JP2021506806A - 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規置換アゼチジンジヒドロチエノピリジン、および治療におけるそれらの使用、および該化合物を含む医薬組成物、および該化合物（Ｉ）で疾患を治療する方法に関する。

Description

本発明、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規置換アゼチジンジヒドロチエノピリジン、および治療におけるそれらの使用、および該化合物を含む医薬組成物、および該化合物で疾患を治療する方法に関する。
ホスホジエステラーゼは、細胞内のサイクリックＡＭＰおよび／またはサイクリックＧＭＰのそれぞれ５−ＡＭＰおよび５−ＧＭＰへの加水分解を触媒する酵素であり、そのためｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの細胞調節に重要である。これまでに同定された１１種類のホスホジエステラーゼのうちホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８は、ｃＡＭＰに対して選択的である。ＰＤＥ４は、好中球、マクロファージおよびＴリンパ球などの免疫細胞および炎症細胞において発現するｃＡＭＰの最も重要なモジュレーターである。ｃＡＭＰは、炎症反応の調節における重要なセカンドメッセンジャーであるので、ＰＤＥ４は、ＴＮＦα、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＬＴＢ４などの炎症性サイトカインを調節することによって炎症細胞の炎症反応を調節することが判明している。したがって、ＰＤＥ４の阻害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、クローン病のような炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療の魅力的なターゲットとなっている（非特許文献１）。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者はＰＤＥ活性が増大しているので、ＰＤＥ４阻害はＡＤの実行可能な治療であるとも思われる（非特許文献２）。
ＰＤＥ４遺伝子ファミリーは、高度の相同性を有する少なくとも４つの遺伝子、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから成る（非特許文献３）。４つのＰＤＥ４アイソフォームは、異なる組織および細胞型において異なって発現する。したがって、ＰＤＥ４Ｂは、主に単球および好中球において発現し、皮質および上皮細胞においては発現しないが、一方、ＰＤＥ４Ｄは、肺、皮質、小脳およびＴ細胞において発現する（非特許文献４）。
多くのＰＤＥ４阻害剤は、炎症性疾患、主に喘息およびＣＯＰＤに対する治療効果について研究されている。
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５（全て、Boehringer Ingelheim International）には、各々、呼吸器疾患または炎症性疾患の治療のための、ピペラジンで置換されているジヒドロチエノ−ピリミジンが開示されている。該化合物は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると記載されている。
特許文献６、特許文献７および特許文献８（全て、Boehringer Ingelheim International）には、各々、呼吸器疾患または炎症性疾患の治療のための、ピペリジンで置換されているジヒドロチエノ−ピリミジンが開示されている。該化合物は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると記載されている。
特許文献９（Tetra Discovery Partners）には、二環式ヘテロアリール化合物が開示されており、それはＰＤＥ４の阻害剤であると記載されている。
治療効果を保持しながら、より好ましい治療ウィンドウを有する、すなわち、有害作用がより少ない、新規ＰＤＥ４阻害剤の開発が引き続き必要とされている。
国際公開第２００６／１１１５４９号 米国特許出願公開第２００７０２５９８４６号 国際公開第２００９／０５０２３６号 国際公開第２００９／０５０２４２号 国際公開第２００９／０５３２６８号 国際公開第２００７／１１８７９３号 国際公開第２００９／０５０２４８号 国際公開第２０１３／０２６７９７号 国際公開第２０１４／０６６６５９号
M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519 Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6 V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141 C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124
本発明の目的は、新規置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンを提供することである。一の態様では、本発明は、皮膚疾患または状態、炎症性アレルギー性疾患、自己免疫疾患；および、急性または慢性皮膚創傷障害などを含むＰＤＥ４によって媒介される疾患の治療薬として有用であり得るＰＤＥ４阻害剤に関する。
本発明の化合物は、好ましい経口バイオアベイラビリティ、溶解性、吸収および代謝安定性を有し得る。それらは、他のＰＤＥ４阻害剤よりも忍容性を高める好ましい安全性プロファイルも有し得る。
本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて低いクリアランスを有することができ、したがって、それらを経口使用に適したものにすることができる。
本発明の化合物は、他のＰＤＥ４阻害剤と比較して、悪心および嘔吐の副作用に対して改善されたウィンドウを有することができ、したがって、それらをより大きな治療効果のためにそれらのＰＤＥ４効力のより高い倍数で投与することができる。
一の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、フェニル、６員ヘテロアリール、フェノキシおよび６員ヘテロアリールオキシからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ3から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、架橋(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(４〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−ＯＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｓ*は、(Ｒ)立体化学を有するキラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、上記で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含み、１種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含んでもよい、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の予防（prophylaxis）、治療（treatment）、防止（prevention）または寛解（amelioration）のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の疾患、治療、防止または軽減（alleviation）のための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を動物生体に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明および実施例から当業者には明らかであろう。
発明の詳細な説明
発明の定義
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用する場合、以下の用語は示された意味を有する：
用語「アルキル」は、分枝状または直鎖状炭化水素から１個の水素原子が除去された場合に得られるラジカルを示すことが意図されている。該アルキルは、１〜６個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば２〜３個、または例えば１〜２個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラスの第一級アルキル（ｎ−アルキル）、第二級アルキルおよび第三級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式−ＯＲ'で示されるラジカル（ここで、Ｒ'は、本明細書で示されるアルキルであり、該アルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加されている）を示すことが意図されており、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、および同類のものである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されている上記で定義したアルキル基を示すことが意図されており、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルである。
用語「ハロゲン」は、周期表の第７典型元素族（the ７th main group）からの置換基を示すことが意図されており、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモであり、好ましくは、フルオロである。
用語「ハロアルキル」は、上記で定義した１個以上のハロゲン原子（例えば、フルオロまたはクロロ）で置換されている上記で定義したアルキル基を示すことが意図されており、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている本明細書で定義したハロアルキル基を示すことが意図されており、例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
用語「シクロアルキル」は、飽和シクロアルカン炭化水素ラジカルを示すことが意図されている。該シクロアルキルは、本明細書に記載の〜７個の炭素原子、例えば３〜６個の炭素原子、例えば３〜５の炭素原子、または、例えば３〜４個の炭素原子を含んでおり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
用語「架橋シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有し、１つまたは２つの炭素架橋を含む飽和炭素環を示すことが意図されている。代表的な例としては、ノルボルニル、ノルトリシクリル、ビシクロ[１.１.１]ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子と、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する５員環または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことが意図されている。該ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のどこかに含まれている炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。(５〜６)員ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「６員ヘテロアリール」は、６員環を含む、すなわち６原子の環サイズを有する単環式芳香族複素環のラジカルを示すことが意図されており、これは、１〜５個の炭素原子と、１〜５個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子、例えば１〜２個のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子はＮである。６員ヘテロアリール基の代表例としては、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、「ヘテロアリール」が上記のとおりであるラジカルヘテロアリール−Ｏ−をいう。６員ヘテロアリールオキシ基の代表的な例としては、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、トリアジニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭化水素ラジカル」は、水素原子および炭素原子のみを含有するラジカルを示すことが意図されており、１個以上の炭素−炭素二重結合および／または三重結合を含んでもよく、また、分枝鎖部分または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含んでもよい。該炭化水素は、１〜６個の炭素原子を含み、好ましくは１〜５個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２個の炭素原子を含む。該用語は、本明細書に示されるアルキル、シクロアルキルおよびアリールを包含する。
