者,通式(V)的化合物可以如下制备:用合适的碱如LDA(二异丙基氨基化锂)、氢化钠、碱金属烷氧化物、碱金属六甲基二硅基胺处理9-氧杂螺[5.5]十一-4-烯-3-酮,然后与通式(IV)化合物(L代表离去基团如氯、烷氧基、酰氧基和氰基在合适的溶剂如THF、乙醚、乙二醇醚中,在合适的温度下反应,这取决于使用的碱。
流程1
b)通式(VI)化合物的合成概述在流程2中
通式(Ⅵ)化合物可以如下制备:通过在合适的酸如乙酸和4-甲苯磺酸存在下,或在不存在酸的情况下,在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和THF中,在室温和150℃之间(优选50℃至120℃)的适当温度下,用乙肼处理通式Ⅴ的化合物。
通式(Ⅵ)化合物也可以如下制备:在合适的溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和THF中,在rt和150℃之间(优选50℃-120℃)的合适温度下,在合适的碱如三乙胺、K2CO3、Bu4NOH、KOH存在下,用乙肼处理通式(Ⅴ)化合物,特别是当通式(II)化合物为盐形式如盐酸盐和草酸盐时。
流程2
通式(X)化合物的合成概述在流程3中
通式(VII)化合物可以通过臭氧分解通式(VI)化合物来制备(对于臭氧分解,参见:Collett,Christopher,J.等人,Angew.Chem.Int.Ed.(2015),54(23),6887-6892)。或者,通式(VII)化合物可以通过改进的Lemieux-Johnson反应(催化的四氧化锇、2,6-二甲基吡啶、高碘酸钠)在合适的溶剂混合物如水/1,4-二噁烷中制备。
通式(VIII)化合物可以如下制备:在合适的还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠存在下,在合适的溶剂如甲醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷和乙腈中,用合适的胺如4-甲氧基苄胺和2,4-二甲氧基苄胺还原胺化通式(VII)化合物。可以使用合适的酸如乙酸来加速反应。
通式(IX)化合物可以通过在合适的溶剂如丙酮、DCM、水和1,1,1-三氯乙烷或两种或更多种的混合物中用KMnO4、KMnO4/Me(CH2)13NMe3.Br和亚氯酸钠处理通式(VIII)化合物来制备。
最后,通过在合适的溶剂如甲苯、DCM和氯仿中用强酸如甲磺酸和三氟甲磺酸除去保护基如苄基、4-甲氧基苄基和2,4-二甲氧基苄基,可制备通式(X)的醇。
流程3
c)其中Q表示-O-C(O)-R5(R5如先前所定义)的通式(I)化合物的合成概述在流程4中
其中Q表示-O-C(O)-R5的通式(I)化合物可以根据有机合成领域的化学技术人员已知的标准方法由式(x)化合物制备(对于酯形成,参见:Junzo Otera,Esterification:Methods,Reactions,and Applications,Wiley-VCH,Weinheim(2004))。
例如,通式(I)化合物可以通过通式(X)的化合物与HO-(CO)-R5在合适的偶联剂如DCC、EDAC和合适的催化剂例如DMAP存在下,在合适的溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中反应来制备。
流程4
制备例和实施例
制备例1(化合物001)
(R/S)-8-(4-苄基氧基-1-羟基-丁基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮
在-78℃向9-氧杂螺[5.5]十一-4-烯-3-酮(50g,301mmol)的THF(600mL)溶液中,缓慢加入LDA(180mL,361mmol,2M的THF溶液)并将其搅拌2h。在-78℃向反应混合物中,加入4-苄基氧基丁醛(70g,391mmol)的THF(200mL)溶液,并将其再搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc(250mL X 2)萃取两次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,用Na2SO4干燥,在真空中浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(50%EtOAc的PE溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为棕色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.38-7.27(m,5H),6.92(m,1H),5.94(d,J=9.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.96-3.88(m,1H),3.85-3.64(m,4H),3.58-3.49(m,2H),2.52(m,1H),2.17(m,1H),1.88-1.65(m,5H),1.64-1.50(m,5H).
制备例2(化合物002)
8-(4-苄基氧基丁酰基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮
在-78℃向DMSO(54.4g,697mmol)的DCM(1.6L)溶液中,加入三氟乙酸酐(73.2mL,523mmol)并搅拌30min,然后在-78℃缓慢加入(R/S)-8-(4-苄基氧基-1-羟基-丁基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮(120g,344.8mmol)的DCM(400mL)溶液并搅拌1h。一旦完成,将反应混合物用Et3N(241mL,1740mmol)处理,随后用NaHCO3水溶液处理,然后用DCM萃取两次(500mL X 2)。将合并的有机层用盐水(700mL)洗涤,用Na2SO4干燥,在真空中浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为棕色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ15.85(s,1H),7.40-7.27(m,5H),6.62(d,J=9.9Hz,1H),6.03(d,J=9.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.73-3.65(m,4H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),2.59-2.45(m,4H),2.01-1.90(m,2H),1.70-1.53(m,4H).
制备例3(化合物003和004)
3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃]和3-(3-苄基氧基丙基)-2-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃]
向8-(4-苄基氧基丁酰基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮(100g,292mmol)的异丙醇(1.5L)溶液中,加入乙肼草酸盐(87.7g,584mmol)和Et3N(121mL,877mmol)并回流搅拌4h。一旦完成,在真空下蒸发过量溶剂并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(30%EtOAc的石油醚溶液),得到3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃]和3-(3-苄基氧基丙基)-2-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃],其通过Chiral SFC分离,得到3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃](化合物003),为棕色液体。
化合物003的NMR数据:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.24(m,5H),6.52(d,J=10.1Hz,1H),5.94(d,J=10.1Hz,1H),4.45(s,2H),4.00(q,J=7.1Hz,2H),3.63-3.53(m,4H),3.43(t,J=6.5Hz,2H),2.57-2.50(m,4H),1.80(m,2H),1.58-1.32(m,4H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).
制备例4(化合物005)
5-(3-苄基氧基丙基)-2-乙基-4-[(4-甲酰基四氢吡喃-4-基)甲基]吡唑-3-甲醛
在0℃向3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃](25g,68.2mmol)的二氧六环:H2O(3:1)(700mL)溶液中,加入2,6-二甲基吡啶(16.2mL,136.6mmol)和OsO4(0.175g,0.68mmol)并在26℃搅拌15min。在26℃向获得的反应混合物中,分次加入NaIO4(58g,273mmol)并搅拌18h。将反应用EtOAc稀释,将有机层用盐水(250mL)洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),9.55(s,1H),7.37-7.27(m,5H),4.50(s,2H),4.48-4.42(m,2H),3.82(m,2H),3.50(t,J=6.1Hz,2H),3.34-3.26(m,2H),2.80(s,2H),2.66-2.60(m,2H),2.05-1.89(m,4H),1.64(m,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
制备例5(化合物006)
3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[6,8-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]
在0℃向5-(3-苄基氧基丙基)-2-乙基-4-[(4-甲酰基四氢吡喃-4-基)甲基]吡唑-3-甲醛(23g,57.7mmol)的DCM(1L)溶液中,缓慢加入4-甲氧基苄基胺(9.5g,69.2mmol)和NaBH(OAc)3(36.7g,173mmol)并在26℃搅拌16h。一旦完成,将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3水溶液(200mL)洗涤,用Na2SO4干燥,在真空中浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为棕色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(d,J=4.4Hz,4H),7.26-7.20(m,3H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),4.51(s,2H),3.88-3.77(m,5H),3.65-3.48(m,8H),3.48-3.38(m,2H),2.68-2.56(m,4H),2.48(s,2H),1.97-1.85(m,2H),1.36(t,J=5.3Hz,4H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).
制备例6(化合物007)
3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,6-二氢吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
向3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[6,8-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃](5g,9.94mmol)的CH3CCl3(50mL)溶液中,加入NaClO2(1.78g,19.8mmol)的H2O(25mL)溶液并在60℃搅拌1h。一旦完成,将反应混合物用DCM稀释,并将有机层用H2O(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,在真空中浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为浅棕色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.28(m,4H),7.27-7.22(m,3H),6.92-6.84(m,2H),4.67(s,2H),4.52-4.37(m,4H),3.80(s,3H),3.69-3.56(m,4H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),2.95(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.52(s,2H),1.99-1.87(m,2H),1.48-1.34(m,7H).
