RU2817698C2 - Замещенные дигидротиенопиримидины и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы - Google Patents
Замещенные дигидротиенопиримидины и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817698C2 RU2817698C2 RU2020113602A RU2020113602A RU2817698C2 RU 2817698 C2 RU2817698 C2 RU 2817698C2 RU 2020113602 A RU2020113602 A RU 2020113602A RU 2020113602 A RU2020113602 A RU 2020113602A RU 2817698 C2 RU2817698 C2 RU 2817698C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydrothieno
- pyrimidin
- oxido
- ium
- azetidin
- Prior art date
Links
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 355
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 272
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 172
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 171
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 126
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 113
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 113
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 111
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 100
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- -1 oxaspiroheptanyl Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- NKFYIWDAIUNGKM-UHFFFAOYSA-N C1C(N(C2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(OC(=O)C3=CSC=N3)C2)[O-])C)CCOC1 Chemical compound C1C(N(C2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(OC(=O)C3=CSC=N3)C2)[O-])C)CCOC1 NKFYIWDAIUNGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AAEBHIXZTZBHHN-UHFFFAOYSA-N C1C(N(C2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(OC(=O)C3=CSN=C3)C2)[O-])C)CCOC1 Chemical compound C1C(N(C2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(OC(=O)C3=CSN=C3)C2)[O-])C)CCOC1 AAEBHIXZTZBHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 14
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 13
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 9
- WMLJSAJCRMQIGG-UHFFFAOYSA-N O=C(OC1CN(C1)c1nc2CCS(=O)c2c(NC2CC3(COC3)C2)n1)c1cscn1 Chemical compound O=C(OC1CN(C1)c1nc2CCS(=O)c2c(NC2CC3(COC3)C2)n1)c1cscn1 WMLJSAJCRMQIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 9
- DFLMXCNPNVPHJO-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=CC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])NC1CC2(C1)COC2 DFLMXCNPNVPHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 9
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 claims description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- QWQKYDBOUSVOTM-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound OC1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C QWQKYDBOUSVOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- ZFLWVXQWWKUCKO-UHFFFAOYSA-N O=C(OC1CN(C1)c1nc2CCS(=O)c2c(NC2CCOCC2)n1)c1cnsc1 Chemical compound O=C(OC1CN(C1)c1nc2CCS(=O)c2c(NC2CCOCC2)n1)c1cnsc1 ZFLWVXQWWKUCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OMZQKRLWZOMGIC-GDLZYMKVSA-N [1-[(5R)-4-(oxan-4-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C=NC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S@+]2[O-])NC1CCOCC1 OMZQKRLWZOMGIC-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- RGSDTVJCEBLQAT-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCC(CC1)Nc1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)C1CCOCC1 Chemical compound CC(=O)N1CCC(CC1)Nc1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)C1CCOCC1 RGSDTVJCEBLQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHXBAVVYAPRANE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCC(CC1)Nc1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1cscn1 Chemical compound CC(=O)N1CCC(CC1)Nc1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1cscn1 FHXBAVVYAPRANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLEKDJZAJDEYFE-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1ccc(C)cc1 Chemical compound CN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1ccc(C)cc1 KLEKDJZAJDEYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPGGGDZMOKWKDX-GDLZYMKVSA-N [1-[(5R)-4-(oxan-4-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] cyclopentanecarboxylate Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S@+]2[O-])NC1CCOCC1 UPGGGDZMOKWKDX-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 3
- KDZFNWOTTKYDJL-SSEXGKCCSA-N [1-[(5R)-4-(oxan-4-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] oxane-4-carboxylate Chemical compound O1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S@+]2[O-])NC1CCOCC1 KDZFNWOTTKYDJL-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 3
- KLEKDJZAJDEYFE-JGCGQSQUSA-N [1-[(5R)-4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S@+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 KLEKDJZAJDEYFE-JGCGQSQUSA-N 0.000 claims description 3
- XVYIDUXYWWNDHB-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] oxane-4-carboxylate Chemical compound O1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])NC1CC2(C1)COC2 XVYIDUXYWWNDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNISTWYBLLCTEC-AFNFGUAVSA-N [1-[4-[[(3R)-1-acetylpyrrolidin-3-yl]amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] oxane-4-carboxylate Chemical compound O1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N[C@H]1CN(CC1)C(C)=O CNISTWYBLLCTEC-AFNFGUAVSA-N 0.000 claims description 3
- DQTKGQIIIWWKTF-ZMGDOUPYSA-N [1-[4-[[(3S)-1-acetylpyrrolidin-3-yl]amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=CC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N[C@@H]1CN(CC1)C(C)=O DQTKGQIIIWWKTF-ZMGDOUPYSA-N 0.000 claims description 3
- FXIOGIUQIUJUOZ-VBQJXAALSA-N [1-[4-[[(3S)-1-acetylpyrrolidin-3-yl]amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C=NC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N[C@@H]1CN(CC1)C(C)=O FXIOGIUQIUJUOZ-VBQJXAALSA-N 0.000 claims description 3
- CNISTWYBLLCTEC-LWZSXFIESA-N [1-[4-[[(3S)-1-acetylpyrrolidin-3-yl]amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] oxane-4-carboxylate Chemical compound O1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N[C@@H]1CN(CC1)C(C)=O CNISTWYBLLCTEC-LWZSXFIESA-N 0.000 claims description 3
- GWGMGGRSNWDNNB-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,1-dioxothiane-4-carboxylate Chemical compound O=S1(CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C)=O GWGMGGRSNWDNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGEYPTSMCDCIHC-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,2-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1N=CC=C1C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C YGEYPTSMCDCIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HWNPCCBDHNHMAK-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,5-dimethylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C=C1C)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C HWNPCCBDHNHMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CACLZILDKZKOHR-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-(dimethylcarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)N1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C)C CACLZILDKZKOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFAPACIGECHSHB-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-acetylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C BFAPACIGECHSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNHONOHMSBSELL-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-ethylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=C(C=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C LNHONOHMSBSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFDVUFDIPSYCQS-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-ethylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C OFDVUFDIPSYCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOCLYWSSSIVXQQ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C=NC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C WOCLYWSSSIVXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DABBKEZQOLRTRP-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C DABBKEZQOLRTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BIHUQHFAPUXVEB-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CN1N=CC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C BIHUQHFAPUXVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGDOYTCMYGIJKQ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2,6-dimethylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CC1=NC(=CC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C)C LGDOYTCMYGIJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBWXVPVUHWAUIE-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-ethyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)C=1OC=C(N=1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C NBWXVPVUHWAUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHMZXICXUJTUIE-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-ethyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)C=1SC=C(N=1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C SHMZXICXUJTUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAGZRIIWTZOCET-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-fluorobenzoate Chemical compound FC1=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=CC=C1 RAGZRIIWTZOCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLZYHPJQSKCXNE-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CC=1OC=C(N=1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C NLZYHPJQSKCXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXINZUSPOSARCR-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CC=1OC(=CN=1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C NXINZUSPOSARCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRAGUKFUSCNOOC-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CC=1SC=C(N=1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C NRAGUKFUSCNOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSDFJOXWJPZDDO-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC=1SC(=CN=1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C BSDFJOXWJPZDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGMDYLDLXOHRKG-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-methylbenzoate Chemical compound CC1=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=CC=C1 UGMDYLDLXOHRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTXBCUAELWXNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 2-methylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C BTXBCUAELWXNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPLOMXZDKOOMNH-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-ethylsulfonylbenzoate Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C=1C=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=CC=1 WPLOMXZDKOOMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPDXBFCDOZUDBQ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound OC1CC(C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C WPDXBFCDOZUDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCSBQJYQACVIQZ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-methoxybenzoate Chemical compound COC=1C=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=CC=1 OCSBQJYQACVIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLUPPSXYWZJFNN-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-methoxypropanoate Chemical compound COCCC(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C HLUPPSXYWZJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYKREYFPMRYQNQ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-methyl-1,2-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC1=NSC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C HYKREYFPMRYQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKOYSKSBWXKRAU-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-methylbenzoate Chemical compound CC=1C=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=CC=1 DKOYSKSBWXKRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGLPZZHTFXRXDU-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-methylsulfanylpropanoate Chemical compound CSCCC(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C NGLPZZHTFXRXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSKICMAIGIYCOC-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-methylsulfonylpropanoate Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C DSKICMAIGIYCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDJURTGHHAQJPG-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 3-propan-2-ylsulfonylbenzoate Chemical compound C(C)(C)S(=O)(=O)C=1C=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=CC=1 NDJURTGHHAQJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIGPLRZLSIUFQH-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-(dimethylcarbamoyl)benzoate Chemical compound CN(C(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1)C DIGPLRZLSIUFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWLOTQNDVDAKKK-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-(methylcarbamoyl)benzoate Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 VWLOTQNDVDAKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGRBEORUKZIWPE-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-(methylsulfamoyl)benzoate Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 IGRBEORUKZIWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFXRRILZCAGCFY-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-(morpholine-4-carbonyl)benzoate Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 RFXRRILZCAGCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXZJEBUBSAYLTA-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-acetylbenzoate Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 OXZJEBUBSAYLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPDSDJFHCQJKSN-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-cyclopentylsulfonylbenzoate Chemical compound C1(CCCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 RPDSDJFHCQJKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWWBSPIWZHUZAH-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-ethylsulfonylbenzoate Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 RWWBSPIWZHUZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLCVLWSTSYKGQT-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-fluorobenzoate Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 HLCVLWSTSYKGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWMQMFZQVLHIDJ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 LWMQMFZQVLHIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFNKETSPVJAHDJ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 AFNKETSPVJAHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRJAAQBYEQFSPV-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 4-propan-2-ylsulfonylbenzoate Chemical compound C(C)(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)OC2CN(C2)C=2N=C(C3=C(N=2)CC[S+]3[O-])N(C2CCOCC2)C)C=C1 HRJAAQBYEQFSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUSVNGDCABLAQX-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 5-ethyl-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(C)C1=CC(=NN1C)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C VUSVNGDCABLAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYGNYESNGDMTIY-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C MYGNYESNGDMTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWKOMMPBSYCCDH-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] oxane-4-carboxylate Chemical compound O1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C DWKOMMPBSYCCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDRPTHSNBHMDQJ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound CN(C1CCOCC1)C2=NC(=NC3=C2S(=O)CC3)N4CC(C4)OC(=O)C5=CN=CC=C5 ZDRPTHSNBHMDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DAKZBDBHRDQOFK-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] thiane-4-carboxylate Chemical compound S1CCC(CC1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C DAKZBDBHRDQOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims 10
