JP2011500621A - 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン - Google Patents

新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、式１の新規なジヒドロチエノピリミジン及び薬理学的に許容されるその塩（式（１）中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であるが、好ましくはＳＯであり、Ｒ3は、オルト位若しくはメタ位で一置換されているフェニル環であるか、Ｒ3は、任意の位置で二置換されているフェニル環であるかのいずれかである）、並びにこのような化合物を含む医薬組成物に関する。このような新規なジヒドロチエノピリミジンは、呼吸器系若しくは消化器系の症状若しくは障害、関節、皮膚若しくは眼の炎症性障害、末梢神経系若しくは中枢神経系の障害又はがんの治療に適している。
Figure 2011500621

1

Description

本発明は、式１の新規なジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物、並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
Figure 2011500621
 1
（式中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であるが、好ましくはＳＯであり、
Ｒ3は、オルト位若しくはメタ位で一置換されているフェニル環を意味するか、又はＲ3は、任意の所望の位置で二置換されているフェニル環を意味するかのいずれであり、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に記載の意味を有する）。
このような新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器系若しくは消化器系の障害又は疾患、関節、皮膚若しくは眼の炎症性疾患、末梢神経系若しくは中枢神経系の疾患、又はがんの治療に適している。
米国特許第３３１８８８１号及びベルギー国特許第６６３６９３号は、循環器系の特性及び鎮静特性を有するジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製を開示している。国際特許第２００６／１１１５４９号及び欧州特許第０６１１２７７９．１号（欧州特許第１８４７５４３号）は、それぞれ、上記式１によるジヒドロチエノピリミジンスルホキシドを開示しているが、ただしここでＲ3は、パラ位で一置換されているフェニルしか表すことができない。
驚くべきことに、式１のジヒドロチエノピリミジンスルホキシド（式中、Ｒ3は、オルト位若しくはメタ位で一置換されているフェニル環又は任意の所望の位置で二置換されているフェニル環のいずれかを意味し、特にＸはＳＯを意味する）が、炎症性疾患の治療に特に適しており、従来の技術の対応するジヒドロチエノピリミジンスルホキシドよりも優れていることが、今回判明した。
したがって本発明は、式１の化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
Figure 2011500621
 1
（式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキル及びＣ2-6アルケニルの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-10−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、単環式若しくは二環式のＣ6-10−アリール、Ｈｅｔアリール及びＨｅｔの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル及びＣ6-10−アリールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式若しくは二環式のＣ6-10−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、３から１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和した、縮環化されていてもよいか、又は架橋されていてもよい複素環基を意味し、この複素環基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
Ｈｅｔアリールは、５から１０員の、単環式又は二環式の、縮環化されていてもよいヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ3-10シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、Ｃ1-3−アルキル基を介して単架橋又は多架橋されていてもよく、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｈｅｔ、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ6-10−アリールを意味し、このアリールは、ＯＨ、ＳＨ又はハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2．3、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又は基ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ1-6−アルカノール並びにＮＲ2.2Ｒ2.3から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ＮＲ1Ｒ2は、一緒になって、複素環式の４から７員環を意味し、この環は、架橋されていてもよく、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、−Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン及びＨｅｔアリールの中から選択される基で一置換されており、さらにこの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン及びＨｅｔアリールの中からそれぞれ独立して選択される少なくとも２つの基で二置換されており、さらにこの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
式１の上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた好ましい
（式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2を意味し、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、Ｈを意味するか、又はＣ1-10−アルキルを意味し、このアルキルは、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、単環式のＣ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基又は７から１１員の、二環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基を意味し、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
Ｈｅｔアリールは、５から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリール又は７から１１員の、二環式の、芳香族ヘテロアリールを意味し、それぞれの場合、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔアリール及びＨｅｔの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｈｅｔ、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、フェニルを意味し、このフェニルは、ＯＨ、ＳＨ若しくはハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ5-6−ヘテロアリール、Ｃ1-6−アルカノール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン並びにＨｅｔアリールの中から選択される基で一置換されており、さらにこの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン並びにＨｅｔアリールの中からそれぞれ独立して選択される２つの基で二置換されており、この基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよい）。
式１の上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまたさらに好ましい。
（式中、
Ｘは、ＳＯであり、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキルであり、このアルキルは、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ1-2−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1はＨであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔアリール及びＨｅｔの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、及びフェニルの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基であり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
及び、
Ｈｅｔアリールは、５から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、分枝又は非分枝のＣ1-2−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、フェニルを意味し、このフェニルは、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールから選択される基を意味し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-2−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ1-2−アルカノール及びＮＲ2.2Ｒ2．3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、本明細書中の以前に定義された通りである）。
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、式２による基であり
Figure 2011500621
 2
（式中、Ｒ5は、ＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｃ1-4−アルキル、Ｈｅｔアリール及びフェニルの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、Ｃ1-2−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に記載された通りに定義される）。
式１の上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、式２による基を意味し
Figure 2011500621
 2
（式中、Ｒ5は、ＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する）、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に記載された通りに定義される）。
式１の上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、スピロ位置において、−ＣＨ2−ＯＲ2.1、分枝又は非分枝のＣ2-6−アルキレン−ＯＲ2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ並びにＣ2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい単環式の３、４、５、６又は７員のシクロアルキル環であり、
Ｒ2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択され、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に記載された通りに定義される）。
式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、フェニルであり、このフェニルは、１つ又は両方のメタ位において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）及びＮ（ＣＨ3）2の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、この中で、Ｒ2.1は、Ｈ、メチル又はエチルであり、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に記載された通りに定義される）。
式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、それぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した３、４、５、６又は７員の複素環基の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ及びオキソの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した６員の複素環基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を意味し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｒ2.1、−メチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−エチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯ−Ｒ2.1、−ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン並びにＨｅｔアリールの中から選択される基で一置換されており、この基はさらに、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、シクロプロピル、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ2.1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル−メチレン、Ｈｅｔ−メチレン、Ｈｅｔアリール−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレンを意味し、
さらに、すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
また特に好ましいものは、式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である
（式中、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、ＣＦ3の中から選択される基で一置換されており、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
別の好ましい実施形態において本発明は、式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｒ2.1、−メチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−エチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯ−Ｒ2.1、−ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン及びＨｅｔアリールの中からそれぞれ独立して選択される２つの基で二置換されており、この基はさらに、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、シクロプロピル、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ2.1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、Ｃ5-7複素環、Ｃ5-6−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル−メチレン、Ｃ5-7複素環−メチレン、Ｃ5-6−ヘテロアリール−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレンであり、
すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
別の好ましい実施形態において本発明は、式１による上記化合物、並びに薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ3は、フェニルであり、
このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、ＣＦ3の中からそれぞれ独立して選択される２つの基で二置換されており
すべての他の変数は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
本発明は、式１の化合物に関し、
Figure 2011500621
 1
ただし、特に好ましくは、式１の上記化合物のスルホキシド硫黄原子での立体中心に対しての、式Ｄ’によるＲ−ジアステレオマーと、式Ｄ’’によるＳ−ジアステレオマーとの両方に関する。
Figure 2011500621
 D'
又は
Figure 2011500621
 D''
特に好ましくは、本発明は、式Ａの化合物に関するが、
Figure 2011500621
 A,
特に、式Ａ’又はＡ’’の化合物、及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
Figure 2011500621
 （式中、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、以下を意味し、
Figure 2011500621
 Ｒ4は、ＯＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ3、Ｆ又はＣｌを意味する）。
また特に好ましくは、本発明は、式Ｂの化合物に関するが、
Figure 2011500621
 B
特に、式Ｂ’又はＢ’’の化合物、及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
Figure 2011500621
 （式中、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、以下を意味し、