制备例7(化合物008)
1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
在0℃向3-(3-苄基氧基丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,6-二氢吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(20g,38.6mmol)的甲苯(100mL)溶液中,加入CF3SO3H(20mL,232mmol)并在26℃搅拌3h。一旦完成,将反应混合物用NaHCO3水溶液中和,并用EtOAc萃取两次(200mL X 2)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(10%MeOH的DCM溶液),得到标题化合物,为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,J=5.6Hz,1H),4.43(t,J=5.2Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.68-3.50(m,4H),3.48-3.37(m,2H),2.89(d,J=6.1Hz,2H),2.52-2.44(m,3H),1.74-1.64(m,2H),1.44-1.34(m,4H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
HPLC-保留时间(XE Metode 7CM):1.66分钟.
检测到的“M+1”-质量:308.19.
制备例8(化合物009)
甲烷磺酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
在0℃向搅拌的1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(1g,3.25mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入TEA(986mg,9.77mmol)和甲磺酰氯(556mg,4.88mmol)。将得到的反应混合物在RT搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM萃取两次(2x 50mL)。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发,得到标题化合物,为浅黄色液体(粗品),其没有进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=5.96(br t,J=5.7Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),4.31(t,J=6.2Hz,2H),3.83-3.67(m,4H),3.07-3.01(m,5H),2.69(t,J=7.3Hz,2H),2.57(s,2H),2.12(quin,J=6.9Hz,2H),1.54(td,J=3.0,5.7Hz,4H),1.41(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS:98%(M+H)386.
制备例9(化合物010)
4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁腈
向搅拌的甲烷磺酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(1.2g,3.116mmol)的DMSO(20mL)溶液中,加入NaCN(458mg,9.35mmol)并将其在100℃搅拌16h。一旦完成,将反应混合物用H2O(50mL)稀释,并用EtOAc萃取两次(2x 50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发,得到标题化合物,为浅黄色液体(粗品),其没有进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.06(br s,1H),4.44(q,J=6.9Hz,2H),3.82-3.63(m,4H),3.05(d,J=6.2Hz,2H),2.72(t,J=7.3Hz,2H),2.62(s,2H),2.58(s,2H),2.45(t,J=6.9Hz,2H),2.04(quin,J=7.1Hz,2H),1.61-1.51(m,4H),1.41(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS:98%(M+H)317.
制备例10(化合物011)
4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁醛
在0℃向搅拌的4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁腈(1g,3.16mmol)的THF(20mL)溶液中,缓慢加入二异丁基氢化铝(12.6mL,12.65mmol,1M的甲苯溶液)。将混合物在RT搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取两次(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩,得到标题化合物,为浅黄色液体。该粗品没有进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.77(s,1H),5.89(br s,1H),4.59-4.30(m,2H),3.72(br s,4H),3.11-2.95(m,2H),2.67-2.51(m,4H),2.36(s,2H),2.08-1.88(m,2H),1.48-1.19(m,7H).
制备例11(化合物012)
1-乙基-3-(4-羟基丁基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
在0℃向搅拌的4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁醛(500mg,1.56mol)的MeOH(10mL)溶液中,分次加入硼氢化钠(178mg,4.702mmol)。将混合物在RT搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取两次(2x 50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(5%MeOH的DCM溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.01(br t,J=5.7Hz,1H),4.39-4.21(m,3H),3.59(qt,J=5.7,11.6Hz,4H),3.40(q,J=6.2Hz,2H),2.89(d,J=5.9Hz,2H),2.49-2.43(m,4H),1.63-1.35(m,8H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS:98%(M+H)322.
HPLC-保留时间(XE Metode 7CM):1.70分钟.
检测到的“M+1”-质量:322.21.
制备例12(化合物013)
3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙酸
在0℃向1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(1.0g,3.25mmol)的乙腈(40mL)溶液中,缓慢加入4-甲基吗啉N-氧化物50wt.%的H2O溶液(3.07g,22.8mmol)和四丙基过钌酸铵(0.115g,0.325mmol)。将混合物在26℃搅拌3h。一旦完成,将反应物用2-丙醇(1mL)淬灭,然后在RT搅拌30min。在真空下蒸发挥发物,硅胶(100-200目)柱色谱法(0-10%MeOH的DCM溶液,作为洗脱剂)提供标题化合物,为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.08-7.97(m,1H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),3.67-3.50(m,4H),2.95-2.83(m,2H),2.76-2.66(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.37(br s,2H),1.47-1.32(m,4H),1.31-1.17(m,3H).
LCMS:96%(M+H)322.
制备例13(化合物014)
1-乙基-3-(2-碘乙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
在0℃向3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙酸(800mg,2.492mmol)的1,2-二氯乙烯(30mL)溶液中,缓慢加入1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(3.78g,9.968mmol)。将混合物在200W钨丝灯下辐射16h。一旦完成,将反应物用饱和的NaHSO4水溶液(30mL)淬灭,然后在RT搅拌30min。最后用DCM萃取两次(2x50mL)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩并通过硅胶(100-200目)柱色谱法(EtOAc,作为洗脱剂)纯化,得到标题化合物,为浅棕色胶状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.75-3.61(m,4H),3.45-3.32(m,2H),3.20-3.09(m,2H),3.06(d,J=6.4Hz,2H),2.58(s,2H),1.60-1.54(m,4H),1.42(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS:68%(M+H)404.
制备例14(化合物015)
乙酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
向1-乙基-3-(2-碘乙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(350mg,0.868mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中,缓慢加入乙酸钾(340mg,3.473mmol)并在140℃搅拌16h。一旦完成,将反应物用冰冷的水(30mL)稀释,然后用EtOAc萃取三次(3x 30mL)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩并通过硅胶(100-200目)柱色谱法(EtOAc,作为洗脱剂)纯化,得到标题化合物,为淡棕色胶状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.17-6.00(m,1H),4.53-4.38(m,2H),4.29(t,J=7.3Hz,2H),3.79-3.64(m,4H),3.04(d,J=5.9Hz,2H),2.94-2.83(m,2H),2.61(s,2H),2.07-1.98(m,3H),1.59-1.49(m,4H),1.46-1.37(m,3H).
LCMS:56%(M+H)336.
制备例15(化合物016)
1-乙基-3-(2-羟基乙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
在0℃向乙酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯(110mg,0.328mmol)的THF:H2O(3:1,4mL)溶液中,加入氢氧化锂一水合物(27mg,0.656mmol)。将混合物在26℃搅拌16h。一旦完成,将反应物用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取三次(3x 30mL)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩并通过Prep-HPLC纯化,得到标题化合物,为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.02(br t,J=5.6Hz,1H),4.61(br t,J=5.4Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.68-3.51(m,6H),2.88(d,J=5.9Hz,2H),2.66-2.64(t,2H),2.47(s,2H),1.46-1.32(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS:99.8%(M+H)294.
HPLC-保留时间(XE Metode 7 CM):1.61分钟.
检测到的“M+1”-质量:294.18
制备例16(化合物017)
(4S)-4-苄基-3-[(2R)-2-甲基戊-4-烯氧基]噁唑烷-2-酮
在-78℃向搅拌的(S)-4-苄基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮(30g,128.755mmol)的THF(50mL)溶液中,缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(128.7mL,128.755mmol,1M的THF溶液),并在该温度将混合物搅拌2h。在-78℃加入3-碘-1-丙烷溶液(64.89g,386.265mmol)至反应混合物中,并将其再搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取两次(2x 200mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.30(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.24-7.19(m,2H),5.83(tdd,J=7.2,10.0,17.1Hz,1H),5.17-5.00(m,2H),4.75-4.61(m,1H),4.28-4.07(m,2H),3.94-3.80(m,1H),3.29(dd,J=3.4,13.2Hz,1H),2.70(dd,J=10.0,13.5Hz,1H),2.53(td,J=6.7,13.9Hz,1H),2.24(td,J=7.0,13.8Hz,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H).
LCMS:84%(M+H)274.
制备例17(化合物018)
(2R)-2-甲基戊-4-烯-1-醇
在0℃向搅拌的(4S)-4-苄基-3-[(2R)-2-甲基戊-4-烯氧基]噁唑烷-2-酮(30g,109.890mmol)的乙醚(600mL)溶液中,缓慢加入EtOH(6g,131.868mmol)和硼氢化锂(66mL,131.868mmol,2M的THF溶液)。将混合物在RT搅拌6h。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl(600mL)淬灭并用乙醚萃取两次(2x 300mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.82(tdd,J=7.3,10.0,17.1Hz,1H),5.13-4.94(m,2H),3.55-3.42(m,2H),2.24-2.11(m,1H),1.95(td,J=7.1,14.2Hz,1H),1.74(qd,J=6.7,13.1Hz,1H),1.35(br s,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H).