いくつかの場合、炭化水素ラジカル（例えば、アルキル、シクロアルキルおよびアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「(Ｃa〜Ｃb)」によって示され、ここで、ａは、炭化水素ラジカル中の炭素の最小数でありｂはその最大数である。したがって、例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことが意図されており、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含むシクロアルキルラジカルを示すことが意図されている。
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分に結合する酸素原子（＝Ｏ）を示すことが意図されている。
基「ＣＮ」は、シアノを表すことが意図されている。
基「ＯＨ」は、ヒドロキシを表すことが意図されている。
基「Ｃ(Ｏ)」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことが意図されている。
基「Ｓ(Ｏ)2」は、スルホニル基（Ｓ(＝Ｏ)2）を表すことが意図されている。
置換基が独立して群から選択されるものとして記載されている場合、各置換基は他から独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
用語「置換されていてもよい」とは、「非置換であるかまたは置換された」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般式は、指定された任意の置換基を含む化合物および任意の置換基を含まない化合物を包含する。
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉで示される化合物を、好適な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、フマル酸およびエチレンジアミン四酢酸と反応させることにより製造される塩を示すことが意図されている。酸性部分を含む式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩は、好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀もしくはアンモニアなど、または好適な非毒性アミン、例えば低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、またはベンジルアミン、またはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンと反応させることによっても製造される。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉで示される化合物と、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との間の相互作用によって形成される種を示すことが意図されており、該種は結晶形である。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
用語「プロトン性溶媒」は、酸性水素を有する溶媒、例えば水、または、例えばアルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールを示すことが意図されている。
用語「非プロトン性溶媒」は、酸性水素を有しない溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンを示すことが意図されている。
用語「治療（treatment）」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態と闘うことを目的とした患者の管理（management）およびケア（care）を意味する。該用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の寛解、軽減または緩和（relief）、ならびに／または、疾患、障害または状態の治癒（cure）または消失（elimination）を含むことを意図している。該用語は、また、状態の防止を含み得、ここで、防止は、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状および合併症の発症を防止するための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（防止的）治療と治療的（治癒的）治療は２つの別々の態様である。
用語「疾患」、「状態」および「障害」は、本明細書で使用される場合、ヒトの正常な生理学的な状態ではない患者の状態を特定するために区別しないで使用される。
用語「医薬」は、本明細書で使用される場合、薬学的に活性な化合物を患者に投与するのに好適な医薬組成物を意味する。
用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用される場合、通常の製薬用途に適していること、すなわち、患者などにおいて有害事象を引き起こさないことを意味する。
発明の実施態様
一の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、フェニル、６員ヘテロアリール、フェノキシおよび６員ヘテロアリールオキシからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ3から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、架橋(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(４〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−ＯＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｓ*は、(Ｒ)立体化学を有するキラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物を提供する。
本発明の他の実施態様では、Ｒ1は、１つのＲ3で置換されていてもよい、フェニルまたはフェノキシである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ3はフルオロである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ2は、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらは全て、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施態様では、Ｒ2は、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、どちらも、独立して−Ｃ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されており、Ｒxはメチルである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ2はテトラヒドロピラニルである。
他の実施態様では、本発明は、以下のものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物および溶媒和物を提供する：
(１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン１−オキシド；
(３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
(３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−(３−(４−フェニルアゼチジン−１−イル)−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
(１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド；
(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸メチル；
１−[(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン；
(１Ｒ)−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド。
本発明の化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接、または、有機溶媒または該溶媒と有機もしくは無機であり得る共溶媒、例えば水との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形態で得ることができる。該結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で、または溶媒和物、例えば水和物として、単離することができる。本発明は、全ての結晶形態、例えば多形および擬多形、ならびにそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物は、異性体、例えばエナンチオマーおよび場合によってはジアステレオマーの存在を生じさせる不斉置換（キラル）炭素原子を含んでいても含まなくてもよい。本発明は、光学的に純粋な形態の、またはその混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物）としてのこのようなすべての異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、当該技術分野で既知の手順を適用することにより得ることができる。種々の異性体形態は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば、キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離法によって分離することができる。エナンチオマーは、光学活性アミンまたは光学活性酸を用いて形成され得るそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離することができる。光学的に精製された化合物は、その後、該精製されたジアステレオマー塩から遊離させることができる。エナンチオマーは、また、ジアステレオマー誘導体の形成により分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固相を使用するクロマトグラフィー技術により分離することができる。純粋な立体異性体形態は、また、反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件として、対応する純粋な立体異性体形態の適切な出発物質から誘導され得る。特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、キラル純粋な出発物質を有利に使用する。