Figure 2011500621
 Ｒ4は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｆ又はＣＦ3を意味する）。
また特に好ましくは、本発明は、式Ｃの化合物に関するが、
Figure 2011500621
 C
特に、式Ｃ’又はＣ’’の化合物及び薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
Figure 2011500621
 （式中、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、以下を意味し、
Figure 2011500621
 構造単位
Figure 2011500621
 が、
Figure 2011500621
 の中から選択される）。
本発明は、薬物としての式１の上記化合物にさらに関する。
本発明は、ＰＤＥ４酵素を阻害することによって治療することができる疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、呼吸器系又は消化器系の障害又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、気道の粘液産生の増加、炎症及び／若しくは閉塞性疾患に伴う呼吸器系疾患又は肺疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、消化管の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、うつ病、双極性うつ病若しくは躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、又は急性及び慢性疼痛などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療のため、並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳の損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、１つ又は複数の式１による上記化合物を含有する医薬製剤にさらに関する。
本発明は、１つ又は複数の式１の化合物を、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤の中から選択される、１つ又は複数の活性物質と組み合わせて含有する医薬製剤にさらに関する。
使用されている用語及び定義
特に明記しない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば多くのＣ1-6アルキル基が、１つの基で使用できる置換基である場合であり、例えば置換基３つの場合には、Ｃ1-6アルキルは、互いに独立して、メチル、ｎ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを表すことができる。
本出願の範囲内で可能な置換基の定義において、これらを構造式の形態で表してもよい。置換基の構造式においてアスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への連結点であると理解されている。さらに、連結点の次の置換基の原子は、位置番号１にある原子として理解されている。したがって、例えばＮ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）の基は、以下の通り表される。
Figure 2011500621
 置換基の構造式においてアスタリスク（＊）がない場合、各水素原子は、置換基の位置で取り除かれていてもよく、このようにして取り除かれた結合価は、分子の残りの部分への結合部位の役目を果たすことができ、ただしこの場合、連結点は、他のいくつかの方法で特定又は定義されないものとする。したがって、例えばＶＩは、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表すことができる。
Figure 2011500621
 ＶＩ
「Ｃ1-10アルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から１０個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味し、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味する。したがって「Ｃ1-4アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味する。１から４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は、以下を含む：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル又はヘキシル。Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略語もまた、上記の基に対して使用してもよい。特に明記しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルは、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
「Ｃ1-6アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味し、「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味する。１から４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例は、以下を含む：メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１、３−ジメチルプロピレン又はヘキシレン。特に明記しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンという定義は、同数の炭素を有する対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロピルは、１−メチルエチレンも含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。
炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって、３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されている場合、この炭素鎖は、中でも、以下の環の例を含む。
Figure 2011500621
「Ｃ2-6アルケニル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する、分枝及び非分枝のアルケニル基を意味し、「Ｃ2-4アルケニル」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルケニル基を意味し、ただしこの場合、これらは少なくとも１つの二重結合を有するものとする。２から４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、以下が挙げられる：エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル。特に明記しない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルという定義は、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み、ブテニルは、１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどを含む。
「Ｃ2-6アルケニレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルケニレン基を意味し、「Ｃ2-4アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味する。２から４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例は以下を含む：エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１、２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１、２−ジメチルプロペニレン、１、３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレン。特に明記しない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンという定義は、同数の炭素を有する、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロペニルは１−メチルエテニレンも含み、ブテニレンは１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンを含む。
「Ｃ2-6アルキニル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキニル基を意味し、「Ｃ2-4アルキニル」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキニル基を意味し、ただしこの場合、これらは少なくとも１つの三重結合を有するものとする。２から４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として以下が挙げられる：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル。特に明記しない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルという定義は、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロピニルは、１−プロピニル及び２−プロピニルを含み、ブチニルは、１，２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどを含む。
「Ｃ2-6アルキニレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する、分枝及び非分枝のアルキニレン基を意味し、「Ｃ2-4アルキニレン」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキレン基を意味する。２から４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として以下が挙げられる：エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレン。特に明記しない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンという定義は、同数の炭素を有する、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えばプロピニルは、１−メチルエチニレン及びブチニレンも含み、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１、２−ジメチルエチニレンを含む。
「アリール」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特に明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
「アリール−Ｃ1-6−アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から６個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキレン基を意味し、これらは、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系で置換されている。例として以下が挙げられる：ベンジル、１−若しくは２−フェニルエチル又は１−若しくは２−ナフチルエチル。特に明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、「アリール−Ｃ1-6−アルキレン」にすでに含まれているが、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味し、これらは、ヘテロアリールで置換されている。
この種類のヘテロアリールは、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環が挙げられ、これらは、非常に多くの共役二重結合を含有しているので芳香族系が形成される。以下は、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は二環式のヘテロアリール環の例である：
Figure 2011500621
 特に明記しない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
以下は、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレンの例である。
Figure 2011500621
「Ｃ1-6ハロアルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味し、これは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されている。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキル基を意味し、これは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されている。１から４個の炭素原子を有するのが好ましい。例として、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3が挙げられる。
「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、３から７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル。特に明記しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
「Ｃ3-10−シクロアルキル」という用語はまた、３から７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、さらに７から１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１つのＣ1-3−炭素橋で架橋されている単環式アルキル基を意味する。
「複素環式環」又は「複素環」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、５、６又は７員の、飽和又は不飽和の複素環を意味し、その一方で、環は、炭素原子を介して又は（存在する場合）窒素原子を介して、分子に結合していてもよい。「複素環式環」又は「複素環」という用語に含まれてはいるが、「複素環の非芳香環」という用語は、５、６又は７員の不飽和の環を指す。例として以下が挙げられる。
Figure 2011500621
「複素環式環」又は「複素環」という用語に含まれてはいるが、「複素環の芳香環」又は「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の、二環式ヘテロアリール環を指し、多くの共役した二重結合を含有するので芳香族系を形成する。５又は６員の複素環式芳香族基の例として以下が挙げられる。
Figure 2011500621
特に述べられていない限り、複素環式環（又は複素環）は、ケト基と共に提供されてもよい。例として以下が挙げられる。
Figure 2011500621
「シクロアルキル」という用語の範囲に入るが、その従属的用語である「二環式シクロアルキル」は、一般的に８、９又は１０員の二環式炭素環を意味する。例として以下が挙げられる。
Figure 2011500621
「複素環」という用語にすでに含まれてはいるが、「二環式複素環」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有してもよい、８、９又は１０員の二環式環を一般的に意味する。環は、環の炭素原子を介して又は（存在する場合）窒素原子を介して、分子に結合していてもよい。例として以下が挙げられる。
Figure 2011500621
「アリール」という用語にすでに含まれてはいるが、「二環式アリール」という用語は、芳香族系を形成するのに十分な共役した二重結合を含有する５〜１０員の、二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例がナフチルである。
「ヘテロアリール」にすでに含まれてはいるが、「二環式ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜１０員の、二環式ヘテロアリール環を意味し、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。
「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」という用語に含まれてはいるが、「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」という用語は、環を分離している架橋が直接一重結合を意味する二環式環を意味する。以下は、縮合した二環式のシクロアルキルの例である。
Figure 2011500621
 「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」という用語に含まれてはいるが、「縮合した二環式複素環」又は「縮合した二環式ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、環を分離している架橋が直接一重結合を意味する、二環式の、５〜１０員のヘテロ環を意味する。この「縮合した二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をさらに含有する。例として挙げられるのは、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンである。
Figure 2011500621
「複素環式スピロ環」（スピロ）という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜１０員の、スピロ環式環を意味し、さらに環は、炭素原子を介して、又は（存在する場合）窒素原子を介して、分子に結合していてもよい。特に述べられていない場合、スピロ環式環は、オキソ、メチル又はエチル基と共に提供されてもよい。この例として以下が挙げられる。
Figure 2011500621
 本発明の範囲内で「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。そうでないと記載されていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされている。
