EA019480B1 - Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4 - Google Patents

Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4 Download PDF

Info

Publication number
EA019480B1
EA019480B1 EA201000609A EA201000609A EA019480B1 EA 019480 B1 EA019480 B1 EA 019480B1 EA 201000609 A EA201000609 A EA 201000609A EA 201000609 A EA201000609 A EA 201000609A EA 019480 B1 EA019480 B1 EA 019480B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
group
methylene
alkylene
Prior art date
Application number
EA201000609A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000609A1 (ru
Inventor
Паскаль Пузе
Ральф Андерскевитц
Хорст Доллингер
Деннис Фиген
Томас Фокс
Рольф Гёггель
Кристоф Хёнке
Домник Мартирес
Петер Николаус
Клаус Клиндер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39154006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019480(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201000609A1 publication Critical patent/EA201000609A1/ru
Publication of EA019480B1 publication Critical patent/EA019480B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые пиперидинодигидротиенопиримидины формулы (1)в которой X обозначает SO или SO, предпочтительно, однако, SO, a R, R, Rи Rмогут иметь указанные в п.1 формулы изобретения значения, а также их фармакологически приемлемые соли и содержащие такие соединения фармацевтические композиции. Эти новые пиперидинодигидротиенопиримидины пригодны для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы 1
в которой X обозначает 80 или 8О2, предпочтительно, однако, 80, а К1, Я2, Я3 и Я4 могут иметь указанные в п.1 формулы изобретения значения, а также к их фармакологически приемлемым солям и к содержащим такие соединения фармацевтическим композициям.
Эти новые пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды пригодны для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний.
Уровень техники
В и8 3318881 и ВЕ 663693 описано получение пиперазинодигидротиено[3,2-б]пиримидинов, которые обладают свойствами сердечно-сосудистых и седативных средств. В \У0 2006/111549 и ЕР 06112779.1 (ЕР 1847543) описаны дигидротиенопиримидинсульфоксиды, которые вместо пиперидина замещены пиперазином.
Описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что наряду с пиперазинодигидротиенопиримидинсульфоксидами пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды формулы 1, в которой Я3 и Я4 имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, и прежде всего те, в которых X обозначает 80, наиболее пригодны для лечения воспалительных заболеваний и по своей эффективности превосходят соответствующие пиперазинодигидротиенопиримидинсульфоксиды, известные из уровня техники.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются соединения формулы 1
в которой
X обозначает 80 или 802,
Я1 обозначает Н,
Я2 обозначает С1-С10алкил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей 0Я2'1, фенил, моноциклический -С3С10циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, 0Я2'1, оксогруппу, С1-С6алкил и С1-С6алканол, где
Не! представляет собой 3-11-членный моно- либо бициклический, насыщенный либо частично насыщенный, необязательно аннелированный или необязательно имеющий внутренний мостик гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 или О, гетарил представляет собой 5-10-членный моно- либо бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, где
Я2'1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алканол, С1С3галоалкил, моно- и бициклический -С3-С!0циклоалкнл, С6-С!0арил-С1-С6алкилен, гетарил-С1С6алкилен-, Не1-С|-С6алкилен-. С^С^циклоалкил-С^Сщлкилен-, моно- и бициклический С6-С!0арил, гетероарил и -Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, О-(С1-С3алкил), галоген, С1-С6алкил и С6-С!0арил, или
Я2 обозначает моноциклический С3-С10циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей разветвленный и неразветвленный С1-С6алканол, С1С3алкнлен-ОЯ2'1, 0Я21, -NН-С0-0-(С1-С6алкил) и ΝΕ2^3, где
Я2.2 и Я2.3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей
- 1 019480
С1-С6алкил, моно- и бициклический Сз-Сюциклоалкил, Сб-Сюарил-С1-Сбалкилен, гетарил-С1-Сбалкилен, моно- и бициклический С6-С10арил, Не!, гетарил, СО-НН2, СО-ННСН3, -СО-Ы(СН3)2, 8О2-(С1-С2алкил), СО-К2'1 и СООР2'1, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С1-С6алкил, С6-С10арил и СООК2'1, или
К2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН, или галогеном, или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОК2'1 и С1-С6алкил, или
К2 обозначает моноциклический 6-членный Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу или С1-С6алкил, и где
К3 обозначает С6-С10арил, выбранный из фенила и нафтила, который необязательно замещен в орто-, пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, ΟΝ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, -С1С3алкилен-ОК2'1, Ю-Сщлкилен-ИК^К2'3, -ХК К2 \ О-К2'1, 8О-К2'1, 8О2-К24, СООК2'1, -СО-ИН-^С6алкилен)гетарил, -СО-NН-гетарил, -СОА(СН3)-НеГ -СО^(СН3)-(С1-С3алкилен)-Не!, -0Ο-Ν(0Η3)-(0ιС3алкилен)гетарил, -СО-Ы(С3-С7циклоалкил)-Не!, -СО-NК2'2К2'3, -сО-NН-(С1-С6алкилен)-Не!, НК2'2-СОК2'1, С6-С10арил, С6-С10арил-С1-С2алкилен, Не!-С1-С2алкилен, -Не!, -СО-Не!, СОА(СН3)-С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, гетарил-С1-С2алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, -С1-С3фторалкил, оксогруппу, метил и фенил, или где
К3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С3фторалкил, ΟΝ, ОН, оксогруппу, -С1-С6алкил, -С1-С3алкилен-NК2'2К2'3, -ИК2'2К2'3, 8ОК2'1, 8О2-К2'1, -О-К2'1, -СООК2'1, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), С6-С10арил, Не!, С3-С7циклоалкил и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, -С1-С3фторалкил, С1-С6алкил, С6-С10арил, -СОО(С1-С3алкил) и О-(С1-С3алкил), или где
К3 обозначает -О-К3'1, где
К3'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С1-С6алкил, -С6-С10арил, -С1С3алкилен-С6-С10арил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, ΟΝ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, СО-(С1-С5алкил), -СО(С1-С3фторалкил), -СО-НН-(С1-С6алкилен)гетарил, -СО-Ы^-СщлкилНС^С^лкиленХетарил, -СО-И(С1С3алкил)-Не!, -СО-Ы(С3-С7циклоалкил)-Не!, -С1-С3алкилен-ОК2'1, -С1-С3алкилен-НК2'2К2'3, -ИК2'2К2'3, ОК2'1, 8О-К2'1, 8О2-К2'1, СООН, СОО-(С1-С4алкил), -О-С1-С3алкиленА(С1-С3алкил)2, СОАК2'2К2'3, \К22СО-К2'1, С6-С10арил, С6-С10арил-С1-С2алкилен, Не!-С1-С2алкилен, -СО-Не!, Не!, -СО-С3-С7циклоалкил, -СО-Н(С1-С3алкил)-С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, гетарил-С1С2алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СР3, и где
К4 обозначает Н, ΟΝ, ОН, СР3, СНР2, СН2Р, Р, метил, этил, -О-(С1-С3алкил), -С1-С3алкилен-ОН, -СОО(С1-С3алкил), -СО-Не!, -(С1-С2алкилен)-НН-8О2-(С1-С2алкил), -(С1-С2алкилен)-Н(С1-С3алкил)-8О2(С1-С2алкил), -(С1-С2алкилен)-О-(С1-С2алкилен)-С6-С10арил, -С1-С3алкилен-О-С1-С3алкил, -(С1-С2алкилен)-Н(С1-С3алкил)-СО-(С1-С2алкил), -НН-СО-(С1-С3алкилен)-О-(С1-С3алкил), -С1-С3алкилен-НН-СО(С1 -С3алкил), -С1 -С3алкилен-НН-СО-(С1 -С3алкилен)-И(С1 -С3алкил)2, -О-(С1 -С2алкилен)-(С6-С10арил), -С1 С3алкилен-НН-СО-(С1-С3алкилен)-О-(С1-С3алкил), -СО-(С6-С10арил) или -(С|-С2алкилен)-Х(С|-С3алкил)СО-(С1-С2алкилен)-О-(С1-С3алкил), при этом арил в вышеуказанных остатках в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -Оциклопропил, -ОН и СР3, или где
К3 и К4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, С1-С3фторалкил, ΟΝ, С1-С6алкил, -О-К2'1, -СООК2'1, 8ОК2'1, 8О2-К21, -С1-С3алкилен-НК2'2К2'3, -ЫК2'2К2'3, С6-С10арил, С3-С7циклоалкил, Не! и гетарил, а также их фармакологически приемлемые соли,
Необходимо особо отметить, что соединения, определенные выше, могут являтся К-энантиомерами формулы А, а также 8-энантиомерами формулы А' относительно стереоцентра, находящегося в соединениях формулы 1 у их сульфоксидного атома серы
- 2 019480
К3 К3
л или Л .
Предпочтительны указанные выше соединения формулы 1, в которых
X обозначает 80 или 8О2,
Я1 обозначает Н,
Я2 обозначает С1-С1оалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, или который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2'1, фенил, моноциклический С3С7циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, ОЯ2'1, оксогруппу, С1-С6алкил, С1-С6алканол, где
Не! представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или 7-11-членный бициклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический или 7-11-членный бициклический ароматический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, и где
Я2'1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алканол, С1С3галоалкил, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С6алкилен, гетарил-С1-С6алкилен, Не!-С1С6алкилен, -С3-С7циклоалкил-С1-С6алкилен, фенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, С1-С6алкил, -О-(С1-С3алкил) и фенил, или
Я2 обозначает моноциклический С3-С7циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей разветвленный и неразветвленный С1-С6алканол, С1Сзалкилен-(ОЯ2'1,ОЯ2'1), -1ЧН-СО-О-(С1-С6алкил) и NЯ2'2Я2'3, где
Я2'2 и Я2'3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С3алкилен, гетарил-С1-С3алкилен, фенил, Не!, гетарил, ί.Ό-ΝΗ7. -СО-ХНСН3, -ίΌΝ(ί.Ή3)7. 8О2-(С1-С2алкил), СО-Я2'1 и СООЯ2'1, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, С1-С6алкил, фенил и СООЯ2'1, или
Я2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН или галогеном или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2'1 и С1-С6алкил, или
Я2 обозначает моноциклический 6-членный Не!, выбранный из пиперидина или тетрагидропирана, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, ОН, оксогруппу и С1-С6алкил, и где
Я3 обозначает нафталин или фенил, который необязательно замещен в орто-, пара- или метаположении одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, ΟΝ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, -С1-С3алкилен-ОЯ2'1, -С1-С3алкиленΝΒ2'Ή2'3, -ΝΒ2'Ή2'3, О-Я2'1, 8О-Я2'1, 8О2-Я2'1, СООЯ2'1, -СО-ХНДС-СалкиленХетарил, -СО-NН-гетарил, -СО-^СН3)-Не!, -СО^(СН3)-(С1-С3алкилен)-Не!, -СО-^СНДДС-СздлкиленХетарил, -00-Ν(03С7циклоалкил)-Не!, СО^Я2'2Я2'3, -СЮАН-(СУС,алкилен)-Не1, ^Я2'2-СО-Я2Л, фенил, фенил-С1С2алкилен, -Не!-С1-С2алкилен, -Не!, -СО-Не!, -СО-^СН3)-Не!, СО-^СН3)-С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, -гетарил-С1-С2алкилен и -гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, -С1-С3фторалкил, оксогруппу, метил и фенил, или где
Я3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, С1-С3фторалкил, ΟΝ, ОН, оксогруппу, -С1-С6алкил, -С-Сщлкилен^Я^Я2'3, -ХЯ22Я2'3, 8ОЯ2'1, 8О2-Я2'1, -О-Я2'1, -СООЯ2'1, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), фенил, Не!, С3-С7циклоалкил и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, -С1-С3фторалкил, С1-С6алкил, фенил, -СОО(С1С3алкил) и О-(С1-С3алкил), или где
- 3 019480
Я3 обозначает -Θ-Я3'1, где
Я3'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С1-Сбалкил, -фенил, -С1С3алкиленфенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо метаположении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, ΟΝ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, СО-(С1-С5алкил), -СО-(С1С3фторалкил), -СО-NН-(С1-С6алкилен)гетарил, -СО-^СНД-^-С^лкиленХетарил, -СО-МСН3)-Не1. -СО-^С3-С7циклоалкил)-Не!, -С1-С3алкилен-ОЯ2'1, -С^С^лкилен^Я^Я2'3, -NЯ2'2Я2'3, О-Я2'1, 80-Я2'1, 8О2-Я2Л, СООН, СОО-(С1-С4алкил), -О-С^Сщлкилен-^С^СщлкилЬ, С()-Ж Г, NЯ2'2-СО-Я2'1, фенил, фенил-С1-С2алкилен, Не!-С1-С2алкилен, -СО-Не!, Не!, -СО-С3-С7циклоалкил, -ίΌ-Ν(ί.Ή3)-ί’3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, гетарил-С1-С2алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СР3, и где
Я4 обозначает Н, С^ ОН, СР3, СНР2, СН2Р, Р, метил, этил, О-метил, О-этил, О-пропил, Оизопропил, -С1-С3алкилен-ОН, -СОО(С1-С3алкил), -СО-Не!, -(С1-С2алкилен)-NН-8О2-(С1-С2алкил), -(С1С2алкилен)^(СН3)-8О2-(С1 -С2алкил), -(С1 -С2алкилен)-О-(С1 -С2алкилен)фенил, -С1 -С3алкилен-О-С1 С3алкил, -(С^С^лкиленГ^СНД-СО-^-С^лкил), ^Н-СО-^-С^лкиленГО-^-С^лкил), -С1-С3алкилен-NН-СО-(С1 -С3алкил), -С1 -С3алкилен-NН-СО-(С1 -С3алкилен)-^С1 -С3алкил)2, -О-(С1 -С2алкилен)фенил, -С1-С3алкилен-NН-СО-(С1-С3алкилен)-О-(С1-С3алкил), -СО-фенил или -(СУС%1лкилен)-МС’Н3)-С’О(С1-С2алкилен)-О-(С1-С3алкил), при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и СР3, или где
Я3 и Я4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу, С1-С3фторалкил, ΟΝ, С1-С6алкил, -О-Я2'1, -СООЯ2'1, 8ОЯ2'1, 8О2-Я21, -С^Сщлкилен^Я^Я2'3, -ΝΚ.^Κ23, фенил, С3-С7циклоалкил, Не! и гетарил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Предпочтительны, кроме того, указанные выше соединения формулы 1, в которых
X обозначает 8О,
Я1 обозначает Н,
Я2 обозначает С1-С6алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2'1, фенил, моноциклический С3-С7циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, ОЯ2'1, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, метанол, этанол, где Не! представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, где
Я2'1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, метанол, этанол, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С2алкилен, -гетарил-С1-С2алкилен, -Не!С1-С2алкилен, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, фенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, метил, этил, пропил, изопропил, О-метил, О-этил, О-пропил, О-изопропил и фенил, или
Я2 обозначает моноциклический С3-С7циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С2алканол, С1-С3алкилен-ОЯ2'1, ОЯ2'1, -Ж-СО-О-^С6алкил) и №2'2Я2'3, где
Я2'2 и Я2'3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С3алкилен, гетарил-С1С3алкилен, фенил, -Не!, -гетарил, СО-Ж2, СО-ЖСН3, СО^СН3)2, 8О2-(С1-С2алкил), СО-Я2'1 и СООЯ2'1, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, метил, этил, пропил, изопропил, фенил и СООЯ2'1, или
Я2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН, атомом Р, атомом С1 или атомом Вг или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2'1, метил, этил, пропил и изопропил, или
Я2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, ОН, оксогруппу, или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, и где
Я3 обозначает нафтил или фенил, который необязательно замещен в орто-, пара- или мета
- 4 019480 положении одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЫ, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, -ОСН3, ОСН2СН3, 8О2-СН3, 8О-СН3, СООСН3, СООСН2СН3, -СО-ЫН-(метилен)гетарил, -СО-ЫН(этилен)гетарил, -СО-ЫН-гетарил, -СО-Ы(СН3)-Не!, -СО-Ы(СН3)-(метилен)-Не!, -СО-Ы(СН3)-(этилен)Нс1. -СО-Ы(СН3)-(метилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-(этилен)гетарил, -СО-Ы(циклопропил)-Не!, СО-ЫН2, СОЫН(СН3), СОЫ(СН3)2, -СО-ЫН-(метилен)-Не!, -СО-ЫН-(этилен)-Не!, -ЫН-СО-метил, ЫСН3-СО-метил, -ЫН-СО-этил, ЫСН3-СО-этил, -ЫН-СО-пропил, ЫСН3-СО-пропил, -ЫН-СО-изопропил, ЫСН3-СОизопропил, фенил, фенилметилен, фенилэтилен, Не!-метилен, Не!-этилен, -Не!, -СО-Не!, -СО-Ы(СН3)-Не!, СО-Ы(СН3)-циклопропил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметилен, С3-С7циклоалкилэтилен, гетарилметилен, гетарилэтилен, -гетарил, СН2-ЫН2, СН2-ЫН(СН3), СН2-Ы(СН3)2, -ЫН2, -ЫН(СН3) и -Ы(СН3)2, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, -СЕ3, СНЕ2, СН2Е, оксогруппу, метил и фенил, или где
Я3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СЫ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, 8О-(СН3), 8О-(СН2-СН3), 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), фенил, СН2-ЫН2, СН2-ЫН(СН3), СН2-Ы(СН3)2, -ЫН2, -ЫН(СН3), -Ы(СН3)2, Не! и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил, или где Я3 обозначает -О-Я3'1, где
Я3'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С1-С3алкил, -фенил, -С1С3алкиленфенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо метаположении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЫ, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СО-(метил), СО-(этил), СО-(пропил), СО-(изопропил), -СО-(СЕ3), -СО-ЫН(метилен)гетарил, -СО-ЫН-(этилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-(метилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-(этилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-(пропилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-(изопропилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-Не!, -СО-Ы(циклопропил)-Не!, -СО-Ы(С5-С7циклоалкил)-Не!, -метилен-О-метил, -этилен-О-метил, -пропилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-этил, -пропилен-О-этил, -метилен-ЫН2, -метилен-ЫНСН3, -метилен-Ы(СН3)2, -этилен-ЫН2, -этилен-ЫНСН3, -этилен-Ы(СН3)2, ЫН2, Ы(СН3)2, ЫНСН3, -О-метил, О-этил, О-пропил, Оизопропил, О-бутил, О-изобутил, -8О-СН3, 8О-этил, -8О-пропил, -8О-изопропил, 8О2-метил, -8О2-этил, 8О2-пропил, 8О2-изопропил, СООН, СОО-(метил), СОО-(этил), СОО-(пропил), СОО-(изопропил), -Ометилен-Ы(метил)2, -О-этилен-Ы(метил)2, -О-метилен-Ы(этил)2, -О-этилен-Ы(этил)2, СО-ЫН2, СОЫН(СН3), СО-Ы(СН3)2, -ЫН-СО-метил, -ЫСН3-СО-метил, -ЫН-СО-этил, ЫСН3-СО-этил, фенил, фенилметилен-, фенилэтилен-, Не!-метилен-, Не!-этилен-, -СО-Не!, Не!, -СО-С5-С7циклоалкил, -СО-циклопропил, -СО-Ы(СН3)-С5-С7циклоалкил, -СО-Ы(СН3)-циклопропил, С5-С7циклоалкил, циклопропил, С5С7циклоалкилметилен, С5-С7циклоалкилэтилен, циклопропилметилен, циклопропилэтилен, гетарилметилен, гетарилэтилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, Ометил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СЕ3, и где
Я4 обозначает Н, СЫ, ОН, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, Е, метил, этил, О-метил, О-этил, -метилен-ОН, -этиленОН, -пропилен-ОН, изопропилен-ОН, -СОО(метил), -СОО(этил), -СОО(пропил), -СОО(изопропил), -СОНе!, -(метилен)-ЫН-8О2-(метил), -(метилен)-ЫН-8О2-(этил), -(этилен)-ЫН-8О2-(метил), -(этилен)-ЫН8О2-(этил), -(метилен)-Ы(СН3)-8О2-(метил), -(метилен)-Ы(СН3)-8О2-(этил), -(этилен)-Ы(СН3)-8О2-(метил), -(этилен)-Ы(СН3)-8О2-(этил), -(метилен)-О-(метилен)фенил, -(метилен)-О-(этилен)фенил, -(этилен)-О(метилен)фенил, -(этилен)-О-(этилен)фенил, -метилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-метил, -этилен-О-этил, -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(метил), -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(этил), -(этилен)-Ы(СН3)-СО(метил), -(этилен)-Ы(СН3)-СО-(этил), -ЫН-СО-(метилен)-О-(метил), -ЫН-СО-(метилен)-О-(этил), -ЫНСО-(этилен)-О-(метил), -ЫН-СО-(этилен)-О-(этил), -метилен-ЫН-СО-(метил), -метилен-ЫН-СО-(этил), -этилен-ЫН-СО-(метил), -этилен-ЫН-СО-(этил), -метилен-ЫН-СО-(метилен)-Ы(метил)2, -метилен-ЫНСО-(этилен)-Ы(метил)2, -этилен-ЫН-СО-(метилен)-Ы(метил)2, -этилен-ЫН-СО-(этилен)-Ы(метил)2, -метилен-ЫН-СО-(метилен)-О-(метил), -метилен-ЫН-СО-(этилен)-О-(метил), -этилен-ЫН-СО-(метилен)О-(метил), -метилен-ЫН-СО-(метилен)-О-(этил), -метилен-ЫН-СО-(этилен)-О-(этил), -этилен-ЫН-СО(метилен)-О-(этил), -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(этилен)-О(метил), -(этилен)-Ы(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(этилен)-О-(этил), -(этилен)-Ы(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -О-(метилен)фенил, -О(этилен)фенил или -СО-фенил, при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и СЕ3, или где
Я3 и Я4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включаю- 5 019480 щей Ν, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу, СР3, СНР2, СН2Р, ΟΝ, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2СН3), 8О-(СН3), 80(СН2СН3), Ο^-Ν^, СН2-Ж(СН3), СН2-Л(СН3)2, -Ν^, -1МН(СН3), -Ν(№3)2, фенил, С5-С7циклоалкил, Не! и гетарил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Еще одним предпочтительным объектом настоящего изобретения являются далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает остаток формулы 2
где Я6 обозначает ОН и
Я5 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С1-С4алкил и фенил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, Вг, ОЯ2'1, оксогруппу, метил, этил, метанол, этанол, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает остаток формулы 2
где Я6 обозначает ОН и
Я5 обозначает метил, этил, пропил или изопропил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть замещено в спиро-положении остатком, выбранным из группы, включающей -СН2ОЯ2'1, разветвленный и неразветвленный С2-С3алкилен-ОЯ21, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, где
Я2'1 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Предпочтительны также вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает циклопропил, который необязательно может быть замещен дополнительным остатком, выбранным из группы, включающей -ΝΠ2, -Ж(СН3), -Л(СН3)2, изопропил, -Ж-СО-О-(трет -бутил), -Н(СН3)-СО-О-(трет-бутил), Р, С1 и Вг, а также их фармакологически приемлемые соли.
Предпочтительны далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в одном или обоих метаположениях одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, Р, С1, Вг, ОН, ОЯ2'1, где
Я2'1 обозначает Н, метил или этил, а также их фармакологически приемлемые соли'
Предпочтительны далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы фтор, хлор, бром, ОН и оксогруппу или С1-С6алкил, где
2'1 2'2 2'3
Я ' , Я ' и Я ' имеют указанные в пН значения, а также их фармакологически приемлемые соли'
К другим предпочтительным объектам настоящего изобретения относятся вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, а также их фармакологически приемлемые соли'
К следующим предпочтительным объектам настоящего изобретения относятся вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
Я2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из
- 6 019480 группы, включающей Е, С1, Вг, ОН, оксогруппу и метил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующими предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
В3 обозначает нафталин или фенил, который необязательно может быть замещен в любом положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЛ, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, -ОСН3, ОСН2СН3, 8О2-СН3, 8О2-СН2СН3, СООСН3 и СО-О-СН2СН3, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующими предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
В3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СЛ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, С.'5-С.'-циклоалкил. -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), 8О-(СН3), 8О-(СН2-СН3), фенил, -СН2-ЛН2, -СН2-ЛНСН3, -СН2-Л(СН3)2, ЛН2, ЛНСН3, Л(СН3)2, Не! и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, О-метил, О-этил, О-пропил и О-изопропил, и где
В4 обозначает Н, СЛ, ОН, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, Е, метил, этил, О-метил или О-этил, где
Не! представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или 7-11-членный бициклический, аннелированный насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Л, 8 и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический или 7-11-членный бициклический, аннелированный ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Л, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
В3 обозначает бициклический 7-11-членный насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или бициклический 7-11-членный гетероарил из группы, включающей индол, дигидроиндол, хиназолин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, бензизоксазол, дигидробензизоксазол, бензоксазин, дигидробензоксазин, бензотиазол, дигидробензотиазол, триазолопиридин, дигидротриазолопиридин, бензофуран, дигидробензофуран, изобензофуран и дигидроизобензофуран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СЛ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), 8О-(СН3), 8О-(СН2-СН3), фенил, -СН2-ЛН2, -СН2-ЛНСН3, -СН2-Л(СН3)2, ЛН2, ЛНСН3, Л(СН3)2, фуранил и пиридинил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых
В3 обозначает моноциклический насыщенный либо частично насыщенный 3-7-членный гетероцикл или моноциклический 5- или 6-членный гетероарил из группы, включающей имидазол, дигидроимидазол, оксадиазол, оксадиазолидин, пиразол, пиридин и дигидропиразол, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СЛ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), 8О-(СН3), 8О-(СН2-СН3), фенил, -СН2-ЛН2, -СН2-ЛНСН3, -СН2-Л(СН3)2, ЛН2, ЛНСН3, Л(СН3)2, фуранил и пиридинил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых В3 и В4 совместно образуют моно- либо бициклический ненасыщенный либо частично насыщенный 3-11-членный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Л, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, ОН, оксогруппу, СЕ3, СНЕ2,
- 7 019480
СН2Е, ΟΝ, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, 8О2(СНз), 8О2-(СН2-СНз), 8О-(СНз), 8О-(СН;-СН;). фенил, -СН-ΝΗ, -Ο1Ι;ΝΉΟ1Ι;. -С11;-Ν(Ο1Ι;);. НН2, ННСН3, Ν(ί.Ή3)2. насыщенный либо частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл и 5- или 6членный гетероарил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых К3 и К4 совместно образуют бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей тетрагидрохиназолин, тетрагидробензоксазин, дигидроиндол и дигидроизобензофуран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, ОН, оксогруппу, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СН метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2СН3), фенил, -СН2-НН2, -СН2ННСН3, -СН2-Н(СН3)2, НН2, ННСН3, Н(СН3)2, насыщенный либо частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл и 5- или 6-членный гетероарил, а также их фармакологически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте изобретение относится далее к тем соединениям формулы 1, в которых К3 обозначает -О-К3'1, где К3'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, -фенил, -метиленфенил, -этиленфенил, -пропиленфенил, -изопропиленфенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СН, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, -СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СО-(метил), СО-(этил), СО-(пропил), СО-(изопропил), СО-(бутил), СО(изобутил), -СО-(СЕ3), -СО-(СН2Е), -СО-(СНЕ2), -СО-НН-(метилен)гетарил, -СО-НН-(этилен)гетарил, -СО-НН-(пропилен)гетарил, -СО-НН-(изопропилен)гетарил, -СО-Н(СН3)-(метилен)гетарил, -СО-Н(СН3)(этилен)гетарил, -СО-Н(СН3)-(пропилен)гетарил, -СО-Н(СН3)-(изопропилен)гетарил, -СО-Н(СН3)-Не!, -СО-Н(С3-С7циклоалкил)-Не!, -метилен-О-метил, -этилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-этил, -метилен-НН2, -этилен-НН2, -метилен-ННСН3, -этилен-ННСН3, -метилен-Н(СН3)2, -этилен-Н(СН3)2, -НН2, -ННСН3, -Н(СН3)2, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -8О-СН3, -8О-(СН2СН3), -8О2-СН3, -8О2(СН2СН3), СООН, СОО-(метил), СОО-(этил), СОО-(пропил), СОО-(изопропил), -О-метилен-Н(метил)2, -О-этилен-Н(метил)2,-О-метилен-Н(этил)2, -О-этилен-Н(этил)2, СО-НН2, СО-ННСН3, СО-Н(СН3)2, ННСО-метил, НСН3-СО-метил, НН-СО-этил, Н(СН3)-СО-этил, фенил, фенилметилен-, фенилэтилен-, Не!метилен-, Не!-этилен-, -СО-Не!, Не!, -СО-С4-С7циклоалкил, -СО-циклопропил, -СО-Н(СН3)-циклопропил, -СО-Н(СН3)-С4-С7циклоалкил, С4-С7циклоалкил, циклопропил, С4-С7циклоалкилметилен-, циклопропилметилен-, С4-С7циклоалкилэтилен-, циклопропилэтилен-, гетарилметилен-, гетарилэтилен- и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СЕ3, а также их фармакологически приемлемые соли.