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims 10
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract description 17
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract description 17
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 36
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 23
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 12
- PCJMGIUAOFGLQT-UHFFFAOYSA-N C1C(N(C2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(O)C2)[O-])C)CCOC1 Chemical compound C1C(N(C2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(O)C2)[O-])C)CCOC1 PCJMGIUAOFGLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- INNYHOLWLAZUOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxan-4-yl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC=2CCS(=O)C=2C=1NC1CCOCC1 INNYHOLWLAZUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- VLCGDHFTCZMFKI-UHFFFAOYSA-N C1(NC2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(O)C2)[O-])CCOCC1 Chemical compound C1(NC2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(O)C2)[O-])CCOCC1 VLCGDHFTCZMFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NSC=1 PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CUVQFHMQHBMFCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=C1SCC2 CUVQFHMQHBMFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYFIZDHEINKINO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxan-4-yl)-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC=2CCSC=2C=1NC1CCOCC1 TYFIZDHEINKINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UDLAQCNQEUZYAK-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)C UDLAQCNQEUZYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QNBSOVCAAILMTK-UHFFFAOYSA-N CCCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(O)C1 Chemical compound CCCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(O)C1 QNBSOVCAAILMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLUIJODHHJRCQZ-UHFFFAOYSA-N CCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(O)C1 Chemical compound CCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(O)C1 RLUIJODHHJRCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 108010021848 cyclosomatostatin Proteins 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NVMRBBBLGAVBOF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])NC1CC2(C1)COC2 NVMRBBBLGAVBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOEVOQWZYAEYRX-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCC(CC1)NC1=NC(Cl)=NC2=C1SCC2 Chemical compound CC(=O)N1CCC(CC1)NC1=NC(Cl)=NC2=C1SCC2 UOEVOQWZYAEYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- KHLAVXLWBWDNSR-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N(C1CCOCC1)C Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N(C1CCOCC1)C KHLAVXLWBWDNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJIMYARXQRZLSD-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N(C1CCOCC1)CC Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N(C1CCOCC1)CC JJIMYARXQRZLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPTRVUFBRIGDPO-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N(C1CCOCC1)CCC Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N(C1CCOCC1)CCC MPTRVUFBRIGDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYPAARPCUQMBD-QMMMGPOBSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N[C@@H]1CN(CC1)C(C)=O Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N[C@@H]1CN(CC1)C(C)=O NTYPAARPCUQMBD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NTYPAARPCUQMBD-MRVPVSSYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N[C@H]1CN(CC1)C(C)=O Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)N[C@H]1CN(CC1)C(C)=O NTYPAARPCUQMBD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 3
- CHTZNDZMVKNRNB-UHFFFAOYSA-N N1(C(=O)C)CCC(CC1)NC1=C2[S+](CCC2=NC(=N1)Cl)[O-] Chemical compound N1(C(=O)C)CCC(CC1)NC1=C2[S+](CCC2=NC(=N1)Cl)[O-] CHTZNDZMVKNRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- MRBDURJWQDYZGN-UHFFFAOYSA-N n-ethyloxan-4-amine Chemical compound CCNC1CCOCC1 MRBDURJWQDYZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWCXQKMDYCVHJT-UHFFFAOYSA-N n-propyloxan-4-amine Chemical compound CCCNC1CCOCC1 ZWCXQKMDYCVHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KIMCACLVRMCURC-UHFFFAOYSA-N 1-O-methyl 4-O-[1-[4-[methyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CN(C1CCOCC1)C2=NC(=NC3=C2S(=O)CC3)N4CC(C4)OC(=O)C5CCN(CC5)C(=O)OC KIMCACLVRMCURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATXXFQNVZOSQNA-PMLQENADSA-N 1-[(3R)-3-[(2-chloro-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC[C@H](C1)Nc1nc(Cl)nc2CCS(=O)c12 ATXXFQNVZOSQNA-PMLQENADSA-N 0.000 description 2
- CGCXGOBXWSPZRY-URGTUCKKSA-N 1-[(3R)-3-[[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC[C@H](C1)Nc1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(O)C1 CGCXGOBXWSPZRY-URGTUCKKSA-N 0.000 description 2
- ATXXFQNVZOSQNA-RQJNJCINSA-N 1-[(3S)-3-[(2-chloro-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC[C@@H](C1)Nc1nc(Cl)nc2CCS(=O)c12 ATXXFQNVZOSQNA-RQJNJCINSA-N 0.000 description 2
- CGCXGOBXWSPZRY-CPMYVITQSA-N 1-[(3S)-3-[[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC[C@@H](C1)Nc1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(O)C1 CGCXGOBXWSPZRY-CPMYVITQSA-N 0.000 description 2
- SIIRLEKATJFUKH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1(C(=O)C)CCC(NC2=C3[S+](CCC3=NC(=N2)N2CC(C2)O)[O-])CC1 SIIRLEKATJFUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- REIGOLPNQWLRNE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(oxan-4-yl)-5-oxo-N-propyl-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)CCC REIGOLPNQWLRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIOJTGFEYUJAMG-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)NC1CC2(C1)COC2 Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CCS2)NC1CC2(C1)COC2 OIOJTGFEYUJAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNSNNKODIYHRIJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)CC Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)CC JNSNNKODIYHRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- CTKOXUCFTIUYMF-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=CC(=C1)C(=O)OC1CN(C1)C=1N=C(C2=C(N=1)CC[S+]2[O-])N(C1CCOCC1)CC CTKOXUCFTIUYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWZQANTXDTIPL-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1cscn1 FSWZQANTXDTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSOROGXCOMDBEY-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[oxan-4-yl(propyl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1cnsc1 OSOROGXCOMDBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SILXOFMNFHDLSR-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[oxan-4-yl(propyl)amino]-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl] 1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCCN(C1CCOCC1)c1nc(nc2CCS(=O)c12)N1CC(C1)OC(=O)c1cscn1 SILXOFMNFHDLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 2
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- NLHBHVGPMMXWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(N)CC1 NLHBHVGPMMXWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAQWSLVFPMAOD-FYZOBXCZSA-N 1-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]ethanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N[C@H]1CN(CC1)C(C)=O NPAQWSLVFPMAOD-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- NPAQWSLVFPMAOD-RGMNGODLSA-N 1-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]ethanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N[C@@H]1CN(CC1)C(C)=O NPAQWSLVFPMAOD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- WVGZCLCKDPUKJY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(CC11COC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1CC(C1)O)CC[S+]2[O-] WVGZCLCKDPUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(2-methylquinolin-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=NC1CCCCC1)NC1=NC=CS1 SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OUFBLTGDJDQVTA-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptan-6-amine Chemical compound C1C(N)CC11COC1 OUFBLTGDJDQVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940067594 flufenamate Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000048135 human PDE4D Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- WGYZZCUTSHNMET-UHFFFAOYSA-N n-methyloxan-4-amine Chemical compound CNC1CCOCC1 WGYZZCUTSHNMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229950006828 timegadine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым замещенным дигидротиенопиримидинам, а именно к соединению общей формулы (I), где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4, где R4 представляет собой -C(O)(C1-C4)алкил; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)-членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)-членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)-членного гетероарила, фенила и (C1-C4)алкилфенила, где указанный (4-6)-членный гетероциклоалкил включает 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2, где указанный (5-6)-членный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5, где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(С1-С4)алкила, Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (5-6)членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2; и где S* представляет собой хиральный атом серы; и его фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, смеси энантиомеров, диастереомерам и смеси диастереомеров. Также предложены фармацевтическая композиция, применение указанного соединения для получения фармацевтической композиции, способы лечения. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы и могут применяться в качестве терапевтических средств при лечении заболеваний и состояний, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 10 табл., 77 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым замещенным дигидротиенопиримидинам с ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы и к их применению в качестве терапевтических средств при лечении воспалительных заболеваний и состояний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфодиэстеразы являются ферментами, катализирующими гидролиз циклической АМФ и/или циклического ГМФ в клетках с образованием 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, и в таком качестве они очень важны для клеточной регуляции уровней цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, известных в настоящее время, фосфодиэстеразы (ФДЭ или PDE) PDE4, PDE7 и PDE8 являются селективными в отношении цАМФ. PDE4 является наиболее важным модулятором цАМФ, экспрессируемым в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и T-лимфоциты. Поскольку цАМФ является вторым ключевым месснджером при модуляции воспалительных ответов, PDE4, как обнаружили, регулирует воспалительные ответы воспалительных клеток путем модуляции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, IL-2, IFN-γ, ГМ-КСФ и LTB4. Поэтому ингибирование PDE4 стало привлекательной мишенью терапии воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и т.д. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку у больных атопическим дерматитом (AD) активность PDE повышена, ингибирование PDE4 также представляется перспективным лечением AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
Семейство генов PDE4 состоит по меньшей мере из четырех генов, A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinon Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессируются в различных типах тканей и клеток. Так, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не экспрессируется в коре головного мозга и эпителиальных клетках, тогда как PDE4D экспрессируется в легких, коре головного мозга, мозжечке и T-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Было выдвинуто предположение, что ингибирование PDE4D в головном мозге связано с нежелательными эффектами, обнаруженными при введении ингибиторов PDE4 клинически, главным образом, тошнотой и рвотой, тогда как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительным действием (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175).
Многочисленные ингибиторы PDE4 были изучены относительно их терапевтического эффекта в отношении воспалительных заболеваний, прежде всего астмы и ХОБЛ.
В WO 2006/111549, US 20070259846, WO 2009/050236, WO 2009/050242 и WO 2009/053268 (все Boehringer Ingelheim International) раскрыты дигидротиенопиримидины, которые замещены пиперазином, для лечения респираторных или воспалительных заболеваний. Заявлено, что соединения ингибируют фермент PDE4B.
В WO 2007/118793, WO 2009/050248 и WO 2013/026797 (все Boehringer Ingelheim International) раскрыты дигидротиено-пиримидины, которые замещены пиперидином, для лечения респираторных или воспалительных заболеваний. Заявлено, что соединения ингибируют фермент PDE4B.
Сохраняется потребность в разработке новых ингибиторов PDE4, имеющих более благоприятное терапевтическое окно, т.е. имеющих меньше нежелательных эффектов, сохраняя при этом свое терапевтическое действие.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение новых дигидротиенопиримидинов, замещенных азетидином. В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибиторам PDE4, которые могут иметь профиль стабильности в биологической ткани, который предполагает низкую системную экспозицию соединений, наблюдаемую, например, при наружном применении, что указывает на то, что соединения настоящего изобретения могут иметь высокий клиренс в микросомах печени человека, что они могут подвергаться гидролизу в цельной крови человека и могут демонстрировать стабильность в отношении ферментативного гидролиза в кератиноцитах человека.
В одном аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (I):
(I)
в которой
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, включающие соединение изобретения, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения изобретения для получения фармацевтических композиций для профилактики, лечения, предупреждения или облегчения заболевания, нарушения или состояния, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, профилактики или облегчения заболеваний, нарушений или состояний, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4, где способ включает этап введения в организм живого животного терапевтически эффективного количества соединения изобретения.
Другие цели изобретения будут очевидны специалисту в данной области из следующего подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения изобретения
При использовании по всему тексту настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения следующие термины имеют указанное значение:
Термин "алкил" предназначен для обозначения радикала, получаемого при удалении одного атома водорода из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил включает 1-6, например 1-4, например 1-3, например 2-3 или, например, 1-2 атома углерода. Термин включает такие подклассы, как нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.
Термины "алкилокси" и "алкокси" предназначены для обозначения радикала формулы -OR', где R' является алкилом, как указано в настоящем документе, где алкильная группа присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода, например, метокси (-OCH3), этокси (-OCH2CH3), н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин "алкоксиалкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одной или более алкоксигруппами, как определено выше, например, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипроп-1-ил и т.п.
