JP5615889B2 - 置換ピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジン - Google Patents

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本発明は、式1
Figure 0005615889
1
(式中、Xは、SOまたはSO2であるが、好ましくはSOであり、
1、R2、R3およびR4は、請求項1に記載の意味を有する)
の新規なピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
これらの新規なピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器もしくは胃腸の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは目の炎症性疾患、末梢もしくは中枢神経系の疾患またはがんの処置に好適である。
US3,318,881およびBE663693は、心血管特性および鎮痛特性を有するピペラジノ−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジンの調製を開示している。WO2006/111549およびEP06112779.1(EP1847543)はそれぞれ、ピペリジンの代わりにピペラジンで置換されたジヒドロチエノ−ピリミジンスルホキシドを開示している。
US3,318,881 BE663693 WO2006/111549 EP1847543
驚くべきことに、ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン−スルホキシドの他に、式1(式中、R3およびR4は、請求項1に記載の意味を有する)のピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、特に式中XがSOを示すものが、炎症性疾患の処置に特に好適であり、従来技術の対応するピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドより優れていることが見出された。
したがって、本発明は、式1
Figure 0005615889
1
(式中、
Xは、SOまたはSO2を示し、
1は、H、C1-6−アルキルを示し、
2は、HまたはC1-10−アルキルおよびC2-6−アルケニルの中から選択される基であり、この基はハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.22.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、C6-10−アリール、−ヘト、ヘタリール、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から11員の、単環式または二環式の、飽和または部分飽和の、任意選択でアネレート(anellated)または任意選択で架橋されたヘテロ環を示し、
ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から10員の、単環式または二環式の、任意選択でアネレートされたヘテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
2.1は、Hであるか、またはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、C3-10−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘテロアリールおよび−ヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、O−(C1-3−アルキル)、ハロゲン、C1-6−アルキルおよびC6-10−アリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式もしくは二環式C3-10シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、CO−NHCH3、−CO−N(CH32、SO2−(C1−C2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基であり、
この基は、OH、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、単環式または多環式C3-10シクロアルキルを示し、これは、1回または複数回、C1-3−アルキル基を介して任意選択で架橋されていてもよく、また分岐または非分岐のC1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、−SO2−NR2.22.3、ヘト、−NH−CO−O−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−O−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C6-10−アリール)、−NH−CO−O−ヘタリール、−NH−CO−ヘタリール、−NH−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-6−アルキル)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、モノ−またはビシクル酸C3-10シクロアルキルおよびNR2.22.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、単環式または多環式C6-10−アリールを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンにより、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.22.3、CH2−NR2.22.3、C3-10−シクロアルキル、ヘト、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CF3、CHF2、CH2F、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、C6-10−アリール、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式もしくは二環式C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト、ヘタリール、C1-3−アルキレン−OR2.1およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
NR12は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは任意選択で架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.22.3、CO−NR2.22.3、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
3は、C6-10−アリールであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−CO−NR2.22.3、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、NR2.2−CO−R2.1、C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、C6-10−アリール、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
3は、−O−R3.1を示し、
3.1は、−C1-6−アルキル、−C6-10−アリール、−C1-3−アルキレン−C6-10−アリール、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.22.3、NR2.2−CO−R2.1
6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(C1-3−アルキル)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−OH、−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−C6-10−アリール、
−C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキル)、
−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−(C6-10−アリール)、
−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
一方上記基におけるアリールは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−シクロプロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、C6-10−アリール、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
本発明は、明示的に、式1の化合物のスルホキシド−硫黄原子での立体中心に対する式AのR−鏡像異性体および式A’のS−鏡像異性体の両方に関する。
Figure 0005615889
また、式1(式中、
Xは、SOまたはSO2を示し、
1は、Hを示し、
2は、HまたはC1-10−アルキルを示し、これはハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.22.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基はOH、F、Cl、Br、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
2.1は、HまたはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)およびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH32、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、分岐または非分岐C1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.22.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.22.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニル、および−NR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、フェニルを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.22.3、CH2−NR2.22.3、C3-7−シクロアルキル、C3-7ヘテロ環、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘト−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、−C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、−ヘト、−ヘタリール、およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
NR12は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは任意選択で架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.22.3、CO−NR2.22.3、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、CO−NR2.22.3
−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、−NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレンおよび−ヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、フェニル、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
3は、−O−R3.1を示し、
3.1は、−C1-6−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、
COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.22.3、NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、
−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、−C1-3−アルキレン−OH、
−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−SO2−(C1-2−アルキル)、
−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル、
−C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキル)、
−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル
−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−フェニル、
−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、フェニル、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式1(式中、
Xは、SOを示し、
1は、Hを示し、
2は、HまたはC1-6−アルキルを示し、これは、F、Cl、CF3、CHF2もしくはCH2Fから選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.22.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和または部分飽和へテロ環であり、
ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
2.1は、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
2.2およびR2.3は、互いに独立して、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、−ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH32、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、C1-2−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.22.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.22.3の中から選択される基で任意選択で置換されていてもよく、
この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、フェニルを示し、これは、OH、SH、F、ClもしくはBrで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.22.3、CH2−NR2.22.3、単環式C3-7−シクロアルキル、−ヘト、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、
この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、メタノール、エタノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト、−ヘタリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO−CH3、COOCH3、COOCH2CH3、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、CO−NH2、CONH(CH3)、CON(CH32、−CO−NH−(メチレン)−ヘト、−CO−NH−(エチレン)−ヘト、
−NH−CO−メチル、NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、−NH−CO−プロピル、NCH3−CO−プロピル、−NH−CO−イソプロピル、NCH3−CO−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−シクロプロピル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−メチレン、C3-7−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレン、−ヘタリール、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH32、−NH2、−NH(CH3)および−N(CH32の中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、−CF3、CHF2、CH2F、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、あるいは、
3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH32、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH32、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
3は、−O−R3.1を示し、
3.1は、−C1-6−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基を示し、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、−CO−(CF3)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール
−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、−CO−N(C5-7−シクロアルキル)−ヘト、
−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチル、−プロピレン−O−メチル、
−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−プロピレン−O−エチル、−メチレン−NH2
−メチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH32、−エチレン−NH2
−エチレン−NHCH3、−エチレン−N(CH32、NH2、N(CH32、NHCH3、−O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、O−ブチル、O−イソブチル、−SO−CH3、SO−エチル、−SO−プロピル、−SO−イソプロピル、SO2−メチル、−SO2−エチル、SO2−プロピル、SO2−イソプロピル、
COOH、COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
−O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2
−O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NH(CH3)、CO−N(CH32、−NH−CO−メチル、
−NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−CO−ヘト、ヘト、
−CO−C5-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C5-7−シクロアルキル、
−CO−N(CH3)−シクロプロピル、
5-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル−メチレン、C5-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、
−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、−COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
−(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
−エチレン−O−エチル、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
−エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、−CO−フェニルを示し、
上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
あるいは、
3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2CH3)、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH32、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH32、フェニル、C5-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和または部分飽和ヘテロ環を形成する)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物がより好ましい。
また、より好ましくは、本発明は、式1(式中、
2は、式2
Figure 0005615889
2
(式中、R6は、OHまたはNH2であり、
5は、C1-4−アルキル、S、OおよびNの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員から6員のヘテロアリール、ならびにフェニルの中から選択される基であり、この基は、OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)に従う基を示す)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
2は、式2
Figure 0005615889
2
(式中、R6は、OHまたはNH2であり、
5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである)に従う基である)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
2は、スピロ位で、−CH2−OR2.1、分岐または非分岐C2-6−アルキレン−OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−CF3、CHF2、CH2FおよびC2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で任意選択で置換されていてもよい、単環式の3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキル環であり、
2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、式1(式中、
2は、−NH2、CH2−NH2、−NH(CH3)、−N(CH32、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−NH−CO−(tert−ブチル)、−NH−CO−O−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−O−(tert−ブチル)、−CF3、−CHF2、CH2F、F、ClおよびBrの中から選択される別の基で任意選択で置換されていてもよいシクロプロピルである)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式1(式中、
2は、1つまたは両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NH(CH3)およびN(CH32の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよいフェニルを示し、R2.1は、H、メチルまたはエチルであってもよい)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、式1(式中、
2は、それぞれの場合において、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する、単環式の飽和3員、4員、5員、6員または7員へテロ環の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OHおよびオキソの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、C3-10−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、C5-10−ヘテロアリール−C1-6−アルキレン、C5-10ヘテロ環、C5-10−ヘテロアリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
2.1、R2.2およびR2.3は、上に定義される通りである)の上述の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
2は、N、OおよびSの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式飽和6員へテロ環の中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3およびN(CH32、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
2は、ピペリジンまたはテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH32、オキソ、メチルおよびメトキシの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
これは、任意の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO2−CH2CH3、COOCH3およびCO−O−CH2CH3の中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、好ましくは、本発明は、式1(式中、
3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、-COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピルおよびO−メチル、O−エチル、O−プロピルおよびO−イソプロピルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチルを示し、
ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式のアネレートされた飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式のアネレートされた芳香族へテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式1(式中、
3は、二環式の7員から11員の飽和もしくは部分飽和へテロ環、または二環式の7員から11員のヘテロアリールから選択される基を示し、この基は、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式1(式中、
3は、単環式の飽和もしくは部分飽和3員から7員へテロ環、または単環式の5員から6員へテロアリールから選択される基を示し、この基は、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジンおよびジヒドロピラゾールの中から選択され、
この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式1(式中、
3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、飽和または部分飽和5員から6員ヘテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または部分飽和3員から11員ヘテロ環を形成する)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、特に好ましくは、本発明は、式1(式中、
3およびR4は一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジンおよびジヒドロインドール、ジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、飽和または部分飽和5員から6員へテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
さらに、好ましくは、本発明は、式1(式中、
3は、−O−R3.1であり、
3.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、CO−(ブチル)、CO−(イソブチル)、−CO−(CF3)、
−CO−(CH2F)、−CO−(CHF2)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(プロピレン)−ヘタリール、
−CO−NH−(イソプロピレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール、
−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、
−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−メチレン−NH2
−エチレン−NH2、−メチレン−NHCH3、−エチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH32
−エチレン−N(CH32、−NH2、−NHCH3、−N(CH32、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、
−O−イソプロピル、−SO−CH3、−SO−(CH2CH3)、−SO2−CH3、−SO2−(CH2CH3)、COOH、
COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
−O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2
−O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NHCH3、CO−N(CH32、NH−CO−メチル、
NCH3−CO−メチル、NH−CO−エチル、N(CH3)−CO−エチル、
フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、
−CO−ヘト、ヘト、−CO−C4-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、
−CO−N(CH3)−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C4-7−シクロアルキル、
4-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C4-7−シクロアルキル−メチレン、
シクロプロピル−メチレン、C4-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されていてもよく、
一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである)に従う化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
また、本発明の範囲内において、式1(式中、
4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、
−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、
−COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
−(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
−(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
−メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
−エチレン−O−エチル、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
−エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
−(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
−O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、
−CO−フェニルを示し、
一方上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、本発明の範囲内において、式1(式中、
3は、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールの中から選択される基であり、一方これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、OH、F、Cl、Br、CF3、フェニル、ヘタリールおよびC3-6−シクロアルキルの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個のさらなる基で任意選択で置換されていてもよく、
その他の変数は上に定義された通りである)の化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物も好ましい。
また、好ましくは、本発明は、式1
(式中、Xは、SO2であり、
その他の変数は上に定義された通りである)の上記化合物、
ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
本発明は、特に、
Figure 0005615889
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の中から選択される式1に従う化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物、特に上記化合物のスルホキシド硫黄原子での立体中心に対するR−鏡像異性体およびS−鏡像異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物としての式1の上記化合物に関する。
さらに、本発明は、PDE4酵素の阻害により処置され得る疾患の処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、呼吸器または胃腸の疾患または愁訴、ならびに関節、皮膚または目の炎症性疾患、がん、および末梢または中枢神経系の疾患の処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、気道の粘液産生の増加、炎症および/または閉塞性疾患を伴う呼吸器または肺疾患の予防および/または処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性および/または閉塞性疾患の処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、胃腸管の炎症性疾患の処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷等の、末梢または中枢神経系の疾患の予防および処置用の薬剤を調製するための、式1に従う上記化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、式1に従う上記化合物の1種または複数種を含有する医薬製剤に関する。
さらに、本発明は、ベータ受容体刺激薬(betamimetics)、コルチコステロイド、その他のPDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、CCR3阻害薬、iNOS阻害薬ならびにSYK阻害薬の中から選択される1種または複数種の活性物質と組み合わせて、1種または複数種の式1の化合物を含有する医薬製剤に関する。
使用される用語および定義
別段の指定がない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば1個の基において複数のC1-6−アルキル基が可能な置換基である場合、例えば3個のC1-6−アルキル置換基である場合は、例えば1個はメチル、1個はn−プロピル、および1個はtert−ブチルを表すことができる。
本出願の範囲内において、可能な置換基の定義では、それらは構造式の形式で表される場合がある。置換基の構造式におけるアスタリスク(*)は、分子の残りの部分への連結点として理解されたい。さらに、連結点に従う置換基の原子は、位置番号1の原子と呼ばれる。したがって、例えばN−ピペリジニル(I)、4−ピペリジニル(II)、2−トリル(III)、3−トリル(IV)および4−トリル(V)は、以下のように示される。
Figure 0005615889
置換基の構造式にアスタリスク(*)がない場合、各水素原子は置換基で除去されていてもよく、このように自由となった原子価は、分子の残りへの連結点が別段に指定または定義されない限り、分子の残りの部分への結合部位として機能し得る。したがって、例えば、VIは、2−トリル、3−トリル、4−トリル、およびベンジルを表すことができる。
Figure 0005615889
VI
「C1-10−アルキル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、1個から10個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味し、それに対応して、「C1-6−アルキル」という用語は、1個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。それに対応して、「C1-4−アルキル」は、1個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を示す。1個から4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、neo−ペンチルまたはヘキシルが含まれる。上述の基に対して、Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、i−Bu、t−Bu等の略語もまた任意選択で使用され得る。別段の指定がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはn−プロピルおよびiso−プロピルが含まれ、ブチルにはiso−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル等が含まれる。
「C1-6−アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、1個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味し、「C1-4−アルキレン」という用語は、1個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。1個から4個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−メチルプロピレン、1,1−ジメチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1−ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレン、1,3−ジメチルプロピレンまたはヘキシレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンの定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはまた1−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1−メチルプロピレン、1,1−ジメチルエチレン、1,2−ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレン鎖の1個または2個の炭素原子とともに3個、5個または6個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で炭素鎖が置換される場合、以下の環の例もまた含まれる。
Figure 0005615889
「C2-6−アルケニル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、2個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニル基を意味し、「C2-4−アルケニル」という用語は、2個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニル基を意味するが、ただしそれらは少なくとも1個の二重結合を有する。2個から4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニルまたはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルが含まれる。別段の指定がない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、1−プロペニルおよび2−プロペニルが含まれ、ブテニルには、1−、2−および3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル等が含まれる。
「C2-6−アルケニレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、2個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニレン基を意味し、「C2-4−アルケニレン」という用語は、2個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。2個から4個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には、エテニレン、プロペニレン、1−メチルエテニレン、ブテニレン、1−メチルプロペニレン、1,1−ジメチルエテニレン、1,2−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1−ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2−ジメチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレンまたはヘキセニレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンという定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルにはまた1−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、1−メチルプロペニレン、1,1−ジメチルエテニレン、1,2−ジメチルエテニレンが含まれる。