Предпочтительны далее согласно изобретению соединения формулы 1, в которых К4 обозначает Н, СН ОН, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, Е, метил, этил, О-метил, О-этил, -метилен-ОН, -этилен-ОН, -пропилен-ОН, изопропилен-ОН, -СОО(метил), -СОО(этил), -СОО(пропил), -СОО(изопропил), -СО-Не!, -(метилен)-НН8О2-(метил), -(метилен)-НН-8О2-(этил), -(этилен)-НН-8О2-(метил), -(этилен)-НН-8О2-(этил), -(метилен)Н(СН3)-8О2-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-8О2-(этил), -(этилен)-Н(СН3)-8О2-(метил), -(этилен)-Н(СН3)-8О2(этил), -(метилен)-О-(метилен)фенил, -(метилен)-О-(этилен)фенил, -(этилен)-О-(метилен)фенил, -(этилен)-О-(этилен)фенил, -метилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-метил, -этилен-О-этил, -(метилен)-Н(СН3)-СО-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(этил), -(этилен)-Н(СН3)-СО-(метил), -(этилен)Н(СН3)-СО-(этил), -НН-СО-(метилен)-О-(метил), -НН-СО-(метилен)-О-(этил), -НН-СО-(этилен)-О(метил), НН-СО-(этилен)-О-(этил), -метилен-НН-СО-(метил), -метилен-НН-СО-(этил), -этилен-НН-СО(метил), -этилен-НН-СО-(этил), -метилен-НН-СО-(метилен)-Н(метил)2, -метилен-НН-СО-(этилен)Н(метил)2, -этилен-НН-СО-(метилен)-Н(метил)2, -этилен-НН-СО-(этилен)-Н(метил)2, -метилен-НН-СО(метилен)-О-(метил), -метилен-НН-СО-(этилен)-О-(метил), -этилен-НН-СО-(метилен)-О-(метил), -метилен-НН-СО-(метилен)-О-(этил), -метилен-НН-СО-(этилен)-О-(этил), -этилен-НН-СО-(метилен)-О(этил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(этилен)-О-(метил), -(этилен)Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -(метилен)-Н(СН3)-СО(этилен)-О-(этил), -(этилен)-Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -О-(метилен)фенил, -О-(этилен)фенил или -СО-фенил, при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и СЕ3, а также их фармакологически приемлемые соли.
Помимо этого предпочтительны согласно изобретению те соединения формулы 1, в которых К3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей оксазол, имидазол и тиазол, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя дополнительными остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, О-метил, О-этил, Опропил, О-изопропил, ОН, Е, С1, Вг, СЕ3, фенил, гетарил и С3-С6циклоалкил, а также их фармакологически приемлемые соли.
Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные со
- 8 019480 единения формулы 1, в которых X обозначает 8О2, а также их фармакологически приемлемые соли. Изобретение относится прежде всего к соединениям формулы 1, выбранным из группы, включающей
- 9 019480
- 10 019480
- 11 019480
- 12 019480
- 13 019480
- 14 019480
- 15 019480
- 16 019480
- 17 019480
- 18 019480
а также их фармакологически приемлемые соли.
Соединения по изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств.
Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения заболеваний, лечение которых возможно путем ингибирования фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4).
Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а также воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, онкологических заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы.
Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей.
Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хронический синусит, астма, идиопатический фиброз легких, болезнь Крона, язвенный колит.
Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния страха, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз и острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.
Следующим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько представленных выше соединений формулы 1.
Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях, содержащих одно или несколько представленных выше соединений формулы 1 в комбинации с одним или несколькими действующими веществами, выбранными из группы, включающей бетамиметики, кортикостероиды, иные ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ЕСЕК, антагонисты ЬТЭ4, ингибиторы ССК3, ингибиторы 1ΝО8 и ингибиторы 8ΎΚ.
Используемые термины и понятия
Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. При наличии у одной группы, например, нескольких С1-С6алкильных групп в качестве заместителей в случае трех заместителей они могут иметь независимые друг от друга значения, т.е. одним из С1-С6алкильных заместителей может быть метил, другим - н-пропил, а третьим - трет-бутил.
В настоящем описании и формуле изобретения при указании значений возможных заместителей они могут быть также представлены в виде структурной формулы. При этом звездочка (*) при ее наличии в структурной формуле заместителя обозначает место или положение, в котором такой заместитель присоединен к остальной части молекулы. Помимо этого следующий за местом присоединения атом заместителя принимается за атом в положении номер 1. Так, например, остатки Ν-пиперидинил (I), 4пиперидинил (II), 2-толил (III), 3-толил (IV) и 4-толил (V) представляют в следующем виде:
I II III IV V
Отсутствие звездочки (*) в структурной формуле заместителя означает возможность удаления у не
- 19 019480 го любого атома водорода, а освобождающаяся в результате валентность может служить местом присоединения заместителя к остальной части молекулы, при условии, что место присоединения заместителя к остальной части молекулы не обозначено или не определено иным образом. Так, например, соединение VI может иметь значения 2-толила, 3-толила, 4-толила и бензила
Под термином С1-С10алкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-10 атомами углерода, а под термином С1-Сбалкил, соответственно, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Соответственно, под термином С1-С4алкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Е1, н-Рг, изо-Рг, н-Ви, изо-Ви, трет-Ви или 1Ви и т.д. Если не указано иное, то в понятия пропил, бутил, пентил и гексил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.
Под термином С1-С6алкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, а под термином С1-С4алкилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен или гексилен. Если не указано иное, то в понятия пропилен, бутилен, пентилен и гексилен включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие пропилен включен также 1-метилэтилен, а в понятие бутилен включены 1-метилпропилен, 1,1диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
При замещении углеродной цепи остатком, который совместно с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоцикл с 3, 5 или 6 атомами углерода, под ним подразумеваются помимо прочего следующие кольца:
Под термином С2-С6алкенил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкенильные группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4алкенил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкенильные группы с 2-4 атомами, углерода и по меньшей мере с одной двойной связью. Предпочтительны алкенильные группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этенил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропенил, бутенил, пентенил и гексенил включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие пропенил включены 1-пропенил и 2-пропенил, в понятие бутенил включены 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил и 1-метил-2-пропенил и т.д.
Под термином С2-С6алкенилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4алкенилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен или гексенилен. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие пропенилен включен также 1-метилэтенилен, а в понятие бутенилен включены 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен и 1,2-диметилэтенилен.
Под термином С2-С6алкинил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4алкинил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-4 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью. Предпочтительны алкинильные группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропинил, бутинил,
- 20 019480 пентинил и гексинил включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие пропинил включены 1-пропинил и 2-пропинил, в понятие бутинил включены 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил и 1-метил-2-пропинил и т.д.
Под термином С2-С6алкинилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4алкинилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкиниленовые группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен, 2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен или гексинилен. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие пропинилен включен также 1-метилэтинилен, а в понятие бутинилен включены 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен и 1,2-диметилэтинилен.
Под термином арил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются ароматические циклические системы с 6-10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать фенил или нафтил, а предпочтительным арильным остатком является фенил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином арил-С1-С6алкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, замещенные ароматической циклической системой с 6 или 10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать бензил, 1- либо 2-фенилэтил или 1- либо 2-нафтилэтил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином гетероарил-С1-С6алкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются, хотя они и подпадают под определение уже рассмотренного выше понятия арил-С1-С6алкилен, разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, замещенные гетероарилом. Подобным понятием гетероарил обозначаются 5- либо 6-членные гетероциклические ароматические системы (ароматические гетероциклы) или 5-10-членные бициклические гетероарильные системы, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примера 5- или 6-членных ароматических гетероциклов можно назвать следующие:
О О О О О Ό
Ϊ > > > ?
Если не указано иное, то такие гетероарилы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
В качестве примера гетероарил-С1-С6алкиленов можно назвать следующие:
Под термином С1-С6галоалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Под термином С1-С4алоалкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать СЕ3, СНЕ2, СН2Е и СН2СЕ3.
Под термином С3-С7циклоалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Если не указано иное, то такие циклические алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими
- 21 019480 остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод. Помимо этого, под термином Сз-С10циклоалкил подразумеваются моноциклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода, а также бициклические алкильные группы с 7-10 атомами углерода или же моноциклические алкильные группы по меньшей мере с одним внутренним С1С3углеродным мостиком.
Под термином гетероцикл или же определением гетероциклический подразумеваются 5-, 6- или 7-членные, насыщенные или ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, при этом цикл может быть соединен с молекулой через атом углерода либо, при его наличии, через атом азота. Под термином неароматические гетероциклы подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия гетероцикл, 5-, 6- или 7-членные ненасыщенные кольца. В качестве примеров при этом можно назвать следующие кольца:
Под термином ароматический гетероцикл или гетероарил подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия гетероцикл, 5- или 6-членные ароматические гетероциклы или 5-10членные бициклические гетероарильные структуры, которые могут содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примеров 5или 6-членных ароматических гетероциклов можно назвать следующие:
соответствующих
Если не указано иное, то гетероцикл может содержать кетогруппу. В качестве примеров при этом можно назвать следующие:
Под термином бициклический циклоалкил обычно подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия циклоалкил, 8-, 9- или 10-членные двухъядерные углеродные циклические систе-
Под термином двухъядерный гетероцикл обычно подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия гетероцикл, 8-, 9- или 10-членные бициклические структуры, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, предпочтительно 1-4 гетероатома, более предпочтительно 1-3 гетероатома, наиболее предпочтительно 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Такая бициклическая структура может быть соединена с молекулой через свой атом углерода либо, при его наличии, через свой атом азота. В качестве примеров бициклических структур можно назвать следующие:
Под термином бициклический арил подразумевается, хотя она и подпадает под определение понятия арил, 5-10-членная бициклическая арильная структура, которая содержит сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примера бициклического арила можно назвать нафтил.
Под термином бициклический гетероарил подразумевается, хотя она и подпадает под определе
- 22 019480 ние понятия гетероарил, 5-10-членная бициклическая гетероарильная структура, которая может содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и которая содержит сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система.
Под термином конденсированный циклоалкил или конденсированный арил подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия бициклический циклоалкил, соответственно бициклический арил, бициклические структуры, в которых разделяющий кольца мостик представляет собой прямую простую связь. В качестве примеров конденсированного бициклического циклоалкила можно назвать следующие:
Под термином конденсированный двухъядерный гетероцикл или конденсированный бициклический гетероарил подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия двухъядерный гетероцикл, соответственно бициклический гетероарил, двухъядерные 5-10-членные гетероциклические структуры, которые содержат один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и в которых разделяющий кольца мостик представляет собой прямую простую связь. Помимо этого конденсированный бициклический гетероарил содержит сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примеров при этом можно назвать пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин,
ί 1 1 > 5
Под термином гетероциклическая спиросистема подразумеваются 5-10-членные спироциклические структуры, которые необязательно могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и которые могут быть соединены с молекулой через свой атом углерода либо, при его наличии, через свой атом азота. Если не указано иное, то спироциклическая структура может содержать оксогруппу, метильную группу или этильную группу. В качестве примеров гетероциклических спиросистем при этом можно назвать следующие:
Под галогеном согласно настоящему изобретению подразумевается фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами.
Соединения общей формулы 1 могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы 1 могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами, такими, например, как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота, либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, гидроксиды цинка или аммония либо органические амины, например диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие.
Соединения формулы 1 можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли. Такие соли, с одной стороны, могут представлять собой физиологически совместимые и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединение формулы 1 в том случае, когда В представляет собой водород, можно взаимодействием с неорганическими основаниями переводить также в физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли с катионами щелочных или щелочно-земельных металлов в качестве противоиона. Для получения кислотно-аддитивных солей может использоваться, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Помимо этого возможно также использование
- 23 019480 смесей вышеуказанных кислот. Для получения солей соединения формулы 1, в которой Я представляет собой водород, с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, особенно предпочтительно гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, наиболее предпочтительно гидроксид натрия и гидроксид калия.
Соединения общей формулы 1 можно при необходимости переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их фармакологически безвредные кислотно-аддитивные соли с неорганической или органической кислотой. Для получения таких кислотно-аддитивных солей может использоваться, например, янтарная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота, винная кислота или лимонная кислота. Помимо этого, возможно также использование смесей вышеуказанных кислот.
Соединения по изобретению могут быть представлены в виде соответствующих, необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, в частности, как кислотно-аддитивные соли с галогеноводородными кислотами, например хлористо- либо бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, такими, например, как щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.
Предлагаемые в изобретении соединения в некоторых случаях могут быть представлены в виде рацематов, однако, их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (Я)- или (8)-форме.
Объектом изобретения являются соответствующие предлагаемые в нем соединения формулы 1 в виде их фармакологически приемлемых солей, рассмотренных выше. Такие фармакологически приемлемые соли соединений формулы 1 могут быть представлены также в виде их соответствующих гидратов (например, моногидратов, дигидратов и т.д.), а также в виде их соответствующих сольватов. Под гидратом соединения формулы 1 согласно изобретению подразумевается кристаллическая, содержащая кристаллизационную воду соль соединения формулы 1. Под сольватом соединения формулы 1 согласно изобретению подразумевается кристаллическая соль соединения формулы 1, содержащая в своей кристаллической решетке молекулы растворителя (например, этанола, метанола и т.д.). Специалистам в данной области хорошо известны стандартные способы получения гидратов и сольватов (например, перекри сталлизация из соответствующего растворителя в случае сольватов, соответственно из воды в случае гидратов).
Способы синтеза предлагаемых в изобретении соединений
Соединения общей формулы (I) можно получать в соответствии с приведенной ниже общей схемой синтеза, где заместители в общей формуле (I) имеют указанные выше значения. Все рассмотренные ниже методы получения соединений служат для пояснения изобретения и не ограничивают его объем.
Общая схема синтеза
1. Синтез (Я)-2-(2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] -5 -оксо-6,7-дигндро-5Н-5λ4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ола (пример 1).
1.1. (Я)-2-(2-хлор-6,7-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино)-3 -метилбутан- 1-ол (Ш-1)
7,2 г 2,4-Дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидина (II) добавляют в 36 мл диоксана, после чего
- 24 019480 сначала добавляют 18 мл диизопропилэтиламина, а затем 6,1 г (В)-(-)-2-амино-3-метил-1-бутанола. Далее реакционную смесь нагревают до 100°С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане смесью петролейный эфир/этилацетат (9:1), твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают
8,3 г соединения (ΙΙΙ-1) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР (метод А): В! = 2,75 мин.
1.2. (В)-2-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)-3-метилбутан-1-ол (ΐν-1)
ОН
Ьк ,С1 он (ΐν-1)
4,1 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 15 мл хлороформа, после чего добавляют 0,44 мл изопропилата титана (Ιν) и 0,54 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют суспензию 4,1 г соединения (ΙΙΙ-1) в 107 мл дихлорметана. Затем реакционную смесь охлаждают до -2°С и через 30 мин по каплям добавляют 2,7 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -2°С до прекращения реакции и подщелачивают ЛН4ОН. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении от 100:0 до 86:14). Таким путем получают 2,45 г соединения (Ιν-1) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР (метод А): В! = 2,37 мин.
1.3. (В)-2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин4-иламино)-3-метилбутан-1-ол (пример 1)
С1
ОН
Соединение из примера 1
0,2 г Соединения (Ιν-1) добавляют в 3 мл диоксана и 360 мкл диизопропилэтиламина, смешивают с 0,16 г 4-(4-хлорфенил)пиперидина и выдерживают в микроволновой печи при 120°С до прекращения реакции. Далее реакционную смесь смешивают с водой, экстрагируют дихлорметаном и продукт очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 92:8). Таким путем получают 0,33 г соединения из примера 1 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): В! = 1,24 мин.
2. Синтез (1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 2).
2.1. трет-Бутиловый эфир (1-гидроксиметилциклопропил)карбаминовой кислоты
ОН
ОН г 1-(ВОС-амино)циклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 20 мл диметоксиэтана и охлаждают до -70°С. Затем добавляют 0,65 мл Л-метилморфолина, после чего по каплям добавляют 0,71 мл изобутилхлорформиата в 5 мл диметоксиэтана. Далее реакционную смесь нагревают до -5°С. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Элюат охлаждают до -15°С и медленно добавляют 0,303 г борогидрида натрия. После этого реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре, смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Таким путем получают 1,04 г продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,36 (9Н, 8); 0,61 (2Н, !); 0,52 (2Н, !).
2.2. 1-Аминоциклопропанметанол
ОН
ОН
- 25 019480
1,04 г трет-Бутилового эфира (1-гидроксиметилциклопропил)карбаминовой кислоты добавляют в 5 мл диоксана. Затем по каплям добавляют 2,5 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Далее реакционную смесь в течение 15 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого растворитель выпаривают наполовину и выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией. Таким путем получают 0,5 г продукта в виде гидрохлорида.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,27 (1Н, 1); 0,91 (2Н, 1); 0,71 (2Н, 1).
2.3. [1 -(2-Хлор-6,7-дигидротиено [3,2-4] пиримидин-4 -иламино)циклопропил] метанол (ΙΙΙ-2)
1,4 г Соединения (ΙΙ) добавляют в 10 мл диоксана, после чего добавляют 3,6 мл диизопропилэтиламина, а затем 1 г 1-аминоциклопропанметанола (см. 2.2). Далее реакционную смесь нагревают до 160°С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане смесью циклогексан/этилацетат (4:1), твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 1,24 г соединения (ΙΙΙ-2) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Л = 1,01 мин.
2.4. [1-(2-Хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино)циклопропил]мета- нол (Ιν-2)
0,28 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 20 мл хлороформа, после чего добавляют 0,14 мл изопропилата титана (Ιν) и 0,17 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют суспензию 1,2 г соединения (ΙΙΙ-2) в 40 мл дихлорметана и 2 мл метанола. Далее реакционную смесь охлаждают до -5°С и через 30 мин по каплям добавляют 0,91 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. После этого реакционную смесь продолжают перемешивать при -5°С до прекращения реакции и подщелачивают ΝΗ4ΟΗ. Водную фазу промывают дихлорметаном и сушат вымораживанием. Таким путем получают 1 г соединения (Ιν-2) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А) Л = 0,85 мин.
2.5. (1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4иламино}циклопропил)метанол (пример 2)
Аналогично примеру 1 (см. 1.3), исходя из 0,17 г соединения (1У-2) и 0,15 г 4-(4хлорфенил)пиперидин получают и очищают 0,14 г соединения из примера 2. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): И, = 1,32 мин.
3. Синтез (В)-2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,24]пиримидин-4-иламино}пентан-1-ола (пример 3).
3.1. (К)-2-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино)пентан-1-ол (ΙΙΙ-3)
- 26 019480
1,4 г 2,4-Дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидина (II) добавляют в 9 мл диоксана, после чего сначала добавляют 3,5 мл диизопропилэтиламина, а затем 0,9 г Ό-норвалинола' Далее реакционную смесь выдерживают в микроволновой печи при 120°С до прекращения реакции и после охлаждения упаривают' Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане смесью петролейный эфир/этилацетат (9:1), твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 1,5 г соединения (ΙΙΙ-3) в виде твердого вещества' 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 4,67 (1Н, !); 0,86 (3Н, I), 3'2' (Я)-2-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)пентан-1-ол (Ιν-3)
0,3 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 5 мл хлороформа, после чего добавляют 0,15 мл изопропилата титана (IV) и 0,19 мл воды' Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре' Затем добавляют суспензию 1,4 г соединения (ΙΙΙ-3) в 20 мл дихлорметана' После этого реакционную смесь охлаждают до -5°С и через 30 мин по каплям добавляют 0,95 мл 56-молярного трет-бутилгидропероксида в декане' Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -5°С до прекращения реакции и подщелачивают ИЩОН' Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (этилацетат/метанол в соотношении от 100:0 до 80:20)' Таким путем получают 1,17 г соединения (Ιν-3) в виде твердого вещества' Аналитическая ЖХВР (метод А): Я! = 2,41 мин'
3'3' (Я)-2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин4-иламино}пентан-1-ол (пример 3)
0,2 г соединения (Ιν-3) добавляют в 4 мл диоксана и 237 мкл диизопропилэтиламина, смешивают с 0,149 г 4-(4-хлорфенил)пиперидина и в течение 30 мин выдерживают в микроволновой печи при 130°С' Далее реакционную смесь смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном' Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане ацетонитрилом и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией' Таким путем получают 0,104 г соединения из примера 3 в виде твердого вещества' Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я! = 1,29 мин'
4' Синтез (Я)-1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино}-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ола (пример 4)'
4Т' Метиловый эфир (Я)-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты
г (Я)-4-фторфенилглицина суспендируют в 80 мл метанола' Затем при охлаждении ледяной баней медленно по каплям добавляют 3,28 мл тионилхлорида, поддерживая температуру в пределах от 15 до 20°С' Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре и затем упа- 27 019480 ривают досуха. Таким путем получают 5,1 г продукта в виде гидрохлорида. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): В, = 0,8 мин.
4.2. Метиловый эфир (В)-(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторацетиламино)уксусной кислоты
5,1 г Метилового эфира (В)-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты добавляют в 36,5 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего добавляют 3,9 мл триэтиламина. Далее реакционную смесь охлаждают до -70°С. После этого медленно по каплям добавляют 3,9 мл трифторуксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы температура не превышала -60°С. Затем реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с водой. Далее добавляют гидрокарбонат калия до прекращения пенообразования и продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 6,2 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К, = 1,28 мин.
4.3. 2,2,2-Трифтор-Ы-[(В)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]ацетамид
6,2 г Метилового эфира (В)-(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторацетиламино)уксусной кислоты добавляют в 195 мл абсолютного тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждают до +3°С. Затем медленно по каплям добавляют 37,2 мл раствора метилмагнийиодида (3-молярного) с такой скоростью, чтобы температура не превышала +10°С. Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего примешивают к смеси воды со льдом. Затем добавляют хлорид аммония до растворения осадка и продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 5,6 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): В = 1,19 мин.
4.4. (В)-1-амино-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол
5,6 г 2,2,2-Трифтор-Н-[(В)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]ацетамида и 2,27 г КОН суспендируют в 60 мл метанола. Далее реакционную смесь в течение 20 ч перемешивают при 60°С, после чего смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 3,2 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К, = 0,79 мин.
4.5. (В)-1-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)-1 -(4-фторфенил)-2-метилпропан2-ол (ΙΙΙ-4)
0,533 г Соединения (II), 0,850 г (В)-1-амино-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ола и 1,3 мл диизопропилэтиламина суспендируют в 9,8 мл диоксана. Далее реакционную смесь в течение 2 ч выдерживают в микроволновой печи при 80°С, после чего упаривают досуха. Остаток смешивают с водой. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 100:0 до 60:40). Таким путем получают 0,260 г соединения (ΙΙΙ-4) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): В, = 1,39 мин.
4.6. (В)-1-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)-1-(4-фторфенил)2-метилпропан-2-ол (ΙΥ-4)
- 28 019480
0,24 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 4 мл хлороформа, после чего добавляют 0,125 мл изопропилата титана (IV) и 0,15 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют суспензию 1,51 г соединения (Ш-4) в 26 мл хлороформа. Затем реакционную смесь охлаждают до -6°С и через 30 мин по каплям добавляют 0,78 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -6°С до прекращения реакции и подщелачивают ΝΗ4ΟΗ. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 95:5). Таким путем получают 0,62 г соединения (Ш-4) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К1 = 1,19 мин.
4.7. (К)-1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-к]пиримидин4-иламино}-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол (пример 4)
Аналогично примеру 1 (см. 1.3) исходя из 0,24 г соединения (Ш-4) и 0,15 г 4-(4хлорфенил)пиперидина получают 0,19 г соединения из примера 4. Продукт очищают хроматографией (дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 96:4). Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К1 = 1,36 мин.
5. Синтез (8)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил1-5-оксо-6,7-дигцдро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 5).
5.1. (8)-5-дибензиламинопиперидин-2-он
0,600 г Гидрохлорида 4-(8)-амино-5-валеролактама, 0,970 мл бензилбромида и 1,5 г гидрокарбоната натрия суспендируют в 30 мл этанола. Далее реакционную смесь в течение 8 ч перемешивают при 80°С, после чего упаривают досуха. Остаток суспендируют в воде, продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 95:5). Таким путем получают 0,500 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К1 = 1,01 мин.
5.2. (8)-5-дибензиламино-1 -метилпиперидин-2-он
0,500 г (8)-5-дибензиламинопиперидин-2-она суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. Затем при охлаждении ледяной баней добавляют 0,175 г трет-бутилата калия. Далее реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. После этого при охлаждении ледяной баней добав
- 29 019480 ляют 0,095 мл метилиодида. Затем реакционную смесь в течение 48 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с насыщенным раствором ЫаС1. Продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 0,450 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я, = 1,07 мин.
5.3. (8)-5-амино-1 -метилпиперидин-2-он
0,450 г (8)-5-дибензиламино-1-метилпиперидин-2-она суспендируют в 25 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,150 г 10%-ного Ρά/С при давлении 3 бар и при температуре 60°С. Через 16 ч катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Таким путем получают 0,190 г продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 2,76 (3Н, в).
5.4. (8)-5-(2-хлор-6,7-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино)-1 -метилпиперидин-2-он (ΙΙΙ-5)
0,27 г Соединения (ΙΙ) добавляют в 3 мл диоксана, после чего сначала добавляют 0,45 мл диизопропилэтиламина, а затем 0,25 г (8)-5-амино-1-метилпиперидин-2-она. Далее реакционную смесь нагревают до 130°С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (препаративная ЖХВР, метод А). Таким путем получают 0,26 г соединения (ΙΙΙ-5) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я, = 1,06 мин.
5.5. (8)-5-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)-1-метилпипери- дин-2-он (Ιν-5)
0,04 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 5 мл хлороформа, после чего добавляют 0,02 мл изопропилата титана (IV) и 0,025 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют суспензию 0,2 г соединения (ΙΙΙ-5) в 4 мл дихлорметана. После этого реакционную смесь охлаждают до -5°С и через 20 мин по каплям добавляют 0,12 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -5°С до прекращения реакции и подщелачивают ΝΗ4ΟΗ. Продукт очищают хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении от 100:0 до 60:40). Таким путем получают 0,09 г соединения (Ιν-5) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я, = 0,83 мин.