制备例18(化合物019)
[(2R)-2-甲基戊-4-烯氧基]甲基苯
在0℃向NaH(3.8g,160.0mmol)的DMF(50mL)混悬液中,缓慢加入(2R)-2-甲基戊-4-烯-1-醇(8g,80.0mmol)和苄溴(16.41g,96.0mmol)。将混合物在RT搅拌16h。一旦完成,将反应混合物用冷水(100mL)淬灭并用乙醚萃取两次(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10%DCM的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.44-7.26(m,4H),5.88-5.67(m,1H),5.09-4.92(m,2H),4.50(s,2H),3.30(dq,J=6.2,9.1Hz,2H),2.29-2.15(m,1H),1.99-1.79(m,2H),0.93(d,J=6.6Hz,3H).
制备例19(化合物020)
(3R)-4-苄基氧基-3-甲基-丁醛
在0℃向搅拌的[(2R)-2-甲基戊-4-烯氧基]甲基苯(10g,52.63mmol)的丙酮:H2O(5:1,1.3L)溶液中,分批加入锇酸钾(193mg,5.263mmol 4M的H2O溶液)和高碘酸钠(115.7mmol)。将混合物在RT搅拌5h。一旦完成,将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醚洗涤。将合并的有机相浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.76(s,1H),7.43-7.22(m,5H),4.49(s,2H),3.42(dd,J=5.1,8.8Hz,1H),3.33-3.18(m,1H),2.64-2.49(m,1H),2.42(qd,J=6.3,12.8Hz,1H),2.34-2.21(m,1H),0.99(d,J=6.6Hz,3H).
制备例20(化合物021)
8-[(3R)-4-苄基氧基-1-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮
在-78℃向搅拌的9-氧杂螺[5.5]十一-4-烯-3-酮(5g,30.12mmol)的THF(50mL)溶液中,缓慢加入二异丙基氨基锂(36mL,36.14mmol,1M的THF溶液)。在该温度将混合物搅拌1h,然后在-78℃加入(3R)-4-苄基氧基-3-甲基-丁醛(6.9g,36.14mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物再搅拌2小时。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取两次(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为棕色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)显示~1:1非对映异构体混合物;δ=7.42-7.27(m,5H),6.91(br d,J=9.9Hz,1H),5.93(d,J=9.9Hz,1H),4.57-4.49(m,2H),4.10-4.01(m,1H),3.86-3.61(m,4H),3.46-3.29(m,2H),2.61-2.45(m,1H),2.26-2.06(m,2H),1.84-1.59(m,5H),1.49-1.29(m,2H),1.03(d,J=6.9Hz,3/2H),0.96(d,J=6.6Hz,3/2H).
制备例21(化合物022)
8-[(3R)-4-苄基氧基-3-甲基-丁酰基]-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮
在-78℃向搅拌的DMSO(2.73mL,39.10mmol)的DCM(100mL)溶液中,加入三氟乙酸酐(6g,29.32mmol)。将混合物搅拌30min,随后在-78℃加入8-[(3R)-4-苄基氧基-1-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮(7g,19.55mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物搅拌1h。一旦完成,将反应混合物用Et3N(11.8g,117.318mmol)处理并允许达到RT,随后用NaHCO3水溶液处理。将混合物用DCM萃取两次(2x 200mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=15.90(s,1H),7.41-7.27(m,5H),6.64(d,J=10.3Hz,1H),6.03(d,J=10.3Hz,1H),4.51(d,J=1.5Hz,2H),3.72-3.63(m,4H),3.46-3.38(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.65(dd,J=5.4,14.2Hz,1H),2.50(s,2H),2.38-2.26(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。
LCMS:92%(M+H)357.
制备例22(化合物023)
3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]螺[1,4-二氢吲唑-5,4'-四氢吡喃]
向搅拌的8-[(3R)-4-苄基氧基-3-甲基-丁酰基]-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮(6g,16.853mmol)的EtOH(100mL)溶液中,加入乙酸(10mL,168.53mmol)和肼一水合物(1mL,20.22mmol)。将混合物在RT搅拌16h。一旦完成,在真空下蒸发过量溶剂,并得到的残留物用NaHCO3水溶液处理。将混合物用EtOAc萃取两次(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-40%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.43-7.24(m,5H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),6.02(d,J=10.3Hz,1H),4.59-4.46(m,2H),3.76-3.65(m,4H),3.37(dd,J=5.1,9.2Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.58(br d,J=6.6Hz,1H),2.52(s,2H),2.19-2.06(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.58-1.46(m,2H),0.91(d,J=7.0Hz,3H)。
LCMS:95%(M+H)353.
制备例23(化合物024)
3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃]
向搅拌的3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]螺[1,4-二氢吲唑-5,4'-四氢吡喃](5.5g,15.62mmol)的DMF(50mL)溶液中,加入K2CO3(4.3g,31.25mmol)和碘乙烷(12g,78.125mmol)。将混合物在75℃搅拌16h。一旦完成,使反应物达到室温并用H2O(100mL)稀释。将反应混合物用EtOAc萃取两次(2x 150mL)。将合并的有机层用H2O(3x 100mL)和盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发,得到标题化合物,为棕色液体(粗品),其没有进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.39-7.26(m,5H),6.34(d,J=9.9Hz,1H),5.91(d,J=9.9Hz,1H),4.51(s,2H),4.05(q,J=7.3Hz,2H),3.75-3.62(m,4H),3.44-3.37(m,1H),3.35-3.26(m,1H),2.69(dd,J=6.2,13.9Hz,1H),2.55(d,J=1.5Hz,2H),2.40(dd,J=8.3,14.1Hz,1H),2.13(td,J=6.8,13.6Hz,1H),1.69-1.60(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)。
LCMS:92%(M+H)353(异构体的混合物)
制备例24(化合物025)
5-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-2-乙基-4-[(4-甲酰基四氢吡喃-4-基)-甲基]吡唑-3-甲醛
在0℃向搅拌的3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃](4.5g,12.784mmol)的二氧六环:H2O(2:1,60mL)溶液中,加入2,6-二甲基吡啶(2.7g,25.56mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(2.7g,23.56mmol)和四氧化锇(0.5mL,0.127mmol)。将混合物在RT搅拌1h,随后在25℃加入高碘酸钠(10.98g,51.136mmol)。将混合物再搅拌3h。一旦完成,将反应物用饱和的柠檬酸溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(200mL)萃取并将有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.82(s,1H),9.52(s,1H),7.41-7.26(m,5H),4.54-4.40(m,4H),3.81(br dd,J=3.4,11.7Hz,2H),3.36-3.23(m,4H),2.86-2.75(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.38(dd,J=7.8,14.2Hz,1H),2.20(qd,J=6.5,13.3Hz,1H),1.89(br dd,J=2.0,13.7Hz,2H),1.62(tdd,J=4.2,8.7,17.2Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H)。
LCMS:79%(M+H)413(异构体的混合物).
制备例25(化合物026)
3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[6,8-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]
在0℃向搅拌的5-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-2-乙基-4-[(4-甲酰基-四氢吡喃-4-基)甲基]吡唑-3-甲醛(4g,9.7mmol)的DCM(60mL)溶液中,缓慢加入4-甲氧基苄基胺(1.4mL,10.6mmol)、乙酸(0.3mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.1g,29.12mmol)。将混合物在26℃搅拌16h。一旦完成,将反应混合物用DCM稀释。将有机相用NaHCO3水溶液(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.27(m,5H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.51(s,2H),3.88-3.78(m,5H),3.61(s,2H),3.58(br d,J=7.8Hz,1H),3.55(s,2H),3.46-3.41(m,1H),3.38(dd,J=5.9,8.8Hz,1H),3.33-3.28(m,1H),2.70-2.62(m,3H),2.53-2.41(m,2H),2.31(dd,J=8.1,13.9Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.40-1.32(m,4H),1.17(t,J=7.1Hz,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS:95%(M+H)518(异构体的混合物).