「C2-6−アルキニル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、2個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニル基を意味し、「C2-4−アルキニル」という用語は、2個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニル基を意味するが、ただしそれらは少なくとも1個の三重結合を有する。2個から4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが含まれる。別段の指定がない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、1−プロピニルおよび2−プロピニルが含まれ、ブチニルには、1−、2−および3−ブチニル、1−メチル−1−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル等が含まれる。
「C2-6−アルキニレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、2個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニレン基を意味し、「C2-4−アルキニレン」という用語は、2個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。2個から4個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例には、エチニレン、プロピニレン、1−メチルエチニレン、ブチニレン、1−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレン、1,2−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1−ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2−ジメチルプロピニレン、1,3−ジメチルプロピニレンまたはヘキシニレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンという定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルにはまた1−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレン、1,2−ジメチルエチニレンが含まれる。
「アリール」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、6個または10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニルまたはナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別段の指定がない限り、芳香族基は、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
「アリール−C1-6−アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、6個または10個の炭素原子を有する芳香環系で置換された、1個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。例には、ベンジル、1−もしくは2−フェニルエチルまたは1−もしくは2−ナフチルエチルが含まれる。別段の指定がない限り、芳香族基は、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール−C1-6−アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、すでに「アリール−C1-6−アルキレン」に含まれているが、ヘテロアリールで置換された1個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。
この種のヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を含有する、5員または6員へテロ環式芳香族基または5〜10員の二環式へテロアリール環を含む。以下は、5員もしくは6員へテロ環芳香族基または二環式へテロアリール環の例である。
Figure 0005615889
別段の指定がない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
以下は、ヘテロアリール−C1-6−アルキレンの例である。
Figure 0005615889
「C1-6−ハロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換された、1個から6個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。「C1-4−アルキル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換された、1個から4個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。1個から4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が含まれる。
「C3-7−シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、3個から7個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。別段の指定がない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
また、「C3-10−シクロアルキル」という用語は、3個から7個の炭素原子を有する単環式アルキル基、さらに7個から10個の炭素原子を有する二環式アルキル基、または少なくとも1個のC1-3−炭素架橋により架橋された単環式アルキル基を意味する。
「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し得る、5員、6員または7員の飽和または不飽和へテロ環式環を意味するが、環は、炭素原子を介して、または、もしある場合は、窒素原子を介して分子に連結され得る。「ヘテロ環式非芳香環」という用語は、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」という用語に含まれるが、5員、6員または7員の不飽和環を指す。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「ヘテロ環式芳香環」または「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」という用語に含まれるが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を含有する、5員もしくは6員のヘテロ環式芳香族基、または5〜10員の二環式ヘテロアリール環を指す。5員または6員のヘテロ環式芳香族基の例には、以下が含まれる。
Figure 0005615889
別段の指定がない限り、ヘテロ環式環(またはヘテロ環)は、ケト基を備えていてもよい。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「二環式シクロアルキル」は、「シクロアルキル」という用語に含まれているが、一般に8員、9員または10員の二環式炭素環を示す。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「二環式へテロ環」という用語は、すでに「ヘテロ環」という用語に含まれているが、一般に、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらにより好ましくは1〜2個、特に1個のヘテロ原子を含有し得る、8員、9員または10員の二環式環を示す。環は、環の炭素原子を介して、または、もしある場合は、環の窒素原子を介して分子に連結され得る。例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「二環式アリール」という用語は、すでに「アリール」という用語に含まれているが、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、5〜10員の二環式アリール環を示す。二環式アリールの一例は、ナフチルである。
「二環式へテロアリール」という用語は、すでに「ヘテロアリール」に含まれているが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有し得る、および芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、5〜10員の二環式へテロアリール環を示す。
「融合シクロアルキル」または「融合アリール」という用語は、「二環式シクロアルキル」または「二環式アリール」という用語に含まれているが、環を隔てている架橋が直接単結合を示す二環式環を示す。以下は、融合二環式シクロアルキルの例である。
Figure 0005615889
「融合二環式へテロ環」または「融合二環式へテロアリール」という用語は、「二環式へテロ環」または「二環式へテロアリール」という用語に含まれているが、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、環を隔てている架橋が直接単結合を示す、二環式5〜10員へテロ環を示す。さらに、「融合二環式へテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
Figure 0005615889
が含まれる。
「ヘテロ環式スピロ環」(スピロ)という用語は、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を任意選択で含有し得る、5〜10員スピロ環式環を意味するが、環は、炭素原子を介して、または、利用可能な場合は窒素原子を介して分子に連結され得る。別段の指定がない限り、スピロ環式環は、オキソ、メチルまたはエチル基を備えていてもよい。この例には以下が含まれる。
Figure 0005615889
「ハロゲン」は、本発明の範囲内において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。異なるように指定されていない限り、フッ素、塩素および臭素は、好ましいハロゲンとしてみなされる。
一般式1の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、および/または塩基性基、例えばアミノ官能基等を有し得る。一般式1の化合物は、したがって、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等、または有機酸(例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸)との塩として、あるいは、薬学的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくは水酸化アンモニウム等、または有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、とりわけトリエタノールアミン等との塩として存在し得る。
前述したように、式1の化合物はその塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、その生理学的および薬理学的に許容される塩に変換されてもよい。これらの塩は、一方では、式1の化合物の無機または有機酸との生理学的および薬理学的に許容される酸付加塩として存在してもよい。一方、Rが水素である場合、式1の化合物は、無機塩基との反応により、対イオンとしてのアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンとの生理学的および薬理学的に許容される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を使用して調製され得る。上述の酸の混合物も使用可能である。Rが水素を示す式1の化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物および水素化物を使用することが好ましく、そのうちアルカリ金属、特にナトリウムおよびカリウムの水酸化物および水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい。
一般式1の化合物は、任意選択でその塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸との薬理学的に許容される酸付加塩に変換されてもよい。この目的において好適な酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸またはクエン酸が含まれる。上述の酸の混合物も使用可能である。
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
本発明による化合物は、任意選択でラセミ化合物として存在してもよいが、純粋な鏡像異性体として、すなわち(R)または(S)形態でも得ることができる。
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
本発明は、上で説明されたようなその薬理学的に許容される塩の形態でのそれぞれの式1の化合物に関する。式1の化合物のこれらの薬理学的に許容される塩はまた、そのそれぞれの水和物(例えば一水和物、二水和物等)の形態で、およびそのそれぞれの溶媒和物の形態で存在し得る。
式1に従う化合物の水和物とは、本発明の目的において、結晶水を含有する式1に従う化合物の結晶塩を意味する。
式1に従う化合物の溶媒和物とは、本発明の目的において、結晶格子内に溶媒分子(例えばエタノール、メタノール等)を含有する式1に従う化合物の結晶塩を意味する。
当業者は、水和物および溶媒和物を得るための標準的方法(例えば溶媒和物の場合は対応する溶媒から、または水和物の場合は水からの再結晶化)に精通している。
合成方法
一般式(I)の化合物は、以下の一般的合成スキームに従い調製することができ、一般式(I)の置換基は、上に記載された意味を有する。これらの方法は、本発明の主題に限定することなく、本発明の例示であることを理解されたい。
一般的合成スキーム
Figure 0005615889
1.(R)−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチルブタン−1−オール(実施例1)の合成
1.1 (R)−2−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール(III−1):
Figure 0005615889
2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン(II)7.2gをジオキサン36mlに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン18ml、次に(R)−(−)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノール6.1gを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を100℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で残渣を石油エーテル/酢酸エチル(9:1)で処理し、固体を吸引濾過して乾燥させる。8.3gの(III−1)が固体として得られる。分析HPLC(方法A):保持時間=2.75分
1.2 (R)−2−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール(IV−1):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール4.1gをアルゴン下でクロロホルム15mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.44mlおよび水0.54mlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでジクロロメタン107ml中(III−1)4.1gの懸濁液を添加する。反応混合物を−2℃に冷却し、30分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド2.7mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−2℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0から86/14)により精製する。2.45gの(IV−1)が固体として得られる。
分析HPLC(方法A):保持時間=2.37分
1.3 (R)−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチルブタン−1−オール(実施例1)
Figure 0005615889
(IV−1)0.2gをジオキサン3mlおよびジイソプロピルエチルアミン360μlに入れ、4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン0.16gと合わせ、それ以上反応が見られなくなるまでマイクロ波中で120℃で加熱する。反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出し、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール100/0から92/8)により精製する。0.33gの実施例1が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.24分。
2.(1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例2)の合成
2.1 tert−ブチル(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−カルバミデート(carbamidate):
Figure 0005615889
1−(BOC−アミノ)−シクロプロパンカルボン酸1gを、ジメトキシエタン20mlに溶解し、−70℃に冷却する。次いでN−メチルモルホリン0.65mlを添加し、ジメトキシエタン5ml中イソブチルクロロホルメート0.71mlを滴下により添加する。反応混合物を−5℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−15℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.303gを徐々に添加する。次いで反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。1.04gの生成物が固体として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):1.36(9H,s);0.61(2H,t);0.52(2H,t)。
2.2 1−アミノシクロプロパンメタノール:
Figure 0005615889
tert−ブチル(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−カルバミデート1.04gをジオキサン5mlに入れる。ジオキサン中HCl(4mol/l)2.5mlを滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌する。溶媒を半分蒸発させ、沈殿固体を吸引濾過する。0.5gの生成物が塩酸塩として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):5.27(1H,t);0.91(2H,t);0.71(2H,t)。
2.3 [1−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−メタノール(III−2):
Figure 0005615889
(II)1.4gをジオキサン10mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン3.6ml、次に1−アミノシクロプロパンメタノール1g(2.2を参照)を添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を160℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)で処理し、固体を吸引濾過して乾燥させる。1.24gの(III−2)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.01分。
2.4 [1−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−メタノール(IV−2):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール0.28gをアルゴン下でクロロホルム20mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.14mlおよび水0.17mlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでジクロロメタン40mlおよびおよびメタノール2ml中(III−2)1.2gの懸濁液を添加する。反応混合物を−5℃に冷却し、30分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド0.91mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−5℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥する。1gの(IV−2)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.85分。
2.5 (1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例2)
Figure 0005615889
(IV−2)0.17gおよび4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン0.15gから出発して、実施例1(1.3を参照)と同様に0.14gの実施例2を調製および精製する。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.32分。
3.(R)−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−ペンタン−1−オール(実施例3)の合成
3.1 (R)−2−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ペンタン−1−オール(III−3):
Figure 0005615889
2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン(II)1.4gをジオキサン9mlに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン3.5ml、次にD−ノルバリノール(D−norvalinol)0.9gを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物をマイクロ波中120℃で加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で残渣を石油エーテル/酢酸エチル9:1で処理し、固体を吸引濾過して乾燥させる。1.5gの(III−3)が固体として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):4.67(1H,t);0.86(3H,t)。
3.2 (R)−2−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ペンタン−1−オール(IV−3):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール0.3gをアルゴン下でクロロホルム5mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.15mlおよび水0.19mlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでジクロロメタン20ml中(III−3)1.4gの懸濁液を添加する。反応混合物を−5℃に冷却し、30分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド0.95mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−5℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール100/0から80/20)により精製する。1.17gの(IV−3)が固体として得られる。
分析HPLC(方法A):保持時間=2.41分
3.3 (R)−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−ペンタン−1−オール(実施例3)
Figure 0005615889
(IV−3)0.2gをジオキサン4mlおよびジイソプロピルエチルアミン237μlに入れ、4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン0.149gと合わせ、マイクロ波中で30分間130℃に加熱する。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。超音波浴中で残渣をアセトニトリルで処理し、固体を吸引濾過する。0.104gの実施例3が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.29分。
4.(R)−1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(実施例4)の合成
4.1 メチル(R)−アミノ−(4−フルオロフェニル)−アセテート:
Figure 0005615889
(R)−4−フルオロフェニルグリシン4gをメタノール80ml中に懸濁させる。氷浴中で冷却しながら、温度が15℃から20℃に維持されるように塩化チオニル3.28mlを徐々に滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。5.1gの生成物が塩酸塩として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.8分。
4.2 メチル(R)−(4−フルオロフェニル)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−アセテート:
Figure 0005615889
メチル(R)−アミノ−(4−フルオロフェニル)−アセテート5.1gをabs36.5mlに入れる。テトラヒドロフラン、次いでトリエチルアミン3.9mlを添加する。反応混合物を−70℃に冷却する。次いで、温度が−60℃を超えないようにトリフルオロ酢酸無水物3.9mlを徐々に滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで水と混合する。次いで、それ以上発泡が観察され得なくなるまで炭酸水素カリウムを添加し、酢酸エチルで生成物を抽出する。6.2gの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.28分。
4.3 2,2,2−トリフルオロ−N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−アセトアミド:
Figure 0005615889
メチル(R)−(4−フルオロフェニル)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−アセテート6.2gをabs195mlに入れる。テトラヒドロフランおよび反応混合物を+3℃に冷却する。温度が+10℃を超えないようにヨウ化メチルマグネシウム溶液(3M)37.2mlを徐々に滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで氷水中で撹拌する。沈殿物が溶解するまで塩化アンモニウムを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。5.6gの生成物が油として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.19分。
4.4 (R)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール:
Figure 0005615889
2,2,2−トリフルオロ−N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−アセトアミド5.6gおよびKOH 2.27gをメタノール60ml中に懸濁させる。反応混合物を60℃で20時間撹拌し、次いで水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。3.2gの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.79分。
4.5 (R)−1−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(III−4):
Figure 0005615889
(II)0.533g、(R)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール0.850gおよびジイソプロピルエチルアミン1.3mlをジオキサン9.8ml中に懸濁させる。反応混合物をマイクロ波中で2時間80℃に加熱し、次いで蒸発乾固する。残渣を水と混合する。形成された沈殿物を吸引濾過し、クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル100/0から60/40)により精製する。0.260gの(III−4)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):1.39分。
4.6 (R)−1−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(IV−4):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール0.24gをアルゴン下でクロロホルム4mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.125mlおよび水0.15mlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでクロロホルム26ml中(III−4)1.51gの懸濁液を添加する。反応混合物を−6℃に冷却し、30分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド0.78mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−6℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100/0から95/5)により精製する。0.62gの(IV−4)が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.19分。
4.7 (R)−1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(実施例4)
Figure 0005615889
(IV−4)0.24gおよび4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン0.15gから出発し、実施例1と同様に0.19gの実施例4を調製する(1.3を参照)。生成物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100/0から96/4)により精製する。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.36分。
5.(S)−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例5)の合成
5.1 (S)−5−ジベンジルアミノピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
4−(S)−アミノ−δ−バレロラクタム塩酸塩0.600g、ベンジルブロミド0.970mlおよび炭酸水素ナトリウム1.5gを、エタノール30ml中に懸濁させる。次いで反応混合物を80℃で8時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を水中に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール100/0から95/5)により精製する。0.500gの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.01分。
5.2 (S)−5−ジベンジルアミノ−1−メチルピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
(S)−5−ジベンジルアミノピペリジン−2−オン0.500gをテトラヒドロフラン15ml中に懸濁させる。氷浴で冷却しながら、カリウム−tert−ブトキシド0.175gを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、ヨウ化メチル0.095mlを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで飽和NaCl溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。0.450gの生成物が油として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.07分。
5.3 (S)−5−アミノ−1−メチルピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
(S)−5−ジベンジルアミノ−1−メチルピペリジン−2−オン0.450gをメタノール25ml中に懸濁させ、3バールの圧力および60℃の温度で、0.150gのPd/C10%で水素化する。16時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。0.190gの生成物が油として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.76(3H,s)。
5.4 (S)−5−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン(III−5):
Figure 0005615889
(II)0.27gをジオキサン3mlに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン0.45ml、次に(S)−5−アミノ−1−メチルピペリジン−2−オン0.25gを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を130℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(調製HPLC、方法A)により精製する。0.26gの(III−5)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.06分。
5.5 (S)−5−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン(IV−5):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール0.04gをアルゴン下でクロロホルム5mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.02mlおよび水0.025mlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでジクロロメタン4ml中(III−5)0.2gの懸濁液を添加する。反応混合物を−5℃に冷却し、20分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド0.12mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−5℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0から60/40)により精製する。0.09gの(IV−5)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.83分。
5.6 (S)−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例5)
Figure 0005615889
(IV−5)0.2gおよび4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン0.18gから出発し、実施例1(1.3を参照)と同様に0.17gの実施例5を調製する。生成物をクロマトグラフィー(調製HPLC、方法A)により精製する。生成物の分画をアンモニアで塩基性にし、凍結乾燥する。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.18分。
6.{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例6)の合成
6.1 (2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(III−6):
Figure 0005615889
(II)0.68gをジオキサン6mlに入れ、次いでまずジイソプロピルエチルアミン1.72ml、次に4−アミノテトラヒドロピラン0.6gを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を130℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。超音波浴中で生成物を水で処理し、次いで吸引濾過して乾燥させる。0.66gの(III−6)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.08分。
6.2 (2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(IV−6):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール0.14gをアルゴン下でクロロホルム5mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.072mlおよび水0.087mlを添加する。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌する。次いでクロロホルム25ml中(III−6)0.66gの懸濁液を添加する。反応混合物を−10℃に冷却し、60分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド0.444mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−10℃から−4℃でさらに撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0から80/20)により精製する。0.42gの(IV−6)が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.94分。
6.3 {2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例6)
Figure 0005615889
(IV−6)0.18gおよび4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン0.17gから出発し、実施例1(1.3を参照)と同様に0.23gの実施例6を調製する。超音波浴中で生成物を水で処理し、固体を吸引濾過する。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.24分。
7 (R)−1−(4−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(実施例14)の合成
Figure 0005615889
(IV−1)(1.2を参照、0.1mmol)をN−メチル−2−ピロリドン(NMP)750μlおよびジイソプロピルエチルアミン50μlに入れ、3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(Chem.Pharm.Bull.1988、4659)のNMP400μl中溶液(0.1mmol)と合わせ、マイクロ波中で30分間、120℃で加熱する。次いでDMF600μLを添加し、反応溶液を調製HPLC−MS(方法A)により精製し、生成物の分画を凍結乾燥する。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.58分。
8.(R)−2−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチルブタン−1−オール(実施例16)の合成
Figure 0005615889
(IV−1)(1.2を参照)および3−ピペリジン−4−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾールから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例16を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.74分。
9.(R)−3−メチル−2−[5−オキソ−2−(3.4.5.6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ブタン−1−オール(実施例19)の合成
Figure 0005615889
(IV−1)(1.2を参照)および4−ピペリジン−4−イル−ピリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例19を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.33分。
10.(R)−2−{2−[4−(2−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチルブタン−1−オール(実施例22)の合成
10.1 2−ブト−1−イニル−4−フルオロフェニルアミン
Figure 0005615889
テトラヒドロフラン80mlをアルゴン下に置く。4−フルオロ−2−ヨードフェニルアミン5g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.74g、ヨウ化銅0.2gおよびトリエチルアミン8.8mlを添加する。気体1−ブチン4gを懸濁液に通す。反応混合物をアルゴン下で15時間周囲温度で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、蒸発乾固する。3.4gの生成物が固体として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):2.45(2H,q);1.18(3H,t).