Термин "галогеналкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено в настоящем документе, замещенной одним или более атомами галогена, как определено в настоящем документе, например, фтором или хлором, такой как фторметил, дифторметил или трифторметил.
Термины "галогеналкилокси" и "галогеналкокси" предназначены для обозначения галогеналкильной группы, как определено в настоящем документе, присоединенной к остальной части молекулы через атом кислорода, такой как дифторметокси или трифторметокси.
Термин "галоген" предназначен для обозначения заместителя из 7-й основной группы периодической таблицы Менделеева, такого как фтор, хлор и бром.
Термин "циано" предназначен для обозначения группы -CN, присоединенной к остальной части молекулы через атом углерода.
Термин "циклоалкил" предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, содержащего 3-7 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-5 атомов углерода, 3-4 атома углерода, например, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Термин "арил" предназначен для обозначения радикала из ароматических карбоциклических колец, содержащего 6-13 атомов углерода, 6-9 атомов углерода, например 6 атомов углерода, включающего конденсированные карбоциклические кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом. Если арильная группа является конденсированным карбоциклическим кольцом, точкой присоединения арильной группы к остальной части молекулы может быть ароматический или алифатический атом углерода в арильной группе. Репрезентативные примеры арила включают, без ограничения перечисленными, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.
Термин "гетероарил" предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1-5 атомов углерода и от 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом положении гетероарильной группы. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, без ограничения перечисленными, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин "гетероциклоалкил" предназначен для обозначения циклоалканового радикала, как описано в настоящем документе, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, содержащего 1-6 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно содержащего 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранных из O, N или S, S(=O) или S(=O)2. Гетероциклоалкильный радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом положении гетероциклоалкильной группы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничения перечисленными, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил.
Термин "(4-6)членный гетероциклоалкил" предназначен для обозначения гетероциклоалкила, как определено в настоящем документе, содержащего 4-6 атомов в кольце и содержащего 1-5 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно включающего 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранных из O, N, S, S(=O) или S(=O)2. Репрезентативные примеры (4-6)членной гетероциклоалкильной группы включают азетидинил, диоксанил, диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1-оксид, тиоморфолинил-1,1-диоксид, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, тиетанил, диоксотианил.
Термин "(5-6)членный гетероарил" предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1-5 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атомов углерода, и от 1-4 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатомов, например 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом положении гетероарильной группы. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, без ограничения перечисленными, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин "углеводородный радикал" предназначен для обозначения радикала, содержащего только атомы водорода и атомы углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей и может включать циклические группы в сочетании с разветвленными или линейными группами. Указанный углеводород включает 1-6 атомов углерода и предпочтительно включает 1-5, например 1-4, например 1-3, например 1-2, атома углерода. Термин включает алкил, циклоалкил и арил, как указано в настоящем документе.
В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном радикале (например, алкиле, циклоалкиле и ариле) обозначают префиксом "(Ca-Cb)", где a является минимальным количеством, а b является максимальным количеством атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C1-C4)алкил предназначен для обозначения алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, а (C3-C6)циклоалкил предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 6 атомов углерода в кольце.
Термин "гидроксиалкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одной или несколькими гидроксигруппами, например, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила.
Термин "гидроксил" предназначен для обозначения -OH группы.
Термин "оксо" предназначен для обозначения атома кислорода, соединенного с остальной частью молекулы через двойную связь (=O).
Группа С(O) предназначена для обозначения карбонильной группы (C=O).
Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения солей, полученных в результате реакции соединения формулы I, которое включает основную группу, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромоводородная, иодоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидрокси-этансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в публикации Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, которая включена в настоящий документ посредством отсылки.
Термин "сольват" предназначен для обозначения молекулярных агрегатов, образующихся при взаимодействии между соединением, например соединением формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, где указанные агрегаты находятся в кристаллической форме. Если растворителем является вода, указанный агрегат называется гидратом.
Термин "лечение" при использовании в настоящем документе означает контроль и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Термин предназначен для включения задержки развития заболевания, нарушения или состояния, уменьшения, ослабления или облегчения симптомов и осложнений, и/или лечения или устранения заболевания, нарушения или состояния. Термин также может включать предупреждение состояния, где предупреждение следует понимать как контроль и уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (лечебное) лечение являются двумя отдельными аспектами.
Термины "заболевание", "состояние" и "нарушение" при использовании в настоящем документе используются попеременно для определения состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.
Термин "лекарственное средство" при использовании в настоящем документе означает фармацевтическую композицию, подходящую для введения фармацевтически активного соединения пациенту.
Термин "фармацевтически приемлемый" при использовании в настоящем документе означает подходящий для нормального фармацевтического применения, т.е. не вызывающий никаких нежелательных явлений у пациентов, и т.д.
Варианты осуществления изобретения
В одном аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (I):
(I)
в котором
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арилом необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Rx состоят из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I):
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанный гетероциклоалкил, гетероарил и арилом необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Rx является (C1-C4)алкилом; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C6)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из алкила (C1-C4), (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкил и галоген(C1-C4)алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен R4; R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом; и R2 является пирролидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинил, который необязательно замещен R4; R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, который необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом; и R2 является пиперидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение общей формулы (II):
(II)
в котором
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом или метилом; и R3 является (5-6)членным гетероарилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из циклопентила, тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в R-конфигурации.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в S-конфигурации.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение общей формулы (IIa):
(IIa)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом или метилом; и R3 является (5-6)членным гетероарилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из циклопентила, тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из 4-изотиазолила и 4-тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из 4-изотиазолила и 4-тиазолила.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из следующего:
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a),
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a);
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]циклопентанкарбоксилат
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксипропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфанилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилизотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфонилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-5-этил-1-метил-пиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилтиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-ацетилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,1-диоксотиан-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилкарбамоил)бензоат
O1-метил-O4-[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиперидин-1,4-дикарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(диметилкарбамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилсульфамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-циклопентилсульфонилбензоат
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиридин-3-карбоксилат
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
В другом варианте осуществления изобретения предложено промежуточное соединение общей формулы (III):
(III)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является водородом или метилом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является водородом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является метилом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления изобретения предложено промежуточное соединение общей формулы (III), выбранное из следующего:
1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 003a),
1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008) и
1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008a).
Соединения согласно изобретению могут быть получены в кристаллической форме или непосредственно при выпаривании из органического растворителя, или путем кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в форме, по существу не содержащей растворителя, или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
Соединения формулы (I) включают асимметрично замещенные (хиральные) атомы, которые обуславливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистом виде, либо в виде их смесей (например, рацемических смесей или частично очищенных оптических смесей). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены с применением процедур, известных в данной области. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью физических методов разделения, таких как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например жидкостная хроматография высокого давления с применением хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут быть получены с оптически активными аминами, такими как l-эфедрин, или с оптически активными кислотами. Оптически очищенные соединения могут быть затем отделены от указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. Также энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методов с использованием хиральных неподвижных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных соединений при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Если требуется определенный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В таких способах преимущественно будут применять хирально чистые исходные соединения.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут образовываться геометрические изомеры. Предполагается, что любой геометрический изомер, в виде разделенных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей, включен в объем изобретения.
Предполагается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13C и 14C. Изотопно-меченные соединения согласно изобретению, как правило, могут быть получены с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области техники, или способов, аналогичных описанным в настоящем документе, с применением подходящего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого в других случаях.
Соединения согласно изобретению, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, могут применяться для лечения заболеваний или патологических состояний кожи, в особенности для лечения пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидами атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Помимо применения для лечения человека, соединения настоящего изобретения также могут применяться в ветеринарии для лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические композиции согласно изобретению
Для применения в терапии соединения настоящего изобретения, как правило, находятся в форме фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно изобретению, необязательно вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или растворителем. Вспомогательное вещество должно быть "приемлемым" в том смысле, что оно должно быть совместимым с другими компонентами композиции и не быть токсичным для реципиента.
В форме единицы дозы соединение могут вводить один или более раз в день с соответствующими интервалами, всегда зависящими, однако, от состояния пациента, и в соответствии с предписанием, сделанным медработником. Для удобства единица дозы композиции для наружного применения содержит от 0,001 мг до 1000 мг, предпочтительно от 0,01 мг до 100 мг, например 0,1-50 мг, соединения изобретения. Кроме того, для удобства единица дозы композиции для наружного применения содержит от 0,01 мг до 10 г мг, предпочтительно от 0,1 мг до 1000 мг, например 1-500 мг, соединения формулы (I).
Подходящая доза соединения изобретения будет зависеть, помимо прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и других факторов, известных практикующему врачу. Соединение могут вводить перорально, парентерально или применять наружно согласно различным схемам применения, например, ежедневно или с еженедельными интервалами. Как правило, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, например, в диапазоне от 0,001 до 5 мг/кг массы тела. Кроме того, как правило, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, например, в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Соединение могут вводить в виде болюса (т.е. всю суточную доза вводят сразу) или в раздельных дозах два или более раз в день.
В контексте наружного лечения было бы более уместно указывать "единицу применения", которая обозначает унитарную, т.е. однократную дозу, которую можно вводить пациенту, с которой можно с легкостью обращаться и упаковывать, и которая при этом остается физически и химически стабильной единичной дозой, включающей активное вещество в таком качестве или его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями. "Единицу применения" можно вводить пациенту наружно при нанесении на квадратный сантиметр кожи от 0,1 мг до 50 мг и предпочтительно от 0,2 мг до 5 мг готовой рассматриваемой композиции.
Также предусматривается, что в некоторых схемах лечения могло быть эффективно введение с более длительными интервалами, например, через день, раз в неделю, или даже с более длительными интервалами.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется ознакомиться со справочником Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, в котором описаны применимые дозы указанных соединений.
Введение соединения настоящего изобретения с одним или более другими активными соединениями можно производить одновременно или последовательно.
Композиции включают, например, композиции в форме, подходящей для перорального (в том числе с замедленным или регулируемым во времени высвобождением), ректального, парентерального (в том числе подкожного, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутрисуставного и внутривенного), трансдермального, глазного, наружного, кожного, назального или трансбуккального введения. Наружное применение заявленной композиции является особенно подходящим.
Композиции преимущественно могут быть предоставлены в единичной лекарственной форме и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации, например, как описано в справочнике Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Все способы включают в себя стадию смешивания действующего вещества с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции приготавливают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем, полутвердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или их комбинациями, а затем, при необходимости, формования продукта с получением требуемой композиции.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального и трансбуккального введения, могут находиться в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, жевательная резинка или таблетки для рассасывания, причем каждая из них содержит заданное количество действующего вещества; в форме порошка, гранул или пеллетов; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме геля, нано или микроэмульсии, эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле, или других дисперсных систем. Масла могут быть пищевыми маслами, такими как, но без ограничения, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают в себя синтетические или природные поверхностно-активные вещества и загустители, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот. Действующие вещества также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования действующего вещества, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем аппарате действующего вещества (веществ) в текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим веществом и/или наполнителем, таким как, например, лактоза, глюкоза, маннит, крахмал, желатин, гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.; смазывающим веществом, таким как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.; разрыхлителем, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрий кроскармеллоза, натрий крахмалгликолят, кросповидон и т.п., или диспергирующим веществом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошка действующего вещества и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки могут быть сформированы в лиофильной сушилке из раствора лекарственной субстанции. Может быть включен подходящий наполнитель.