さらにまた、分子中に二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、または部分的に精製された幾何異性体またはその混合物としての幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明は、本発明の化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことが意図されている。同位体としては、原子番号は同一であるが質量数が異なるこれらの原子が含まれる。一般的な例として、限定することなく、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の慣用技術により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより、他の方法で使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して製造することができる。
医学的用途
本発明の化合物はＰＤＥ４阻害活性を示すことができるので、該化合物は、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー性疾患；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、白斑（virtiligo）、ループス、全身性エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデスなどの自己免疫疾患；急性または慢性皮膚創傷障害；鬱、健忘症および認知症などの中枢神経系の疾患；心不全、ショックおよび脳血管疾患によって引き起こされる虚血性逆流などに関連する臓器障害；インスリン抵抗性糖尿病；創傷などの治療薬として有用であり得る。
一の実施態様では、本発明の化合物は、皮膚疾患または皮膚状態の治療、防止または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹からなる群から選択される皮膚疾患または皮膚状態の治療、防止または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎の治療または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬または乾癬性関節炎の治療または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、乾癬の治療または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、円形脱毛症の治療または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、ざ瘡の治療または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、掻痒症の治療または軽減に有用であると考えられる。
他の実施態様では、本発明の化合物は、湿疹の治療または軽減に有用であると考えられる。
本発明の化合物は、場合により他の活性化合物と組み合わせて、皮膚疾患または皮膚状態の治療、特に、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、ヒト治療に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的治療にも有用であり得る。
本発明の医薬組成物
治療で使用するために、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含み、１種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
好都合には、該活性成分は製剤の０.０００１〜５０重量％を構成する。
投与単位の形態で、該化合物は、常に患者の状態に応じて、かつ、医師によって作成された処方に従って、適切な間隔で１日１回以上投与することができる。好都合には、製剤の投与単位は、式（Ｉ）で示される化合物０.００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、０.０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば０.１〜１００ｍｇを含有する。
本発明の化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、治療される疾患の重症度、および開業医に周知の他の要因に依存する。該化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば毎日または毎週の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与され得る。一般に、単一用量は、０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、０.０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。該化合物は、ボーラスとして（すなわち、１日量全体が一度に投与される）、または１日２回以上の分割用量で投与され得る。
局所的治療に関しては、単位（unitary）であることを意味する「使用単位」、すなわち、活性物質自体またはそれと固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量のまま患者に投与することができて取り扱いおよび梱包が容易である単一用量に言及することがより適切であることがある。「使用単位」は、皮膚の１平方センチメートルあたり問題の最終製剤０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０.２ｍｇ〜５ｍｇの適用で患者に局所投与することができる。
特定の治療計画において、より長い間隔での投与、例えば、１日おき、毎週、またはさらに長い間隔でも、有益であり得ることもまた想定される。
治療に別の治療活性化合物の投与が含まれる場合、該化合物の有用な投与量については、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を参照することを推奨する。
本発明の化合物と１種類以上の他の活性化合物との投与は、同時にまたは連続して行うことができる。
該製剤としては、例えば、経口（持続放出または徐放（sustained or timed release）を含む）投与、直腸投与、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む）投与、経皮投与、眼部投与、局所投与、皮膚投与、鼻投与または頬側投与に好適な剤形の製剤が挙げられる。
該製剤は、好都合には、投与単位剤形で提供され得、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005に記載されているような薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得るが、これらに限定されない。全ての方法は、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含んでいる。一般に、該製剤は、活性成分を、液体担体、半固体担体もしくは微粉固体担体またはこれらの組合せと均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより、調製される。
持続放出または徐放（sustained or timed release）を含む経口投与については、式（Ｉ）で示される化合物は、典型的に、組成物の０.００１〜２０重量％、例えば０.０１％〜約１０％の量で存在し得る。
経口投与および頬側投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガム剤またはロゼンジ剤のような各々が所定量の活性成分を含有する個別の単位の剤形；散剤、顆粒剤またはペレット剤の剤形；エタノールまたはグリセロールのような水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の剤形；または、ゲル、ナノエマルションもしくはマイクロエマルション、水中油エマルション、油中水エマルション、または他の分散系の剤形であり得る。該油は、食用油、例えば、限定されないが、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油などであり得る。水性懸濁剤に好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成または天然の界面活性剤および増粘剤、例えば、限定されないが、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤（electuary）またはペースト剤の剤形で投与することもできる。
錠剤は、活性成分を、１種類以上の補助成分と一緒にであってもよく、圧縮、成形または凍結乾燥することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤および／または充填剤、例えば、ラクトース、グルコース、マンニトールデンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど；滑沢剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど、または分散剤、例えば、ポリソルベート８０と混合していてもよい粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた、粉末状活性成分と好適な担体との混合物を、好適な機械で成形することにより調製することができる。凍結乾燥錠剤は、凍結乾燥器で原薬の溶液から形成することができる。好適な充填剤を含めることができる。
直腸投与用製剤は、本発明の化合物を、カカオバター、硬化植物油、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような低融点の水溶性または水不溶性の固体と混合した坐剤の剤形であり得、一方、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチルを用いて調製することができる。
非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張である、例えば等張生理食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液である、活性成分の滅菌油性または水性調製物を含む。さらにまた、該製剤は、共溶媒、可溶化剤および／または錯化剤を含むことができる。該製剤は、好都合には、例えば細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤への照射、または製剤の加熱により滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に記載されているようなリポソーム製剤も非経口投与に好適である。
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解される滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として調製することができる。
経皮製剤は、硬膏剤、パッチ剤、マイクロニードル、リポソームまたはナノ粒子送達システムまたは皮膚に適用される他の皮膚製剤の剤形であり得る。
眼投与に好適な製剤は、微結晶形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の剤形であり得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に記載されているようなリポソーム製剤または生分解性ポリマーシステムもまた、眼投与のための活性成分を提供するために使用することができる。