一般式１の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能基などを有していてもよい。したがって、一般式１の化合物は、医薬として使用可能な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩のような内部塩として、又は医薬として使用可能な塩基、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、中でも例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどとの塩として存在してもよい。
以前に述べた通り、式１の化合物をその塩、特に医薬的用途のために、生理学的及び薬理学的に許容されるその塩へと変換してもよい。一方で、このような塩は、無機酸又は有機酸との、式１の化合物の生理学的及び薬理学的に許容される酸付加塩として存在してもよい。他方では、式１の化合物は、Ｒが水素の場合、無機塩基との反応によって、アルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンを対イオンとして有する生理学的及び薬理学的に許容される塩へと変換してもよい。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製してもよい。上述の酸の混合物を使用することも可能である。式１の化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩（式中、Ｒは水素を意味する。）を調製するために、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、中でもアルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、さらに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
一般式（１）の化合物は、その塩、特に医薬的用途のために、薬学的に許容される、無機酸又は有機酸との酸付加塩へと変換してもよい。この目的に適した酸の例として、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸の酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上述の酸の混合物も使用することができる。
本発明は、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容される酸−例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸など−との酸付加塩、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など−との酸付加塩など、対応する酸の付加塩の形態であってもよい、対象となる化合物に関する。
本発明による化合物は、ラセミ体として存在してもよいが、純粋なエナンチオマー、すなわち（Ｒ）又は（Ｓ）の形態として得ることもできる。
本発明は、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合体、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容される酸−例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸など−との酸付加塩、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など−との酸付加塩など、対応する酸の付加塩の形態であってもよい、対象となる化合物に関する。
本発明は、本明細書中で以前に記載した薬理学的に許容されるその塩の形態である式１の各化合物に関する。このような薬理学的に許容される、式１の化合物の塩は、そのそれぞれの水和物（例えば一水和物、二水和物など）の形態並びにそれぞれの溶媒和物の形態で存在することもできる。
式１による化合物の水和物とは、本発明の目的において、結晶体の水を含有する式１による化合物の結晶塩を意味する。
式１による化合物の溶媒和物とは、本発明の目的において、結晶格子中の溶媒分子（例えばエタノール、メタノールなど）を含有する式１による化合物の結晶塩を意味する。
当業者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準的な方法を熟知している（例えば、溶媒和物の場合、対応する溶媒からの再結晶化であり、水和物の場合には、水から）。
合成の方法
一般式１（合成スキーム１中：（Ｉ））の化合物は、以下の合成スキーム１、２又は３により調製することができ、この中で、一般式（Ｉ）の置換基は、本明細書中で以前に与えられた意味を有する。このような方法は、その対象物を限定することなしに本発明を例示していると理解されるものとする。
合成スキーム１
Figure 2011500621
 １．１ ２−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（例２）
１．１．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（ＩＩＩ−１）：
Figure 2011500621
 ２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）７．２ｇをジオキサン３６ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１８ｍｌ、次いで（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール６．１ｇを加える。この反応混合物を１００℃に加熱し、それ以上反応が起きなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発乾燥させる。残留物を、超音波槽内で、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）中で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。（ＩＩＩ−１）８．３ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７５分
１．１．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（ＩＶ−１）：
Figure 2011500621
 Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール４．１ｇを、アルゴン下で、クロロホルム１５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．４４ｍｌ及び水０．５４ｍｌを加える。この反応混合物を１時間、周辺温度で撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−１）４．１ｇのジクロロメタン１０７ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を−２℃に冷却し、３０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド２．７ｍｌを滴加する。それ以上反応が起きなくなるまで、この反応混合物を−２℃で撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０〜８６／１４）。２．４５ｇ（ＩＶ−１）を固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９８分
１．１．３ ２−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（例２）：
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）７５０μｌ及びジイソプロピルエチルアミン５０μｌ中に入れ、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（０．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ４００μｌ中溶液と混合し、３０分間１２０℃で、マイクロ波中で加熱する。次いでＤＭＦ６００μＬを加え、この反応液を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）で精製し、この生成物画分を凍結乾燥する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７３分。
１．２ （Ｒ）−２−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例４）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び１−（２−クロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例４を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８３分。
１．３ （１−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例７）
１．３．１ ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミデート（ｃａｒｂａｍｉｄａｔｅ）：
Figure 2011500621
 １−（ＢＯＣ−アミノ）−シクロプロパンカルボン酸１ｇを、ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却する。次いで、Ｎ−メチルモルホリン０．６５ｍｌを加え、クロロギ酸イソブチル０．７１ｍｌのジメトキシエタン５ｍｌを滴加する。この反応混合物を−５℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．３０３ｇをゆっくりと加える。次いで反応混合物を、３０分間、周辺温度で撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発乾燥する。生成物１．０４ｇを固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３６（９Ｈ、ｓ）、０．６１（２Ｈ、ｔ）、０．５２（２Ｈ、ｔ）。
１．３．２ １−アミノシクロプロパンメタノール
Figure 2011500621
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミダート１．０４ｇを、ジオキサン５ｍｌ中に入れ、ジオキサン（４モル／ｌ）中ＨＣｌ２．５ｍｌを滴加する。この反応混合物を周辺温度で１５時間撹拌する。溶媒を半分の量まで蒸発させ、沈殿した固体を吸引濾過する。塩酸塩として生成物０．５ｇを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：５．２７（１Ｈ、ｔ）、０．９１（２Ｈ、ｔ）、０．７１（２Ｈ、ｔ）。
１．３．３ ［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＩＩＩ−２）：
Figure 2011500621
 （ＩＩ）１．４ｇを、ジオキサン１０ｍｌ中に入れ、次いで最初にジイソプロピルエチルアミン３．６ｍｌを加え、次いで１−アミノシクロプロパンメタノール１ｇ（１．３．２を参照）を加える。この反応混合物を、１６０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発させる。残留物を超音波槽内でシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で処理し、その固体を吸引濾過し、乾燥させる。１．２４ｇ（ＩＩＩ−２）を固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０１分。
１．３．４ ［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＩＶ−２）：
Figure 2011500621
 Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．２８ｇを、アルゴン下、クロロホルム２０ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．１４ｍｌ及び水０．１７ｍｌを加える。この反応混合物を周辺温度で１時間撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−２）１．２ｇのジクロロメタン４０ｍｌ及びメタノール２ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．９１ｍｌを滴加する。この反応混合物を、−５℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。この水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥させる。（ＩＶ−２）１ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝０．８５分。
１．３．５ （１−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−２）及び１−（２−クロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例７を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７９分。
１．４． （Ｓ）−５−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例１４）
１．４．１ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン：
Figure 2011500621
 ４−（Ｓ）−アミノ−デルタ−バレロラクタム塩酸塩０．６００ｇ、ベンジルブロミド０．９７０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム１．５ｇを、エタノール３０ｍｌ中に懸濁する。次いでこの反応混合物を８時間８０℃で撹拌し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を水中に懸濁し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０〜９５／５）。生成物０．５００ｇを油として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０１分。
１．４．２ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2011500621
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン０．５００ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に懸濁する。氷浴で冷却しながら、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．１７５ｇを加える。次いでこの反応混合物を３０分間周辺温度で撹拌する。氷浴で冷却しながら、ヨウ化メチル０．０９５ｍｌを加える。次いで、反応混合物を４８時間周辺温度で撹拌し、次いで飽和したＮａＣｌ溶液と混合する。生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物０．４５０ｇを油として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７分。
１．４．３ （Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2011500621
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．４５０ｇを、メタノール２５ｍｌ中に懸濁し、気圧３ｂａｒ及び温度６０℃で、１０％のＰｄ／Ｃ ０．１５０ｇで水素化する。１６時間後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾燥させる。生成物０．１９０ｇを油として得る。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：２．７６（３Ｈ、ｓ）。
１．４．４ （Ｓ）−５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン （ＩＩＩ−３）：
Figure 2011500621
 （ＩＩ）０．２７ｇをジオキサン３ｍｌ中に入れ、次いで最初にジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌを加え、続いて（Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．２５ｇを加える。この反応混合物を１３０℃に加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後蒸発させる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ａ）。（ＩＩＩ−３）０．２６ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６分。
１．４．５ （Ｓ）−５−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（ＩＶ−３）：
Figure 2011500621
 Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．０４ｇを、アルゴン下、クロロホルム５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０２ｍｌ及び水０．０２５ｍｌを加える。この反応混合物を、１時間周辺温度で撹拌する。次いで（ＩＩＩ−３）０．２ｇのジクロロメタン４ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を、−５℃に冷却し、２０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．１２ｍｌを滴加する。この反応混合物を、−５℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０〜６０／４０）。（ＩＶ−３）０．０９ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８３分。
１．４．６ （Ｓ）−５−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例１４）：
Figure 2011500621
 （ＩＶ−３）及び１−（２−クロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１４を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７５分。
１．５ ｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（例１９）
１．５．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＩＩＩ−４）：
Figure 2011500621