10.2 2−エチル−5−フルオロ−1H−インドール
Figure 0005615889
アルゴン下で、カリウム−tert−ブトキシド4.9gをN−メチル−2−ピロリドン25ml中に懸濁させ、これにN−メチル−2−ピロリドン25ml中2−ブト−1−イニル−4−フルオロフェニルアミン3.4gの懸濁液を滴下により添加する。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水と混合する。生成物をジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル100/0〜90/10)により精製する。2.83gの生成物が固体として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.72(2H,q);1.27(3H,t)。
10.3 2−エチル−5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール
Figure 0005615889
2−エチル−5−フルオロ−1H−インドール2.83gを酢酸50ml中に懸濁させ、90℃に加熱する。2Nリン酸15ml中4−ピペリドン6.66gの懸濁液を添加する。反応混合物を90℃で3時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液と合わせ、生成物を酢酸エチルで抽出する。2.85gの生成物が固体として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):5.63(1H,s);2.73(2H,q);1.23(3H,t)。
10.4 2−エチル−5−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(V−1)
Figure 0005615889
2−エチル−5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール2.83gをメタノール50ml中に懸濁させ、常圧および周囲温度で0.3gのPd/C10%で水素化する。触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。
2.3gの(V−1)が固体として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.70(2H,q);1.19(3H,t)。
10.5 (R)−2−{2−[4−(2−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチルブタン−1−オール(実施例22)
Figure 0005615889
(IV−1)(1.2を参照)および(V−1)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例22を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.83分。
11.1−(4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(実施例28)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(Chem.Pharm.Bull.1988、4659)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例28を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.52分。
12.エチル3−{1−[4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−1H−インドール−6−カルボキシレート(実施例29)の合成
12.1 3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸
Figure 0005615889
水酸化カリウム2.6gをメタノール25ml中に懸濁させ、1H−インドール−6−カルボン酸2.5gおよび1−ベンジル−ピペリジン−4−オン5.5gを添加する。反応混合物を還流温度で15時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を塩酸(1M)と合わせ、蒸発乾固する。残渣をメタノールおよびジエチルエーテルで処理し、固体を吸引濾過する。12.4gの生成物が固体として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):6.2(1H,s)。
12.2 エチル3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−カルボキシレート
Figure 0005615889
3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸12.4gをエタノール80ml中に懸濁させ、濃硫酸1.6mlを添加する。反応混合物を還流温度で96時間撹拌する。固体を吸引濾過し、エタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。5.3gの生成物が固体として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):6.2(1H,s);4.3(2H,q);1.35(3H,s)。
12.3 エチル3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−カルボキシレート(V−2)
Figure 0005615889
エチル3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−カルボキシレート5gおよび水酸化パラジウム2.3gをメタノール180ml中に懸濁させ、周囲温度で2時間、50psiで水素化する。触媒を吸引濾過して母液を蒸発乾固する。3.6gの(V−2)が固体として得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO):4.3(2H,q);2.95〜2.80(1H,m);1.35(3H,s)。
12.4 エチル3−{1−[4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−1H−インドール−6−カルボキシレート(実施例29)
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および(V−2)(12.3を参照)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例29を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.77分。
13.(1−{2−[4−(2−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例37)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および(V−1)(10.4を参照)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例37を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.78分。
14.(S)−3’−メチル−1−(4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(実施例43)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(Chem.Pharm.Bull.1988、4659)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例43を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.49分。
15.1−[4−((S)−1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリル(実施例55)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリルから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例55を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.71分。
16.3’−メチル−1−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(実施例58)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(Chem.Pharm.Bull.1988、4659)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例58を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.56分。
17.1−(4−(3−フルオロフェニルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(実施例73)の合成
17.1 (2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−フルオロフェニル)−アミン(III−7):
Figure 0005615889
(II)4gをジメチルホルムアミド15mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン4.5ml、次に3−フルオロフェニルアミン2.5mlを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を120℃に加熱して冷却し、次いで蒸発させる。残渣を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル80/20から60/40)により精製する。2.6gの(III−7)が固体として得られる。
分析HPLC(方法A):保持時間=3.27分
17.2 2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−フルオロフェニル)−アミン(IV−7):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール0.102gをアルゴン下でクロロホルム0.5mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド0.052mlおよび水0.064mlを添加する。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌する。次いでクロロホルム25ml中(III−7)0.5gの懸濁液を添加する。反応混合物を−2/−4℃に冷却し、20分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド0.323mlを滴下により添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−2/−4℃でさらに撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール100/0から95/5)により精製する。0.47 gの(IV−7)が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.15分。
17.3 1−(4−(3−フルオロフェニルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(実施例73)
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および3’−メチル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン(Chem.Pharm.Bull.1988、4659)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例73を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.81分。
18.[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−6,7−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロフェニル)−アミンの合成(実施例75)
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および3−ピペリジン−4−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾールから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例75を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=2.11分。
19.(3−フルオロフェニル)−[5−オキソ−2−(3.4.5.6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミントリフルオロアセテート(実施例78)の合成
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例78をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.55分。
20.{2−[4−(2−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(3−フルオロフェニル)−アミン(実施例82)の合成
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および(V−1)(10.4を参照)から出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例82を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法C):保持時間=2.12分。
21.(1−{2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例89)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例89を調製することができる。
生成物をクロマトグラフィー(調製HPLC、方法B)により精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.18分。
22.{2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例90)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および4−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例90を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.23分。
23.(1−{2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例91)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例91を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.30分。
24.(1−{2−[4−(4−ブロモフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例92)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および4−(4−ブロモフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例92を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.23分。
25.{2−[4−(4−ブロモフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例93)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および4−(4−ブロモフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例93を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.28分。
26.(1−{5−オキソ−2−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例95)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例95を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.25分。
27.{5−オキソ−2−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例96)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例96を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.29分。
28.{2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例97)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および4−(3,5−ジクロロフェニル)−ピペリジンから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例97を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.29分。
29.{1−[2−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロピル}−メタノール(実施例98)の合成
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例98を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.22分。
30.[2−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例99)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例99を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分。
31.(S)−5−[2−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例100)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例100を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.18分。
32.(3−フルオロフェニル)−{2−[4−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミントリフルオロアセテート(実施例145)の合成
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および4−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例145をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.89分。
33.(3−フルオロフェニル)−{5−オキソ−2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミントリフルオロアセテート(実施例147)の合成
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および4−(5−ピペリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例147をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.72分。
34.(R)−2−{2−[4−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチルブタン−1−オールトリフルオロアセテート(実施例161)の合成
Figure 0005615889
(IV−1)(1.2を参照)および4−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例161をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.67分。
35.(R)−3−メチル−2−{5−オキソ−2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−ブタン−1−オールトリフルオロアセテート(実施例163)の合成
Figure 0005615889
(IV−1)(1.2を参照)および4−(5−ピペリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリジンから出発して、実施例14(7を参照)と同様に実施例163をトリフルオロアセテートとして調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法C):保持時間=1.48分。
36.(2−{4−[4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例178)の合成
36.1 tert−ブチル4−[4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェノキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート(WO2006/64218を参照)7.9g、(2−クロロエチル)−ジエチルアミン塩酸塩5.2gおよび炭酸カリウム16.6gを、アセトン250mlに入れる。反応混合物を還流温度で撹拌する。4時間後、無機塩を吸引濾過して混合物を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルと合わせる。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固する。10.1gの生成物が油として得られる。
36.2 ジエチル−{2−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−アミン(V−3):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−[4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレート10.1gをジクロロメタン20mlに入れ、冷却しながらトリフルオロ酢酸30mlと合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌する。2時間後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣をNaOH溶液(1M)と合わせ、生成物をジクロロメタンで抽出する。5.6gの(V−3)が得られる。
36.3 (2−{4−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例178)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−3)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例178を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.01分。
37.(2−{4−[4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例180)の合成
37.1 tert−ブチル4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート5gをピリジン15mlに入れ、次いでp−トルエンスルホニルクロリド4.7gをバッチ式に添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌し、12時間後氷水に注ぎ、得られた混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌する。沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。7.5gの生成物が得られる。
37.2 tert−ブチル4−[4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノール(US5491201を参照)2.0gをジメチルホルムアミド30mlに入れ、次いで炭酸カリウム3.3gおよびtert−ブチル4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート4.2gを添加する。反応混合物を75℃で撹拌し、12時間後に水と混合し、沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。2.8gの生成物が得られる。
37.3 4−[4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン(V−4):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−[4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレート50mgを量り取り、(5/1)ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物6mlと合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌し、15分後に飽和NaHCO3溶液と慎重に合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。20mgの(V−4)が得られる。
37.4 (2−{4−[4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例180)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−4)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例180を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.99分。
38.2,2,2−トリフルオロ−1−(7−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン(実施例182)の合成
38.1 2,2,2−トリフルオロ−1−(7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン:
Figure 0005615889
1−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(US2005/137186を参照)80gおよび濃硫酸80mlを水672mlに入れる。反応混合物を0℃に冷却し、次いで水128ml中亜硝酸ナトリウム21.6gの混合物を10分以内に滴下により添加する。反応混合物を10分間撹拌する。0℃、次いで2時間還流温度にし、冷却して4リットルの氷水に注ぐ。沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。71.9gの生成物が得られる。
38.2 2,2,2−トリフルオロ−1−[7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン(V−5):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート(37.1を参照)および2,2,2−トリフルオロ−1−(7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン(38.1を参照)から出発して、(V−4)(37.2および37.3を参照)と同様に(V−5)を調製することができる。
38.3 (2−{4−[4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例182)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−5)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例182を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.27分。
39.{5−オキソ−2−[4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[D]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例183)の合成
Figure 0005615889
実施例182(38.3を参照)160mgをメタノール5mlに入れ、次いで水1ml中炭酸カリウム45mgの混合物を添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。24時間後、メタノールを除去する。残渣をジクロロメタンおよび水と合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。130mgの実施例183が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.99分。
40.4−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−安息香酸(実施例184)の合成
Figure 0005615889
実施例176(表Dを参照)80mgをメタノール1.5mlに入れ、次いで1N NaOH溶液560μlを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を50℃で撹拌し、次いで1M HCl溶液と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出する。77mgの実施例184が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.19分。
41.2−(1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−プロパン−2−オール(実施例185)の合成
41.1 2−[1−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−プロパン−2−オール(III−8):
Figure 0005615889
(II)2.7gをジオキサン30mlに入れ、次いでジイソプロピル−エチルアミン6.8mlおよび2−(1−アミノシクロプロピル)−プロパン−2−オール(Liebigs Ann.Chem.1978.1194頁を参照)1.8gを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を160℃に加熱し、冷却後に蒸発乾固する。残渣を氷水と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーにより精製する。125mgの(III−8)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.08分。
41.2 2−[1−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−プロパン−2−オール(IV−8):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール21.6mgをアルゴン下でクロロホルム1mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド11μlおよび水14μlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでジクロロメタン4ml中(III−8)120mgの混合物を添加する。反応混合物を−5℃に冷却し、30分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド69.5μlを滴下により添加する。反応混合物を−5℃で撹拌する。2日後、再び同量のS−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール、チタン(IV)−イソプロポキシド、水およびtert−ブチルヒドロペルオキシドを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を−5℃から5℃でさらに撹拌し、水を混合し、NH4OHで塩基性にする。有機相を蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー(調製HPLC、方法B)により精製する。105mgの(IV−8)が得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.96分。
41.3 2−(1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−プロパン−2−オール(実施例185)
Figure 0005615889
(IV−8)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例185を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.37分。
42.{2−[4−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例186)の合成
Figure 0005615889
実施例183(39を参照)100mgをメタノール2mlに入れる。混合物のpHを酢酸で6に調節する。次いでホルマリン水溶液34μlを添加する。反応混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム50mgを徐々に添加する。反応混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌し、次いでNaHCO3溶液と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーにより精製する。56mgの実施例186が得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.10分。
43.{2−[4−(5−tert−ブチル−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例192)の合成
43.1 tert−ブチル4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール10gをTHF300mLに入れ、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート10.9gを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固する。残渣を水と混合し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィーで精製する。9gの生成物が固体として得られる。
43.2 tert−ブチル4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート500mgをジメチルホルムアミド8mlに入れ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%)73.3mgを添加する。15分後、ヨウ化メチル175μlを添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。反応が完了した後、生成物を直接調製HPLC(方法C)により精製する。302mgの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.65分。
43.3 5−tert−ブチル−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(V−6)
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート365mgをジクロロメタン1mlに入れ、トリフルオロ酢酸1.03mlと合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌する。12時間後および16時間後に、トリフルオロ酢酸1.03mlをさらに添加する。さらに12時間後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜ、沈殿物を吸引濾過して乾燥させる。154mgの(V−6)が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.34分。
43.4 {2−[4−(5−tert−ブチル−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例192)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−6)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例192を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.16分。
44.5−{2−[4−(6−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例194)の合成
44.1 6−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾール(V−7):
Figure 0005615889
2−アミノ−5−クロロフェノール500mgおよびモノ−tert−ブチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート800mgを、ポリリン酸4ml中で4時間200℃に加熱する。冷却後、反応混合物を氷水と合わせ、30分間撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。850mgの生成物がリン酸塩として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.05分。
