JP5615889B2 - 置換ピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジン - Google Patents

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本発明は、式１
Figure 0005615889
 1
（式中、Ｘは、ＳＯまたはＳＯ2であるが、好ましくはＳＯであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に記載の意味を有する）
の新規なピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
これらの新規なピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器もしくは胃腸の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは目の炎症性疾患、末梢もしくは中枢神経系の疾患またはがんの処置に好適である。
ＵＳ３，３１８，８８１およびＢＥ６６３６９３は、心血管特性および鎮痛特性を有するピペラジノ−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製を開示している。ＷＯ２００６／１１１５４９およびＥＰ０６１１２７７９．１（ＥＰ１８４７５４３）はそれぞれ、ピペリジンの代わりにピペラジンで置換されたジヒドロチエノ−ピリミジンスルホキシドを開示している。
ＵＳ３，３１８，８８１ ＢＥ６６３６９３ ＷＯ２００６／１１１５４９ ＥＰ１８４７５４３
驚くべきことに、ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン−スルホキシドの他に、式１（式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に記載の意味を有する）のピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、特に式中ＸがＳＯを示すものが、炎症性疾患の処置に特に好適であり、従来技術の対応するピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドより優れていることが見出された。
したがって、本発明は、式１
Figure 0005615889
 1
（式中、
Ｘは、ＳＯまたはＳＯ2を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを示し、
Ｒ2は、ＨまたはＣ1-10−アルキルおよびＣ2-6−アルケニルの中から選択される基であり、この基はハロゲンおよびＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、−ヘト、ヘタリール、単環式もしくは二環式−Ｃ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、３員から１１員の、単環式または二環式の、飽和または部分飽和の、任意選択でアネレート（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）または任意選択で架橋されたヘテロ環を示し、
ヘタリールは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員から１０員の、単環式または二環式の、任意選択でアネレートされたヘテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、またはＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式もしくは二環式−Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-10−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式Ｃ6-10−アリール、ヘテロアリールおよび−ヘトの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ6-10−アリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-6−アルキル、単環式もしくは二環式Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式Ｃ6-10−アリール、ヘト、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1の中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、単環式または多環式Ｃ3-10シクロアルキルを示し、これは、１回または複数回、Ｃ1-3−アルキル基を介して任意選択で架橋されていてもよく、また分岐または非分岐のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ヘト、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-6−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ6-10−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ6-10−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−ヘタリール、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、モノ−またはビシクル酸Ｃ3-10シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、単環式または多環式Ｃ6-10−アリールを示し、これは、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンにより、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-10−シクロアルキル、ヘト、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2およびＣＨ2Ｆの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、単環式もしくは二環式Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト、ヘタリール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
ＮＲ1Ｒ2は一緒になってヘテロ環式Ｃ4-7環を示し、これは任意選択で架橋されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、またＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｃ6-10−アリールであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘト、ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト、−ＣＯ−ヘト、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、Ｃ6-10−アリール、ヘト、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）およびＯ−（Ｃ1-3−アルキル）の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1を示し、
Ｒ3.1は、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ6-10−アリール、−Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1-5−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3−フルオロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-3−アルキレン−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、
Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ＣＯ−ヘト、ヘト、−ＣＯ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−ヘト、−（Ｃ1-2−アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｃ6-10−アリール、
−Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキル）、
−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、
−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ6-10−アリール）、
−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）を示し、
一方上記基におけるアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ6-10−アリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する）の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
本発明は、明示的に、式１の化合物のスルホキシド−硫黄原子での立体中心に対する式ＡのＲ−鏡像異性体および式Ａ’のＳ−鏡像異性体の両方に関する。
Figure 0005615889
 また、式１（式中、
Ｘは、ＳＯまたはＳＯ2を示し、
Ｒ1は、Ｈを示し、
Ｒ2は、ＨまたはＣ1-10−アルキルを示し、これはハロゲンおよびＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、３員から７員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または７員から１１員の二環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の単環式芳香族へテロアリール、または７員から１１員の二環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
Ｒ2.1は、ＨまたはＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、−Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）およびフェニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-6−アルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、ヘト、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を示し、
この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを示し、これは、分岐または非分岐Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ヘト、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（フェニル）、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、および−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、フェニルを示し、これは、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンで、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロ環、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2およびＣＨ2Ｆの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘト、−ヘタリール、およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
ＮＲ1Ｒ2は一緒になってヘテロ環式Ｃ4-7環を示し、これは任意選択で架橋されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、またＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、
−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘト、−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト、−ＣＯ−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよび−ヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個または２個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、ヘト、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）およびＯ−（Ｃ1-3−アルキル）の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1を示し、
Ｒ3.1は、−Ｃ1-6−アルキル、−フェニル、−Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1-5−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3−フルオロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-3−アルキレン−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ＣＯ−ヘト、ヘト、
−ＣＯ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、
−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−ヘト、−（Ｃ1-2−アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−フェニル、
−Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキル）、
−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、
−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−フェニル
−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−フェニル、
−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）を示し、
上記基におけるフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、フェニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する）の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式１（式中、
Ｘは、ＳＯを示し、
Ｒ1は、Ｈを示し、
Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6−アルキルを示し、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆから選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、３員から７員の単環式飽和または部分飽和へテロ環であり、
ヘタリールは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の単環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
Ｒ2.1は、Ｈまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立して、Ｈまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、−ヘト、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を示し、
この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを示し、これは、Ｃ1-2−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ヘト、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（フェニル）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、フェニルを示し、これは、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒで、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、−ヘト、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、
この基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2およびＣＨ2Ｆの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、メタノール、エタノール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト、−ヘタリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3；ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ−ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘト、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘト、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘト、
−ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−エチル、−ＮＨ−ＣＯ−プロピル、ＮＣＨ3−ＣＯ−プロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピル、ＮＣＨ3−ＣＯ−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−ヘト、−ＣＯ−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−シクロプロピル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレン、−ヘタリール、ＣＨ2−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）および−Ｎ（ＣＨ3）2の中から互いに独立して選択される、１個または２個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、ＣＨ2−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1を示し、
Ｒ3.1は、−Ｃ1-6−アルキル、−フェニル、−Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基を示し、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、
ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、−ＣＯ−（ＣＦ3）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（プロピレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（イソプロピレン）−ヘタリール
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ5-7−シクロアルキル）−ヘト、
−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−プロピレン−Ｏ−メチル、
−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−プロピレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ2、
−メチレン−ＮＨＣＨ3、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、−エチレン−ＮＨ2、
−エチレン−ＮＨＣＨ3、−エチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−イソブチル、−ＳＯ−ＣＨ3、ＳＯ−エチル、−ＳＯ−プロピル、−ＳＯ−イソプロピル、ＳＯ2−メチル、−ＳＯ2−エチル、ＳＯ2−プロピル、ＳＯ2−イソプロピル、
ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、
−Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）2、
−Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）2、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、
−ＮＣＨ3−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−ＣＯ−ヘト、ヘト、
−ＣＯ−Ｃ5-7−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ5-7−シクロアルキル、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−シクロプロピル、
Ｃ5-7−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ5-7−シクロアルキル−メチレン、Ｃ5-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル、
−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘト、
−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
−（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
−（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
−メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル
−エチレン−Ｏ−エチル、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）、
−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−ＣＯ−フェニルを示し、
上記基におけるフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ2−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、フェニル、Ｃ5-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和または部分飽和ヘテロ環を形成する）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物がより好ましい。
また、より好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ2は、式２
Figure 0005615889
 2
（式中、Ｒ6は、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ5は、Ｃ1-4−アルキル、Ｓ、ＯおよびＮの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員から６員のヘテロアリール、ならびにフェニルの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい）に従う基を示す）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ2は、式２
Figure 0005615889
 2
（式中、Ｒ6は、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）に従う基である）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ2は、スピロ位で、−ＣＨ2−ＯＲ2.1、分岐または非分岐Ｃ2-6−アルキレン−ＯＲ2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＦおよびＣ2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で任意選択で置換されていてもよい、単環式の３員、４員、５員、６員または７員シクロアルキル環であり、
Ｒ2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、式１（式中、
Ｒ2は、−ＮＨ2、ＣＨ２−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒの中から選択される別の基で任意選択で置換されていてもよいシクロプロピルである）の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式１（式中、
Ｒ2は、１つまたは両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）およびＮ（ＣＨ3）2の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ2.1は、Ｈ、メチルまたはエチルであってもよい）の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式１（式中、
Ｒ2は、それぞれの場合において、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、単環式の飽和３員、４員、５員、６員または７員へテロ環の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨおよびオキソの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ5-10−ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ5-10ヘテロ環、Ｃ5-10−ヘテロアリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ2.1、Ｒ2.2およびＲ2.3は、上に定義される通りである）の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ2は、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式飽和６員へテロ環の中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3およびＮ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい）の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ2は、ピペリジンまたはテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、オキソ、メチルおよびメトキシの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、任意の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3；ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3の中から互いに独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されていてもよい）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、Ｃ5-7−シクロアルキル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、-ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピルおよびＯ−イソプロピルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチルまたはＯ−エチルを示し、
ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、３員から７員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または７員から１１員の二環式のアネレートされた飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の単環式芳香族へテロアリール、または７員から１１員の二環式のアネレートされた芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよい）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3は、二環式の７員から１１員の飽和もしくは部分飽和へテロ環、または二環式の７員から１１員のヘテロアリールから選択される基を示し、この基は、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3は、単環式の飽和もしくは部分飽和３員から７員へテロ環、または単環式の５員から６員へテロアリールから選択される基を示し、この基は、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジンおよびジヒドロピラゾールの中から選択され、
この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチルの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、飽和または部分飽和５員から６員ヘテロ環および５員から６員へテロアリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または部分飽和３員から１１員ヘテロ環を形成する）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジンおよびジヒドロインドール、ジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、飽和または部分飽和５員から６員へテロ環および５員から６員へテロアリールの中から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
さらに、好ましくは、本発明は、式１（式中、
Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1であり、
Ｒ3.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、
ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、ＣＯ−（ブチル）、ＣＯ−（イソブチル）、−ＣＯ−（ＣＦ3）、
−ＣＯ−（ＣＨ2Ｆ）、−ＣＯ−（ＣＨＦ2）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−（プロピレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−ＮＨ−（イソプロピレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（プロピレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（イソプロピレン）−ヘタリール、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、
−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ2、
−エチレン−ＮＨ2、−メチレン−ＮＨＣＨ3、−エチレン−ＮＨＣＨ3、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、
−エチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、
−Ｏ−イソプロピル、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ−（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、
−Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）2、
−Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）2、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−メチル、
ＮＣＨ3−ＣＯ−メチル、ＮＨ−ＣＯ−エチル、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−エチル、
フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、
−ＣＯ−ヘト、ヘト、−ＣＯ−Ｃ4-7−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、
−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ4-7−シクロアルキル、
Ｃ4-7−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ4-7−シクロアルキル−メチレン、
シクロプロピル−メチレン、Ｃ4-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである）に従う化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、本発明の範囲内において、式１（式中、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル、
−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、
−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘト、
−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
−（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
−（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
−メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル
−エチレン−Ｏ−エチル、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）、
−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
−ＣＯ−フェニルを示し、
一方上記基におけるフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである）の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、本発明の範囲内において、式１（式中、
Ｒ3は、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールの中から選択される基であり、一方これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、フェニル、ヘタリールおよびＣ3-6−シクロアルキルの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個のさらなる基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである）の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、好ましくは、本発明は、式１
（式中、Ｘは、ＳＯ2であり、
その他の変数は上に定義された通りである）の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
本発明は、特に、
Figure 0005615889
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 の中から選択される式１に従う化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物、特に上記化合物のスルホキシド硫黄原子での立体中心に対するＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物としての式１の上記化合物に関する。
さらに、本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害により処置され得る疾患の処置用の薬剤を調製するための、式１に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、呼吸器または胃腸の疾患または愁訴、ならびに関節、皮膚または目の炎症性疾患、がん、および末梢または中枢神経系の疾患の処置用の薬剤を調製するための、式１に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、気道の粘液産生の増加、炎症および／または閉塞性疾患を伴う呼吸器または肺疾患の予防および／または処置用の薬剤を調製するための、式１に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性および／または閉塞性疾患の処置用の薬剤を調製するための、式１に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、胃腸管の炎症性疾患の処置用の薬剤を調製するための、式１に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷等の、末梢または中枢神経系の疾患の予防および処置用の薬剤を調製するための、式１に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、式１に従う上記化合物の１種または複数種を含有する医薬製剤に関する。
さらに、本発明は、ベータ受容体刺激薬（ｂｅｔａｍｉｍｅｔｉｃｓ）、コルチコステロイド、その他のＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、ＣＣＲ３阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬ならびにＳＹＫ阻害薬の中から選択される１種または複数種の活性物質と組み合わせて、１種または複数種の式１の化合物を含有する医薬製剤に関する。
使用される用語および定義
別段の指定がない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば１個の基において複数のＣ1-6−アルキル基が可能な置換基である場合、例えば３個のＣ1-6−アルキル置換基である場合は、例えば１個はメチル、１個はｎ−プロピル、および１個はｔｅｒｔ−ブチルを表すことができる。
本出願の範囲内において、可能な置換基の定義では、それらは構造式の形式で表される場合がある。置換基の構造式におけるアスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への連結点として理解されたい。さらに、連結点に従う置換基の原子は、位置番号１の原子と呼ばれる。したがって、例えばＮ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）および４−トリル（Ｖ）は、以下のように示される。
Figure 0005615889
 置換基の構造式にアスタリスク（＊）がない場合、各水素原子は置換基で除去されていてもよく、このように自由となった原子価は、分子の残りへの連結点が別段に指定または定義されない限り、分子の残りの部分への結合部位として機能し得る。したがって、例えば、ＶＩは、２−トリル、３−トリル、４−トリル、およびベンジルを表すことができる。
Figure 0005615889
 VI
「Ｃ1-10−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１個から１０個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味し、それに対応して、「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。それに対応して、「Ｃ1-4−アルキル」は、１個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を示す。１個から４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルまたはヘキシルが含まれる。上述の基に対して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等の略語もまた任意選択で使用され得る。別段の指定がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルにはｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
「Ｃ1-6−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味し、「Ｃ1-4−アルキレン」という用語は、１個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。１個から４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２-ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレンまたはヘキシレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンの定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはまた１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子とともに３個、５個または６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で炭素鎖が置換される場合、以下の環の例もまた含まれる。
Figure 0005615889
 「Ｃ2-6−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニル基を意味し、「Ｃ2-4−アルケニル」という用語は、２個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニル基を意味するが、ただしそれらは少なくとも１個の二重結合を有する。２個から４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニルまたはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルが含まれる。別段の指定がない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−および３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
「Ｃ2-6−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニレン基を意味し、「Ｃ2-4−アルケニレン」という用語は、２個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。２個から４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２-ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレンまたはヘキセニレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンという定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルにはまた１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
「Ｃ2-6−アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニル基を意味し、「Ｃ2-4−アルキニル」という用語は、２個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニル基を意味するが、ただしそれらは少なくとも１個の三重結合を有する。２個から４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが含まれる。別段の指定がない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−、２−および３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
「Ｃ2-6−アルキニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニレン基を意味し、「Ｃ2-4−アルキニレン」という用語は、２個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。２個から４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例には、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２-ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレンまたはヘキシニレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンという定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルにはまた１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
「アリール」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、６個または１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニルまたはナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別段の指定がない限り、芳香族基は、メチル、エチル、ｉｓｏ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
「アリール−Ｃ1-6−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、６個または１０個の炭素原子を有する芳香環系で置換された、１個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。例には、ベンジル、１−もしくは２−フェニルエチルまたは１−もしくは２−ナフチルエチルが含まれる。別段の指定がない限り、芳香族基は、メチル、エチル、ｉｓｏ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、すでに「アリール−Ｃ1-6−アルキレン」に含まれているが、ヘテロアリールで置換された１個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。
この種のヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を含有する、５員または６員へテロ環式芳香族基または５〜１０員の二環式へテロアリール環を含む。以下は、５員もしくは６員へテロ環芳香族基または二環式へテロアリール環の例である。
Figure 0005615889
 別段の指定がない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
以下は、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレンの例である。
Figure 0005615889
 「Ｃ1-6−ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換された、１個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換された、１個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。１個から４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3が含まれる。
「Ｃ3-7−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、３個から７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。別段の指定がない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
また、「Ｃ3-10−シクロアルキル」という用語は、３個から７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、さらに７個から１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、または少なくとも１個のＣ1-3−炭素架橋により架橋された単環式アルキル基を意味する。
「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得る、５員、６員または７員の飽和または不飽和へテロ環式環を意味するが、環は、炭素原子を介して、または、もしある場合は、窒素原子を介して分子に連結され得る。「ヘテロ環式非芳香環」という用語は、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」という用語に含まれるが、５員、６員または７員の不飽和環を指す。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「ヘテロ環式芳香環」または「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」という用語に含まれるが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を含有する、５員もしくは６員のヘテロ環式芳香族基、または５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を指す。５員または６員のヘテロ環式芳香族基の例には、以下が含まれる。
Figure 0005615889
別段の指定がない限り、ヘテロ環式環（またはヘテロ環）は、ケト基を備えていてもよい。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
 「二環式シクロアルキル」は、「シクロアルキル」という用語に含まれているが、一般に８員、９員または１０員の二環式炭素環を示す。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「二環式へテロ環」という用語は、すでに「ヘテロ環」という用語に含まれているが、一般に、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有し得る、８員、９員または１０員の二環式環を示す。環は、環の炭素原子を介して、または、もしある場合は、環の窒素原子を介して分子に連結され得る。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「二環式アリール」という用語は、すでに「アリール」という用語に含まれているが、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員の二環式アリール環を示す。二環式アリールの一例は、ナフチルである。
「二環式へテロアリール」という用語は、すでに「ヘテロアリール」に含まれているが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員の二環式へテロアリール環を示す。
「融合シクロアルキル」または「融合アリール」という用語は、「二環式シクロアルキル」または「二環式アリール」という用語に含まれているが、環を隔てている架橋が直接単結合を示す二環式環を示す。以下は、融合二環式シクロアルキルの例である。
Figure 0005615889
 「融合二環式へテロ環」または「融合二環式へテロアリール」という用語は、「二環式へテロ環」または「二環式へテロアリール」という用語に含まれているが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、環を隔てている架橋が直接単結合を示す、二環式５〜１０員へテロ環を示す。さらに、「融合二環式へテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
Figure 0005615889
 が含まれる。
「ヘテロ環式スピロ環」（スピロ）という用語は、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を任意選択で含有し得る、５〜１０員スピロ環式環を意味するが、環は、炭素原子を介して、または、利用可能な場合は窒素原子を介して分子に連結され得る。別段の指定がない限り、スピロ環式環は、オキソ、メチルまたはエチル基を備えていてもよい。この例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「ハロゲン」は、本発明の範囲内において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。異なるように指定されていない限り、フッ素、塩素および臭素は、好ましいハロゲンとしてみなされる。
一般式１の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、および／または塩基性基、例えばアミノ官能基等を有し得る。一般式１の化合物は、したがって、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等、または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩として、あるいは、薬学的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくは水酸化アンモニウム等、または有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、とりわけトリエタノールアミン等との塩として存在し得る。
前述したように、式１の化合物はその塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、その生理学的および薬理学的に許容される塩に変換されてもよい。これらの塩は、一方では、式１の化合物の無機または有機酸との生理学的および薬理学的に許容される酸付加塩として存在してもよい。一方、Ｒが水素である場合、式１の化合物は、無機塩基との反応により、対イオンとしてのアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンとの生理学的および薬理学的に許容される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を使用して調製され得る。上述の酸の混合物も使用可能である。Ｒが水素を示す式１の化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物および水素化物を使用することが好ましく、そのうちアルカリ金属、特にナトリウムおよびカリウムの水酸化物および水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい。
一般式１の化合物は、任意選択でその塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸との薬理学的に許容される酸付加塩に変換されてもよい。この目的において好適な酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸またはクエン酸が含まれる。上述の酸の混合物も使用可能である。
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
本発明による化合物は、任意選択でラセミ化合物として存在してもよいが、純粋な鏡像異性体として、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）形態でも得ることができる。
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
本発明は、上で説明されたようなその薬理学的に許容される塩の形態でのそれぞれの式１の化合物に関する。式１の化合物のこれらの薬理学的に許容される塩はまた、そのそれぞれの水和物（例えば一水和物、二水和物等）の形態で、およびそのそれぞれの溶媒和物の形態で存在し得る。
式１に従う化合物の水和物とは、本発明の目的において、結晶水を含有する式１に従う化合物の結晶塩を意味する。
式１に従う化合物の溶媒和物とは、本発明の目的において、結晶格子内に溶媒分子（例えばエタノール、メタノール等）を含有する式１に従う化合物の結晶塩を意味する。
当業者は、水和物および溶媒和物を得るための標準的方法（例えば溶媒和物の場合は対応する溶媒から、または水和物の場合は水からの再結晶化）に精通している。
合成方法
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的合成スキームに従い調製することができ、一般式（Ｉ）の置換基は、上に記載された意味を有する。これらの方法は、本発明の主題に限定することなく、本発明の例示であることを理解されたい。
一般的合成スキーム
Figure 0005615889
 １．（Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１）の合成
１．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（ＩＩＩ−１）：
Figure 0005615889
 ２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）７．２ｇをジオキサン３６ｍｌに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン１８ｍｌ、次に（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール６．１ｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を１００℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で処理し、固体を吸引濾過して乾燥させる。８．３ｇの（ＩＩＩ−１）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝２．７５分
１．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（ＩＶ−１）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール４．１ｇをアルゴン下でクロロホルム１５ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．４４ｍｌおよび水０．５４ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでジクロロメタン１０７ｍｌ中（ＩＩＩ−１）４．１ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−２℃に冷却し、３０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド２．７ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−２℃でさらに撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０から８６／１４）により精製する。２．４５ｇの（ＩＶ−１）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝２．３７分
１．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）０．２ｇをジオキサン３ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン３６０μｌに入れ、４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン０．１６ｇと合わせ、それ以上反応が見られなくなるまでマイクロ波中で１２０℃で加熱する。反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０から９２／８）により精製する。０．３３ｇの実施例１が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２４分。
２．（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例２）の合成
２．１ ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミデート(ｃａｒｂａｍｉｄａｔｅ)：
Figure 0005615889
 １−（ＢＯＣ−アミノ）−シクロプロパンカルボン酸１ｇを、ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却する。次いでＮ−メチルモルホリン０．６５ｍｌを添加し、ジメトキシエタン５ｍｌ中イソブチルクロロホルメート０．７１ｍｌを滴下により添加する。反応混合物を−５℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．３０３ｇを徐々に添加する。次いで反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。１．０４ｇの生成物が固体として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３６（９Ｈ，ｓ）；０．６１（２Ｈ，ｔ）；０．５２（２Ｈ，ｔ）。
２．２ １−アミノシクロプロパンメタノール：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミデート１．０４ｇをジオキサン５ｍｌに入れる。ジオキサン中ＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）２．５ｍｌを滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。溶媒を半分蒸発させ、沈殿固体を吸引濾過する。０．５ｇの生成物が塩酸塩として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：５．２７（１Ｈ，ｔ）；０．９１（２Ｈ，ｔ）；０．７１（２Ｈ，ｔ）。
２．３ ［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＩＩＩ−２）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）１．４ｇをジオキサン１０ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン３．６ｍｌ、次に１−アミノシクロプロパンメタノール１ｇ（２．２を参照）を添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を１６０℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で処理し、固体を吸引濾過して乾燥させる。１．２４ｇの（ＩＩＩ−２）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０１分。
２．４ ［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＩＶ−２）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．２８ｇをアルゴン下でクロロホルム２０ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．１４ｍｌおよび水０．１７ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでジクロロメタン４０ｍｌおよびおよびメタノール２ｍｌ中（ＩＩＩ−２）１．２ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．９１ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−５℃でさらに撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥する。１ｇの（ＩＶ−２）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８５分。
２．５ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例２）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）０．１７ｇおよび４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン０．１５ｇから出発して、実施例１（１．３を参照）と同様に０．１４ｇの実施例２を調製および精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３２分。
３．（Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（実施例３）の合成
３．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オール（ＩＩＩ−３）：
Figure 0005615889
 ２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）１．４ｇをジオキサン９ｍｌに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン３．５ｍｌ、次にＤ−ノルバリノール（Ｄ−ｎｏｒｖａｌｉｎｏｌ）０．９ｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物をマイクロ波中１２０℃で加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で残渣を石油エーテル／酢酸エチル９：１で処理し、固体を吸引濾過して乾燥させる。１．５ｇの（ＩＩＩ−３）が固体として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：４．６７（１Ｈ，ｔ）；０．８６（３Ｈ，ｔ）。
３．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オール（ＩＶ−３）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．３ｇをアルゴン下でクロロホルム５ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．１５ｍｌおよび水０．１９ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでジクロロメタン２０ｍｌ中（ＩＩＩ−３）１．４ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．９５ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−５℃でさらに撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１００／０から８０／２０）により精製する。１．１７ｇの（ＩＶ−３）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝２．４１分
３．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（実施例３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−３）０．２ｇをジオキサン４ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン２３７μｌに入れ、４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン０．１４９ｇと合わせ、マイクロ波中で３０分間１３０℃に加熱する。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。超音波浴中で残渣をアセトニトリルで処理し、固体を吸引濾過する。０．１０４ｇの実施例３が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２９分。
４．（Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例４）の合成
４．１ メチル（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロフェニル）−アセテート：
Figure 0005615889
 （Ｒ）−４−フルオロフェニルグリシン４ｇをメタノール８０ｍｌ中に懸濁させる。氷浴中で冷却しながら、温度が１５℃から２０℃に維持されるように塩化チオニル３．２８ｍｌを徐々に滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。５．１ｇの生成物が塩酸塩として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８分。
４．２ メチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセテート：
Figure 0005615889
 メチル（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロフェニル）−アセテート５．１ｇをａｂｓ３６．５ｍｌに入れる。テトラヒドロフラン、次いでトリエチルアミン３．９ｍｌを添加する。反応混合物を−７０℃に冷却する。次いで、温度が−６０℃を超えないようにトリフルオロ酢酸無水物３．９ｍｌを徐々に滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水と混合する。次いで、それ以上発泡が観察され得なくなるまで炭酸水素カリウムを添加し、酢酸エチルで生成物を抽出する。６．２ｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２８分。