5.6. (8)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 5)
Аналогично примеру 1 (см. 1.3), исходя из 0,2 г соединения (Ιν-5) и 0,18 г 4-(4-хлорфенил)пиперидина, получают 0,17 г соединения из примера 5. Продукт очищают хроматографией (препаративная
- 30 019480
ЖХВР, метод А). Содержащие продукт фракции подщелачивают аммиаком и сушат вымораживанием. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): И, = 1,18 мин.
6. Синтез {2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 6).
6.1. (2-Хлор-6,7-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (Ш-6)
0,68 г соединения (II) добавляют в 6 мл диоксана, после чего сначала добавляют 1,72 мл диизопропилэтиламина, а затем 0,6 г 4-аминотетрагидропирана. Далее реакционную смесь нагревают до 130°С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Продукт обрабатывают в ультразвуковой бане водой, после чего отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 0,66 г соединения (Ш-6) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): И= 1,08 мин.
6.2. (2-Хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (Ш-6)
0,14 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 5 мл хлороформа, после чего добавляют 0,072 мл изопропилата титана (IV) и 0,087 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 45 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют суспензию 0,66 г соединения (Ш-6) в 25 мл хлороформа. После этого реакционную смесь охлаждают до -10°С и через 60 мин по каплям добавляют 0,444 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре в пределах от -10 до -4°С до прекращения реакции и смешивают с водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении от 100:0 до 80:20). Таким путем получают 0,42 г соединения (ΐν-6) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): И, = 0,94 мин.
6.3. {2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 6)
Соединение из примера 6
Аналогично примеру 1 (см. 1.3), исходя из 0,18 г соединения (Ш-6) и 0,17 г 4-(4хлорфенил)пиперидина, получают 0,23 г соединения из примера 6. Продукт обрабатывают в ультразвуковой бане водой и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): И, = 1,24 мин.
7. Синтез (К)-1-(4-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
б]пиримидин-2-ил)-3'-метил-1'Н-спиро[диперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (пример 14)
- 31 019480
Соединение (ΐν-1) (см. 1.2, 0,1 ммоль) добавляют в 750 мкл М-метил-2-пирролидона (Ν-МП) и 50 мкл диизопропилэтиламина, смешивают с раствором 3'-метил-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]2'(3'Н)-она (С’Неш. РНагт. Ви11., 1988, с. 4659) (0,1 ммоль) в 400 мкл Ν-МП и в течение 30 мин выдерживают в микроволновой печи при 120°С. Затем добавляют 600 мкл ДМФ, реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР-МС (метод А) и содержащие продукт фракции сушат вымораживанием. Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): И, = 1,58 мин.
8. Синтез (К)-2-[2-(4-бензо[б]изоксазол-3-илпиперидин-1-ил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино]-3-метилбутан-1-ола (пример 16)
Соединение из примера 16 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (ΐν-1) (см. 1.2) и 3-пиперидин-4-илбензо[б]изоксазола. Аналитическая ЖХВРМС (метод В): И, = 1,74 мин.
9. Синтез (К)-3-метил-2-[5-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил)-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино]бутан-1-ола (пример 19)
Соединение из примера 19 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (ΐν-1) (см. 1.2) и 4-пиперидин-4-илпиридина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): И, = 1,33 мин.
10. Синтез (К)-2-{2-[4-(2-этил-5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ола (пример 22).
10.1. 2 -Бут-1 -инил-4-фторфениламин
В реакционный сосуд в атмосфере аргона добавляют 80 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 5 г 4-фтор-2-иодфениламина, 0,74 г дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(11), 0,2 г иодида меди и 8,8 мл триэтиламина. После этого через суспензию пропускают 4 г газообразного 1-бутина. Далее реакционную смесь в течение 15 ч перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре, после чего фильтруют через целит и упаривают досуха. Таким путем получают 3,4 г продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 2,45 (2Н, ф; 1,18 (3Н, 1).
10.2. 2-Этил-5-фтор-1Н-индол
В атмосфере аргона 4,9 г трет-бутилата калия суспендируют в 25 мл №метил-2-пирролидинона и по каплям добавляют суспензию 3,4 г 2-бут-1-инил-4-фторфениламина в 25 мл №метил-2-пирролидинона. Далее реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре и смешивают с водой. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром и очищают хроматографией (силикагель, циклогек
- 32 019480 сан/этилацетат в соотношении от 100:0 до 90:10). Таким путем получают 2,83 г продукта в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 2,72 (2Н, ф; 1,27 (3Н, 1).
10.3. 2-Этил-5 -фтор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол
2,83 г 2-Этил-5-фтор-1Н-индола суспендируют в 50 мл уксусной кислоты и нагревают до 90°С. Затем добавляют суспензию 6,66 г 4-пиперидона в 15 мл 2н. фосфорной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при 90°С, смешивают с раствором едкого натра и продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 2,85 г продукта в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,63 (1Н, 8); 2,73 (2Н, ф; 1,23 (3Н, 1).
10.4. 2-Этил-5-фтор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (У-1)
2,83 г 2-Этил-5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола суспендируют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,3 г 10%-ного Рб/С при нормальном давлении и комнатной температуре. Затем катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Таким путем получают 2,3 г соединения (У-1) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 2,70 (2Н, ф; 1,19 (3Н, 1).
10.5. (К)-2-{2-[4-(2-этил-5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ол (пример 22)
Соединение из примера 22 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (1У-1) (см. 1.2) и соединения (У-1). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): К, =
1,83 мин.
11. Синтез 1-(4-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-3 '-метил-1 'Н-спиро [пиперидин-4,4'-хиназолин] -2'(3 'Н)-она (пример 28)
Соединение из примера 28 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (1У-2) (см. 2.4) и 3'-метил-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (Сйет. Рйагт. Ви11., 1988, с. 4659). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): К, = 1,52 мин.
12. Синтез этилового эфира 3-{1-[4-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (пример 29).
- 33 019480
12,1, 3-(1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота
2,6 г Гидроксида калия суспендируют в 25 мл метанола и добавляют 2,5 г 1Н-индол-6-карбоновой кислоты и 5,5 г 1-бензилпиперидин-4-она· Далее реакционную смесь в течение 15 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником и затем упаривают досуха· Остаток смешивают с соляной кислотой (1-молярной) и упаривают досуха' Остаток обрабатывают метанолом и диэтиловым эфиром и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией Таким путем получают 12,4 г продукта в виде твердого вещества'
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,2 (1Н, 8)·
12'2' Этиловый эфир 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
12,4 г 3-(1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты суспендируют в 80 мл этанола и добавляют 1,6 мл концентрированной серной кислоты' Далее реакционную смесь в течение 96 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником' Твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в этаноле и подщелачивают раствором едкого натра' Таким путем получают 5,3 г продукта в виде твердого вещества'
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,2 (1Н, 8); 4,3 (2Н, ф; 1,35 (3Н, 8)'
12'3' Этиловый эфир 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (Υ-2) < <
г Этилового эфира 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты и 2,3 г гидроксида палладия суспендируют в 180 мл метанола и в течение 2 ч гидрируют при давлении 50 фунтов/кв'дюйм и при комнатной температуре' Затем катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и маточный раствор упаривают досуха' Таким путем получают 3,6 г соединения (У-2) в виде твердого вещества'
- 34 019480
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 4,3 (2Н, ф; 2,95-2,80 (1Н, т); 1,35 (3Н, 8).
12.4. Этиловый эфир 3-{1-[4-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (пример 29)
Соединение из примера 29 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см.
7), исходя из соединения ПУ-2) (см. 2.4) и соединения (У-2) (см. 12.3). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я! = 1,77 мин.
13. Синтез (1-{2-[4-(2-этил-5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 37)
Соединение из примера 37 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см.
7), исходя из соединения ЦУ-2) (см. 2.4) и соединения (У-1) (см. 10.4). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я! = 1,78 мин.
14. Синтез (8)-3'-метил-1-(4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-3'-метил-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (пример 43)
Соединение из примера 43 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (ГУ-5) (см. 5.5) и 3'-метил-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (СИет. РИагт. Ви11., 1988, с. 4659). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я, = 1,49 мин.
15. Синтез 1-[4-((8)-1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбонитрила (пример 55)
Соединение из примера 55 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (ГУ-5) (см. 5.5) и 4-фенилпиперидин-4-карбонитрила. Аналитическая ЖХВРМС (метод В): Я! = 1,71 мин.
16. Синтез 3'-метил-1-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2- 35 019480
б]пиримидин-2-ил)-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (пример 58)
Соединение из примера 58 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и 3'-метил-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (СЬет. РЬагт. Ви11., 1988, с. 4659). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): В! = 1,56 мин.
17. Синтез 1-(4-(3-фторфениламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-3'метил-1Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (пример 73).
17.1. (2-Хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(3-фторфенил)амин (ΙΙΙ-7)
г Соединения (ΙΙ) добавляют в 15 мл диметилформамида, после чего добавляют 4,5 мл диизопропилэтиламина, а затем 2,5 мл 3-фторфениламина. Далее реакционную смесь нагревают до 120°С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Остаток смешивают с водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 80:20 до 60:40). Таким путем получают 2,6 г соединения (ΙΙΙ-7) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР (метод А): В! = 3,27 мин.
17.2. 2-Хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(3-фторфенил)амин (Ιν-7)
0,102 г 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 0,5 мл хлороформа, после чего добавляют 0,052 мл изопропилата титана (Ιν) и 0,064 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 45 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют суспензию 0,5 г соединения (ΙΙΙ-7) в 25 мл хлороформа. После этого реакционную смесь охлаждают до температуры в пределах от -2 до -4°С и через 20 мин по каплям добавляют 0,323 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре в пределах от -2 до -4°С до прекращения реакции и смешивают с водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 95:5). Таким путем получают 0,47 г соединения (Ιν-7) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): В! = 1,15 мин.
17.3. 1-(4-(3-Фторфениламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-3'-метил1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он (пример 73)
Соединение из примера 73 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (Ιν-7) (см. 17.2) и 3'-метил-1'Н-спиро[пиперидин-4,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-она (СЬет. РЬагт. Ви11., 1988, с. 4659). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): В! = 1,81 мин.
18. Синтез [2-(4-бензо[б]изоксазол-3-илпиперидин-1-ил)-5-оксо-6,7-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-ил]-(3-фторфенил)амина (пример 75)
- 36 019480
Соединение из примера 75 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (1У-7) (см. 17.2) и 3-пиперидин-4-илбензо[б]изоксазола. Аналитическая ЖХВРМС (метод В): Я! = 2,11 мин.
19. Синтез трифторацетата (3-фторфенил)-[5-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1ил)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]амина (пример 78)
Соединение из примера 78 в виде трифторацетата можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (1У-7) (см. 17.2) и 4-(4-хлорфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я! = 1,55 мин.
20. Синтез {2-[4-(2-этил-5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил}-(3-фторфенил)амина (пример 82)
Соединение из примера 82 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (1У-7) (см. 17.2) и соединения (У-1) (см. 10.4). Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я! = 2,12 мин.
21. Синтез (1-{2-[4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 89)
Соединение из примера 89 можно получать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (1У-2) (см. 2.4) и 4-(2,4-дифторфенил)пиперидина. Продукт можно очищать хроматографией (препаративная ЖХВР, метод Б). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я! = 1,18 мин.
22. Синтез {2-[4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 90)
- 37 019480
Соединение из примера 90 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и 4-(2,4-дифторфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я = 1,23 мин.
23. Синтез (1-{2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
4]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 91)
Соединение из примера 91 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-2) (см. 2.4) и 4-(3,5-дихлорфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я = 1,30 мин.
24. Синтез (1-{2-[4-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 92)
Соединение из примера 92 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-2) (см. 2.4) и 4-(4-бромфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Л = 1,23 мин.
25. Синтез {2-[4-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-4]пири- мидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 93)
Соединение из примера 93 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и 4-(4-бромфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Л = 1,28 мин.
26. Синтез (1-{5-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,24]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 95)
- 38 019480
Р
Соединение из примера 95 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-2) (см. 2.4) и 4-(4-трифторметилфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): К = 1,25 мин.
27. Синтез {5-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2к]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 96)
Соединение из примера 96 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-6) (см. 6.2) и 4-(4-трифторметилфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): К = 1,29 мин.
28. Синтез {2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигцдро-5Н-5λ4-тиено[3,2-ά]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 97)
Соединение из примера 97 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-6) (см. 6.2) и 4-(3,5-дихлорфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К = 1,29 мин.
29. Синтез {1-[2-(4-бензоксазол-2-илпиперидин-1-ил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
к]пиримидин-4-иламино]циклопропил}метанола (пример 98)
Соединение из примера 98 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-2) (см. 2.4) и 2-пиперидин-4-илбензоксазола. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К1 = 1,22 мин.
30. Синтез [2-(4-бензоксазол-2-илпиперидин-1-ил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-к]пиримидин-4-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 99)
- 39 019480
Соединение из примера 99 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см'
21), исходя из соединения (Ιν-6) (см' 6'2) и 2-пиперидин-4-илбензоксазола' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,23 мин'
31' Синтез (8)-5-[2-(4-бензоксазол-2-илпиперидин-1-ил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино]-1-метилпиперидин-2-она (пример 100)
Соединение из примера 100 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см' 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см' 5'5) и 2-пиперидин-4-илбензоксазола' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,18 мин'
32' Синтез трифторацетата (3-фторфенил)-{2-[4-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}амина (пример 145)
Соединение из примера 145 в виде трифторацетата можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см' 7), исходя из соединения (Ιν-7) (см' 17'2) и 4-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3ил)пиперидина' Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я! = 1,89 мин'
33' Синтез трифторацетата (3-фторфенил)-{5-оксо-2-[4-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-1 -ил] -6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил}амина (пример 147)
Соединение из примера 147 в виде трифторацетата можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см' 7), исходя из соединения (Ιν-7) (см' 17'2) и 4-(5-пиперидин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина' Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): Я! = 1,72 мин'
34' Синтез трифторацетата (Я)-2-{2-[4-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино } -3 -метилбутан-1 -ола (пример 161)
- 40 019480
Соединение из примера 161 в виде трифторацетата можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (Ιν-1) (см. 1.2) и 4-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3ил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): К, = 1,67 мин.
35. Синтез трифторацетата (К)-3-метил-2-{5-оксо-2-[4-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-1 -ил] -6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино}бутан-1 -ола (пример 163)
Соединение из примера 163 в виде трифторацетата можно получать и очищать аналогично соединению из примера 14 (см. 7), исходя из соединения (Ιν-1) (см. 1.2) и 4-(5-пиперидин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод В): К, = 1,48 мин.
36. Синтез (2-{4-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 178).
36.1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
7,9 г трет-Бутилового эфира 4-(4-гидроксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. \УО 2006/64218), 5,2 г гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина и 16,6 г карбоната калия добавляют в 250 мл ацетона. Далее реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. Через 4 ч неорганические соли отделяют вакуум-фильтрацией и смесь упаривают досуха. Остаток смешивают с этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, сушат и упаривают досуха. Таким путем получают 10,1 г продукта в виде масла.
36.2. Диэтил-{2-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]этил)амин (ν-3)
10,1 г трет-Бутилового эфира 4-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 20 мл дихлорметана и при охлаждении смешивают с 30 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь упаривают досуха. Остаток смешивают с раствором ΝαΟΗ (1-молярным) и продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 5,6 г соединения (ν-3).
36.3. (2-{4-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 178)
- 41 019480
Соединение из примера 178 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см· 21), исходя из соединения (ΙΥ-6) (см· 6'2) и соединения (У-3)_ Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я! = 1,01 мин^
37' Синтез (2-{4-[4-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси]пиперидин-1-ил}-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 180)'
37'1' трет-Бутиловый эфир 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
г трет-Бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 15 мл пиридина, после чего порциями добавляют 4,7 г паратолуолсульфонилхлорида^ Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, через 12 ч сливают в смесь воды со льдом и полученную смесь перемешивают еще в течение часа при комнатной температуре' Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат Таким путем получают 7,5 г продукта'
37'2' трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
2,0 г 4-(4,5-Дигидрооксазол-2-ил)фенола (см' И8 5491201) добавляют в 30 мл диметилформамида, после чего добавляют 3,3 г карбоната калия и 4,2 г трет-бутилового эфира 4-(толуол-4сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты' Далее реакционную смесь перемешивают при 75°С, через 12 ч смешивают с водой, выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 2,8 г продукта'
37'3' 4-[4-(4,5-Дигидрооксазол-2-ил)фенокси]пиперидин (Υ-4)
мг трет-Бутилового эфира 4-[4-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты смешивают с 6 мл смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (5:1)' Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и через 15 мин осторожно смешивают с насыщенным раствором NаНСО3' Органическую фазу сушат и упаривают досуха' Таким путем получают 20 мг соединения (У-4)'
37'4' (2-{4-[4-(4,5-Дигидрооксазол-2-ил)фенокси]пиперидин-1-ил}-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 180)
Соединение из примера 180 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см'
21), исходя из соединения (ΙΥ-6) (см' 6'2) и соединения (Υ-4)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я! =
- 42 019480
0,99 мин.
38. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(7-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-илокси}-1,2,4,5-те1рагидробензо[й]азепин-3-ил)этанона (пример 182).
38.1. 2,2,2-Трифтор-1-(7-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-ил)этанон
г 1-(7-Амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (см. И8 2005/137186) и 80 мл концентрированной серной кислоты добавляют в 672 мл воды. Далее реакционную смесь охлаждают до 0°С, после чего в течение 10 мин по каплям добавляют смесь из 21,6 г нитрита натрия в 128 мл воды. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С, а затем в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и сливают в 4 л смеси воды со льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 71,9 г продукта.
38.2. 2.2,2-Трифтор-1-[7-(пиперидин-4-илокси)-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-ил]этанон (ν-5)
Соединение (ν-5) можно получать аналогично соединению (ν-4) (см. 37.2 и 37.3), исходя из третбутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. 37.1) и 2,2,2трифтор-1-(7-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-ил)этанона (см. 38.1).
38.3. (2-{4-[4-(4,5-Дигидрооксазол-2-ил)фенокси]пиперидин-1-ил}-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4- тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 182)
Соединение из примера 182 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и соединения (ν-5). Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я, = 1,27 мин.
39. Синтез {5-оксо-2-[4-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)пиперидин-1-ил]-6,7дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 183)
160 мг Соединения из примера 182 (см. 38.3) добавляют в 5 мл метанола, после чего добавляют смесь из 45 мг карбоната калия в 1 мл воды. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч метанол удаляют на роторном испарителе. Остаток смешивают с дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Таким путем получают 130 мг соединения из примера 183 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я, = 0,99 мин.
40. Синтез 4-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-илокси}бензойной кислоты (пример 184)
мг соединения из примера 176 (см. табл. Г) добавляют в 1,5 мл метанола, после чего добавляют
- 43 019480
560 мкл 1н. раствора ΝαΟΗ. Далее реакционную смесь перемешивают при 50°С до прекращения реакции, после чего смешивают с 1-молярным раствором НС1. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 77 мг соединения из примера 184 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,19 мин.
41. Синтез 2-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)пропан-2-ола (пример 185).
41.1. 2-[1 -(2-Хлор-6,7-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино)-циклопропил]пропан-2-ол (ΐΐΐ-8)
2,7 г Соединения (II) добавляют в 30 мл диоксана, после чего добавляют 6,8 мл диизопропилэтиламина и 1,8 г 2-(1-аминоциклопропил)пропан-2-ола (см. ЫеЬщя Апп. СНет., 1978, с. 1194). Далее реакционную смесь нагревают до 160°С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают досуха. Остаток смешивают со смесью воды со льдом. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией. Таким путем получают 125 мг соединения (ΙΙΙ-8) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К, = 1,08 мин.
41.2. 2-[1-(2-Хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)циклопропил] пропан-2-ол (ΐν-8)
21,6 мг 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 1 мл хлороформа, после чего добавляют 11 мкл изопропилата титана (Ιν) и 14 мкл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют смесь из 120 мг соединения (ΙΙΙ-8) в 4 мл дихлорметана. После этого реакционную смесь охлаждают до -5°С и через 30 мин по каплям добавляют 69,5 мкл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь перемешивают при -5°С. Через 2 дня вновь добавляют в таких же количествах 8-(-)-1,1'-би-2-нафтол, изопропилат титана (IV), воду и трет-бутилгидропероксид. Затем реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре в пределах от -5 до 5°С до прекращения реакции, смешивают с водой и подщелачивают ΝΗ4ΟΗ. Органическую фазу упаривают досуха и продукт очищают хроматографией (препаративная ЖХВР, метод Б). Таким путем получают 105 мг соединения (ΐν-8). Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К, = 0,96 мин.
41.3. 2-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин4-иламино}циклопропил)пропан-2-ол (пример 185)
Соединение из примера 185 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (ΐν-8) и гидрохлорида 4-(4-хлорфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,37 мин.
42. Синтез {2-[4-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)пиперидин-1-ил]-5-оксо6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 186)
100 мг Соединения из примера 183 (см. 39) добавляют в 2 мл метанола. Затем значение рН смеси
- 44 019480 добавлением уксусной кислоты устанавливают на 6' После этого добавляют 34 мкл водного раствора формалина' Далее реакционную смесь в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего медленно добавляют 50 мг триацетоксиборогидрида натрия' Затем реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего смешивают с раствором NаНСОз' Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией' Таким путем получают 56 мг соединения из примера 186' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,10 мин'
43' Синтез {2-[4-(5-трет-бутил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 192)'
43'1' трет-Бутиловый эфир 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
г 3-Пиперидин-4-ил-1Н-индола добавляют в 300 мл ТГФ и 10,9 г ди-трет-бутилдикарбоната' Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и затем упаривают досуха' Остаток смешивают с водой, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром и очищают хроматографией' Таким путем получают 9 г продукта в виде твердого вещества'
43'2' трет-Бутиловый эфир 4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
500 мг трет-Бутилового эфира 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 8 мл диметилформамида и затем добавляют 73,3 мг гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле)' Через 15 мин добавляют 175 мкл метилиодида' Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре' После полного завершения реакции продукт непосредственно очищают препаративной ЖХВР (метод В)' Таким путем получают 302 мг продукта в виде масла' Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я! = 1,65 мин'
43'3' 5-трет-Бутил-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (У-6)
365 мг трет-Бутилового эфира 4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 1 мл дихлорметана и смешивают с 1,03 мл трифторуксусной кислоты' Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре' Через 12 и 16 ч вновь добавляют 1,03 мл трифторуксусной кислоты' Еще через 12 ч реакционную смесь упаривают досуха' Остаток смешивают с толуолом и упаривают досуха' Остаток растирают с диэтиловым эфиром, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 154 мг соединения (У-6) в виде твердого вещества' Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я! = 1,34 мин'
43'4' {2-[4-(5-трет-Бутил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 192)
Соединение из примера 192 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см'
21), исходя из соединения (1У-6) (см' 6'2) и соединения (У-6)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! =
1,16 мин'
- 45 019480
44' Синтез 5-{2-[4-(6-хлорбензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2Д]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 194)·
44Л· 6-Хлор-2-пиперидин-4-илбензоксазол (У-7)
500 мг 2-Амино-5-хлорфенола и 800 мг моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты нагревают в 4 мл полифосфорной кислоты до 200°С с выдержкой при этой температуре в течение 4 ч^ После охлаждения реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом и перемешивают в течение 30 мин Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат; Таким путем получают 850 мг продукта в виде фосфата Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): К! = 1,05 мин
44'2' 5-{2-[4-(6-Хлорбензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2Д]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 194)
Соединение из примера 194 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см 21), исходя из соединения (1У-5) (см_ 5'5) и соединения (У-7)· Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,27 мин'
45' Синтез 5-{2-[4-(5-фторбензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2Д]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 195)'
45'1' 5-Фтор-2-пиперидин-4-илбензоксазол (У-8)
500 мг 2-Амино-4-фторфенола и 900 мг моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты нагревают в 5 г полифосфорной кислоты до 200°С с выдержкой при этой температуре в течение 4 ч' После охлаждения реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом и подщелачивают 50%ным раствором №1ОН' Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат' Таким путем получают 290 мг соединения (У-8) в виде твердого вещества'
45'2' 5-{2-[4-(5-Фторбензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2Д]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 195)
Соединение из примера 195 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см'
21), исходя из соединения (1У-5) (см' 5'5) и соединения (У-8)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,21 мин'
- 46 019480
46. Синтез 5-{2-[4-(5-фторбензоксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 197).
46.1. 5-Фтор-2-(4-метилпиперидин-4-ил)бензоксазол (У-9)
нет Ээ
Соединение (У-9) можно получать и очищать аналогично соединению (У-8) (см. 45.1), исходя из 2амино-4-фторфенола и моно-трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
46.2. 5-{2-[4-(5-Фторбензоксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 197)
Соединение из примера 197 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (1У-5) (см. 5.5) и соединения (У-9). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,26 мин.
47. Синтез {2-[4-(5-фуран-2-ил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 198).
47.1. трет-Бутиловый эфир 14-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
200 мг 4-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидина добавляют в 2 мл диоксана. Затем добавляют 0,34 мл воды и 155 мг карбоната натрия. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин добавляют 204 мг ди-трет-бутилдикарбоната. Через 3 ч реакционную смесь смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 300 мг продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,54 мин.
47.2. трет-Бутиловый эфир 4-(5-фуран-2-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-(5-фуран-2-ил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
250 мг трет-Бутилового эфира 14-(5-фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 1,5 мл диметилформамида. Далее реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и добавляют 40 мг гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле). Через 10 мин добавляют 60 мкл метилиодида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 5°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее продукт непосредственно очищают препаративной ЖХВР (метод Г). Таким путем получают 90 мг изомера 1 и 50 мг изомера 2 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВРМС (метод Г): К, = 1,33 мин (изомер 1); К, = 1,28 (изомер 2).
47.3. 4-(5-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин (У-10)
- 47 019480
мг Изомера 2 добавляют в 1 мл дихлорметана и затем добавляют 120 мкл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего упаривают досуха. Остаток смешивают с толуолом и упаривают досуха. Остаток смешивают с водой, подщелачивают концентрированным аммиаком и продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 23 мг соединения (ν-10) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я = 0,85 мин.
47.4. {2-[4-(5-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4- тиено[3,2-4]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 198)
Соединение из примера 198 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и соединения (ν-10). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я = 1,21 мин.
48. Синтез {2-[4-(5-фуран-2-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 200).
48.1. 4-(5-Фуран-2-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин (ν-11)
Соединение (ν-11) можно получать аналогично соединению (ν-10) (см. 47.3), исходя из изомера 1 (см. 47.2). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Л = 0,89 мин.
48.2. Синтез {2-[4-(5-фуран-2-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро5Н-5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 200)
Соединение из примера 200 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и соединения (ν-11). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Л = 1,26 мин.
49. Синтез 5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино}-1-пропилпиперидин-2-она (пример 201).
49.1. (8)-5-дибензиламино-1-пропилпиперидин-2-он
о о
0,51 г (8)-5-дибензиламинопиперидин-2-она (см. 5.1) добавляют в 5 мл диметилформамида. Затем при охлаждении ледяной баней добавляют 120 мг гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого при охлаждении ледяной баней добавляют 0,289 мл 1-иодпропана. Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего смешивают с насыщенным раствором №С1. Продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 0,569 г продукта в виде масла. Ана
- 48 019480 литическая ЖХВР-МС (метод А): К= 1,13 мин.
49.2. (8)-5 - Амино -1 -пропилпиперидин-2 -он
0,569 г (8)-5-дибензиламино-1-пропилпиперидин-2-она добавляют в 25 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,150 г 10%-ного Ρά/С при давлении 3 бар и температуре 60°С. Через 19 ч катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Таким путем получают 0,217 г продукта в виде масла.