 （ＩＩ）０．６８ｇをジオキサン６ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１．７２ｍｌ、続いて４−アミノテトラヒドロピラン０．６ｇを加える。この反応混合物を、１３０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発させる。生成物を超音波槽内で、水で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。（ＩＩＩ−４）０．６６ｇを得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８分。
１．５．２ （２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＩＶ−４）：
Figure 2011500621
 Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．１４ｇを、アルゴン下、クロロホルム５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０７２ｍｌ及び水０．０８７ｍｌを加える。この反応混合物を４５分間周辺温度で撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−４）０．６６ｇのクロロホルム２５ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を、−１０℃に冷却し、６０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．４４５ｍｌを滴加する。この反応混合物を、−１０から−４℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、水と混合する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０から８０／２０）。（ＩＶ−４）０．４２ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９４分。
１．５．３ ｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（例１９）：
Figure 2011500621
 （ＩＶ−４）及び１−（２−クロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１９を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８３分。
１．６． （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミンの合成（例２１）
１．６．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（ＩＩＩ−５）：
Figure 2011500621
 （ＩＩ）４ｇを、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に入れ、ジイソプロピルエチルアミン４．５ｍｌと合わせ、次いで３−フルオロアニリン２．５ｍｌを加える。反応混合物を、１２０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発させる。残留物を水と混合する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８０／２０から６０／４０）で精製する。（ＩＩＩ−５）２．６ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．２７分
１．６．２ ２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（ＩＶ−５）：
Figure 2011500621
 Ｓ−（−）−１，１’−Ｂｉ−２−ナフトール０．１０２ｇを、アルゴン下で、クロロホルム０．５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０５２ｍｌ及び水０．０６４ｍｌを加える。反応混合物を４５分間、周辺温度で撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−５）０．５ｇのクロロホルム２５ｍｌ中懸濁液を加える。反応混合物を、−２°／−４℃に冷却し、２０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．３２３ｍｌを滴加する。この反応混合物を−２／−４℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、水と混合する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０から９５／５）で精製する。（ＩＶ−５）０．４７ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５分。
１．６．３ ｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（例２１）：
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）及び１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３）と同じように、例２１を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８４分。
１．７．２−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルの合成（例２２）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルから開始して、例２（１．１．３）と同じように、例２２を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．１６分。
１．８．｛２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（例２４）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−（２−クロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３）と同じように、例２４を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３６分。
合成スキーム２
Figure 2011500621
２．１ （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例２７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例２７を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７８分。
２．２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（例３０）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び１−ｍ−トリルピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例３０を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７３分。
２．３ （１−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例３２）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−２）（１．３．４を参照）及び１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例３２を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７３分。
２．４ （Ｓ）−５−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例３７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−３）（１．５．２を参照）及び１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例３７を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７１分。
２．５ ｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（例４２）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−４）（１．５．２を参照）及び１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例４２を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７８分。
２．６ （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミンの合成（例４７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３）と同じように、例４７を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．２４分。
２．７ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの合成（例５０）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−ｍ−トリルピペラジンから開始して、例２（１．１．３）と同じように、例５０を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．０５分。
合成スキーム３
Figure 2011500621
３．１ ２−クロロ−５−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルの合成（例５３）
３．１．１ ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（Ｖ−１）
Figure 2011500621
 ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルバミデート０．２００ｇ、５−ブロモ−２−クロルベンゾニトリル０．２３５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０１３ｇ、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ０．０１８ｇ及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．１４５ｇを、無水の、脱気したトルエン５ｍｌ中に懸濁し、アルゴン下で、８０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続ける。反応混合物を、濾過セライトを介して濾過し、塩化ナトリウム飽和溶液と混合する。この生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、乾燥蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−カルバミデート０．４５０ｇを油として得る。得た生成物及びトリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン３ｍｌ中に懸濁する。この反応混合物を周辺温度で撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、次いで蒸発乾燥させる。残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、固体を吸引濾過する。（Ｖ−１）０．３００ｇをトリフルオロ酢酸として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０２分。
３．１．２ ２−クロロ−５−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（例５３）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び（Ｖ−１）（３．１．１を参照）から開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例５３を調製し、精製してもよい。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２８分。
３．２ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例５４）
３．２．１ １−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ピペラジン（Ｖ−２）
Figure 2011500621
 ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルバミデート０．２００ｇ及び５−ブロモ−２−クロロトルエン０．１４５ｍｌから開始して、（Ｖ−１）（３．１．１を参照）と同じように、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ピペラジン０．２４５ｇをトリフルオロ酢酸として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１１分
３．２．２ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（例５４）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び（Ｖ−２）（３．２．２を参照）から開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例５４を調製してもよい。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３２分。
３．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オールの合成（例５６）
３．３．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オール（ＩＩＩ−６）
Figure 2011500621
 （ＩＩ）１．４ｇをジオキサン９ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン３．５ｍｌ、続いてＤ−ノルバリノール（ｎｏｒｖａｌｉｎｏｌ）０．９ｇを加える。反応混合物をマイクロ波中で、１２０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発乾燥させる。超音波槽内で、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で処理し、この固体を吸引濾過し、乾燥させる。（ＩＩＩ−６）１．５ｇを固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．６７（１Ｈ、ｔ）、０．８６（３Ｈ、ｔ）。
３．３．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オール（ＩＶ−６）：
Figure 2011500621
 Ｓ−（−）−１，１’−Ｂｉ−２−ナフトール０．３ｇを、アルゴン下で、クロロホルム５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．１５ｍｌ及び水０．１９ｍｌを加える。反応混合物を１時間周辺温度で撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−６）１．４ｇのジクロロメタン２０ｍｌ中懸濁液を加える。反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後、デカン中５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．９５ｍｌを滴加する。反応混合物を−５℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１００／０から８０／２０）で精製する。（ＩＶ−６）１．１７ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４１分。
３．３．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（例５６）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−６）０．２ｇ（３．３．２を参照）を、ジオキサン４ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍｌ中に入れ、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン０．２ｇと混合する。反応混合物を、マイクロ波中で、１３０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、水と混合する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル酢酸エチル／メタノール１００／０から９５／５）で精製する。例５６、０．０３５ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３５分。
３．４ （１−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例５７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−２）０．１５ｇ（１．３．４を参照）をジオキサン２．５ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍｌ中に入れ、１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン０．２３ｇと混合する。反応混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、水と混合する。沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。例５７、０．２３ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３分。
３．５ ｛２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（例５８）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−４）０．２ｇ（１．５．２を参照）及び１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン０．３２ｇから開始して、例５７（３．４を参照）と同じように、例５８、０．２５ｇを得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２８分