４．３ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−アセトアミド：
Figure 0005615889
 メチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセテート６．２ｇをａｂｓ１９５ｍｌに入れる。テトラヒドロフランおよび反応混合物を＋３℃に冷却する。温度が＋１０℃を超えないようにヨウ化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ）３７．２ｍｌを徐々に滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで氷水中で撹拌する。沈殿物が溶解するまで塩化アンモニウムを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。５．６ｇの生成物が油として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．１９分。
４．４ （Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール：
Figure 0005615889
 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−アセトアミド５．６ｇおよびＫＯＨ ２．２７ｇをメタノール６０ｍｌ中に懸濁させる。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌し、次いで水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。３．２ｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．７９分。
４．５ （Ｒ）−１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（ＩＩＩ−４）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）０．５３３ｇ、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール０．８５０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．３ｍｌをジオキサン９．８ｍｌ中に懸濁させる。反応混合物をマイクロ波中で２時間８０℃に加熱し、次いで蒸発乾固する。残渣を水と混合する。形成された沈殿物を吸引濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１００／０から６０／４０）により精製する。０．２６０ｇの（ＩＩＩ−４）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．３９分。
４．６ （Ｒ）−１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（ＩＶ−４）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．２４ｇをアルゴン下でクロロホルム４ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．１２５ｍｌおよび水０．１５ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでクロロホルム２６ｍｌ中（ＩＩＩ−４）１．５１ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−６℃に冷却し、３０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．７８ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−６℃でさらに撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００／０から９５／５）により精製する。０．６２ｇの（ＩＶ−４）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．１９分。
４．７ （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例４）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−４）０．２４ｇおよび４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン０．１５ｇから出発し、実施例１と同様に０．１９ｇの実施例４を調製する（１．３を参照）。生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００／０から９６／４）により精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．３６分。
５．（Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例５）の合成
５．１ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 ４−（Ｓ）−アミノ−δ−バレロラクタム塩酸塩０．６００ｇ、ベンジルブロミド０．９７０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１．５ｇを、エタノール３０ｍｌ中に懸濁させる。次いで反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を水中に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０から９５／５）により精製する。０．５００ｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０１分。
５．２ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン０．５００ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に懸濁させる。氷浴で冷却しながら、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．１７５ｇを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、ヨウ化メチル０．０９５ｍｌを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。０．４５０ｇの生成物が油として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０７分。
５．３ （Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．４５０ｇをメタノール２５ｍｌ中に懸濁させ、３バールの圧力および６０℃の温度で、０．１５０ｇのＰｄ／Ｃ１０％で水素化する。１６時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。０．１９０ｇの生成物が油として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７６（３Ｈ，ｓ）。
５．４ （Ｓ）−５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（ＩＩＩ−５）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）０．２７ｇをジオキサン３ｍｌに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌ、次に（Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．２５ｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を１３０℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（調製ＨＰＬＣ、方法Ａ）により精製する。０．２６ｇの（ＩＩＩ−５）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０６分。
５．５ （Ｓ）−５−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（ＩＶ−５）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．０４ｇをアルゴン下でクロロホルム５ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０２ｍｌおよび水０．０２５ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでジクロロメタン４ｍｌ中（ＩＩＩ−５）０．２ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、２０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．１２ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−５℃でさらに撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０から６０／４０）により精製する。０．０９ｇの（ＩＶ−５）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８３分。
５．６ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）０．２ｇおよび４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン０．１８ｇから出発し、実施例１（１．３を参照）と同様に０．１７ｇの実施例５を調製する。生成物をクロマトグラフィー（調製ＨＰＬＣ、方法Ａ）により精製する。生成物の分画をアンモニアで塩基性にし、凍結乾燥する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．１８分。
６．｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例６）の合成
６．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＩＩＩ−６）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）０．６８ｇをジオキサン６ｍｌに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン１．７２ｍｌ、次に４−アミノテトラヒドロピラン０．６ｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を１３０℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で生成物を水で処理し、次いで吸引濾過して乾燥させる。０．６６ｇの（ＩＩＩ−６）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．０８分。
６．２ （２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＩＶ−６）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．１４ｇをアルゴン下でクロロホルム５ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０７２ｍｌおよび水０．０８７ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いでクロロホルム２５ｍｌ中（ＩＩＩ−６）０．６６ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−１０℃に冷却し、６０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．４４４ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−１０℃から−４℃でさらに撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０から８０／２０）により精製する。０．４２ｇの（ＩＶ−６）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９４分。
６．３ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例６）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）０．１８ｇおよび４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン０．１７ｇから出発し、実施例１（１．３を参照）と同様に０．２３ｇの実施例６を調製する。超音波浴中で生成物を水で処理し、固体を吸引濾過する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２４分。
７ （Ｒ）−１−（４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（実施例１４）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）（１．２を参照、０．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）７５０μｌおよびジイソプロピルエチルアミン５０μｌに入れ、３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８、４６５９）のＮＭＰ４００μｌ中溶液（０．１ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波中で３０分間、１２０℃で加熱する。次いでＤＭＦ６００μＬを添加し、反応溶液を調製ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）により精製し、生成物の分画を凍結乾燥する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．５８分。
８．（Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール（実施例１６）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）（１．２を参照）および３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例１６を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．７４分。
９．（Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール（実施例１９）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）（１．２を参照）および４−ピペリジン−４−イル−ピリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例１９を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．３３分。
１０．（Ｒ）−２−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例２２）の合成
１０．１ ２−ブト−１−イニル−４−フルオロフェニルアミン
Figure 0005615889
 テトラヒドロフラン８０ｍｌをアルゴン下に置く。４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミン５ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．７４ｇ、ヨウ化銅０．２ｇおよびトリエチルアミン８．８ｍｌを添加する。気体１−ブチン４ｇを懸濁液に通す。反応混合物をアルゴン下で１５時間周囲温度で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、蒸発乾固する。３．４ｇの生成物が固体として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．４５（２Ｈ，ｑ）；１．１８（３Ｈ，ｔ）．
１０．２ ２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
Figure 0005615889
 アルゴン下で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド４．９ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン２５ｍｌ中に懸濁させ、これにＮ−メチル−２−ピロリドン２５ｍｌ中２−ブト−１−イニル−４−フルオロフェニルアミン３．４ｇの懸濁液を滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水と混合する。生成物をジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０〜９０／１０）により精製する。２．８３ｇの生成物が固体として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７２（２Ｈ，ｑ）；１．２７（３Ｈ，ｔ）。
１０．３ ２−エチル−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 0005615889
 ２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール２．８３ｇを酢酸５０ｍｌ中に懸濁させ、９０℃に加熱する。２Ｎリン酸１５ｍｌ中４−ピペリドン６．６６ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液と合わせ、生成物を酢酸エチルで抽出する。２．８５ｇの生成物が固体として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：５．６３（１Ｈ，ｓ）；２．７３（２Ｈ，ｑ）；１．２３（３Ｈ，ｔ）。
１０．４ ２−エチル−５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（Ｖ−１）
Figure 0005615889
 ２−エチル−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール２．８３ｇをメタノール５０ｍｌ中に懸濁させ、常圧および周囲温度で０．３ｇのＰｄ／Ｃ１０％で水素化する。触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。
２．３ｇの（Ｖ−１）が固体として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７０（２Ｈ，ｑ）；１．１９（３Ｈ，ｔ）。
１０．５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例２２）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）（１．２を参照）および（Ｖ−１）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例２２を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．８３分。
１１．１−（４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（実施例２８）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８、４６５９）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例２８を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．５２分。
１２．エチル３−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例２９）の合成
１２．１ ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
Figure 0005615889
 水酸化カリウム２．６ｇをメタノール２５ｍｌ中に懸濁させ、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸２．５ｇおよび１−ベンジル−ピペリジン−４−オン５．５ｇを添加する。反応混合物を還流温度で１５時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を塩酸（１Ｍ）と合わせ、蒸発乾固する。残渣をメタノールおよびジエチルエーテルで処理し、固体を吸引濾過する。１２．４ｇの生成物が固体として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．２（１Ｈ，ｓ）。
１２．２ エチル３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
Figure 0005615889
 ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸１２．４ｇをエタノール８０ｍｌ中に懸濁させ、濃硫酸１．６ｍｌを添加する。反応混合物を還流温度で９６時間撹拌する。固体を吸引濾過し、エタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。５．３ｇの生成物が固体として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．２（１Ｈ，ｓ）；４．３（２Ｈ，ｑ）；１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１２．３ エチル３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（Ｖ−２）
Figure 0005615889
 エチル３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート５ｇおよび水酸化パラジウム２．３ｇをメタノール１８０ｍｌ中に懸濁させ、周囲温度で２時間、５０ｐｓｉで水素化する。触媒を吸引濾過して母液を蒸発乾固する。３．６ｇの（Ｖ−２）が固体として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：４．３（２Ｈ，ｑ）；２．９５〜２．８０（１Ｈ，ｍ）；１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１２．４ エチル３−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例２９）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および（Ｖ−２）（１２．３を参照）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例２９を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．７７分。
１３．（１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例３７）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および（Ｖ−１）（１０．４を参照）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例３７を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．７８分。
１４．（Ｓ）−３’−メチル−１−（４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（実施例４３）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８、４６５９）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例４３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．４９分。
１５．１−［４−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（実施例５５）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例５５を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．７１分。
１６．３’−メチル−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（実施例５８）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８、４６５９）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例５８を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．５６分。
１７．１−（４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（実施例７３）の合成
１７．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（ＩＩＩ−７）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）４ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン４．５ｍｌ、次に３−フルオロフェニルアミン２．５ｍｌを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を１２０℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。残渣を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８０／２０から６０／４０）により精製する。２．６ｇの（ＩＩＩ−７）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３．２７分
１７．２ ２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（ＩＶ−７）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．１０２ｇをアルゴン下でクロロホルム０．５ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０５２ｍｌおよび水０．０６４ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いでクロロホルム２５ｍｌ中（ＩＩＩ−７）０．５ｇの懸濁液を添加する。反応混合物を−２／−４℃に冷却し、２０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．３２３ｍｌを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−２／−４℃でさらに撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０から９５／５）により精製する。０．４７ ｇの（ＩＶ−７）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．１５分。
１７．３ １−（４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（実施例７３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８、４６５９）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例７３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．８１分。
１８．［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例７５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例７５を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝２．１１分。
１９．（３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミントリフルオロアセテート（実施例７８）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例７８をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．５５分。
２０．｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（実施例８２）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および（Ｖ−１）（１０．４を参照）から出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例８２を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝２．１２分。
２１．（１−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例８９）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例８９を調製することができる。
生成物をクロマトグラフィー（調製ＨＰＬＣ、方法Ｂ）により精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．１８分。
２２．｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例９０）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９０を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．２３分。
２３．（１−｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例９１）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９１を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．３０分。
２４．（１−｛２−［４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例９２）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９２を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．２３分。
２５．｛２−［４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例９３）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９３を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．２８分。
２６．（１−｛５−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例９５）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９５を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．２５分。
２７．｛５−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例９６）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９６を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．２９分。
２８．｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例９７）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９７を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２９分。
２９．｛１−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール（実施例９８）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９８を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２２分。
３０．［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例９９）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例９９を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２３分。
３１．（Ｓ）−５−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１００）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１００を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１８分。
３２．（３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミントリフルオロアセテート（実施例１４５）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例１４５をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．８９分。
３３．（３−フルオロフェニル）−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミントリフルオロアセテート（実施例１４７）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例１４７をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．７２分。
３４．（Ｒ）−２−｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールトリフルオロアセテート（実施例１６１）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）（１．２を参照）および４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例１６１をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．６７分。
３５．（Ｒ）−３−メチル−２−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オールトリフルオロアセテート（実施例１６３）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）（１．２を参照）および４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジンから出発して、実施例１４（７を参照）と同様に実施例１６３をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝１．４８分。