49.3. 5-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-к]пиримидин-4иламино}-1-пропилпиперидин-2-он (пример 201)
Соединение из примера 201 можно получать аналогично соединению из примера 5 (см. 5.4-5.6), исходя из соединения (II), гидрохлорида (8)-5-амино-1-пропилпиперидин-2-она (см. 49.2) и 4-(4хлорфенил)пиперидина. Продукт можно очищать препаративной ЖХВР (метод Б). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К = 1,36 мин.
50. Синтез 2-метокси-№{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-к]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамида (пример 202).
50.1. трет-Бутиловый эфир 4-[(2-метоксиацетиламино)метил]-4-фенилпиперидин-1-карбоновой ки- слоты
3,7 г имеющегося в продаже трет-бутилового эфира 4-аминометил-4-фенилпиперидин-1карбоновой кислоты и 3 мл диизопропилэтиламина добавляют в 30 мл дихлорметана. Затем медленно добавляют 2,25 мл метоксиацетилхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции, после чего смешивают с водой. Органическую фазу упаривают досуха. Таким путем получают 4,7 г продукта в виде масла.
50.2. 2-Метокси-№(4-фенилпиперидин-4-илметил)ацетамид (ν-12)
(ν-9) г трет-Бутилового эфира 4-[(2-метоксиацетиламино)метил]-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 4 мл дихлорметана. Затем добавляют 1,7 мл трифторуксусной кислоты и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Далее реакционную смесь подщелачивают карбонатом калия и органическую фазу упаривают досуха. Таким путем получают 610 мг соединения (V12) в виде масла.
50.3. Синтез 2-метокси-№{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено [3,2-к]пиримидин-2-ил] -4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамида (пример 202)
- 49 019480
Соединение из примера 202 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-5) (см. 5.5) и соединения (ν-12). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): И, =
1,16 мин.
51. Синтез 5-{2-[4-(4-фторбензоил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено [3,2-ά] пиримидин-4 -иламино }-1 -метилпиперидин-2 -она (пример 203).
51.1. 1 -Бензил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбонитрил
В атмосфере аргона 16 мл 4-фторбензилцианида и 35,1 г гидрохлорида М-бензил-Ы,М-ди-(2хлорэтил)амина добавляют в 500 мл Ν-МП и охлаждают до 5°С. Затем порциями в течение 30 мин добавляют 18,9 г гидрида натрия (55%-ного в минеральном масле). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 5-10°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре и после этого сливают в смесь воды со льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом и очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении от 100:1 до 50:1). Таким путем получают 33 г продукта в виде масла.
51.2. [1-Бензил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]-(4-фторфенил)метанон
В атмосфере аргона 11,86 г магниевой стружки добавляют в 50 мл безводного диэтилового эфира, после чего медленно по каплям добавляют раствор 85,4 г 4-бромфторбензола в 200 мл безводного диэтилового эфира. Далее реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником, после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем по каплям добавляют раствор 45,4 г 1-бензил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбонитрила в 100 мл безводного толуола. Диэтиловый эфир отгоняют и оставшуюся реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 80°С. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси воды со льдом и 100 г ΝΗ.·|Ο1 и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат и упаривают досуха. К остатку добавляют 70 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл 33%-ной серной кислоты. Далее реакционную смесь нагревают до 100°С, после чего охлаждают, смешивают со смесью воды со льдом и добавлением 4н. раствора ΝαΟΗ значение рН устанавливают примерно на 9. Затем добавляют 250 мл диизопропилового эфира. После этого реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и водой и сушат. Таким путем получают 42,7 г продукта в виде твердого вещества. Температура плавления: 136-138,5°С.
51.3. (4-Фторфенил)-[4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]метанон (ν-13)
- 50 019480
42,6 г [1-Бензил-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]-(4-фторфенил)метанона добавляют в 400 мл метанола и 15 мл раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире в концентрации 10 моль/л и оставляют на ночь гидрироваться в присутствии 8 г 5%-ного Рб/С при 30°С и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток размешивают с третбутилметиловым эфиром, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают третбутилметиловым эфиром и сушат. Таким путем получают 35,08 г соединения (У-13) в виде гидрохлорида. Температура плавления: 149-151°С.
51.4. 5-{2-[4-(4-Фторбензоил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 203)
Соединение из примера 203 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (1У-5) (см. 5.5) и соединения (У-13). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я!= 1,38 мин.
52. Синтез Ы-{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамида (пример 204).
52.1. трет-Бутиловый эфир 4-(ацетиламинометил)-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты
г трет-Бутилового эфира 4-аминометил-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты и 2,9 мл уксусного ангидрида в 80 мл этанола оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего упаривают досуха. Таким путем получают 10,4 г продукта.
52.2. Ы-(4-фенилпиперидин-4-илметил)ацетамид (У-14)
11,5 г трет-Бутилового эфира 4-(ацетиламинометил)-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты и 25 мл трифторуксусной кислоты в 200 мл дихлорметана оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Далее реакционную смесь упаривают досуха и остаток растирают со смесью диэтиловый эфир/диизопропиловый эфир. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром. Таким путем получают 10 г соединения (У-14) в виде трифторацетата.
52.3. Ы-{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамид (пример 204)
- 51 019480
Соединение из примера 204 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см. 5.5) и соединения (ν-14). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): В! = 1,11 мин.
53. Синтез метилового эфира 1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 205).
53.1. Метиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (ν-15)
В реакционный сосуд помещают 270 мл метанола. Затем при перемешивании добавляют 10,6 мл серной кислоты и 25 г 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты паратолуолсульфоновой кислоты. Далее реакционную смесь в течение 9 ч кипятят с обратным холодильником, охлаждают и осторожно добавляют в смесь, содержащую смесь воды со льдом и 10-молярный раствор ЛаОН. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Таким путем получают 11,2 г соединения (ν-15) в виде твердого вещества.
53.2. Метиловый эфир 1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 205)
Соединение из примера 205
Соединение из примера 205 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см. 5.5) и соединения (ν-15). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): В! = 1,23 мин.
54. Синтез 2-диметиламино-Л-{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил)ацетамида (пример 206).
54.1. 2-Диметиламино-Л-[4-( 1 -пропенилбута- 1,3-диенил)пиперидин-4-илметил]ацетамид (ν-16)
Соединение (ν-16) можно получать аналогично соединению (ν-12) (см. 50.1 и 50.2), исходя из имеющегося в продаже трет-бутилового эфира 4-аминометил-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты и гидрохлорида диметиламиноацетилхлорида.
54.2. 2-Диметиламино-Л-{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено [3,2-б]пиримидин-2-ил] -4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамид (пример 206)
- 52 019480
Соединение из примера 206 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см' 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см' 5'5) и соединения (ν-16)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,08 мин'
55' Синтез {2-[4-(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 210)
55'1' Метил-(3 -нитропиридин-4 -ил)амин
2,36 г 4-Метокси-3-нитропиридина и 2,33 мл метиламина (40%-ного в воде) в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником в 25 мл этанола' Затем реакционную смесь упаривают досуха' Таким путем получают 2,3 г продукта в виде твердого вещества'
55'2' ^-Метилпиридин-3,4-диамин
2,3 г Метил-(3-нитропиридин-4-ил)амина в 50 мл метанола в течение 2,5 ч гидрируют в присутствии 0,8 г никеля Ренея при 50°С и при давлении водорода 50 фунтов/кв'дюйм' После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха' Продукт очищают хроматографией (оксид алюминия, дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 19:1)' Таким путем получают 1,55 г продукта в виде твердого вещества' Температура плавления: 163-165°С'
55'3' 1-Метил-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (ν-17)
450 мг ^-метилпиридин-3,4-диамина и 838 мг моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4дикарбоновой кислоты в 8,6 г полифосфорной кислоты нагревают до 200°С с выдержкой при этой температуре в течение 4 ч' После охлаждения подщелачивают 4н раствором №1ОН и подкисляют трифторуксусной кислотой' После этого смесь очищают препаративной ЖХВР (метод В)' Таким путем получают 3,37 г (50%-ного) соединения (ν-17) в виде трифторацетата' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 0,30 мин'
55'4' {2-[4-(1-Метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 210)
Соединение из примера 210 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см' 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см' 6'2) и соединения (ν-17)· Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я! =
- 53 019480
0,86 мин.
56. Синтез 5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигндро-5Н-5λ4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-(4-фторбензил)пиперидин-2-она (пример 211).
56.1. (8)-5-Дибензиламино-1-(4-фторбензил)пиперидин-2-он
0,8 г (8)-5-дибензиламинопиперидин-2-она (см. 5.1) добавляют в 8 мл диметилформамида, после чего добавляют 200 мг гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле) и 0,4 мл 4-фторбензилбромида. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 70°С, после чего смешивают со смесью воды со льдом. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат и этилацетат/метанол). Таким путем получают 0,5 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я = 1,21 мин.
56.2. (8)-5 - Амино -1 -(4-фторбензил)пиперидин-2 -он
0,5 г (8)-5-дибензиламино-1-(4-фторбензил)пиперидин-2-она добавляют в 20 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,150 г 10%-ного Рб/С при давлении 3 бар и температуре 60°С. Через 5 ч катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Таким путем получают 0,21 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Я! = 0,68 мин.
56.3. 5-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4иламино}-1-(4-фторбензил)пиперидин-2-он (пример 211)
Соединение из примера 211 можно получать аналогично соединению из примера 5 (см. 5.4-5.6), исходя из соединения (II), гидрохлорида (8)-5-амино-1-(4-фторбензил)пиперидин-2-она (см. 56.2) и 4-(4хлорфенил)пиперидина. Продукт можно очищать препаративной ЖХВР (метод А). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,45 мин.
57. Синтез циклопропил-(7-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4- тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-илокси}-1,2,4,5-теΊрагндробензо[б]азепин-3-ил)метанона (пример 214).
57.1. трет-Бутиловый эфир 4-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)пиперидин-1карбоновой кислоты
400 мг трет-Бутилового эфира 4-[3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. 38.2) добавляют в 17 мл метанола, после чего добавляют смесь из 151,2 мг карбоната калия в 3,3 мл воды. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции. После этого метанол удаляют на роторном испарителе. Остаток смешивают с дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Таким путем получают 310 мг продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я! = 1,25 мин.
57.2. трет-Бутиловый эфир 4-(3-циклопроланкарбонил-2,3,4,5-тетрагндро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 54 019480
мкл Циклопропилкарбоновой кислоты добавляют в 3 мл диметилформамида, после чего добавляют 174 мкл диизопропилэтиламина и 93,1 мг гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония (ГАТУ). Через 15 мин добавляют 77,5 мг трет-бутилового эфира 4-(2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции и продукт непосредственно очищают препаративной ЖХВР (метод Б). Таким путем получают 70 мг продукта в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): К, = 1,37 мин.
57.3. Циклопропил-[7-(пиперидин-4-илокси)-1,2,4,5-тетрагидро-бензо[б]азепин-3-ил]метанон (ν-18)
мг трет-Бутилового эфира 4-(3-циклопропанкарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 1,4 мл дихлорметана и смешивают с 224 мкл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего упаривают досуха. Остаток смешивают с толуолом и упаривают досуха. Таким путем получают 77 мг соединения (ν-18) в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,18 мин.
57.4. Циклопропил-(7-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-илокси}-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-ил)метанон (пример 214)
Соединение из примера 214
Соединение из примера 214 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и соединения (ν-18). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): К, = 1,10 мин.
58. Синтез трет-бутилового эфира (2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)карбаминовой кислоты (пример 222).
58.1. Дигидразид цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты
г Диметил-цис-1,2-циклопропандикарбоксилата добавляют в 100 мл этанола и затем добавляют 12,7 мл гидразинмоногидрата. Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и диэтиловым эфиром и сушат. Таким путем получают 8 г (80%-ного) продукта в виде твердого вещества.
58.2. цис-1,2-Циклопропандиамин
- 55 019480
г Дигидразида цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты добавляют в 35 мл диэтилового эфира, после чего добавляют 14,2 мл концентрированной соляной кислоты с 28 г льда' Далее реакционную смесь охлаждают до температуры в пределах от 0 до 5°С, после чего медленно по каплям добавляют раствор 5,45 г нитрита натрия в воде' Через 20 мин органическую фазу отделяют и сушат' Далее добавляют 50 мл толуола и диэтиловый эфир отгоняют' Оставшийся толуольный раствор нагревают до температуры в пределах от 80 до 90°С с выдержкой при этой температуре до прекращения выделения азота' Горячий толуольный раствор осторожно сливают в горячую (60°С) концентрированную соляную кислоту и толуол отгоняют' После этого добавляют безводный этанол и вновь отгоняют его до получения твердого вещества' Это твердое вещество смешивают с холодным этанолом и отфильтровывают' Таким путем получают 1,25 г продукта в виде дигидрохлорида' Температура плавления: 225°С (разложение)'
58'3' трет-Бутиловый эфир цис-(2-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)карбаминовой кислоты
г Дигидрохлорида цис-1,2-циклопропандиамина добавляют в 50 мл диоксана, охлаждают до 0°С, после чего смешивают с 13,8 г 5н раствора едкого натра и 22,55 г ди-трет-бутилдикарбоната' Далее реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре и продукт экстрагируют дихлорметаном' Таким путем получают 6,3 г продукта в виде твердого вещества' Температура плавления: 131-132°С'
58'4' цис-№трет-бутилоксикарбонил-1,2-циклопропандиамин
г трет-Бутилового эфира цис-(2-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)карбаминовой кислоты добавляют в 50 мл этилацетата и охлаждают до 0°С' Далее по каплям добавляют раствор 0,87 г соляной кислоты в 9,5 мл этилацетата' Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре' После этого выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом' Таким путем получают 0,76 г продукта в виде гидрохлорида' Температура плавления: 208209°С'
58'5' трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)циклопропил]карбаминовой кислоты (ΙΙΙ-9)
0,55 г Соединения (ΙΙ) добавляют в 9 мл диоксана, после чего добавляют 1,4 мл диизопропилэтиламина и 0,6 г гидрохлорида цис-№трет-бутилоксикарбонил-1,2-циклопропандиамина (см' 58'4)' Далее реакционную смесь выдерживают в микроволновой печи при 110°С до прекращения реакции и после охлаждения упаривают досуха' Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане водой, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают водой' Твердое вещество обрабатывают 10 мл смеси петролейный эфир/этилацетат (7:3) и отделяют вакуум-фильтрацией' Таким путем получают 520 мг соединения (ΙΙΙ-9) в виде твердого вещества' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,42 мин'
58'6' трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4- 56 019480 иламино)циклопропил]карбаминовой кислоты (1У-9)
мг 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 2 мл хлороформа, после чего добавляют 38 мкл изопропилата титана (1У) и 47 мкл воды' Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре' Затем добавляют смесь из 480 мг соединения (ΙΙΙ-9) в 6 мл хлороформа' После этого реакционную смесь охлаждают до -5°С и через 60 мин по каплям добавляют 232 мкл 5-6молярного трет-бутилгидропероксида в декане' Далее реакционную смесь в течение 24 ч перемешивают при -5°С, после чего смешивают с водой и подщелачивают ХН4ОН' Органическую фазу упаривают досуха и продукт очищают хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол+1% ХН4ОН)' Таким путем получают 460 мг соединения (1У-9) в виде смеси диастереомеров' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,23 и 1,24 мин'
58'7' трет-Бутиловый эфир (2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)карбаминовой кислоты (пример 222)
380 мг Соединения (1У-9) и 266 мг гидрохлорида 4-(4-хлорфенил)пиперидина добавляют в 3 мл диоксана, смешивают с 570 мкл диизопропилэтиламина и в течение 25 мин выдерживают в микроволновой печи при 120°С' Далее реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом и продукт экстрагируют дихлорметаном' Органическую фазу упаривают досуха и остаток обрабатывают в ультразвуковой бане водой' Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат' Таким путем получают 485 мг продукта в виде смеси диастереомеров' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,46 мин' ЖХВР на хиральной фазе (колонка: Э|асе1 АО8-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм, элюент: (гексан + диэтиламин (0,2%))/изопропанол (75:25), 10°С, скорость потока: 1 мл/мин): Я! = 11,5 мин и Я! = 13,7 мин'
59' Синтез №циклопропил-№метил-4-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}бензамида (пример 229)'
59'1' трет-Бутиловый эфир 4-[4-(циклопропилметилкарбамоил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
500 мг трет-Бутилового эфира 4-(4-карбоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 28 мл диметилформамида, после чего добавляют 1,14 мл диизопропилэтиламина и 747 мг ГАТУ' Далее реакционную смесь в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют 194 мг гидрохлорида циклопропилметиламина' После этого реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре' Затем продукт очищают препаративной ЖХВР (метод А)' Таким путем получают 480 мг продукта в виде масла' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,64 мин'
59'2' №Циклопропил-№метил-4-пиперидин-4-илбензамид (У-19)
- 57 019480
480 мг трет-Бутилового эфира 4-[4-(циклопропилметилкарбамоил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 7,8 мл дихлорметана и смешивают с 1,09 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 1,5 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего упаривают досуха. Остаток смешивают с толуолом и смесь вновь упаривают досуха. Таким путем получают 444 мг соединения (У-19) в виде трифторацетата. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,11 мин.
59.3. Н-циклопропил-Н-метил-4-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4- тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}бензамид (пример 229)
Соединение из примера 229 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (1У-6) (см. 6.2) и соединения (У-19). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): К! = 1,05 мин.
60. Синтез трет-бутилового эфира (2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)карбаминовой кислоты (пример 231).
60.1. транс-Н-трет-бутилоксикарбонил-1,2-циклопропандиамин
Гидрохлорид транс-Н-трет-бутилоксикарбонил-1,2-циклопропандиамина можно получать и очищать аналогично гидрохлориду цис-Н-трет-бутилоксикарбонил-1,2-циклопропандиамина (см. 58.4), исходя из диметил-1ранс-1,2-циклопропандикарбоксилата. Температура плавления: 200-202°С.
60.2. трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)циклопропил] карбаминовой кислоты (ΙΙΙ-10)
Соединение (ΙΙΙ-10) можно получать и очищать аналогично соединению (ΙΙΙ-9) (см. 58.5), исходя из соединения (ΙΙ) и гидрохлорида транс-Н-трет-бутилоксикарбонил-1,2-циклопропандиамина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,46 мин.
60.3. трет-Бутиловый эфир 2-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино) циклопропил]карбаминовой кислоты (!У-10)
- 58 019480
Аналогично соединению (ΐν-9), исходя из соединения (ΐΐΐ-10) получают и очищают соединение (ΐν10) в виде смеси диастереомеров. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,27 мин. ЖХВР на хиральной фазе (колонка: Б1асе1 ΑΌ8-Η, 250x4,6 мм, 5 мкм, элюент: (гексан + диэтиламин (0,2%) (9:1))/метанол/этанол (1:1), 10°С, скорость потока: 1 мл/мин): К, = 6,7 мин и К, = 8,3 мин.
60.4. трет-Бутиловый эфир (2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)карбаминовой кислоты (пример 231)
Аналогично соединению из примера 222 (см. 58.7), исходя из соединения (ΐν-10) получают и очищают соединение из примера 231 в виде смеси диастереоизомеров. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К = 1,48 мин. ЖХВР на хиральной фазе (колонка: Б1асе1 АЭ8-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм, элюент: (гексан+диэтиламин (0,2%))/изопропанол (8:2), 10°С, скорость потока: 1 мл/мин): К, = 15,17 мин и К, = 18,1 мин.
61. Синтез №{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] -5 -оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил}циклопропан-1,2-диамина (примеры 232 и 245)
150 мг Соединения из примера 222 (см. 58.7) добавляют в 0,5 мл дихлорметана, после чего добавляют 0,25 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в ледяной бане, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего охлаждают в ледяной бане, смешивают с водой и подщелачивают концентрированным аммиаком. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (препаративная ЖХВР, метод Б). Таким путем получают 57 мг соединения из примера 232 и 27 мг соединения из примера 245. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Д): К, = 2,73 мин (соединение из примера 232); К, = 2,85 мин (соединение из примера 245).
62. Синтез №{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил}циклопропан-1,2-диамина (пример 233)
- 59 019480
Аналогично примерам 232/245 (см. 61), исходя из соединения из примера 231 (см. 60.4) получают и очищают соединение из примера 233 в виде смеси диастереомеров. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): В! = 1,24 мин.
62. Синтез Л-циклопропил-Л-метил-4-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-илокси}бензамида (пример 242)
мг Соединения из примера 184 (см. 40) добавляют в 2 мл диметилформамида, после чего добавляют 81 мкл диизопропилэтиламина и 53,1 мг гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л,Л,Л',Л'тетраметилурония (ГАТУ). Через 15 мин добавляют 13,8 мг гидрохлорида циклопропилметиламина. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции и продукт непосредственно очищают препаративной ЖХВР (метод Б). Таким путем получают 30 мг соединения из примера 242 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): В! = 1,03 мин.
63. Синтез 5-{2-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 246)
Соединение из примера 246 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см. 5.5) и [4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил]метанола (см. 1. Меб. СЬет., 2004, с. 497). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): В! = 1,21 мин.
64. Синтез Л-циклопропил-Л-метил-3-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}бензамида (пример 249).
64.1. Метиловый эфир 3-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-2-ил] пиперидин-4-ил}бензойной кислоты
Продукт можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и гидрохлорида метилового эфира 3-пиперидин-4-илбензойной кислоты. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): В! = 1,15 мин.
64.2. 3-{1-[5-Оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2- ил]пиперидин-4-ил}бензойная кислота
- 60 019480
1,3 г Метилового эфира 3-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}бензойной кислоты добавляют в 24,6 мл метанола, после чего добавляют 9,2 мл 1н. раствора ЫаОН. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции, после чего смешивают с 1н. раствором НС1. Метанол удаляют на роторном испарителе и выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией. Продукт очищают препаративной ЖХВР (метод Б). Таким путем получают 760 мг продукта в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я! = 0,80 мин.
64.3. Ы-Циклопропил-Ы-метил-3-{1-[5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4- тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}бензамид (пример 249)
59,8 мг 3-{1-[5-Оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-2ил]пиперидин-4-ил}бензойной кислоты добавляют в 2,3 мл диметилформамида, после чего добавляют 91 мкл диизопропилэтиламина и 60 мг гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'тетраметилурония (ГАТУ). Через 15 мин добавляют смесь из 15,5 мг гидрохлорида циклопропилметиламина в 300 мкл диметилформамида. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции и продукт непосредственно очищают препаративной ЖХВР (метод Б). Таким путем получают 50 мг соединения из примера 249 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я! = 1,05 мин.
65. Синтез 1-метил-5-{2-[4-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}пиперидин-2-она (пример 252)
Соединение из примера 252 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (1У-5) (см. 5.5) и морфолин-4-ил-(4-фенилпиперидин-4-ил)метанона (см. Βίοогд. Меб. Сйет. Ье!!., 1997, с. 2531). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,18 мин.
66. Синтез Ы-{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-2-ил] -4-фенилпиперидин-4-илметил}метансульфонамида (пример 253)
- 61 019480
Соединение из примера 253 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (1У-5) (см. 5.5) и Ы-(4-фенилпиперидин-4-илметил)метансульфонамида (см. Вюогд. Меб. Сйет. Ье,,., 1998, с. 1851). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,15 мин.
67. Синтез 5-{2-[4-(4-хлорфенил)-4-метоксиметилпиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4- тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 260).
67.1. трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты
300 мг [4-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил]метанола (см. 1. Меб. Сйет., 2004, с. 497) добавляют в 3 мл диоксана, после чего добавляют 0,5 мл воды и 0,224 г карбоната натрия. Через 5 мин добавляют 300 мг ди-трет-бутилдикарбоната. Далее реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 440 мг продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,65 мин.
67.2. трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты
440 мг трет-Бутилового эфира 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 2,5 мл диметилформамида, после чего добавляют 92 мг гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле). Далее реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют 95 мкл метилиодида. Через 1 ч реакционную смесь сливают на лед и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Таким путем получают 370 мг продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,87 мин.
67.3. 4-(4-Хлорфенил)-4-метоксиметилпиперидин (У-20)
370 мг трет-Бутилового эфира 4-(4-хлорфенил)-4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 1,5 мл дихлорметана, после чего добавляют 0,8 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и затем упаривают досуха. Остаток смешивают с толуолом и вновь упаривают досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией. Таким путем получают 284 мг соединения (У-20) в виде трифторацетата. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,23 мин.
67.4. 5-{2-[4-(4-Хлорфенил)-4-метоксиметилпиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 260)
Соединение из примера 260 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (1У-5) (см. 5.5) и соединения (У-20). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,30 мин.
68. Синтез 5-{2-[4-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 261).
68.1. 4-(4-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин (У-21)
- 62 019480
Соединение (ν-21) можно получать аналогично соединению (ν-20) (см. 67.1-67.3), исходя из 4-(4хлорфенил)пиперидин-4-ола. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): И, = 1,22 мин.
68.2. 5-{2-[4-(4-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 261)
Соединение из примера 261 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-5) (см. 5.5) и соединения (ν-21). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): И, = 1,30 мин.
69. Синтез №метил-№{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}метансульфонамида (пример 270).
69.1. №метил-№(4-фенилпиперидин-4-илметил)метансульфонамид (ν-22)
Соединение (ν-22) можно получать аналогично соединению (ν-20) (см. 67.1-67.3), исходя из N-(4фенилпиперидин-4-илметил)метансульфонамида (см. Вюогд. Меб. СНет. Ьей., 1998, с. 1851). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): И, = 1,10 мин.
69.2. №Метил-№{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}метансульфонамид (пример 270)
Соединение из примера 270
Соединение из примера 270 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-5) (см. 5.5) и соединения (ν-22). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): И, = 1,21 мин.
70. Синтез 5-{2-[4-(3,5-дифторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 273).
70.1. 4-(3,5-Дифторфенил)-4-метоксипиперидин (ν-23)
- 63 019480
Соединение (М-23) можно получать аналогично соединению (^20) (см. 67.1-67.3), исходя из гидрохлорида 4-(3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ола. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,10 мин.
70.2. 5-{2-[4-(3,5-Дифторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
к]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 273)
Соединение из примера 273 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-5) (см. 5.5) и соединения (^23). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,23 мин.
71. Синтез №метил-№{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-к]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамида (пример 274).
71.1. №Метил-№(4-фенилпиперидин-4-илметил)ацетамид Ш-24)
Соединение ^-24) можно получать аналогично соединению (М-20) (см. 67.2 и 67.3), исходя из третбутилового эфира 4-(ацетиламинометил)-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (см. 52.1). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К = 1,12 мин.
71.2. N-метил-N-{1-[4-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)-5-оксо-6,7-дигцдро-5Н-5λ4-тиено[3,2к]пиримидин-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-илметил}ацетамид (пример 274)
Соединение из примера 274 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ш-5) (см. 5.5) и соединения Ш-24). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): К, = 1,19 мин.
72. Синтез 1-метил-5-{2-[4-(5-метил-4-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-к]пиримидин-4-иламино}пиперидин-2-она (пример 275).
72.1. 4-(5-Метил-4-фенилоксазол-2-ил)пиперидин (^25)
(ν-25)
1,75 г 2-Бром-1-фенилпропан-1-она и 1,87 г трет-бутилового эфира 4-карбамоилпиперидин-1карбоновой кислоты добавляют в 0,5 мл Ν-МП. Далее реакционную смесь в течение 20 мин выдерживают в микроволновой печи при 160°С, а затем в течение 35 мин нагревают в масляной бане, после чего охлаждают, растворяют в метаноле и упаривают досуха. Остаток смешивают с водой, обрабатывают в ультразвуковой бане и нерастворимое масло отделяют вакуум-фильтрацией. Маточный раствор очищают препаративной ЖХВР (метод В). Таким путем получают 160 мг соединения Ш-25) в виде трифторацетата. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К, = 1,24 мин.