皮膚投与、皮内投与または眼投与などの局所に好適な投与としては、液体または半固体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント（applicants）、スプレー剤、泡剤、皮膜形成システム、マイクロニードル、マイクロもしくはナノエマルション、水中油もしくは油中水エマルション、例えばクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤；または、液剤または懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。眼科治療用の組成物は、さらに、シクロデキストリンを含有することができる。
局所投与のために、式（Ｉ）で示される化合物は、典型的には、組成物の０.００１〜２０重量％、例えば０.０１％〜約１０％の量で存在することができるが、組成物の約１００％までの量で存在することもできる。
鼻投与または頬側投与に好適な製剤としては、エアゾールおよびアトマイザーなどの粉末、自己推進（self-propelling）およびスプレー製剤が挙げられる。このような製剤は、例えば、Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New YorkおよびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkにさらに詳細に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物の製剤は、上記成分に加えて、例えば、希釈剤、バッファー、矯味矯臭薬、着色剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などの、１種類以上のさらなる成分を含むことができる。
活性成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、好ましい塩は、特定の適切な吸収速度を得るために、例えば、水に溶けやすい（easily water-soluble）かまたは水に溶けにくい（slightly soluble in water）。
医薬組成物は、さらに、例えばグルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン薬、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、β−アドレナリン作用薬、ＣＯＸ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナム酸塩、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、皮膚疾患または状態の治療に慣用的に使用されている１種類以上の他の活性成分を含むことができる。
製造方法
本発明の化合物は、合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、例えば、有機合成化学の分野で既知の方法または当業者に理解されるその変法と一緒に以下に概略記載する反応および技術を使用して製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、用いる試薬および物質に適切であって影響を受ける変換に好適な溶媒中にて行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を包含する提案されたすべての反応条件は、当業者によって容易に認識されるべきであるその反応の標準的な条件であるように選択されると解すべきである。所定のクラスの分類される全ての化合物が、記載されている方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかに適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであり、別の方法を使用することができる。
本発明の化合物または中間体は、必要に応じて有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載の方法を使用して、精製することができる。
出発物質は、既知もしくは市販の化合物であるか、または、当業者に周知の慣用の合成方法によって製造することができる。
特に明記しない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００分光計および５００ ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００分光計で得た。プロトンスペクトルの内部標準としてテトラメチルシランを使用した。範囲が引用されていない限り、おおよその中間点でのダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）または（ｍ）のいずれかであると定義されたマルチプレットの値が与えられる。（ｂｒ）は広いピークを示し、（ｓ）はシングレットを示している。薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ ６ＯＦ２５４シリカゲルＴＬＣプレートを使用して行った。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）を使用して行った。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ分光計で得た。
全体にわたって以下の略語を使用している：
ＡＢＰＲ 自動背圧レギュレーター
ＢＩＮＡＰ ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯtＢｕ カリウムtert−ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＴＢＥ メチルtert−ブチルエーテル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分率
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
一般的な方法
本発明の化合物は、以下の非限定的な一般的な方法および例に従って製造することができる：
スキーム１
５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン（製造例５）の合成法
５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジンは、スキーム１に示されるように、製造例１〜５に記載の方法により製造することができる。
スキーム２
Ｒ1およびＲ2が上記で定義したものである一般式（Ｉ）で示される化合物の合成法：
一般式（Ｉｎｔ１）で示される化合物は、スキーム２に示されるように、５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン（製造例５）と、市販のものであるかまたは当業者に既知の方法により容易に合成することができる一般式（Ｉｎｔ４）で示されるアミンとの反応により製造することができる。
典型的な反応条件は、パラジウム触媒、および無機または有機塩基（例えば、カリウムtブトキシド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン（製造例５）の好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、１,４−ジオキサン）中溶液を式（Ｉｎｔ４）で示されるアミンと反応させることを含む。製造例６に例示されるように、好適なパラジウム触媒はＢＩＮＡＰの存在下でのＰｄ2(ｄｂａ)3であり、好適な塩基はカリウムtブトキシドである。
一般式（Ｉｎｔ２）で示されるスルホキシドは、スキーム２に示されるように、適切な溶媒中にて一般式（Ｉｎｔ１）で示される化合物を好適な酸化剤と、場合によってはキラル触媒の存在下で、反応させることにより製造することができる。例えば、一般式（Ｉｎｔ１）で示される化合物のＥｔＯＨ／水中溶液は、製造例９に概略記載されるように、０℃〜室温の温度にてＮａＩＯ4で処理することにより酸化することができる。一般式（Ｉｎｔ２）で示されるスルホキシドは、単一のエナンチオマーとして、または、別法としては後に当業者に既知の方法によって分離されるエナンチオマーの混合物として、製造することができる。別法として、実施例１に記載されるように、化合物をエナンチオマーの混合物として進め、後の段階でエナンチオマーを分離することが好ましい場合がある。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に示されるように、一般式（Ｉｎｔ２）で示される化合物を、市販のものであるかまたは当業者に既知の方法により容易に合成することができる一般式Ｒ1ＮＨ2で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、パラジウム触媒、および無機または有機塩基（例えば、カリウムtブトキシド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）存在下で、一般式（Ｉｎｔ２）で示される化合物の好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、１,４−ジオキサン）中溶液を式Ｒ1ＮＨ2で示されるアミンと反応させることを含む。実施例１に例示されるように、好適なパラジウム触媒はＢＩＮＡＰの存在下での酢酸パラジウムであり、好適な塩基は炭酸セシウムである。一般式（Ｉ）で示される化合物は、初めに、後に当業者に既知の方法によって分離されるエナンチオマーの混合物として合成することができる。
別法として、一般式（Ｉｎｔ３）で示される化合物は、スキーム２に示されるように、一般式（Ｉｎｔ１）で示される化合物を、市販のものであるかまたは当業者に既知の方法により容易に合成することができる一般式Ｒ1ＮＨ2で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、パラジウム触媒、および無機または有機塩基（例えば、カリウムtブトキシド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、一般式（Ｉｎｔ１）で示される化合物の好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、１,４−ジオキサン）中溶液を式Ｒ1ＮＨ2で示されるアミンと反応させることを含む。製造例１２に例示されるように、好適なパラジウム触媒はＢＩＮＡＰの存在下でのＰｄ2(ｄｂａ)3であり、好適な塩基はカリウムtブトキシドである。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に示されるように、適切な溶媒中にて一般式（Ｉｎｔ３）で示される化合物を好適な酸化剤と、場合によってはキラル触媒の存在下で、反応させることにより製造することができる。例えば、一般式（Ｉｎｔ３）で示される化合物のＥｔＯＨ／水中溶液は、実施例７に概略記載されるように、０℃〜室温の温度にてＮａＩＯ4で処理することにより酸化することができる。
スキーム３
Ｒ1およびＲ2が上記で定義したものである一般式（Ｉｎｔ２）で示される化合物の別の合成法：
式（Ｉｎｔ５）で示されるスルホキシドは、スキーム３に示されるように、適切な溶媒中にて５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン（製造例５）を好適な酸化剤と、場合によってはキラル触媒の存在下で、反応させることにより製造することができる。例えば、５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン（製造例５）のＥｔＯＨ／水中溶液は、０℃〜室温の温度にてＮａＩＯ4で処理することにより酸化することができる。
一般式（Ｉｎｔ２）で示される化合物は、スキーム３に示されるように、スルホキシド（Ｉｎｔ５）を、市販のものであるかまたは当業者に既知の方法により容易に合成することができる一般式（Ｉｎｔ４）で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、添加された有機または無機塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の温度で好適なプロトンまたは極性非プロトン溶媒中にてスルホキシド（Ｉｎｔ５）および式（Ｉｎｔ３）で示される適切なアミンを反応させることを含む。