３６．（２−｛４−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１７８）の合成
３６．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００６／６４２１８を参照）７．９ｇ、（２−クロロエチル）−ジエチルアミン塩酸塩５．２ｇおよび炭酸カリウム１６．６ｇを、アセトン２５０ｍｌに入れる。反応混合物を還流温度で撹拌する。４時間後、無機塩を吸引濾過して混合物を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルと合わせる。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固する。１０．１ｇの生成物が油として得られる。
３６．２ ジエチル−｛２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−アミン（Ｖ−３）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレート１０．１ｇをジクロロメタン２０ｍｌに入れ、冷却しながらトリフルオロ酢酸３０ｍｌと合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌する。２時間後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣をＮａＯＨ溶液（１Ｍ）と合わせ、生成物をジクロロメタンで抽出する。５．６ｇの（Ｖ−３）が得られる。
３６．３ （２−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１７８）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−３）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１７８を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０１分。
３７．（２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１８０）の合成
３７．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート５ｇをピリジン１５ｍｌに入れ、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド４．７ｇをバッチ式に添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌し、１２時間後氷水に注ぎ、得られた混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌する。沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。７．５ｇの生成物が得られる。
３７．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノール（ＵＳ５４９１２０１を参照）２．０ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに入れ、次いで炭酸カリウム３．３ｇおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート４．２ｇを添加する。反応混合物を７５℃で撹拌し、１２時間後に水と混合し、沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。２．８ｇの生成物が得られる。
３７．３ ４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン（Ｖ−４）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレート５０ｍｇを量り取り、（５／１）ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物６ｍｌと合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌し、１５分後に飽和ＮａＨＣＯ3溶液と慎重に合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。２０ｍｇの（Ｖ−４）が得られる。
３７．４ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１８０）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−４）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１８０を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９９分。
３８．２，２，２−トリフルオロ−１−（７−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン（実施例１８２）の合成
３８．１ ２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン：
Figure 0005615889
 １−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（ＵＳ２００５／１３７１８６を参照）８０ｇおよび濃硫酸８０ｍｌを水６７２ｍｌに入れる。反応混合物を０℃に冷却し、次いで水１２８ｍｌ中亜硝酸ナトリウム２１．６ｇの混合物を１０分以内に滴下により添加する。反応混合物を１０分間撹拌する。０℃、次いで２時間還流温度にし、冷却して４リットルの氷水に注ぐ。沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。７１．９ｇの生成物が得られる。
３８．２ ２，２，２−トリフルオロ−１−［７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン（Ｖ−５）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（３７．１を参照）および２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン（３８．１を参照）から出発して、（Ｖ−４）（３７．２および３７．３を参照）と同様に（Ｖ−５）を調製することができる。
３８．３ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１８２）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−５）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１８２を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２７分。
３９．｛５−オキソ−２−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１８３）の合成
Figure 0005615889
 実施例１８２（３８．３を参照）１６０ｍｇをメタノール５ｍｌに入れ、次いで水１ｍｌ中炭酸カリウム４５ｍｇの混合物を添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間後、メタノールを除去する。残渣をジクロロメタンおよび水と合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。１３０ｍｇの実施例１８３が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９９分。
４０．４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸（実施例１８４）の合成
Figure 0005615889
 実施例１７６（表Ｄを参照）８０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに入れ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ溶液５６０μｌを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を５０℃で撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出する。７７ｍｇの実施例１８４が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１９分。
４１．２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール（実施例１８５）の合成
４１．１ ２−［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−プロパン−２−オール（ＩＩＩ−８）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）２．７ｇをジオキサン３０ｍｌに入れ、次いでジイソプロピル−エチルアミン６．８ｍｌおよび２−（１−アミノシクロプロピル）−プロパン−２−オール（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７８．１１９４頁を参照）１．８ｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を１６０℃に加熱し、冷却後に蒸発乾固する。残渣を氷水と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーにより精製する。１２５ｍｇの（ＩＩＩ−８）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０８分。
４１．２ ２−［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−プロパン−２−オール（ＩＶ−８）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール２１．６ｍｇをアルゴン下でクロロホルム１ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド１１μｌおよび水１４μｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでジクロロメタン４ｍｌ中（ＩＩＩ−８）１２０ｍｇの混合物を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド６９．５μｌを滴下により添加する。反応混合物を−５℃で撹拌する。２日後、再び同量のＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール、チタン（ＩＶ）−イソプロポキシド、水およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−５℃から５℃でさらに撹拌し、水を混合し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。有機相を蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー（調製ＨＰＬＣ、方法Ｂ）により精製する。１０５ｍｇの（ＩＶ−８）が得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９６分。
４１．３ ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール（実施例１８５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−８）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１８５を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３７分。
４２．｛２−［４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１８６）の合成
Figure 0005615889
 実施例１８３（３９を参照）１００ｍｇをメタノール２ｍｌに入れる。混合物のｐＨを酢酸で６に調節する。次いでホルマリン水溶液３４μｌを添加する。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇを徐々に添加する。反応混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3溶液と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーにより精製する。５６ｍｇの実施例１８６が得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１０分。
４３．｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１９２）の合成
４３．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール１０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに入れ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート１０．９ｇを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固する。残渣を水と混合し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィーで精製する。９ｇの生成物が固体として得られる。
４３．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート５００ｍｇをジメチルホルムアミド８ｍｌに入れ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）７３．３ｍｇを添加する。１５分後、ヨウ化メチル１７５μｌを添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。反応が完了した後、生成物を直接調製ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製する。３０２ｍｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．６５分。
４３．３ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（Ｖ−６）
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート３６５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸１．０３ｍｌと合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌する。１２時間後および１６時間後に、トリフルオロ酢酸１．０３ｍｌをさらに添加する。さらに１２時間後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜ、沈殿物を吸引濾過して乾燥させる。１５４ｍｇの（Ｖ−６）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．３４分。
４３．４ ｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１９２）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−６）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１９２を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１６分。
４４．５−｛２−［４−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１９４）の合成
４４．１ ６−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール（Ｖ−７）：
Figure 0005615889
 ２−アミノ−５−クロロフェノール５００ｍｇおよびモノ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート８００ｍｇを、ポリリン酸４ｍｌ中で４時間２００℃に加熱する。冷却後、反応混合物を氷水と合わせ、３０分間撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。８５０ｍｇの生成物がリン酸塩として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．０５分。
４４．２ ５−｛２−［４−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１９４）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−７）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１９４を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２７分。
４５．５−｛２−［４−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１９５）の合成４５．１ ５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール（Ｖ−８）：
Figure 0005615889
 ２−アミノ−４−フルオロフェノール５００ｍｇおよびモノ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート９００ｍｇを、ポリリン酸５ｇ中で４時間２００℃で加熱する。冷却後、反応混合物を氷水と合わせ、５０％ＮａＯ溶液で塩基性にする。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。２９０ｍｇの（Ｖ−８）が固体として得られる。
４５．２ ５−｛２−［４−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１９５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−８）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１９５を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２１分。
４６．５−｛２−［４−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１９７）の合成
４６．１ ５−フルオロ−２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾオキサゾール（Ｖ−９）：
Figure 0005615889
 ２−アミノ−４−フルオロフェノールおよびモノ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートから出発して、（Ｖ−８）（４５．１を参照）と同様に（Ｖ−９）を調製および精製することができる。
４６．２ ５−｛２−［４−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１９７）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−９）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１９７を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２６分。
４７．｛２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１９８）の合成
４７．１ ｔｅｒｔ−ブチル１４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン２００ｍｇをジオキサン２ｍｌに入れる。次いで水０．３４ｍｌおよび炭酸ナトリウム１５５ｍｇを添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート２０４ｍｇを添加する。３時間後、反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。３００ｍｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．５４分。
４７．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル１４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート２５０ｍｇをジメチルホルムアミド１．５ｍｌに入れる。反応混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）４０ｍｇを添加する。１０分後、ヨウ化メチル６０μｌを添加する。反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度で４時間撹拌する。次いで生成物を直接調製ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製する。９０ｍｇの異性体１および５０ｍｇの異性体２が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．３３分（異性体１）；保持時間＝１．２８（異性体２）。
４７．３ ４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン（Ｖ−１０）：
Figure 0005615889
 異性体２ ４７ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸１２０μｌを添加する。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、蒸発乾固する。残渣を水と混合し、濃アンモニアで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。２３ｍｇの（Ｖ−１０）が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝０．８５分
４７．４ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１９８）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−１０）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例１９８を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２１分。
４８．｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例２００）の合成
４８．１ ４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン（Ｖ−１１）：
Figure 0005615889
 異性体１（４７．２を参照）から出発して（Ｖ−１０）（４７．３を参照）と同様に（Ｖ−１１）を調製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝０．８９分。
４８．２ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例２００）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−１１）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２００を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２６分。
４９．５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−プロピルピペリジン−２−オン（実施例２０１）の合成
４９．１ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−プロピルピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン（５．１を参照）０．５１ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに入れる。氷浴で冷却しながら、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）１２０ｍｇを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、１−ヨードプロパン０．２８９ｍｌを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。０．５６９ｇの生成物が油として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．１３分。
４９．２ （Ｓ）−５−アミノ−１−プロピルピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−プロピルピペリジン−２−オン０．５６９ｇをメタノール２５ｍｌに入れ、３バールの圧力および６０℃の温度で、０．１５０ｇのＰｄ／Ｃ１０％で水素化する。１９時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。０．２１７ｇの生成物が油として得られる。
４９．３ ５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−プロピルピペリジン−２−オン（実施例２０１）
Figure 0005615889
 （ＩＩ）、（Ｓ）−５−アミノ−１−プロピルピペリジン−２−オン（４９．２を参照）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例５（５．４から５．６を参照）と同様に実施例２０１を調製することができる。生成物を調製ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３６分。
５０．２−メトキシ−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２０２）の合成
５０．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシアセチルアミノ）−メチル］−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 市販のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート３．７ｇおよびジイソプロピルエチルアミン３ｍｌを、ジクロロメタン３０ｍｌに入れる。次いでメトキシアセチルクロリド２．２５ｍｌを徐々に添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで水と混合する。有機相を蒸発乾固する。４．７ｇの生成物が油として得られる。
５０．２ ２−メトキシ−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（Ｖ−１２）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシアセチルアミノ）−メチル］−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート１ｇをジクロロメタン４ｍｌに入れる。次いでトリフルオロ酢酸１．７ｍｌを添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、有機相を蒸発乾固する。６１０ｍｇの（Ｖ−１２）が油として得られる。
５０．３ ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２０２）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−１２）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２０２を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１６分。
５１．５−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２０３）の合成
５１．１ １−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル：
Figure 0005615889
 アルゴン下で、４−フルオロベンジルシアニド１６ｍｌおよびＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩３５．１ｇをＮＭＰ５００ｍｌに入れ、混合物を５℃に冷却する。次いで水素化ナトリウム（鉱物油中５５％）１８．９ｇを３０分以内にバッチ式で添加する。反応混合物を５〜１０℃で３０分間、および周囲温度で６時間撹拌し、次いで氷水に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール１００：１から５０：１）により精製する。３３ｇの生成物が油として得られる。
５１．２ ［１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロフェニル）−メタノン：
Figure 0005615889
 アルゴン下で、マグネシウムチップ１１．８６ｇを無水ジエチルエーテル５０ｍｌに入れ、無水ジエチルエーテル２００ｍｌ中４−ブロモフルオロベンゼン８５．４ｇの溶液を徐々に滴下により添加する。反応混合物を還流温度で２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。無水トルエン１００ｍｌ中１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル４５．４ｇの溶液を滴下により添加する。ジエチルエーテルを留去し、反応混合物の残りを８０℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水５００ｍｌおよびＮＨ4Ｃｌ １００ｇと合わせ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固する。氷酢酸７０ｍｌおよび３３％硫酸２０ｍｌを残渣に添加する。反応混合物を１００℃に加熱し、次いで冷却して氷水と合わせ、ｐＨを４Ｎ ＮａＯＨで約９に調節する。次いでジイソプロピルエーテル２５０ｍｌを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。形成された沈殿物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルおよび水で洗浄して乾燥させる。４２．７ｇの生成物が固体として得られる。融点：１３６〜１３８．５℃
５１．３ （４−フルオロフェニル）−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（Ｖ−１３）：
Figure 0005615889
 ［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン４２．６ｇをメタノール４００ｍｌおよび１０ｍｏｌ／ｌエーテル性塩酸１５ｍｌに入れ、８ｇのＰｄ／Ｃ５％で一晩、３０℃および５０ｐｓｉ水素圧で水素化する。触媒を濾過により除去して濾液を蒸発乾固する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとともに撹拌し、固体を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して乾燥させる。３５．０８ｇの（Ｖ−１３）が塩酸塩として得られる。融点：１４９〜１５１℃。
５１．４ ５−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２０３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−１３）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２０３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３８分。
５２．Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２０４）の合成５２．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセチルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート８ｇおよび無水酢酸２．９ｍｌを、エタノール８０ｍｌ中で一晩周囲温度で撹拌し、次いで蒸発乾固する。１０．４ｇの生成物が得られる。
５２．２ Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（Ｖ−１４）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセチルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート１１．５ｇおよびトリフルオロ酢酸２５ｍｌを、ジクロロメタン２００ｍｌ中で一晩周囲温度で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルとすり混ぜる。沈殿固体を吸引濾過してジエチルエーテルで洗浄する。１０ｇの（Ｖ−１４）がトリフルオロアセテートとして得られる。
５２．３ Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２０４）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−１４）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２０４を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１１分。
５３．メチル１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキシレート（実施例２０５）の合成
５３．１ メチル４−フェニルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｖ−１５）：
Figure 0005615889
 メタノール２７０ｍｌを量り取る。硫酸１０．６ｍｌおよび４−フェニル−４−ピペリジン−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸２５ｇを撹拌しながら添加する。反応混合物を９時間還流し、冷却して氷水および１０Ｍ ＮａＯＨの混合物に慎重に注ぐ。沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。１１．２ｇの（Ｖ−１５）が固体として得られる。
５３．２ メチル１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキシレート（実施例２０５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−１５）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２０５を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２３分。
５４．２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２０６）の合成
５４．１ ２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（１−プロペニルブタ−１，３−ジエニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アセトアミド（Ｖ−１６）：