72.2. 1-Метил-5-{2-[4-(5-метил-4-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4- 64 019480 тиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино}пиперидин-2-он (пример 275)
Соединение из примера 275 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см. 5.5) и соединения (ν-21). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Г): Я = 1,08 мин.
73. Синтез 5-{2-[4-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-4]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 278).
73.1. трет-Бутиловый эфир 4-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Продукт можно получать известным из литературы способом (см. Те1., 2001, с. 4867), исходя из 1,08 г моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты и 1 г 2-амино-1,2-дифенилэтанола. Продукт очищают хроматографией (метод Б). Таким путем получают 560 мг продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Л = 1,72 мин.
73.2. 4-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)пиперидин (ν-26)
560 мг трет-Бутилового эфира 4-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют в 2 мл дихлорметана, после чего добавляют 1,1 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 15 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего упаривают досуха. Остаток смешивают с толуолом и вновь упаривают досуха. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 510 мг соединения (ν-26). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я = 1,38 мин.
73.3. 5-{2-[4-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-
4]пиримидин-4-иламино)-1-метилпиперидин-2-он (пример 278)
Соединение из примера 278 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-5) (см. 5.5) и соединения (ν-26). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Л = 1,40 мин.
74. Синтез [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксо-6,7-дигидро-5Н5Х4-тиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино)циклопропил]метанола (пример 283).
74.1. 4-[5-(4-Хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил]пиперидин (Υ-27)
- 65 019480
Соединение (У-27) можно получать аналогично соединению (У-26) (см' 73Ί и 73'2), исходя из моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты и 2-амино-1-(4-хлорфенил)пропан-1она (см' 1' Мей' Сйет', 1974, с' 416)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,30 мин'
74'2' [1-(2-{4-[5-(4-Хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-й]пиримидин-4-иламино)циклопропил]метанол (пример 283)
Соединение из примера 283 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см' 21), исходя из соединения (1У-2) (см' 2'4) и соединения (У-27)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,37 мин'
75' Синтез {2-[4-бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}-(3-фторфенил)амина (пример 306)'
75'1' 4-Бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)пиперидин (У-28)
Соединение (У-28) можно получать аналогично соединению (У-20) (см' 67'1-67'3), исходя из [4-(4хлорфенил)пиперидин-4-ил]метанола (см' 1' Мей' Сйет', 2004, с' 497)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,43 мин'
75'2' {2-[4-Бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-й]пиримидин-4-ил}-(3-фторфенил)амин (пример 306)
Соединение из примера 306 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см' 21), исходя из соединения (1У-7) (см' 17'2) и соединения (У-28)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): К! = 1,75 мин'
76' Синтез 2-метокси-Ы-метил-Н-{1-[5-оксо-4-(те1рагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено [3,2-й] пиримидин-2 -ил] -4-фенилпиперидин-4 -илметил } ацетамида (пример 323)'
76'1' 4-Бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)пиперидин (У-29)
Соединение (У-28) можно получать аналогично соединению (У-20) (см' 67'2-67'3), исходя из третбутилового эфира 4-[(2-метоксиацетиламино)метил]-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (см' 50'1)'
76'2' 2-Метокси-Ы-метил-Н-{1-[5-оксо-4-(те1рагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-й] пиримидин-2 -ил] -4-фенилпиперидин-4 -илметил } ацетамид (пример 323)
- 66 019480
Соединение из примера 323 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (Ιν-6) (см. 6.2) и соединения (ν-29). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я, = 1,24 мин.
77. Синтез 5-оксо-2-[4-(4,5,6,7-тетрагидробензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-5Х4тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 329).
77.1. 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензоксазол
Смесь из 2,43 г 2-хлорциклогексанона и 1 г амида 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (см. \УО 2005/61483) выдерживают в микроволновой печи при 160°С до прекращения реакции. Продукт очищают хроматографией. Таким путем получают 963 мг продукта. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я, = 1,28 мин.
77.2. 2-Пиперидин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидробензоксазол (ν-30)
903 мг 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензоксазола добавляют в 20 мл метанола и гидрируют в присутствии 450 мг 10%-ного Ρά/С при давлении 3 бар и при комнатной температуре. Через 12 ч катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Продукт очищают хроматографией. Таким путем получают 469 мг соединения (ν-30) в виде трифторацетата. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я, = 1,09 мин.
77.3. 5-Оксо-2-[4-(4,5,6,7-тетрагидробензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено [3,2-б]пиримидин-4-ил-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 329)
Соединение из примера 329 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см.
21), исходя из соединения (Ιν-2) (см. 2.4) и соединения (ν-30). Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я, = 1,23 мин.
- 67 019480
Схема синтеза 2
(Ч) (III) (VI) (I)
Получение соединения (II) СМ. Ж) 2006/111549
78' Синтез (1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанола (пример 333)'
78'1' [1-(2-Хлор-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)циклопропил] метанол (νΙ-1)
200 мг Соединения (ΙΙΙ-2) (см' 2'2) добавляют в 3 мл трифторуксусной кислоты, после чего медленно по каплям добавляют 180 мкл пероксида водорода (35%-ного)' При этом происходит экзотермическая реакция' Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают со смесью воды со льдом и подщелачивают NΠ4ОН' Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 80 мг соединения (νΙ-1)' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я, = 1,1 мин'
78'2' (1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}циклопропил)метанол (пример 333)
Соединение из примера 333 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см' 21), исходя из соединения (νΙ-1) и гидрохлорида 4-(4-хлорфенил)пиперидина' Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я, = 1,49 мин'
79' Синтез {2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2б]пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина (пример 334)'
79'1' (2-Хлор-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)-(тетрагидропиран-4ил)амин (νΙ-2)
200 мг Соединения (ΙΙΙ-2) (см' 2'2) добавляют в 3 мл трифторуксусной кислоты, после чего медленно по каплям добавляют 180 мкл пероксида водорода (35%-ного)' При этом происходит экзотермическая реакция' Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают со смесью воды со льдом и подщелачивают NΠ4ОН' Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 170 мг соединения (νΙ-2) в виде твердого вещества'
79'2' {2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-б]пиримидин4-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин (пример 334)
- 68 019480
Соединение из примера 334 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (У!-2) и гидрохлорида 4-(4-хлорфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,55 мин.
80. Синтез 5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2б]пиримидин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-она (пример 335).
80.1. 5-(2-Хлор-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)-1-метилпипе- ридин-2-он (УТ-3)
200 мг Соединения (Ш-5) (см. 5.4) добавляют в 3 мл трифторуксусной кислоты, после чего медленно по каплям добавляют 165 мкл пероксида водорода (35%-ного). При этом происходит экзотермическая реакция. Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают со смесью воды со льдом и подщелачивают N4^0^ Продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 150 мг соединения (У1-3) в виде твердого вещества.
80.2. 5-(2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-б]пирими- дин-4-иламино}-1-метилпиперидин-2-он (пример 335)
Соединение из примера 335 можно получать и очищать аналогично соединению из примера 89 (см. 21), исходя из соединения (У!-3) и гидрохлорида 4-(4-хлорфенил)пиперидина. Аналитическая ЖХВР-МС (метод Б): Я! = 1,48 мин.
Хроматографические методы
Соединения, которые получали в приведенных выше примерах в соответствии с рассмотренными выше схемами синтеза, характеризовали представленными ниже хроматографическими методами, которые при их проведении отдельно указаны в приведенных ниже табл. Б, Г и Д.
Аналитическая ЖХВР-МС, метод А.
Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΜΌ (ионизация положительно заряженными ионами (Е8Н)), ЖХВРхроматограф АШапсе 2690/2695, детектор на диодной матрице \Уа1ег5 996/2996 (диапазон длин волн: 210-500 нм), автоматическое устройство для ввода проб \Уа1ег5 2700.
Растворитель А: вода с 0,10% трифторуксусной кислоты (ТФУК).
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 2,50
0,20 95 5 2,50
1,50 2 98 2,50
1,70 2 98 2,50
1,90 95 5 2,50
2,20 95 5 2,50
В качестве стационарной фазы использовали колонку Мегск СктотоШй™ Накк ЯР-18е, 4,6x25 мм (температура колонки: постоянная при 25°С).
Аналитическая ЖХВР-МС, метод Б.
Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΜΌ (ионизация положительно заряженными ионами (Е8!+)), ЖХВР- 69 019480 хроматограф АШапсе 2690/2695, детектор на диодной матрице \Уа1сг5 996/2996 (диапазон длин волн: 210-500 нм), автоматическое устройство для ввода проб \Уа1ег5 2700.
Растворитель А: вода с 0,10% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 2,80
0,30 95 5 2,80
1,60 2 98 2,80
1,90 2 98 2,80
2,00 95 5 2,50
В качестве стационарной фазы использовали колонку Мегск СкготоШк™ Иакк КР-18е, 3x100 мм (температура колонки: постоянная при 25°С).
Аналитическая ЖХВР-МС, метод В.
Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΟ2000 (ионизация положительно заряженными ионами (Ε8Ι+)), ЖХВРхроматограф НР1100 (детектор на диодной матрице, диапазон длин волн: 210-500 нм), автоматическое устройство для ввода проб Сйкоп 215.
Растворитель А: вода с 0,10% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,50
2,00 0 100 1,50
2,50 0 100 1,50
2,60 95 5 1,50
В качестве стационарной фазы использовали колонку Бипйге С18, 4,6x50 мм, 3,5 мкм, температура колонки 40°С.
Аналитическая ЖХВР-МС, метод Г.
Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΜΌ (ионизация положительно заряженными ионами (Ε8Ι+)), ЖХВРхроматограф АШапсе 2690/2695, детектор на диодной матрице \Уа1ег5 996/2996 (диапазон длин волн: 210-500 нм), автоматическое устройство для ввода проб \Уа1ег5 2700.
Растворитель А: вода с 0,10% ΝΗ3.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,10% ΝΗ3.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 3,00
0,20 95 5 3,00
1,50 2 98 3,00
1,90 2 98 3,00
2,00 2 98 3,00
В качестве стационарной фазы использовали колонку \Уа1ег5. Х-Впбде. С18, 3,5 нм, 4,6x20 мм, комнатная температура.
Аналитическая ЖХВР-МС, метод Д.
Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΜΌ (ионизация положительно заряженными ионами (Ε8Ι+)), ЖХВРхроматограф АШапсе 2690/2695, детектор на диодной матрице \Уа1ег5 996/2996 (диапазон длин волн: 210-500 нм), автоматическое устройство для ввода проб \Уа1ег5 2700.
Растворитель А: вода с 0,10% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,20
0,30 95 5 1,20
9,00 2 98 1,20
9,40 2 98 1,20
9,50 95 5 2,80
9,90 95 5 2,80
10,00 95 5 0,20
В качестве стационарной фазы использовали колонку Мегск СкготоШБ™ Е1аШ КР-18е, 4,6x25 мм (температура колонки: постоянная при 25°С).
Аналитическая ЖХВР, метод А.
Хроматограф АдПеп! 1100 (детектор на диодной матрице, диапазон длин волн: 210-380 нм).
Растворитель А: вода с 0,10% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,13% ТФУК.
- 70 019480
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,50
0,60 95 5 1,50
3,40 2 98 1,50
3,90 2 98 1,50
4,20 95 5 1,50
4,90 95 5 1,50
В качестве стационарной фазы использовали колонку ναπαπ М1сго8огЬ, КР С18, 3 мкм, 100 А, комнатная температура.
Препаративная ЖХВР-МС, метод А.
Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΟ2000 (ионизация положительно заряженными ионами (Εδΐ+)), ЖХВРхроматограф НР1100 (детектор на диодной матрице, диапазон длин волн: 210-500 нм), автоматическое устройство для ввода проб СШоп 215.
Растворитель А: вода с 0,10% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 90 10 50
1,50 90 10 50
8,00 40 60 50
10,00 40 60 50
11,00 90 10 50
В качестве стационарной фазы использовали колонку 8ипГ1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм, комнатная температура.
Препаративная ЖХВР, метод А.
ЖХВР-хроматограф СНкоп с детектором СИкоп υν-νΐδ-155, дозатор образца 231 ХЬ.
В качестве длины волны указывают характерный для получаемого вещества УФ-максимум. Растворитель А: вода с 0,13% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,1% ТФУК.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 165
1,30 95 5 165
8,90 2 98 165
10,00 2 98 165
10,50 95 5 165
11,60 95 5 165
В качестве стационарной фазы использовали колонку МкгокогЬ КР 18, 8 мкм, 50x65 мм, комнатная температура.
Препаративная ЖХВР, метод Б.
ЖХВР-хроматограф СНкоп с детектором СИкоп υν-νΐδ-155, дозатор образца 231 ХЬ.
В качестве длины волны указывают характерный для получаемого вещества УФ-максимум. Растворитель А: вода с 0,1% 35%-ного аммиака.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 180
1,40 95 5 180
17,00 2 98 180
18,50 2 98 180
18,70 95 5 180
20,50 95 5 180
В качестве стационарной фазы использовали колонку Ршьш! ХК8 КР 18, 10 мкм, 50x150 мм, комнатная температура.
Препаративная ЖХВР, метод В.
ЖХВР-хроматограф СНкоп с детектором υν-νΐδ-155, дозатор образца 231 ХЬ.
В качестве длины волны указывают характерный для получаемого вещества УФ-максимум.
Растворитель А: вода с 0,13% ТФУК.
Растворитель Б: ацетонитрил с 0,1% ТФУК.
- 71 019480
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 180
1,40 95 5 180
17,00 2 98 180
18,50 2 98 180
18,70 95 5 180
20,50 95 5 180
В качестве стационарной фазы использовали колонку МюговогЬ КР 18, 8 мкм, 50x150 мм, комнатная температура.
Препаративная ЖХВР, метод Г.
ЖХВР-хроматограф С11воп с детектором Сйвоп иУ-У!8-155, дозатор образца 231 ХЬ.
В качестве длины волны указывают характерный для получаемого вещества УФ-максимум. Растворитель А: вода с 0,1% 35%-ного аммиака.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 180
1,10 95 5 180
9,00 2 98 180
10,00 2 98 180
10,50 95 5 180
12,00 95 5 180
В качестве стационарной фазы использовали колонку Х-Впбде С18, 5 мкм, 50x65 мм, комнатная температура.
Примеры
Соединения в приведенных ниже примерах получали аналогично представленным выше методам синтеза (конкретно указанным в таблице). Такие соединения пригодны для применения в качестве ингибиторов ΡΌΕ4 и имеют значения КУ, не более 1 мкмоль. Приведенные в последующей таблице данные об ингибирующей активности (в %) индивидуальных соединений из примеров определяли при их концентрации 1 мкМ следующим путем.
При проведении 8РЛ-анализа (8сшШ1а!юп Ргох1шйу Лввау) (СЕ Неа1!йсаге, № ТРКС7090) используются различия в аффинности циклического 3',5'-аденозинмонофосфата (цАМФ, низкая аффинность) и линейного 5'-аденозинмонофосфата (АМФ, высокая аффинность) к сцинтилляционным микрошарикам из силиката иттрия. цАМФ-специфичная фосфодиэстераза (РЭЕ) РЭЕ4В расщепляет 3'фосфоэфирную связь меченного тритием [Н3]-цАМФ до [Н3]-5'-АМФ. Этот [Н3]-АМФ из-за своей более высокой аффинности к сцинтилляционным микрошарикам откладывается на них и вызывает сцинтилляции (световые вспышки), которые регистрируют в сцинтилляционном счетчике типа \Уа11ас М1сгоЬе!а 8ст!111а!юп Соип!ег.
Опыт начинают с одночасовой инкубации [Н3]-цАМФ совместно с ферментом РЭЕ4В в буфере для анализа при 30°С в присутствии тестируемого соединения (в концентрации 1мкМ) и в его отсутствие. После такой инкубации реакцию прекращают добавлением микрошариков. Далее микрошарикам дают осесть в течение последующих 45 мин, после чего их анализируют в сцинтилляционном счетчике. Если тестируемое соединение способно ингибировать ферментативную активность фосфодиэстеразы РЭЕ4В, то при инкубации образуется меньшее количество [Н3]-АМФ и соответственно наблюдается меньшее количество измеримых сцинтилляций. Получаемые таким путем результаты ингибирования ферментативной активности фосфодиэстеразы РЭЕ4В выражают в процентном отношении (% ингибирования) при концентрации тестируемого соединения 1 мкМ.
В приведенных ниже примерах речь идет о соединениях следующей формулы 1
свойства которых представлены ниже в табл. А и Б.
- 72 019480
Таблица А
Химические структуры соединений из примеров 1-163
№ Структура κ’ κ2 κ} κ4 % ингибирования РСЕ4В при конц. 1мкМ
1 ‘ Х“ Η Χ“ ХГ Η 93
2 X < | ιΓ ΧΥ 0 НГХ ζΧ Х° Η Ύ χτ Η 94
3 σ0” φφΧ 0 НЩ γ^ΟΗ Η •^Όη ΧΓ Η 94
4 ΧΓ <χχ •'Χχ φ Ε Η ί Ε ,Χα Η 91
5 Ψ? ιΧζ Η Χζ ,ΧΓ Η 94
6 X Υ ‘ X Η X χτ Η 94
7 θχι <Τ τ // τ 0 ΗΝ Ο Η X Λ Η 93
- 73 019480
- 74 019480
19 γ-Ή^Ν ^уО Αγ ° Χ0Η Η X Η 83
20 χνν'ν Яг ° Ηγ^0Η Η Χ“ ХГ Η 94
21 Λς 0 ΗΝ^ΟΗ Η X •λ Η Η, °Ά 83
22 Р? ρ ° Χη Η X X Ρ Η 86
23 η_-Ν 0ΑΥ Яг Η X ΑΛ Η 85
24 ρ^-Μή ЯЯ Η<^ΟΗ Η X .XX Η 94
25 /--у'<уЯЯ '' у-р ° Ύ° Η X .η ΟΝ 90
26 Я гХ Рг ° /Я™ Η Х .¾ Η 96
27 X ρςχ ° НГХОТ Η Χ~0Η я Л'> АЖ Η 87
28 /хЭ ЧН ςΧ · ° Н,ЯР Η ’гГ0 Η —Ν \_—. \_ΧΛ 85
- 75 019480
- 76 019480
39 С1 αχ ° ΗΝΚ“ Η '2ΤΟΗ ,ύ Η 96
40 ° ην2Γοη Η '2С0 X ΟΝ 94
41 0 I ΗΝ-γ·4--. Νχ 'Λ Η Χζ 4) Η 97
42 к ΝΗ гО7 О? ° Τζ Η Χζ Ν==\ ,Α/ΝΗ Η 95
43 ,5—Χ^Ν Ο Τ ΗΝ. ,.-'^·ΝΧ ΧΧ^Ο Η Χζ 9\_Η χ 95
44 X ррг0^ γ· Η Χζ οχ Οο 95
45 Ν-4 XX Η Χζ --¾ Η 97
46 αχ XX Η Χζ .Χο„ Η 97
47 X αχ 0 1 ΗΝ .-ΧΝΧ ΪΛ Η Χζ А он 97
48 (ύΧ е XX Η Χζ ,χ Η 96
49 σ° ЯГ °' ηΙ кАо Η Χζ ,ιΧ Η 96
- 77 019480
- 78 019480
60 О к .о н А X н 97
,5· X
X
61 А н А .Л н 95
%,Ν
X
62 нА н А А он 96
,8 X™ ΑχΝ
X
63 н А А н 92
А Хл
О X
64 -Й-Ν н А .X н 96
5' -ΑχΝ
О X
65 (δ' . .4 -Аа н А А 94
X
66 н А 62
8' X X -Ан
О X
67 А н А ₽__ м ί ΝΗ н 93
5' γη Т н ΑχΝ
0 X
68 н х /X н А .4 н 93
Г X
69 А н А н 93
/Г х“ ΑχΝ
X
- 79 019480
- 80 019480
- 81 019480
- 82 019480
99 иЯ сел ’ Ό Η Όο ^Ν-'ζί^ н 97
100 Св ϊ гу ’ ΎΧ. Η Όζ хо н 97
101 Η Ή” ДХ н 94
102 гр* рр ° ην2Ο Η ρ5 н 95
103 с#”' /-^χ%χΝ-<Χ Р/ 0 ™2ГОН Η у-он .χΛ н 95
104 1 °γ° Οί <д τ ο' 1 ΗΝ. /X. Κ“ Η ’2СОН р .ή н 95
105 е 1. > Γ^Λ44|^'Ν (УХ Ο 1 ΗΝ. .-χ Xй Η •^ОН р н 95
106 Ρ [. '° ρρ 0 1 ΗΝ. /к 2θΗ Η •у'О Р к о н 95
107 2' уу-у”х> ΡΡ 0 1 ΗΝ. у-ои Η '2ΓΟΗ 2 н 94
108 'ОСХ о 1 ΗΝ. /χ ΚηΗ Η Х'он N'4 лъ н 88
- 83 019480
109 γ о' 1 ΗΝ- Υ0Η Η ΎΗ <ъ 75
ПО ° ΗΝζΓγ'Η Η 'Х° .χΡ Η 97
111 РР°^ НГК Х--Х Υ Η Ύ .дю Ή 96
112 р γ> •γΡ О 1 ΗΝ. /\ к™ Η Ύ» χ> .-^Ν Η 95
113 у ш/ О 1 НГК уЛ ΥΟΗ Η Ύ γ ΝΛ II ΧΝ .-Ύ Η 92
114 х> ΥγΐΙ >-Α^ν д’ 1 НГК ζ\ X Η ΎΗ С? (Γί>Ι .-ν Η 96
115 р Γυ <Υγ/ <γγ^ >-ΑγΝ ο 1 ΗΝ. χ-ν Η Ύκ Ρ II 'ν .-^0' Η 94
116 Ρ Ο^ο' лХХх'М «Χϊ Η'Υ'αι Η Xй ζ—Ν νΡ ϊ Ν .^0' Η 94
117 χ>' <γΝγΝ^ * Η“Ό Η X/ .др0' Η 94
118 С1 ΝγΛ γΧ* <γΥ-* )5-4χν °' Υ Η Όο Υ ΑΥ Η 96
- 84 019480
119 : Ο Η Ό ,<Λ Η 95
120 ^γΟ Η Ό» Η 95
0 ι Ό
121 Ρ (5 Η Ό» Ρ ί~$ χ. .ο Η 96
' “Ό
122 ρ ο к θ Η 'Ό ρ Η 96
<Χτ^ ° ”Ό ''Ν
123 Η 'Ό .Λ Η 94
г Γτν'-' 5--4^
°' “Ό
124 <γγθ 5·4/Ν χκ Η Ό» •ЛЪ Η 89
° Χι
125 . (Яэ (Ύϊ^ ν-4^Ν ό Τι Η ’Ό <ъ 74
126 <луму-3 ,?·-ν 'Ό Η Όο дЯ Η 96
“Ό
127 < Γ ιί ν-γ η X Η Ό= ΧΟ Η 96
°'
128 г# < ] ιί Η 'Ό -Ρ Α> Η 95
' ΒίΌ
- 85 019480
129 Г 0 У ГТ” ЧуК “Ό н Ό У л—ί. ]| *Ν .-^ο' Η 93
130 /У Р о.. н Ό Η 96
° Ό
131 у о У У» уу н 'Ό Ρ 1ί N .^0 Η 94
0 “Ό
132 (8- /-1¾ N—\ II N Ау н Ό р .4 Η 95
0 Ό
133 н ,ύ Η 95
ΡΌ Р
134 С1 у5 уу7 Г» -Чум н ,ύ Η 95
0
135 Ό н ,ύ 2‘ Η 96
5' N ίΤ^ Ау
о ΗΝγ> V
136 Р к о н ,ύ Ρ ό ·° Η 95
5' гуО -ум
О -X? Р
137 Р н ,ύ Ρ__ Γ .0 Η 95
/Г Υγθ -Чу N
“р Р
- 86 019480
138 ,3 3-^4χ-Ν ό ΗΡ Ρ Η А λ Η 96
139 ρ Ρ Η ,ύ ν-ν Λό Η 94
140 5-^4>-·Ν Ρ Η ,Α '70 83
141 ΧΑζν °' ΗΝρ Η .ύ ,дЯ 97
142 Ρ Ρ Η ,ά χο 94
143 Ρ сХ Ογΐ ό' ΗΝρ Ρ Η Λ XV Η 95
144 Γ^Τ Пр у-р ο 1 ρ Ρ Η ρ Λ|—Λ II У г^О Η 94
145 /Η; ρ τρ Ρ Η ,ά ρ А- Η 96
146 Ρ г/> /р\--4ρ ό ι -ρ 1 ρ Η ,ύ -Ρ И N .^-ο Η 96
- 87 019480
- 88 019480
157 0х9 о 1 Гон н X .хР н 96
158 \ЛД о 1 н Хон хо н 94
159 ХЮ <ΎΥυ δ 1 нм-^ч Хн н Х°н .лЛО н 94
160 < ДД ‘ Г н X .XX н 86
161 X н Х“ .ХЮ н 94
162 οΑλΌ ДЮ ° Xой н X ХЮ н 92
163 δ 1 НН. Г н X ЛЮ н 92
В приведенной ниже табл' Б представлена подробная информация о химическом синтезе и результатах анализа индивидуальных соединений из примеров 1-163'
Таблица Б Подробная информация о получении индивидуальных соединений из примеров 1-163
№ Получение аналогично №* Не имеющийся в продаже арилпиперидиновый структурный фрагмент (V) Литература, в которой описано получение не имеющегося в продаже арилпиперйдинового структурного фрагмента (V) Аналитическая ЖХВР-МС, [мин], метод
1 см. эксперим. часть 1,24, метод А
2 см. эксперим. часть 1,32, метод Б
3 см. эксперим. часть 1,29, метод А
4 см. эксперим. часть 1,36, метод А
5 см. эксперим. часть 1,18, метод А
6 см. эксперим. часть 1,24, метод А
7 6 1,25, метод А
8 2 1,21, метод А
9 2 1,15, метод Г
10 6 1,20, метод Г
11 2 1,14, метод Г
- 89 019480 ,77. метод В I
1,83, метод В
1,77, метод В эксперим.
1,54, метод В
1.78. метод В эксперим.
МО 2003/104236
1,49, метод В эксперим.
часть эксперим.
часть эксперим.
часть эксперим.
часть эксперим.