Композиции для ректального введения могут находиться в форме суппозиториев, в которых соединение настоящего изобретения смешано с низкоплавкими, растворимыми или нерастворимыми в воде твердыми веществами, такими как масло-какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, тогда как настойки могут быть изготовлены с использованием миристилпальмитата.
Композиции, подходящие для парентерального введения, преимущественно содержат стерильный масляный или водный препарат действующих веществ, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента, например, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Кроме того, композиция может содержать сорастворитель, солюбилизирующее вещество и/или комплексообразующее вещество. Композиция предпочтительно можно быть стерилизованной, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр, добавления стерилизующего вещества в композицию, облучения композиции или нагревания композиции. Липосомные композиции, описанные, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, также подходят для парентерального введения.
В альтернативе соединения согласно изобретению могут быть представлены в виде стерильного, твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который легко растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные композиции могут находиться в форме пластыря, трансдермального пластыря, микроигл, липосомальных систем доставки или систем доставки на основе наночастиц, или других кожных композиций, наносимых на кожу.
Композиции, подходящие для глазного введения, могут находиться в форме стерильного водного препарата действующих веществ, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные композиции или системы на основе биоразлагаемых полимеров, например, как раскрыто в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также могут применяться для представления действующего вещества для глазного введения.
Композиции, подходящие для наружного применения, такого как кожное, внутрикожное или глазное введение, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликации, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро или наноэмульсии, эмульсии типа масло в воде или вода в масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для глазного лечения могут дополнительно содержать циклодекстрин.
Для наружного применения соединение изобретения может, как правило, присутствовать в количестве от 0,001 до 20% в расчете на вес композиции, например, от 0,01% до приблизительно 10%, но также может присутствовать в количестве до приблизительно 100% композиции.
Композиции, подходящие для назального или трансбуккального введения, включают порошок, самораспыляющиеся композиции и спреи, такие как аэрозоли и распылители. Такие композиции более подробно описаны, например, в Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), стр. 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), стр. 618-619 и 718-721, Marcel Dekker, New York и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), стр. 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеуказанным компонентам композиции соединения согласно изобретению могут включать один или более дополнительных компонентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, краситель, поверхностно-активные вещества, загустители, вещества, улучшающие проникновение, вещества, повышающие растворимость, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгирующие вещества и т.п.
Когда действующее вещество вводят в форме солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли являются, например, легко растворимыми или малорастворимыми в воде для получения определенной и подходящей скорости абсорбции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более других активных компонентов, обычно применяемых при лечении заболеваний или паталогических состояний кожи, например, выбранные из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАП), антихолинергических средств, метилксантинов, β-блокаторов, ингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов JAK, других PDE, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих холестерин сыворотки, ретиноидов, солей цинка, салицилазосульфапиридина и ингибиторов кальциневрина.
Дейтерированные аналоги. Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем документе, также представляет немеченые формы, а также изотопно-меченные формы соединений. Например, предполагается, что любой водород, представленный как "H" в любой из формул в настоящем документе, представляет все изотопные формы водорода, например, 1H, 2H или D, 3H. Обогащение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2H или D), может предоставить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные, например, повышенной метаболической стабильностью кожи или увеличенным, системным, клиренсом in vivo. Изменения, которые могли бы привести к снижению требуемой дозы или улучшению терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель в соединении формулы (I).
Изотопно-обогащенные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в сопровождающих Препаратах и Примерах, с помощью любого надлежащим образом изотопно-обогащенного реагента вместо необогащенного реагента, используемого ранее.
Медицинское применение изобретения
Поскольку соединения согласно изобретению обладают PDE4-ингибирующей активностью, соединения могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; острых или хронических заболеваний кожи; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, связанной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и нарушением мозгового кровообращения и т.п.; инсулин-резистентного сахарного диабета; ран; СПИДа и т.п.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении, предупреждении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении, предупреждении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи, выбранных из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, кожной атрофии, индуцированной стероидами кожной атрофии, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести атопического дерматита.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести псориаза.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести гнездной алопеции.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести угревой сыпи.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести зуда.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести экземы.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения могут быть получены многими способами, известными специалистам в области синтеза. Соединения формулы (I) могут быть получены, например, с применением реакций и методов, описанных ниже, вместе с методами, известными в области химии органического синтеза, или их вариантами, известными специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают способы, описанные ниже, но не ограничиваются ими. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов и материалов, используемых и подходящих для осуществляемых превращений. Кроме того, следует понимать, что в способах синтеза, описанных ниже, все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, выбраны так, что они являются условиями, стандартными для данной реакции, которые должны быть известны специалисту в данной области. Не все соединения, относящиеся к данному классу, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в некоторых из описанных способов. Такие ограничения для заместителей, которые соответствуют условиям реакции, будут очевидны для специалистов в данной области, и могут применяться альтернативные способы.
Соединения настоящего изобретения или любое промежуточное соединение могут быть очищены при необходимости с помощью стандартных методов, известных химику, специализирующемуся в области органического синтеза, например, методов, описанных в "Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Исходные соединения являются известными или доступными в продаже соединениями, или могут быть получены с помощью стандартных методов синтеза, известных специалисту в данной области.
Спектры 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 300 или 600 МГц. Значения химических сдвигов (δ, в м.д.) регистрировали относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0,00). Значение мультиплета, либо определенного дублета (д), триплета (т), квартета (к), либо (м), приведено в приближенной средней точке, если не зарегистрирован диапазон. (с) означает синглет. Применяемые органические растворители обычно были безводными. Хроматографию проводили на силикагеле Merck 60 (0,040-0,063 мм). Указанные соотношения растворителей относятся к отношениям об.:об., если не указано иное. Все спектры ЯМР регистрировали в ДМСО-d6, если не указан другой растворитель
Аналитическая СВЭЖХ/МС
Аналитическую СВЭЖХ/МС выполняли на СВЭЖХ-системе Waters Acquity и SQD МС.
Колонка: Waters Acquity HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм; система растворителей: A=10 мМ ацетат аммония в воде+0,1% HCOOH и B=ацетонитрил+0,1% HCOOH; скорость потока=1,2 мл/мин; метод (1,4 минуты): Метод линейного градиента с 5% B до 95% B за 0,9 минуты, затем 95% B 0,3 минуты. Температура колонки: 60°C.
Препаративная кислотная очистка ВЭЖХ/МС:
Препаративную ВЭЖХ/МС выполняли на системе Waters AutoPurification с масс-спектрометром Waters SQD2. Это включало три этапа: предварительный анализ, препаративную очистку и повторный анализ очищенного соединения.
Растворитель: A=0,1% муравьиная кислота и растворитель B=ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты.
Аналитический предварительный анализ с использованием следующего метода:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 4,6 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 10 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 6,5 минут, и выдержка в 95% B в течение еще 1,5 минут с получением времени удерживания соединений, обеспечивает следующие четыре разных препаративных градиентных метода:
Препаративные методы:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 19 мм, 5 мкм
Скорость потока=20 мл/мин (метод 8 мин)
0-3 мин: 5% B в течение 2 минут, с последующим методом линейного градиента, идущим с 5% B до 35% B за 3 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
3,01-5 мин: 15% B в течение 1 минуты, с последующим методом линейного градиента, идущим с 15% B до 55% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
5,01-7,5 мин: 30% B в течение 1 минуты, с последующим методом линейного градиента, идущим с 30% B до 70% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
7,51-10 мин: 50% B в течение 1 минуты, с последующим методом линейного градиента, идущим с 50% B до 100% B за 4 минуты, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,5 минуты.
Фракции собирали на основе сигналов соответствующих ионов и сигнала PDA (240-400 нм).
Метод повторного анализа фракций:
Колонка: Waters Xselect C18; 50×3,0 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 5 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 3 минуты, и выдержка в 95% B еще в течение 0,5 мин.
Приборы:
Система подачи образцов Waters 2767 Sample Manager
Двухканальный градиентный модуль Waters 2545
Система контроля потоков Waters SFO System Fluidics Organizer
Насос ВЭЖХ Waters 515
Матричный фотодиодный детектор Waters 2998
Детектор Waters SQDetector 2
Препаративная основная очистка ВЭЖХ/МС:
Препаративную ВЭЖХ/МС выполняли на системе Waters AutoPurification с масс-спектрометром Waters SQD2. Это включает три этапа: предварительный анализ, препаративную очистку и повторный анализ очищенного соединения.
Растворитель: A=50 мМ гидрокарбонат аммония и растворитель B=ацетонитрил
Аналитический предварительный анализ с использованием следующего метода:
Колонка: Waters XBridge C-18, 100 мм × 4,6 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 10 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 6,5 минут, и выдержка в 95% B еще в течение 1,5 минут, с получением времени удерживания соединений, обеспечивает следующие четыре разных препаративных градиентных метода:
Препаративные методы:
Колонка: Waters XBridge C-18, 100 мм × 19 мм, 5 мкм
Скорость потока=20 мл/мин (метод 8 мин)
0-3 мин: 5% B в течение 2 минут с последующим методом линейного градиента, идущим с 5% B до 35% B за 3 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
3,01-5 мин: 15% B в течение 1 минуты с последующим методом линейного градиента, идущим с 15% B до 55% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
5,01-7,5 мин: 30% B в течение 1 минуты с последующим методом линейного градиента, идущим с 30% B до 70% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
7,51-10 мин: 50% B в течение 1 минуты с последующим методом линейного градиента, идущим с 50% B до 100% B за 4 минуты, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,5 минуты.
Фракции собирали на основе сигналов соответствующих ионов и сигнала PDA (240-400 нм).
Метод повторного анализа фракций:
Колонка: Waters Xselect C18; 50×3,0 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 5 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 3 минуты, и выдержка в 95% B еще в течение 0,5 минуты.
Приборы:
Система подачи образцов Waters 2767 Sample Manager
Двухканальный градиентный модуль Waters 2545
Система контроля потоков Waters SFO System Fluidics Organizer
Насос ВЭЖХ Waters 515
Матричный фотодиодный детектор Waters 2998
Детектор Waters SQDetector 2
Метод ЖХМС "XE Metode 7 CM"
Проверку качества выполняли на масс-спектрометре Waters LCT Premier и системе СВЭЖХ Waters Aquity.
Колонка: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм, при 40°C.
Растворители: A=10 мМ ацетат аммония + 0,1% HCOOH, B=MeCN+0,1% HCOOH.
Поток: 0,7 мл/мин. Объем пробы 2 мкл. Диапазон УФ-детектирования 240-400 нм.
Градиент: | Время | % A | % B |
0,00 мин | 99 | 1 | |
0,50 мин | 94 | 6 | |
1,00 мин | 94 | 6 | |
2,60 мин | 5 | 95 | |
3,80 мин | 5 | 95 | |
3,81 мин | 99 | 1 | |
4,80 мин | 99 | 1 |
Подтверждение молекулярной массы и чистоты проводили и проверяли с помощью OpenLynx.