Figure 0005615889
 市販のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレートおよびジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩から出発して、（Ｖ−１２）（５０．１および５０．２を参照）と同様に（Ｖ−１６）を調製することができる。
４８．２ ２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２０６）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−１６）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２０６を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．０８分。
５５．｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例２１０）の合成
５５．１ メチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）−アミン：
Figure 0005615889
 ４−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン２．３６ｇおよびメチルアミン（水中４０％）２．３３ｍｌを、エタノール２５ｍｌ中で３時間還流する。次いで反応混合物を蒸発乾固する。２．３ｇの生成物が固体として得られる。
５５．２ Ｎ4−メチルピリジン−３，４−ジアミン：
Figure 0005615889
 メタノール５０ｍｌ中、メチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）−アミン２．３ｇをラネーニッケル０．８ｇで２．５時間、５０℃および５０ｐｓｉ水素圧で水素化する。触媒を濾過により除去して濾液を蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ、ジクロロメタン／メタノール９９／１から１９／１）により精製する。１．５５ｇの生成物が固体として得られる。
融点：１６３〜１６５℃。
５５．３ １−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｖ−１７）：
Figure 0005615889
 Ｎ4−メチルピリジン−３，４−ジアミン４５０ｍｇおよびモノ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート８３８ｍｇを、ポリリン酸８．６ｇ中で４時間、２００℃で加熱する。冷却後、混合物を４Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、トリフルオロ酢酸で酸性化する。混合物を調製ＨＣＬＰ（方法Ｃ）により精製する。３．３７ｇ（５０％）の（Ｖ−１７）がトリフルオロアセテートとして得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝０．３０分。
５５．４ ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例２１０）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−１７）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２１０を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝０．８６分。
５６．５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−オン（実施例２１１）の合成
５６．１ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン（５．１を参照）０．８ｇをジメチルホルムアミド８ｍｌに入れ、次いで水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）２００ｍｇおよび４−フルオロベンジルブロミド０．４ｍｌを添加する。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで氷水と合わせる。沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄する。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール）により精製する。０．５ｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．２１分。
５６．２ （Ｓ）−５−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン：
Figure 0005615889
 （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−オン０．５ｇをメタノール２０ｍｌに入れ、０．１５０ｇのＰｄ／Ｃ１０％で、３バールの圧力および６０℃の温度で水素化する。５時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。０．２１ｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．６８分。
５６．３ ５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−オン（実施例２１１）
Figure 0005615889
 （ＩＩ）、（Ｓ）−５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−オン（５６．２を参照）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例５（５．４から５．６を参照）と同様に実施例２１１を調製することができる。生成物を調製ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４５分。
５７．シクロプロピル−（７−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−メタノン（実施例２１４）の合成
５７．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレート（３８．２を参照）４００ｍｇをメタノール１７ｍｌに入れ、次いで水３．３ｍｌ中炭酸カリウム１５１．２ｍｇの混合物を添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌する。次いでメタノールを除去する。残渣をジクロロメタンおよび水と合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。３１０ｍｇが油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．２５分。
５７．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シクロプロパンカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 シクロプロピルカルボン酸１６μｌをジメチルホルムアミド３ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１７４μｌおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）９３．１ｍｇを添加する。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート７７．５ｍｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製する。７０ｍｇの生成物が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．３７分。
５７．３ シクロプロピル−［７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−メタノン（Ｖ−１８）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シクロプロパンカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート７０ｍｇをジクロロメタン１．４ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸２２４μｌと合わせる。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、蒸発乾固する。７７ｍｇの（Ｖ−１８）が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１８分。
５７．４ シクロプロピル−（７−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−メタノン（実施例２１４）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−１８）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２１４を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．１０分。
５８．ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−カルバミデート（実施例２２２）の合成
５８．１ ジヒドラジドｃｉｓ−１，２−シクロプロパンジカルボン酸：
Figure 0005615889
 ジメチルｃｉｓ−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート１０ｇをエタノール１００ｍｌに入れ、ヒドラジン一水和物１２．７ｍｌを添加する。反応混合物を還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、沈殿固体を濾過し、石油エーテルおよびジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。８ｇ（８０％）の生成物が固体として得られる。
５８．２ ｃｉｓ−１，２−シクロプロパンジアミン：
Figure 0005615889
 ジヒドラジドｃｉｓ−１，２−シクロプロパンジカルボン酸２ｇをジエチルエーテル３５ｍｌに入れ、次いで氷２８ｇ中濃塩酸１４．２ｍｌを添加する。反応混合物を０〜５℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム５．４５ｇの水中溶液を徐々に滴下により添加する。２０分後、有機相を分離して乾燥させる。トルエン５０ｍｌを添加し、エーテルを留去する。残留するトルエン溶液を窒素の発生が止まるまで８０〜９０℃で加熱する。高温のトルエン溶液を熱濃塩酸（６０℃）に慎重に注ぎ、トルエンを留去する。無水エタノールを添加し、固体が得られるまで再び留去する。固体を低温のエタノールと合わせ、濾過により除去する。１．２５ｇの生成物が二塩酸塩として得られる。融点：２２５℃（分解）。
５８．３ ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−カルバミデート：
Figure 0005615889
 ｃｉｓ−１，２−シクロプロパンジアミン二塩酸塩５ｇをジオキサン５０ｍｌに入れ、０℃に冷却し、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３．８ｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート２２．５５ｇと合わせる。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、生成物をジクロロメタンで抽出する。６．３ｇの生成物が固体として得られる。融点：１３１〜１３２℃。
５８．４ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−シクロプロパンジアミン：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−カルバミデート５ｇを酢酸エチル５０ｍｌに入れ、０℃に冷却する。酢酸エチル９．５ｍｌ中塩酸０．８７ｇの溶液を滴下により添加する。次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。沈殿固体を濾過により除去して酢酸エチルで洗浄する。０．７６ｇの生成物が塩酸塩として得られる。融点：２０８〜２０９℃。
５８．５ ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−カルバミデート（ＩＩＩ−９）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）０．５５ｇをジオキサン９ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１．４ｍｌおよびｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−シクロプロパンジアミン塩酸塩（５８．４を参照）０．６ｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物をマイクロ波中１１０℃で加熱し、冷却後に蒸発乾固する。超音波浴中で残渣を水で処理し、沈殿物を吸引濾過して水で洗浄する。固体を１０ｍｌの石油エーテル／酢酸エチル＝７／３で処理し、吸引濾過する。５２０ｍｇの（ＩＩＩ−９）が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４２分。
５８．６ ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−カルバミデート（ＩＶ−９）：
Figure 0005615889
 Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール７３ｍｇをアルゴン下でクロロホルム２ｍｌに入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド３８μｌおよび水４７μｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでクロロホルム６ｍｌ中（ＩＩＩ−９）４８０ｍｇの混合物を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、６０分後にデカン中５〜６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド２３２μｌを滴下により添加する。反応混合物を−５℃で２４時間撹拌し、次いで水と合わせてＮＨ4ＯＨで塩基性にする。有機相を蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製する。４６０ｍｇの（ＩＶ−９）がジアステレオマーの混合物として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２３分および１．２４分。
５８．７ ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−カルバミデート（実施例２２２）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−９）３８０ｍｇおよび４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩２６６ｍｇをジオキサン３ｍｌに入れ、ジイソプロピルエチルアミン５７０μｌと合わせ、マイクロ波中で２５分間、１２０℃で加熱する。反応混合物を氷水と合わせ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発乾固し、残渣を超音波浴中で水で処理する。沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。４８５ｍｇの生成物がジアステレオマーの混合物として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４６分。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶離液：（ヘキサン＋ジエチルアミン（０．２％）／イソプロパノール（７５／２５）、１０℃、流速：１ｍｌ／分）：保持時間＝１１．５分および保持時間＝１３．７分。
５９．Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（実施例２２９）の合成５９．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルボキシフェニル）−ピペリジン−１−カルボキシレート５００ｍｇをジメチルホルムアミド２８ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１．１４ｍｌおよびＨＡＴＵ７４７ｍｇを添加する。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでシクロプロピルメチルアミン塩酸塩１９４ｍｇを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次いで生成物を調製ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製する。４８０ｍｇの生成物が油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．６４分。
５９．２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｖ−１９）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート４８０ｍｇをジクロロメタン７．８ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸１．０９ｍｌと合わせる。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、再び蒸発乾固する。４４４ｍｇの（Ｖ−１９）がトリフルオロアセテートとして得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１１分。
５９．３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（実施例２２９）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−１９）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２２９を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．０５分。
６０．ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−カルバミデート（実施例２３１）の合成
６０．１ ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−シクロプロパンジアミン：
Figure 0005615889
 ジメチルｔｒａｎｓ−１，２−シクロプロパンジカルボキシレートから出発して、ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−シクロプロパンジアミン塩酸塩（５８．４を参照）と同様にｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−シクロプロパンジアミン塩酸塩を調製および精製することができる。融点：２００〜２０２℃
６０．２ ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−カルバミデート（ＩＩＩ−１０）：
Figure 0005615889
 （ＩＩ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−シクロプロパンジアミン塩酸塩から出発して、実施例（ＩＩＩ−９）（５８．５を参照）と同様に（ＩＩＩ−１０）を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４６分。
６０．３ ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−カルバミデート（ＩＶ−１０）：
Figure 0005615889
 （ＩＩＩ−１０）から出発して、実施例（ＩＶ−９）と同様に（ＩＶ−１０）をジアステレオマーの混合物として調製および精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２７分。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶離液：（（９／１）ヘキサン＋ジエチルアミン（０．２％）／メタノール／エタノール（１／１）、１０℃、流速：１ｍｌ／分）：保持時間＝６．７分および保持時間＝８．３分。
６０．４ ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−カルバミデート（実施例２３１）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１０）から出発して、実施例２２２（５８．７を参照）と同様に実施例２３１をジアステレオマーの混合物として調製および精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４８分。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶離液：（ヘキサン＋ジエチルアミン（０．２％）／イソプロパノール（８／２）、１０℃、流速：１ｍｌ／分）：保持時間＝１５．１７分および保持時間＝１８．１分。
６１．Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−シクロプロパン−１，２−ジアミン（実施例２３２および２４５）の合成
Figure 0005615889
 実施例２２２（５８．７を参照）１５０ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍｌを添加する。反応混合物を氷浴中で１時間、および周囲温度で２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、水と混合して濃アンモニアで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（調製ＨＰＬＣ、方法Ｂ）により精製する。５７ｍｇの実施例２３２および２７ｍｇの実施例２４５が得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間＝２．７３分（実施例２３２）；保持時間＝２．８５分（実施例２４５）。
６２．Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−シクロプロパン−１，２−ジアミン（実施例２３３）の合成
Figure 0005615889
 実施例２３１（６０．４を参照）から出発して、実施例２３２／２４５（６１を参照）と同様に実施例２３３をジアステレオマーの混合物として調製および精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２４分。
６２．Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド（実施例２４２）の合成
Figure 0005615889
 実施例１８４（４０を参照）５５ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン８１μｌおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）５３．１ｍｇを添加する。１５分後にシクロプロピルメチルアミン塩酸塩１３．８ｍｇを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製する。３０ｍｇの実施例２４２が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．０３分。
６３．５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２４６）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４９７頁を参照）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２４６を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２１分。
６４．Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（実施例２４９）の合成６４．１ メチル３−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾエート：
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）およびメチル３−ピペリジン−４−イル−ベンゾエート塩酸塩から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に生成物を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．１５分。
６４．２ ３−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸：
Figure 0005615889
 メチル３−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾエート１．３ｇをメタノール２４．６ｍｌに入れ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ溶液９．２ｍｌを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液と合わせる。メタノールを除去し、沈殿固体を吸引濾過する。生成物を調製ＨＣＬＰ（方法Ｂ）により精製する。７６０ｍｇの生成物が固体として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝０．８０分。
６４．３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（実施例２４９）
Figure 0005615889
 ３−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸５９．８ｍｇをジメチルホルムアミド２．３ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン９１μｌおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）６０ｍｇを添加する。１５分後、ジメチルホルムアミド３００μｌ中シクロプロピルメチルアミン塩酸塩１５．５ｍｇの混合物を添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製する。５０ｍｇの実施例２４９が固体として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．０５分。
６５．１−メチル−５−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン（実施例２５２）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）およびモルホリン−４−イル−（４−フェニルピペリジン−４−イル）−メタノン（ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７、２５３１頁を参照）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２５２を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１８分。
６６．Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（実施例２５３）の合成
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）およびＮ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−メタンスルホンアミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、１８５１頁を参照）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２５３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１５分。
６７．５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシメチルピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６０）の合成
６７．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４９７頁を参照）３００ｍｇをジオキサン３ｍｌに入れ、次いで水０．５ｍｌおよび炭酸ナトリウム０．２２４ｇを添加する。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート３００ｍｇを添加する。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水と混合して生成物をジクロロメタンで抽出する。４４０ｍｇの生成物が油として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．６５分。
６７．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート４４０ｍｇをジメチルホルムアミド２．５ｍｌに入れ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）９２ｍｇを添加する。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル９５μｌを添加する。１時間後、反応混合物を氷に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出する。３７０ｍｇの生成物が油として得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．８７分。
６７．３ ４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシメチルピペリジン（Ｖ−２０）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート３７０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに入れ、次いでトリフルオロ酢酸０．８ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、再び蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜ、固体を吸引濾過する。２８４ｍｇの（Ｖ−２０）がトリフルオロアセテートとして得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２３分。
６７．４ ５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシメチルピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６０）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２０）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２６０を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３０分。
６８．５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６１）の合成
６８．１ ４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン（Ｖ−２１）：
Figure 0005615889
 ４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オールから出発して、（Ｖ−２０）（６７．１から６７．３を参照）と同様に（Ｖ−２１）を調製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２２分。
６８．２ ５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６１）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２１）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２６１を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３０分。
６９．Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（実施例２７０）の合成
６９．１ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−メタンスルホンアミド（Ｖ−２２）：
Figure 0005615889
 Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−メタンスルホンアミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、１８５１頁を参照）から出発して、（Ｖ−２０）（６７．１から６７．３を参照）と同様に（Ｖ−２２）を調製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１０分。
６９．２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（実施例２７０）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２２）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２７０を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２１分。
７０．５−｛２−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２７３）の合成
７０．１ ４−（３．５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン（Ｖ−２３）：
Figure 0005615889
 ４−（３．５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール塩酸塩から出発して、（Ｖ−２０）（６７．１から６７．３を参照）と同様に（Ｖ−２３）を調製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１０分。
７０．２ ５−｛２−［４−（３．５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２７３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２３）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２７３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２３分。
７１．Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２７４）の合成