часть см. эксперим. часть, § 10.4, структурный фрагмент (V-1)
1,65, метод В
1,64, метод В
1,33, метод В
1,74, метод В
1,74, метод В
1,48, метод В
1,21, метод Г
1.74, метод В
1,68, метод В
0.55, метод В
1,49, метод В
1,66, метод В
1,66, метод В
1,55, метод В
1,54, метод В
0,56, метод В
1,64, метод В
1,5. метод В ,69, метод В ,7, метод В
1,59, метод В
1,58, метод В
0,56, метод В
1,68, метод В
1,73, метод В
1,6, метод В
1,55, метод В
1,87, метод В
1,78. метод В ,72, метод В
0,55, метод В
1.52. метод В ,32, метод В
1,58, метод В
- 90 019480
53 43 1,45, метод В
54 43 1,77, метод В
55 см. эксперим. часть 1,71, метод В
56 58 1,76, метод В
57 58 1,3, метод В
58 см. эксперим. часть 1,56, метод В
59 58 1,72, метод В
60 58 1,73, метод В
61 58 1,63, метод В
62 58 1,61, метод В
63 58 1,3, метод В
64 58 1,71, метод В
65 58 °о 3. Мед. СНет., 1983, с. 657 1,56, метод В
66 58 нЛ° \УО 2003/104236 1,55, метод В
67 58 Р ΗΝ )---1 \__/ γ^ΝΗ см. эксперим. часть, § 10.4, структурный фрагмент (V-!) 1,81, метод В
68 58 1,52, метод В
69 58 1,25, метод Г
70 58 1,78, метод В
71 73 2,07, метод В
72 73 11,53, метод В
73 см. эксперим. часть 1,81, метод В
74 73 2,07, метод В
75 см. эксперим. часть 2,11, метод В
76 73 1,92, метод В
77 73 1,91, метод В
78 см. эксперим. часть 1,55, метод В
79 73 2,09, метод В
80 73 /-\Н 1. Мед. СЬет., 1983, с. 657 1,86, метод В
81 73 ТО 2003/104236 1,81, метод В
82 см. эксперим. часть 2,12, метод В
83 73 1,87, метод В
84 73 2,29, метод В
85 73 2,24, метод В
86 58 1,20, метод Г
87 28 1,15, метод Г
88 58 1,20, метод Г
89 см. эксперим. часть 1,18, метод Г
90 см. эксперим. часть 1,23, метод Г
91 см. эксперим. часть 1,30, метод Г
- 91 019480
92 см. эксперим. часть 1,23, метод Г
93 см. эксперим. часть 1,28, метод Г
94 28 1,22, метод Г
95 гм. эксперим. часть 1,25, метод Г
96 см. эксперим. часть 1,29, метод Г
97 см. эксперим. часть 1,29, метод А
98 см. эксперим. часть 1,22, метод Б
99 см. эксперим. часть 1,23, метод Б
100 см. эксперим. часть 1,18, метод Б
101 28 1,74, метод В
102 28 1,86, метод В
103 28 1,73, метод В
104 28 1,73, метод В
105 28 1,76, метод В
106 28 1,74, метод В
107 28 1,71, метод В
108 28 1,33, метод В
109 28 1,71, метод В
НО 28 1,83, метод В
111 28 1,89, метод В
112 28 1,69, метод В
113 28 1,66, метод В
114 28 1,61, метод В
115 28 1,46, метод В
116 28 1,43, метод В
117 58 1,77, метод В
118 58 1,91, метод В
119 58 1,77, метод В
120 58 1,78, метод В
121 58 1,79, метод В
122 58 1,78, метод В
123 58 1,74, метод В
124 58 1,36, метод В
125 58 1,74, метод В
126 58 1,88, метод В
127 58 1,92, метод В
128 58 1,73, метод В
129 58 1,69, метод В
130 58 1,64, метод В
131 58 1,5, метод В
132 58 1,45, метод В
133 73 2,14, метод В
134 73 2,44, метод В
135 73 2,14, метод В
136 73 2,17, метод В
137 73 2,16, метод В
138 73 2,09, метод В
139 73 1,6, метод В
73
ΐ4υ ζ,ιζ, метод а
141 73 2,31, метод В
142 73 2,34, метод В
143 73 2,07, метод В
144 73 2,08, метод В
145 см. эксперим. часть 1,89, метод В
146 73 1,79, метод В
147 см. эксперим. часть 1,72, метод В
148 14 1,8, метод В
149 14 1,9, метод В
150 14 1,78, метод В
151 14 1,79, метод В
152 14 1,81, метод В
153 14 1,8, метод В
154 14 1,76, метод В
155 14 1,39, метод В
156 14 1,76, метод В
15 14 1,88, метод В
- 92 019480
158 14 1,94, метод В
159 14 1,74, метод В
160 14 1,71, метод В
161 см. эксперим. часть 1,67, метод В
162 14 1,52, метод В
163 СМ. эксперим. часть 1,48, метод В
* соединение можно получать и очищать аналогично соединению из указанного приПримечание:
мера'
Таблица В
Химические структуры соединений из примеров 164-332
Прим. N2 Структура κ1 κ2 к3 Κ.4 % ингибирования РЭЕ4В при КОНЦ. 1мкМ
164 ργθ ° нг,2^он Η ’2Τ0Η .X) Η 92
165 0 ΗΓ;ν^ρ ν Η 'ΧΧ -°αΡ Η 92
166 ς^' °О Η α -°χχ Η 92
167 Η -°Χ Η 91
168 αχ 0 ην^ΌΗ Η Χ0Η Η 89
169 \.Λ»Ν Ο ΗΝχχ Η χχ Χχ Η 92
170 αχ0' 0 ΗΝγ^| Η Ό осн3 Η 77
172 ^.оЛО ОфГ όΗΝο Η ’Ό ,.Ο^ζΟ Η 91
173 ζ-,-'ν'1'--' УХ 0ΗΝΟ Η ’Ό -°Ό Η 95
174 ςςια°% 6· ΗΝΠ Η ’Ό -°¾ ο-/ Η 92
175 αχ ρ °ΗΌο Η Ό, -°χχ Η 89
176 αχ λ °Ύχ Η χ?0 '°Όχ Οχ Η 93
- 93 019480
177 0 ό НКО Η Ό 'Ό1”' Η 93
178 ^0°0.0 νν 5 ° ΠΝ-γ’-'ν Η Ό ΌΧ χ Η 92
179 Μ Ο°Χ) ςρ α 0ΗΌ Η Ό ·:ό Η 75
180 ¢¢^ °Ό 0 Η„η Η Ό Η 93
181 уЛ^ы οι 6 н„о Η Ό Αχ С1 Η 92
182 ~νσχοχ 5-^γΝ Ρ 0ΗΝο Η Ό ΌΧΧΌ Η 82
183 <г^(чгОг°'СОн VγΝ 0ΗΝη Η 'Όο '°ΌΟ Η 91
184 ~νΟ°Όψ> \Л^М ОН ό ηνό Η 'Ό '°χχ0 он Η 92
185 ςΉ 0 У%н Η рои ,Όα Η 94
186 _νΟ°Ό3- 0 ΗΝΌ Η Όο '°ΧΧ> Η 96
187 <γζΌ ζ-γ-Ν Ν^> 9 ΗΝν ,.4.. .и-· χχ Η χχ ,χΡ Η 98
188 Ο-Ν ςζΌ0 0 ηνΥν' ό, Η XX Ο-Ν •Όο Η 97
189 Ο-Ν Ο ΗΝ ο-^,кло Η ’ΧΧ Ο-Ν ΑΛγ Η 97
190 Η Ο ΗΝ. .л-ч^х Сто Η ч 1 Ν Όο Η 97
191 ,,ΤΧΌ су°™ ό ΗΝΌ Η Ό ур Όν Η Η 96
- 94 019480
192 0 “Ό Η Όο / γ-Ν X Η 95
193 N „С/Ъ ό Η'Ο Η 'Ό / ιτ-Ν Η 96
194 /С| ό “γ·'”' ν0 Η Χζ •X Η 97
195 Гр δΗΝ·α; Η XX дЯр Η 96
196 X сот ό ΗΝ. ..>». .»· и, Η Χζ χΧ Η 94
197 <ΧΧ 0 νο Η χχ ?Όϊ_ρ Χν СНз 96
198 199 200 201 χο-γ <χχ °ΗΝΟ ° ΗΝ ,γ νο 'ν-Ν ,Οχ ЛЮ <ΧΧ °ΗΝΌο αχ °' χτ Η Η Η Η Χο XX Χο XX / Ν-Ν (X, ,αΛΟ •·°Υ% Ал Ο—/ ,ΧΌ ,χα Η ί Η < Η Η 4 )6 )Ί 95
202 V ΗΝ. αχ^ ό XV Η XX 'Ό ο V ΗΝ^ 96
203 Ρ φΆ '“Οζ Η XX Φ χχ ο 96
- 95 019480
204 Ό° ΗΝ. ζϊ/ί'€ι'° Η ή; ρ Ύ° ηνί 96
205 ό ΗΝπ; Η χχ 9 ·Ύο Οχ. 96
206 5 Η XX 9 ’Ί ΗΝ_Ο 95
ν-ν ν νο ϊ
207 Όγ Ν \ЛуМ °' ΗΝΟ Η Όο Όν Η 95
208 Ζ=Ν ΤΜ Όγ Ν ^Λ,Ν О Η Ό ΗΝ-П Λν Ν Η 82
209 ΗΝ-θ-ρ ΌΌΝ ΛγΑγίΜ г-γ °ΗΝΟ Η Όο ΗΝ-^~)-ρ .-Όι Η 95
210 ϊ“Ο /—γ*νΎ·ν— 5-\ν Οηό Η Ό Η 85
211 α^α ° Όρχ Η χχαΡ ,Όα Η 94
212 όΡ ср όΗΌ Η Όο X) Όν Η 93
213 ζ=Ν ΡΛ1 ςζΌ όΗΌ Η Όο «Ν ΗΝ-γ_? ,Λ*ν Η 88
214 θ^Ο Η Όο ·°<Ό ο Η 94
215 ζ-γΝ^Ν^Χ Ц/Ц Η Όο Ό 0 Η 79
216 ’Ό V ΗΝ. , Ρ ΗΝ^ΟΗ Η χ-ΟΗ Ό 'ο V ΗΝ^ 80
- 96 019480
- 97 019480
229 ςςΧ ОНХо Η Όο Λ 1 > .ХЙ Η 94
230 о / Онх Η X °'* Η 81
231 232 Υ X Ο ΗΝ^_ у нкуо Ύ Ύ ςΥ О ΗΝ-_ Ύ νη2 Η Η ΗΝ^Ο Ύ νη2 χα χα Η Η 94 84
233 сУ‘ X 0 ΗΝ.__ V Η νη2 X0' Η 93
234 о ΜΙ·;^ ^- Χθ Η X X Η 95
235 „νσ°χχ>-< εΛγ>Ν 0ΗΝΌ Η X ’ΧΧ Η 87
236 г-γΝγΌ ΟγΟ Κ-·Χ>Ν Χζ·ΝΗ 4 Ό ί Η X Χφ ί Η 95
237 θ·γ.Ο ХХ· θ ΗΝγ-Χ Χο Η X Χγ οΧ Η 95
238 -νΟΧψ ° ΜΝγΥ °Χ Χο Η X Χψ Η 95
239 ο ι X Ζ Э-2 χ__/ ι Χω'ο Η Χο '“X ψ” Η 94
240 ^γΝγΟ” ΟγΟ ϊΎ ζ·, ° Η>^0 ψ Η X χφ. 0 Η 94
241 ,^-ΝγΌ ΧΧ^Ο Υ -Ν 0 ΜΝγΥ χ-Ν4 Χο Η X -’Χ -Ν Η 93
242 .? Ύ 'ν\ ° ι> Υ Η X '°χο —Ν ь Η 94
- 98 019480
243 °ΗΌ ΝΧ Η Ό ΧΌ . ΝΗ ό Η 94
244 νΟ ΌγΟ ΝΗ Η Ό θΌγΟ χ. Ό Η 95
2452’ 2σα ΌΤ Ο ΗΝ^ Ύ ΝΗ? Η ‘Ύ ΝΗ, ,ΧΓ Η 68
246 ΗπΧτα °ΌΧ Η XX ,ΧΓ НО-д 93
247 Όϊ° 0 ΟΗΌ Η Όο ΧΌ 0 Η 90
248 ΓγΟγΟ 'Ό. 0 ΗΝΌο Η Όο Ο. Η 88
249 αχΧΧ ° ΗΝο Η Ό ,ΧΧχ> Η 93
250 ° ΗΝΌ Ν Ν ό° ' Η Όο .χχ.ο -ΝΗ Ν-Ν Η )2
251 ΌΌ^Τ0 ΓΝΖ ΗΝ.4' Ν ε-\>Ν ι I 0 ΗΝΟ Η Όο .ХЦ₽О/ ηνΌΧν Η 90
252 <Όθ γΆν^ %ν ο ΗΝ ν0 Η ό; Ό Όχ° 92
253 Ο,.ο ΗΝ-, ДО πίν^ ιΛΝ ο ΗΝ νο Η ό; Ό V Ν-, Η 92
254 γΧΓ ο ΗΝ .. X νο Η ό; ΧΧ° он 92
255 ζνΜ^ ΗΝ ίΌ Ό ° ΗΝΌ <Ν=^ Η Ό» ,ΧΧγθ Ν-' Η 93
256 ГуО-γΟ ςφΌ/Ό όΗΌ Η Όο ,ΧΧ^Ο οσ Η 91
- 99 019480
257 рЗуО ςρΠρΜ 6 ΗΝγ-χ Η 'Ό ,Χχ> гр Η 94
258 ίΧΧ° СйХ ΙΝ· θ Η 'Χ, 'X Χο ! Η Όο Χψ> Η 93
259 гХХ йг Χτ ° ΗΝγΡ ' Η 'X ,ΧίγΟ ΝΗ X' Η 92
260 V ^χ^Ο χΧ ρΑ ό ΗΝ-α; Η ν ,χα X 96
261 Ρ Г—ίΝΤΝ'^ 4ν °Χζ Η ’Χζ ж Ο€Η3 95
262 Αχ πχ 0ΗΝη Η Χθ Η 94
263 Ο Όρ Д> Нк</-С 0 Ηηρ /Ν Η Χο Χχ Η,νζν г Η 94
264 .χχα ЧХ Ο НЫуху Ρ Η ο.; -°π Η )4
265 .ΝνΟ Όοι ЧА ο ΗΝ. XX X Αο Η Ύ'-'ν''' X χχ Η 89
266 φφΧ5 Ο ΚΝ.,,Χ,,Ζ X Η χς ρ Η 95
267 χρΑ ό ΗΝ .χ^ Чло Η χ; у Η 78
268 _νσχ ЧХ 0 НИух 4θ Η X '°χ Η 80
269 χχΑ о НЯу. 4° Η χ у Η 94
270 Ο=$ У сйГ ρ Η Χζ X °=ν 95
271 .—Ар Ό-α ρίγΝ о нмух Чо Η ’Χο XX Η 92
- 100 019480
272 οζΑ δ δ 4ο Η ’Όο X Η 95
273 Ρ ςχΑ 0 ΗΝ Γα0 Η χχ А осн3 94
274 уХ° ° ΗΝ Χο Η τχ ’Ό X ) 94
275 ΓΥΚ'Ο <χΑ ό ηΓ..^ ν.ο Η и; X Η 95
276 ςΑΟ <γΝΎΝ^ γυμ 0 ΗΝΟ Η а Αο Η 95
277 278 279 280 ΧΎ^Ν^Ό φΑ 0 ΗΝ _ 2ΓΟΗ γ,-Ο/Χ “ο; ΡΧ 0 ΗΝγ^Χ 4ο ιΌ*\ <γΥν σΧ όΗχ°„ Η Η Η Η у'он Όζ Όο ’Χ'θΗ Ο 3ΛΧ\ .ΑΆΧ ί/Λ-Χλ Α>ν ιΌχ Η Η Η Η 96 )5 95 95
281 ,ΟΗ __Γ ΝγΜ0πΑ ςν Ο ΗΝγ^. 4θ Η Όο τχ ί0Η 87
282 <ρφΧ ° ΗΝΟ Η 'Όο ,Α>. Η 87
283 ΧχΑΐδΑα ςχ δΗΝ2Τ- Η уон ΑοΑδΑ Η 89
- 101 019480
284 Η Ν-Ν 8. '“Ο. Η 'Ό. ΛΑ Η 1 83
285 Η ¢¢4 δ ™2ΓΟΗ Η ΧΟΗ ,χΧ Η 90
286 X ςΧ ό X Η α; N-N 5^ ,αΛΌ Η 89
287 X Η X ΛΑ Η 89
θ ΗΝ-χ^,Ε Η
288 ςΧ Ο ΜΝγΚ. к,О Η Αο χτ° он 89
289 X ° ην2Α°η Η Αα он 81
290 χα ,νυ νΑ 4'υν Ο ΗΝ,χ^,Ε Π Η Ή Α он 86
291 X ,_4ψΜ 11 ςμ α ό ΗΝ^ζ^Ρ Η 'Ή Ά г 89
292 ςζΑ ό ΗΝ^ΟΗ Η Χ0Η Η Ν-Ν δ Η 83
293 Ν ¢¢^¾ 0 ΗΝΌ> Η Α ΟΝ 86
294 Ν χΑ ό χ Η α; '4 ΟΝ 88
295 Αα ό ην ~ 2Υ°π Η Υοη 4 ΟΝ 93
296 χα ςΧ ° η,^Όη Η ΑΗ Άα ОН 81
297 Η Αο ΑΡ οχ 73
αχΧ 0ΗΝΟ
- 102 019480
- 103 019480
311 0 ΗΝΧΟΗ Η ’2Γ0Μ Η 91
312 η-Ν °ΗΝΌο Η Όο Η 92
313 С1 Λ Ο ΗΝ^χ-4 0,0 Η ’Ό осн3 89
314 С1 X σζΧ θπ^ΟΗ Η ’Χ0 ОСНз 88
315 С1 X ό ΗΝ^.0Η Η Г°к С1 0 осн3 89
316 С1 X χΧ 0 ΗΝ^^Ρ υ Η ХУ α 0 ОСНз 92
317 X ςψ; °' “Ο Η 'Ό X ’-^Ν Η )5
318 Ρ ΡΝ ςζχ 0 ην2^οη Η ‘2Γ0Η X ΛΝ Η 91
319 ό $ Τ ° НГЮ Χο Η Ο С1 0 X 91
320 α 0 юа°х 0 ην2^οη Η ’2Ю α 0 X 92
321 ° ΗΝΌ Η 'Όο Η 93
322 ° ην2^οη Η χ°Η -°Ό4 Η 91
- 104 019480
323 „До αχ ° ΗΝα Η Όο ’Ό 4 л 94
324 ς °Т ΝΗ N ОХ) Г-Ιί γ 0 ™2С°Н Η ’^ои 0 °т ^.ΝΗ 89
325 9 °τ .ΝΗ °' Χο Η Όο -Ό 0 °=Г ^ΝΗ 87
326 9 0=5· ,ΝΗ х 0 ΗΝ^ΟΗ Η Χ0Η Ό 0 о-'Г ^ΝΗ 88
327 9 °τ ,ΝΗ ^умСгО Η σΗ Ό О °т ^ΝΗ 83
328 X /γΌ зАД ° ΗΝχ-0Η Η лЯ н 93
329 А 0 ΗΝ-γ^Χ) Χο Η Όο дЯ н 95
330 °τ ζΐχ ° ΗΝ£~0Η Η κ°η о о 0=5- 1 № 92
331 0 ο=ν ρχ 0 X ° Η ΧΟΗ о 0 °т 85
332 1¾ 0=3— ° ΗΝ^λ-,Ρ Η ХГ о С) 0=5- А 93
Примечание:
11 соединение из этого примера является диастереомерным по отношению к соединению из примера 245 (см. эксперим. часть),
2) соединение из этого примера является диастереомерным по отношению к соединению из примера 232 (см. эксперим. часть).
В приведенной ниже табл. Г представлена подробная информация о химическом синтезе и результатах анализа индивидуальных соединений из примеров 164-332.
- 105 019480
Таблица Г
Подробная информация о получении индивидуальных соединений из примеров 164-332
№ Получение аналогично №* 4е имеющийся в продаже арилпиперидиновый структурный фрагмент (V) Литература, в которой описано получение структурного фрагмента (V) Аналитическая ЖХВР-МС, [мин], метод
164 89 1,13, метод А
165 73 1,39, метод А
166 90 1,20, метод А
167 89 1,16, метод А
168 14 1,17, метод А
169 100 1,15, метод А
170 90 0,94, метод А
172 90 1,15, метод А
173 90 0,97, метод А
174 90 1,15, метод А
175 90 1,21, метод А
176 90 κΟθΌψ Οχ 1. Мед. СНет., 2002, с. 3406 1,17, метод А
177 90 1,18, метод А
178 см. эксперим. часть 1,01, метод А
179 90 1,22, метод А
180 см. эксперим. часть 0,99, метод А
181 90 1,30, метод А
182 см. эксперим. часть 1,27, метод А
183 см. эксперим. часть 0,99, метод А
184 см. эксперим. часть 1,19, метод Б
185 см. эксперим. часть 1,37, метод Б
186 см. эксперим. часть 1,10, метод Б
187 100 1,33, методБ
188 100 1,03, метод Б
189 100 1,18, метод Б
190 191 192 193 194 195 196 197 198 100 90 см. эксперим. часть 90 см. эксперим. часть см. эксперим. часть 100 см. эксперим. часть см. эксперим. часть „УЪ σ°° ΗΝ-У \УО 2004/006922 У/О 03051868 1,14, метод Б 1,18, метод Б 1,16, метод Б 1,23, метод Б 1,27, метод Б 1,21, метод Б 0,96, метод Б 1,26, метод Б 1,21, метод Б
199 100 нП°'О^> О-/ (У-4) (см. эксперим. часть, 37.3) 1,07, метод Б
200 см. эксперим. часть 1,26, метод Б
201 см. эксперим. часть 1,36, метод Б
202 см. эксперим. часть 1,16, метод Б
203 см. эксперим. часть 1,38, метод Б
204 см. эксперим. часть 1,11, метод Б
205 см. эксперим. часть 1,23, метод Б
- 106 019480
206 СМ. эксперим. часть 1,08, метод Б
207 90 0,83, метод Г
208 90 /=ы гр ΗΝ-Ρ В1оог§. Мед. СЬет. ЬеИ., 2004, с. 695 0,76, метод Г
209 90 0,95, метод Г
210 см. эксперим. часть 0,86, метод Г
211 см. эксперим. часть 1,45, метод Б
212 90 0,99, метод Г
213 90 1,00, метод Б
214 СМ. эксперим. часть 1,10, метод Г
215 90 и получение аналогично соединению (V18) (см. эксперим. часть 57.3)* 1,11, метод Г
216 89 Р ΗΝ. η,Ρο (У-12) (см. эксперим. часть 50.2) 1,20, метод Б
217 90 V нгн нС^о (У-12) (см. эксперим. часть 50.2) 1,21, метод Б
218 90 \ Ν-Ν рХ получение аналогично соединению (V- 19) (см. эксперим. часть 59.2)* 1,17, метод Б
219 100 1,18, метод Б
220 89 1,19, метод Б
221 90 1,22, метод Б
222 см. эксперим. часть 1,46. метод Б
223 90 рР получение аналогично соединению (V19) (см. эксперим. часть 59.2)* 1,03, метод Г
224 90 Χό получение аналогично соединению (V19) (см. эксперим. часть 59.2)* 0,99, метод Г
225 90 Хо получение аналогично соединению (V19) (см. эксперим. часть 59.2)* 1,06, метод Г
226 90 получение аналогично соединению (V19) (см. эксперим. часть 59.2)* 0,98, метод Г
227 90 рХо ΗΝ,Ρ получение аналогично соединению (V- 19) (см. эксперим. часть 59.2)* 0,98, метод Г
228 90 получение аналогично соединению (V19) (см. эксперим. часть 59.2)* 0,96, метод Г
229 СМ. эксперим. часть 1,05, метод Г
- 107 019480
230 90 нС получение аналогично соединению (V19) (см. эксперим. часть 59.2)* 0,99, метод Г
231 см. эксперим. часть 1,48, метод Б
232и см. эксперим. часть 2,73, метод Д
233 см. эксперим. часть 1,24, метод Б
234 186 1,14, метод Г
235 186 1,21, метод Г
236 242 1,02, метод Г
237 242 0,98, метод Г
238 242 1,05, метод Г
239 242 0,97, метод Г
240 242 1,23, метод Б
241 242 1,09, метод Б
242 см. эксперим. часть 1,03, метод Г
243 242 0,97, метод Г
244 242 0,99, метод Г
245^ см. эксперим. часть 2,85, метод Д
246 см. эксперим. часть 1,21, метод Б
247 90 1,00, метод Г
248 90 0,99, метод Г
249 см. эксперим. часть 1,05, метод Г
250 249 1,01, метод Г
251 249 1,14, метод Г
252 см. эксперим. часть 1,18, метод Б
253 см. эксперим. часть 1,15, метод Б
254 100 1,23, метод Б
255 249 1,04, метод Г
256 249 1,00, метод Г
257 249 1,07, метод Г
258 249 1,00, метод Г
259 249 ),98, метод Г
260 см. эксперим. часть 1,30, метод Б
261 см. эксперим. часть 1,30, метод Б
262 90 нС получение аналогично соединению (V19)(см. эксперим. часть 59.2)* 1,15, метод Б
263 242 1,15, метод Б
264 100 0,94, метод Б
265 100 1,32, метод Б
266 100 1,39, метод Б
267 100 1,39, метод Б
268 90 0,99, метод Б
269 90 1,45, метод Б
270 см. эксперим. часть 1,21, метод Б
271 90 1,39, метод Б
272 90 1,45, метод Б
273 см. эксперим. часть 1,23, метод Б
274 см. эксперим. часть 1,19, метод Г
275 см. эксперим. часть 1,08, метод Г
- 108 019480
276 90 ΗΝ^., Γ Ν (У-25) (см. эксперим. часть 72.1) 1,18, метод Г
277 89 ΗΝ^, рЧ^ I Ν (У-25) (см. эксперим. часть 72.1) 1,33, метод Б
278 см. эксперим. часть 1,40, метод Б
279 90 ΗΝ^> (ν-26) (см. эксперим. часть 73.2) 1,50, метод Б
280 89 Ν-% /==> οαλΟ (У-26) (см. эксперим. часть 73.2) 1,43, метод Б
281 90 ,ΟΗ α 1. Мей. СЬет., 2004, с. 497 1,24, метод Б
282 90 ΗΝ^, Ν ·Λζ=\ γ (У-27) (см. эксперим. часть 74.1) 1,24, метод Б
283 см. эксперим. часть 1,37, метод Б
284 90 1,23, метод Б
285 89 1,0, метод Г
286 100 1,19, метод Б
287 73 1,17, метод Г
288 90 1,25, метод Б
289 89 1,23, метод Б
290 73 1,42, метод Б
291 73 НО- ΗΝ^_ ^σα Д. Мей. СЬет., 2004, с .497 1,41, метод Б
292 14 1,03, метод Г
293 90 ΗΝν_ Ν Ε Д. Мей. СЬет., 1999, с. 4778 1,11, метод Г
1,08, метод Г эксперим. часть
1,45, метод Б
1,66, метод Б
1,29, метод Б
1,23, метод Б
1,48, метод Б
1,32, метод Б
1,37, метод Б
1,58, метод Б
1,75, метод Б эксперим. часть
67.3)
I. Мей. СЬет., . 497
I. Мей. СЬет., . 497 (см. эксперим. часть
1,27, метод Б
1,43, метод Б
(см.
эксперим. часть эксперим. часть эксперим. часть (см.
эксперим. часть эксперим.