制备例26(化合物027)
3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,6-二氢吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
向搅拌的3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[6,8-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃](4g,7.73mmol)的1,2-二氯乙烯(40mL)溶液中,加入亚氯酸钠(1g,11.60mmol)的H2O(20mL)溶液。将混合物在27℃搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用DCM稀释,并将有机层用H2O(2x 100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-40%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.37-7.22(m,7H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.45(s,2H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.56-3.46(m,4H),3.35-3.22(m,4H),2.62(dd,J=6.4,14.2Hz,1H),2.44(s,2H),2.31(dd,J=7.8,14.2Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.35-1.22(m,7H),0.89(d,J=6.8Hz,3H)。
LCMS:77%(M+H)532.
制备例27(化合物028)
1-乙基-3-[(2R)-3-羟基-2-甲基-丙基]螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
在0℃向搅拌的3-[(2R)-3-苄基氧基-2-甲基-丙基]-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,6-二氢吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(2g,3.76mmol)的甲苯(20mL)溶液中,加入三氟甲磺酸(5.6g,37.6mmol)。将混合物在26℃搅拌3h。一旦完成,将反应混合物用NaHCO3水溶液中和,并用EtOAc萃取10次(10x 50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5%MeOH的DCM溶液),得到标题化合物,为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.01(br t,J=5.4Hz,1H),4.48(t,J=5.1Hz,1H),4.29(q,J=7.3Hz,2H),3.67-3.48(m,4H),3.29-3.21(m,2H),2.88(br d,J=5.9Hz,2H),2.60(dd,J=5.4,14.2Hz,1H),2.45(s,2H),2.19(dd,J=8.6,13.9Hz,1H),1.80(dt,J=6.6,13.3Hz,1H),1.45-1.32(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.81(d,J=6.4Hz,3H)。
LCMS:99%(M+H)322.
HPLC-保留时间(XE Metode 7CM):1.72分钟.
检测到的“M+1”-质量:322.21
制备例28(化合物029)
3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙-1-醇
在0℃,向搅拌的2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(100g,961.153mmol)的甲苯(1000mL)溶液中,加入氢氧化钾(53.84g,961.5mmol)和苄溴(34mL,288.4mmol)。将得到的反应混合物在RT搅拌12h。一旦完成,将反应混合物用H2O(1000mL)稀释并用EtOAc萃取两次(2x1000mL)。将合并的有机层用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-7%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.23(m,5H),4.51(s,2H),3.46(s,2H),3.32(s,2H),2.60(br s,1H),0.93(s,6H)。
LCMS:86%(M+H)234.
制备例29(化合物030)
甲烷磺酸(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)酯
在0℃向搅拌的3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙-1-醇(55g,283.5mmol)的DCM(1000mL)溶液中,加入TEA(119mL,850mmol)和甲磺酰氯(32.7mL,425.0)。将混合物在RT搅拌3h。一旦完成,将反应混合物用H2O(500mL)稀释并用EtOAc萃取两次(2x 1000mL)。将合并的有机层用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发,得到标题化合物,为浅黄色液体(粗品),其没有进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.44-7.26(m,5H),4.50(s,2H),4.05(s,2H),3.25(s,2H),2.94(s,3H),0.99(s,6H)。
LCMS:89%(M+Na)295.
制备例30(化合物031)
4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁腈
在RT向搅拌的甲烷磺酸(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)酯(70g,257.35mmol)的DMSO(500mL)溶液中,加入氰化钠(37.83g,772.05mmol)。将混合物在110℃搅拌90h。一旦完成,将反应混合物用H2O(1L)稀释并用EtOAc萃取两次(2x 1.5L)。将合并的有机层用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41-7.25(m,5H),4.52(s,2H),3.24(s,2H),2.37(s,2H),1.08(s,6H)。
LCMS:71%(M+H)204.
制备例31(化合物032)
4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁醛
在-8℃向搅拌的4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁腈(30g,147.78mol)的甲苯(500mL)溶液中,加入二异丁基氢化铝(221.6mL,221.67mmol,1M的甲苯溶液)。将混合物在RT搅拌4h。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭,通过硅藻土垫过滤,用EtOAc洗涤并浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.82(t,J=2.9Hz,1H),7.43-7.25(m,5H),4.50(s,2H),3.24(s,2H),2.34(d,J=2.9Hz,2H),1.08(s,6H)。
LCMS:83%(M+H)208.
制备例32(化合物033)
8-(4-苄基氧基-1-羟基-3,3-二甲基-丁基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮
在-78℃向搅拌的9-氧杂螺[5.5]十一-4-烯-3-酮(7g,42.168mmol)的THF(120mL)溶液中,缓慢加入二异丙基氨基锂(25.3mL,50.602mmol,1M的THF溶液)。将混合物在该温度搅拌1h,然后在-78℃加入4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁醛(10.4g,50.602mmol)的THF(50mL)溶液,并将混合物再搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取两次(2x 200mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(30%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为棕色液体。
1H NMR显示为非对映异构体混合物~1.5:1比例.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.26(m,5H),6.91-6.81(m,1H),5.99-5.85(m,1H),4.56-4.50(m,2H),4.47-4.29(m,1H),3.85-3.63(m,4H),3.30-3.25(m,2H),2.68(td,J=4.4,14.2Hz,1H),2.43-2.26(m,1H),1.78-1.50(m,6H),1.08-1.01(m,3H),0.99-0.91(m,3H).
LCMS:72%(M+H)373.
制备例33(化合物034)
8-(4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁酰基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮
在-78℃向搅拌的DMSO(3.4mL,48.38mmol)的DCM(120mL)溶液中,加入三氟乙酸酐(5.1g,36.48mmol)。将混合物搅拌30min,随后在-78℃加入8-(4-苄基氧基-1-羟基-3,3-二甲基-丁基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮(9g,24.193mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物随后再搅拌1小时。一旦完成,将反应混合物用Et3N(16.9mL,120.96mmol)处理并允许达到RT,随后用NaHCO3水溶液处理。将混合物用DCM萃取两次(2x 200mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=16.04(s,1H),7.40-7.27(m,5H),6.69(d,J=10.2Hz,1H),6.04(d,J=10.2Hz,1H),4.53(s,2H),3.73-3.65(m,4H),3.26(s,2H),2.42(s,2H),1.66-1.55(m,4H),1.06(s,6H)。
LCMS:90%(M+H)371.
制备例34(化合物035)
3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)螺[1,4-二氢吲唑-5,4'-四氢吡喃]
向搅拌的8-(4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁酰基)-3-氧杂螺[5.5]十一-10-烯-9-酮(6g,16.21mmol)的EtOH(120mL)溶液中,加入AcOH(9.7mL,162.16mmol)和肼一水合物(0.9mL,162.16mmol)。将混合物在RT搅拌16h。一旦完成,在真空下蒸发过量溶剂,并将得到的残留物用NaHCO3水溶液处理。将混合物用EtOAc萃取两次(2x 200mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-40%EtOAc的石油醚溶液,作为洗脱剂),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.44-7.26(m,5H),6.54(d,J=9.9Hz,1H),6.02(d,J=9.9Hz,1H),4.56(s,2H),3.78-3.64(m,4H),3.10(s,2H),2.57(s,2H),2.52(s,2H),1.71-1.45(m,4H),0.94(s,6H).
LCMS:94%(M+H)367.
制备例35(化合物036)
3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃]
向搅拌的3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)螺[1,4-二氢吲唑-5,4'-四氢吡喃](4g,10.92mmol)的DMF(20mL)溶液中,加入K2CO3(3g,21.85mmol)和碘乙烷(2.6mL,32.78mmol)。将混合物在75℃搅拌16h。一旦完成,使反应混合物达到室温,然后将其用H2O(100mL)稀释并用EtOAc萃取两次(2x 200mL)。将合并的有机层用H2O(3x 100mL)和盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发,得到标题化合物,为棕色液体(粗品),其没有进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.41-7.26(m,5H),6.34(d,J=9.9Hz,1H),5.91(d,J=9.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.73-3.64(m,4H),3.20(s,2H),2.54(s,4H),1.69-1.50(m,4H),1.36(t,J=7.3Hz,3H),0.95(s,6H)。
LCMS:91%(M+H)395(异构体的混合物).