３．６ （Ｓ）−５−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例５９）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−３）０．２ｇ（１．４．５を参照）及び１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン０．１８ｇから開始して、例５７（参照３．４を参照）と同じように、例５９、０．２８ｇを得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３分
３．７ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例６０）１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン（Ｖ−３）
Figure 2011500621
 ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルバミデート０．５００ｇ、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン０．５６２ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０７７ｇ、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ ０．０７５ｍｇ、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．３６１ｇ及び１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン０．９９４ｍｇを、無水の脱気したテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に懸濁させ、アルゴン下で、周辺温度で撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続ける。反応混合物を水と混合し、この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、方法Ａ）で精製する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルバミデート０．３２０ｇを得る。得た生成物を（Ｖ−１）（３．１．１を参照）と同じようにさらに処理する。（Ｖ−３）０．３３０ｇを、トリフルオロ酢酸として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６分。
３．７．２ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）０．０５ｇ及び（Ｖ−３）（３．７．１を参照）０．０６ｇから開始して、例５７（３．４を参照）と同じように、例６０、０．０６ｇを得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２５分。
３．８ （１−｛２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例６１）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−２）（１．３．４を参照）０．０５ｇ及び（Ｖ−３）（３．７．１を参照）０．０６ｇから開始して、例５７（３．４を参照）と同じように、例６１、０．０７ｇを得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２分。
３．９ ｛２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（例６２）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−４）（１．５．２を参照）０．０５ｇ及び（Ｖ−３）（３．７．１を参照）０．０６ｇから開始して、例５７（３．４を参照）と同じように、例６２、０．０６ｇを得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２５分。
３．１０ ｛２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（例６３）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）０．０５ｇ及び（Ｖ−３）（３．７．１を参照）０．０６ｇから開始して、例５７（３．４を参照）と同じように、例６３、０．０７ｇを得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４７分。
３．１１ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例６４）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−３）（１．４．５を参照）０．０５ｇ及び（Ｖ−３）（３．７．１を参照）０．０６ｇから開始して、例５７（３．４を参照）と同じように、例６４、０．０２ｇを調製する。この生成物を、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ）で精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８分。
３．１２ ｛２−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（例６７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例６７を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５１分。
３．１３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例６８）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び１−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例６８を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．９７分。
３．１４ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例７５）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例７５を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．９３分。
３．１５ （１−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例８１）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−２）（１．３．４を参照）及び１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例８１を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．９１分。
３．１６ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例９０）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−３）（１．４．５を参照）及び１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例９０を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８６分。
３．１７ ｛２−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（例９８）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−４）（１．５．２を参照）及び１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例９８を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．９４分。
３．１８ ｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（例９９）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例９９を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５８分。
３．１９ ｛２−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（例１００）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−（３，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１００を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．０８分。
３．２０ （１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例１０５）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−２）（１．３．４を参照）及び１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１０５を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８６分。
３．２１ ｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（例１０７）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−４）（１．５．２を参照）及び１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１０７を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．９１分。
３．２２ ｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（例１０９）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−５）（１．６．２を参照）及び１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１０９を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．４５分。
３．２３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例１１１）
Figure 2011500621
 （ＩＶ−１）（１．１．２を参照）及び１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピペラジンから開始して、例２（１．１．３を参照）と同じように、例１１１を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．９分。
クロマトグラフィー法
上記合成スキームにより調製した例化合物は、以下のクロマトグラフィー法を用いて特徴化され、遂行された場合、表ＡからＣにおいて個々に特定されている。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０から５００ｎｍ）及びＧｉｌｓｏｎ ２１５ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
２．００ ０ １００ １．５０
２．５０ ０ １００ １．５０
２．６０ ９５ ５ １．５０
使用した固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、カラム温度４０℃である。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０／２６９５ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０から５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ２７００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ９９６／２９９６。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ ２．５０
０．２０ ９５ ５ ２．５０
１．５０ ２ ９８ ２．５０
１．７０ ２ ９８ ２．５０
１．９０ ９５ ５ ２．５０
２．２０ ９５ ５ ２．５０
使用した固定相は、Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）ＦｌａｓｈＲＰ−１８ｅカラム、４．６ｍｍ×２５ｍｍ（カラム温度：２５℃で一定）。
分析ＨＰＬＣ、方法Ａ：
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００（ダイオードアレイ検出、波長 範囲：２１０〜３８０ｎｍ）。
Ａ： ０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１３％ ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
０．６０ ９５ ５ １．５０
３．４０ ２ ９８ １．５０
３．９０ ２ ９８ １．５０
４．２０ ９５ ５ １．５０
４．９０ ９５ ５ １．５０
使用した固定相は、Ｖａｒｉａｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂカラム、ＲＰ Ｃ１８、３μｍ、１００Ａ、周辺温度である。
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０−５００ｎｍ）、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ： アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９０ １０ ５０
１．５０ ９０ １０ ５０
８．００ ４０ ６０ ５０
１０．００ ４０ ６０ ５０
１１．００ ９０ １０ ５０
使用した固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ、周辺温度である。
分取ＨＰＬＣ、方法Ａ
Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ。
規定された波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １６５
１．３０ ９５ ５ １６５
８．９０ ２ ９８ １６５
１０．００ ２ ９８ １６５
１０．５０ ９５ ５ １６５
１１．６０ ９５ ５ １６５
使用した固定相は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ＲＰ１８カラム、８μｍ、５０×６５ｍｍ、周辺温度である。
分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ
Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ。
規定された波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％アンモニア３５％を有する水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．４０ ９５ ５ １８０
１７．００ ２ ９８ １８０
１８．５０ ２ ９８ １８０
１８．７０ ９５ ５ １８０
２０．５０ ９５ ５ １８０
使用した固定相は、Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲＳ ＲＰ１８カラム、１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、周辺温度である。
以下の例は、上述した合成方法（表の中に示した通り）と同じように調製した。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤として適切であり、１μモル以下のＩＣ50値を有する。記載の個々の例の物質の阻害性（％）は、以下の例の表に含まれており、以下の通りに決定される。
Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ （ＳＰＡ）アッセイ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｎｏ．ＴＲＫＱ７０９０）は、ケイ酸イットリウムシンチレータービーズに対して異なる親和性を有する環状鎖３’−５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ、低親和性） 及び直鎖状５’−アデノシン一リン酸（ＡＭＰ、高親和性）を利用する。ｃＡＭＰ特異性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＰＤＥ４Ｂは、トリチウム−標識化［Ｈ３］−ｃＡＭＰの３’−ホスホエステル結合を切断することによって、［Ｈ３］−５’−ＡＭＰを形成する。シンチレータービーズに対してより高い親和性があるため、この［Ｈ３］−ＡＭＰは、ビーズ上に蓄積し、シンチレーション事象を引き起こすので（光の点滅）、これをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定する。
試験は、３０℃でアッセイ緩衝液中のＰＤＥ４Ｂ酵素を用いて、［Ｈ３］−ｃＡＭＰの１時間のインキュベーションから開始し、試験対象の、例物質を用いて１回行い（１μＭの濃度）、試験対象の、例物質なしで１回行う。このインキュベーション後、ビーズを添加して反応を中止する。ビーズは、その後４５分間沈降させる機会を与え、次いでシンチレーションカウンターで測定する。物質が、ＰＤＥ４Ｂの酵素活性を阻害することができる場合、インキュベーション段階の間に形成される［Ｈ３］−ＡＭＰはより少なく、測定可能なシンチレーション事象はよりわずかである。このような結果は、試験物質濃度１μＭにおいて、阻害性のパーセンテージとして表される。
例は、以下の以下の表Ａに示された特性を有する、以下の式Ａの化合物に関する。
Figure 2011500621
 A
表A：構造及び例1〜25を調製するための詳細
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
 *例は、同じように、調製し、精製してもよい。
これらの例はまた、以下の式Ｂの化合物にも関し、
Figure 2011500621
 B
これらは、以下の表Ｂに示されている特性を有する。
表Ｂ：構造及び例物質２６〜５０を調製するための詳細
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
 *例は、同じように、調製し、精製してもよい。
これらの例はまた、以下の式Ｃの化合物にも関し、
Figure 2011500621
 C
これらは、以下の表Ｃに示されている特性を有する。
表C：構造及び例物質51〜111を調製するための詳細
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