44.2 5−{2−[4−(6−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例194)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−7)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例194を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.27分。
45.5−{2−[4−(5−フルオロベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例195)の合成45.1 5−フルオロ−2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾール(V−8):
Figure 0005615889
2−アミノ−4−フルオロフェノール500mgおよびモノ−tert−ブチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート900mgを、ポリリン酸5g中で4時間200℃で加熱する。冷却後、反応混合物を氷水と合わせ、50%NaO溶液で塩基性にする。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。290mgの(V−8)が固体として得られる。
45.2 5−{2−[4−(5−フルオロベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例195)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−8)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例195を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.21分。
46.5−{2−[4−(5−フルオロベンゾオキサゾール−2−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例197)の合成
46.1 5−フルオロ−2−(4−メチルピペリジン−4−イル)−ベンゾオキサゾール(V−9):
Figure 0005615889
2−アミノ−4−フルオロフェノールおよびモノ−tert−ブチル4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレートから出発して、(V−8)(45.1を参照)と同様に(V−9)を調製および精製することができる。
46.2 5−{2−[4−(5−フルオロベンゾオキサゾール−2−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例197)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−9)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例197を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.26分。
47.{2−[4−(5−フラン−2−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例198)の合成
47.1 tert−ブチル14−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
4−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン200mgをジオキサン2mlに入れる。次いで水0.34mlおよび炭酸ナトリウム155mgを添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。5分後、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート204mgを添加する。3時間後、反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。300mgの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.54分。
47.2 tert−ブチル4−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレートtert−ブチルおよび4−(5−フラン−2−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル14−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート250mgをジメチルホルムアミド1.5mlに入れる。反応混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%)40mgを添加する。10分後、ヨウ化メチル60μlを添加する。反応混合物を5℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度で4時間撹拌する。次いで生成物を直接調製HPLC(方法D)により精製する。90mgの異性体1および50mgの異性体2が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.33分(異性体1);保持時間=1.28(異性体2)。
47.3 4−(5−フラン−2−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン(V−10):
Figure 0005615889
異性体2 47mgをジクロロメタン1mlに入れ、トリフルオロ酢酸120μlを添加する。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、蒸発乾固する。残渣を水と混合し、濃アンモニアで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。23mgの(V−10)が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=0.85分
47.4 {2−[4−(5−フラン−2−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例198)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−10)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例198を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.21分。
48.{2−[4−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例200)の合成
48.1 4−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン(V−11):
Figure 0005615889
異性体1(47.2を参照)から出発して(V−10)(47.3を参照)と同様に(V−11)を調製することができる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=0.89分。
48.2 {2−[4−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例200)の合成
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−11)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例200を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.26分。
49.5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−プロピルピペリジン−2−オン(実施例201)の合成
49.1 (S)−5−ジベンジルアミノ−1−プロピルピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
(S)−5−ジベンジルアミノピペリジン−2−オン(5.1を参照)0.51gをジメチルホルムアミド5mlに入れる。氷浴で冷却しながら、水素化ナトリウム(鉱物油中60%)120mgを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、1−ヨードプロパン0.289mlを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで飽和NaCl溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。0.569gの生成物が油として得られる。
分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.13分。
49.2 (S)−5−アミノ−1−プロピルピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
(S)−5−ジベンジルアミノ−1−プロピルピペリジン−2−オン0.569gをメタノール25mlに入れ、3バールの圧力および60℃の温度で、0.150gのPd/C10%で水素化する。19時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。0.217gの生成物が油として得られる。
49.3 5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−プロピルピペリジン−2−オン(実施例201)
Figure 0005615889
(II)、(S)−5−アミノ−1−プロピルピペリジン−2−オン(49.2を参照)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例5(5.4から5.6を参照)と同様に実施例201を調製することができる。生成物を調製HPLC(方法B)により精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.36分。
50.2−メトキシ−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例202)の合成
50.1 tert−ブチル4−[(2−メトキシアセチルアミノ)−メチル]−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
市販のtert−ブチル4−アミノメチル−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボキシレート3.7gおよびジイソプロピルエチルアミン3mlを、ジクロロメタン30mlに入れる。次いでメトキシアセチルクロリド2.25mlを徐々に添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで水と混合する。有機相を蒸発乾固する。4.7gの生成物が油として得られる。
50.2 2−メトキシ−N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−アセトアミド(V−12):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−[(2−メトキシアセチルアミノ)−メチル]−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート1gをジクロロメタン4mlに入れる。次いでトリフルオロ酢酸1.7mlを添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、有機相を蒸発乾固する。610mgの(V−12)が油として得られる。
50.3 2−メトキシ−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例202)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−12)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例202を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.16分。
51.5−{2−[4−(4−フルオロベンゾイル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例203)の合成
51.1 1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル:
Figure 0005615889
アルゴン下で、4−フルオロベンジルシアニド16mlおよびN−ベンジル−N,N−ジ−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩35.1gをNMP500mlに入れ、混合物を5℃に冷却する。次いで水素化ナトリウム(鉱物油中55%)18.9gを30分以内にバッチ式で添加する。反応混合物を5〜10℃で30分間、および周囲温度で6時間撹拌し、次いで氷水に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール100:1から50:1)により精製する。33gの生成物が油として得られる。
51.2 [1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−4−イル]−(4−フルオロフェニル)−メタノン:
Figure 0005615889
アルゴン下で、マグネシウムチップ11.86gを無水ジエチルエーテル50mlに入れ、無水ジエチルエーテル200ml中4−ブロモフルオロベンゼン85.4gの溶液を徐々に滴下により添加する。反応混合物を還流温度で2時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。無水トルエン100ml中1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル45.4gの溶液を滴下により添加する。ジエチルエーテルを留去し、反応混合物の残りを80℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水500mlおよびNH4Cl 100gと合わせ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固する。氷酢酸70mlおよび33%硫酸20mlを残渣に添加する。反応混合物を100℃に加熱し、次いで冷却して氷水と合わせ、pHを4N NaOHで約9に調節する。次いでジイソプロピルエーテル250mlを添加する。次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。形成された沈殿物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルおよび水で洗浄して乾燥させる。42.7gの生成物が固体として得られる。融点:136〜138.5℃
51.3 (4−フルオロフェニル)−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン(V−13):
Figure 0005615889
[1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン42.6gをメタノール400mlおよび10mol/lエーテル性塩酸15mlに入れ、8gのPd/C5%で一晩、30℃および50psi水素圧で水素化する。触媒を濾過により除去して濾液を蒸発乾固する。残渣をtert−ブチルメチルエーテルとともに撹拌し、固体を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して乾燥させる。35.08gの(V−13)が塩酸塩として得られる。融点:149〜151℃。
51.4 5−{2−[4−(4−フルオロベンゾイル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例203)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−13)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例203を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.38分。
52.N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例204)の合成52.1 tert−ブチル4−(アセチルアミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−アミノメチル−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート8gおよび無水酢酸2.9mlを、エタノール80ml中で一晩周囲温度で撹拌し、次いで蒸発乾固する。10.4gの生成物が得られる。
52.2 N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−アセトアミド(V−14):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(アセチルアミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート11.5gおよびトリフルオロ酢酸25mlを、ジクロロメタン200ml中で一晩周囲温度で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルとすり混ぜる。沈殿固体を吸引濾過してジエチルエーテルで洗浄する。10gの(V−14)がトリフルオロアセテートとして得られる。
52.3 N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例204)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−14)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例204を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.11分。
53.メチル1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボキシレート(実施例205)の合成
53.1 メチル4−フェニルピペリジン−4−カルボキシレート(V−15):
Figure 0005615889
メタノール270mlを量り取る。硫酸10.6mlおよび4−フェニル−4−ピペリジン−カルボン酸p−トルエンスルホン酸25gを撹拌しながら添加する。反応混合物を9時間還流し、冷却して氷水および10M NaOHの混合物に慎重に注ぐ。沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。11.2gの(V−15)が固体として得られる。
53.2 メチル1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボキシレート(実施例205)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−15)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例205を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分。
54.2−ジメチルアミノ−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例206)の合成
54.1 2−ジメチルアミノ−N−[4−(1−プロペニルブタ−1,3−ジエニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アセトアミド(V−16):
Figure 0005615889
市販のtert−ブチル4−アミノメチル−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボキシレートおよびジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩から出発して、(V−12)(50.1および50.2を参照)と同様に(V−16)を調製することができる。
48.2 2−ジメチルアミノ−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例206)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−16)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例206を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.08分。
55.{2−[4−(1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例210)の合成
55.1 メチル−(3−ニトロピリジン−4−イル)−アミン:
Figure 0005615889
4−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン2.36gおよびメチルアミン(水中40%)2.33mlを、エタノール25ml中で3時間還流する。次いで反応混合物を蒸発乾固する。2.3gの生成物が固体として得られる。
55.2 N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン:
Figure 0005615889
メタノール50ml中、メチル−(3−ニトロピリジン−4−イル)−アミン2.3gをラネーニッケル0.8gで2.5時間、50℃および50psi水素圧で水素化する。触媒を濾過により除去して濾液を蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィー(Alox、ジクロロメタン/メタノール99/1から19/1)により精製する。1.55gの生成物が固体として得られる。
融点:163〜165℃。
55.3 1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(V−17):
Figure 0005615889
4−メチルピリジン−3,4−ジアミン450mgおよびモノ−tert−ブチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート838mgを、ポリリン酸8.6g中で4時間、200℃で加熱する。冷却後、混合物を4N NaOHで塩基性にし、トリフルオロ酢酸で酸性化する。混合物を調製HCLP(方法C)により精製する。3.37g(50%)の(V−17)がトリフルオロアセテートとして得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=0.30分。
55.4 {2−[4−(1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例210)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−17)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例210を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=0.86分。
56.5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン−2−オン(実施例211)の合成
56.1 (S)−5−ジベンジルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
(S)−5−ジベンジルアミノピペリジン−2−オン(5.1を参照)0.8gをジメチルホルムアミド8mlに入れ、次いで水素化ナトリウム(鉱物油中60%)200mgおよび4−フルオロベンジルブロミド0.4mlを添加する。反応混合物を70℃で一晩撹拌し、次いで氷水と合わせる。沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄する。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチルおよび酢酸エチル/メタノール)により精製する。0.5gの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.21分。
56.2 (S)−5−アミノ−1−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−2−オン:
Figure 0005615889
(S)−5−ジベンジルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン−2−オン0.5gをメタノール20mlに入れ、0.150gのPd/C10%で、3バールの圧力および60℃の温度で水素化する。5時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。0.21gの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=0.68分。
56.3 5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン−2−オン(実施例211)
Figure 0005615889
(II)、(S)−5−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン−2−オン(56.2を参照)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例5(5.4から5.6を参照)と同様に実施例211を調製することができる。生成物を調製HPLC(方法A)により精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.45分。
57.シクロプロピル−(7−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−メタノン(実施例214)の合成
57.1 tert−ブチル4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−[3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレート(38.2を参照)400mgをメタノール17mlに入れ、次いで水3.3ml中炭酸カリウム151.2mgの混合物を添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌する。次いでメタノールを除去する。残渣をジクロロメタンおよび水と合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。310mgが油として得られる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.25分。
57.2 tert−ブチル4−(3−シクロプロパンカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
シクロプロピルカルボン酸16μlをジメチルホルムアミド3mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン174μlおよびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)93.1mgを添加する。15分後、tert−ブチル4−(2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート77.5mgを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製HPLC(方法B)により精製する。70mgの生成物が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.37分。
57.3 シクロプロピル−[7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−メタノン(V−18):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(3−シクロプロパンカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート70mgをジクロロメタン1.4mlに入れ、トリフルオロ酢酸224μlと合わせる。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、蒸発乾固する。77mgの(V−18)が油として得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.18分。
57.4 シクロプロピル−(7−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−メタノン(実施例214)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−18)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例214を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.10分。
58.tert−ブチル(2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−カルバミデート(実施例222)の合成
58.1 ジヒドラジドcis−1,2−シクロプロパンジカルボン酸:
Figure 0005615889
ジメチルcis−1,2−シクロプロパンジカルボキシレート10gをエタノール100mlに入れ、ヒドラジン一水和物12.7mlを添加する。反応混合物を還流温度で12時間撹拌する。冷却後、沈殿固体を濾過し、石油エーテルおよびジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。8g(80%)の生成物が固体として得られる。
58.2 cis−1,2−シクロプロパンジアミン:
Figure 0005615889
ジヒドラジドcis−1,2−シクロプロパンジカルボン酸2gをジエチルエーテル35mlに入れ、次いで氷28g中濃塩酸14.2mlを添加する。反応混合物を0〜5℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム5.45gの水中溶液を徐々に滴下により添加する。20分後、有機相を分離して乾燥させる。トルエン50mlを添加し、エーテルを留去する。残留するトルエン溶液を窒素の発生が止まるまで80〜90℃で加熱する。高温のトルエン溶液を熱濃塩酸(60℃)に慎重に注ぎ、トルエンを留去する。無水エタノールを添加し、固体が得られるまで再び留去する。固体を低温のエタノールと合わせ、濾過により除去する。1.25gの生成物が二塩酸塩として得られる。融点:225℃(分解)。
58.3 tert−ブチルcis−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)−カルバミデート:
Figure 0005615889
cis−1,2−シクロプロパンジアミン二塩酸塩5gをジオキサン50mlに入れ、0℃に冷却し、次いで5N水酸化ナトリウム溶液13.8gおよびジ−tert−ブチル−ジカーボネート22.55gと合わせる。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、生成物をジクロロメタンで抽出する。6.3gの生成物が固体として得られる。融点:131〜132℃。
58.4 cis−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン:
Figure 0005615889
tert−ブチルcis−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)−カルバミデート5gを酢酸エチル50mlに入れ、0℃に冷却する。酢酸エチル9.5ml中塩酸0.87gの溶液を滴下により添加する。次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。沈殿固体を濾過により除去して酢酸エチルで洗浄する。0.76gの生成物が塩酸塩として得られる。融点:208〜209℃。
58.5 tert−ブチル[2−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−カルバミデート(III−9):
Figure 0005615889
(II)0.55gをジオキサン9mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン1.4mlおよびcis−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン塩酸塩(58.4を参照)0.6gを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物をマイクロ波中110℃で加熱し、冷却後に蒸発乾固する。超音波浴中で残渣を水で処理し、沈殿物を吸引濾過して水で洗浄する。固体を10mlの石油エーテル/酢酸エチル=7/3で処理し、吸引濾過する。520mgの(III−9)が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.42分。
58.6 tert−ブチル[2−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−カルバミデート(IV−9):
Figure 0005615889
S−(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール73mgをアルゴン下でクロロホルム2mlに入れ、次いでチタン(IV)−イソプロポキシド38μlおよび水47μlを添加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いでクロロホルム6ml中(III−9)480mgの混合物を添加する。反応混合物を−5℃に冷却し、60分後にデカン中5〜6M tert−ブチルヒドロペルオキシド232μlを滴下により添加する。反応混合物を−5℃で24時間撹拌し、次いで水と合わせてNH4OHで塩基性にする。有機相を蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール+1%NH4OH)により精製する。460mgの(IV−9)がジアステレオマーの混合物として得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分および1.24分。
58.7 tert−ブチル(2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−カルバミデート(実施例222)の合成
Figure 0005615889
(IV−9)380mgおよび4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩266mgをジオキサン3mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン570μlと合わせ、マイクロ波中で25分間、120℃で加熱する。反応混合物を氷水と合わせ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発乾固し、残渣を超音波浴中で水で処理する。沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。485mgの生成物がジアステレオマーの混合物として得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.46分。キラルHPLC(カラム:Diacel ADS−H、250×4.6mm、5μm、溶離液:(ヘキサン+ジエチルアミン(0.2%)/イソプロパノール(75/25)、10℃、流速:1ml/分):保持時間=11.5分および保持時間=13.7分。
59.N−シクロプロピル−N−メチル−4−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド(実施例229)の合成59.1 tert−ブチル4−[4−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(4−カルボキシフェニル)−ピペリジン−1−カルボキシレート500mgをジメチルホルムアミド28mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン1.14mlおよびHATU747mgを添加する。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いでシクロプロピルメチルアミン塩酸塩194mgを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次いで生成物を調製HPLC(方法A)により精製する。480mgの生成物が油として得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.64分。
59.2 N−シクロプロピル−N−メチル−4−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(V−19):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−[4−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート480mgをジクロロメタン7.8mlに入れ、トリフルオロ酢酸1.09mlと合わせる。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、再び蒸発乾固する。444mgの(V−19)がトリフルオロアセテートとして得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.11分。
59.3 N−シクロプロピル−N−メチル−4−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド(実施例229)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−19)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例229を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.05分。