制备例36(化合物037)
5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-2-乙基-4-[(4-甲酰基四氢吡喃-4-基)甲基]吡唑-3-甲醛
在0℃向搅拌的3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1-乙基-螺[4H-吲唑-5,4'-四氢吡喃](3g,7.614mmol)的二氧六环:H2O(2:1,60mL)溶液中,加入2,6-二甲基吡啶(1.8mL,15.228mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(1.6g,13.7mmol)和四氧化锇(0.5mL,0.152mmol)。将混合物在RT搅拌1h,随后在25℃加入NaIO4(6.4g,30.45mmol)。然后将混合物再搅拌3小时。一旦完成,将反应用饱和的柠檬酸溶液淬灭,随后用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.81(s,1H),9.46(s,1H),7.39-7.27(m,5H),4.55-4.44(m,4H),3.78(br dd,J=2.9,11.7Hz,2H),3.26(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),3.07(s,2H),2.83(s,2H),2.58(s,2H),1.83(dd,J=1.5,13.2Hz,2H),1.61-1.53(m,2H),1.39(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,6H)。
LCMS:95%(M+H)427(异构体的混合物).
制备例37(化合物038)
3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[6,8-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]
在0℃向搅拌的5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-2-乙基-4-[(4-甲酰基四氢吡喃-4-基)甲基]吡唑-3-甲醛(3g,7.04mmol)的DCM(60mL)溶液中,缓慢加入4-甲氧基苄基胺(1.2mL,9.15mmol)、乙酸(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.4g,21.12mmol)。将混合物在26℃搅拌16h。一旦完成,将反应混合物用DCM稀释。将有机相用NaHCO3水溶液(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.29(m,4H),7.28-7.22(m,3H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),4.52(s,2H),3.84(q,J=7.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(s,2H),3.57-3.50(m,4H),3.45-3.37(m,2H),3.17(s,2H),2.63(s,2H),2.51(s,2H),2.48(s,2H),1.31(br t,J=5.4Hz,4H),1.16(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,6H)。
LCMS:97.5%(M+H)532(异构体的混合物).
制备例38(化合物039)
3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,6-二氢吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
向搅拌的3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[6,8-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃](2.5g,4.708mmol)的1,2-二氯乙烯(40mL)溶液中,加入亚氯酸钠(635mg,7.06mmol)的H2O(10mL)溶液。将混合物在27℃搅拌2h。一旦完成,将反应混合物用DCM稀释,并将有机层用H2O(2x 100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30%EtOAc的石油醚溶液),得到标题化合物,为无色液体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=7.39-7.31(m,4H),7.30-7.22(m,3H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.48(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.56-3.39(m,4H),3.15(s,2H),2.95(s,2H),2.46(br d,J=3.3Hz,4H),1.36-1.17(m,7H),0.90(s,6H).
LCMS:96.2%(M+H)546.
制备例39(化合物040)
1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮
在0℃向搅拌的3-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,6-二氢吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(1.3g,2.38mmol)的甲苯(20mL)溶液中,加入三氟甲磺酸(2.8g,19.08mmol)。将混合物在26℃搅拌3h。一旦完成,将反应混合物用NaHCO3水溶液中和,用EtOAc萃取5次(5x 200mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5%MeOH的DCM溶液),得到标题化合物,为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.01(br t,J=5.5Hz,1H),4.50(t,J=5.3Hz,1H),4.28(q,J=6.9Hz,2H),3.66-3.48(m,4H),3.11(d,J=5.5Hz,2H),2.85(d,J=5.8Hz,2H),2.46(s,2H),2.37(s,2H),1.37(br d,J=4.4Hz,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.79(s,6H)。
LCMS:99%(M+H)336.
HPLC-保留时间(XE Metode 7CM):1.82分钟.
检测到的“M+1”-质量:336.22
通用方法1:酯化
将醇(0.013mmol)溶解在DCE(0.15mL)中。加入酸(2当量)的DCE(0.2mL)溶液和DMAP(1当量)的DCE(0.1mL)溶液。向得到的混合物中加入EDAC(2当量)。然后将混合物在50℃振摇过夜并在真空中浓缩。将残留物再溶解在DMF(0.3mL)中,并用制备LCMS纯化,得到酯。
通用方法2:酰胺形成
将酸(0.022mmol)、DIPEA(3当量)和HATU(1.2当量)的DMF(0.2mL)溶液加至含有胺(2当量)的小瓶中,并将混合物在室温振摇过夜。将粗品进行制备LCMS纯化,得到酰胺。
实施例1(化合物101)
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮和4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸如通用方法1:酯化中所述那样处理,得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18–8.08(m,2H),8.01(t,J=5.8Hz,1H),7.94–7.87(m,2H),7.65(s,1H),4.46–4.18(m,4H),3.53(q,J=4.9Hz,4H),2.88(d,J=5.9Hz,2H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),2.45(s,2H),2.44(s,3H),2.11–1.99(m,2H),1.36(t,J=5.4Hz,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
HPLC-保留时间(XE Metode 7CM):2.03分钟.
检测到的“M+1”-质量:505.18.
实施例2(化合物102)
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮和4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸如通用方法1:酯化中所述那样处理,得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.07(m,2H),8.01(t,J=5.8Hz,1H),7.95–7.79(m,2H),4.45–4.18(m,4H),3.53(d,J=6.4Hz,4H),2.87(d,J=5.8Hz,2H),2.64(s,8H),2.45(s,2H),2.12–1.97(m,2H),1.35(t,J=5.4Hz,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
HPLC-保留时间(XE Metode 7 CM):2.15分钟.
检测到的“M+1”-质量:519.20.
实施例3(化合物103)
4-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮和4-甲基磺酰基苯甲酸如通用方法1:酯化中所述那样处理,得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.12(m,2H),8.10–8.04(m,2H),8.01(t,J=5.8Hz,1H),4.37(t,J=6.2Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.64–3.44(m,4H),3.27(s,3H),2.88(d,J=5.8Hz,2H),2.67(t,J=7.3Hz,2H),2.45(s,2H),2.05(p,J=6.8Hz,2H),1.35(t,J=5.4Hz,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
HPLC-保留时间(XE Metode 7CM):2.02分钟.
检测到的“M+1”-质量:490.17.
PDE4测试
将人PDE4D催化域(UniProt no.Q08499[S380-L740])与未标记的cAMP(环腺苷酸)和Fluorescein amidite(FAM)缀合的cAMP以及滴定测试化合物或参照化合物的混合物一起培养。简单培养后,通过加入含纳米颗粒的结合缓冲液而终止酶反应,所述纳米颗粒具有能结合1)AMP磷酸基团和2)铽(Tb)供体荧光团的固定化的三价金属离子。Tb供体的随后激发触发时间分辨的FRET至相邻的FAM受体分子,导致光发射。在PDE4抑制剂存在下,AMP形成减少,产生较低的荧光信号。该检测系统不结合cAMP磷酸二酯。
将结果计算为与对照样品相比,产生底物裂解50%抑制的摩尔浓度,并表示为IC50的范围(nM)。
将结果显示于下表1中。
PDE4IC50范围
*表示IC50值是>500nM
**表示IC50值是>100且<500nM
***表示IC50值是<100nM
实施例(化合物No) | PDE4IC<sub>50</sub>范围 |
1(101) | *** |
2(102) | *** |
3(103) | *** |
如表2中所示的实施例4–102通过使化合物008如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
制备例40(化合物203)
4-甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
向1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(200mg,0.651mmol)的MeCN(1.0mL)溶液中加入4-甲酰基苯甲酸(117mg,0.781mmol)、EDAC(150mg,0.781mmol)和DMAP(24mg,0.195mmol)。将混合物在RT搅拌90分钟,然后将其在真空下蒸发至干。碱性prep-HPLC纯化得到标题化合物。
实施例103(化合物204)
4-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙氧基羰基]苯甲酸
将Jones试剂(2.5mL)在0℃加至搅拌的4-甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(130mg,0.296mmol)的丙酮:水(2:1,30mL)溶液中。将溶液升温至室温过夜,然后加入异丙醇(2.5mL)。将获得的混合物再搅拌30min,用水(10mL)稀释并用DCM萃取三次(3x 50mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并在真空中浓缩。碱性prep-HPLC纯化得到标题化合物,为无色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.03(t,J=5.9Hz,1H),7.92(d,2H),7.85(d,2H),4.32–4.26(m,4H),3.58–3.49(m,4H),2.88(d,J=5.9Hz,2H),2.66(t,J=7.4Hz,2H),2.46(s,2H),2.03(p,J=6.7Hz,2H),1.36(t,J=5.5Hz,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
保留时间(XE Metode 7 CM):2.00分钟.
检测到的“M+1”-质量:456.21.