По всему тексту использовали следующие сокращения:
Соед. | Соединение |
ДХЭ | 1,2-дихлорэтан |
ДХМ | дихлорметан |
DIPEA | N, N-диизопропилэтиламин |
DMAP | N, N-диметилпиридин-4-амин |
ДМФА | N, N-диметилформамид |
ДМСО | Диметилсульфоксид |
EDAC | гидрохлорид (3-диметиламино-пропил)-этил-карбодиимида |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этанол |
Пр. | Пример |
Me | метил |
MeCN | ацетонитрил |
MeOH | метанол |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
эи | энантиомерный избыток (оптическая чистота) |
PG | защитная группа |
Rt | Время удерживания |
СФХ | сверхкритическая флюидная хроматография |
МТБЭ | трет-бутилметиловый эфир |
ТГФ | тетрагидрофуран |
ТЭА | триэтиламин |
Общие методы
Соединения изобретения могут быть получены согласно следующим неограничивающим общим методам и примерам:
Схема 1
Синтез соединения общей формулы (I), где R1, R2 и R3 имеют определенные ранее значения:
Схема 2
Синтез соединения общей формулы (II), где R1 и R3 имеют определенные ранее значения:
Схема 3
Синтез соединения общей формулы (IIa), где R1 и R3 имеют определенные ранее значения:
Схема 4
Синтез соединения общей формулы (II), где R1 является водородом или метилом, и R3 имеет определенные ранее значения:
Схема 5
Синтез соединения общей формулы (IIa), где R1 является водородом или метилом, а R3 имеет определенные ранее значения:
ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕРЫ
Получение 1
2-Хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 001)
DIPEA (33,6 мл, 193 ммоли) и тетрагидропиран-4-амин (11,7 г, 116 ммоль) добавляли к суспензии 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (20,0 г, 96,6 ммоль) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа, после чего охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (600 мл). Затем суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Осадок отфильтровывали, два раза промывали водой (2×100 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (2×20 мл). Твердый материал сушили при пониженном давлении, после чего повторно растворяли в теплом растворе толуола:ДХМ (2:1) (300 мл). Смесь упаривали до приблизительно 100 мл и оставляли на 1 час при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали толуолом (20 мл) и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,21-3,99 (м, 1H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,46-3,33 (м, 4H), 3,14 (тд, J=8,2, 1,1 Гц, 2H), 1,81-1,68 (м, 2H), 1,67-1,48 (м, 2H).
Получение 2
2-Хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 002)
2-Хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (3,36 г, 12,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (12,4 мл). Добавляли перекись водорода (30% водный раствор, 6,18 мл, 60,5 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (5 мл) и четыре раза экстрагировали ДХМ (4×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный твердый материал суспендировали в диэтиловом эфире (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердый материал затем отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили. Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,35-4,11 (м, 1H), 3,97-3,79 (м, 2H), 3,59 (дт, J=17,5, 7,7 Гц, 1H), 3,48-3,22 (м, 3H), 3,21-2,94 (м, 2H), 1,84-1,54 (м, 4H).
Получение 3
(5R)-2-Хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 002a)
Пробирку, содержащую суспензию 2-хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амина (20,11 г, 74,00 ммоль), (S)(-)-1,1'-бинафтола (2,12 г, 7,40 ммоль), тетраизопропилата титана (1,1 мл, 3,7 ммоль) и воды (1,33 мл, 74,00 ммоль) в ДХМ (111 мл), продували аргоном и закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем охлаждали в водяной бане, после чего добавляли пероксид трет-бутила (70% водный раствор, 11,1 мл, 81,4 ммоль). Через 30 минут при комнатной температуре смесь выпаривали в вакууме, растворяли в горячем (50°C) MeOH (750 мл), отфильтровывали два раза через слой целлита и упаривали до приблизительно 200 мл. Наблюдали образование осадка. Добавляли EtOH (200 мл). Смесь упаривали в вакууме до приблизительно 200 мл и оставляли на 1 час. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, два раза промывали EtOH (2×25 мл) и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,30-4,13 (м, 1H), 3,94-3,81 (м, 2H), 3,66-3,51 (м, 1H), 3,45-3,32 (м, 3H), 3,22-2,97 (м, 2H), 1,82-1,55 (м, 4H).
Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ: эи >98%.
Абсолютная конфигурация была определена на основе рентгеноструктурного анализа.
Получение 4
(5S)-2-Хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 002b)
Пробирку, содержащую суспензию 2-хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амина (559 мг, 2,06 ммоль), (R)(+)-1,1'-бинафтола (59,0 мг, 0,206 ммоль), тетраизопропилата титана (0,030 мл, 0,103 ммоль) и воды (0,0371 мл, 2,06 ммоль) в ДХМ (3,1 мл), продували аргоном и закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охлаждали в водяной бане, после чего добавляли пероксид трет-бутила (70% водный раствор, 0,310 мл, 2,26 ммоль). Через 45 минут при комнатной температуре добавляли дополнительное количество пероксида трет-бутила (70% водный раствор, 0,0434 мл, 0,452 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме, суспендировали в EtOH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество отфильтровывали, два раза промывали EtOH (2×1 мл) и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,22 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,95-3,81 (м, 2H), 3,59 (дт, J=17,5, 7,7 Гц, 1H), 3,45-3,25 (м, 3H), 3,21-2,98 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 4H).
Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ: эи >98%.
Получение 5
1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 003a)
Смесь (5R)-2-хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (1,00 г, 3,48 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (495 мг, 4,52 ммоль) и DIPEA (1,21 мл, 6,95 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали MeCN (6 мл). Лиофилизация давала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,71-5,59 (м, 1H), 4,57-4,45 (м, 1H), 4,25-4,11 (м, 3H), 3,93-3,83 (м, 2H), 3,79-3,71 (м, 2H), 3,43-3,33 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,19 (дт, J=13,6, 8,6 Гц, 1H), 2,93 (ддд, J=17,1, 8,3, 1,6 Гц, 1H), 2,87 (ддд, J=13,6, 7,4, 1,6 Гц, 1H), 1,82-1,71 (м, 2H), 1,67-1,54 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,49 минуты.
Детектированная масса "M+1": 325,13.
Пример 1
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a)
Смесь 1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (50 мг, 0,154 ммоль), 4-изотиазолкарбоновой кислоты (29,9 мг, 0,231 ммоль), DMAP (3,8 мг, 0,031 ммоль) и EDAC (44,3 мг, 0,231 ммоль) в ДХМ (2 мл) встряхивали в закрытом флаконе при 50°C в течение 1 часа. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 9,36 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,52 (тт, J=6,6, 4,1 Гц, 1H), 4,58 (ддд, J=10,7, 6,6, 1,4 Гц, 2H), 4,39-4,17 (м, 3H), 4,08-3,94 (м, 2H), 3,66 (дт, J=17,2, 7,8 Гц, 1H), 3,54-3,45 (м, 2H), 3,40 (дт, J=13,5, 8,1 Гц, 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,71 (дтд, J=12,9, 11,5, 4,5 Гц, 1H), 1,62 (дтд, J=13,0, 11,5, 4,6 Гц, 1H)
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,81 минуты.
Детектированная масса "M+1": 436,10.
Пример 2
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a)
Суспензию 1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (467 мг, 1,44 ммоль), 4-тиазолкарбоновой кислоты (242 мг, 1,87 ммоль), DMAP (17,6 мг, 0,144 ммоль) и EDAC (304 мг, 1,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивали в закрытом флаконе при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем в течение 5 минут при 50°C. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,47 (тт, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,53-4,40 (м, 2H), 4,25-4,14 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 2H), 3,92-3,83 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 3H), 3,22 (дт, J=13,6, 8,5 Гц, 1H), 2,97 (ддд, J=17,1, 8,3, 1,6 Гц, 1H), 2,93-2,86 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,71 минуты.
Детектированная масса "M+1": 436,11.
Получение 6
2-Хлор-N-метил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 006)
К суспензии 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (545 мг, 2,50 ммоль) в этаноле (2,50 мл) добавляли DIPEA (0,640 мл, 3,75 ммоль) и N-метилтетрагидропиран-4-амин (403 мг, 3,50 ммоль). Бледно-желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего нагревали до 50°C в течение 1,5 часов, а затем оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Смесь выпаривали в вакууме. Добавляли водный раствор хлорида натрия (15 мл) и два раза экстрагировали смесь EtOAc (2×15 мл). Органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Лиофилизация давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 4,59-4,43 (м, 1H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,57-3,43 (м, 2H), 3,30-3,16 (м, 4H), 3,07 (с, 3H), 2,02-1,81 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 2H).
Получение 7
2-Хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 007)
2-Хлор-N-метил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,700 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,0 мл). Добавляли пероксид водорода (50% водный раствор, 0,0472 мл, 0,770 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли NaI (0,5 мг, 0,003 ммоль) для удаления избытка пероксида водорода, после чего реакционную смесь выпаривали досуха. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4,99-4,69 (м, 1H), 4,11-3,89 (м, 2H), 3,73-3,56 (м, 1H), 3,49-3,06 (м, 8H), 2,00-1,79 (м, 2H), 1,63 (т, J=15,0 Гц, 2H).
Получение 8
(5R)-2-Хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 007a)
Суспензию (5R)-2-хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (26,5 г, 90,2 ммоль) в MeCN (280 мл) под атмосферой аргона охлаждали в ледяной бане. Добавляли воду (2,80 мл, 153 ммоль), Cs2CO3 (50,0 г, 153 ммоль) и метилиодид (50,7 мл, 812 ммоль). Ледяную баню убирали и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт вливали в насыщ. водный р-р хлорида аммония (280 мл) и экстрагировали EtOAc (3×450 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (280 мл) и сушили над сульфатом натрия. Колоночная хроматография (этилацетат/гептан 1:3, Rf=0,25) давала твердое вещество, к которому добавляли смесь 1:1 EtOAc/диизопропилового эфира (50 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, и последующая фильтрация и промывки смесью 1:1 EtOAc/диизопропилового эфира давали указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 5,11-4,91 (м, 2H), 4,54 (с, 3H), 4,12-4,00 (м, 2H), 3,75 (ддд, J=18,0, 8,7, 7,6 Гц, 1H), 3,57 (тд, J=11,9, 2,1 Гц, 2H), 3,51-3,36 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,11-1,91 (м, 2H), 1,72 (т, J=14,2 Гц, 2H).
Получение 9
1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008)
DIPEA (2,89 мл, 16,6 ммоль) и гидрохлорид азетидин-3-ола (399 мг, 3,65 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (1,00 г, 3,31 ммоль) в ДМФА (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,68 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,93-4,73 (м, 1H), 4,59-4,48 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 2H), 3,96 (дт, J=10,2, 4,5 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,7, 4,5 Гц, 2H), 3,48-3,34 (м, 3H), 3,22-3,16 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 3,07-2,93 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,59-1,53 (м, 1H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,57 минуты.
Детектированная масса "M+1": 339,14.