60.tert−ブチル(2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−カルバミデート(実施例231)の合成
60.1 trans−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン:
Figure 0005615889
ジメチルtrans−1,2−シクロプロパンジカルボキシレートから出発して、cis−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン塩酸塩(58.4を参照)と同様にtrans−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン塩酸塩を調製および精製することができる。融点:200〜202℃
60.2 tert−ブチル[2−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−カルバミデート(III−10):
Figure 0005615889
(II)およびtrans−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2−シクロプロパンジアミン塩酸塩から出発して、実施例(III−9)(58.5を参照)と同様に(III−10)を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.46分。
60.3 tert−ブチル2−(2−クロロ−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−カルバミデート(IV−10):
Figure 0005615889
(III−10)から出発して、実施例(IV−9)と同様に(IV−10)をジアステレオマーの混合物として調製および精製する。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.27分。キラルHPLC(カラム:Diacel ADS−H、250×4.6mm、5μm、溶離液:((9/1)ヘキサン+ジエチルアミン(0.2%)/メタノール/エタノール(1/1)、10℃、流速:1ml/分):保持時間=6.7分および保持時間=8.3分。
60.4 tert−ブチル(2−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−カルバミデート(実施例231)
Figure 0005615889
(IV−10)から出発して、実施例222(58.7を参照)と同様に実施例231をジアステレオマーの混合物として調製および精製する。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.48分。キラルHPLC(カラム:Diacel ADS−H、250×4.6mm、5μm、溶離液:(ヘキサン+ジエチルアミン(0.2%)/イソプロパノール(8/2)、10℃、流速:1ml/分):保持時間=15.17分および保持時間=18.1分。
61.N−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−シクロプロパン−1,2−ジアミン(実施例232および245)の合成
Figure 0005615889
実施例222(58.7を参照)150mgをジクロロメタン0.5mlに入れ、トリフルオロ酢酸0.25mlを添加する。反応混合物を氷浴中で1時間、および周囲温度で2時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、水と混合して濃アンモニアで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(調製HPLC、方法B)により精製する。57mgの実施例232および27mgの実施例245が得られる。分析HPLC−MS(方法E):保持時間=2.73分(実施例232);保持時間=2.85分(実施例245)。
62.N−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−シクロプロパン−1,2−ジアミン(実施例233)の合成
Figure 0005615889
実施例231(60.4を参照)から出発して、実施例232/245(61を参照)と同様に実施例233をジアステレオマーの混合物として調製および精製する。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.24分。
62.N−シクロプロピル−N−メチル−4−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド(実施例242)の合成
Figure 0005615889
実施例184(40を参照)55mgをジメチルホルムアミド2mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン81μlおよびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)53.1mgを添加する。15分後にシクロプロピルメチルアミン塩酸塩13.8mgを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製HPLC(方法B)により精製する。30mgの実施例242が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.03分。
63.5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例246)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(J.Med.Chem.2004、497頁を参照)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例246を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.21分。
64.N−シクロプロピル−N−メチル−3−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド(実施例249)の合成64.1 メチル3−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾエート:
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)およびメチル3−ピペリジン−4−イル−ベンゾエート塩酸塩から出発して、実施例89(21を参照)と同様に生成物を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.15分。
64.2 3−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸:
Figure 0005615889
メチル3−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾエート1.3gをメタノール24.6mlに入れ、次いで1N NaOH溶液9.2mlを添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで1N HCl溶液と合わせる。メタノールを除去し、沈殿固体を吸引濾過する。生成物を調製HCLP(方法B)により精製する。760mgの生成物が固体として得られる。
分析HPLC−MS(方法D):保持時間=0.80分。
64.3 N−シクロプロピル−N−メチル−3−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−ベンズアミド(実施例249)
Figure 0005615889
3−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸59.8mgをジメチルホルムアミド2.3mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン91μlおよびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)60mgを添加する。15分後、ジメチルホルムアミド300μl中シクロプロピルメチルアミン塩酸塩15.5mgの混合物を添加する。それ以上反応が見られなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を直接調製HPLC(方法B)により精製する。50mgの実施例249が固体として得られる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.05分。
65.1−メチル−5−{2−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−4−フェニルピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−2−オン(実施例252)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)およびモルホリン−4−イル−(4−フェニルピペリジン−4−イル)−メタノン(bioorg.Med.Chem.Lett.1997、2531頁を参照)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例252を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.18分。
66.N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド(実施例253)の合成
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)およびN−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−メタンスルホンアミド(Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998、1851頁を参照)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例253を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.15分。
67.5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチルピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例260)の合成
67.1 tert−ブチル4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(J.Med.Chem.2004、497頁を参照)300mgをジオキサン3mlに入れ、次いで水0.5mlおよび炭酸ナトリウム0.224gを添加する。5分後、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート300mgを添加する。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水と混合して生成物をジクロロメタンで抽出する。440mgの生成物が油として得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.65分。
67.2 tert−ブチル4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート:
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート440mgをジメチルホルムアミド2.5mlに入れ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%)92mgを添加する。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル95μlを添加する。1時間後、反応混合物を氷に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出する。370mgの生成物が油として得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.87分。
67.3 4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチルピペリジン(V−20):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート370mgをジクロロメタン1.5mlに入れ、次いでトリフルオロ酢酸0.8mlを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、再び蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜ、固体を吸引濾過する。284mgの(V−20)がトリフルオロアセテートとして得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分。
67.4 5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチルピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例260)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−20)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例260を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.30分。
68.5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例261)の合成
68.1 4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジン(V−21):
Figure 0005615889
4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−オールから出発して、(V−20)(67.1から67.3を参照)と同様に(V−21)を調製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.22分。
68.2 5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例261)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−21)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例261を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.30分。
69.N−メチル−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド(実施例270)の合成
69.1 N−メチル−N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−メタンスルホンアミド(V−22):
Figure 0005615889
N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−メタンスルホンアミド(Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998、1851頁を参照)から出発して、(V−20)(67.1から67.3を参照)と同様に(V−22)を調製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.10分。
69.2 N−メチル−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド(実施例270)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−22)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例270を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.21分。
70.5−{2−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例273)の合成
70.1 4−(3.5−ジフルオロフェニル)−4−メトキシピペリジン(V−23):
Figure 0005615889
4−(3.5−ジフルオロフェニル)−ピペリジン−4−オール塩酸塩から出発して、(V−20)(67.1から67.3を参照)と同様に(V−23)を調製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.10分。
70.2 5−{2−[4−(3.5−ジフルオロフェニル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例273)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−23)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例273を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分。
71.N−メチル−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例274)の合成
71.1 N−メチル−N−(4−フェニルピペリジン−4−イルメチル)−アセトアミド(V−24):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(アセチルアミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート(52.1を参照)から出発して、(V−20)(67.2および67.3を参照)と同様に(V−24)を調製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.12分。
71.2 N−メチル−N−{1−[4−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例274)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−24)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例274を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.19分。
72.1−メチル−5−{2−[4−(5−メチル−4−フェニル−オキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−2−オン(実施例275)の合成
72.1 4−(5−メチル−4−フェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン(V−25):
Figure 0005615889
2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン1.75gおよびtert−ブチル4−カルバモイルピペリジン−1−カルボキシレート1.87gをNMP0.5mlに入れる。反応混合物をマイクロ波中で20分間、および油浴中で35分間160℃に加熱し、次いで冷却後にメタノールに溶かして蒸発乾固する。残渣を水と混合し、超音波浴中で処理し、不溶性の油を吸引濾過する。母液を調製HCLP(方法C)により精製する。160mgの(V−25)がトリフルオロアセテートとして得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.24分。
72.2 1−メチル−5−{2−[4−(5−メチル−4−フェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−2−オン(実施例275)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−21)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例275を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法D):保持時間=1.08分。
73.5−{2−[4−(4,5−ジフェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例278)の合成
73.1 tert−ブチル4−(4,5−ジフェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 0005615889
モノ−tert−ブチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート1.08gおよび2−アミノ−1,2−ジフェニル−エタノール1gから出発して、文献(Tet.2001、4867を参照)に記載されているように生成物を得ることができる。生成物をクロマトグラフィー(方法B)により精製する。560mgが油として得られる。分析HPLC−MS(方法A):保持時間=1.72分。
73.2 4−(4,5−ジフェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン(V−26)
Figure 0005615889
tert−ブチル4−(4.5−ジフェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート560mgをジクロロメタン2mlに入れ、次いでトリフルオロ酢酸1.1mlを添加する。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をトルエンと合わせ、再び蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルと合わせ、沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。510mgの(V−26)が得られる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.38分。
73.3 5−{2−[4−(4,5−ジフェニルオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例278)
Figure 0005615889
(IV−5)(5.5を参照)および(V−26)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例278を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.40分。
74.[1−(2−{4−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−メタノール(実施例283)の合成
74.1 4−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−ピペリジン(V−27):
Figure 0005615889
モノ−tert−ブチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレートおよび2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−プロパン−1−オン(J.Med.Chem.1974、416頁を参照)から出発して、(V−26)(73.1および73.2を参照)と同様に(V−27)を調製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.30分。
74.2 [1−(2−{4−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−メタノール(実施例283)
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および(V−27)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例283を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.37分。
75.{2−[4−ベンジルオキシメチル−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(3−フルオロフェニル)−アミン(実施例306)の合成
75.1 4−ベンジルオキシメチル−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(V−28):
Figure 0005615889
[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(J.Med.Chem.2004、497頁を参照)から出発して、(V−20)(67.1から67.3を参照)と同様に(V−28)を調製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.43分
75.2 {2−[4−ベンジルオキシメチル−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(3−フルオロフェニル)−アミン(実施例306)
Figure 0005615889
(IV−7)(17.2を参照)および(V−28)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例306を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.75分。
76.2−メトキシ−N−メチル−N−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例323)の合成
76.1 4−ベンジルオキシメチル−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(V−29):
Figure 0005615889
tert−ブチル4−[(2−メトキシアセチルアミノ)−メチル]−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシレート(50.1を参照)から出発して、(V−20)(67.2から67.3を参照)と同様に(V−28)を調製することができる。
76.2 2−メトキシ−N−メチル−N−{1−[5−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド(実施例323)
Figure 0005615889
(IV−6)(6.2を参照)および(V−29)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例323を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.24分。
77.5−オキソ−2−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例329)の合成
77.1 2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾール:
Figure 0005615889
2−クロロシクロヘキサノン2.43gおよび1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸アミド(WO2005/61483を参照)1gの混合物を、それ以上反応が見られなくなるまでマイクロ波中で160℃に加熱する。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。963mgの生成物が得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.28分。
77.2 2−ピペリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾール(V−30):
Figure 0005615889
2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾール903mgをメタノール20mlに入れ、3バールの圧力および周囲温度で、450mgのPd/C10%で水素化する。12時間後、触媒を吸引濾過して濾液を蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。469mgの(V−30)がトリフルオロアセテートとして得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.09分。
77.3 5−オキソ−2−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−5λ4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例329)
Figure 0005615889
(IV−2)(2.4を参照)および(V−30)から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例329を調製および精製することができる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.23分。
合成スキーム2
Figure 0005615889
78.(1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例333)の合成
78.1 [1−(2−クロロ−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロピル]−メタノール(VI−1):
Figure 0005615889
(III−2)(2.2を参照)200mgをトリフルオロ酢酸3mlに入れ、次いで過酸化水素(35%)180μlを徐々に滴下により添加する。発熱反応が生じる。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで氷水と合わせてNH4OHで塩基性にする。
沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。80mgの(VI−1)が得られる。分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.1分。
78.2 (1−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロピル)−メタノール(実施例333)
Figure 0005615889
(IV−1)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例333を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.49分。
79.{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例334)の合成
79.1 (2−クロロ−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(VI−2):
Figure 0005615889
(III−2)(2.2を参照)200mgをトリフルオロ酢酸3mlに入れ、次いで過酸化水素(35%)180μlを徐々に滴下により添加する。発熱反応が生じる。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで氷水と合わせてNH4OHで塩基性にする。
沈殿固体を吸引濾過して乾燥させる。170mgの(VI−2)が固体として得られる。
79.2 {2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン(実施例334)
Figure 0005615889
(IV−2)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例334を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.55分。
80.5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例335)
80.1 5−(2−クロロ−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン(VI−3):
Figure 0005615889
(III−5)(5.4を参照)200mgをトリフルオロ酢酸3mlに入れ、次いで過酸化水素(35%)165μlを徐々に滴下により添加する。発熱反応が生じる。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで氷水と合わせてNH4OHで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出する。150mgの(VI−3)が固体として得られる。
80.2 5−{2−[4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−5.5−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−5λ6−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチルピペリジン−2−オン(実施例335)
Figure 0005615889
(IV−3)および4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン塩酸塩から出発して、実施例89(21を参照)と同様に実施例335を調製および精製することができる。
分析HPLC−MS(方法B):保持時間=1.48分。
クロマトグラフィー法
上に示された合成スキームにより調製された実施例の化合物を以下のクロマトグラフィー法により特性決定したが、これは表B、DおよびEに具体的に示される(実行された場合)。
分析HPLC−MS、方法A
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
使用された固定相はMerck Chromolith(商標)Flash RP−18eカラム、4.6mm×25mm(カラム温度:25℃で一定)である。
分析HPLC−MS、方法B
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
使用された固定相はMerck Chromolith(商標)Flash RP−18eカラム、3mm×100mm(カラム温度:25℃で一定)である。
分析HPLC−MS、方法C
Waters ZQ2000質量分析計(陽イオン化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD、波長範囲:210nmから500nm)、およびGilson 215 Autosampler。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
使用された固定相は、Sunfire C18カラム、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度40℃である。
分析HPLC−MS、方法D
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%NH3
B:アセトニトリルおよび0.10%NH3
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
使用された固定相は、Waters、X−Bridge、C18、3.5nm、4.6×20mmである。周囲温度。
分析HPLC−MS、方法E
Waters ZMD質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲:210nmから500nm)、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.20
0.30 95 5 1.20
9.00 2 98 1.20
9.40 2 98 1.20
9.50 95 5 2.80
9.90 95 5 2.80
10.00 95 5 0.20
使用された固定相はMerck Chromolith(商標)Flash RP−18eカラム、4.6mm×25mm(カラム温度:25℃で一定)である。
分析HPLC、方法A
Agilent 1100(ダイオードアレイ検出、波長範囲:210〜380nm)。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリルおよび0.13%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4.90 95 5 1.50
使用された固定相は、Varian Microsorbカラム、RP C18、3μm、100A、周囲温度である。
調製HPLC−MS、方法A
Waters ZQ2000質量分析計(陽イオン化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD、波長範囲:210〜500nm)、およびGilson 215 Autosampler。
A:水および0.10%TFA
B:アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
11.00 90 10 50
使用された固定相は、Sunfire C18カラム、30×100mm、5μm、周囲温度である。
調製HPLC、方法A
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.13%TFA
B:アセトニトリルおよび0.1%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
11.60 95 5 165
使用された固定相は、Microsorb RP 18カラム、8μm、50×65mm、周囲温度である。
調製HPLC、方法B
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.1%のアンモニア35%
B:アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.−50 95 5 180
使用された固定相は、Pursuit XRS RP 18カラム、10μm、50×150mm、周囲温度である。
調製HPLC、方法C
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.13%TFA
B:アセトニトリルおよび0.1%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