- 109 019480
307 14 Рио нм у (ν-28) (см. эксперим. часть 75.1) 1,50, метод Б
308 89 уУ ΗΝ-Ρζχ ЧОр (ν-13) (см. эксперим. часть 51.3) 1,40, метод Б
309 89 ΗΝ-Ό (ν-28) (см. эксперим. часть 75.1) 1,48, метод Б
310 90 ΗνΧ (У-28) (см. эксперим. часть 75.1) 1,51, метод Б
311 89 1,29, метод Б
312 90 1,33, метод Б
313 90 С1 У нн _Х 0 (У-21) (см. эксперим. часть 68.1) 1,39, метод Б
314 89 (ν-21) (см. эксперим. часть 68.1) 1,35, метод Б
315 14 С1 (ν-21) (см. эксперим. часть 68.1) 1,39, метод Б
316 73 (ν-21) (см. эксперим. часть 68.1) 1,61, метод Б
317 90 1,25, метод Б
318 89 1,22, метод Б
319 90 л5 (ν-28) (см. эксперим. часть 75,1) 1,54, метод Б
320 89 С1 у (ν-28) (см. эксперим. часть 75.1) 1,51, метод Б
321 90 π°ό^ν ЛУО 2007/106705 1,29, метод Б
322 89 ο°ό^ν ΗΝ-У ЛУО 2007/106705 1,24, метод Б
323 см. эксперим. часть 1,24, метод Б
324 89 Ο °τ η0Ό ΒίοοΓ§. Мед. СНет. Ьеи., 1998, с. 1851 1,21, метод Б
325 90 0 °τ ΝΗ нСЮ В1оог§. Мед. СНет. Ьеи., 1998, с. 1851 1,21, метод Б
326 14 ο °τ ,ΝΗ нСЮ В1оог§. Мед. СНет. Ьеи., 1998, с. 1851 1,24, метод Б
327 73 0 °τ ,ΝΗ „СЮ ΒΐοοΓ£. Мед. СНет. Ьеи., 1998, с. 1851 1,38, метод Б
328 89 ΗίΥ° (ν-ЗО) (см. эксперим. часть 77.2) 1,23, метод Б
329 см. эксперим. часть 1,23, метод Б
330 89 φ ο=ε- нрь (У-22) (см. эксперим. часть - 69.1) 1,24, метод Б
331 14 ο °τ нС5~Ь (ν-22) (см. эксперим. часть 69.1) 1,30, метод Б
332 73 ο °τ (ν-22) (см. эксперим. часть 69.1) 1,44, метод Б
Примечание: * соединение можно получать и очищать аналогично соединению из указанного при- 110 019480 мера, 1) 1 соединение из этого примера является диастереомерным по отношению к соединению из примера 245 (см. эксперим. часть),
2) соединение из этого примера является диастереомерным по отношению к соединению из примера 232 (см. эксперим. часть).
Таблица Д
Химические структуры и получение соединений из примеров 333-335
№ Структура К1 г к3 к4 Получение Аналитическая ЖХВР-МС, К.с [мин], метод % ингибирования ΡΌΕ4Β При КОНЦ. 1мкМ
333 с/х А? °Цгон н •χ-он .XXе' н СМ. эксперим. часть 1,49, метод Б 56
334 γΤ 0 8ΗΥο н ‘А н см. эксперим. часть 1,55, метод Б 65
335 Хг а- о П ΗΝ , 'А, н χχ ,ХГ н см. эксперим. часть 1,48, метод Б 85
Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы 1 обладают, как было установлено, разнообразными возможностями их применения в терапии. Особо следует при этом отметить предпочтительную возможность применения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы 1 с учетом их фармацевтической эффективности в качестве ингибиторов РЭЕ4. В качестве примера заболеваний, при которых могут использоваться предлагаемые в изобретении соединения, можно назвать заболевания дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта либо недомогания, обусловленные нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания суставов, кожи или глаз, онкологические заболевания, а также заболевания периферической или центральной нервной системы.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей. В качестве примера подобных заболеваний можно назвать острый, аллергический или хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ)), кашель, эмфизему легких, аллергический или неаллергический ринит или синусит, хронический ринит или синусит, астму, альвеолит, аллергический экзогенный альвеолит (легкие фермера), повышенную реактивность дыхательных путей, инфекционный бронхит или пневмонит, детскую астму, различные формы бронхоэктаза, фиброз легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), отек бронхов, отек легких, а также бронхит, пневмонию или интерстициальную пневмонию, обусловленные различными причинами, такими как аспирация и вдыхание токсических газов, либо бронхит, пневмонию или интерстициальную пневмонию, обусловленные сердечной недостаточностью, облучением, химиотерапией, кистозным фиброзом или муковисцидозом, и дефицит а1-антитрипсина.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно также использовать для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В качестве примера таких заболеваний можно назвать острые или хронические воспалительные изменения при холецистите, болезни Крона, язвенном колите, воспалительных псевдополипах, юношеских полипах, кистозном колите (Со1й18 сукйса ргоГипба), кистозном пневматозе кишечника, заболеваниях желчных протоков и желчного пузыря, например при желчных камнях и конгломератах. Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать для лечения воспалительных заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, или воспалительных заболеваний кожи и глаз.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно далее использовать для лечения онкологических заболеваний. В качестве примера таких заболеваний можно назвать все формы острых и хронических лейкозов, таких как острый лимфолейкоз и острый миелолейкоз, хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз, костные опухоли, такие как остеосаркома, а также все разновидности глиом,
- 111 019480 такие как олигодендроглиома и глиобластома.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для предупреждения и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы. В качестве примера подобных заболеваний можно назвать депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния страха, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз или острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, включая легкие, таких, например, как аллергический ринит, хронический ринит, бронхоэктаз, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, фиброзирующий альвеолит, ХОЗЛ, хронический бронхит, хронический синусит, астма, болезнь Крона и язвенный колит, прежде всего ХОЗЛ, хронического бронхита и астмы.
Наиболее предпочтительно применение соединений формулы 1 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний, таких как ХОЗЛ, хронический бронхит, хронический синусит, астма, болезнь Крона и язвенный колит, прежде всего ХОЗЛ, хронического бронхита и астмы.
Равным образом предпочтительно применение соединений формулы 1 для лечения заболеваний периферической и центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния страха, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз или острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.
Важная особенность предлагаемых в настоящем изобретении соединений заключается в том, что они обладают меньшими побочными действиями. Сказанное согласно изобретению означает возможность применения предлагаемых в изобретении соединений в составе фармацевтической композиции в дозе, не вызывающей у пациента рвоты, предпочтительно тошноты, наиболее предпочтительно недомогания. Особое преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит в возможности их применения в терапевтически эффективных количествах на любой стадии заболевания без возникновения рвоты или тошноты.
Комбинации.
Соединения формулы 1 можно использовать индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы 1. При необходимости соединения формулы 1 можно также использовать в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. Предпочтительно при этом использовать действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, другие ингибиторы РБЕ4, антагонисты ЬТБ4, ингибиторы ЕСЕК, ингибиторы МКР4, агонисты допамина, антагонисты рецептора гистамина Н1, антагонисты фактора активации тромбоцитов (РАЕ) и ингибиторы Р13киназы, либо их двух- или трехкомпонентые комбинации, такие, например, как комбинации из соединений формулы 1 с одним или двумя соединениями из группы, включающей бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы РБЕ4, ингибиторы ЕСЕК и антагонисты ΕΤΌ4, антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы РБЕ4, ингибиторы ЕСЕК и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы РБЕ4, кортикостероиды, ингибиторы ЕСЕК и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ЕСЕК, ингибиторы РБЕ4 и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ЕСЕК и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ССК3, ингибиторы 1ΝΟ8 (ингибиторы индуцибельной синтазы оксида азота), (6К)-Е-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (ниже называемый ВН4) и его производные, описанные в \УО 2006/120176, и ингибиторы 8ΥΚ (ингибиторы селезеночной тирозинкиназы), антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы РБЕ4 и ингибиторы МКР4.
В объем изобретения включены также комбинации трех действующих веществ, по одному из каждого указанного выше класса соединений.
В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, арформотерол, зинтерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, СНЕ-1035, ΗΟΚυ-81, КиЬ-1248,
3- (4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид,
5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он,
4- гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензоимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензоимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол,
- 112 019480
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-^№диметиламинофенил)-2-метил-2пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2метил-2 -бутиламино } этанол,
5- гидрокси-8-( 1 -гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он,
1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол,
6- гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1 -диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
4- (4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2метилпропил}фенокси)масляную кислоту,
8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и
1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов.
К предпочтительным относятся бетамиметики, выбранные из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол,
3- (4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид,
5- [2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он,
4- гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон,
1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензоимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,
1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензоимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-^№диметиламинофенил)-2-метил-2пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино] этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2метил-2 -бутиламино } этанол,
5- гидрокси-8-( 1 -гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он,
1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол,
6- гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1 -диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
- 113 019480
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
4- (4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2метилпропил}фенокси)масляную кислоту,
8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и
1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов.
К особенно предпочтительным относятся бетамиметики, выбранные из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол,
3- (4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид,
5- [2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензоимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Л,Ы-диметиламинофенил)-2-метил-2пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-п-бутилоксифенил)-2-метил-2пропиламино]этанол,
6- гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[1,1 -диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
4- (4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2метилпропил}фенокси)масляную кислоту,
8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2метил-2 -бутиламино } этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов.
Среди указанных к наиболее предпочтительным согласно изобретению бетамиметикам относятся формотерол, салметерол,
3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4]оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1 -диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
- 114 019480
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
4- (4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2метилпропил}фенокси)масляная кислота,
8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и
5- [2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов.
К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Среди перечисленных выше кислотно-аддитивных солей особенно предпочтительны согласно изобретению соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'тетрафторторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты, необязательно, в виде их сольватов или гидратов.
В указанных выше солях катионы тиотропий, окситропий, флутропий, ипратропий, гликопирроний и троспий являются фармакологически активными компонентами. В качестве анионов указанные выше соли предпочтительно могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, а наиболее предпочтительны в качестве противоионов хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Среди всех этих солей наиболее предпочтительны хлорид, бромид, иодид и метансульфонат.
Особое значение имеет тиотропийбромид. В случае тиотропийбромида предлагаемые в изобретении лекарственные комбинации предпочтительно содержат его в виде его кристаллического моногидрата, известного из АО 02/30928. При использовании тиотропийбромида в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях в безводной форме предпочтительно применять безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из АО 03/000265.
В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, ЯРЯ-106541, N8-126, (8)
- 115 019480 фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста1,4-диен-17-карботионовой кислоты и (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6,9-дифтор-11гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Более предпочтительно выбирать стероид из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон, Ы8-126, (8)фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста1,4-диен-17-карботионовой кислоты и (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый эфир 6,9-дифтор-11гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Наиболее предпочтительно выбирать стероид из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и (8)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов ΡΌΕ4 других классов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, Ό-4396 (8сй-351591), ΑΑΌ-12-281 (6А-842470), ЫС8-613, СВР-840, Ό-4418, ΡΌ-168787, Т440, Т-2585, У-11294А, С1-1018, СТСХ-801, СТСХ-3052, Ό-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370, Ы-(3,5-дихлор-1оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)и-[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо |з| [ 1,6]нафтиридин-6-ил] -Ы,Ы-диизопропилбензамид, (Я)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси4-метоксифенил)-1-(4-Ы'-[Ы-2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (Я)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден] ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Более предпочтительно выбирать ингибитор ΡΌΕ4 из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло(циломиласт), арофиллин, атизорам, ΑΑΌ-12-281 (6А-842470), Т-440, Т-2585, ΡΌ168787, У-11294А, С1-1018, СТСХ-801, Ό-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370, Ы-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], 9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Наиболее предпочтительно выбирать ингибитор ΡΌΕ4 из группы, включающей рофлумиласт, арифло(циломиласт), арофиллин, ΑΑΌ-12-281 (6А-842470), 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], атизорам, Ζ-15370, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]- 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(третбутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами, которые (соли) в некоторых случаях способны образовывать указанные выше ингибиторы ΡΌΕ4, подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуол- 116 019480 сульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат'
В качестве антагонистов ЬТЬ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ-91507 (ЬМ-1507), УЬР-5078, УиР-К-8707, Ь-733321, 1(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 -(((1 (К)-3 -(3 -(2-(2,3-дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3 (2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-третбутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов'
Более предпочтительно выбирать антагонист ЬТО4 из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ-91507 (ЬМ-1507), УЬР-5078, УЬР-К-8707 и Ь733321, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов'
Наиболее предпочтительно выбирать антагонист ЬТЬ4 из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), МИ-001 и МЕИ-91507 (ЬМ-1507), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов'
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами, которые (соли) в некоторых случаях способны образовывать антагонисты ЬТЬ4, подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат' Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты ЬТЬ4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты'
В качестве ингибиторов ЕСРК в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(]N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7- [(8)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-И-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-И-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-И-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-И-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
- 117 019480
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Н,Н-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Н,Н-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Н-(2-метоксиэтил)-Н-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Н-циклопропил-Н-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Н,Н-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Н,Н-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Н,Н-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-
2-ил)хиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Н,Н-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино} хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси) хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метокси- 118 019480 хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино} циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси) хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-{Ы-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] -Ν-метиламино } циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[№(2-метоксиацетил)-№метиламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(№метил-№2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1-[(3 -метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-(№ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(№метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
- 119 019480
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-Щ-[(морфолин-4-ил)карбонил]-№метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, АВХ-ЕСЕ и МаЬ 1СК-62, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.
Более предпочтительно выбирать ингибиторы ЕСЕК из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7- [(8)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(^№бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[№(тетрагидропиран-4-ил)Х-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(№циклопропилХ-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3 -фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-
2-ил)хиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}7-метоксихиназолин,
- 120 019480
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[^№бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино} хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(Я)-(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси) хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-№метиламино} циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(морфолин-4-ил)карбонил]-№метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(морфолин-4-ил)сульфонил]-№метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси) хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(пиперидин-1-ил)карбонил]-№метиламино}цикло
- 121 019480 гексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-{№[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] -Ν-метиламино } циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[№(2-метоксиацетил)-№метиламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2'2'1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4 -илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[ф-метил-№2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1-[(3 -метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-ф-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-ф-ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-ф-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{№[(морфолин-4-ил)карбонил]-№метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин и цетуксимаб,
Необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов'
Особенно предпочтительно использовать согласно настоящему изобретению ингибиторы БОРЯ, выбранные из группы, включающей
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(Я)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((Я)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7- [(8)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1
- 122 019480 ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[Ы-(тетрагидропиран-4-ил)-Л-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Л-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(В)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(В)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- [(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино} хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[(пиперидин-1 -ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Л-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси) хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-Л-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Ы-метил-Л-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(М-метансульфонил-Л-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(М-ацетил-Л-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
- 123 019480
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(М-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин и
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов'
Наиболее предпочтительны согласно изобретению в качестве ингибиторов Е6ЕЯ соединения, выбранные из группы, включающей
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((Я)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7- [(§)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2 -ил)метокси] хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино} хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(М-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(М-ацетил-Ы-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(М-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин и
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, необязательно, в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов'
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами, которые (соли) в некоторых случаях способны образовывать ингибиторы Е6ЕЯ, подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат,
- 124 019480 гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
В качестве агонистов допамина в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. При любом упоминании в настоящем описании указанных выше агонистов допамина подразумеваются также их возможно существующие фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их возможные гидраты. Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями, которые способны образовывать указанные выше агонисты допамина, подразумеваются, например, фармакологически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
В качестве антагонистов рецептора гистамина Н1 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин. При любом упоминании в настоящем описании указанных выше антагонистов рецептора гистамина Н1 подразумеваются также их возможно существующие фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
В качестве антагонистов РАЕ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2[3-(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено-[3,2-Р]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин и 6-(2хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тиено-[3,2Р][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин.
В качестве ингибиторов МКР4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей Νацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ, холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон-3-глюкоронид, дегидроэпиандростерон-3-сульфат, дилазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-17в-глюкоронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3-глюкоронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, Ш-формилтетрагидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, МК571 ((Ε)-3-[[[3-[2-(7хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-[[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановая кислота), а-нафтил-в-Э-глюкоронид, нитробензилмеркаптопурина рибозид, пробенецид, Р8С833, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан, трехинзин (йедшпып), запринаст и дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей и гидратов.
В предпочтительном варианте изобретение относится к применению ингибиторов МКР4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей и содержащей предлагаемые в изобретении ингибиторы ΡΌΕ4Β и ингибиторы МКР4, которые предпочтительно выбраны из группы, включающей Ν-ацетилдинитрофенилцистеин, дегидроэпиандростерон-3сульфат, дилазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, сульфат литохолевой кислоты, МК571, Р8С833, силденафил, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, трехинзин, запринаст и дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к применению ингибиторов МКР4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей и содержащей предлагаемые в изобретении ингибиторы ΡΌΕ4Β и ингибиторы МКР4, которые предпочтительно выбраны из группы, включающей дегидроэпиандростерон-3-сульфат, эстрадиол-3,17дисульфат, флурбипрофен, индометацин, индопрофен, МК571 и таурохолат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Разделять рацематы на индивидуальные энантиомеры можно известными из уровня техники методами (например, хроматографией на хиральных фазах и иными методами).
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты, гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартраты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидропаратолуолсульфонаты, предпочтительно из группы, включающей гидрохлориды, гид
- 125 019480 робромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрофумараты и гидрометансульфонаты.
Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие трехкомпонентные комбинации из одного из предлагаемых в изобретении ингибиторов РЭЕ4В, одного из ингибиторов МЯР4 и одного действующего вещества другого типа, такого, например, как антихолинергическое средство, стероид, антагонист ЬТЭ4 или бетамиметик, а также приготовление таких фармацевтических композиций и их применение для лечения заболеваний дыхательных путей.
В качестве ингибиторов 1ΝΟ8 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 8-(2аминоэтил)изотиомочевину, аминогуанидин, 2-аминометилпиридин, АМТ, Ь-канаванин, 2иминопиперидин, 8-изопропилизотиомочевину, 8-метилизотиомочевину, 8-этилизотиомочевину, 8метилтиоцитруллин, 8-этилтиоцитруллин, Ь-ΝΛ (№-нитро-Ь-аргинин), Ь-ΝΛΜΕ (метиловый эфир Νωнитро-Ь-аргинина), ЬАММА (№-монометил-Ь-аргинин), Ь-ΝΙΟ (№-иминоэтил-Ь-орнитин), Ь-ΝΙΕ (Νωиминоэтиллизин), (1Н-тетразол-5-ил)амид (8)-6-ацетимидоиламино-2-аминогексановой кислоты (8С-51) (I. Мей. СНет. 45, 2002, сс. 1686-1689), 1400А, (8)-4-(2-ацетимидоиламиноэтилсульфанил)-2аминомасляную кислоту (6А274150) (Вюотд. Мей. СНет. Ьей. 10, 2000, сс. 597-600), 2-[2-(4метоксипиридин-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (ΒΥΚ191023) (Мо1. РНагтасо1. 69, 2006, сс. 328337), 2-((Я)-3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5-фторбензонитрил (АО 01/62704), 2-((1Я,38)-3-амино-4гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-6-трифторметилникотинонитрил (АО 2004/041794), 2-((1Я,38)-
3- амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-4-хлорбензонитрил (АО 2004/041794), 2-((1Я,38)-3- амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорбензонитрил (АО 2004/041794), (28,4Я)-2амино-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)-4-тиазол-5-илбутан-1-ол (АО 2004/041794), 2((1Я,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорникотинонитрил (АО 2004/041794),
4- ((8)-3-амино-4-гидрокси-1-фенилбутилсульфанил)-6-метоксиникотинонитрил (АО 02/090332), заме- щенный 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамин, такой, например, как АЯ-С102222 (I. Мей. СНет. 46, 2003, сс. 913-916), (18,58,6Я)-7-хлор-5-метил-2-азабицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин (ΟNΟ-1714) (ΒίοсНет. ВюрНуе. Вее. Соттип. 270, 2000, сс. 663-667), (4Я,5Я)-5-этил-4-метилтиазолидин-2-илиденамин (Вюотд. Мей. СНет. 12, 2004, с. 4101), (4Я,5Я)-5-этил-4-метилселеназолидин-2-илиденамин (Вюотд. Мей. СНет. Ьей. 15, 2005, с. 1361), 4-аминотетрагидробиоптерин (Сигг. Эгид Ме1аЬо1. 3, 2002, сс. 119-121), (Е)3-(4-хлорфенил)-№(1-{2-оксо-2-[4-(6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1ил]этилкарбамоил}-2-пиридин-2-илэтил)акриламид (ЕЯ 260330) (Еиг. I. РНагтасо1. 509, 2005, сс. 71-76), 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-имидазол-1-илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА250) (I. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 303, 2002, сс. 52-57), метиловый эфир 3-{[(бензо[1,3]диоксол-5илметил)карбамоил]метил}-4-(2-имидазол-1 -илпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (ВВ81) (Эгиде Рийие 29, 2004, сс. 45-52), (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)амид (Я)-1-(2-имидазол-1-ил-6метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (ВВ8-2) (Эгиде Рийие 29, 2004, сс. 45-52) и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
В качестве ингибиторов ^NΟ8 согласно настоящему изобретению можно далее использовать антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего те антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают кодирующие ^NΟ8-синтазу нуклеиновые кислоты. Так, например, в АО 01/52902 описаны антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают кодирующие ^NΟ8-синтазу нуклеиновые кислоты, и их применение для модуляции экспрессии ^NΟ8-синтазы. Поэтому подобные, модулирующие экспрессию ^NΟ8-синтазы антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего описанные в АО 01/52902, благодаря также их аналогичному действию можно использовать в качестве ингибиторов ^NΟ8 в комбинации с предлагаемыми в настоящем изобретении ингибиторами РЭЕ4.
В качестве ингибиторов 8ΥΚ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей
2-[(2-аминоэтил)амино]-4-[(3-бромфенил)амино]-5-пиримидинкарбоксамид,
2-[[7-(3,4-диметоксифенил)имидазо [1,2-с] пиримидин-5 -ил] амино] -3 -пиридинкарбоксамид,
6- [[5-фтор-2-[3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-2,2-диметил-2Н-пиридо[3,2Ь]-1,4-оксазин-3 (4Н)-он, №[3-бром-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
7- (4-метоксифенил)-№метил-1,6-нафтиридин-5-амин,
Ν-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
Ν-[7-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-5 -ил-1,3-пропандиамин, №7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамин, Ν-7-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, Ν-[7-(4-метоксифенил)-3 -фенил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, Ν-(7-фенил-1,6-нафтиридин-5 -ил) -1,3 -пропандиамин,
Ν-[7-(3 -фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин,
Ν-[7-(3 -хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
Ν-[7-[3 -(трифторметокси)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин,
- 126 019480 №[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-(4-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(4'-метил[ 1,1 '-дифенил] -4-ил)-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диэтиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино] фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
Ν-[7-(4 -метилфенил) -1,6 -нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, Ν-[7-[4 -(метилтио)фенил] -1,6 -нафтиридин-5 -ил] -1,3 -про пандиамин, №[7-[4-(1-метилэтил)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-метил-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν,Ν-диметил-1,6-нафтиридин-5-амин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,5-пентандиамин,
3- [[7- [4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] окси]-1 -пропанол,
4- [5-(4-аминобутокси)-1,6-нафтиридин-7-ил] -Ν,Ν-диметилбензоламин, 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-1-бутанол, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] -Ν-метил- 1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] -Ν'-метил- 1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] -Ν,Ν'-диметил- 1,3-пропандиамин, 1-амино-3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] -2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-(3 -пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин, №[(2-аминофенил)метил]-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-амин, №[7-[6-(диметиламино) [1,1 '-дифенил] -3 -ил]-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, Ν-[7-[3 -хлор-4-(диэтиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)-3 -метоксифенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диэтиламино)фенил] -3 -метил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, Ν-[7-(3 '-фтор[1,1 '-дифенил] -3 -ил)-1,6-нафтиридин-5-ил] -1,2-этандиамин,
Ν-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин- 1,3-пропандиамин, ^№-бис-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-2,5-диамин,
Ν-[7-(4-метоксифенил)-2-(фенилметокси)-1,6-нафтиридин-5-ил] -1,6-нафтиридин- 1,3-пропандиамин, №-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-№-(фенилметил)-2,5-диамин,
Ν-[7-(2 -нафталинил) -1,6 -нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, №[7-(2'-фтор[1,1 '-дифенил] -4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, Ν-[7-(3,4-диметилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, 1 -амино -3-[[7-(2 -нафталинил) -1,6-нафтиридин-5 -ил] амино] -2 -пропано л, 1 -амино -3-[[7-(2 '-фтор [1,1 '-дифенил] -4-ил) - 1,6-нафтиридин-5 -ил] амино] -2-пропанол, 1-амино-3-[[7-(4'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино-3-[[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1 -амино -3-[[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] амино] -2-пропанол,
Ν-[7-(4'-метокси[1,1'-дифенил] -4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил] -2,2-диметил- 1,3-пропандиамин,
1- [[7- [4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] амино] -2 -пропанол,
2- [[2-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]этил]тио]этанол, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-(3 -метил-5 -изоксазолил)-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-4-пиримидинил-1,6-нафтиридин-5-амин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-циклогександиамин, НХдиметил-4-|5-( 1 -пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламин,
4-[5-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтнридин-7-ил]-N,N-диметилбензоламин, 1-[7-[4 -(диметиламино)фенил] -1,6 -нафтиридин-5 -ил]-4 -пиперидинол, 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -3 -пирролидинол, 7-[4-(диметиламино)фенил] -№(2-фуранилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-[3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил]-1,6-нафтиридин-5 -амин, 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -4-пиперидинкарбоксамид, 1-[3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]пропил]-2-пирролидинон, Ν-[3'-[5-[(3 -аминопропил)амино] -1,6-нафтиридин-7-ил] [1,1 '-дифенил] -3 -ил]ацетамид, №[7-(4'-фтор[1,1 '-дифенил] -4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин,
Ν-[4'-[5-[(3 -аминопропил)амино] -1,6-нафтиридин-7-ил] [1,1 '-дифенил] -3 -ил]ацетамид, №[7-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
- 127 019480
Ы-[7-[4-(2-тиенил)фенил] - 1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин,
Ы-[7-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
Ν-[7-[4-(3 -пиридинил) фенил] -1,6 -нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, Ν-[7-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, N-[7-(6-метокси-2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ы-(4-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин,
3- [[7- [4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] метиламино] пропаннитрил, 7-[4-(диметиламино)фенил] -N-[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил] -1,6-нафтиридин-5-амин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-бензолдиметанамин, №[7-[4-(диэтиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин, №[7-[3',5'-бис-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3 '-метокси[1,1'-дифенил] -4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,
Ν-[7-(3 '-фтор[1,1 '-дифенил] -4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин,
4- [[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-бутанол, №[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил]-Ы-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)-1,6-нафтиридин-5-амин, Ν-[7-[3 -бром-4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин,
Ν-[7-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, Ν-[7-[3 -(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-[4-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-(3-бром-4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, №[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино] фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,4-циклогександиамин, №[7-[4-(диметиламино)-3 -метоксифенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, №[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил] -1,4-циклогександиамин,
Ν-[7-[3 -бром-4-(4-морфолинил)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, 4-[[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанол, Ν-[7-[3 -бром-4-(4-морфолинил)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, ^№диметил-4-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламин, 4-[[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанол, №[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино] фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,4-бутандиамин и
1,1 -диметилэтиловый эфир [3-[[5-[(3 -аминопропил)амино] -7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2ил] амино] пропил] карбаминовой кислоты.
Лекарственные формы
В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе предлагаемых в изобретении соединений, можно назвать таблетки, капсулы, растворы, эликсиры (жидкие лекарственные формы для приема внутрь), эмульсии, ингаляционные порошки и препараты для аэрозольной ингаляции. На долю фармацевтически активного(ых) соединения(ий) в каждой из таких лекарственных форм должно приходиться от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% от общей массы препарата, т.е. в подобных лекарственных формах фармацевтически активное(ые) соединение(ия) должно(ы) содержаться в количествах, достаточных для его(их) введения в организм в дозировке, соответствующей указанному ниже интервалу значений.
Перорально предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм в составе таблетки, порошка, порошка в капсуле (например, твердожелатиновой капсуле), раствора или суспензии. В качестве примеров лекарственных форм, пригодных для ингаляционного введения в организм в их составе действующего вещества или комбинации действующих веществ, можно назвать порошки, водные или водно-этанольные растворы или препараты с пропеллентом.