表3中的实施例104–111通过使化合物204如通用方法2中所述那样与适当的胺反应制备:
制备例41(化合物213)
3-甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
向1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮(200mg,0.651mmol)的MeCN(5.0mL)溶液中加入3-甲酰基苯甲酸(117mg,0.781mmol)、EDAC(150mg,0.781mmol)和DMAP(24mg,0.195mmol)。将混合物在RT搅拌90分钟,然后将其在真空下蒸发至干。碱性prep-HPLC纯化得到标题化合物,为无色油状物。
实施例112(化合物214)
3-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙氧基羰基]苯甲酸
将Jones试剂(3,0mL)在0℃加至搅拌的3-甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(154mg,0.350mmol)的丙酮:水(2:1,37.5mL)溶液中。将溶液升温至室温过夜,然后加入异丙醇(3.0mL)。将获得的混合物再搅拌30min,用水(50mL)稀释并用DCM萃取三次(3x 50mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。碱性prep-HPLC纯化得到标题化合物,为无色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.47(t,J=1.7Hz,1H),8.10(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),8.03(t,J=5.9Hz,1H),7.89(dt,J=7.7,1.6Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),4.34–4.26(m,4H),3.58–3.48(m,4H),2.88(d,J=5.9Hz,2H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),2.45(s,2H),2.07–2.00(m,2H),1.40–1.31(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
保留时间(XE Metode 7CM):2.00分钟.
检测到的“M+1”-质量:456.21.
表4中的实施例113–120通过使化合物214如通用方法2中所述那样与适当的胺反应制备:
如表5中所示的实施例121–133通过使化合物012如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
如表6中所示的实施例134–136通过使化合物016如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
如表7中所示的实施例137–167通过使化合物028如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
实施例168(化合物270)
4-[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙氧基]羰基苯甲酸
4-[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙氧基]羰基苯甲酸以与对4-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙氧基羰基]苯甲酸所述类似的方式制备,但将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮用1-乙基-3-[(2R)-3-羟基-2-甲基-丙基]螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮替换。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.01(t,J=5.8Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.15(dd,J=6.0,2.6Hz,2H),3.60–3.47(m,4H),2.87(d,J=5.8Hz,2H),2.74–2.62(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.31–2.19(m,1H),1.41–1.30(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,3H).
保留时间(XE Metode 7 CM):2.04分钟.
检测到的“M+1”-质量:470.23.
表8的实施例169–176通过使化合物270如通用方法2中所述那样与适当的胺反应制备:
实施例177(化合物279)
3-[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙氧基]羰基苯甲酸
3-[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙氧基]羰基苯甲酸以与对3-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙氧基羰基]苯甲酸所述类似的方式,将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮用1-乙基-3-[(2R)-3-羟基-2-甲基-丙基]螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮替换来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.47(t,J=1.7Hz,1H),8.09(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),8.01(t,J=5.7Hz,1H),7.89(dt,J=7.8,1.6Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.24–4.09(m,2H),3.58–3.50(m,4H),2.87(d,J=5.8Hz,2H),2.75–2.60(m,2H),2.44(s,2H),2.33–2.17(m,1H),1.35(q,J=5.6Hz,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H).
保留时间(XE Metode 7CM):2.04分钟.
检测到的“M+1”-质量:470.23.
表9的实施例178–185通过使化合物279如通用方法2中所述那样与适当的胺反应制备:
如表10中所示的实施例186–216通过使化合物040如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
实施例217(化合物319)
4-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙氧基]羰基苯甲酸
4-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙氧基]羰基苯甲酸以与对4-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙氧基羰基]苯甲酸所述类似的方式,将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮用1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮替换来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.04(t,J=5.9Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.03(s,2H),3.54–3.49(m,4H),2.85(d,J=5.9Hz,2H),2.58(s,2H),2.43(s,2H),1.35–1.30(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.03(s,6H).
保留时间(XE Metode 7 CM):2.12分钟.-
检测到的“M+1”-质量:484.24.
表11中的实施例218–225通过使化合物319如通用方法2中所述那样与适当的胺反应制备:
实施例226(化合物328)
3-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙氧基]羰基苯甲酸
3-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙氧基]羰基苯甲酸以与对3-[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙氧基羰基]苯甲酸所述类似的方式,将1-乙基-3-(3-羟基丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮用1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-8-酮替换来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(t,J=1.7Hz,1H),8.13(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),8.03(t,J=5.9Hz,1H),8.00(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),4.04(s,2H),3.52–3.47(m,4H),2.85(d,J=5.9Hz,2H),2.58(s,2H),2.43(s,2H),1.35–1.30(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.03(s,6H).
保留时间(XE Metode 7 CM):2.13分钟.
检测到的“M+1”-质量:484.24.
表12中的实施例227–234通过使化合物328如通用方法2中所述那样与适当的胺反应制备:
如表13中所示的实施例235–264通过使化合物008如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
如表14中所示的实施例265–274通过使化合物012如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
如表15中所示的实施例275和276通过使化合物016如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
如表16中所示的实施例277–296通过使化合物028如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
如表17中所示的实施例297–316通过使化合物040如通用方法1中所述那样与适当的酸反应制备:
条目
基于说明书,本发明人特别提供:
条目1.通式(I)化合物
其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基、杂芳基和芳基,其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或C(O)Rx取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目2.根据条目1所述的化合物,其中R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基、杂芳基和芳基,其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目3.根据条目1或2所述的化合物,其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-6)-元杂环烷基、(5-6)-元杂芳基和苯基,其中所述(5-6)-元杂芳基和苯基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-6)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx和-SRx;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;和
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目4.根据条目1所述的化合物,其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、氰基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、芳基和杂芳基;
Rx是(C1-C6)烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目5.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢。
条目6.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)烷基。
条目7.根据条目1-5中任何一项所述的化合物,其中R2和R3都是氢。
条目8.根据条目1-5中任何一项所述的化合物,其中R2和R3都是(C1-C4)烷基。
条目9.根据条目8所述的化合物,其中R2和R3都是甲基。
条目10.根据条目1-5中任何一项所述的化合物,其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环。
条目11.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中n是1。
条目12.根据条目1-10中任何一项所述的化合物,其中n是2。
条目13.根据条目1-10中任何一项所述的化合物,其中n是0。
条目14.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中R5是(C1-C6)烷基。
条目15.根据条目1-13中任何一项所述的化合物,其中R5是(C3-C6)环烷基。
条目16.根据条目15所述的化合物,其中R5是环戊基。
条目17.根据条目1-13中任何一项所述的化合物,其中R5是(4-7)-元杂环烷基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目18.根据条目17所述的化合物,其中R5是(4-6)-元杂环烷基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目19.根据条目18所述的化合物,其中R5选自哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二氧代硫杂环己基,其全都被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目20.根据条目19所述的化合物,其中R5是四氢呋喃基。
条目21.根据条目19所述的化合物,其中R5是四氢吡喃基。
条目22.根据条目1-13中任何一项所述的化合物,其中R5是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目23.根据条目22所述的化合物,其中R5是(5-6)元杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目24.根据条目23所述的化合物,其中R5选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、吡啶基、异噻唑基和噻唑基,其全都任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目25.根据条目1-13中任何一项所述的化合物,其中R5是芳基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目26.根据条目25所述的化合物,其中R5是苯基,其任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
条目27.根据条目26所述的化合物,其中R5是被一个选自R6的取代基取代的苯基。
条目28.根据条目26所述的化合物,其中R5是被两个独立地选自R6的取代基取代的苯基。
条目29.根据条目26所述的化合物,其中R5是苯基。
条目30.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基。
条目31.根据条目1-29中任何一项所述的化合物,其中R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb和-C(O)ORa,其中Ra、Rb全都独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
条目32.根据条目1-29中任何一项所述的化合物,其中R6是-S(O)2Rx。
条目33.根据条目1-29中任何一项所述的化合物,其中R6是–C(O)Rx。
条目34.根据条目1-29中任何一项所述的化合物,其中R6是C(O)NRaRb。
条目35.根据条目1-29中任何一项所述的化合物,其中R6是-S(O)2NRaRb。
条目36.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、–C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx和-SRx。
条目37.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中Rx是(C1-C4)烷基。
条目38.根据条目37所述的化合物,其中Rx是甲基。
条目39.根据条目1-36中任何一项所述的化合物,其中Rx是(C3-C6)环烷基。
条目40.根据前述条目中任何一项所述的化合物,其中Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
条目41.根据条目40所述的化合物,其中Ra和Rb独立地选自氢和甲基。
条目42.根据条目40所述的化合物,其中Ra和Rb都是(C1-C4)烷基。
条目43.根据条目42所述的化合物,其中Ra和Rb都是甲基。
条目44.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
条目45.根据条目44所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,其任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
条目46.根据条目1-5中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,其任选被一个或两个R6取代,R6选自卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基。
条目47.根据条目46所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,R6是-S(O)2Rx,且Rx是(C1-C4)烷基。
条目48.根据条目46所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是苯基,R6是-S(O)2NRaRb,且Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
条目49.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,R5是被C(O)NRaRb取代的苯基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;Rx是(C1-C6)烷基。
条目50.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是2,R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx是(C1-C6)烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基。
条目51.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3是氢,n是0,R5选自(C3-C7)环烷基和苯基,其中所述苯基任选被一个或多个选自R6的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx;Rx是(C1-C6)烷基。
条目52.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)基,n是1;R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基和(C3-C7)任选被一个或多个选自R7的取代基取代;R6由以下组成:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;R7由以下组成:羟基、-ORx、-SRx、-S(O)2Rx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
条目53.根据条目52所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)基,n是1;R5是苯基,其任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
条目54.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)基,n是1;R5是被C(O)NRaRb取代的苯基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;Rx是(C1-C6)烷基。
条目55.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)基,n是1;R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基和(C3-C7)任选被一个或多个选自R7的取代基取代;R6由以下组成:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;R7由以下组成:羟基、-ORx、-SRx、-S(O)2Rx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
条目56.根据条目55所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)基,n是1;R5是苯基,其任选被一个或多个以下基团取代:卤素、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;R7由以下组成:羟基、-ORx、-SRx、-S(O)2Rx;Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代。
条目57.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)基,n是1;R5是被C(O)NRaRb取代的苯基;Ra和Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基,或Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;Rx是(C1-C6)烷基。
条目58.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,Q是–O-C(O)-R5;其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:氰基、(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;Ra、Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
条目59.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是2,Q是–O-C(O)-R5;其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)Ra,R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)Ra;Ra是(C1-C4)烷基。
条目60.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3全都是氢,n是0,Q选自–O-C(O)-R5,其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基。
条目61.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3之一是氢且R2和R3中的另一个是(C1-C4)烷基;n是1,Q是–O-C(O)-R5,其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx,Ra、Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
条目62.根据条目1-3中任何一项所述的化合物,其中R1和R4都是氢,R2和R3都是(C1-C4)烷基;n是1,Q是–O-C(O)-R5,其中R5选自(5-6)元杂芳基和(4-6)元杂环烷基,其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代,且其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代;R6由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;R7由以下组成:(C1-C4)烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx;Ra、Rb独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
条目63.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物101),
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物102),
4-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物103);或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目64.化合物,其为
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物101),或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目65.化合物,其为
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物102),或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目66.化合物,其为
4-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物103);或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目67.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
2-甲基丙酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
环戊烷甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-乙基丁酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3,4-二甲基苯甲3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酸酯