７１．１ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（Ｖ−２４）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセチルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５２．１を参照）から出発して、（Ｖ−２０）（６７．２および６７．３を参照）と同様に（Ｖ−２４）を調製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１２分。
７１．２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例２７４）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２４）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２７４を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．１９分。
７２．１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン（実施例２７５）の合成
７２．１ ４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン（Ｖ−２５）：
Figure 0005615889
 ２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン１．７５ｇおよびｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート１．８７ｇをＮＭＰ０．５ｍｌに入れる。反応混合物をマイクロ波中で２０分間、および油浴中で３５分間１６０℃に加熱し、次いで冷却後にメタノールに溶かして蒸発乾固する。残渣を水と混合し、超音波浴中で処理し、不溶性の油を吸引濾過する。母液を調製ＨＣＬＰ（方法Ｃ）により精製する。１６０ｍｇの（Ｖ−２５）がトリフルオロアセテートとして得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２４分。
７２．２ １−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン（実施例２７５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２１）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２７５を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間＝１．０８分。
７３．５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２７８）の合成
７３．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005615889
 モノ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート１．０８ｇおよび２−アミノ−１，２−ジフェニル−エタノール１ｇから出発して、文献（Ｔｅｔ．２００１、４８６７を参照）に記載されているように生成物を得ることができる。生成物をクロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製する。５６０ｍｇが油として得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．７２分。
７３．２ ４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン（Ｖ−２６）
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４．５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート５６０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに入れ、次いでトリフルオロ酢酸１．１ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、再び蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルと合わせ、沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。５１０ｍｇの（Ｖ−２６）が得られる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３８分。
７３．３ ５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２７８）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−５）（５．５を参照）および（Ｖ−２６）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２７８を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４０分。
７４．［１−（２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（実施例２８３）の合成
７４．１ ４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン（Ｖ−２７）：
Figure 0005615889
 モノ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートおよび２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４、４１６頁を参照）から出発して、（Ｖ−２６）（７３．１および７３．２を参照）と同様に（Ｖ−２７）を調製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３０分。
７４．２ ［１−（２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（実施例２８３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および（Ｖ−２７）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例２８３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３７分。
７５．｛２−［４−ベンジルオキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（実施例３０６）の合成
７５．１ ４−ベンジルオキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン（Ｖ−２８）：
Figure 0005615889
 ［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４９７頁を参照）から出発して、（Ｖ−２０）（６７．１から６７．３を参照）と同様に（Ｖ−２８）を調製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４３分
７５．２ ｛２−［４−ベンジルオキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（実施例３０６）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−７）（１７．２を参照）および（Ｖ−２８）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例３０６を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．７５分。
７６．２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例３２３）の合成
７６．１ ４−ベンジルオキシメチル−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン（Ｖ−２９）：
Figure 0005615889
 ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシアセチルアミノ）−メチル］−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５０．１を参照）から出発して、（Ｖ−２０）（６７．２から６７．３を参照）と同様に（Ｖ−２８）を調製することができる。
７６．２ ２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（実施例３２３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−６）（６．２を参照）および（Ｖ−２９）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例３２３を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２４分。
７７．５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例３２９）の合成
７７．１ ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール：
Figure 0005615889
 ２−クロロシクロヘキサノン２．４３ｇおよび１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸アミド（ＷＯ２００５／６１４８３を参照）１ｇの混合物を、それ以上反応が見られなくなるまでマイクロ波中で１６０℃に加熱する。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。９６３ｍｇの生成物が得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２８分。
７７．２ ２−ピペリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール（Ｖ−３０）：
Figure 0005615889
 ２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール９０３ｍｇをメタノール２０ｍｌに入れ、３バールの圧力および周囲温度で、４５０ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％で水素化する。１２時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。４６９ｍｇの（Ｖ−３０）がトリフルオロアセテートとして得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．０９分。
７７．３ ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例３２９）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）（２．４を参照）および（Ｖ−３０）から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例３２９を調製および精製することができる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．２３分。
合成スキーム２
Figure 0005615889
７８．（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例３３３）の合成
７８．１ ［１−（２−クロロ−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＶＩ−１）：
Figure 0005615889
 （ＩＩＩ−２）（２．２を参照）２００ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌに入れ、次いで過酸化水素（３５％）１８０μｌを徐々に滴下により添加する。発熱反応が生じる。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで氷水と合わせてＮＨ4ＯＨで塩基性にする。
沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。８０ｍｇの（ＶＩ−１）が得られる。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．１分。
７８．２ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例３３３）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−１）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例３３３を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４９分。
７９．｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例３３４）の合成
７９．１ （２−クロロ−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＶＩ−２）：
Figure 0005615889
 （ＩＩＩ−２）（２．２を参照）２００ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌに入れ、次いで過酸化水素（３５％）１８０μｌを徐々に滴下により添加する。発熱反応が生じる。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで氷水と合わせてＮＨ4ＯＨで塩基性にする。
沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。１７０ｍｇの（ＶＩ−２）が固体として得られる。
７９．２ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例３３４）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−２）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例３３４を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．５５分。
８０．５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例３３５）
８０．１ ５−（２−クロロ−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（ＶＩ−３）：
Figure 0005615889
 （ＩＩＩ−５）（５．４を参照）２００ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌに入れ、次いで過酸化水素（３５％）１６５μｌを徐々に滴下により添加する。発熱反応が生じる。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで氷水と合わせてＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出する。１５０ｍｇの（ＶＩ−３）が固体として得られる。
８０．２ ５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５．５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ6−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例３３５）
Figure 0005615889
 （ＩＶ−３）および４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例８９（２１を参照）と同様に実施例３３５を調製および精製することができる。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４８分。
クロマトグラフィー法
上に示された合成スキームにより調製された実施例の化合物を以下のクロマトグラフィー法により特性決定したが、これは表Ｂ、ＤおよびＥに具体的に示される（実行された場合）。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析計（陽イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０／２６９５ ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０ｎｍから５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ２７００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６／２９９６。
Ａ：水および０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１０％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ ２．５０
０．２０ ９５ ５ ２．５０
１．５０ ２ ９８ ２．５０
１．７０ ２ ９８ ２．５０
１．９０ ９５ ５ ２．５０
２．２０ ９５ ５ ２．５０
使用された固定相はＭｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ−１８ｅカラム、４．６ｍｍ×２５ｍｍ（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析計（陽イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０／２６９５ ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０ｎｍから５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ２７００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６／２９９６。
Ａ：水および０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１０％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ ２．８０
０．３０ ９５ ５ ２．８０
１．６０ ２ ９８ ２．８０
１．９０ ２ ９８ ２．８０
２．００ ９５ ５ ２．５０
使用された固定相はＭｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ−１８ｅカラム、３ｍｍ×１００ｍｍ（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｃ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００質量分析計（陽イオン化（ＥＳＩ＋））、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣ（ＤＡＤ、波長範囲：２１０ｎｍから５００ｎｍ）、およびＧｉｌｓｏｎ ２１５ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。
Ａ：水および０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１０％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
２．００ ０ １００ １．５０
２．５０ ０ １００ １．５０
２．６０ ９５ ５ １．５０
使用された固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、カラム温度４０℃である。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｄ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析計（陽イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０／２６９５ ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０ｎｍから５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ２７００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６／２９９６。
Ａ：水および０．１０％ＮＨ3
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１０％ＮＨ3
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ ３．００
０．２０ ９５ ５ ３．００
１．５０ ２ ９８ ３．００
１．９０ ２ ９８ ３．００
２．００ ２ ９８ ３．００
使用された固定相は、Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５ｎｍ、４．６×２０ｍｍである。周囲温度。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｅ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析計（陽イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０／２６９５ ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０ｎｍから５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ２７００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６／２９９６。
Ａ：水および０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１０％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １．２０
０．３０ ９５ ５ １．２０
９．００ ２ ９８ １．２０
９．４０ ２ ９８ １．２０
９．５０ ９５ ５ ２．８０
９．９０ ９５ ５ ２．８０
１０．００ ９５ ５ ０．２０
使用された固定相はＭｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ−１８ｅカラム、４．６ｍｍ×２５ｍｍ（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析ＨＰＬＣ、方法Ａ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（ダイオードアレイ検出、波長範囲：２１０〜３８０ｎｍ）。
Ａ：水および０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１３％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
０．６０ ９５ ５ １．５０
３．４０ ２ ９８ １．５０
３．９０ ２ ９８ １．５０
４．２０ ９５ ５ １．５０
４．９０ ９５ ５ １．５０
使用された固定相は、Ｖａｒｉａｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂカラム、ＲＰ Ｃ１８、３μｍ、１００Ａ、周囲温度である。
調製ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００質量分析計（陽イオン化（ＥＳＩ＋））、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣ（ＤＡＤ、波長範囲：２１０〜５００ｎｍ）、およびＧｉｌｓｏｎ ２１５ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。
Ａ：水および０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９０ １０ ５０
１．５０ ９０ １０ ５０
８．００ ４０ ６０ ５０
１０．００ ４０ ６０ ５０
１１．００ ９０ １０ ５０
使用された固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ、周囲温度である。
調製ＨＰＬＣ、方法Ａ
Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器付Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ、サンプリングインジェクタ２３１ＸＬ。
示された波長は、物質特異的ＵＶ最大である。
Ａ：水および０．１３％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １６５
１．３０ ９５ ５ １６５
８．９０ ２ ９８ １６５
１０．００ ２ ９８ １６５
１０．５０ ９５ ５ １６５
１１．６０ ９５ ５ １６５
使用された固定相は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ＲＰ １８カラム、８μｍ、５０×６５ｍｍ、周囲温度である。
調製ＨＰＬＣ、方法Ｂ
Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器付Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ、サンプリングインジェクタ２３１ＸＬ。
示された波長は、物質特異的ＵＶ最大である。
Ａ：水および０．１％のアンモニア３５％
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．４０ ９５ ５ １８０
１７．００ ２ ９８ １８０
１８．５０ ２ ９８ １８０
１８．７０ ９５ ５ １８０
２０．−５０ ９５ ５ １８０
使用された固定相は、Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲＳ ＲＰ １８カラム、１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、周囲温度である。
調製ＨＰＬＣ、方法Ｃ
Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器付Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ、サンプリングインジェクタ２３１ＸＬ。
示された波長は、物質特異的ＵＶ最大である。
Ａ：水および０．１３％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．４０ ９５ ５ １８０
１７．００ ２ ９８ １８０
１８．５０ ２ ９８ １８０
１８．７０ ９５ ５ １８０
２０．５０ ９５ ５ １８０
使用された固定相は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ＲＰ １８カラム、８μｍ、５０×１５０ｍｍ、周囲温度である。
調製ＨＰＬＣ、方法Ｄ
Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器付Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ、サンプリングインジェクタ２３１ＸＬ。
示された波長は、物質特異的ＵＶ最大である。
Ａ：水および０．１％のアンモニア３５％
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍｌ／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．１０ ９５ ５ １８０
９．００ ２ ９８ １８０
１０．００ ２ ９８ １８０
１０．５０ ９５ ５ １８０
１２．００ ９５ ５ １８０
使用された固定相は、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、５０×６５ｍｍ、周囲温度である。
以下の実施例は、（表に示されるように）上記の合成方法と同様に調製された。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害薬としての使用に好適であり、１μｍｏｌ以下のＩＣ50値を有する。個々の実施例物質１μＭでの阻害（％）は、以下の実施例の表に示されているが、以下のように決定された。
ケイ酸イットリウムシンチレータビーズに対する環状３’−５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ、低親和性）および直線５’−アデノシン一リン酸（ＡＭＰ、高親和性）の異
なる親和性を使用することにより、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｎｏ．ＴＲＫＱ７０９０）を行った。ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＰＤＥ４Ｂは、トリチウム標識化［Ｈ３］−ｃＡＭＰの３’−リン酸エステル結合を開裂して［Ｈ３］−５’−ＡＭＰを形成する。この［Ｈ３］−ＡＭＰは、そのシンチレータビーズに対するより高い親和性によりシンチレータビーズ上に蓄積してシンチレーション現象（発光）を引き起こし、これはＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタ内で測定される。
実験は、３０℃のアッセイ緩衝液中での、［Ｈ３］−ｃＡＭＰのＰＤＥ４Ｂ酵素による１時間のインキュベーションで開始し、それぞれの場合において、試験する実施例物質あり（１μＭの濃度）で１回、および試験する実施例物質なしで１回行う。
このインキュベーション後、ビーズの添加により反応を停止させる。その後４５分間ビーズを静置し、次いでシンチレーションカウンタ内で測定を行う。物質がＰＤＥ４Ｂの酵素活性を阻害することができる場合、インキュベーションの段階において生成される［Ｈ３］−ＡＭＰがより少なく、測定され得るシンチレーション現象がより少ない。これらの結果は、試験物質濃度１μＭにおける阻害率として表現される。
実施例は、以下の表ＡおよびＢに示される特性を有する、下記式１
Figure 0005615889
 1
の化合物に関する。
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
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Figure 0005615889
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Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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以下の表Ｂは、個々の実施例物質１〜１６３の化学合成および分析に関する詳細情報を提供する。
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
＊実施例は同様に調製および精製され得る。
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
1)この実施例は、実施例２４５のジアステレオマーである（実験の項を参照）。
2)この実施例は、実施例２３２のジアステレオマーである（実験の項を参照）。
以下の表Ｄは、個々の実施例物質１６４〜３３２の化学合成および分析に関する詳細情報を提供する。
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
*実施例は同様に調製および精製され得る。
1)この実施例は、実施例２４５のジアステレオマーである（実験の項を参照）。
2)この実施例は、実施例２３２のジアステレオマーである（実験の項を参照）。
Figure 0005615889
適応
判明しているように、式１の化合物は、治療分野におけるその広範な用途により特徴づけられる。具体的には、式１の本発明による化合物がＰＤＥ４阻害薬としてのその薬学的効用のために好ましく適合する用途を挙げるべきであろう。例には、呼吸器または胃腸の疾患または愁訴、関節、皮膚または目の炎症性疾患、がん、さらに末梢または中枢神経系の疾患が含まれる。
具体的には、気道の粘液産生の増加、炎症および／または閉塞性疾患を伴う気道の疾患および肺の疾患の予防および処置を挙げるべきであろう。例には、急性、アレルギー性または慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、慢性鼻炎または副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病（Ｆａｒｍｅｒ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性気道、感染性気管支炎または肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、呼吸、有毒ガスの吸入等の様々な原因により引き起こされる気管支炎、肺炎または間質性肺炎、あるいは、心不全、放射線、化学療法、嚢胞性線維症もしくは粘液粘稠症、またはα１−アンチトリプシン欠損症の結果としての気管支炎、肺炎または間質性肺炎が含まれる。
また、特に挙げるべきものは、胃腸管の炎症性疾患の処置である。例には、胆嚢炎症における急性または慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸管気腫性嚢胞症、胆石および集塊等の胆管および胆嚢の疾患、関節リウマチ等の関節の炎症性疾患または皮膚および目の炎症性疾患の処置用が含まれる。
また、何よりもがんの処置を挙げるべきであろう。例には、すべての形態の急性および慢性白血病、例えば急性リンパ性および急性骨髄性白血病、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病等や、骨腫瘍、例えば骨肉種等、ならびにすべての種類の神経膠腫、例えば乏突起膠腫および膠芽細胞腫等が含まれる。
また、何よりも末梢または中枢神経系の疾患の予防および処置を挙げるべきであろう。これらの例には、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳への損傷が含まれる。
特に好ましくは、本発明は、肺を含む上気道および下気道の炎症性または閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎等、特にＣＯＰＤ、慢性気管支炎および喘息の処置用の医薬組成物を調製するための、式１の化合物の使用に関する。
炎症性および閉塞性疾患、例えばＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性鼻炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎等、特にＣＯＰＤ、慢性気管支炎および喘息の処置のために式１の化合物を使用するのが最も好ましい。
また、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳への損傷等の、末梢または中枢神経系の疾患の処置のために式１の化合物を使用することが好ましい。
本発明の優れた態様は、低減された副作用のプロファイルである。これは、本発明の範囲内において、患者に嘔吐、好ましくは吐き気、最も好ましくは不快感を誘発せずに医薬組成物の用量を投与することができることを意味する。疾患のあらゆる段階において、嘔吐または吐き気を誘発することなく治療上有効な量の物質を投与することができることが、特に好ましい。
組合せ
式１の化合物は、単独で、または本発明による式１の他の活性物質と併せて使用することができる。望ましい場合は、式１の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。この目的のためには、例えば、ベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬、またはその２成分もしくは３成分の組合せ、例えば、式１の化合物と、以下の中から選択される１種もしくは２種の化合物との組合せの中から選択される活性物質を使用することが好ましい。
* ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、
* 抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、
* ＰＤＥ４阻害薬、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、
* ＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、
* ＥＧＦＲ阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、
* ＣＣＲ３阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬（酸化窒素合成阻害薬を含む）、ＷＯ２００６／１２０１７６に記載の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（以降「ＢＨ４」と呼ぶ）およびこれらの誘導体、ならびにＳＹＫ阻害薬（膵臓チロシンキナーゼ阻害薬）、
* 抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬およびＭＲＰ４阻害薬。
本発明はまた、それぞれ上述の化合物の分類の１つから選択される、３種の活性物質の組合せに関する。
使用される好適なベータ受容体刺激薬は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３．４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
好ましくは、ベータ受容体刺激薬は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル−４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
特に好ましいベータ受容体刺激薬は、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
これらのベータ受容体刺激薬のうち、本発明による特に好ましいものは、フォルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
本発明によれば、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される。本発明によれば、上述の酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸および酢酸の塩が、特に好ましい。
使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール４，４’−
ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドの中から選択される化合物であり、任意選択でその溶媒和物または水和物の形態である。
上述の塩において、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウムおよびトロスピウムのカチオンは、薬理学的活性成分である。アニオンとして、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、スクシナート、安息香酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。すべての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
特に重要なのは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による薬学的組合せは、好ましくは、ＷＯ０２／３０９２８から知られる結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態で含有する。本発明による薬学的組合せにおいて臭化チオトロピウムが無水物形態で使用される場合、ＷＯ０３／０００２６５から知られる無水結晶性臭化チオトロピウムを使用するのが好ましい。
本明細書において使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートおよび（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
特に好ましいのは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートおよび（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
特に好ましいのは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよび（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
使用可能な他のＰＤＥ４阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ）、プマフェントリン（ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎ）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ）、アロフィリン、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ＊．１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１．６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＰＤ−１６８７８７、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害薬は、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、アチゾラム、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
上述のＰＤＥ４阻害薬が形成する位置にあり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
使用可能なＬＴＤ４拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２．３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸および［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
好ましくは、ＬＴＤ４拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７およびＬ−７３３３２１の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
特に好ましくは、ＬＴＤ４拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１およびＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
ＬＴＤ４拮抗薬が形成可能であり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４拮抗薬が形成可能であり得る塩または誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩を意味する。
使用されるＥＧＦＲ阻害薬は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−

４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦおよびＭａｂ ＩＣＲ−６２の中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
好ましいＥＧＦＲ阻害薬は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ

−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、およびセツキシマブの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
本発明の範囲内において、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、および４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態であるそれらのＥＧＦＲ阻害薬を使用することが特に好ましい。
本発明による特に好ましいＥＧＦＲ阻害薬は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンおよび４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
ＥＧＦＲ阻害薬が形成可能であり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
使用可能なドーパミン作動薬の例には、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンの中から選択される化合物が含まれる。上述のドーパミン作動薬のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得るその任意の薬理学的に許容される酸付加塩および任意選択で水和物の言及を含む。上述のドーパミン作動薬により形成され得る生理学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容される塩を意味する。
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例には、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン（ｃｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジンおよびメクロジンの中から選択される化合物が含まれる。上述のＨ１−抗ヒスタミン剤のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得る任意の薬理学的に許容される酸付加塩の言及を含む。
ＰＡＦ拮抗薬の例には、好ましくは、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物が含まれる。
使用されるＭＲＰ４阻害薬は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コレート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジサルフェート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−サルフェート、エストロン３−サルフェート、フルルビプロフェン、フォレート、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール酸サルフェート（ｃｌｙｃｏｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｕｌｐｈａｔｅ）、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸サルフェート、メトトレキセート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸サルフェート、トポテカン、トレキンシンおよびザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。
好ましくは、本発明は、呼吸器の愁訴の処置のためのＰＤＥ４Ｂ阻害薬およびＭＲＰ４阻害薬を含有する医薬組成物の調製のための、ＭＲＰ４阻害薬の使用に関し、ＭＲＰ４阻害薬は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール３，１７−ジサルフェート、フルルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸サルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸サルフェート、ＭＫ５７１、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸サルフェート、トレキンシンおよびザプリナスト、ジピリダモールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。
本発明は、より好ましくは、呼吸器の愁訴の処置のための本発明によるＰＤＥ４Ｂ阻害薬およびＭＲＰ４阻害薬を含有する医薬組成物の調製のための、ＭＲＰ４阻害薬の使用に関し、ＭＲＰ４阻害薬は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、エストラジオール３，１７−ジサルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ＭＫ５７１、タウロコレートの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。ラセミ化合物からの鏡像異性体の分離は、当技術分野から知られる方法（例えば、キラル相に対するクロマトグラフィー等）を用いて行うことができる。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
本発明は、さらに、呼吸器の愁訴の処置のための、本発明によるＰＤＥ４Ｂ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬、および、例えば抗コリン作用薬、ステロイド、ＬＴＤ４拮抗薬またはベータ受容体刺激薬等の別の活性物質の３成分の組合せを含有する医薬組成物、ならびに、その調製およびその使用に関する。
ｉＮＯＳ阻害薬として使用され得る化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１６８６〜１６８９頁）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、１０、５９７〜６００頁）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、６９、３２８〜３３７頁）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（ＷＯ０１／６２７０４）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、（２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（ＷＯ０２／０９０３３２）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えばＡＲ−Ｃ１０２２２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、９１３〜９１６頁）等、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００、２７０、６６３〜６６７頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、１２、４１０１頁）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、１３６１頁）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．２００２、３、１１９〜１２１頁）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５０９、７１〜７６頁）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３、５２〜５７頁）、メチル３−｛［（ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ２００４、２９、４５〜５２頁）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ２００４、２９、４５〜５２頁）、およびそれらの薬学的塩、プロドラッグまたは溶媒和物の中から選択される化合物である。
本発明の範囲内におけるｉＮＯＳ阻害薬の例には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳコード化核酸に結合するそれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドも含まれ得る。例えば、ＷＯ０１／５２９０２は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳコード化核酸に結合してｉＮＯＳの発現を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特にＷＯ０１／５２９０２に記載されるようなｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、その作用がｉＮＯＳ阻害薬と類似しているので、本発明のＰＤＥ４阻害薬と組み合わせることができる。
ＳＹＫ阻害薬として使用可能な化合物は、好ましくは、
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
６−［［５−フルオロ−２−［３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン
７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；
４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン、；
Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン、Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１
，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ’−ｂｉｓ（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］エチル］チオ］−エタノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；
Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ．２Ｓ）−ｒｅｌ−．
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［３’．５’−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］．３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２．２．６．６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
１，１−ジメチルエチル［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］アミノ］プロピル］−カルバメートの中から選択される化合物である。
製剤
投与に好適な形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。それぞれの場合において、薬学的に効果的な化合物（複数可）の含量は、総組成物の０．１ｗｔ．％から９０ｗｔ．％、好ましくは０．５ｗｔ．％から５０ｗｔ．％の範囲内、すなわち、以降で特定される用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
調製物は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば硬質ゼラチンカプセル）内の粉末として、溶液または懸濁液として、経口投与することができる。吸入により投与される場合、活性物質の組合せは、粉末として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または、噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による式１の１種または複数種の化合物の含有を特徴とする。
式１の化合物が経口投与されるのが特に好ましく、またそれらが１日に１回または２回投与されるのが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および／または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用の物質と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備えてもよい。
したがって、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアをコーティングすることにより、コーティングされた錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤コーティングは、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップは、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖等の甘味料、および風味向上剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の香味料を追加的に含有することができる。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤もしくは増粘剤、例えば脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合生成物等の湿潤剤、またはｐヒドロキシベンゾエート等の保存料を含有してもよい。
１種もしくは複数種の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
使用可能な賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能もしくは多官能アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）等、キャリア、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散ケイ酸およびケイ酸塩）、砂糖（例えば甘蔗糖、乳糖およびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）ならびに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）等が含まれる。
経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上述のキャリアとは別に、デンプン、好ましくはじゃがいもデンプン、ゼラチン等の各種添加剤とともに、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウム等の添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の潤滑剤を同時に錠剤化工程に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加え、様々な風味向上剤または着色剤と組み合わせることができる。
また、式１の化合物が吸入により投与されるのが好ましく、またそれらが１日に１回または２回投与されるのが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は、吸入に好適な形態で利用可能としなければならない。吸入可能な調製物には、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤を含まない吸入可能な溶液が含まれ、これらは任意選択で従来の生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する。
本発明の範囲内において、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従い使用可能な調製物を、明細書の次項でより詳細に説明する。
吸入可能な粉末
式１の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤、つまり単糖類（例えばグルコースもしくはアラビノース）、二糖類（例えば乳糖、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤同士の混合物を使用して本発明による吸入可能な粉末を調製することができる。好ましくは、単糖類または二糖類が使用され、乳糖またはグルコースの使用が好ましく、それに限定されないがそれらの水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、乳糖一水和物が最も特に好ましい。粉砕および微粉化により、ならびに最終的に成分を互いに混合することにより本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から知られている。
噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル
本発明に従い使用可能な、噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴射ガス中に溶解した、または分散した形態の式１の化合物を含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴射ガスは、先行技術から知られている。好適な噴射ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、および、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素の中から選択される。上述の噴射ガスは、単独で、またはそれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤による吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびｐＨ調整剤等のその他の成分を含有してもよい。これらの成分のすべては当技術分野において既知である。
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明による式１の化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能な溶液および吸入可能な懸濁液を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独であっても、水とエタノールの混合物であってもよい。溶液または懸濁液は、好適な酸を使用して、２から７、好ましくは２から５のｐＨに調節される。ｐＨは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調節することができる。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の１種と酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。望ましい場合、特に、その酸性化性だけでなく、例えば香味料、酸化防止剤または錯化剤等のその他の特性を有する酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸等の場合には、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調節することが特に好ましい。
本発明による目的に使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に、共溶媒および／またはその他の賦形剤を添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基またはその他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本説明において、賦形剤および添加剤という用語は、活性物質製剤の定性的性質を改善するために、活性物質ではないが薬理学的に好適な溶媒中において活性物質（複数可）とともに製剤化され得る、任意の薬理学的に許容される物質を指す。好ましくは、これらの物質は、薬理学的な効果を有さず、または、所望の治療と関連して、認め得るもしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有さない。賦形剤および添加剤には、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定化剤、錯化剤、最終医薬製剤の保存期間を保証もしくは延長する酸化防止剤および／もしくは保存料、香味料、ビタミン、ならびに／または当技術分野で知られるその他の添加剤が含まれる。添加剤にはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩が含まれる。好ましい賦形剤には、例えば、アスコルビン酸等の酸化防止剤（ただしｐＨを調節するためにすでに使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロールおよび人体内で生じる同様のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。保存料は、製剤が病原体で汚染されるのを防ぐために使用することができる。好適な保存料は、先行技術から知られる濃度における当技術分野で知られた保存料であり、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。
上述の処置形態において、例えば呼吸器系疾患、ＣＯＰＤまたは喘息という単語を含む同封の説明書、ならびにジヒドロチエノピリミジンおよび上述のものから選択される１種または複数種の組合せの相手を含有する、呼吸器の愁訴の処置のための薬剤のすぐに使用できる包装が提供される。

Claims (23)

  1. α１−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬を製造するための、式１
    Figure 0005615889
     1
    （式中、
    Ｘは、ＳＯまたはＳＯ2を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを示し、
    Ｒ2は、ＨまたはＣ1-10−アルキルおよびＣ2-6−アルケニルの中から選択される基であり、この基はハロゲンおよびＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、−ヘト、ヘタリール、単環式もしくは二環式−Ｃ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、３員から１１員の、単環式または二環式の、飽和または部分飽和の、アネレートまたは架橋されていてもよいヘテロ環を示し、
    ヘタリールは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員から１０員の、単環式または二環式の、アネレートされていてもよいヘテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
    Ｒ2.1は、Ｈであるか、またはＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式もしくは二環式−Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-10−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式Ｃ6-10−アリール、ヘテロアリールおよび−ヘトの中から選択される基であり、
    この基は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ6-10−アリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-6−アルキル、単環式もしくは二環式Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式Ｃ6-10−アリール、ヘト、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1の中から選択される基であり、
    この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、単環式または多環式Ｃ3-10シクロアルキルを示し、これは、１回または複数回、Ｃ1-3−アルキル基を介して架橋されていてもよく、また分岐または非分岐のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ヘト、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-6−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ6-10−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ6-10−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−ヘタリール、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式または二環式の、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、単環式または多環式Ｃ6-10−アリールを示し、これは、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンで、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-10−シクロアルキル、ヘト、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2およびＣＨ2Ｆの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、単環式もしくは二環式Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト、ヘタリール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    ＮＲ1Ｒ2は一緒になってヘテロ環式Ｃ4-7環を示し、これは架橋されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、またＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ3は、Ｃ6-10−アリールであり、
    これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘト、ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト、−ＣＯ−ヘト、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、Ｃ6-10−アリール、ヘト、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）およびＯ−（Ｃ1-3−アルキル）の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1を示し、
    Ｒ3.1は、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ6-10−アリール、−Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1-5−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3−フルオロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-3−アルキレン−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ＣＯ−ヘト、ヘト、−ＣＯ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく，