別法として、一般式（Ｉｎｔ２）で示される化合物は、パラジウム触媒、および好適な無機または有機塩基（例えば、カリウムtブトキシド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、１,４−ジオキサン）中にてスルホキシド（Ｉｎｔ５）を一般式（Ｉｎｔ４）で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。
製造例および実施例
製造例１
３−アミノ−４,５−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸メチル
０℃でＮａＯＭｅ（６１.０ｇ、１.１３ｍｏｌ）および２−スルファニル酢酸メチル（８６ｍＬ、０.９４３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中撹拌溶液にアクリロニトリル（７６.２ｍＬ、１.１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応マスを０℃に冷却し、クエン酸水溶液（１０００ｍＬ）でクエンチした。次いで、該反応マスをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物にＭＴＢＥを添加し、得られた固体を濾過して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.12 - 7.04 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 160 [M+H]+; 99%; RT = 1.40 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例２
３−(３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド)−４,５−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸メチル
０℃で製造例１の化合物（４２.０ｇ、２６４.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中撹拌溶液にＫＨＣＯ3（１１８.６ｇ、１.１８ｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、０℃で塩化メチルマロニル（４２.６ｍＬ、３９６.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得た。該粗マスにＭＴＢＥ（６５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を濾過して、標記化合物を固体として得た。該化合物を、さらなる精製を行うことなく次工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 11.08 - 10.98 (m, 1H), 3.81 (d, J=6.6 Hz, 6H), 3.63 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (t, J=8.7 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 260 [M+H]+; 97%; RT = 1.85 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例３
７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸メチル
製造例２の化合物（４２.０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および３０％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（１９３ｍＬ、１.０４ｍｏｌ）中溶液を７０℃で１時間撹拌した。出発物質が全て消費された後（ＴＬＣによる）、反応マスを０℃に冷却し、クエン酸水溶液を添加して、約４のｐＨを得た。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、純粋な標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 13.20 - 13.14 (m, 1H), 12.08 - 11.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 228 [M+H]+; 99%; RT = 1.29 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例４
２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−５,７−ジオール
製造例３の化合物（２.２０ｇ、９.６９ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、クエン酸水溶液を添加して、約７のｐＨを達成した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.33 - 11.00 (m, 1H), 11.52 - 10.81 (m, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 170 [M+H]+; 98%; RT = 1.42 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例５
５,７−ジクロロ−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン
０℃で製造例４の化合物（３.０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（６.７６ｍＬ、７２.８ｍｍｏｌ）中撹拌溶液にＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（１０.１ｍＬ、７９.８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、密封管中にて該反応混合物を１５５℃で１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、氷冷水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中５〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.12 (s, 1H), 3.67 - 3.17 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 206 [M+H]+; 88%; RT = 2.10 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例６
７−クロロ−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン
製造例５の化合物（２.４ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）および３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン（２.１９ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２３ｍＬ）中撹拌溶液にＫＯtＢｕ（３.９０ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（１.０６ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（７２０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得、溶離液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.31 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H); LCMS (ESI): m/Z 320[M+H]+; 99%; RT = 2.01 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例７
７−クロロ−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン
製造例６と同様の方法を使用して、製造例５の化合物および３−フェニルアゼチジンから出発して、標記化合物を製造した。生成物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 303 [M+H]+; 92%; RT = 2.73 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例８
７−クロロ−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン
製造例６と同様の方法を使用して、製造例５の化合物および３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジンから出発して、標記化合物を製造した。生成物を固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H),3.36-3.32(m, 2H),3.26-3.23(m, 2H);LCMS (ESI): m/z 337 [M+H]+; 93%; RT = 2.43 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例９
７−クロロ−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
製造例６の化合物（２.９ｇ、９.０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（６.０ｍＬ、１:１比）中撹拌溶液にＮａＩＯ4（２.１ｇ、９.９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによりモニターした）後、反応マスをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を固体として得、それをさらなる精製を行うことなく使用した。LCMS (ESI): m/z 337 [M+H]+; 76%; RT = 2.01分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ＦＡおよびＭｅＣＮ)。
製造例１０
７−クロロ−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
製造例９の方法に従って、製造例７の化合物を反応させて、標記化合物を固体として得た。LCMS (ESI): m/z 319 [M+1]+; 93%; RT = 1.90分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ＦＡおよびＭｅＣＮ)。
製造例１１
７−クロロ−５−(３−(４−フルオロベンジル)アゼチジン−１−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
製造例９の方法に従って、製造例８の化合物を反応させて、標記化合物を固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.09 - 6.86 (m, 2H), 6.79 - 6.58 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.15 -5.01 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 1H), 3.36 - 3.07 (m, 3H)LCMS (ESI): m/z353 [M+H]+; 98%; RT = 1.75 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)。
製造例１２
５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−アミン