Получение 10
1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008a)
Смесь (5R)-2-хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (4,00 г, 13,3 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (1,89 г, 17,2 ммоль) и Cs2CO3 (5,61 г, 17,2 ммоль) в MeCN (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь фильтровали и затем выпаривали в вакууме. Остаток собирали в ДХМ (50 мл). Осадок отфильтровывали и выпаривали фильтрат в вакууме с получением неочищенного продукта. Колоночная хроматография (MeOH/этилацетат 1:10, Rf=0,28) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,68 (с, 1H), 4,94-4,73 (м, 1H), 4,59-4,46 (м, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 4,00-3,91 (м, 2H), 3,76 (дд, J=9,9, 4,5 Гц, 2H), 3,49-3,35 (м, 3H), 3,23-3,11 (м, 4H), 3,04-2,94 (м, 2H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,67-1,60 (м, 1H), 1,60-1,53 (м, 1H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,57 минуты.
Детектированная масса "M+1": 339,14.
Пример 3
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009)
К раствору 1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (5,0 мг, 15 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-изотиазолкарбоновой кислоты (3,6 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль), DMAP (3,4 мг в 0,1 мл ДХЭ, 28 мкмоль) и EDAC (5,3 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 5,53-5,44 (м, 1H), 4,93-4,79 (м, 1H), 4,48 (дд, J=10,4, 6,7 Гц, 2H), 4,16 (дд, J=10,7, 3,8 Гц, 2H), 4,01-3,93 (м, 2H), 3,53-3,45 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 3,10-2,97 (м, 2H), 1,92-1,79 (м, 2H), 1,69-1,54 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,88 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,12.
Пример 4
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a)
К раствору 1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (2,5 г, 7,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли 4-изотиазолкарбоновую кислоту (1,2 г, 9,6 ммоль), DMAP (90 мг, 0,74 ммоль) и EDAC (1,8 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент ДХМ/MeOH 20:1→10:1 (Rf=0,47 (MeOH/ДХМ 1:10))) и затем два раза перекристаллизовывали из н-бутилацетата. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного кристаллического вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 5,59-5,38 (м, 1H), 4,94-4,75 (м, 1H), 4,47 (дд, J=10,4, 6,6 Гц, 2H), 4,21-4,05 (м, 2H), 4,04-3,88 (м, 2H), 3,56-3,33 (м, 3H), 3,27-3,13 (м, 4H), 3,10-2,93 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 2H), 1,71-1,48 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,89 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,12.
Пример 5
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010)
К раствору 1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 15 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-тиазолкарбоновой кислоты (3,6 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль), DMAP (3,4 мг в 0,1 мл ДХЭ, 28 мкмоль) и EDAC (5,3 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,49 (тт, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,97-4,70 (м, 1H), 4,58-4,43 (м, 2H), 4,22-4,10 (м, 2H), 4,01-3,91 (м, 2H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 2H), 3,26-3,21 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,09 (дд, J=17,4, 8,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=13,6, 7,1 Гц, 1H), 1,94-1,79 (м, 2H), 1,69-1,52 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,77 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,12.
Пример 6
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a)
К раствору 1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 15 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли 4-тиазолкарбоновую кислоту (2,5 мг, 19 мкмоль), DMAP (0,18 мг, 15 мкмоль) и EDAC (3,7 мг, 19 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,49 (тт, J=6,5, 3,9 Гц, 1H), 4,95-4,75 (м, 1H), 4,48 (дд, 2H), 4,11 (дд, J=10,6, 3,8 Гц, 2H), 4,02-3,89 (м, 2H), 3,52-3,35 (м, 3H), 3,24-3,19 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,08-2,97 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,64 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,60-1,53 (м, 1H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,78 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,13.
Получение 11
N-Этилтетрагидропиран-4-амин (Соединение 011)
Смесь тетрагидропиран-4-она (500 мг, 4,99 ммоль), хлорида этиламмония (1,22 г, 15,0 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (1,59 г, 7,49 ммоль) и уксусной кислоты (0,43 мл, 7,49 ммоль) в ДХЭ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный водный Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали водную фазу 4 раза ДХМ (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало коричневое масло.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,81 (ддд, J=11,7, 4,1, 2,8 Гц, 2H), 3,27 (тд, J=11,5, 2,3 Гц, 2H), 2,61-2,52 (м, 3H), 1,75-1,70 (м, 2H), 1,25-1,16 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Получение 12
2-Хлор-N-этил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 012)
Смесь 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (70 мг, 0,34 ммоль), DIPEA (0,41 мл, 2,4 ммоль) и N-этилтетрагидропиран-4-амина (52 мг, 0,41 ммоль) в ДМСО (3 мл) встряхивали в закрытом флаконе при 80°C в течение 4 дней. Добавляли 0,5 М водную HCl (30 мл) и экстрагировали смесь три раза EtOAc (3×30 мл). Органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало коричневое масло, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 13
2-Хлор-N-этил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 013)
2-Хлор-N-этил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,17 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (0,5 мл). Добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 0,084 мл, 0,32 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего выпаривали досуха. К неочищенной смеси добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водную фазу пять раз ДХМ (5×5 мл). Органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало желтое масло, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 14
1-[4-[Этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 014)
DIPEA (0,27 мл, 1,5 ммоль) и гидрохлорид азетидин-3-ола (22 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-этил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (48 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (уксусная кислота) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,67 (шс, 1H), 4,82-4,65 (м, 1H), 4,57-4,44 (м, 1H), 4,21 (дд, J=9,5, 6,6 Гц, 2H), 3,96 (дт, J=10,4, 4,8 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,7, 4,4 Гц, 2H), 3,71-3,53 (м, 2H), 3,52-3,38 (м, 3H), 3,25-3,12 (м, 1H), 3,06-2,92 (м, 2H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,75 (шд, 1H), 1,63 (шд, 1H), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,63 минуты.
Детектированная масса "M+1": 353,16.
Пример 7
[1-[4-[Этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 015)
К раствору 1-[4-[этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 14 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-изотиазолкарбоновой кислоты (2,7 мг в 0,2 мл ДХЭ, 21 мкмоль), DMAP (0,52 мг в 0,1 мл ДХЭ, 4,3 мкмоль) и EDAC (4,1 мг в 0,1 мл ДХЭ, 21 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 20 минут, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 5,52-5,45 (м, 1H), 4,84-4,68 (м, 1H), 4,53-4,40 (м, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,97 (тд, J=11,2, 4,3 Гц, 2H), 3,71-3,56 (м, 2H), 3,51-3,43 (м, 1H), 3,43-3,34 (м, 2H), 3,25-3,18 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,75 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,62 (д, 1H), 1,19 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,95 минуты.
Детектированная масса "M+1": 464,15.
Пример 8
[1-[4-[Этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 016)
К раствору 1-[4-[этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 14 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-тиазолкарбоновой кислоты (2,7 мг в 0,2 мл ДХЭ, 21 мкмоль), DMAP (0,52 мг в 0,1 мл ДХЭ, 4,3 мкмоль) и EDAC (4,1 мг в 0,1 мл ДХЭ, 21 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 20 минут, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,53-5,45 (м, 1H), 4,85-4,69 (м, 1H), 4,47 (дд, J=10,4, 6,4 Гц, 2H), 4,11 (дд, 2H), 3,97 (тд, J=11,2, 4,2 Гц, 2H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,51-3,45 (м, 1H), 3,44-3,35 (м, 2H), 3,25-3,18 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,75 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,63 (д, 1H), 1,19 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,83 минуты.
Детектированная масса "M+1": 464,15.
Получение 15
N-Пропилтетрагидропиран-4-амин (Соединение 017)
Смесь тетрагидропиран-4-она (500 мг, 4,99 ммоль), хлорида н-пропиламмония (1,43 г, 15,0 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (1,59 г, 7,49 ммоль) и уксусной кислоты (0,43 мл, 7,49 ммоль) в ДХЭ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный водный Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали водную фазу 4 раза ДХМ (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало коричневое масло.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,81 (дт, J=11,6, 3,9 Гц, 2H), 3,27 (тд, J=11,5, 2,3 Гц, 2H), 2,59-2,52 (м, 1H), 2,47 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,75-1,69 (м, 2H), 1,39 (г, J=7,4 Гц, 2H), 1,25-1,16 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Получение 16
2-Хлор-N-пропил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 018)
К суспензии 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (100 мг, 0,483 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли DIPEA (0,59 мл, 3,4 ммоль) и N-пропилтетрагидропиран-4-амин (83 мг, 0,58 ммоль). Бледно-желтую суспензию встряхивали в течение 4 часов при 80°C, а затем при 60°C в течение 12 дней. Добавляли водную HCl (0,5 М, 30 мл) и экстрагировали смесь три раза EtOAc (3×30 мл). Органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Лиофилизация давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 17
2-Хлор-N-пропил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 019)
2-Хлор-N-пропил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидро-тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (105 мг, 0,335 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,0 мл). Добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 0,17 мл, 0,335 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего выпаривали досуха. К неочищенной смеси добавляли водный NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали водную фазу три раза ДХМ (3×15 мл). Органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало прозрачное желтое масло, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 18
1-[4-[Пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 020)
DIPEA (0,185 мл, 1,06 ммоль) и гидрохлорид азетидин-3-ола (30,2 мг, 0,276 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-пропил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (70 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,33-5,44 (шс, 1H), 4,81-4,61 (м, 1H), 4,57-4,46 (м, 1H), 4,21 (дд, J=9,4, 6,6 Гц, 2H), 3,96 (дт, J=10,5, 4,8 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,7, 4,4 Гц, 2H), 3,52-3,30 (м, 2H), 3,29-2,74 (м, 5H), 1,97-1,78 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,67-1,52 (м, 3H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H)
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,71 минуты.
Детектированная масса "M+1": 367,18.
Пример 9
[1-[4-[Пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 021)
К раствору 1-[4-[пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 14 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-изотиазолкарбоновой кислоты (2,6 мг в 0,2 мл ДХЭ, 20 мкмоль), DMAP (0,5 мг в 0,1 мл ДХЭ, 4,1 мкмоль) и EDAC (3,9 мг в 0,2 мл ДХЭ, 20 мкмоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 5,49 (тт, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,88-4,65 (м, 1H), 4,54-4,39 (м, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,96 (тд, J=11,3, 4,3 Гц, 2H), 3,54-3,35 (м, 5H), 3,25-3,16 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,74 (д, 1H), 1,65-1,54 (м, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 2,03 минуты.
Детектированная масса "M+1": 478,15.
Пример 10
[1-[4-[Пропил (тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 022)
К раствору 1-[4-[пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (12 мг, 33 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-тиазолкарбоновой кислоты (6,3 мг в 0,2 мл ДХЭ, 49 мкмоль), DMAP (1,2 мг в 0,1 мл ДХЭ, 9,8 мкмоль) и EDAC (9,4 мг в 0,2 мл ДХЭ, 49 мкмоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,52-5,45 (м, 1H), 4,81-4,68 (м, 1H), 4,52-4,42 (м, 2H), 4,10 (дд, 2H), 3,96 (тд, J=11,3, 4,3 Гц, 2H), 3,54-3,35 (м, 5H), 3,24-3,18 (м, 1H), 3,07-2,98 (м, 2H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,74 (д, 1H), 1,67-1,54 (м, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,91 минуты.
Детектированная масса "M+1": 478,16.