2,4-二甲基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-乙基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲氧基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-4-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氟-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3,4-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,3-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,5-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,6-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-乙酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-乙酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氰基-5-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氰基-4-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氰基-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氰基-3-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-4-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-5-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-4-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-6-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-4-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(二氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-5-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-5-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-3-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-3-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-6-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-4-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-5-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-4-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氨磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氨磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-乙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-乙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-异丙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-异丙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-环戊基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,4-双(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3,4-双(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-吗啉代磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-吗啉代磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目68.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
4-氨基甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目69.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
3-氨基甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目70.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
2-甲基丙酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
环戊烷甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-甲基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-氟苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-甲氧基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-乙酰基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-氨基甲酰基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-甲基磺酰基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目71.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
环戊烷甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
4-甲基苯甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
4-甲基磺酰基苯甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目72.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
3-甲氧基丙酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-羟基环丁烷甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲基硫烷基丙酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-甲基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-氟苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-氟苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-氟苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-羟基环己烷甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-羟基环己烷甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-乙基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-甲氧基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲氧基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲氧基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲基磺酰基丙酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-乙酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-乙酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-甲基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-乙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-乙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-异丙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-异丙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-环戊基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-吗啉代磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-吗啉代磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目73.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
4-氨基甲酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目74.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
3-氨基甲酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目75.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
3-甲氧基丙酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲基硫烷基丙酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-甲基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-氟苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-氟苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-氟苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-羟基环己烷甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-乙基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲氧基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-甲氧基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲氧基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲基磺酰基丙酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-乙酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-乙酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-甲基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-乙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-乙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-异丙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-异丙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-环戊基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-吗啉代磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-吗啉代磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-[苄基(甲基)氨磺酰基]苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目76.根据前述条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
4-氨基甲酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目77.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
3-氨基甲酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目78.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
噁唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢呋喃-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基吡唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基咪唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噁唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噁唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
异噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
异噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢吡喃-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙基吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙基吡唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-乙基噁唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙酰基氮杂环丁烷-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲基异噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基哌啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢噻喃-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-乙基噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1,1-二氧代硫杂环己烷-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲氧基羰基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基]酯
1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目79.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
四氢呋喃-3-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2-甲基噁唑-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯2-甲基噁唑-5-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
异噻唑-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
噻唑-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
四氢吡喃-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目80.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
异噻唑-4-甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
四氢吡喃-4-甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目81.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
噁唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-3-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基咪唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
异噻唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
异噻唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
噻唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
噻唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
四氢吡喃-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲氧基羰基哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目82.根据条目1-62中任何一项所述的化合物,其选自
噁唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-3-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基咪唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
异噻唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
异噻唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
噻唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
噻唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
四氢吡喃-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲氧基羰基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
条目83.药物组合物,其包含根据条目1-82中任何一项所述的化合物,以及药学上可接受的溶媒或赋形剂或药学上可接受的载体。
条目84.根据条目83所述的药物组合物,其还包含一种或多种其他治疗活性化合物。
条目85.根据条目1-82中任何一项所述的化合物用于制备药物组合物的用途。
条目86.根据条目85所述的化合物在制备药物组合物中的用途,所述药物组合物用于治疗或改善对PDE4抑制活性响应的疾病、病患或病症。
条目87.根据条目86所述的用途,其所述疾病、病患或病症是皮肤疾病或病症。
条目88.根据条目87所述的用途,其中所述疾病、病患或病症是增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
条目89.根据条目1-82中任何一项所述的化合物,其用作药物。
条目90.根据条目89所述的化合物,其用于治疗或改善对PDE4抑制活性响应的疾病、病患或病症。
条目91.根据条目89所述的化合物,其用于治疗或改善皮肤疾病或病症。
条目92.根据条目89所述的化合物,其用于治疗增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
条目93.用于治疗或缓解对PDE4抑制活性响应的疾病或病患或病症的方法,所述方法包含向活的动物体施用治疗有效量的根据条目1-82任何一项所述的化合物的步骤。
条目94.治疗或改善皮肤疾病或病症的方法,该方法包含向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种根据条目1-82中任何一项所述的化合物,以及任选的药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂,任选地与其他治疗活性化合物组合施用。
条目95.根据条目94的方法,其中皮肤疾病或病症选自增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
Claims (20)
1.通式(I)化合物
其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基、杂芳基和芳基,其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
2.通式(I)化合物,其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-6)-元杂环烷基、(5-6)-元杂芳基和苯基,其中所述(5-6)-元杂芳基和苯基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-6)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、C(O)NRaRb、-C(O)Rx和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、(C1-C4)烷基、氰基、氧代、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-SRx、芳基和杂芳基;
Rx由以下组成:(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基或-C(O)Rx取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
3.通式(I)化合物
其中
R1和R4独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
R2和R3独立地选自氢和(C1-C4)烷基;或
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环;
n=0、1或2;
Q选自-O-C(O)-R5;
R5选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7)-元杂环烷基和芳基,其中所述芳基任选被一个或多个选自R6的取代基取代,且其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(4-7)-元杂环烷基任选被一个或多个选自R7的取代基取代;
R6由以下组成:卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb和-ORx;
R7由以下组成:卤素、羟基、氰基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、芳基和杂芳基;
Rx是(C1-C6)烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基,或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基,其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基取代;或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
4.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4全都是氢,n是1,且R5是苯基,其任选被一个或两个R6取代。
5.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物,其选自
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物101),
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物102),
4-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯(化合物103);或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
6.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物,其选自
2-甲基丙酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
环戊烷甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-乙基丁酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3,4-二甲基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,4-二甲基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-乙基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲氧基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-4-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氟-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3,4-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,3-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,5-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,6-二氟苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-乙酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-乙酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氰基-5-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氰基-4-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氰基-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氰基-3-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-4-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-5-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-4-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-6-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-4-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-甲基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(二氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-5-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-5-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-3-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-3-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-6-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-4-氟-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-5-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-3-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-4-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-甲氧基-苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氨磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氨磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-乙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-乙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-异丙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-异丙基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-环戊基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,4-双(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3,4-双(三氟甲基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-吗啉代磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-吗啉代磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-氨基甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-氨基甲酰基苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基丙酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