    一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−ヘト、−（Ｃ1-2−アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
    −（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
    −（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｃ6-10−アリール、
    −Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキル）、
    −ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、
    −Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−（Ｃ6-10−アリール）、
    −Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ6-10−アリール）、
    −（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）を示し、
    一方上記基におけるアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ6-10−アリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する）の化合物、
    またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  2. Ｘは、ＳＯまたはＳＯ2を示し、
    Ｒ1は、Ｈを示し、
    Ｒ2は、ＨまたはＣ1-10−アルキルを示し、これはハロゲンおよびＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、３員から７員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または７員から１１員の二環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環を示し、
    ヘタリールは、それぞれの場合において、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の単環式芳香族へテロアリール、または７員から１１員の二環式芳香族へテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
    Ｒ2.1は、ＨまたはＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、−Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）およびフェニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-6−アルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、ヘト、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を示し、
    この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを示し、これは、分岐または非分岐Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ヘト、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（フェニル）、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよび−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、フェニルを示し、これは、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンにより、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロ環、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘト−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよび−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2およびＣＨ2Ｆの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-6−アルキレン、−ヘト、−ヘタリール、およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよび−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    ＮＲ1Ｒ2は一緒になってヘテロ環式Ｃ4-7環を示し、これは架橋されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、またＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
    これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-3−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、
    −ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘト、−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト、−ＣＯ−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよび−ヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個または２個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、ヘト、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、−ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）およびＯ−（Ｃ1-3−アルキル）の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1を示し、
    Ｒ3.1は、−Ｃ1-6−アルキル、−フェニル、−Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1-5−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ1-3−フルオロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（Ｃ1-6−アルキレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｏ−Ｒ2.1；ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-3−アルキレン−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、−ＣＯ−ヘト、ヘト、
    −ＣＯ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、
    Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＨ、
    −ＣＯＯ（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−ヘト、−（Ｃ1-2−アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
    −（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、
    −（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−フェニル、
    −Ｃ1-3−アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキル）、
    −ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、
    −Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキレン）−フェニル
    −Ｃ1-3−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1-3−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＣＯ−フェニル、
    −（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（Ｃ1-2−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）を示し、
    上記基におけるフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、−Ｃ1-3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、フェニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する、請求項１に記載の使用。
  3. Ｘは、ＳＯを示し、
    Ｒ1は、Ｈを示し、
    Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6−アルキルを示し、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆから選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、３員から７員の単環式飽和または部分飽和へテロ環であり、
    ヘタリールは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の単環式芳香族へテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
    Ｒ2.1は、Ｈまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立して、Ｈまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、−ヘト、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を示し、
    この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを示し、これは、Ｃ1-2−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ヘト、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（フェニル）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、フェニルを示し、これは、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒで、またはＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、−ヘト、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘト−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、
    この基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2およびＣＨ2Ｆの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、メタノール、エタノール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ1-2−アルキレン、ヘタリール−Ｃ1-2−アルキレン、−ヘト、−ヘタリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
    これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3；ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ−ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘト、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘト、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘト、
    −ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−エチル、−ＮＨ−ＣＯ−プロピル、ＮＣＨ3−ＣＯ−プロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピル、ＮＣＨ3−ＣＯ−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ｈｅｔ−メチレン、ヘト−エチレン、−ヘト、−ＣＯ−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−シクロプロピル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレン、−ヘタリール、ＣＨ2−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）および−Ｎ（ＣＨ3）2の中から互いに独立して選択される、１個または２個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、ＣＨ2−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1を示し、
    Ｒ3.1は、−Ｃ1-3−アルキル、−フェニル、−Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基を示し、
    この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、
    ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、−ＣＯ−（ＣＦ3）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（プロピレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（イソプロピレン）−ヘタリール
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ5-7−シクロアルキル）−ヘト、
    −メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−プロピレン−Ｏ−メチル、
    −メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−プロピレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ2、
    −メチレン−ＮＨＣＨ3、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、−エチレン−ＮＨ2、
    −エチレン−ＮＨＣＨ3、−エチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−イソブチル、−ＳＯ−ＣＨ3、ＳＯ−エチル、−ＳＯ−プロピル、−ＳＯ−イソプロピル、ＳＯ2−メチル、−ＳＯ2−エチル、ＳＯ2−プロピル、ＳＯ2−イソプロピル、
    ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、
    −Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）2、
    −Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）2、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、
    −ＮＣＨ3−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−ＣＯ−ヘト、ヘト、
    −ＣＯ−Ｃ5-7−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ5-7−シクロアルキル、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−シクロプロピル、Ｃ5-7−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ5-7−シクロアルキル−メチレン、Ｃ5-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル、−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、
    −ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘト、
    −（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
    −（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
    −（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
    −メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル
    −エチレン−Ｏ−エチル、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）、
    −ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
    −ＣＯ−フェニルを示し、
    上記基におけるフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ2−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、フェニル、Ｃ5-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和または部分飽和ヘテロ環を形成する、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
  4. Ｒ2は、式２
    Figure 0005615889
     2
    （式中、Ｒ6は、ＯＨまたはＮＨ2であり、
    Ｒ5は、Ｃ1-4−アルキル、Ｓ、ＯおよびＮの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員から６員のヘテロアリール、ならびにフェニルの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）に従う基を示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  5. Ｒ2は、式２
    Figure 0005615889
     2
    （式中、Ｒ6は、ＯＨまたはＮＨ2であり、
    Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）に従う基を示す、請求項４に記載の使用。
  6. Ｒ2は、スピロ位で、−ＣＨ2−ＯＲ2.1、分岐または非分岐Ｃ2-6−アルキレン−ＯＲ2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＦおよびＣ2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい、単環式の３員、４員、５員、６員または７員シクロアルキル環であり、
    Ｒ2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  7. Ｒ2は、−ＮＨ2、ＣＨ2−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＮＨ−ＣＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒの中から選択される別の基で置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の使用。
  8. Ｒ2は、１つまたは両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）およびＮ（ＣＨ3）2の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ2.1は、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  9. Ｒ2は、それぞれの場合において、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、単環式の飽和３員、４員、５員、６員または７員へテロ環の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨおよびオキソの中から選択される１個もしくは複数の基で、またはＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ5-10−ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ5-10ヘテロ環、Ｃ5-10−ヘテロアリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ2.1、Ｒ2.2およびＲ2.3は、請求項１に定義される通りである、請求項１から３のいずれか１項に記載の式１の使用。
  10. Ｒ2は、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式飽和６員へテロ環の中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3およびＮ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項９に記載の使用。
  11. Ｒ2は、ピペリジンまたはテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、オキソ、メチルおよびメトキシの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項９または１０に記載の使用。
  12. Ｒ3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
    これは、任意の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3；ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3の中から互いに独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  13. Ｒ3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、Ｃ5-7−シクロアルキル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、-ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ヘトおよびヘタリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピルおよびＯ−イソプロピルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチルまたはＯ−エチルを示し、
    ヘトは、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、３員から７員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または７員から１１員の二環式のアネレートされた飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
    ヘタリールは、それぞれの場合において、Ｎ、ＳまたはＯの中から互いに独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の単環式芳香族へテロアリール、または７員から１１員の二環式のアネレートされた芳香族へテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよい、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
  14. Ｒ3は、二環式の７員から１１員の飽和もしくは部分飽和へテロ環、または二環式の７員から１１員のヘテロアリールから選択される基を示し、この基は、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
    この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１３に記載の使用。
  15. Ｒ3は、単環式の飽和もしくは部分飽和３員から７員へテロ環、または単環式の５員から６員へテロアリールから選択される基を示し、
    この基は、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジンおよびジヒドロピラゾールの中から選択され、
    この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、フラニルおよびピリジニルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチルおよびＯ−メチル、Ｏ−エチルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１３に記載の使用。
  16. Ｒ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、飽和または部分飽和５員から６員ヘテロ環および５員から６員へテロアリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または部分飽和３員から１１員ヘテロ環を形成する、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  17. Ｒ3およびＲ4は一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジンおよびジヒドロインドール、ジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式ヘテロ環を形成し、このヘテロ環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2−ＣＨ3）、フェニル、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、飽和または部分飽和５員から６員へテロ環および５員から６員へテロアリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１６に記載の使用。
  18. Ｒ3は、−Ｏ−Ｒ3.1であり、
    Ｒ3.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、
    ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、ＣＯ−（ブチル）、ＣＯ−（イソブチル）、−ＣＯ−（ＣＦ3）、
    −ＣＯ−（ＣＨ2Ｆ）、−ＣＯ−（ＣＨＦ2）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−ＮＨ−（プロピレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−ＮＨ−（イソプロピレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（メチレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（エチレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（プロピレン）−ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−（イソプロピレン）−ヘタリール、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ヘト、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ3-7−シクロアルキル）−ヘト、−メチレン−Ｏ−メチル、
    −エチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ2、
    −エチレン−ＮＨ2、−メチレン−ＮＨＣＨ3、−エチレン−ＮＨＣＨ3、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、
    −エチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、
    −Ｏ−イソプロピル、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ−（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、
    −Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）2、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）2、
    −Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）2、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ3−ＣＯ−メチル、ＮＨ−ＣＯ−エチル、Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−エチル、
    フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、
    −ＣＯ−ヘト、ヘト、−ＣＯ−Ｃ4-7−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、
    −ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ4-7−シクロアルキル、
    Ｃ4-7−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ4-7−シクロアルキル−メチレン、
    シクロプロピル−メチレン、Ｃ4-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3の中から互いに独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよい、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
  19. Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル、−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、
    −ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘト、
    −（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
    −（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ2−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
    −（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
    −メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル
    −エチレン−Ｏ−エチル、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチル）、
    −ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）2、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −（メチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −（エチレン）−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、
    −Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル、
    −ＣＯ−フェニルを示し、
    一方上記基におけるフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨおよびＣＦ3の中から選択される１個または複数のその他の基で置換されていてもよい、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の使用。
  20. Ｒ3は、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールの中から選択される基であり、一方これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、フェニル、ヘタリールおよびＣ3-6−シクロアルキルの中から互いに独立して選択される、１個、２個または３個のさらなる基で置換されていてもよい、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の使用。
  21. Figure 0005615889
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     の中から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  22. 請求項１から２１のいずれか１項に記載の式１に従う上記化合物の１種または複数種を含有することを特徴とする、α１−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬製剤。
  23. ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、その他のＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬およびＬＴＤ４拮抗薬、ＣＣＲ３阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬ならびにＳＹＫ阻害薬の中から選択される１種または複数種の活性物質と組み合わせて、請求項１から２１のいずれか１項に記載の１種または複数種の式１の化合物を含有することを特徴とする、α１−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬製剤。
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