Анализ PDE4
Каталитический домен PDE4D человека (UniProt Q08499 [S380-L740]) инкубировали со смесью немеченого цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и цАМФ, конъюгированного с флуоресцеин-амидитом (FAM), и титровали тестируемое или референсное соединение. После короткого инкубирования ферментативную реакцию останавливали добавлением связывающего буфера, содержащего наночастицы с иммобилизированными ионами трехвалентного металла, способными связывать: 1) фосфогруппы АТФ и 2) донорные флуорофоры тербия (Tb). Последующее возбуждение Tb донора вызывало FRET с временным разрешением с соседними акцепторными молекулами FAM, приводящий к излучению света. В присутствии ингибитора PDE4 образование АТФ было уменьшено, приведя к более слабому сигналу флуоресценции. Фосфодиэфир цАМФ не связывается с детектирующей системой.
Результаты выражали в значениях IC50 (нМ), вычисленным из кривых ингибирования, где сигнал TR-FRET нормализовали по интенсивности флуоресценции Tb и отрицательному (растворитель ДМСО) и положительному (10 мкМ референсного соединения ингибитора PDE4) контролю.
Диапазоны IC50 PDE4:
* указывает, что значения IC50>500 нМ
** указывает, что значения IC50>100 и <500 нМ
*** указывает, что значения IC50 <100 нМ
Высвобождение ФНО-α
Человеческие мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли из свежевыделенных лейкотромбоцитарных пленок путем центрифугирования в градиенте плотности с помощью пробирок с Lymphoprep (Medinor). Замороженные МКПК промывали в бессывороточном буфере для анализа (RPMI1640 с 25 мМ HEPES, 1% пен/стреп, 200 мМ L-глютамина, 0,5% человеческого сывороточного альбумина) и подсчитывали живые клетки. К клеткам добавляли липолисахарид (1 мкг/мл; SIGMA), затем переносили в 384-луночные планшеты для культур тканей (5×105 к/мл), содержащий титрованные тестируемые соединения. Клетки инкубировали в течение 18 часов при 37°C в бессывороточном буфере для анализа и с помощью AlphaLISA количественно определяли уровень ФНО-альфа в супернатанте (PerkinElmer) путем измерения интенсивности флуоресценции при 615 нм.
Результаты выражены как значения IC50, вычисленные из кривых ингибирования с использованием в качестве контроля секреции в стимулированных ЛПС лунках и секреции в клетках, инкубированных с 10 мкМ референсного соединения-ингибитора PDE4.
Диапазоны ФНО-α IC50:
* указывает, что значения IC50 >500 нМ
** указывает, что значения IC50 >100 и <500 нМ
*** указывает, что значения IC50 <100 нМ.
Результаты показаны в Таблице 1 ниже.
Таблица 1
Соединения | Пример | PDE4 Диапазон IC50 |
ФНО-α Диапазон IC50 |
004a | 1 | *** | *** |
005a | 2 | *** | *** |
009 | 3 | *** | *** |
009a | 4 | *** | *** |
010 | 5 | *** | *** |
010a | 6 | *** | *** |
015 | 7 | ** | ** |
016 | 8 | ** | ** |
021 | 9 | * | * |
022 | 10 | * | * |
Общая методика: этерификация
Спирт (15 мкмоль) растворяли в ДХЭ (0,2 мл). Добавляли раствор кислоты (2 экв.) в ДХЭ (0,2 мл) и раствор DMAP (2 экв.) в ДХЭ (0,1 мл). К полученной смеси добавляли EDAC (2 экв.). Смесь встряхивали при 50°C в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДМФА (0,3 мл) и подвергали препаративной очистке с помощью ЖХМС, получив сложный эфир.
Примеры 11 и 12, показанные в Таблице 2, получали в реакции Соединения 003a, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 2
Примеры 13-62, показанные в Таблице 3, получали в реакции Соединения 008, как описано в Общей методике (за исключением того, что смесь встряхивали при 40°C в течение ночи вместо 50°C в течение 1 часа), с соответствующей кислотой:
Таблица 3
Примеры 63 и 64, показанные в Таблице 4, получали в реакции Соединения 008a, как описано в Примере 4, с соответствующей кислотой вместо 4-изотиазолкарбоновой кислоты:
Таблица 4
Получение 19
2-Хлор-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено-[3,2-d]пиримидин-4-амин
(Соединение 076)
К раствору 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (2,50 г, 12 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли DIPEA (4,2 мл, 24 ммоль) и добавляли 6-оксаспиро[3.3]гептан-2-амин (2,00 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали полученную суспензию в течение 30 минут с последующей фильтрацией и промывкой водой с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,26 (г, J=8,1 Гц, 1H), 3,39-3,31 (м, 2H), 3,17-3,08 (м, 2H), 2,62-2,53 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 2H).
Получение 20
2-Хлор-5-оксидо-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 077)
К суспензии 2-хлор-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амина (2,06 г, 7,26 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли пероксид водорода (27,5%) (0,816 мл, 7,99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли дополнительное количество пероксида водорода (27,5%) (0,0445 мл, 1,45 ммоль) и перемешивали смесь еще час, после чего разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические фазы выпаривали в вакууме и полученное желтое масло кристаллизовали из МТБЭ. Фильтрация и промывка МТБЭ давали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,84 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,55-4,46 (м, 2H), 4,46-4,30 (м, 1H), 3,58 (дт, J=17,5, 7,7 Гц, 1H), 3,39 (дт, J=13,8, 8,0 Гц, 1H), 3,21-3,09 (м, 1H), 3,09-2,96 (м, 1H), 2,68-2,54 (м, 2H), 2,40-2,23 (м, 2H).
Получение 21
1-[4-(6-Оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 078)
К раствору 2-хлор-5-оксидо-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (1,20 г, 4,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли гидрохлорид азетидин-3-ола (460 мг, 4,20 ммоль) и DIPEA (2,1 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и доводили pH раствора до 5 уксусной кислотой. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,81 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,65 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,57-4,42 (м, 3H), 4,34-4,14 (м, 3H), 3,74 (дд, J=9,7, 4,3 Гц, 2H), 3,40 (дд, J=17,1, 8,3 Гц, 1H), 3,19 (дт, J=13,5, 8,3 Гц, 1H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,64-2,52 (м, 2H), 2,37-2,22 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,51 минуты.
Детектированная масса "M+1": 337,13.
Примеры 65-67, показанные в Таблице 5, получали в реакции Соединения 078, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 5
Примеры 68 и 69 в Таблице 6 получали при разделении двух энантиомеров рацемата [1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилата с помощью хиральной СФХ.
Таблица 6
Примеры 70 и 71 в Таблице 7 получали при разделении двух энантиомеров рацемата [1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилата с помощью хиральной СФХ.
Таблица 7
Получение 22
1-[(3S)-3-[(2-Хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 082)
К раствору 1-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]этанон трифторуксусной кислоты (5,26 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли DIPEA (25 мл, 143 ммоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин (3,00 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и три раза экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,85-4,63 (м, 1H), 4,48 (т, J=7,0 Гц, 1H), 3,97-3,78 (м, 1H), 3,76-3,52 (м, 2H), 3,50-3,20 (м, 4H), 2,47-2,19 (м, 1H), 2,16-1,81 (м, 4H), 1,50-1,36 (м, 1H).
Получение 23
1-[(3S)-3-[(2-Хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 083)
Пероксид водорода (27,5%) (1,67 мл, 13,5 ммоль) добавляли к смеси 1-[(3S)-3-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (2,68 г, 8,97 ммоль) в уксусной кислоте (9,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Выпаривание объединенных органических фаз давало указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,88 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,86-4,46 (м, 1H), 3,83-3,24 (м, 4H), 3,24-2,99 (м, 2H), 2,30-1,96 (м, 2H), 1,96-1,89 (м, 5H)
Получение 24
1-[(3S)-3-[[2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил]амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 084)
К раствору 1-[(3S)-3-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (20 мг, 64 мкмоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор гидрохлорида азетидин-3-ола (21,4 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,32 ммоль). Смесь встряхивали при 40°C в течение ночи. Очистка с помощью препаративной ЖХМС давала указанное в заголовке соединение.
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,47 минуты.
Детектированная масса "M+1": 352,14
Примеры 72-74, показанные в Таблице 8, получали в реакции Соединения 084, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 8
Получение 25
1-[(3R)-3-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 088)
К раствору 1-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]этанон трифторуксусной кислоты (5,26 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли DIPEA (25 мл, 143 ммоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин (3,00 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и три раза экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,86-4,63 (м, 1H), 4,53 (дд, J=12,9, 6,8 Гц, 1H), 3,98-3,78 (м, 1H), 3,75-3,53 (м, 2H), 3,52-3,20 (м, 4H), 2,47-2,20 (м, 1H), 2,17-1,82 (м, 4H), 1,62 (с, 1H).
Получение 26
1-[(3R)-3-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 089)
Пероксид водорода (27,5%) (1,26 мл, 10,2 ммоль) добавляли к смеси 1-[(3R)-3-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (2,03 г, 6,79 ммоль) в уксусной кислоте (6,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Выпаривание объединенных органических фаз давало указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,88 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,81-4,46 (м, 1H), 3,87-3,25 (м, 4H), 3,24-2,99 (м, 2H), 2,33-1,95 (м, 2H), 1,95-1,88 (м, 5H).
Получение 27
1-[(3R)-3-[[2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил]амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 090)
К раствору 1-[(3R)-3-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено-[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (20 мг, 64 мкмоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор гидрохлорида азетидин-3-ола (21,4 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,32 ммоль). Смесь встряхивали при 40°C в течение ночи. Очистка с помощью препаративной ЖХМС давала указанное в заголовке соединение.
Пример 75, показанный в Таблице 9, получали в реакции Соединения 090, как описано в Общей методике, с тетрагидропиран-4-карбоновой кислотой:
Таблица 9
Получение 28
1-[4-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанон (Соединение 092)
К раствору 1-(4-амино-1-пиперидил)этанона (3,09 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли DIPEA (5,05 мл, 29,0 ммоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин (3,00 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Фильтрация и последующие промывки водой (2×10 мл) и МТБЭ:гептаном (3:1) (2×5 мл) давали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,66-4,51 (м, 1H), 4,38-4,18 (м, 2H), 3,89-3,76 (м, 1H), 3,49-3,37 (м, 2H), 3,33-3,16 (м, 3H), 2,86-2,72 (м, 1H), 2,23-1,98 (м, 5H), 1,51-1,28 (м, 2H).
Получение 29
1-[4-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанон (Соединение 093)
Пероксид водорода (27,5%) (2,04 мл, 16,5 ммоль) добавляли к смеси 1-[4-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанона (3,44 г, 11,0 ммоль) в уксусной кислоте (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (20 мл), два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл) и выпаривали досуха. Кристаллизация из МТБЭ давала указанное в заголовке соединение в виде кристаллического порошка.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,48-4,14 (м, 2H), 3,85 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,57 (дт, 1H), 3,39 (дт, J=14,0, 8,2 Гц, 2H), 3,23-2,96 (м, 3H), 2,70-2,55 (м, 1H), 2,01 (д, J=1,7 Гц, 3H), 1,93-1,69 (м, 2H), 1,68-1,33 (м, 1H).