Figure 2011500621
 ＊この例は、同じように調製及び精製してもよい。
適応症
判明したように、式１の化合物は、治療分野での広範囲な用途を特徴とする。ＰＤＥ４阻害剤としてその医薬品の効力のため、本発明による式１の化合物が好ましく適している用途について、特に記載すべきである。例として、呼吸器系又は消化器系の疾患又は障害、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらに末梢性神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
気道の疾患並びに気道の粘液産生の増加、炎症及び／又は閉塞性疾患に伴う肺の疾患の予防及び治療について特に記載すべきである。例として、急性アレルギー性若しくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、慢性鼻炎若しくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、過反応性気道、伝染性気管支炎若しくは肺臓炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促拍症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、有毒ガスの吸引、吸入など様々な要因により引き起こされる肺炎若しくは間質性肺炎、又は心不全、放射線治療、化学療法、嚢胞性線維症若しくは膵臓線維症の結果起こる気管支炎、肺炎若しくは間質性肺炎、又はアルファ１−アンチトリプシン欠陥などが挙げられる。
消化管の炎症性疾患の治療もまた特記すべきである。例として、胆汁膀胱炎の急性若しくは慢性炎症変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば胆石及び凝塊など、関節リウマチなど関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療が挙げられる。
がんの治療も優先して記載されるべきである。例として、すべての形態の急性リンパ性及び急性ミエロイド系白血病、慢性リンパ性及び慢性ミエロイド系白血病などの急性及び慢性白血病、骨腫瘍、例えば骨肉腫など、並びにすべての種類のグリア細胞腫、例えば乏突起細胞腫及びグリア芽細胞腫などが挙げられる。
末梢神経系又は中枢神経系疾患の予防及び治療が、優先して記載されるべきである。このような例として、うつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、又は急性及び慢性疼痛、並びに卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされた脳の損傷が挙げられる。
特に好ましくは、本発明は、肺を含めた、上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎など、特にＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息などの治療のための医薬組成物を調製するための、式１の化合物の使用に関する。
炎症性及び閉塞性疾患、例えばＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息などの治療に式１の化合物を使用するのが最も好ましい。
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳への損傷の治療に式１の化合物を使用するのもまた好ましい。
本発明の優れた態様は、副作用プロファイルの減少である。これは、本発明の範囲内で、患者が嘔吐を誘発することなく、好ましくは吐き気を催すことなく、最も好ましくは倦怠感を与えることなく、用量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患の全ての段階において、催吐又は吐き気を誘発することなく、物質の治療上有効量を投与することがきることが特に好ましい。
組合せ
式１の化合物は、単独で使用するか、又は本発明による式１の他の活性物質と組み合わせて使用することもできる。所望する場合、式１の化合物は、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のためには、例えばベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、副腎皮質ステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミン作用薬、Ｈ１抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤及びＰＩ３キナーゼ阻害剤の中から選択される活性物質、又はこれらの二重若しくは三重の組合せ、例えば、式１の化合物を、以下の中から選択される１つ又は２つの化合物と組み合わせて使用するのが好ましい。
−ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＰＤＥ４阻害剤、副腎皮質ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（本明細書中、以下「ＢＨ４」と称す）及び国際特許第２００６／１２０１７６号に記載されているような、その誘導体並びにＳＹＫ阻害剤（脾臓チロシンキナーゼ阻害剤）、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤。
本発明はまた、上記の種類の化合物のうちの１つからそれぞれ選択される、３つの活性物質の組合せを包含する。
使用する適切なベータ受容体刺激薬は、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３．４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択される化合物が好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
ベータ受容体刺激薬は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル−４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択されるものが好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
特に好ましいベータ受容体刺激薬は、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールの中から選択され、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
このようなベータ受容体刺激薬の中でも、本発明に従い特に好ましいものは、フォルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
本発明によると、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはそのヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択されるのが好ましい。上記の酸付加塩の中でも、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明によると特に好ましい。
使用される抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド、−シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド，シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレート−メトブロミド、−スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドの中から選択される化合物が好ましく、その溶媒和物又は水和物の形態であってよい。
上記の塩の中で、陽イオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理学的有効成分である。陰イオンとして、上記塩は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有するのが好ましく、さらに、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。すべての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
特に重要なのが、チオトロピウムブロミドである。チオトロピウムブロミドの場合、本発明による医薬品の組合せは、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の形態でこれを含有するのが好ましく、これは、国際特許第０２／３０９２８号から知られている。チオトロピウムブロミドが、本発明による医薬品の組合せで、無水形態で使用される場合、無水の結晶性チオトロピウムブロミドを使用するのが好ましく、これは、国際特許第０３／０００２６５号から知られている。
ここで使用される副腎皮質ステロイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコートプロピオン酸、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択される化合物が好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってもよい。
特に好ましいのは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってもよい。
特に好ましいのは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってもよい。
ステロイドについてのあらゆる言及は、存在し得る任意のその塩若しくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、以下であってよい：アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸、リン酸二水素、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩。
使用され得る他のＰＤＥ４阻害剤は、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ*．１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１．６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物が好ましく、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎ）、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＰＤ−１６８７８７、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、アチゾラム、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
上記ＰＤＥ４阻害剤が形成する位置にあり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。
使用され得るＬＴＤ４拮抗剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２．３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロ−プロパン−酢酸及び［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物が好ましく、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容される酸付加塩の形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってよい。
好ましくは、ＬＴＤ４拮抗剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７及びＬ−７３３３２１の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容される酸付加塩の形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってよい。
特に好ましくは、ＬＴＤ４拮抗剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１及びＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容される酸付加塩の形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってよい。
ＬＴＤ４拮抗剤が形成可能であり得る、薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４拮抗剤が形成可能であり得る、塩又は誘導体は、例えば以下を意味する：アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩。
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ及びＭａｂＩＣＲ−６２の中から選択される化合物が好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
好ましいＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、及びセツキシマブの中から選択され、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
本発明の範囲内で、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、及び４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を使用するのが特に好ましく、これらはそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
本発明による特に好ましいＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン及び４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
ＥＧＦＲ阻害剤が形成可能であり得る、薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。
使用され得るドーパミン作用薬の例は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内において、上記ドーパミン作用薬についてのあらゆる言及は、任意の薬理学的に許容される酸付加塩についての言及を含み、存在し得るその水和物についての言及を含んでもよい。上記ドーパミン作用薬によって形成され得る生理学的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容される塩を意味する。
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内において、上記Ｈ１−抗ヒスタミン剤についてのあらゆる言及は、存在し得る、薬理学的に許容される任意の酸付加塩への言及を含む。
ＰＡＦ拮抗剤の例は、好ましくは、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物を含む。
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コレート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−スルフェート、エストロン３−スルフェート、フルルビプロフェン、フォレート、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール（ｃｌｙｃｏｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ）スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコールスルフェート、メトトレキサート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコールスルフェート、トポテカン、トレキンジン及びザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容されるその酸付加塩及び水和物の形態であってよい。
好ましくは、本発明は、ＰＤＥ４Ｂ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器系の障害の治療用の医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、ＭＫ５７１、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンジン及びザプリナスト、ジピリダモールの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容されるその酸付加塩及び水和物の形態であってよい。
より好ましくは、本発明は、本発明によるＰＤＥ４Ｂ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器系の障害の治療用の医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ＭＫ５７１、タウロコレートの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容されるその酸付加塩及び水和物の形態であってよい。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当分野で知られた方法を用いて行うことができる（例えば、キラル相の上でのクロマトグラフィーなど）。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。
本発明は、ＰＤＥ４Ｂ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び本発明による別の活性物質の３重の組合せ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、ＬＴＤ４拮抗剤又はベータ受容体刺激薬を含有する医薬品、その調製、及び呼吸器系の障害を治療するためのその使用にさらに関する。
使用されるｉＮＯＳ阻害剤は、好ましくは、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−１−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−１−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮG−モノメチル−１−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、１６８６−１６８９頁）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００年、１０、５９７−６００頁）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年、６９、３２８〜３３７頁）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際特許第０１／６２７０４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（国際特許第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（国際特許第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（国際特許第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（国際特許第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（国際特許２００４／０４１７９４）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（国際特許第０２／０９０３３２号）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えばＡＲ−Ｃ１０２２２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６、９１３−９１６頁）、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００年、２７０、６６３〜６６７頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、１２、４１０１頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−ｓｅｌｅｎａｚｏｌｉｄｉｎ−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５、１３６１頁）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌ．２００２年、３、１１９〜１２１頁）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５年、５０９、７１〜７６頁）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２年、３０３、５２〜５７頁）、メチル３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ ２００４年、２９、４５〜５２頁）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ ２００４年、２９、４５〜５２頁）の中から選択される化合物及びその医薬用塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
本発明の範囲内で使用され得る他のｉＮＯＳ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、特に、ｉＮＯＳ−コーディング核酸を結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、国際特許第０１／５２９０２号は、ｉＮＯＳの発現を調節するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳコーディング核酸を結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドについて記載している。この種類のＩＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチドは、したがって、国際特許第０１／５２９０２号に具体的に記載されているように、ｉＮＯＳ阻害剤の活性との類似性に基づき、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組み合わせることもできる。
使用されるＳＹＫ阻害剤は、好ましくは、２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
６−［［５−フルオロ−２−［３．４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン
７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；
４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン、；
Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン、
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３．４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（３．４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］エチル］チオ］−エタノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；
Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−．
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［３’．５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］．３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
１，１−ジメチルエチル［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］アミノ］プロピル］−カルバメートの中から選択される化合物である。
製剤
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、乳液又は吸入可能な散剤又はエアゾール剤である。それぞれの場合、薬学的に有効な化合物（複数可）の含有量は、組成物全体の０．１から９０重量％、好ましくは０．５から５０重量％の範囲内、すなわち、本明細書中のこれより後で特定される投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
製剤は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル剤中の粉末として（例えば、硬質ゼラチンカプセル剤）、溶液又は懸濁液として経口投与することもできる。吸入により投与する場合、活性物質の組合せは、粉末として、水性若しくは水性エタノール性溶液として、又は噴霧ガス製剤を用いて提供することができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上の好ましい実施形態による式１の１つ又は複数の化合物の含有量により特徴づけられる。
式１の化合物は、経口投与されるのが特に好ましく、１日１回又は２回投与されるのが特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、既知の添加剤、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなど、崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸など、結合剤、例えば澱粉又はゼラチンなど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルクなど、及び／又は放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースフタル酸塩、又はポリ酢酸ビニルなどと混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
コーティング錠は、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより適切に調製することができる。遅延放出を行うため、又は不相容性を防ぐため、コアはいくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングも、おそらく錠剤に対して上述されている添加剤を用いて、いくつかの層から構成することによって、遅延放出を達成することができる。
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖など、及び香味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などの香味剤をさらに含有してもよい。これらはまた、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物など、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートなどを含有してもよい。
１つ又は複数の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、ゼラチンカプセル剤の中へ詰めることによって調製してもよい。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体などと混合することによって、製造されてもよい。
使用され得る添加剤としては、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然の鉱物性粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、石灰粉末）、合成の鉱物性粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びシリケート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のためには、錠剤は、もちろん、上述の担体とは別に、添加物、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムを、様々な添加物、例えば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどと共に含有してもよい。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどを、同時に錠剤製造工程に使用してもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述の添加剤に加えて、様々な香味増強剤又は着色剤と組み合わせることができる。
式１の化合物は、吸入によって投与するのもまた好ましく、１日１回又は２回投与するのが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は、吸入に適した形態で提供しなければならない。吸入可能な製剤としては、吸入可能な散剤、噴霧剤を含有する、定量エアゾール又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤が挙げられ、これらは、従来の生理学的に許容される添加剤と混和した形で存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤という用語はまた、濃縮物若しくは無菌の、すぐに使える吸入可能な溶液剤も含む。本発明に従い使用され得る調製物は、本明細書の次の部分においてにより詳細に記載されている。
吸入可能な散剤
式１の活性物質が、生理学的に許容される添加剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容される添加剤を使用することによって、本発明による吸入可能な散剤を調製してもよい：単糖（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖（例えばラクトース、ショ糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこのような添加剤を互いに混合した混合物。単糖又は二糖を用いるのが好ましく、さらにラクトース又はグルコースの使用が特に好ましいが、ただしこれらは、単独ではなく、その水和物の形態で使用される。本発明の目的において、ラクトースは、特に好ましい添加剤であり、さらにラクトース一水和物は、特に最も好ましい。粉砕し、微粉状にすることによって、及び最後に成分と一緒に混合することによって、本発明による吸入可能な散剤を調製する方法が従来の技術から知られている。
噴霧剤を含有する吸入可能なエアゾール剤
本発明により使用され得る噴霧剤を含有する吸入可能なエアゾール剤は、噴霧剤ガスに溶解して、又は分散した形態で、式１の化合物を含有してもよい。本発明による吸入エアゾール剤を調製するために使用され得る噴霧剤ガスは、従来の技術から知られている。適切な噴霧剤ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなど、及びハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体などの中から選択される。上述の噴霧剤ガスは、単独で、又はこれらの混合物の形で使用され得る。特に好ましい噴霧剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物の中から選択される、フッ化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴霧剤駆動吸入エアゾール剤は、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などを含有することもできる。このような成分はすべて当分野で知られている。
噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤
本発明による式１の化合物は、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤及び吸入可能な懸濁液剤を調製するために使用されるのが好ましい。この目的のために使用される溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液を含む。溶媒は、水のみ、又は水及びエタノールの混合物であってよい。溶液剤又は懸濁液剤は、適切な酸を用いて、ｐＨ２から７、好ましくは２から５へ調整する。ｐＨは、無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整してもよい。特に適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸を含む。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の１つと酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特に、その酸化特性に加えて他の特性を有する酸の場合、例えば香味剤、抗酸化剤又は錯生成剤、例えばクエン酸若しくはアスコルビン酸などの場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によると、塩酸を使用してｐＨを調整することが特に好ましい。
共溶媒及び／又は他の添加剤を、本発明による目的のために使用される噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤に加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有するものである。本文脈において添加剤及び添加物という用語は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の定性特性を改善するために、薬理学的に適切な溶媒中で、活性物質（複数可）と共に製剤化することができる任意の薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、このような物質は、薬理学的効果を有していないか、又は所望する治療に関連してかなりの程度の薬理学的効果はなく、又は少なくとも望ましくない薬理学的効果はない。添加剤及び添加物として、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドンなど、他の安定剤、錯生成剤、抗酸化剤並びに／又は製品としての医薬製剤、香味剤、ビタミン及び／若しくは当分野で知られている他の添加物の有効期間を保証又は延長させる保存剤が挙げられる。添加物は、例えば等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩を含むこともできる。好ましい添加剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、例えば、ただし、これがすでにｐＨ調整に使用されていないものとして、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン、又はヒトの身体内で生じるプロビタミンを含む。保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために使用してもよい。適切な保存剤は、当分野で知られているもの、特に従来の技術から知られている濃度での、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
上述した治療形態のために、呼吸器系の障害の治療のための、説明書が封入されたすぐに使える薬剤パックが提供され、この説明書には、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息、ジヒドロチエノピリミジン及び上述のものから選択される、１つ又は複数の、組合せの相手などの言葉が含まれている。

Claims (26)

  1. 式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    Figure 2011500621
     1
    （式中、
    Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であり、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり、
    Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキル及びＣ2-6アルケニルの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1，ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-10−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、単環式若しくは二環式のＣ6-10−アリール、Ｈｅｔアリール及びＨｅｔの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル及びＣ6-10−アリールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立してＨを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、