使用された固定相は、Microsorb RP 18カラム、8μm、50×150mm、周囲温度である。
調製HPLC、方法D
Gilson UV−VIS−155検出器付Gilson HPLC、サンプリングインジェクタ231XL。
示された波長は、物質特異的UV最大である。
A:水および0.1%のアンモニア35%
B:アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.10 95 5 180
9.00 2 98 180
10.00 2 98 180
10.50 95 5 180
12.00 95 5 180
使用された固定相は、X−Bridge C18カラム、5μm、50×65mm、周囲温度である。
以下の実施例は、(表に示されるように)上記の合成方法と同様に調製された。これらの化合物は、PDE4阻害薬としての使用に好適であり、1μmol以下のIC50値を有する。個々の実施例物質1μMでの阻害(%)は、以下の実施例の表に示されているが、以下のように決定された。
ケイ酸イットリウムシンチレータビーズに対する環状3’−5’−アデノシン一リン酸(cAMP、低親和性)および直線5’−アデノシン一リン酸(AMP、高親和性)の異
なる親和性を使用することにより、シンチレーション近接アッセイ(SPA)(GE Healthcare、No.TRKQ7090)を行った。cAMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE)PDE4Bは、トリチウム標識化[H3]−cAMPの3’−リン酸エステル結合を開裂して[H3]−5’−AMPを形成する。この[H3]−AMPは、そのシンチレータビーズに対するより高い親和性によりシンチレータビーズ上に蓄積してシンチレーション現象(発光)を引き起こし、これはWallac Microbetaシンチレーションカウンタ内で測定される。
実験は、30℃のアッセイ緩衝液中での、[H3]−cAMPのPDE4B酵素による1時間のインキュベーションで開始し、それぞれの場合において、試験する実施例物質あり(1μMの濃度)で1回、および試験する実施例物質なしで1回行う。
このインキュベーション後、ビーズの添加により反応を停止させる。その後45分間ビーズを静置し、次いでシンチレーションカウンタ内で測定を行う。物質がPDE4Bの酵素活性を阻害することができる場合、インキュベーションの段階において生成される[H3]−AMPがより少なく、測定され得るシンチレーション現象がより少ない。これらの結果は、試験物質濃度1μMにおける阻害率として表現される。
実施例は、以下の表AおよびBに示される特性を有する、下記式1
Figure 0005615889
1
の化合物に関する。
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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Figure 0005615889
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Figure 0005615889
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Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
以下の表Bは、個々の実施例物質1〜163の化学合成および分析に関する詳細情報を提供する。
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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*実施例は同様に調製および精製され得る。
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
Figure 0005615889
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1)この実施例は、実施例245のジアステレオマーである(実験の項を参照)。
2)この実施例は、実施例232のジアステレオマーである(実験の項を参照)。
以下の表Dは、個々の実施例物質164〜332の化学合成および分析に関する詳細情報を提供する。
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*実施例は同様に調製および精製され得る。
1)この実施例は、実施例245のジアステレオマーである(実験の項を参照)。
2)この実施例は、実施例232のジアステレオマーである(実験の項を参照)。
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適応
判明しているように、式1の化合物は、治療分野におけるその広範な用途により特徴づけられる。具体的には、式1の本発明による化合物がPDE4阻害薬としてのその薬学的効用のために好ましく適合する用途を挙げるべきであろう。例には、呼吸器または胃腸の疾患または愁訴、関節、皮膚または目の炎症性疾患、がん、さらに末梢または中枢神経系の疾患が含まれる。
具体的には、気道の粘液産生の増加、炎症および/または閉塞性疾患を伴う気道の疾患および肺の疾患の予防および処置を挙げるべきであろう。例には、急性、アレルギー性または慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、慢性鼻炎または副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病(Farmer's disease)、過敏性気道、感染性気管支炎または肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、気管支浮腫、肺浮腫、呼吸、有毒ガスの吸入等の様々な原因により引き起こされる気管支炎、肺炎または間質性肺炎、あるいは、心不全、放射線、化学療法、嚢胞性線維症もしくは粘液粘稠症、またはα1−アンチトリプシン欠損症の結果としての気管支炎、肺炎または間質性肺炎が含まれる。
また、特に挙げるべきものは、胃腸管の炎症性疾患の処置である。例には、胆嚢炎症における急性または慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸管気腫性嚢胞症、胆石および集塊等の胆管および胆嚢の疾患、関節リウマチ等の関節の炎症性疾患または皮膚および目の炎症性疾患の処置用が含まれる。
また、何よりもがんの処置を挙げるべきであろう。例には、すべての形態の急性および慢性白血病、例えば急性リンパ性および急性骨髄性白血病、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病等や、骨腫瘍、例えば骨肉種等、ならびにすべての種類の神経膠腫、例えば乏突起膠腫および膠芽細胞腫等が含まれる。
また、何よりも末梢または中枢神経系の疾患の予防および処置を挙げるべきであろう。これらの例には、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳への損傷が含まれる。
特に好ましくは、本発明は、肺を含む上気道および下気道の炎症性または閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎等、特にCOPD、慢性気管支炎および喘息の処置用の医薬組成物を調製するための、式1の化合物の使用に関する。
炎症性および閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性気管支炎、慢性鼻炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎等、特にCOPD、慢性気管支炎および喘息の処置のために式1の化合物を使用するのが最も好ましい。
また、うつ病、双極性または躁うつ病、急性および慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性および慢性多発性硬化症または急性および慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症または頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳への損傷等の、末梢または中枢神経系の疾患の処置のために式1の化合物を使用することが好ましい。
本発明の優れた態様は、低減された副作用のプロファイルである。これは、本発明の範囲内において、患者に嘔吐、好ましくは吐き気、最も好ましくは不快感を誘発せずに医薬組成物の用量を投与することができることを意味する。疾患のあらゆる段階において、嘔吐または吐き気を誘発することなく治療上有効な量の物質を投与することができることが、特に好ましい。
組合せ
式1の化合物は、単独で、または本発明による式1の他の活性物質と併せて使用することができる。望ましい場合は、式1の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。この目的のためには、例えば、ベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、MRP4阻害薬、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬およびPI3キナーゼ阻害薬、またはその2成分もしくは3成分の組合せ、例えば、式1の化合物と、以下の中から選択される1種もしくは2種の化合物との組合せの中から選択される活性物質を使用することが好ましい。
* ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* 抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* PDE4阻害薬、コルチコステロイド、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* EGFR阻害薬、PDE4阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、
* CCR3阻害薬、iNOS阻害薬(酸化窒素合成阻害薬を含む)、WO2006/120176に記載の(6R)−L−エリスロ−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン(以降「BH4」と呼ぶ)およびこれらの誘導体、ならびにSYK阻害薬(膵臓チロシンキナーゼ阻害薬)、
* 抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬およびMRP4阻害薬。
本発明はまた、それぞれ上述の化合物の分類の1つから選択される、3種の活性物質の組合せに関する。
使用される好適なベータ受容体刺激薬は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF−1035、HOKU−81、KUL−1248、3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンジル−スルホンアミド、5−[2−(5.6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン、4−ヒドロキシ−7−[2−{[2−{[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]−アミノ}エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロン、1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール、1−[3−(4−メトキシベンジル−アミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1.4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−n−ブチルオキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−{4−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−2−ブチルアミノ}エタノール、5−ヒドロキシ−8−(1−ヒドロキシ−2−イソプロピルアミノブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−(4H)−オン、1−(4−アミノ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−tert.−ブチルアミノ)エタノール、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(エチル4−フェノキシ−アセテート)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[1,1−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、4−(4−{2−[2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3.4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸、8−{2−[2−(3.4−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび1−(4−エトキシ−カルボニルアミノ−3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−(tert.−ブチルアミノ)エタノールの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
好ましくは、ベータ受容体刺激薬は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、5−[2−(5.6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン、4−ヒドロキシ−7−[2−{[2−{[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]−アミノ}エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロン、1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール、1−[3−(4−メトキシベンジル−アミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−n−ブチルオキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−{4−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−2−ブチルアミノ}エタノール、5−ヒドロキシ−8−(1−ヒドロキシ−2−イソプロピルアミノブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−(4H)−オン、1−(4−アミノ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−tert.−ブチルアミノ)エタノール、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(エチル−4−フェノキシ−アセテート)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[1,1−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−1.1ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、4−(4−{2−[2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸、8−{2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび1−(4−エトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−(tert.−ブチルアミノ)エタノールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
特に好ましいベータ受容体刺激薬は、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、5−[2−(5.6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン、1−[3−(4−メトキシベンジル−アミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−n−ブチルオキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(エチル4−フェノキシ−アセテート)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[1,1−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、4−(4−{2−[2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸、8−{2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−{4−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−2−ブチルアミノ}エタノールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
これらのベータ受容体刺激薬のうち、本発明による特に好ましいものは、フォルモテロール、サルメテロール、3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(エチル4−フェノキシ−アセテート)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[1,1−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−1.1ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、4−(4−{2−[2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸、8−{2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび5−[2−(5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンであり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
本発明によれば、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される。本発明によれば、上述の酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸および酢酸の塩が、特に好ましい。
使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール4,4’−
ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−エチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9−ジフルオロメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、スコピン9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミドの中から選択される化合物であり、任意選択でその溶媒和物または水和物の形態である。
上述の塩において、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウムおよびトロスピウムのカチオンは、薬理学的活性成分である。アニオンとして、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、スクシナート、安息香酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩を含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。すべての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
特に重要なのは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による薬学的組合せは、好ましくは、WO02/30928から知られる結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態で含有する。本発明による薬学的組合せにおいて臭化チオトロピウムが無水物形態で使用される場合、WO03/000265から知られる無水結晶性臭化チオトロピウムを使用するのが好ましい。
本明細書において使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、RPR−106541、NS−126、(S)−フルオロメチル6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネートおよび(S)−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネートの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
特に好ましいのは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS−126、(S)−フルオロメチル6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネートおよび(S)−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
特に好ましいのは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよび(S)−フルオロメチル6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
使用可能な他のPDE4阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン、アチゾラム、D−4396(Sch−351591)、AWD−12−281(GW−842470)、NCS−613、CDP−840、D−4418、PD−168787、T−440、T−2585、V−11294A、Cl−1018、CDC−801、CDC−3052、D−22888、YM−58997、Z−15370、N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−3−シクロプロピルメトキシベンズアミド、(−)p−[(4aR*.10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[s][1.6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド、(R)−(+)−1−(4−ブロモベンジル)−4−[(3−シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリドン、3−(シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−N’−[N−2−シアノ−S−メチル−イソチオウレイド]ベンジル)−2−ピロリドン、cis[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン、cis[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]、(R)−(+)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート、(S)−(−)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート、9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンおよび9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
特に好ましくは、PDE4阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、アロフィリン、アチゾラム、AWD−12−281(GW−842470)、T−440、T−2585、PD−168787、V−11294A、Cl−1018、CDC−801、D−22888、YM−58997、Z−15370、N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−3−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド、cis[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン、cis[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]、9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンおよび9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
特に好ましくは、PDE4阻害薬は、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、アロフィリン、AWD−12−281(GW−842470)、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン、cis[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]、アチゾラム、Z−15370、9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンおよび9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
上述のPDE4阻害薬が形成する位置にあり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
使用可能なLTD4拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC−847(ZD−3523)、MN−001、MEN−91507(LM−1507)、VUF−5078、VUF−K−8707、L−733321、1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン−酢酸、1−(((1(R)−3(3−(2−(2.3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン−酢酸および[2−[[2−(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸の中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
好ましくは、LTD4拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC−847(ZD−3523)、MN−001、MEN−91507(LM−1507)、VUF−5078、VUF−K−8707およびL−733321の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
特に好ましくは、LTD4拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC−847(ZD−3523)、MN−001およびMEN−91507(LM−1507)の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形態である。
LTD4拮抗薬が形成可能であり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。LTD4拮抗薬が形成可能であり得る塩または誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩を意味する。
使用されるEGFR阻害薬は、好ましくは、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジエチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−エチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(モルホリン−4−イル)−プロピルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン、4−{[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−6−(5−{[(2−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−2−イル)キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{2−[4−(2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(テトラヒドロピラン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−

4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX−EGFおよびMab ICR−62の中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
好ましいEGFR阻害薬は、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジエチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−エチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(モルホリン−4−イル)−プロピルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン、4−{[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−6−(5−{[(2−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−2−イル)キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{2−[4−(2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(テトラヒドロピラン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ

−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、およびセツキシマブの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
本発明の範囲内において、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン、4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{2−[4−(2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、および4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態であるそれらのEGFR阻害薬を使用することが特に好ましい。
本発明による特に好ましいEGFR阻害薬は、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリンおよび4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
EGFR阻害薬が形成可能であり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
使用可能なドーパミン作動薬の例には、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンの中から選択される化合物が含まれる。上述のドーパミン作動薬のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得るその任意の薬理学的に許容される酸付加塩および任意選択で水和物の言及を含む。上述のドーパミン作動薬により形成され得る生理学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容される塩を意味する。
H1−抗ヒスタミン剤の例には、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジンおよびメクロジンの中から選択される化合物が含まれる。上述のH1−抗ヒスタミン剤のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得る任意の薬理学的に許容される酸付加塩の言及を含む。
PAF拮抗薬の例には、好ましくは、4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−[3(4−モルホリニル)−3−プロパノン−1−イル]−6H−チエノ−[3,2−f]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン、6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジヒドロ−1−メチル−8−[(4−モルホリニル)カルボニル]−4H,7H−シクロ−ペンタ−[4,5]チエノ−[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピンの中から選択される化合物が含まれる。
使用されるMRP4阻害薬は、好ましくは、N−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、cGMP、コレート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン3−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−s−グルタチオン、エストラジオール17−β−グルクロニド、エストラジオール3,17−ジサルフェート、エストラジオール3−グルクロニド、エストラジオール3−サルフェート、エストロン3−サルフェート、フルルビプロフェン、フォレート、N5−ホルミル−テトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール酸サルフェート(clycolithocholic acid sulphate)、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸サルフェート、メトトレキセート、MK571((E)−3−[[[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル]フェニル]−[[3−ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]−プロパン酸)、α−ナフチル−β−D−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸サルフェート、トポテカン、トレキンシンおよびザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物であり、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。
好ましくは、本発明は、呼吸器の愁訴の処置のためのPDE4B阻害薬およびMRP4阻害薬を含有する医薬組成物の調製のための、MRP4阻害薬の使用に関し、MRP4阻害薬は、好ましくは、N−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、デヒドロエピアンドロステロン3−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−S−グルタチオン、エストラジオール3,17−ジサルフェート、フルルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸サルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸サルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸サルフェート、トレキンシンおよびザプリナスト、ジピリダモールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。
本発明は、より好ましくは、呼吸器の愁訴の処置のための本発明によるPDE4B阻害薬およびMRP4阻害薬を含有する医薬組成物の調製のための、MRP4阻害薬の使用に関し、MRP4阻害薬は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン3−サルフェート、エストラジオール3,17−ジサルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレートの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容される酸付加塩および水和物の形態である。ラセミ化合物からの鏡像異性体の分離は、当技術分野から知られる方法(例えば、キラル相に対するクロマトグラフィー等)を用いて行うことができる。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
本発明は、さらに、呼吸器の愁訴の処置のための、本発明によるPDE4B阻害薬、MRP4阻害薬、および、例えば抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4拮抗薬またはベータ受容体刺激薬等の別の活性物質の3成分の組合せを含有する医薬組成物、ならびに、その調製およびその使用に関する。