Получение 30
1-[4-[[2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил]амино]-1-пиперидил]этанон (Соединение 094)
К раствору 1-[4-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанона (20 мг, 61 мкмоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор гидрохлорида азетидин-3-ола (21,4 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,32 ммоль). Смесь встряхивали при 40°C в течение ночи. Очистка с помощью препаративной ЖХМС давала указанное в заголовке соединение.
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,49 минуты.
Детектированная масса "M+1": 366,16
Примеры 76 и 77, показанные в Таблице 10, получали в реакции Соединения 094, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 10
ПУНКТЫ
С учетом описания авторы настоящего изобретения представили, в частности, следующее:
Пункт 1. Соединение общей формулы (I):
(I)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 2. Соединение согласно пункту 1, где
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанный гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, - SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Rx является (C1-C4)алкилом; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 3. Соединение согласно пункту 1 или 2, где R1 является водородом.
Пункт 4. Соединение согласно пункту 1 или 2, где R1 является (C1-C4)алкилом.
Пункт 5. Соединение согласно пункту 4, где R1 является метилом.
Пункт 6. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где R1 является водородом или метилом, и R2 является тетрагидропиранилом.
Пункт 7. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, где R1 является водородом или метилом, и R2 является оксаспирогептанилом.
Пункт 8. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4.
Пункт 9. Соединение согласно пункту 7, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пирролидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом.
Пункт 10. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4.
Пункт 11. Соединение согласно пункту 10, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пиперидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом.
Пункт 12. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила.
Пункт 13. Соединение согласно пункту 12, где R3 является (4-6)членным гетероциклоалкилом, например, тетрагидропиранилом.
Пункт 14. Соединение согласно пункту 12, где R3 является (5-6)членным гетероарилом, например, изотиазолилом, тиазолилом.
Пункт 15. Соединение согласно пункту 14, где R3 является 4-изотиазолилом, 4-тиазолилом.
Пункт 16. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, 8-15, где R4 является -C(O)(C1-C4)алкилом.
Пункт 17. Соединение согласно пункту 16, где R4 является -C(O)-метилом.
Пункт 18. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, 8-15, где R4 является -C(O)O(C1-C4)алкилом.
Пункт 19. Соединение согласно любому из пунктов 1-15, где R4 представляет собой -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 20. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 21. Соединение согласно пункту 20, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 22. Соединение согласно пункту 21, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанный пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 23. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-19, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 24. Соединение согласно пункту 23, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 25. Соединение согласно пункту 24, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 26. Соединение согласно пункту 25, где R1 является водородом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 27. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-19, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и - (C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 28. Соединение согласно пункту 27, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, где указанный пирролидинил необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 29. Соединение согласно пункту 28, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 30. Соединение согласно пункту 29, где R1 является водородом; и R2 является пирролидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 31. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-19, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен R4; R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 32. Соединение согласно пункту 31, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 33. Соединение согласно пункту 32, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 34. Соединение согласно пункту 33, где R1 является водородом; и R2 является пиперидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 35. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов общей формулы (II):
(II)
где
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 36. Соединение согласно пункту 35, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 37. Соединение согласно пункту 36, где R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 38. Соединение согласно пункту 37, где R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из циклопентила, тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
Пункт 39. Соединение согласно пункту 37, где R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
Пункт 40. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в R-конфигурации.
Пункт 41. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-39, где S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в S-конфигурации.
Пункт 42. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов общей формулы (IIa):
(IIa)
где
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 43. Соединение согласно пункту 42, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 44. Соединение согласно пункту 43, где R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 45. Соединение согласно пункту 44, где R1 является водородом или метилом; и R3 является (5-6)членным гетероарилом.
Пункт 46. Соединение согласно пункту 45, где R1 является водородом; и R3 является изотиазолилом или тиазолилом.
Пункт 47. Соединение согласно пункту 45, где R1 является метилом; и R3 является изотиазолилом или тиазолилом.
Пункт 48. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a),
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a);
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 49. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a).
Пункт 50. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a).
Пункт 51. Соединение, которое представляет собой
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009).
Пункт 52. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a).
Пункт 53. Соединение, которое представляет собой
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010).
Пункт 54. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a).
Пункт 55. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-циклопентанкарбоксилат
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 56. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксипропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфанилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилизотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфонилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-5-этил-1-метил-пиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилтиазол-4-карбоксилата
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-ацетилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,1-диоксотиан-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилкарбамоил)бензоат
O1-метил-O4-[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]пиперидин-1,4-дикарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(диметилкарбамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилсульфамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-циклопентилсульфонилбензоат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 57. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиридин-3-карбоксилат
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 58. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 59. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 60. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 61. Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно любому из пунктов 1-60 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
Пункт 62. Фармацевтическая композиция согласно пункту 61, дополнительно включающая одно или более других терапевтически активных соединений.
Пункт 63. Применение соединения согласно любому из пунктов 1-60 для получения фармацевтической композиции.
Пункт 64. Применение соединения согласно пункту 63 для получения фармацевтической композиции для лечения или уменьшения тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
Пункт 65. Применение согласно пункту 64, где заболевание, нарушение или состояние является заболеваниями или патологическими состояниями кожи.
Пункт 66. Применение согласно пункту 65, где заболевание, нарушение или состояние является пролиферативными и воспалительными заболеваниями кожи, дерматитом, атопическим дерматитом, себорейным дерматитом, контактным дерматитом, псориазом, раком, эпидермальным воспалением, алопецией, гнездной алопецией, атрофией кожи, индуцированной стероидом атрофией кожи, старением кожи, фотостарением кожи, угревой сыпью, крапивницей, зудом и экземой.
Пункт 67. Соединение согласно любому из пунктов 1-60 для применения в качестве лекарственного средства.
Пункт 68. Соединение согласно пункту 67 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
Пункт 69. Соединение согласно пункту 67 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи.
Пункт 70. Соединение согласно пункту 67 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Пункт 71. Способ лечения или облегчения заболевания или нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4, где способ включает этап введения в организм живого животного терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из пунктов 1-60.
Пункт 72. Способ лечения или уменьшения тяжести заболеваний или патологических состояний кожи, включающий введение лицу, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний эффективного количества одного или более соединений согласно любому из пунктов 1-60, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Пункт 73. Способ согласно пункту 72, где заболевание или патологическое состояние кожи выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофией кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Пункт 74. Промежуточное соединение общей формулы (III):
(III)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 75. Промежуточное соединение согласно пункту 74, выбранное из группы, состоящей из следующего:
1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 003a),
1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008),
1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008a), и
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат и сольват.
Claims (116)
1. Соединение общей формулы (I)
(I)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 представляет собой -C(O)(C1-C4)алкил; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)-членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)-членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)-членного гетероарила, фенила и (C1-C4)алкилфенила;
где указанный (4-6)-членный гетероциклоалкил включает 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2;
где указанный (5-6)-членный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb;
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(С1-С4)алкила; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (5-6)членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры и смеси диастереомеров.
2. Соединение по п.1 общей формулы (II):
(II)
где R1 и R3 имеют значение, определенное в п.1; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры и смеси диастереомеров.
3. Соединение по п.1 или 2 общей формулы (IIa):
(IIa)
где R1 и R3 имеют значение, определенное в п.1; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и смеси энантиомеров.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1 является водородом или метилом.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a),
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a),
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009),
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a),
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010),
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a);
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер и смесь энантиомеров.
7. Соединение по любому из пп.1-5, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-циклопентанкарбоксилат,
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксипропаноат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-гидроксициклобутанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфанилпропаноат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил (тетра гидропиран 4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-фторбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-фторбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилоксазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилизотиазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил](1s,4s)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил](1r,4r)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метоксибензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксибензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфонилпропаноат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-5-этил-1-метил-пиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилтиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-ацетилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,1-диоксотиан-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилкарбамоил)бензоат,
O1-метил-O4-[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиперидин-1,4-дикарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(диметилкарбамоил)бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-этилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-этилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилсульфамоил)бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-изопропилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-изопропилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-циклопентилсульфонилбензоат,
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиридин-3-карбоксилат,
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат,
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер и смесь энантиомеров.
8. Соединение по п.1, представляющее собой [1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009)или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой [1-[(5R)-4[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a) или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4), включающая соединение по любому из пп.1-9 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4).
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для лечения или уменьшения тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
13. Применение по п.12, где заболевание, нарушение или состояние являются пролиферативными и воспалительными заболеваниями кожи, дерматитом, атопическим дерматитом, себорейным дерматитом, контактным дерматитом, псориазом, раком, эпидермальным воспалением, алопецией, гнездной алопецией, атрофией кожи, индуцированной стероидом атрофией кожи, старением кожи, фотостарением кожи, угревой сыпью, крапивницей, зудом и экземой.
14. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4).
15. Соединение по п.14 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
16. Соединение по п.15 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи.
17. Соединение по п.16 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
18. Способ лечения или облегчения заболевания, или нарушения, или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4, где способ включает этап введения в организм живого животного терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
19. Способ лечения или уменьшения тяжести заболеваний или патологических состояний кожи, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4, включающий введение лицу, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.1-9, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами.
20. Способ по п.19, где заболевание или патологическое состояние кожи выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17020430.9 | 2017-09-20 | ||
EP17020430 | 2017-09-20 | ||
PCT/EP2018/075438 WO2019057806A1 (en) | 2017-09-20 | 2018-09-20 | SUBSTITUTED DIHYDROTHIENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020113602A RU2020113602A (ru) | 2021-10-20 |
RU2020113602A3 RU2020113602A3 (ru) | 2021-10-22 |
RU2817698C2 true RU2817698C2 (ru) | 2024-04-18 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009050236A1 (de) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate |
WO2009050248A1 (de) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine |
RU2500681C2 (ru) * | 2007-10-19 | 2013-12-10 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещенные гетероциклом пиперазинодигидротиенопиримидины |
WO2014124860A1 (en) * | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009050236A1 (de) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate |
WO2009050248A1 (de) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine |
RU2500681C2 (ru) * | 2007-10-19 | 2013-12-10 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещенные гетероциклом пиперазинодигидротиенопиримидины |
WO2014124860A1 (en) * | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE47848E1 (en) | Biheteroaryl compounds and uses thereof | |
US9868720B2 (en) | C-linked heterocycloaklyl substituted pyrimidines and their uses | |
US11866445B2 (en) | Substituted dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
EP3083599B1 (en) | Pyrazole derivatives and uses thereof as inhibitors of dlk | |
JP2020526549A (ja) | 二環式ケトン化合物及びその使用方法 | |
JP7198820B2 (ja) | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
RU2817698C2 (ru) | Замещенные дигидротиенопиримидины и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы | |
EP3551633B1 (en) | Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
ES2874632T3 (es) | Pirazoloazepin-8-onas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa | |
JP2021506806A (ja) | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP7008073B2 (ja) | 置換ピラゾロアゼピン-4-オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 | |
RU2797922C2 (ru) | Бициклические кетоны и способы их применения | |
WO2023164063A1 (en) | Emopamil-binding protein inhibitors and uses thereof | |
WO2023005894A1 (zh) | 一种Wnt通路抑制剂化合物 |