环戊烷甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-甲基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-氟苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-甲氧基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-乙酰基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-氨基甲酰基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-甲基磺酰基苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
环戊烷甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
4-甲基苯甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
4-甲基磺酰基苯甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
3-甲氧基丙酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-羟基环丁烷甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲基硫烷基丙酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-甲基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-氟苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-氟苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-氟苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-羟基环己烷甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-羟基环己烷甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-乙基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-甲氧基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲氧基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲氧基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲基磺酰基丙酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-乙酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-乙酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-甲基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-乙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-乙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-异丙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-异丙基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-环戊基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-吗啉代磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-吗啉代磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-氨基甲酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-氨基甲酰基苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
3-甲氧基丙酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲基硫烷基丙酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-甲基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-氟苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-氟苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-氟苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-羟基环己烷甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-乙基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲氧基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-甲氧基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲氧基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-甲基磺酰基丙酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-乙酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-乙酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-甲基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-乙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-乙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-异丙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-异丙基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-环戊基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-吗啉代磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-吗啉代磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-[苄基(甲基)氨磺酰基]苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-氨基甲酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-氨基甲酰基苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
7.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物,其选自
噁唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢呋喃-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基吡唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基咪唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噁唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噁唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
异噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
异噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢吡喃-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙基吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙基吡唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-乙基噁唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙酰基氮杂环丁烷-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
3-甲基异噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-甲基噻唑-5-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲基哌啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢噻喃-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
2-乙基噻唑-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1,1-二氧代硫杂环己烷-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
1-甲氧基羰基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基]酯
1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丙基酯
四氢呋喃-3-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2-甲基噁唑-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2-甲基噁唑-5-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
异噻唑-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
噻唑-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
四氢吡喃-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸4-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)丁基酯
异噻唑-4-甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
四氢吡喃-4-甲酸2-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)乙基酯
噁唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-3-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基咪唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
异噻唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
异噻唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
噻唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
噻唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
四氢吡喃-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-5-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲基哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-甲氧基羰基哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸[(2R)-3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2-甲基-丙基]酯
噁唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-3-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基吡唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基咪唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噁唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
异噻唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
异噻唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
噻唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
噻唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
四氢吡喃-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2-甲基噻唑-5-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
2,6-二甲基吡啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-乙酰基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-甲氧基羰基哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯
1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸[3-(1-乙基-8-氧代-螺[6,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]氮杂-5,4'-四氢吡喃]-3-基)-2,2-二甲基-丙基]酯,或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
8.药物组合物,其包含根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物,以及药学上可接受的溶媒或赋形剂或药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其还包含一种或多种其他治疗活性化合物。
10.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物用于制备药物组合物的用途。
11.根据权利要求10所述的化合物在制备药物组合物中的用途,所述药物组合物用于治疗或改善对PDE4抑制活性响应的疾病、病患或病症。
12.根据权利要求11所述的用途,其中疾病、病患或病症是皮肤疾病或病症。
13.根据权利要求12所述的用途,其中所述疾病、病患或病症是增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
14.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物,其用作药物。
15.根据权利要求14所述的化合物,其用于治疗或改善对PDE4抑制活性响应的疾病、病患或病症。
16.根据权利要求15所述的化合物,其用于治疗或改善皮肤疾病或病症。
17.根据权利要求16所述的化合物,其用于治疗增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
18.用于治疗或缓解对PDE4抑制活性响应的疾病或病患或病症的方法,所述方法包含向活的动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物。
19.治疗或改善皮肤疾病或病症的方法,该方法包含向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物,以及任选的药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂,任选地与其他治疗活性化合物组合施用。
20.根据权利要求19的方法,其中皮肤疾病或病症选自增生性和炎性皮肤病症、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、甾体引起的皮肤萎缩、皮肤老化、光照皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2016/080550 WO2018108231A1 (en) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | Substituted pyrazoloazepin-8-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110099905A true CN110099905A (zh) | 2019-08-06 |
CN110099905B CN110099905B (zh) | 2024-06-14 |
Family
ID=57680212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680091501.2A Active CN110099905B (zh) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 取代的吡唑并氮杂䓬-8-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10793580B2 (zh) |
EP (1) | EP3551634B1 (zh) |
JP (1) | JP6850887B2 (zh) |
CN (1) | CN110099905B (zh) |
DK (1) | DK3551634T3 (zh) |
ES (1) | ES2874632T3 (zh) |
RU (1) | RU2764273C2 (zh) |
WO (1) | WO2018108231A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11065257B2 (en) * | 2016-12-12 | 2021-07-20 | Leo Pharma A/S | Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors |
JP2020524131A (ja) | 2017-06-20 | 2020-08-13 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 1,3−ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法 |
JP7203846B2 (ja) | 2017-12-15 | 2023-01-13 | ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008104175A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Leo Pharma A/S | Novel phosphodiesterase inhibitors |
US20090054413A1 (en) * | 2005-10-03 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | Novel 5,6-Dihydropyrazolo[3,4-E] [L,4]Diazepin-4 (IH) -One Derivatives for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2803299B1 (fr) | 2000-01-05 | 2004-09-17 | Warner Lambert Co | NOUVELLES PYRAZOLO [4,3-e] DIAZEPINES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
US7595311B2 (en) * | 2002-05-24 | 2009-09-29 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
US7423031B2 (en) | 2003-05-01 | 2008-09-09 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
JP2010510216A (ja) | 2006-11-15 | 2010-04-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物 |
AR084070A1 (es) * | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
-
2016
- 2016-12-12 US US16/468,429 patent/US10793580B2/en active Active
- 2016-12-12 JP JP2019531212A patent/JP6850887B2/ja active Active
- 2016-12-12 RU RU2019121681A patent/RU2764273C2/ru active
- 2016-12-12 CN CN201680091501.2A patent/CN110099905B/zh active Active
- 2016-12-12 ES ES16819452T patent/ES2874632T3/es active Active
- 2016-12-12 WO PCT/EP2016/080550 patent/WO2018108231A1/en active Application Filing
- 2016-12-12 EP EP16819452.0A patent/EP3551634B1/en active Active
- 2016-12-12 DK DK16819452.0T patent/DK3551634T3/da active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090054413A1 (en) * | 2005-10-03 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | Novel 5,6-Dihydropyrazolo[3,4-E] [L,4]Diazepin-4 (IH) -One Derivatives for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
WO2008104175A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Leo Pharma A/S | Novel phosphodiesterase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2764273C2 (ru) | 2022-01-17 |
JP6850887B2 (ja) | 2021-03-31 |
WO2018108231A1 (en) | 2018-06-21 |
RU2019121681A (ru) | 2021-01-12 |
ES2874632T3 (es) | 2021-11-05 |
DK3551634T3 (da) | 2021-06-14 |
US20190330223A1 (en) | 2019-10-31 |
JP2020500921A (ja) | 2020-01-16 |
EP3551634A1 (en) | 2019-10-16 |
RU2019121681A3 (zh) | 2021-01-12 |
CN110099905B (zh) | 2024-06-14 |
US10793580B2 (en) | 2020-10-06 |
EP3551634B1 (en) | 2021-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7198820B2 (ja) | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
EP3130583B1 (en) | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
JP7216719B2 (ja) | 置換ジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
CN110099905A (zh) | 取代的吡唑并氮杂*-8-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 | |
JP7203846B2 (ja) | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
CN110088108A (zh) | 取代的吡唑并氮杂*-4-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 | |
JP7201688B2 (ja) | 置換テトラヒドロピランジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP7008073B2 (ja) | 置換ピラゾロアゼピン-4-オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 | |
DE60122295T2 (de) | Flavon derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als heilmittel | |
JP2023509496A (ja) | RORγt阻害剤、その製造方法及び使用 | |
RU2817698C2 (ru) | Замещенные дигидротиенопиримидины и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы | |
WO2022249006A1 (en) | Use of 1,2,4-oxadiazole derivatives as liver x receptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210701 Address after: Dane Heller Rupp Applicant after: Combination therapy Co. Address before: Denmark and Rupp Applicant before: LEO PHARMA A/S |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |