JP5615889B2 - 置換ピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジン - Google Patents
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Description
したがって、本発明は、式1
(式中、
Xは、SOまたはSO2を示し、
R1は、H、C1-6−アルキルを示し、
R2は、HまたはC1-10−アルキルおよびC2-6−アルケニルの中から選択される基であり、この基はハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、C6-10−アリール、−ヘト、ヘタリール、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から11員の、単環式または二環式の、飽和または部分飽和の、任意選択でアネレート(anellated)または任意選択で架橋されたヘテロ環を示し、
ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から10員の、単環式または二環式の、任意選択でアネレートされたヘテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
R2.1は、Hであるか、またはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、C3-10−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘテロアリールおよび−ヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、O−(C1-3−アルキル)、ハロゲン、C1-6−アルキルおよびC6-10−アリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式もしくは二環式C3-10シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、CO−NHCH3、−CO−N(CH3)2、SO2−(C1−C2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基であり、
この基は、OH、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式または多環式C3-10シクロアルキルを示し、これは、1回または複数回、C1-3−アルキル基を介して任意選択で架橋されていてもよく、また分岐または非分岐のC1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、−SO2−NR2.2R2.3、ヘト、−NH−CO−O−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−O−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C6-10−アリール)、−NH−CO−O−ヘタリール、−NH−CO−ヘタリール、−NH−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-6−アルキル)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、モノ−またはビシクル酸C3-10シクロアルキルおよびNR2.2R2.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式または多環式C6-10−アリールを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンにより、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3、C3-10−シクロアルキル、ヘト、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CF3、CHF2、CH2F、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、C6-10−アリール、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式もしくは二環式C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト、ヘタリール、C1-3−アルキレン−OR2.1およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
NR1R2は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは任意選択で架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.2R2.3、CO−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R3は、C6-10−アリールであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−CO−NR2.2R2.3、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、NR2.2−CO−R2.1、C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、C6-10−アリール、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、−O−R3.1を示し、
R3.1は、−C1-6−アルキル、−C6-10−アリール、−C1-3−アルキレン−C6-10−アリール、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.2R2.3、NR2.2−CO−R2.1、
C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(C1-3−アルキル)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−OH、−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−C6-10−アリール、
−C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキル)、
−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−(C6-10−アリール)、
−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
一方上記基におけるアリールは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−シクロプロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、C6-10−アリール、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
Xは、SOまたはSO2を示し、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはC1-10−アルキルを示し、これはハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基はOH、F、Cl、Br、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
R2.1は、HまたはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)およびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH3)2、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、分岐または非分岐C1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.2R2.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.2R2.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニル、および−NR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、フェニルを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3、C3-7−シクロアルキル、C3-7ヘテロ環、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘト−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、−C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、−ヘト、−ヘタリール、およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
NR1R2は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは任意選択で架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.2R2.3、CO−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、CO−NR2.2R2.3、
−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、−NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレンおよび−ヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、フェニル、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、−O−R3.1を示し、
R3.1は、−C1-6−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、
COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.2R2.3、NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、
−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、−C1-3−アルキレン−OH、
−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル、
−C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキル)、
−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−フェニル、
−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、フェニル、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
Xは、SOを示し、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはC1-6−アルキルを示し、これは、F、Cl、CF3、CHF2もしくはCH2Fから選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和または部分飽和へテロ環であり、
ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
R2.1は、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R2.2およびR2.3は、互いに独立して、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、−ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH3)2、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、C1-2−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.2R2.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.2R2.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、フェニルを示し、これは、OH、SH、F、ClもしくはBrで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3、単環式C3-7−シクロアルキル、−ヘト、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、
この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、メタノール、エタノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト、−ヘタリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO−CH3、COOCH3、COOCH2CH3、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、CO−NH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、−CO−NH−(メチレン)−ヘト、−CO−NH−(エチレン)−ヘト、
−NH−CO−メチル、NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、−NH−CO−プロピル、NCH3−CO−プロピル、−NH−CO−イソプロピル、NCH3−CO−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−シクロプロピル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−メチレン、C3-7−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレン、−ヘタリール、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)および−N(CH3)2の中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、−CF3、CHF2、CH2F、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、−O−R3.1を示し、
R3.1は、−C1-6−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基を示し、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、−CO−(CF3)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール
−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、−CO−N(C5-7−シクロアルキル)−ヘト、
−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチル、−プロピレン−O−メチル、
−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−プロピレン−O−エチル、−メチレン−NH2、
−メチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH3)2、−エチレン−NH2、
−エチレン−NHCH3、−エチレン−N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、NHCH3、−O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、O−ブチル、O−イソブチル、−SO−CH3、SO−エチル、−SO−プロピル、−SO−イソプロピル、SO2−メチル、−SO2−エチル、SO2−プロピル、SO2−イソプロピル、
COOH、COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
−O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2、
−O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NH(CH3)、CO−N(CH3)2、−NH−CO−メチル、
−NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−CO−ヘト、ヘト、
−CO−C5-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C5-7−シクロアルキル、
−CO−N(CH3)−シクロプロピル、
C5-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル−メチレン、C5-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、
−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、−COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
−(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
−エチレン−O−エチル、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、−CO−フェニルを示し、
上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2CH3)、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、フェニル、C5-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和または部分飽和ヘテロ環を形成する)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物がより好ましい。
R2は、式2
(式中、R6は、OHまたはNH2であり、
R5は、C1-4−アルキル、S、OおよびNの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員から6員のヘテロアリール、ならびにフェニルの中から選択される基であり、この基は、OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)に従う基を示す)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R2は、式2
(式中、R6は、OHまたはNH2であり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである)に従う基である)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
R2は、スピロ位で、−CH2−OR2.1、分岐または非分岐C2-6−アルキレン−OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−CF3、CHF2、CH2FおよびC2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で任意選択で置換されていてもよい、単環式の3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキル環であり、
R2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R2は、−NH2、CH2−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−NH−CO−(tert−ブチル)、−NH−CO−O−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−O−(tert−ブチル)、−CF3、−CHF2、CH2F、F、ClおよびBrの中から選択される別の基で任意選択で置換されていてもよいシクロプロピルである)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式1(式中、
R2は、1つまたは両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NH(CH3)およびN(CH3)2の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよいフェニルを示し、R2.1は、H、メチルまたはエチルであってもよい)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
R2は、それぞれの場合において、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する、単環式の飽和3員、4員、5員、6員または7員へテロ環の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OHおよびオキソの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、C3-10−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、C5-10−ヘテロアリール−C1-6−アルキレン、C5-10ヘテロ環、C5-10−ヘテロアリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R2.1、R2.2およびR2.3は、上に定義される通りである)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
R2は、N、OおよびSの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式飽和6員へテロ環の中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3およびN(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R2は、ピペリジンまたはテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、オキソ、メチルおよびメトキシの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
R3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、任意の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO2−CH2CH3、COOCH3およびCO−O−CH2CH3の中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、-COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピルおよびO−メチル、O−エチル、O−プロピルおよびO−イソプロピルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチルを示し、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式のアネレートされた飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式のアネレートされた芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R3は、二環式の7員から11員の飽和もしくは部分飽和へテロ環、または二環式の7員から11員のヘテロアリールから選択される基を示し、この基は、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R3は、単環式の飽和もしくは部分飽和3員から7員へテロ環、または単環式の5員から6員へテロアリールから選択される基を示し、この基は、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジンおよびジヒドロピラゾールの中から選択され、
この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、飽和または部分飽和5員から6員ヘテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または部分飽和3員から11員ヘテロ環を形成する)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式1(式中、
R3およびR4は一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジンおよびジヒドロインドール、ジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、飽和または部分飽和5員から6員へテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R3は、−O−R3.1であり、
R3.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、CO−(ブチル)、CO−(イソブチル)、−CO−(CF3)、
−CO−(CH2F)、−CO−(CHF2)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(プロピレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(イソプロピレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、
−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−メチレン−NH2、
−エチレン−NH2、−メチレン−NHCH3、−エチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH3)2、
−エチレン−N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、
−O−イソプロピル、−SO−CH3、−SO−(CH2CH3)、−SO2−CH3、−SO2−(CH2CH3)、COOH、
COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
−O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2、
−O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NHCH3、CO−N(CH3)2、NH−CO−メチル、
NCH3−CO−メチル、NH−CO−エチル、N(CH3)−CO−エチル、
フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、
−CO−ヘト、ヘト、−CO−C4-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、
−CO−N(CH3)−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C4-7−シクロアルキル、
C4-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C4-7−シクロアルキル−メチレン、
シクロプロピル−メチレン、C4-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである)に従う化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、
−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、
−COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
−(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
−エチレン−O−エチル、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、
−CO−フェニルを示し、
一方上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
R3は、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールの中から選択される基であり、一方これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、OH、F、Cl、Br、CF3、フェニル、ヘタリールおよびC3-6−シクロアルキルの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個のさらなる基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、好ましくは、本発明は、式1
(式中、Xは、SO2であり、
その他の変数は上に定義された通りである)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物としての式1の上記化合物に関する。
さらに、本発明は、PDE4酵素の阻害により処置され得る疾患の処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、気道の粘液産生の増加、炎症および/または閉塞性疾患を伴う呼吸器または肺疾患の予防および/または処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、胃腸管の炎症性疾患の処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、式1に従う上記化合物の1種または複数種を含有する医薬製剤に関する。
さらに、本発明は、ベータ受容体刺激薬(betamimetics)、コルチコステロイド、その他のPDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、CCR3阻害薬、iNOS阻害薬ならびにSYK阻害薬の中から選択される1種または複数種の活性物質と組み合わせて、1種または複数種の式1の化合物を含有する医薬製剤に関する。
別段の指定がない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば1個の基において複数のC1-6−アルキル基が可能な置換基である場合、例えば3個のC1-6−アルキル置換基である場合は、例えば1個はメチル、1個はn−プロピル、および1個はtert−ブチルを表すことができる。
本出願の範囲内において、可能な置換基の定義では、それらは構造式の形式で表される場合がある。置換基の構造式におけるアスタリスク(*)は、分子の残りの部分への連結点として理解されたい。さらに、連結点に従う置換基の原子は、位置番号1の原子と呼ばれる。したがって、例えばN−ピペリジニル(I)、4−ピペリジニル(II)、2−トリル(III)、3−トリル(IV)および4−トリル(V)は、以下のように示される。
「アリール」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、6個または10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニルまたはナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別段の指定がない限り、芳香族基は、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール−C1-6−アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、すでに「アリール−C1-6−アルキレン」に含まれているが、ヘテロアリールで置換された1個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。
また、「C3-10−シクロアルキル」という用語は、3個から7個の炭素原子を有する単環式アルキル基、さらに7個から10個の炭素原子を有する二環式アルキル基、または少なくとも1個のC1-3−炭素架橋により架橋された単環式アルキル基を意味する。
「二環式へテロアリール」という用語は、すでに「ヘテロアリール」に含まれているが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、5〜10員の二環式へテロアリール環を示す。
一般式1の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、および/または塩基性基、例えばアミノ官能基等を有し得る。一般式1の化合物は、したがって、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等、または有機酸(例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸)との塩として、あるいは、薬学的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくは水酸化アンモニウム等、または有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、とりわけトリエタノールアミン等との塩として存在し得る。
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
本発明による化合物は、任意選択でラセミ化合物として存在してもよいが、純粋な鏡像異性体として、すなわち(R)または(S)形態でも得ることができる。
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
式1に従う化合物の水和物とは、本発明の目的において、結晶水を含有する式1に従う化合物の結晶塩を意味する。
式1に従う化合物の溶媒和物とは、本発明の目的において、結晶格子内に溶媒分子(例えばエタノール、メタノール等)を含有する式1に従う化合物の結晶塩を意味する。
当業者は、水和物および溶媒和物を得るための標準的方法(例えば溶媒和物の場合は対応する溶媒から、または水和物の場合は水からの再結晶化)に精通している。
一般式(I)の化合物は、以下の一般的合成スキームに従い調製することができ、一般式(I)の置換基は、上に記載された意味を有する。これらの方法は、本発明の主題に限定することなく、本発明の例示であることを理解されたい。
一般的合成スキーム
1.1 (R)−2−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール(III−1):
分析HPLC(方法A):保持時間=2.37分
2.1 tert−ブチル(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−カルバミデート(carbamidate):
1H NMR(400MHz,DMSO):5.27(1H,t);0.91(2H,t);0.71(2H,t)。
3.1 (R)−2−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ペンタン−1−オール(III−3):
1H NMR(400MHz,DMSO):4.67(1H,t);0.86(3H,t)。
分析HPLC(方法A):保持時間=2.41分
4.1 メチル(R)−アミノ−(4−フルオロフェニル)−アセテート:
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.19分。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.19分。
5.1 (S)−5−ジベンジルアミノピペリジン−2−オン:
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.07分。
6.1 (2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(III−6):
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.94分。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.24分。
10.1 2−ブト−1−イニル−4−フルオロフェニルアミン
1H NMR(400MHz,DMSO):2.45(2H,q);1.18(3H,t).
1H NMR(400MHz,DMSO):5.63(1H,s);2.73(2H,q);1.23(3H,t)。
2.3gの(V−1)が固体として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.70(2H,q);1.19(3H,t)。
12.1 3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸
1H NMR(400MHz,DMSO):6.2(1H,s)。
1H NMR(400MHz,DMSO):6.2(1H,s);4.3(2H,q);1.35(3H,s)。
1H NMR(400MHz,DMSO):4.3(2H,q);2.95〜2.80(1H,m);1.35(3H,s)。
17.1 (2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−フルオロフェニル)−アミン(III−7):
分析HPLC(方法A):保持時間=3.27分
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.15分。
分析HPLC−MS(方法C):保持時間=2.12分。
生成物をクロマトグラフィー(調製HPLC、方法B)により精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.18分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.23分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.30分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.23分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.28分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.25分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.29分。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.29分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.22分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.18分。
分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.72分。
36.1 tert−ブチル4−[4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレート:
37.1 tert−ブチル4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
38.1 2,2,2−トリフルオロ−1−(7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン:
41.1 2−[1−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−プロパン−2−オール(III−8):
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.96分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.37分。
43.1 tert−ブチル4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.34分。
44.1 6−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾール(V−7):
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.05分。
46.1 5−フルオロ−2−(4−メチルピペリジン−4−イル)−ベンゾオキサゾール(V−9):
47.1 tert−ブチル14−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.33分(異性体1);保持時間=1.28(異性体2)。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=0.85分
48.1 4−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン(V−11):
49.1 (S)−5−ジベンジルアミノ−1−プロピルピペリジン−2−オン:
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.13分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.36分。
50.1 tert−ブチル4−[(2−メトキシアセチルアミノ)−メチル]−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート:
51.1 1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル:
53.1 メチル4−フェニルピペリジン−4−カルボキシレート(V−15):
54.1 2−ジメチルアミノ−N−[4−(1−プロペニルブタ−1,3−ジエニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アセトアミド(V−16):
55.1 メチル−(3−ニトロピリジン−4−イル)−アミン:
融点:163〜165℃。
56.1 (S)−5−ジベンジルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン−2−オン:
57.1 tert−ブチル4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
トラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート77.5mgを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製HPLC(方法B)により精製する。70mgの生成物が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.37分。
58.1 ジヒドラジドcis−1,2−シクロプロパンジカルボン酸:
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分および1.24分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.46分。キラルHPLC(カラム:Diacel ADS−H、250×4.6mm、5μm、溶離液:(ヘキサン+ジエチルアミン(0.2%)/イソプロパノール(75/25)、10℃、流速:1ml/分):保持時間=11.5分および保持時間=13.7分。
60.1 trans−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン:
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.46分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.27分。キラルHPLC(カラム:Diacel ADS−H、250×4.6mm、5μm、溶離液:((9/1)ヘキサン+ジエチルアミン(0.2%)/メタノール/エタノール(1/1)、10℃、流速:1ml/分):保持時間=6.7分および保持時間=8.3分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.24分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.03分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.15分。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=0.80分。
67.1 tert−ブチル4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート:
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.65分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.87分。
68.1 4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジン(V−21):
69.1 N−メチル−N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−メタンスルホンアミド(V−22):
70.1 4−(3.5−ジフルオロフェニル)−4−メトキシピペリジン(V−23):
71.1 N−メチル−N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−アセトアミド(V−24):
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.12分。
72.1 4−(5−メチル−4−フェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン(V−25):
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.24分。
73.1 tert−ブチル4−(4,5−ジフェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.38分。
74.1 4−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−ピペリジン(V−27):
75.1 4−ベンジルオキシメチル−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(V−28):
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.43分
76.1 4−ベンジルオキシメチル−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(V−29):
77.1 2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾール:
78.1 [1−(2−クロロ−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−メタノール(VI−1):
沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。80mgの(VI−1)が得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.1分。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.49分。
79.1 (2−クロロ−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(VI−2):
沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。170mgの(VI−2)が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.55分。
80.1 5−(2−クロロ−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン(VI−3):
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.48分。
上に示された合成スキームにより調製された実施例の化合物を以下のクロマトグラフィー法により特性決定したが、これは表B、DおよびEに具体的に示される(実行された場合)。
分析HPLC−MS、方法A
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
使用された固定相はMerck Chromolith(商標)Flash RP−18eカラム、4.6mm×25mm(カラム温度:25℃で一定)である。
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
使用された固定相はMerck Chromolith(商標)Flash RP−18eカラム、3mm×100mm(カラム温度:25℃で一定)である。
Waters ZQ2000質量分析計(陽イオン化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD、波長範囲:210nmから500nm)、およびGilson 215 Autosampler。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
使用された固定相は、Sunfire C18カラム、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度40℃である。
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%NH3
B:アセトニトリルおよび0.10%NH3
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
使用された固定相は、Waters、X−Bridge、C18、3.5nm、4.6×20mmである。周囲温度。
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.20
0.30 95 5 1.20
9.00 2 98 1.20
9.40 2 98 1.20
9.50 95 5 2.80
9.90 95 5 2.80
10.00 95 5 0.20
使用された固定相はMerck Chromolith(商標)Flash RP−18eカラム、4.6mm×25mm(カラム温度:25℃で一定)である。
Agilent 1100(ダイオードアレイ検出、波長範囲:210〜380nm)。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.13%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4.90 95 5 1.50
使用された固定相は、Varian Microsorbカラム、RP C18、3μm、100A、周囲温度である。
Waters ZQ2000質量分析計(陽イオン化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD、波長範囲:210〜500nm)、およびGilson 215 Autosampler。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
11.00 90 10 50
使用された固定相は、Sunfire C18カラム、30×100mm、5μm、周囲温度である。
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.13%TFA
B:アセトニトリルおよび0.1%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
11.60 95 5 165
使用された固定相は、Microsorb RP 18カラム、8μm、50×65mm、周囲温度である。
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.1%のアンモニア35%
B:アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.−50 95 5 180
使用された固定相は、Pursuit XRS RP 18カラム、10μm、50×150mm、周囲温度である。
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.13%TFA
B:アセトニトリルおよび0.1%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
使用された固定相は、Microsorb RP 18カラム、8μm、50×150mm、周囲温度である。
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.1%のアンモニア35%
B:アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.10 95 5 180
9.00 2 98 180
10.00 2 98 180
10.50 95 5 180
12.00 95 5 180
使用された固定相は、X−Bridge C18カラム、5μm、50×65mm、周囲温度である。
ケイ酸イットリウムシンチレータビーズに対する環状3’−5’−アデノシン一リン酸(cAMP、低親和性)および直線5’−アデノシン一リン酸(AMP、高親和性)の異
なる親和性を使用することにより、シンチレーション近接アッセイ(SPA)(GE Healthcare、No.TRKQ7090)を行った。cAMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE)PDE4Bは、トリチウム標識化[H3]−cAMPの3’−リン酸エステル結合を開裂して[H3]−5’−AMPを形成する。この[H3]−AMPは、そのシンチレータビーズに対するより高い親和性によりシンチレータビーズ上に蓄積してシンチレーション現象(発光)を引き起こし、これはWallac Microbetaシンチレーションカウンタ内で測定される。
実験は、30℃のアッセイ緩衝液中での、[H3]−cAMPのPDE4B酵素による1時間のインキュベーションで開始し、それぞれの場合において、試験する実施例物質あり(1μMの濃度)で1回、および試験する実施例物質なしで1回行う。
このインキュベーション後、ビーズの添加により反応を停止させる。その後45分間ビーズを静置し、次いでシンチレーションカウンタ内で測定を行う。物質がPDE4Bの酵素活性を阻害することができる場合、インキュベーションの段階において生成される[H3]−AMPがより少なく、測定され得るシンチレーション現象がより少ない。これらの結果は、試験物質濃度1μMにおける阻害率として表現される。
判明しているように、式1の化合物は、治療分野におけるその広範な用途により特徴づけられる。具体的には、式1の本発明による化合物がPDE4阻害薬としてのその薬学的効用のために好ましく適合する用途を挙げるべきであろう。例には、呼吸器または胃腸の疾患または愁訴、関節、皮膚または目の炎症性疾患、がん、さらに末梢または中枢神経系の疾患が含まれる。
具体的には、気道の粘液産生の増加、炎症および/または閉塞性疾患を伴う気道の疾患および肺の疾患の予防および処置を挙げるべきであろう。例には、急性、アレルギー性または慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、慢性鼻炎または副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病(Farmer's disease)、過敏性気道、感染性気管支炎または肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、気管支浮腫、肺浮腫、呼吸、有毒ガスの吸入等の様々な原因により引き起こされる気管支炎、肺炎または間質性肺炎、あるいは、心不全、放射線、化学療法、嚢胞性線維症もしくは粘液粘稠症、またはα1−アンチトリプシン欠損症の結果としての気管支炎、肺炎または間質性肺炎が含まれる。
また、何よりもがんの処置を挙げるべきであろう。例には、すべての形態の急性および慢性白血病、例えば急性リンパ性および急性骨髄性白血病、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病等や、骨腫瘍、例えば骨肉種等、ならびにすべての種類の神経膠腫、例えば乏突起膠腫および膠芽細胞腫等が含まれる。
また、何よりも末梢または中枢神経系の疾患の予防および処置を挙げるべきであろう。これらの例には、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳への損傷が含まれる。
また、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳への損傷等の、末梢または中枢神経系の疾患の処置のために式1の化合物を使用することが好ましい。
本発明の優れた態様は、低減された副作用のプロファイルである。これは、本発明の範囲内において、患者に嘔吐、好ましくは吐き気、最も好ましくは不快感を誘発せずに医薬組成物の用量を投与することができることを意味する。疾患のあらゆる段階において、嘔吐または吐き気を誘発することなく治療上有効な量の物質を投与することができることが、特に好ましい。
式1の化合物は、単独で、または本発明による式1の他の活性物質と併せて使用することができる。望ましい場合は、式1の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。この目的のためには、例えば、ベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、MRP4阻害薬、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬およびPI3キナーゼ阻害薬、またはその2成分もしくは3成分の組合せ、例えば、式1の化合物と、以下の中から選択される1種もしくは2種の化合物との組合せの中から選択される活性物質を使用することが好ましい。
* ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* 抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* PDE4阻害薬、コルチコステロイド、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* EGFR阻害薬、PDE4阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* CCR3阻害薬、iNOS阻害薬(酸化窒素合成阻害薬を含む)、WO2006/120176に記載の(6R)−L−エリスロ−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン(以降「BH4」と呼ぶ)およびこれらの誘導体、ならびにSYK阻害薬(膵臓チロシンキナーゼ阻害薬)、
* 抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬およびMRP4阻害薬。
本発明はまた、それぞれ上述の化合物の分類の1つから選択される、3種の活性物質の組合せに関する。
ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−エチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−ジフルオロメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミドの中から選択される化合物であり、任意選択でその溶媒和物または水和物の形態である。
ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
特に好ましくは、LTD4拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC−847(ZD−3523)、MN−001およびMEN−91507(LM−1507)の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX−EGFおよびMab ICR−62の中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、およびセツキシマブの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
使用可能なドーパミン作動薬の例には、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンの中から選択される化合物が含まれる。上述のドーパミン作動薬のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得るその任意の薬理学的に許容される酸付加塩および任意選択で水和物の言及を含む。上述のドーパミン作動薬により形成され得る生理学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容される塩を意味する。
PAF拮抗薬の例には、好ましくは、4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−[3(4−モルホリニル)−3−プロパノン−1−イル]−6H−チエノ−[3,2−f]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン、6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジヒドロ−1−メチル−8−[(4−モルホリニル)カルボニル]−4H,7H−シクロ−ペンタ−[4,5]チエノ−[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピンの中から選択される化合物が含まれる。
本発明は、より好ましくは、呼吸器の愁訴の処置のための本発明によるPDE4B阻害薬およびMRP4阻害薬を含有する医薬組成物の調製のための、MRP4阻害薬の使用に関し、MRP4阻害薬は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン3−サルフェート、エストラジオール3,17−ジサルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレートの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。ラセミ化合物からの鏡像異性体の分離は、当技術分野から知られる方法(例えば、キラル相に対するクロマトグラフィー等)を用いて行うことができる。
本発明は、さらに、呼吸器の愁訴の処置のための、本発明によるPDE4B阻害薬、MRP4阻害薬、および、例えば抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4拮抗薬またはベータ受容体刺激薬等の別の活性物質の3成分の組合せを含有する医薬組成物、ならびに、その調製およびその使用に関する。
2−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−5−ピリミジンカルボキサミド;
2−[[7−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド;
6−[[5−フルオロ−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン;
N−[3−ブロモ−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン
7−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(2−チエニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−(7−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)−1,3−プロパンジアミン;N−[7−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,5−ペンタンジアミン;
3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−プロパノール;
4−[5−(4−アミノブトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−1−ブタノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N−メチル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N’−メチル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
1−アミノ−3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[(2−アミノフェニル)メチル]−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[6−(ジメチルアミノ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン、;
N−[7−[3−クロロ−4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−3−メチル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン、N−[7−(4−メトキシフェニル)−1
,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;N,N’−bis(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−2,5−ジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルメトキシ)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N5−(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(フェニルメチル)−2,5−ジアミン;
N−[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3,4−ジメチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
1−アミノ−3−[[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
N−[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
1−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
2−[[2−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]エチル]チオ]−エタノール;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−4−ピリミジニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−シクロヘキサンジアミン;
N,N−ジメチル−4−[5−(1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
4−[5−(2−メトキシエトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジノール;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−3−ピロリジノール;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フラニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]プロピル]−2−ピロリジノン;
N−[3’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
N−[7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[4’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
N−[7−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(2−チエニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(3−ピリジニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(6−メトキシ−2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]メチルアミノ]−プロパンニトリル;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン、(1R.2S)−rel−.
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−ベンゼンジメタンアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
N−[7−[3’.5’−bis(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル].3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−ブタノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2.2.6.6−テトラメチル−4−ピペリジニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
4−[[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N,N−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
4−[[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
1,1−ジメチルエチル[3−[[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]アミノ]プロピル]−カルバメートの中から選択される化合物である。
投与に好適な形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。それぞれの場合において、薬学的に効果的な化合物(複数可)の含量は、総組成物の0.1wt.%から90wt.%、好ましくは0.5wt.%から50wt.%の範囲内、すなわち、以降で特定される用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
調製物は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル(例えば硬質ゼラチンカプセル)内の粉末として、溶液または懸濁液として、経口投与することができる。吸入により投与される場合、活性物質の組合せは、粉末として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または、噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による式1の1種または複数種の化合物の含有を特徴とする。
したがって、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアをコーティングすることにより、コーティングされた錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤コーティングは、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
1種もしくは複数種の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
使用可能な賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油またはゴマ油)、単官能もしくは多官能アルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)等、キャリア、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸およびケイ酸塩)、砂糖(例えば甘蔗糖、乳糖およびグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)ならびに潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)等が含まれる。
また、式1の化合物が吸入により投与されるのが好ましく、またそれらが1日に1回または2回投与されるのが特に好ましい。この目的のために、式1の化合物は、吸入に好適な形態で利用可能としなければならない。吸入可能な調製物には、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤を含まない吸入可能な溶液が含まれ、これらは任意選択で従来の生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する。
本発明の範囲内において、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従い使用可能な調製物を、明細書の次項でより詳細に説明する。
式1の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤、つまり単糖類(例えばグルコースもしくはアラビノース)、二糖類(例えば乳糖、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖および多糖類(例えばデキストラン)、多価アルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)またはこれらの賦形剤同士の混合物を使用して本発明による吸入可能な粉末を調製することができる。好ましくは、単糖類または二糖類が使用され、乳糖またはグルコースの使用が好ましく、それに限定されないがそれらの水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、乳糖一水和物が最も特に好ましい。粉砕および微粉化により、ならびに最終的に成分を互いに混合することにより本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から知られている。
本発明に従い使用可能な、噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴射ガス中に溶解した、または分散した形態の式1の化合物を含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴射ガスは、先行技術から知られている。好適な噴射ガスは、n−プロパン、n−ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、および、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素の中から選択される。上述の噴射ガスは、単独で、またはそれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤による吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびpH調整剤等のその他の成分を含有してもよい。これらの成分のすべては当技術分野において既知である。
本発明による式1の化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能な溶液および吸入可能な懸濁液を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独であっても、水とエタノールの混合物であってもよい。溶液または懸濁液は、好適な酸を使用して、2から7、好ましくは2から5のpHに調節される。pHは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調節することができる。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および/またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の1種と酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。望ましい場合、特に、その酸性化性だけでなく、例えば香味料、酸化防止剤または錯化剤等のその他の特性を有する酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸等の場合には、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
Claims (23)
- α1−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬を製造するための、式1
(式中、
Xは、SOまたはSO2を示し、
R1は、H、C1-6−アルキルを示し、
R2は、HまたはC1-10−アルキルおよびC2-6−アルケニルの中から選択される基であり、この基はハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、C6-10−アリール、−ヘト、ヘタリール、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から11員の、単環式または二環式の、飽和または部分飽和の、アネレートまたは架橋されていてもよいヘテロ環を示し、
ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から10員の、単環式または二環式の、アネレートされていてもよいヘテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
R2.1は、Hであるか、またはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、C3-10−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘテロアリールおよび−ヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、O−(C1-3−アルキル)、ハロゲン、C1-6−アルキルおよびC6-10−アリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式もしくは二環式C3-10シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、CO−NHCH3、−CO−N(CH3)2、SO2−(C1−C2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基であり、
この基は、OH、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式または多環式C3-10シクロアルキルを示し、これは、1回または複数回、C1-3−アルキル基を介して架橋されていてもよく、また分岐または非分岐のC1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、−SO2−NR2.2R2.3、ヘト、−NH−CO−O−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−O−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C6-10−アリール)、−NH−CO−O−ヘタリール、−NH−CO−ヘタリール、−NH−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-6−アルキル)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式または二環式の、C3-10シクロアルキルおよびNR2.2R2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式または多環式C6-10−アリールを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3、C3-10−シクロアルキル、ヘト、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CF3、CHF2、CH2F、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、C6-10−アリール、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式もしくは二環式C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト、ヘタリール、C1-3−アルキレン−OR2.1およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
NR1R2は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.2R2.3、CO−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R3は、C6-10−アリールであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−CO−NR2.2R2.3、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、NR2.2−CO−R2.1、C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、C6-10−アリール、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、−O−R3.1を示し、
R3.1は、−C1-6−アルキル、−C6-10−アリール、−C1-3−アルキレン−C6-10−アリール、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.2R2.3、NR2.2−CO−R2.1、C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(C1-3−アルキル)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてもよく,
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−OH、−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−C6-10−アリール、
−C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキル)、
−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−(C6-10−アリール)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−(C6-10−アリール)、
−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
一方上記基におけるアリールは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−シクロプロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、C6-10−アリール、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する)の化合物、
またはその薬理学的に許容される塩の使用。 - Xは、SOまたはSO2を示し、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはC1-10−アルキルを示し、これはハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基はOH、F、Cl、Br、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環を示し、
ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
R2.1は、HまたはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)およびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH3)2、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、分岐または非分岐C1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.2R2.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.2R2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよび−NR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、フェニルを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンにより、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3、C3-7−シクロアルキル、C3-7ヘテロ環、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘト−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよび−NR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、−C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、−ヘト、−ヘタリール、およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよび−NR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
NR1R2は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.2R2.3、CO−NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、CO−NR2.2R2.3、
−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、−NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレンおよび−ヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、フェニル、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、−O−R3.1を示し、
R3.1は、−C1-6−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、
COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.2R2.3、NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、
−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、
C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、−C1-3−アルキレン−OH、
−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル、
−C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキル)、
−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−フェニル、
−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.2R2.3、−NR2.2R2.3、フェニル、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する、請求項1に記載の使用。 - Xは、SOを示し、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはC1-6−アルキルを示し、これは、F、Cl、CF3、CHF2もしくはCH2Fから選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2R2.3およびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和または部分飽和へテロ環であり、
ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
R2.1は、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R2.2およびR2.3は、互いに独立して、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、−ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH3)2、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、C1-2−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.2R2.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.2R2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、フェニルを示し、これは、OH、SH、F、ClもしくはBrで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2−NR2.2R2.3、単環式C3-7−シクロアルキル、−ヘト、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、
この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、メタノール、エタノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト、−ヘタリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO−CH3、COOCH3、COOCH2CH3、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、CO−NH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、−CO−NH−(メチレン)−ヘト、−CO−NH−(エチレン)−ヘト、
−NH−CO−メチル、NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、−NH−CO−プロピル、NCH3−CO−プロピル、−NH−CO−イソプロピル、NCH3−CO−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、het−メチレン、ヘト−エチレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−シクロプロピル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−メチレン、C3-7−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレン、−ヘタリール、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)および−N(CH3)2の中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、−CF3、CHF2、CH2F、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3は、−O−R3.1を示し、
R3.1は、−C1-3−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基を示し、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、−CO−(CF3)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール
−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、−CO−N(C5-7−シクロアルキル)−ヘト、
−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチル、−プロピレン−O−メチル、
−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−プロピレン−O−エチル、−メチレン−NH2、
−メチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH3)2、−エチレン−NH2、
−エチレン−NHCH3、−エチレン−N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、NHCH3、−O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、O−ブチル、O−イソブチル、−SO−CH3、SO−エチル、−SO−プロピル、−SO−イソプロピル、SO2−メチル、−SO2−エチル、SO2−プロピル、SO2−イソプロピル、
COOH、COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
−O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2、
−O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NH(CH3)、CO−N(CH3)2、−NH−CO−メチル、
−NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−CO−ヘト、ヘト、
−CO−C5-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C5-7−シクロアルキル、
−CO−N(CH3)−シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル−メチレン、C5-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、
−COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
−(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
−エチレン−O−エチル、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、
−CO−フェニルを示し、
上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
あるいは、
R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2CH3)、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、フェニル、C5-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和または部分飽和ヘテロ環を形成する、請求項1または2のいずれか1項に記載の使用。 - R2は、スピロ位で、−CH2−OR2.1、分岐または非分岐C2-6−アルキレン−OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−CF3、CHF2、CH2FおよびC2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい、単環式の3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキル環であり、
R2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。 - R2は、−NH2、CH2−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、NH−CO−(tert−ブチル)、−NH−CO−O−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−O−(tert−ブチル)、−CF3、−CHF2、CH2F、F、ClおよびBrの中から選択される別の基で置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用。
- R2は、1つまたは両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NH(CH3)およびN(CH3)2の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを示し、R2.1は、H、メチルまたはエチルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
- R2は、それぞれの場合において、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する、単環式の飽和3員、4員、5員、6員または7員へテロ環の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OHおよびオキソの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、C3-10−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、C5-10−ヘテロアリール−C1-6−アルキレン、C5-10ヘテロ環、C5-10−ヘテロアリールおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.2R2.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R2.1、R2.2およびR2.3は、請求項1に定義される通りである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式1の使用。 - R2は、N、OおよびSの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式飽和6員へテロ環の中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3およびN(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項9に記載の使用。
- R2は、ピペリジンまたはテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、オキソ、メチルおよびメトキシの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項9または10に記載の使用。
- R3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、任意の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO2−CH2CH3、COOCH3およびCO−O−CH2CH3の中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。 - R3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、-COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピルおよびO−メチル、O−エチル、O−プロピルおよびO−イソプロピルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチルを示し、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式のアネレートされた飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式のアネレートされた芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよい、請求項1または2のいずれか1項に記載の使用。 - R3は、二環式の7員から11員の飽和もしくは部分飽和へテロ環、または二環式の7員から11員のヘテロアリールから選択される基を示し、この基は、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項13に記載の使用。 - R3は、単環式の飽和もしくは部分飽和3員から7員へテロ環、または単環式の5員から6員へテロアリールから選択される基を示し、
この基は、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジンおよびジヒドロピラゾールの中から選択され、
この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項13に記載の使用。 - R3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、飽和または部分飽和5員から6員ヘテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または部分飽和3員から11員ヘテロ環を形成する、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
- R3およびR4は一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジンおよびジヒドロインドール、ジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式ヘテロ環を形成し、このヘテロ環はF、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、飽和または部分飽和5員から6員へテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項16に記載の使用。
- R3は、−O−R3.1であり、
R3.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、CO−(ブチル)、CO−(イソブチル)、−CO−(CF3)、
−CO−(CH2F)、−CO−(CHF2)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(プロピレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(イソプロピレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−メチレン−O−メチル、
−エチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−メチレン−NH2、
−エチレン−NH2、−メチレン−NHCH3、−エチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH3)2、
−エチレン−N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、
−O−イソプロピル、−SO−CH3、−SO−(CH2CH3)、−SO2−CH3、−SO2−(CH2CH3)、COOH、
COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
−O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2、
−O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NHCH3、CO−N(CH3)2、NH−CO−メチル、NCH3−CO−メチル、NH−CO−エチル、N(CH3)−CO−エチル、
フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、
−CO−ヘト、ヘト、−CO−C4-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、
−CO−N(CH3)−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C4-7−シクロアルキル、
C4-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C4-7−シクロアルキル−メチレン、
シクロプロピル−メチレン、C4-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよい、請求項1または2のいずれか1項に記載の使用。 - R4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、
−COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
−(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
−エチレン−O−エチル、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2、
−エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、
−CO−フェニルを示し、
一方上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよい、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用。 - R3は、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールの中から選択される基であり、一方これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、OH、F、Cl、Br、CF3、フェニル、ヘタリールおよびC3-6−シクロアルキルの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個のさらなる基で置換されていてもよい、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1から21のいずれか1項に記載の式1に従う上記化合物の1種または複数種を含有することを特徴とする、α1−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬製剤。
- ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、その他のPDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、CCR3阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬ならびにSYK阻害薬の中から選択される1種または複数種の活性物質と組み合わせて、請求項1から21のいずれか1項に記載の1種または複数種の式1の化合物を含有することを特徴とする、α1−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬製剤。
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