    この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔは、３から１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和した、縮環化されていてもよいか、又は架橋されていてもよい複素環基を意味し、この複素環基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
    及び、
    Ｈｅｔアリールは、５から１０員の、単環式又は二環式の、縮環化されていてもよいヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
    及び、
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてよく、
    又は、
    Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ3-10シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、Ｃ1-3−アルキル基を介して、単架橋又は多架橋されていてもよく、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｈｅｔ、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2．3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ6-10−アリールを意味し、このアリールは、ＯＨ、ＳＨ又はハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又は、基ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2．1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ1-6−アルカノール並びにＮＲ2.2Ｒ2.3から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    ＮＲ1Ｒ2は、一緒になって、複素環式の４から７員環を意味し、この環は、架橋されていてもよく、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    及び、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、−Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン及びＨｅｔアリールの中から選択される基で一置換されており、さらにこの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン及びＨｅｔアリールの中からそれぞれ独立して選択される少なくとも２つの基で二置換されており、さらにこの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
  2. 請求項１に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2を意味し、
    Ｒ1は、Ｈを意味し、
    Ｒ2は、Ｈを意味するか、又はＣ1-10−アルキルを意味し、このアルキルは、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、又は、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、単環式のＣ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3、の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基又は７から１１員の、二環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基を意味し、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
    及び
    Ｈｅｔアリールは、５から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリール又は７から１１員の、二環式の、芳香族ヘテロアリールを意味し、それぞれの場合、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
    及び、
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく
    Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔアリール及びＨｅｔの中から選択される基であり、
    この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、
    この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｈｅｔ、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、フェニルを意味し、このフェニルは、ＯＨ、ＳＨ若しくはハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ5-6−ヘテロアリール、Ｃ1-6−アルカノール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    及び、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン並びにＨｅｔアリールの中から選択される基で一置換されており、さらにこの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン並びにＨｅｔアリールの中からそれぞれ独立して選択される２つの基で二置換されており、この基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよい）。
  3. 請求項１又は２に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｘは、ＳＯであり、
    Ｒ1は、Ｈであり、
    Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-6−アルキルであり、このアルキルは、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ1-2−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3、の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔアリール及びＨｅｔの中から選択される基であり、
    この基は、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル及びフェニルの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基であり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
    及び、
    Ｈｅｔアリールは、５−から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
    及び、
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく、
    又は
    Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、分枝の又は非分枝のＣ1-2−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、フェニルを意味し、このフェニルは、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで置換されていてもよく、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    又は、
    Ｒ2は、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-2−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ1-2−アルカノール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
    これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    及び、Ｒ3は、請求項１又は２で定義された通りである）。
  4. 請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ2は、式２による基である
    Figure 2011500621
     2
    （式中、Ｒ5はＯＨ又はＮＨ2であり、
    Ｒ4は、Ｃ1-4−アルキル、Ｈｅｔアリール及びフェニルの中から選択される基であり、
    ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、Ｃ1-2−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい））。
  5. 請求項４に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ2は、式２による基である
    Figure 2011500621
     2
    （式中、Ｒ5はＯＨ又はＮＨ2であり、
    Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである））。
  6. 請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ2は、スピロ位置において、−ＣＨ2−ＯＲ2.1、分枝又は非分枝のＣ2-6−アルキレン−ＯＲ2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ並びにＣ2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい単環式の３、４、５、６又は７員のシクロアルキル環であり、
    Ｒ2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される））。
  7. 請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ2は、フェニルであり、このフェニルは、１つ又は両方のメタ位において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）及びＮ（ＣＨ3）2の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、この中で、
    Ｒ2.1は、Ｈ、メチル又はエチルであってよい）。
  8. 請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ2は、それぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した３、４、５、６又は７員の複素環基の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ及びオキソの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.1、Ｒ2.2及びＲ2.3は、請求項１から３で定義された通りである）。
  9. 請求項８に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、Ｒ2は、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した６員の複素環基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
  10. 請求項８又は９に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、Ｒ2は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を意味し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
  11. 請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｒ2.1、−メチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−エチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯ−Ｒ2.1、−ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン並びにＨｅｔアリールの中から選択される基で一置換されており、この基はさらに、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、シクロプロピル、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよく、
    及び、
    Ｒ2.1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル−メチレン、Ｈｅｔ−メチレン、Ｈｅｔアリール−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレンを意味する）。
  12. 請求項１１に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、オルト位又はメタ位で、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、ＣＦ3の中から選択される基で一置換されている）。
  13. 請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｒ2.1、−メチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−エチレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯ−Ｒ2.1、−ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、Ｈｅｔアリール−Ｃ1-2−アルキレン及びＨｅｔアリールの中からそれぞれ独立して選択される２つの基で二置換されており、この基はさらに、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、シクロプロピル、メチル及びフェニルの中から選択される基で置換されていてもよく、
    及び、
    Ｒ2.1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、Ｃ5-7複素環、Ｃ5-6−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル−メチレン、Ｃ5-7複素環−メチレン、Ｃ5-6−ヘテロアリール−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレンである）。
  14. 請求項１３に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ3は、フェニルであり、
    このフェニルは、任意の所望の位置で、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、ＣＦ3の中からそれぞれ独立して選択される２つの基で二置換されている）。
  15. 請求項１から３までの１項に記載の式Ａの化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    Figure 2011500621
     A
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈを意味し、
    Ｒ2は、以下を意味し、
    Figure 2011500621
     Ｒ4'は、ＯＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ3、Ｆ又はＣｌを意味する）。
  16. 請求項１から３までの１項に記載の式Ｂの化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    Figure 2011500621
     B
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈを意味し、
    Ｒ2は、以下を意味し、
    Figure 2011500621
     Ｒ4'は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｆ又はＣＦ3を意味する）。
  17. 請求項１から３までの１項に記載の式Ｃの化合物及び薬理学的に許容されるその塩
    Figure 2011500621
     C
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈを意味し、
    Ｒ2は、以下を意味し、
    Figure 2011500621
     式Ｃの構造単位
    Figure 2011500621
     が、
    Figure 2011500621
     の中から選択される）。
  18. 薬物としての、請求項１から１７までの１項に記載の化合物。
  19. ＰＤＥ４酵素を阻害することによって治療することができる疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
  20. 呼吸器系又は消化器系の障害又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
  21. 気道の粘液産生の増加、炎症及び／又は閉塞性疾患に伴う呼吸器系又は肺疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
  22. ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
  23. 消化管の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
  24. うつ病、双極性うつ病若しくは躁うつ病、急性及び慢性的不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療のため、並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳の損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
  25. 請求項１から１７までの１項に記載の式１の化合物の１つ又は複数を含有することを特徴とする医薬製剤。
  26. １つ又は複数の、請求項１から１７までの１項に記載の式１の化合物を、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤の中から選択される１つ又は複数の活性物質と組み合わせて含有することを特徴とする医薬製剤。
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