製造例７の化合物およびテトラヒドロピラン−４−アミンを使用して実施例１の方法に従って標記化合物を固体として製造した。LCMS (ESI): m/z 368 [M+H]+; 83%; RT = 1.93分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ＦＡおよびＭｅＣＮ)。
実施例１
(１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン１−オキシド
製造例９の化合物（２.８ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−アミン（１.２ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（８.１ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５１８ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸パラジウム（１８６ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物（１.６ｇ、５０％）を得た。次いで、（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１カラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣによりさらなる精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 402 [M+H]+; 99%; RT = 1.64 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ約９９％ ＳＦＣ法：注入量：１４μｌ、共溶媒：メタノール、カラム：（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１（４.６×２５０）ｍｍ,５ｕ、温度：３０℃、フロー：４、圧力：１００、ＲＴ：５.３９分。
実施例２
(３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル
製造例９の化合物および(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチルを使用して実施例１の化合物と同様の方法で標記化合物を製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣにより最終精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.45 - 6.35 (m, 1H), 5.55 -5.43 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.12 - 3.80 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 459 [M+H]+; 99%; RT = 1.40 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ約９９％ ＳＦＣ法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４.６×２５０）ｍｍ,５ｕ、共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、トータルフロー：４ｇ／ｍｎ、％共溶媒：４０％、温度：３０℃、ＡＢＰＲ：１００バール、ＲＴ：２.１６分。
実施例３
(３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−(３−(４−フェニルアゼチジン−１−イル)−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル
製造例１０の化合物および(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチルを使用して実施例１の化合物と同様の方法で標記化合物を製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣにより最終精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.30 -7.22 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 441 [M+H]+; 99%; RT = 1.39 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ約９８％ ＳＦＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（４.６×２５０）ｍｍ ５ｕ、共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、トータルフロー：４ｇ／ｍｎ、％共溶媒：４０％、温度：３０℃、ＡＢＰＲ：１００バール、ＲＴ：４.４７分。
実施例４
(１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
製造例１１の化合物およびテトラヒドロピラン−４−アミンを使用して実施例１の化合物と同様の方法で標記化合物を製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣにより最終精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 418 [M+H]+; 99%; RT = 1.64 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ 約９９％ ＳＦＣ法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（４.６×２５０）ｍｍ ５ｕ、共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、トータルフロー：４ｇ／ｍｎ、％共溶媒：４０％、温度：３０℃、流出圧：１００バール、ＲＴ：２.１８分。
実施例５
(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸メチル
製造例１１の化合物および(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸メチルを使用して実施例１の化合物と同様の方法で標記化合物を製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣにより最終精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.89 (td, J=3.2, 9.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.30 -2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 461 [M+H]+; 96%; RT = 1.70 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ 約９９％ ＳＦＣ法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（４.６×２５０）ｍｍ ５ｕ、共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、トータルフロー：３ｇ／ｍｎ、％共溶媒：４０％、背圧：１００２、ＲＴ：４.０２分。
実施例６
１−[(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン
製造例１１の化合物および１−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]エタノンを使用して実施例１の化合物と同様の方法で標記化合物を製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣにより最終精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 4H) ; LCMS (ESI): m/z 445 [M+H]+; 99%; RT = 1.60 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ 約９９％ ＳＦＣ法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（４.６×２５０）ｍｍ ５ｕ、共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、トータルフロー：４ｇ／ｍｎ、％共溶媒：４０％、温度：３０℃、流出圧：１００バール、ＲＴ：３.７２分。
実施例７
(１Ｒ)−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
製造例９の方法に従って、製造例１２の化合物をＮａＩＯ4と反応させて、ラセミ標記化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラムおよび共溶媒としてメタノールを使用してキラルＳＦＣにより最終精製を行った。溶媒を真空除去して、標記化合物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.29 -7.25 (m, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H) ; LCMS (ESI): m/z 384 [M+H]+; 97%; RT = 1.60 分；(ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム, 水中０.１％ギ酸およびＭｅＣＮ)ならびにキラルＨＰＬＣ約９７％ ＳＦＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（４.６×２５０）ｍｍ ５ｕ、共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、トータルフロー：４ｇ／ｍｎ,％共溶媒：４０％、温度：３０℃、ＡＢＰＲ：１００バール、ＲＴ：２.０７分。
ＰＤＥ４アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｄ触媒ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ ｎｏ．Ｑ０８４９９［Ｓ３８０−Ｌ７４０］）を非標識ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびフルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）結合ｃＡＭＰの混合物と一緒にインキュベートし、試験化合物または参照化合物を滴定した。短時間のインキュベーションの後、１）ＡＭＰホスホ基と２）テルビウム（Ｔｂ）供与体フルオロフォアとを結合することができる固定化三価金属イオンを有するナノ粒子を含有する結合バッファーを添加することにより、酵素反応を停止させた。その後のＴｂ供与体の励起は、隣接するＦＡＭ受容分子への時間分解ＦＲＥＴの引き金を引き、その結果、発光が生じた。ＰＤＥ４阻害剤の存在下では、ＡＭＰの生成が減少し、その結果、蛍光シグナルが減少した。ｃＡＭＰホスホジエステルは、検出系によって拘束されない。
結果は、対照サンプルと比較して基質の切断が５０％阻害されるモル濃度として計算され、ＩＣ50値（ｎＭ）として表される。

ＴＮＦα放出
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をバフィーコートから分離した。血液を生理食塩水と１：１の比率で混合し、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ ｔｕｂｅｓＴＭ（Nycomed, Norway）を使用してＰＢＭＣを分離した。０.５％ヒト血清アルブミン、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０にＰＢＭＣを５×１０５ｃ／ｍｌの濃度で懸濁した。細胞を試験化合物と共に９６ウェル組織培養プレートで３０分間プレインキュベートし、リポ多糖１ｍｇ／ｍｌ（Sigma）で１８時間刺激した。上清中のＴＮＦα濃度は、均一な時間分解蛍光共鳴（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して測定した。アッセイは、６６５ｎｍ（ＴＮＦα濃度に比例）および６２０ｎｍ（対照）で蛍光を測定することにより定量化される。