iNOS阻害薬として使用され得る化合物は、S−(2−アミノエチル)イソチオウレア、アミノグアニジン、2−アミノメチルピリジン、AMT、L−カナバニン、2−イミノピペリジン、S−イソプロピルイソチオウレア、S−メチルイソチオウレア、S−エチルイソチオウレア、S−メチルチオシトルリン、S−エチルチオシトルリン、L−NA(Nω−ニトロ−L−アルギニン)、L−NAME(Nω−ニトロ−L−アルギニンメチルエステル)、L−NMMA(NG−モノメチル−L−アルギニン)、L−NIO(Nω−イミノエチル−L−オルニチン)、L−NIL(Nω−イミノエチル−リシン)、(S)−6−アセトイミドイルアミノ−2−アミノ−ヘキサン酸(1H−テトラゾール−5−イル)−アミド(SC−51)(J.Med.Chem.2002、45、1686〜1689頁)、1400W、(S)−4−(2−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル)−2−アミノ−酪酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000、10、597〜600頁)、2−[2−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006、69、328〜337頁)、2−((R)−3−アミノ−1−フェニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(WO01/62704)、2−((1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−チアゾール−5−イル−ブチルスルファニル)−6−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル(WO2004/041794)、2−((1R.3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−チアゾール−5−イル−ブチルスルファニル)−4−クロロ−ベンゾニトリル(WO2004/041794)、2−((1R.3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−チアゾール−5−イル−ブチルスルファニル)−5−クロロ−ベンゾニトリル(WO2004/041794)、(2S.4R)−2−アミノ−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−4−チアゾール−5−イル−ブタン−1−オール(WO2004/041794)、2−((1R.3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−チアゾール−5−イル−ブチルスルファニル)−5−クロロ−ニコチノニトリル(WO2004/041794)、4−((S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニル−ブチルスルファニル)−6−メトキシ−ニコチノニトリル(WO02/090332)、置換3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1−イソキノリンアミン、例えばAR−C102222(J.Med.Chem.2003、46、913〜916頁)等、(1S.5S.6R)−7−クロロ−5−メチル−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−エン−3−イルアミン(ONO−1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000、270、663〜667頁)、(4R.5R)−5−エチル−4−メチル−チアゾリジン−2−イリデンアミン(Bioorg.Med.Chem.2004、12、4101頁)、(4R,5R)−5−エチル−4−メチル−セレナゾリジン−2−イリデンアミン(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005、15、1361頁)、4−アミノテトラヒドロビオプテリン(Curr.Drug Metabol.2002、3、119〜121頁)、(E)−3−(4−クロロ−フェニル)−N−(1−{2−オキソ−2−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチルカルバモイル}−2−ピリジン−2−イル−エチル)−アクリルアミド(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005、509、71〜76頁)、3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[2−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェノキシ)−エトキシ]−2−フェニル−ピリジン(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002、303、52〜57頁)、メチル3−{[(ベンゾ[1.3]ジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−4−(2−イミダゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボキシレート(BBS−1)(Drugs Future 2004、29、45〜52頁)、(R)−1−(2−イミダゾール−1−イル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−アミド(BBS−2)(Drugs Future 2004、29、45〜52頁)、およびそれらの薬学的塩、プロドラッグまたは溶媒和物の中から選択される化合物である。
本発明の範囲内におけるiNOS阻害薬の例には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSコード化核酸に結合するそれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドも含まれ得る。例えば、WO01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSコード化核酸に結合してiNOSの発現を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特にWO01/52902に記載されるようなiNOS−アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、その作用がiNOS阻害薬と類似しているので、本発明のPDE4阻害薬と組み合わせることができる。
SYK阻害薬として使用可能な化合物は、好ましくは、
2−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−5−ピリミジンカルボキサミド;
2−[[7−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド;
6−[[5−フルオロ−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン;
N−[3−ブロモ−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン
7−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(2−チエニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−(7−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)−1,3−プロパンジアミン;N−[7−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,5−ペンタンジアミン;
3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−プロパノール;
4−[5−(4−アミノブトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−1−ブタノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N−メチル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N’−メチル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
1−アミノ−3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[(2−アミノフェニル)メチル]−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[6−(ジメチルアミノ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン、;
N−[7−[3−クロロ−4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−3−メチル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン、N−[7−(4−メトキシフェニル)−1
,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;N,N’−bis(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−2,5−ジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルメトキシ)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N5−(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(フェニルメチル)−2,5−ジアミン;
N−[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3,4−ジメチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
1−アミノ−3−[[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
N−[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
1−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
2−[[2−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]エチル]チオ]−エタノール;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−4−ピリミジニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−シクロヘキサンジアミン;
N,N−ジメチル−4−[5−(1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
4−[5−(2−メトキシエトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジノール;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−3−ピロリジノール;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フラニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]プロピル]−2−ピロリジノン;
N−[3’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
N−[7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[4’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
N−[7−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(2−チエニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(3−ピリジニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(6−メトキシ−2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]メチルアミノ]−プロパンニトリル;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン、(1R.2S)−rel−.
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−ベンゼンジメタンアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
N−[7−[3’.5’−bis(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル].3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−ブタノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2.2.6.6−テトラメチル−4−ピペリジニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
4−[[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N,N−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
4−[[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
1,1−ジメチルエチル[3−[[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]アミノ]プロピル]−カルバメートの中から選択される化合物である。
製剤
投与に好適な形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。それぞれの場合において、薬学的に効果的な化合物(複数可)の含量は、総組成物の0.1wt.%から90wt.%、好ましくは0.5wt.%から50wt.%の範囲内、すなわち、以降で特定される用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
調製物は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル(例えば硬質ゼラチンカプセル)内の粉末として、溶液または懸濁液として、経口投与することができる。吸入により投与される場合、活性物質の組合せは、粉末として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または、噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による式1の1種または複数種の化合物の含有を特徴とする。
式1の化合物が経口投与されるのが特に好ましく、またそれらが1日に1回または2回投与されるのが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、活性物質(複数可)を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および/または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用の物質と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備えてもよい。
したがって、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアをコーティングすることにより、コーティングされた錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤コーティングは、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップは、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖等の甘味料、および風味向上剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の香味料を追加的に含有することができる。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤もしくは増粘剤、例えば脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合生成物等の湿潤剤、またはpヒドロキシベンゾエート等の保存料を含有してもよい。
1種もしくは複数種の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
使用可能な賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油またはゴマ油)、単官能もしくは多官能アルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)等、キャリア、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸およびケイ酸塩)、砂糖(例えば甘蔗糖、乳糖およびグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)ならびに潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)等が含まれる。
経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上述のキャリアとは別に、デンプン、好ましくはじゃがいもデンプン、ゼラチン等の各種添加剤とともに、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウム等の添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の潤滑剤を同時に錠剤化工程に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加え、様々な風味向上剤または着色剤と組み合わせることができる。
また、式1の化合物が吸入により投与されるのが好ましく、またそれらが1日に1回または2回投与されるのが特に好ましい。この目的のために、式1の化合物は、吸入に好適な形態で利用可能としなければならない。吸入可能な調製物には、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤を含まない吸入可能な溶液が含まれ、これらは任意選択で従来の生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する。
本発明の範囲内において、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従い使用可能な調製物を、明細書の次項でより詳細に説明する。
吸入可能な粉末
式1の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤、つまり単糖類(例えばグルコースもしくはアラビノース)、二糖類(例えば乳糖、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖および多糖類(例えばデキストラン)、多価アルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)またはこれらの賦形剤同士の混合物を使用して本発明による吸入可能な粉末を調製することができる。好ましくは、単糖類または二糖類が使用され、乳糖またはグルコースの使用が好ましく、それに限定されないがそれらの水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、乳糖一水和物が最も特に好ましい。粉砕および微粉化により、ならびに最終的に成分を互いに混合することにより本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から知られている。
噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル
本発明に従い使用可能な、噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴射ガス中に溶解した、または分散した形態の式1の化合物を含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴射ガスは、先行技術から知られている。好適な噴射ガスは、n−プロパン、n−ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、および、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素の中から選択される。上述の噴射ガスは、単独で、またはそれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤による吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびpH調整剤等のその他の成分を含有してもよい。これらの成分のすべては当技術分野において既知である。
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明による式1の化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能な溶液および吸入可能な懸濁液を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独であっても、水とエタノールの混合物であってもよい。溶液または懸濁液は、好適な酸を使用して、2から7、好ましくは2から5のpHに調節される。pHは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調節することができる。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および/またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の1種と酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。望ましい場合、特に、その酸性化性だけでなく、例えば香味料、酸化防止剤または錯化剤等のその他の特性を有する酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸等の場合には、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
本発明による目的に使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に、共溶媒および/またはその他の賦形剤を添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基またはその他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本説明において、賦形剤および添加剤という用語は、活性物質製剤の定性的性質を改善するために、活性物質ではないが薬理学的に好適な溶媒中において活性物質(複数可)とともに製剤化され得る、任意の薬理学的に許容される物質を指す。好ましくは、これらの物質は、薬理学的な効果を有さず、または、所望の治療と関連して、認め得るもしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有さない。賦形剤および添加剤には、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定化剤、錯化剤、最終医薬製剤の保存期間を保証もしくは延長する酸化防止剤および/もしくは保存料、香味料、ビタミン、ならびに/または当技術分野で知られるその他の添加剤が含まれる。添加剤にはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩が含まれる。好ましい賦形剤には、例えば、アスコルビン酸等の酸化防止剤(ただしpHを調節するためにすでに使用されていない場合)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロールおよび人体内で生じる同様のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。保存料は、製剤が病原体で汚染されるのを防ぐために使用することができる。好適な保存料は、先行技術から知られる濃度における当技術分野で知られた保存料であり、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。
上述の処置形態において、例えば呼吸器系疾患、COPDまたは喘息という単語を含む同封の説明書、ならびにジヒドロチエノピリミジンおよび上述のものから選択される1種または複数種の組合せの相手を含有する、呼吸器の愁訴の処置のための薬剤のすぐに使用できる包装が提供される。

Claims (23)

  1. α1−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬を製造するための、式1
    Figure 0005615889
    1
    (式中、
    Xは、SOまたはSO2を示し、
    1は、H、C1-6−アルキルを示し、
    2は、HまたはC1-10−アルキルおよびC2-6−アルケニルの中から選択される基であり、この基はハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.22.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、C6-10−アリール、−ヘト、ヘタリール、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から11員の、単環式または二環式の、飽和または部分飽和の、アネレートまたは架橋されていてもよいヘテロ環を示し、
    ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から10員の、単環式または二環式の、アネレートされていてもよいヘテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
    2.1は、Hであるか、またはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式もしくは二環式−C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、C3-10−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘテロアリールおよび−ヘトの中から選択される基であり、
    この基は、OH、O−(C1-3−アルキル)、ハロゲン、C1-6−アルキルおよびC6-10−アリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式もしくは二環式C3-10シクロアルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式もしくは二環式C6-10−アリール、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、CO−NHCH3、−CO−N(CH32、SO2−(C1−C2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基であり、
    この基は、OH、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、単環式または多環式C3-10シクロアルキルを示し、これは、1回または複数回、C1-3−アルキル基を介して架橋されていてもよく、また分岐または非分岐のC1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、−SO2−NR2.22.3、ヘト、−NH−CO−O−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−(C1-6−アルキル)、−NH−CO−O−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C6-10−アリール)、−NH−CO−O−ヘタリール、−NH−CO−ヘタリール、−NH−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-6−アルキル)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−ヘタリール、−N(C1-3−アルキル)−CO−O−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-3−アルキレン)−(C6-10−アリール)、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式または二環式の、C3-10シクロアルキルおよびNR2.22.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、単環式または多環式C6-10−アリールを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.22.3、CH2−NR2.22.3、C3-10−シクロアルキル、ヘト、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CF3、CHF2、CH2F、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、C6-10−アリール、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式もしくは二環式C3-10−シクロアルキル、C6-10−アリール、C1-6−アルキル、C6-10−アリール−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト、ヘタリール、C1-3−アルキレン−OR2.1およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C6-10−アリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    NR12は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.22.3、CO−NR2.22.3、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    3は、C6-10−アリールであり、
    これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−CO−NR2.22.3、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、NR2.2−CO−R2.1、C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、C6-10−アリール、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、ハロゲン、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、C6-10−アリール、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3は、−O−R3.1を示し、
    3.1は、−C1-6−アルキル、−C6-10−アリール、−C1-3−アルキレン−C6-10−アリール、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C1-3−アルキル)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.22.3、NR2.2−CO−R2.1、C6-10−アリール、C6-10−アリール−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、−CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(C1-3−アルキル)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてもよく,
    一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよく、
    4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−OH、−COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、
    −(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−SO2−(C1-2−アルキル)、
    −(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−C6-10−アリール、
    −C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキル)、
    −NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
    −C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−(C6-10−アリール)、
    −C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−(C6-10−アリール)、
    −(C1-2−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
    一方上記基におけるアリールは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−シクロプロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、C6-10−アリール、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する)の化合物、
    またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  2. Xは、SOまたはSO2を示し、
    1は、Hを示し、
    2は、HまたはC1-10−アルキルを示し、これはハロゲンおよびC1-3−フルオロアルキルから選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.22.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基はOH、F、Cl、Br、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環を示し、
    ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式芳香族へテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
    2.1は、HまたはC1-6−アルキル、C1-6−アルカノール、C1-3−ハロアルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、ヘタリール−C1-6−アルキレン、ヘト−C1-6−アルキレン、−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)およびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    2.2およびR2.3は、互いに独立して、HまたはC1-6−アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH32、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
    この基は、OH、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、分岐または非分岐C1-6−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.22.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.22.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよび−NR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、フェニルを示し、これは、OH、SHもしくはハロゲンにより、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.22.3、CH2−NR2.22.3、C3-7−シクロアルキル、C3-7ヘテロ環、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘト−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよび−NR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、−C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、−ヘタリール−C1-6−アルキレン、−ヘト、−ヘタリール、およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよび−NR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    NR12は一緒になってヘテロ環式C4-7環を示し、これは架橋されていてもよく、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、またOH、OR2.1、C1-3−アルキレン−OR.1、オキソ、F、Cl、C1-6−アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.2−COO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−R2.1、CH2−NR2.2−CO−CH2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−SO2−C1-3−アルキル、CH2−NR2.2−SO2−NR2.22.3、CH2−NR2.2−CO−NR2.22.3、CO−NR2.22.3、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
    これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(C1-3−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、CO−NR2.22.3
    −CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘト、−NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレンおよび−ヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、F、Cl、−C1-3−フルオロアルキル、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、C1-3−フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、−C1-6−アルキル、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、SO−R2.1、SO2−R2.1、−O−R2.1、−COOR2.1、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、ヘト、C3-7−シクロアルキルおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、−C1-3−フルオロアルキル、C1-6−アルキル、フェニル、−COO(C1-3−アルキル)およびO−(C1-3−アルキル)の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3は、−O−R3.1を示し、
    3.1は、−C1-6−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、C1-6−アルキル、C1-3−フルオロアルキル、CO−(C1-5−アルキル)、−CO−(C1-3−フルオロアルキル)、−CO−NH−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(C1-6−アルキレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−C1-3−アルキレン−OR2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、O−R2.1;SO−R2.1、SO2−R2.1、COOH、
    COO−(C1-4−アルキル)、−O−C1-3−アルキレン−N(C1-3−アルキル)2、CO−NR2.22.3、NR2.2−CO−R2.1、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、−CO−ヘト、ヘト、
    −CO−C3-7−シクロアルキル、−CO−N(CH3)−C3-7−シクロアルキル、
    3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよく、
    4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、−C1-3−アルキレン−OH、
    −COO(C1-3−アルキル)、−CO−ヘト、−(C1-2−アルキレン)−NH−SO2−(C1-2−アルキル)、
    −(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−SO2−(C1-2−アルキル)、
    −(C1-2−アルキレン)−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル、
    −C1-3−アルキレン−O−C1-3−アルキル、−(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキル)、
    −NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキル)、
    −C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−N(C1-3−アルキル)2、−O−(C1-2−アルキレン)−フェニル
    −C1-3−アルキレン−NH−CO−(C1-3−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)、−CO−フェニル、
    −(C1-2−アルキレン)−N(CH3)−CO−(C1-2−アルキレン)−O−(C1-3−アルキル)を示し、
    上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、C1-3−フルオロアルキル、CN、C1-6−アルキル、−O−R2.1、−COOR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、−C1-3−アルキレン−NR2.22.3、−NR2.22.3、フェニル、C3-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和、または部分飽和へテロ環を形成する、請求項1に記載の使用。
  3. Xは、SOを示し、
    1は、Hを示し、
    2は、HまたはC1-6−アルキルを示し、これは、F、Cl、CF3、CHF2もしくはCH2Fから選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、またはOR2.1、COOR2.1、CONR2.22.3、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、フェニル、ヘト、ヘタリール、単環式C3-7−シクロアルキル、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和または部分飽和へテロ環であり、
    ヘタリールは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよく、
    2.1は、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト−C1-2−アルキレン、C3-7−シクロアルキル−C1-2−アルキレン、フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    2.2およびR2.3は、互いに独立して、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル−C1-3−アルキレン、ヘタリール−C1-3−アルキレン、フェニル、−ヘト、ヘタリール、CO−NH2、−CO−NHCH3、−CON(CH32、SO2−(C1-2−アルキル)、CO−R2.1およびCOOR2.1の中から選択される基を示し、
    この基は、OH、F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびCOOR2.1の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、単環式C3-7シクロアルキルを示し、これは、C1-2−アルカノール、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−アルキレン−OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2−NR2.22.3、−ヘト、−NH−CO−O−(フェニル)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−C1-2−アルキレン、−ヘタリール−C1-2−アルキレン、単環式C3-7シクロアルキルおよびNR2.22.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
    この基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、フェニルを示し、これは、OH、SH、F、ClもしくはBrで、またはOR2.1、COOR2.1、NR2.22.3、CH2−NR2.22.3、単環式C3-7−シクロアルキル、−ヘト、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘト−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、フェニル、SO2−CH3、SO2−CH2CH3およびSO2−NR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    2は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、
    この基は、F、Cl、OH、オキソ、CF3、CHF2およびCH2Fの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、メタノール、エタノール、単環式C3-7−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−C1-2−アルキレン、ヘタリール−C1-2−アルキレン、−ヘト、−ヘタリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
    これは、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO−CH3、COOCH3、COOCH2CH3、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−ヘタリール、−CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘト、−CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、CO−NH2、CONH(CH3)、CON(CH32、−CO−NH−(メチレン)−ヘト、−CO−NH−(エチレン)−ヘト、
    −NH−CO−メチル、NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、−NH−CO−プロピル、NCH3−CO−プロピル、−NH−CO−イソプロピル、NCH3−CO−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、het−メチレン、ヘト−エチレン、−ヘト、−CO−ヘト、−CO−N(CH3)−ヘト、CO−N(CH3)−シクロプロピル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−メチレン、C3-7−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレン、−ヘタリール、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH32、−NH2、−NH(CH3)および−N(CH32の中から互いに独立して選択される、1個または2個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、F、Cl、−CF3、CHF2、CH2F、オキソ、メチルおよびフェニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH32、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH32、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3は、−O−R3.1を示し、
    3.1は、−C1-3−アルキル、−フェニル、−C1-3−アルキレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基を示し、
    この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
    CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、−CO−(CF3)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
    −CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、
    −CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
    −CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール
    −CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(シクロプロピル)−ヘト、−CO−N(C5-7−シクロアルキル)−ヘト、
    −メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチル、−プロピレン−O−メチル、
    −メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−プロピレン−O−エチル、−メチレン−NH2
    −メチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH32、−エチレン−NH2
    −エチレン−NHCH3、−エチレン−N(CH32、NH2、N(CH32、NHCH3、−O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、O−ブチル、O−イソブチル、−SO−CH3、SO−エチル、−SO−プロピル、−SO−イソプロピル、SO2−メチル、−SO2−エチル、SO2−プロピル、SO2−イソプロピル、
    COOH、COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
    −O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2
    −O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NH(CH3)、CO−N(CH32、−NH−CO−メチル、
    −NCH3−CO−メチル、−NH−CO−エチル、NCH3−CO−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、−CO−ヘト、ヘト、
    −CO−C5-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C5-7−シクロアルキル、
    −CO−N(CH3)−シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル−メチレン、C5-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよく、
    4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、
    −COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
    −(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
    −(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
    −(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
    −(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
    −(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
    −メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
    −エチレン−O−エチル、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
    −(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
    −NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
    −メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
    −エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
    −メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
    −メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
    −エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
    −エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
    −メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
    −エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
    −エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
    −(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
    −(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、
    −CO−フェニルを示し、
    上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよく、
    あるいは、
    3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2CH3)、CH2−NH2、CH2−NH(CH3)、CH2−N(CH32、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH32、フェニル、C5-7−シクロアルキル、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の、不飽和、飽和または部分飽和ヘテロ環を形成する、請求項1または2のいずれか1項に記載の使用。
  4. 2は、式2
    Figure 0005615889
    2
    (式中、R6は、OHまたはNH2であり、
    5は、C1-4−アルキル、S、OおよびNの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員から6員のヘテロアリール、ならびにフェニルの中から選択される基であり、この基は、OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、COOR2.1、CH2−NR2.22.3およびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)に従う基を示す、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
  5. 2は、式2
    Figure 0005615889
    2
    (式中、R6は、OHまたはNH2であり、
    5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである)に従う基を示す、請求項4に記載の使用。
  6. 2は、スピロ位で、−CH2−OR2.1、分岐または非分岐C2-6−アルキレン−OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−CF3、CHF2、CH2FおよびC2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい、単環式の3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキル環であり、
    2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
  7. 2は、−NH2、CH2−NH2、−NH(CH3)、−N(CH32、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、NH−CO−(tert−ブチル)、−NH−CO−O−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−(tert−ブチル)、−N(CH3)−CO−O−(tert−ブチル)、−CF3、−CHF2、CH2F、F、ClおよびBrの中から選択される別の基で置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用。
  8. 2は、1つまたは両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NH(CH3)およびN(CH32の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを示し、R2.1は、H、メチルまたはエチルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
  9. 2は、それぞれの場合において、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する、単環式の飽和3員、4員、5員、6員または7員へテロ環の中から選択される基であり、この基は、フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OHおよびオキソの中から選択される1個もしくは複数の基で、またはOR2.1、C1-3−アルキレン−OR2.1、SR2.1、SO−R2.1、SO2−R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6−アルカノール、C3-10−シクロアルキル、フェニル、C1-6−アルキル、フェニル−C1-6−アルキレン、C5-10−ヘテロアリール−C1-6−アルキレン、C5-10ヘテロ環、C5-10−ヘテロアリールおよびNR2.22.3の中から選択される1個もしくは複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6−アルキル、フェニルおよびNR2.22.3の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    2.1、R2.2およびR2.3は、請求項1に定義される通りである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式1の使用。
  10. 2は、N、OおよびSの中から選択されるヘテロ原子を有する、単環式飽和6員へテロ環の中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3およびN(CH32、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項9に記載の使用。
  11. 2は、ピペリジンまたはテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH32、オキソ、メチルおよびメトキシの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項9または10に記載の使用。
  12. 3は、ナフタレンまたはフェニルであり、
    これは、任意の位置で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、−OCH3、OCH2CH3;SO2−CH3、SO2−CH2CH3、COOCH3およびCO−O−CH2CH3の中から互いに独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
  13. 3は、ヘトおよびヘタリールの中から選択される基を示し、この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、C5-7−シクロアルキル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、-COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、ヘトおよびヘタリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピルおよびO−メチル、O−エチル、O−プロピルおよびO−イソプロピルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチルを示し、
    ヘトは、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、3員から7員の単環式飽和もしくは部分飽和ヘテロ環、または7員から11員の二環式のアネレートされた飽和もしくは部分飽和ヘテロ環であり、
    ヘタリールは、それぞれの場合において、N、SまたはOの中から互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員から6員の単環式芳香族へテロアリール、または7員から11員の二環式のアネレートされた芳香族へテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和または部分飽和であってもよい、請求項1または2のいずれか1項に記載の使用。
  14. 3は、二環式の7員から11員の飽和もしくは部分飽和へテロ環、または二環式の7員から11員のヘテロアリールから選択される基を示し、この基は、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
    この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項13に記載の使用。
  15. 3は、単環式の飽和もしくは部分飽和3員から7員へテロ環、または単環式の5員から6員へテロアリールから選択される基を示し、
    この基は、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジンおよびジヒドロピラゾールの中から選択され、
    この基は、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−COO−メチル、−COO−エチル、−COO−プロピル、−COO−イソプロピル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2−NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、フラニルおよびピリジニルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、一方これらの基は、OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−COO−メチル、−COO−エチルおよびO−メチル、O−エチルの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項13に記載の使用。
  16. 3およびR4は一緒になって、N、OおよびSの中から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、SO−(CH3)、SO−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、飽和または部分飽和5員から6員ヘテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または部分飽和3員から11員ヘテロ環を形成する、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
  17. 3およびR4は一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジンおよびジヒドロインドール、ジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式ヘテロ環を形成し、このヘテロ環はF、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、COO−メチル、−COO−エチル、O−メチル、O−エチル、SO2−(CH3)、SO2−(CH2−CH3)、フェニル、−CH2−NH2、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH32、NH2、NHCH3、N(CH32、飽和または部分飽和5員から6員へテロ環および5員から6員へテロアリールの中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、請求項16に記載の使用。
  18. 3は、−O−R3.1であり、
    3.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリールおよびヘトの中から選択される基であり、
    この基は、オルト、パラまたはメタ位で、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−CF3、CHF2、CH2F、CO−(メチル)、CO−(エチル)、
    CO−(プロピル)、CO−(イソプロピル)、CO−(ブチル)、CO−(イソブチル)、−CO−(CF3)、
    −CO−(CH2F)、−CO−(CHF2)、−CO−NH−(メチレン)−ヘタリール、
    −CO−NH−(エチレン)−ヘタリール、−CO−NH−(プロピレン)−ヘタリール、
    −CO−NH−(イソプロピレン)−ヘタリール、
    −CO−N(CH3)−(メチレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(エチレン)−ヘタリール、
    −CO−N(CH3)−(プロピレン)−ヘタリール、−CO−N(CH3)−(イソプロピレン)−ヘタリール、
    −CO−N(CH3)−ヘト、−CO−N(C3-7−シクロアルキル)−ヘト、−メチレン−O−メチル、
    −エチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−エチル、−メチレン−NH2
    −エチレン−NH2、−メチレン−NHCH3、−エチレン−NHCH3、−メチレン−N(CH32
    −エチレン−N(CH32、−NH2、−NHCH3、−N(CH32、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、
    −O−イソプロピル、−SO−CH3、−SO−(CH2CH3)、−SO2−CH3、−SO2−(CH2CH3)、COOH、
    COO−(メチル)、COO−(エチル)、COO−(プロピル)、COO−(イソプロピル)、
    −O−メチレン−N(メチル)2、−O−エチレン−N(メチル)2、−O−メチレン−N(エチル)2
    −O−エチレン−N(エチル)2、CO−NH2、CO−NHCH3、CO−N(CH32、NH−CO−メチル、NCH3−CO−メチル、NH−CO−エチル、N(CH3)−CO−エチル、
    フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘト−メチレン、ヘト−エチレン、
    −CO−ヘト、ヘト、−CO−C4-7−シクロアルキル、−CO−シクロプロピル、
    −CO−N(CH3)−シクロプロピル、−CO−N(CH3)−C4-7−シクロアルキル、
    4-7−シクロアルキル、シクロプロピル、C4-7−シクロアルキル−メチレン、
    シクロプロピル−メチレン、C4-7−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール−メチレン、ヘタリール−エチレンおよびヘタリールの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてもよく、
    一方これらの基は、F、Cl、Br、メチル、O−メチル、エチル、O−エチル、OH、オキソおよびCF3の中から互いに独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてもよい、請求項1または2のいずれか1項に記載の使用。
  19. 4は、H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、メチル、エチル、O−メチルまたはO−エチル、−メチレン−OH、−エチレン−OH、−プロピレン−OH、イソプロピレン−OH、
    −COO(メチル)、−COO(エチル)、−COO(プロピル)、−COO(イソプロピル)、−CO−ヘト、
    −(メチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(メチレン)−NH−SO2−(エチル)、
    −(エチレン)−NH−SO2−(メチル)、−(エチレン)−NH−SO2−(エチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
    −(エチレン)−N(CH3)−SO2−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−SO2−(エチル)、
    −(メチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(メチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
    −(エチレン)−O−(メチレン)−フェニル、−(エチレン)−O−(エチレン)−フェニル、
    −メチレン−O−メチル、−メチレン−O−エチル、−エチレン−O−メチル
    −エチレン−O−エチル、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)
    −(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチル)、−(エチレン)−N(CH3)−CO−(エチル)、
    −NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
    −メチレン−NH−CO−(メチル)、−メチレン−NH−CO−(エチル)、
    −エチレン−NH−CO−(メチル)、−エチレン−NH−CO−(エチル)、
    −メチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
    −メチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
    −エチレン−NH−CO−(メチレン)−N(メチル)2
    −エチレン−NH−CO−(エチレン)−N(メチル)2
    −メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
    −エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −メチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −メチレン−NH−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
    −エチレン−NH−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(メチル)、
    −(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(メチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −(メチレン)−N(CH3)−CO−(エチレン)−O−(エチル)、
    −(エチレン)−N(CH3)−CO−(メチレン)−O−(エチル)、
    −O−(メチレン)−フェニル、−O−(エチレン)−フェニル、
    −CO−フェニルを示し、
    一方上記基におけるフェニルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−OHおよびCF3の中から選択される1個または複数のその他の基で置換されていてもよい、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用。
  20. 3は、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールの中から選択される基であり、一方これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O−メチル、O−エチル、O−プロピル、O−イソプロピル、OH、F、Cl、Br、CF3、フェニル、ヘタリールおよびC3-6−シクロアルキルの中から互いに独立して選択される、1個、2個または3個のさらなる基で置換されていてもよい、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用。
  21. Figure 0005615889
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    Figure 0005615889
    Figure 0005615889
    の中から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
  22. 請求項1から21のいずれか1項に記載の式1に従う上記化合物の1種または複数種を含有することを特徴とする、α1−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬製剤。
  23. ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、その他のPDE4阻害薬、EGFR阻害薬およびLTD4拮抗薬、CCR3阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬ならびにSYK阻害薬の中から選択される1種または複数種の活性物質と組み合わせて、請求項1から21のいずれか1項に記載の1種または複数種の式1の化合物を含有することを特徴とする、α1−アンチトリプシン欠損症、特発性肺線維症及び関節リウマチから選択される炎症性疾患の治療のための医薬製剤。
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