結果は、ポジティブコントロールとしてＬＰＳ刺激ウェル中の分泌物およびネガティブコントロールとして非刺激細胞中の分泌物を使用して阻害曲線から算出したＩＣ50値として表した。

結果を下記の表１に示す。
項
本記載に照らして、本発明者らは特に以下のものを提供する：
第１項 一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、フェニル、６員ヘテロアリール、フェノキシおよび６員ヘテロアリールオキシからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ3から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、架橋(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(４〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−ＯＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｓ*は、(Ｒ)立体化学を有するキラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２項 Ｒ1がフェニルである、第１項記載の化合物。
第３項 Ｒ1が、１つのＲ3で置換されているフェニルである、第１項記載の化合物。
第４項 Ｒ3がハロゲンである、第３項記載の化合物。
第５項 Ｒ1が、フルオロで置換されているフェニルである、第３項または第４項記載の化合物。
第６項 Ｒ1が６員ヘテロアリールである、第１項記載の化合物。
第７項 Ｒ1が、１つのＲ3で置換されているフェノキシである、第１項記載の化合物。
第８項 Ｒ1が、フルオロで置換されているフェノキシである、第７項記載の化合物。
第９項 Ｒ1が６員ヘテロアリールオキシである、第１項記載の化合物。
第１０項 Ｒ2が、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルまたは架橋(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルである、第１項〜第９項いずれか１項記載の化合物。
第１１項 Ｒ2が、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい(４〜７)員ヘテロシクロアルキルである、第１項〜第９項いずれか１項記載の化合物。
第１２項 Ｒ2が１つのＲ4で置換されていてもよい(５〜６)員ヘテロシクロアルキルである、第１１項記載の化合物。
第１３項 Ｒ2がピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらは全て、−Ｃ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)で置換されていてもよく、Ｒxが(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである、第１２項記載の化合物。
第１４項 Ｒ2がピペリジニルまたはピロリジニルであり、どちらも、独立して、−Ｃ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されており、Ｒxがメチルである、第１３項記載の化合物。
第１５項 Ｒ2がテトラヒドロピラニルである、第１３項記載の化合物。
第１６項 Ｒ1がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ2がＣ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されていてもよい(５〜６員)ヘテロシクロアルキルであり、Ｒxがメチルである、Ｒ4 第１項〜第１５項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第１７項 Ｒ1がフェニルであり；Ｒ2がＣ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されていてもよい(５〜６員)ヘテロシクロアルキルであり、Ｒxがメチルである、Ｒ4 、第１６項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第１８項 Ｒ1がフェニルであり；Ｒ2がピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらは全て、Ｃ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されていてもよく、Ｒxがメチルである、Ｒ4 第１７項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第１９項 Ｒ1がフルオロで置換されているフェニルであり；Ｒ2が(５〜６員)ヘテロシクロアルキルである、第１６項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２０項 Ｒ1がフルオロで置換されているフェニルであり；Ｒ2がピペリジニルまたはピロリジニルであり、どちらも、独立して−Ｃ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されており、Ｒxがメチルである、第１９項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２１項 Ｒ1がフルオロで置換されているフェニルであり；Ｒ2がテトラヒドロピラニルである、第１９項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２２項 Ｒ1がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシであり；Ｒ2がＣ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されていてもよい(５〜６員)ヘテロシクロアルキルであり、Ｒxがメチルである、Ｒ4 第１項〜第１５項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２３項 Ｒ1がフェノキシであり；Ｒ2がＣ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されていてもよい(５〜６員)ヘテロシクロアルキルであり、Ｒxがメチルである、Ｒ4 第２２項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２４項 Ｒ1がフルオロで置換されているフェニルオキシであり；Ｒ2がピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらは全て、Ｃ(Ｏ)Ｒxまたは−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)のうち１つで置換されていてもよく、Ｒxがメチルである、Ｒ4 第２２項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
第２５項 (１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン１−オキシド；
(３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
(３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−(３−(４−フェニルアゼチジン−１−イル)−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
(１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド；
(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸メチル；
１−[(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン；
(１Ｒ)−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
からなる群から選択される上記の項のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物および溶媒和物。
第２６項 (１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン１−オキシドである化合物。
第２７項 (３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチルである化合物。
第２８項 (３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−(３−(４−フェニルアゼチジン−１−イル)−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチルである化合物。
第２９項 (１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシドである化合物。
第３０項 (３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸メチルである化合物。
第３１項 １−[(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノンである化合物。
第３２項 (１Ｒ)−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシドである化合物。
第３３項 第１項〜第３２項いずれか１項記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
第３４項 さらに、１種類以上の他の治療活性化合物を含む、第３３項記載の医薬組成物。
第３５項 医薬組成物の製造のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物の使用。
第３６項 ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解のための医薬組成物の製造における第３５項記載の化合物の使用。
第３７項 疾患、障害または状態が皮膚疾患、障害または状態である、第３６項記載の使用。
第３８項 皮膚疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹である、第３７項記載の使用。
第３９項 皮膚疾患、障害または状態が炎症性皮膚障害である、第３８項記載の使用。
第４０項 皮膚疾患、障害または状態が、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）または手皮膚炎である、第３８項記載の使用。
第４１項 皮膚疾患、障害または状態がアトピー性皮膚炎である、第５７項記載の使用。
第４２項 皮膚疾患、障害または状態が、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬または乾癬性関節炎である、第５５項記載の使用。
第４３項 皮膚疾患、障害または状態が乾癬である、第５９項記載の使用。
第４４項 医薬として使用するための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第４５項 ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第４６項 皮膚疾患、障害または状態の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第４７項 増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第４８項 炎症性皮膚障害の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第４９項 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）または手皮膚炎の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５０項 アトピー性皮膚炎の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５１項 乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬または乾癬性関節炎の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５２項 乾癬の治療または寛解における使用のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５３項 ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態のの全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５４項 皮膚疾患、障害または状態の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５５項 増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５６項 炎症性皮膚障害の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５７項 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）または手皮膚炎の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５８項 アトピー性皮膚炎の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第５９項 乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬または乾癬性関節炎の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６０項 乾癬の全身治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６１項 ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６２項 皮膚疾患、障害または状態の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６３項 増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６４項 炎症性皮膚障害の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６５項 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）または手皮膚炎の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６６項 アトピー性皮膚炎の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６７項 乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬または乾癬性関節炎の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６８項 乾癬の経口治療のための、第１項〜第３２項いずれか記載の化合物。
第６９項 ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患または障害または状態の治療または軽減のための方法であって、動物生体に第１項〜第３２項いずれか記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
第７０項 皮膚疾患、障害または状態を治療または寛解するための方法であって、該疾患の少なくとも１つに苦しんでいるヒトに第１項〜第３２項いずれか１項記載の１つ以上の化合物の有効量を、場合によっては薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、場合によっては他の治療活性化合物と併せて、投与することを含む、方法。
第７１項 皮膚疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹からなる群から選択される、第７０項記載の方法。
第７２項 皮膚疾患、障害または状態が炎症性皮膚障害である、第７１項記載の方法。
第７３項 皮膚疾患、障害または状態が、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）または手皮膚炎である、第７１項記載の方法。
第７４項 皮膚疾患、障害または状態がアトピー性皮膚炎である、第７３項記載の方法。
第７５項 皮膚疾患、障害または状態が、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬または乾癬性関節炎である、第７１項記載の方法。
第７６項 皮膚疾患、障害または状態が乾癬である、第７５項記載の方法。

Claims (17)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ1は、フェニル、６員ヘテロアリール、フェノキシおよび６員ヘテロアリールオキシからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ3から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ2は、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、架橋(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルおよび(４〜７員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；これらは全て、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ3は、ハロゲン、−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ4は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−ＯＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
    Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
    ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｓ*は、(Ｒ)立体化学を有するキラル硫黄原子を表す］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、および溶媒和物。
  2. Ｒ1が、１つのＲ3で置換されていてもよい、フェニルまたはフェノキシである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ3がフルオロである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ2が、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらは全て、独立してＲ4から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ2がテトラヒドロピラニルである、請求項４記載の化合物。
  6. (１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン１−オキシド；
    (３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
    (３Ｒ)−３−[[(１Ｒ)−５−(３−(４−フェニルアゼチジン−１−イル)−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
    (１Ｒ)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド；
    (３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸メチル；
    １−[(３Ｓ)−３−[[(１Ｒ)−５−[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]−１−オキシド−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン；
    (１Ｒ)−５−(３−フェニルアゼチジン−１−イル)−７−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−１−オキシド
    からなる群から選択される請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物および溶媒和物。
  7. 請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  8. 医薬組成物の製造のための、請求項１〜６いずれか記載の化合物の使用。
  9. ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解のための医薬組成物の製造における、請求項８記載の化合物の使用。
  10. 疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹である、請求項９記載の使用。
  11. 医薬として使用するための、請求項１〜６いずれか記載の化合物。
  12. ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解における使用のための、請求項１１記載の化合物。
  13. 皮膚疾患、障害または状態の治療または寛解における使用のための、請求項１２記載の化合物。
  14. 増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹の治療における使用のための、請求項１３記載の化合物。
  15. ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患または障害または状態の治療または軽減のための方法であって、動物生体に請求項１〜６いずれか記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
  16. 皮膚疾患、障害または状態を治療または寛解するための方法であって、該疾患の少なくとも１つに苦しんでいるヒトに請求項１〜６いずれか１項記載の１種類以上の化合物の有効量を、場合によっては薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、場合によっては他の治療活性化合物と併せて、投与することを含む、方法。
  17. 皮膚疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、手皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、逆乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、上皮炎、脱毛症、円形脱毛症、酒さ、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、光線性皮膚老化、ＳＡＰＨＯ症候群、（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹からなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
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