С учетом этого предпочтительны фармацевтические композиции (лекарственные препараты), отличающиеся тем, что они содержат одно или несколько соединений формулы 1 в соответствии с рассмотренными выше предпочтительными вариантами.
Соединения формулы 1 особенно предпочтительно вводить в организм перорально, наиболее предпочтительно один или два раза в день.
Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично
- 128 019480 таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара' Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными' Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток'
В состав сиропов или эликсиров (жидких лекарственных форм для приема внутрь) с предлагаемыми в изобретении действующими веществами, соответственно комбинациями действующих веществ, дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт' Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как пгидроксибензоаты'
Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинацию действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы'
Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные'
В качестве примера вспомогательных веществ, которые можно использовать при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия)'
В состав предназначенных для приема внутрь таблеток помимо вышеуказанных носителей можно, как очевидно, включать также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и тЛ' Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк' В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями'
Равным образом соединения формулы 1 предпочтительно вводить в организм путем ингаляции, наиболее предпочтительно один или два раза в день' Для этого соединения формулы 1 необходимо перерабатывать в ингалируемые лекарственные формы' В качестве примера ингалируемых лекарственных форм можно назвать ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента, в которых предлагаемые в изобретении соединения при необходимости используют в смеси с обычными, физиологически совместимыми вспомогательными веществами'
В соответствии с настоящим изобретением под выражением ингаляционные растворы без пропеллента подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы' Подобные используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания'
Ингаляционные порошки'
Если соединения формулы 1 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси этих вспомогательных веществ между собой' Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов' Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы' Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники'
Препараты для аэрозольной ингаляции с пропеллентом'
В предлагаемых в изобретении препаратах с пропеллентом для аэрозольной ингаляции соединения формулы 1 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде' Исполь
- 129 019480 зуемые для приготовления препаратов для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированные углеводороды, предпочтительно такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются фторированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТС134а (1,1,1,2-тетрафторторэтан), ТС227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси. В состав применяемых согласно изобретению препаратов с пропеллентом для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.
Ингаляционные растворы без пропеллента.
Для предлагаемого в изобретении применения соединений формулы 1 на их основе предпочтительно приготавливать беспропеллентные ингаляционные растворы и суспензии. В качестве таких растворов могут использоваться водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы. Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Значение рН растворов или суспензий устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера наиболее пригодных для применения в этих целях неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например могут использоваться в качестве вкусовых веществ, антиокислителей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту.
К применяемым согласно изобретению беспропеллентным ингаляционным растворам можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(и) веществом(ами) в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколько-нибудь значительного или, по меньшей мере, никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов. К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины. Консерванты могут использоваться для защиты лекарственного препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях.
Описанные выше формы применения (или лекарственные формы) выпускают в виде готового к применению, расфасованного в соответствующие упаковки медикамента для лечения заболеваний дыхательных путей, снабжаемого соответствующим листком-вкладышем с соответствующим описанием, в котором упоминаются, например, слова заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное
- 130 019480 заболевание легких или астма, и содержащего дигидротиенопиримидин и одно или несколько используемых в комбинации с ним веществ, выбранных из описанной выше группы.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы 1 в которой
    X обозначает 8О или 8О2,
    Я1 обозначает Н,
    Я2 обозначает С1-С10алкил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2.1, фенил, моноциклический -С3С10циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, ОЯ2.1, оксогруппу, С1-С6алкил и С1-С6алканол, где Я21 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, С1С6алканол, С1-С3галоалкил, моно- и бициклический -С3-С10циклоалкил, С6-С10арил-С1-С6алкилен, гетарил-С1-С6алкилен-, Не!-С1-С6алкилен-, С3-С10циклоалкил-С1-С6алкилен-, моно- и бициклический С6С10арил, гетероарил и -Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, О-(С1-С3алкил), галоген, С1-С6алкил и С6С10арил, или
    Я2 обозначает моноциклический С3-С10циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей разветвленный и неразветвленный С1-С6алканол, С1С3алкилен-ОЯ2.1, ОЯ2.1, -ЫН-СО-О-(С1-С6алкил) и ЫЯ2'2К2'3, где Я22 и Я2.3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, моно- и бициклический С3Сюциклоалкил, С6-С!0арил-С1-С6алкилен, гетарил-С1-С6алкилен, моно- и бициклический С6-С!0арил, Не!, гетарил, СО-ЫН2, СО-ЫНСН3, -СО-Ы(СН3)2, 8О2-(С1-С2алкил), СО-Я2.1 и СООЯ21, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С1-С6алкил, С6-С!0арил и СООЯ2.1, или
    Я2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН или галогеном или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2.1 и С1-С6алкил, или
    Я2 обозначает моноциклический 6-членный Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу или С1-С6алкил, и где
    Я3 обозначает С6-С!0арил, выбранный из фенила и нафтила, который необязательно замещен в орто-, пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЫ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, -С1С3алкилен-ОЯ2.1, -С1-С3алкилен-ΝК2'2Я2'3, -ЫЯ2.2Я23, О-Я2.1, 8О-Я2.1, 8О2-Я2.1, СООЯ21, -СО-ЫН-ССг С6алкилен)гетарил, -СО-ЫН-гетарил, -СО-Ы(СН3)-Не!, -СО-Ы(СН3)-(С1-С3алкилен)-Не!, -СО-Ы(СН3)-(С1С3алкилен)гетарил, -СО-Ы(С3-С7циклоалкил)-Не!, -СО-ЫК^Я23, -СО-ЫН-(С1-С6алкилен)-Не!, ЫЯ22-СОЯ21, С6-С10арил, С6-С10арил-С1-С2алкилен, Не!-С1-С2алкилен, -Не!, -СО-Не!, СО-Ы(СН3)-С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, гетарил-С1-С2алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, -С1-С3фторалкил, оксогруппу, метил и фенил, или где
    Я3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С3фторалкил, СЫ, ОН, оксогруппу, -С1-С6алкил, -Ц-Сщлкилен-ЫЕ^Я23, -Ый22^23, 8ОЯ21, 8О2-Я2.1, -О-Я21, -СООЯ2.1, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), С6-С!0арил, Не!, С3-С7циклоалкил и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, -С1-С3фторалкил, С1-С6алкил, С6-С!0арил, -СОО(С1-С3алкил) и О-(С1-С3алкил), или где
    Я3 обозначает -О-Я3.1, где Я3.1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С1-С6алкил, -С6-С10арил, -С1-С3алкилен-С6-С10арил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЫ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, СО-(С1С5алкил), -СО-(С1-С3фторалкил), -СО-ЫН-(С1-С6алкилен)гетарил, -СО-Ы(С1-С3алкил)-(С1-С6алкилен)
    - 131 019480 гетарил, -СО-Ы(С1-С3алкил)-Не!, -СО-Ы(С3-С7циклоалкил)-Не!, -С1-С3алкилен-ОК24, -С1-С3алкиленΝΕ2'2^·3, -ΝΕ22^3, О-К21, 8О-К21, 80.-^ . СООН, СОО-ЩУалкил), -О-С1-С3алкиленуС1-С3алкил)2, СО-^2'2К2'3, ХК^-СО-К21, С6-С!0арил, С6-С10арил-С1-С2алкилен, Не!-С1-С2алкилен, -СО-Не!, Не!, -СОС3-С7циклоалкил, -СО-Ы(С1-С3алкил)-С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1С2алкилен, гетарил-С1-С2алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СЕ3, и где
    К4 обозначает Н, ΟΝ, ОН, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, Е, метил, этил, -О-(С1-С3алкил), -С1-С3алкилен-ОН, -СОО(С1-С3алкил), -СО-Не!, -(С1-С2алкилен)-NΗ-8Ο2-(С1-С2алкцл), -(С1-С2алкилен)-Ы(С1-С3алкил)-8О2(С1-С2алкил), -(С1-С2алкилен)-О-(С1-С2алкцлен)-С6-С10арил, -С1-С3алкилен-О-С1-С3алкил, -(С1СалкиленЬ^С!-С3алкил)-СО-(С1 -С2алкил), -ЫН-СО-(С1 -С3алкилен)-О-(С -С3алкил), -С1 -С3алкилен-ЫНСО-(С1 -С3алкил), -С1 -С3алкилен-Ж-СО-(С1 -С^алкилен^Ю-С3алкил)2, -О-(С1 -С2алкилен)-(С6-С10арил), -С1-С3алкилен-NΗ-СО-(С1-С3алкцлен)-О-(С1-С3алкил), -СО-(С6-С10арил) или -(С1-С2алкилен)-Ы(С1С3алкцл)-СО-(С1-С2алкцлен)-О-(С1-С3алкцл), при этом арил в вышеуказанных остатках в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -Оизопропил, -О-циклопропил, -ОН и СЕ3, или где
    К3 и К4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, С1-С3фторалкил, ΟΝ, С1-С6алкил, -О-К24, -СООК24, 8ОК21, 8О2-К21, -С1-С3алкилен-ЫК2.2К23, -ЫК^К23, С6-С10арил, С3-С7циклоалкил, Не! и гетарил, где
    Не! представляет собой 3-11-членный моно- либо бициклический, насыщенный либо частично насыщенный, необязательно аннелированный или необязательно имеющий внутренний мостик гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 или О, и где гетарил представляет собой 5-10-членный моно- либо бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, а также их фармакологически приемлемые соли.
  2. 2. Соединения формулы 1 по п.1, в которых
    X обозначает 8О или 8О2,
    К1 обозначает Н,
    К2 обозначает С1-Сюалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, или который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОК2.1, фенил, моноциклический С3С7циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, Вг, ОК2.1, оксогруппу, С1-С6алкил, С1-С6алканол, где
    К2.1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алканол, С1С3галоалкил, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С6алкилен, гетарил-С1-С6алкилен, Не!-С1С6алкилен, -С3-С7циклоалкил-С1-С6алкилен, фенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, С1-С6алкил, -О-(С1-С3алкил) и фенил, или
    К2 обозначает моноциклический С3-С7циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей разветвленный и неразветвленный С1-С6алканол, С1С3алкилен-ОК2.1, ОК24, -ХН-СО-О-(С1-С6алкил) и где
    К2.2 и К2 3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С3алкилен, гетарил-С1-С3алкилен, фенил, Не!, гетарил, СО-ХН2, -СО-ХНСН3, -СО^СЩД, 8О2-(С1-С2алкил), СО-К21 и СООК2.1, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, С1-С6алкил, фенил и СООК24, или
    К2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН или галогеном или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОК24 и С1-С6алкил, или
    К2 обозначает моноциклический 6-членный Не!, выбранный из пиперидина или тетрагидропирана, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, ОН, оксогруппу и С1-С6алкил, и где
    К3 обозначает нафталин или фенил, который необязательно замещен в орто-, пара- или метаположении одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, ΟΝ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, -С1-С3алкилен-ОК21, -С1-С3алкиленΝΕ^Ε2·3, -ΝΕ22^3, О-К24, 8О-К24, 8О2-К24, СООК24, -СО-ХН-(С1-С6алкилен)гетарил, -СО-ХН-гетарил,
    - 132 019480
    -СО-Ы(СН3)-Не!, -СО-Ы(СНз)-(С1-Сзалкилен)-Не!, -СО-Ы(СНз)-(С1-С3алкилен)гетарил, -СО-Ы(С3С7циклоалкил)-Не!, СО-ЫК2'2Я2'3,-СО-ЫН-(С1-С6алкилен)-Не!, -ЫК2'2-СО-Я21, фенил, фенил-С1С2алкилен, -Не!-С1-С2алкилен, -Не!, -СО-Не!, -СО-Ы(СН3)-Не!, СО-Ы(СН3)-С3-С7циклоалкил, С3свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, -С1-С3фторалкил, оксогруппу, метил и фенил, или где
    Я3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, С1-С3фторалкил, СЫ, ОН, оксогруппу, -С1-С6алкил, -С1-С3алкилен-ЫЯ2'2Я2'3, -ЫЯ2'2Я2'3, 8ОЯ2'1, 8О2-Я21, -О-Я2'1, -СООЯ2'1, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), фенил, Не!, С3-С7циклоалкил и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, -С1-С3фторалкил, С1-С6алкил, фенил, -СОО(С1С3алкил) и О-(С1-С3алкил), или где
    Я3 обозначает -О-Я3'1, где Я3'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С1-С6алкил, -фенил, -С1-С3алкиленфенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, паралибо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЫ, С1-С6алкил, С1-С3фторалкил, СО-(С1С5алкил), -СО-(С1-С3фторалкил), -СО-ЫН-(С1-С6алкилен)гетарил, -СО-Ы(СН3)-(С1-С6алкилен)гетарил, СО-Ы(СН3)-Не!, -СО-Ы(С3-С7циклоалкил)-Не!, -С1-С3алкилен-ОЯ2'1, -С1-С3алкилен-ЫЯ2'2Я2'3, -ЫК2'2Я2'3, О-Я2'1, 8О-Я2'1, 8О2-Я2'1, СООН, СОО-(С1-С4алкил), -О-С1-С3алкилен-Ы(С1-С3алкил)2, СО-ЫЯ2'2Я2'3, ΝΚ2'2СО-Я2'1, фенил, фенил-С1-С2алкилен, Не!-С1-С2алкилен, -СО-Не!, Не!, -СО-С3-С7циклоалкил, -СОтарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СР3, и где
    Я4 обозначает Н, СЫ, ОН, СР3, СНР2, СН2Р, Р, метил, этил, О-метил, О-этил, О-пропил, Оизопропил, -С1-С3алкилен-ОН, -СОО(С1-С3алкил), -СО-Не!, -(С1-С2алкилен)-ЫН-8О2-(С1-С2алкил), -(С1С2алкилен)-Ы(СН3)-8О2-(С1 -С2алкил), -(С1 -С2алкилен)-О-(С1 -С2алкилен)фенил, -С1 -С3алкилен-О-С1 С3алкил, -(С1-С2алкилен)-Ы(СН3)-СО-(С1-С2алкил), -ЫН-СО-(С1-С3алкилен)-О-(С1-С3алкил), -С1С3алкилен-ЫН-СО-(С1 -С3алкил), -С1 -С3алкилен-ЫН-СО-(С1 -С3алкилен)-Ы(С1 -С3алкил)2, -О-(С1 -С2алкилен)фенил, -С1-С3алкилен-ЫН-СО-(С1-С3алкилен)-О-(С1-С3алкил), -СО-фенил или -(С1-С2алкилен)Ы(СН3)-СО-(С1-С2алкилен)-О-(С1-С3алкил), при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и СР3, или где
    Я3 и Я4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ы, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу, С1-С3фторалкил, СЫ, С1-С6алкил, -О-Я2'1, -СООЯ2'1, 8ОЯ2'1, 8О2-Я21, -С1-С3алкилен-ЫЯ2'2Я2'3, -ЫЯ2'2Я2'3, фенил, С3-С7циклоалкил, Не! и гетарил, где
    Не! представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или 7-11-членный бициклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ы, 8 и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический или 7-11-членный бициклический ароматический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ы, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, а также их фармакологически приемлемые соли'
  3. 3' Соединения формулы 1 по пГ или 2, в которых
    X обозначает 8О,
    Я1 обозначает Н,
    Я2 обозначает С1-С6алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОЯ2'1, фенил, моноциклический С3-С7циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, ОЯ2'1, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, метанол, этанол, где
    Я2'1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, метанол, этанол, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С2алкилен, -гетарил-С1-С2алкилен, -Не!С1-С2алкилен, С3-С7циклоалкил-С1-С2алкилен, фенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, метил, этил, пропил, изопропил, О-метил, О-этил, О-пропил, О-изопропил и фенил, или
    Я2 обозначает моноциклический С3-С7циклоалкил, который необязательно может быть замещен ос
    - 133 019480 татком, выбранным из группы, включающей С1-С2алканол, А-Сщлкилен-ОИ23, ОИ23, -ΝΗ-ΟΟ-Ο-^С6алкил) и ΝΕ22^3, где
    И2·2 и И23 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, моноциклический С3-С7циклоалкил, фенил-С1-С3алкилен, гетарил-С1С3алкилен, фенил, -Не!, -гетарил, 0Ο-ΝΗ2, №-ΝΗ№3, ΟΟΝ(ΟΗ3)2, 8О2-(С1-С2алкил), СО-И23 и СООИ23, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, метил, этил, пропил, изопропил, фенил и СООИ23, или
    И2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН, атомом Е, атомом С1 или атомом Вг или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОИ23, метил, этил, пропил и изопропил, или
    И2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, ОН, оксогруппу, или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, и где
    И3 обозначает нафтил или фенил, который необязательно замещен в орто-, пара- или метаположении одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, ΟΝ, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, -ОСН3, ОСН2СН3, 8О2-СН3, 8О-СН3, СООСН3, СООСН2СН3, -СΟ-NΗ-(метилен)гетарил, -СО-ΝΗ(этилен)гетарил, -СΟ-NΗ-гетарил, -СО-УСН3)-Не!, -СО-УСН3)-(метилен)-Не!, -СО-УСН3)-(этилен)Не1, -СО-УСН3)-(метилен)гетарил, -СО-УСН3)-(этилен)гетарил, -СО-Уциклопропил)-Не!, СО-ΝΗ^ ^ΝΗ^Η^, СОуСШР, -СΟ-NΗ-(метилен)-Ηеί, -СΟ-NΗ-(этилен)-Ηеί, -ΝΗ-СО-метил, ^Ш-СО-метил, -ΝΗ-СО-этил, NСΗ3-СΟ-этил, -ΝΗ-СО-пропил, NСΗ3-СΟ-пропил, -ΝΗ-СО-изопропил, Ν^^^изопропил, фенил, фенилметилен, фенилэтилен, ^^метилен, ^^этилен, -ΗοΙ, -СО-Шк -СΟ-N(СΗ3)-Ηеΐ, СО-УСН3)-циклопропил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилметилен, С3-С7циклоалкилэтилен, гетарилметилен, гетарилэтилен, -гетарил, СШ-ΝΗ^ ^^ΝΗ^Η^, СШ-уСШР, -ΝΗ2, ^ЩСН3) и -Ν(6Η3)2, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, -СЕ3, С№2, СШЕ, оксогруппу, метил и фенил, или где
    И3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей ΗοΙ и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, СЕ3, СТЕ^ ОТр, СН ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, δΟ-^), ЗО^^-СШ), 8Ο2-(СΗз), 8Ο2-(СΗ2-СΗз), фенил, ^-ΝΗ^ ^-ΝΗ^^, ΘΗ^Ν^Η^, -ΝΗ2, -ΝΗ^Ηρ -Ν^Η^, ΗοΙ и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, СЕ3, СОТ^ СШЕ, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил, или где
    И3 обозначает -О-И33, где И33 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С1-С3алкил, -фенил, -С1-С3алкиленфенил, гетарил и ΗοΙ, каждый из которых необязательно замещен в орто-, паралибо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СИ метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, СЕ3, СТЕ^ ОТр, СО-(метил), СО-(этил), СО-(пропил), СО-(изопропил), -СО-(Се3), -СО-ΝΗ(метилен)гетарил, -СΟ-NΗ-(этилен)гетарил, -СО-УСНЭ^метиленретарил, -СО-УСН^Утиленретарил, -СО-УСНЭРпропиленретарил, -СО-УСНЭРизопропиленретарил, -СΟ-N(СΗ3)-Ηеΐ, -СО-Уциклопропил)-Ηеΐ, -СΟ-N(С5-С7циклоалкил)-Ηеΐ, -метилен-О-метил, -этилен-О-метил, -пропилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-этил, -пропилен-О-этил, -метилен-ΝΗ^ -метилен-NΗСΗ3, -метилен-уСНзр, -этилен-ΝΗ^ -этилен-NΗСΗ3, -этилен-уСН^, ΝΗ2, Ν(ΕΗ3)2, ΝΗΕΗ^ -О-метил, О-этил, О-пропил, Оизопропил, О-бутил, О-изобутил, -8О-СШ, δΟ-этил, -δΟ-пропил, -δΟ-изопропил, 8О2-метил, -8О2-этил, 8О2-пропил, 8О2-изопропил, СООН, СОО-(метил), СОО-(этил), СОО-(пропил), СОО-(изопропил), -Ометилен-Уметилр, -О-этилен-Уметилр, -О-метилен-Уэтилр, -О-этилен-Уэтилр, СО-ΝΗ^ СОΝΗ^Ηρ СΟ-N(СΗ3)2, -ΝΗ-СО-метил, -NСΗ3-СΟ-метил, -ΝΗ-СО-этил, NСΗ3-СΟ-этил, фенил, фенилметилен-, фенилэтилен-, ^^метилен-, ^^этилен-, ^Ο-Ηο, ΗοΙ, -СО-С5-С7циклоалкил, -СО-циклопропил, -СО-УСНрСз-Сщиклоалкил, -СО-УСНрциклопропил, С5-С7циклоалкил, циклопропил, С5С7циклоалкилметилен, С5-С7циклоалкилэтилен, циклопропилметилен, циклопропилэтилен, гетарилметилен, гетарилэтилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, Ометил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СЕ3, и где
    И4 обозначает Н, СП ОН, СЕ3, ΕΗΡ^ СШЕ, Е, метил, этил, О-метил, О-этил, -метилен-ОН, -этиленОН, -пропилен-ОН, изопропилен-ОН, -СОО(метил), -СОО(этил), -СОО(пропил), -СОО(изопропил), -СОΗοΙ, -(метилен)-NΗ-8Ο2-(метил), -(метилен)-NΗ-8Ο2-(этил), -(этилен)-NΗ-8Ο2-(метил), -(этилен)-NΗ8О2-(этил), -(метиленРУСНЭ-ЗОрметил), -(метиленРУСНЭ-ЗОрэтил), -(этиленРУСНЭ-ЗОрметил), -(этиленруСНрЗОрэтил), -(метилен)-О-(метилен)фенил, -(метилен)-О-(этилен)фенил, -(этилен)-О(метилен)фенил, -(этилен)-О-(этилен)фенил, -метилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-метил,
    - 134 019480
    -этилен-О-этил, -(метилен)-Н(СН3)-СО-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(этил), -(этилен)-Н(СН3)-СО(метил), -(этилен)-Н(СН3)-СО-(этил), -NΗ-СО-(метилен)-О-(метил), -NΗ-СО-(метилен)-О-(этил), -ΝΗСО-(этилен)-О-(метил), -NΗ-СО-(этилен)-О-(этил), -метилен-NΗ-СО-(метил), -метилен-NΗ-СО-(этил), этилен-NΗ-СО-(метил), -этилен-NΗ-СО-(этил), -метилен-NΗ-СО-(метилен)-N(метил)2, -метилен-NΗ-СО(этилен)-Н(метил)2, -этилен-NΗ-СΟ-(метилен)-N(метил)2, -этилен-NΗ-СΟ-(этилен)-N(метил)2, -метиленNΗ-СО-(метилен)-О-(метил), -метилен-NΗ-СΟ-(этилен)-Ο-(метил), -этилен-NΗ-СΟ-(метилен)-Ο-(метил), -метилен-NΗ-СΟ-(метилен)-Ο-(этил), -метилен-NΗ-СО-(этилен)-О-(этил), -этилен-NΗ-СО-(метилен)-О(этил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(этилен)-О-(метил), -(этилен)Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -(метилен)-Н(СН3)-СО(этилен)-О-(этил), -(этилен)-Н(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -О-(метилен)фенил, -О-(этилен)фенил или -СО-фенил, при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и СР3, или где
    В3 и Я4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу, СР3, СНР2, СН2Р, СН метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2СН3), 8О-(СН3), 8О(СН2СН3), С11.-\1 Я СН2-НН(СН3), СН2-Н(СН3)2, -ΝΗ2, -ΝΗ(ϋΗ3), -Ν(ϋΗ3)2, фенил, С5-С7циклоалкил, Не! и гетарил, где
    Ие1 представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Ν, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, а также их фармакологически приемлемые соли.
  4. 4. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    Я2 обозначает остаток формулы 2 где Я6 обозначает ОН,
    Я5 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С1-С4алкил и фенил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, Вг, ОЯ2'1, оксогруппу, метил, этил, метанол, этанол, а также их фармакологически приемлемые соли.
  5. 5. Соединения формулы 1 по п.4, в которых
    Я2 обозначает остаток формулы 2 где Я6 обозначает ОН и
    Я5 обозначает метил, этил, пропил или изопропил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  6. 6. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    Я2 обозначает моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть замещено в спиро-положении остатком, выбранным из группы, включающей -ΟΗ2ОЯ21, разветвленный и неразветвленный С2-С3алкилен-ОЯ21, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, где
    К21 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  7. 7. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    Я2 обозначает циклопропил, который необязательно может быть замещен дополнительным остатком, выбранным из группы, включающей -ΝΗ2, -ΝΗ(ΟΉ3), -Ν^Η3)2, изопропил, -ΝΗ-СО-О-Сгрет-бутил), -Н(СН3)-СО-О-(трет-бутил), Р, С1 и Вг, а также их фармакологически приемлемые соли.
  8. 8. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    Я2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в одном или обоих метаположениях одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, про
    - 135 019480 пил, изопропил, циклопропил, Р, С1, Вг, ОН, ОВ2'1, где
    В2'1 обозначает Н, метил или этил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  9. 9. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    В2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, ОН, оксогруппу или С1-С6алкил, где
    21 22 23
    В , В и В имеют указанные в п.1 значения, а также их фармакологически приемлемые соли.
  10. 10. Соединения формулы 1 по п.9, в которых
    В2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  11. 11. Соединения формулы 1 по п.9 или 10, в которых
    В2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ОН, оксогруппу и метил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  12. 12. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    В3 обозначает нафталин или фенил, который необязательно может быть замещен в любом положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЛ, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СРз, СНР2, СН2Р, -ОСН3, ОСН2СН3, 8О2-СН3, 8О2-СН2СН3, СООСН3 и СО-О-СН2СН3, а также их фармакологически приемлемые соли.
  13. 13. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которых
    В3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Не! и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, СР3, СНР2, СН2Р, СЛ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, С5-С7циклоалкил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), 8О-(СН3), 8О-(СН2-СН3), фенил, -СН2-ЛН2, -СН2-ЛНСН3, -СН2-Л(СН3)2, ЛН2, ЛНСН3, Л(СН3)2, Не! и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, СР3, СНР2, СН2Р, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, О-метил, О-этил, О-пропил и О-изопропил, и где
    В4 обозначает Н, СЛ, ОН, СР3, СНР2, СН2Р, Р, метил, этил, О-метил или О-этил, где
    Не! представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или 7-11-членный бициклический, аннелированный насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Л, 8 и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический или 7-11-членный бициклический, аннелированный ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей Л, 8 и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, а также их фармакологически приемлемые соли.
  14. 14. Соединения формулы 1 по п.13, в которых
    В3 обозначает бициклический 7-11-членный насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или бициклический 7-11-членный гетероарил из группы, включающей индол, дигидроиндол, хиназолин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, бензизоксазол, дигидробензизоксазол, бензоксазин, дигидробензоксазин, бензотиазол, дигидробензотиазол, триазолопиридин, дигидротриазолопиридин, бензофуран, дигидробензофуран, изобензофуран и дигидроизобензофуран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, СР3, СНР2, СН2Р, СЛ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, 8О2-(СН3), 8О2-(СН2-СН3), 8О-(СН3), 8О-(СН2-СН3), фенил, -СН2-ЛН2, -СН2-ЛНСН3, -СН2-Л(СН3)2, ЛН2, ЛНСН3, Л(СН3)2, фуранил и пиридинил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Р, С1, Вг, СР3, СНР2, СН2Р, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  15. 15. Соединения формулы 1 по п.13, в которых
    В3 обозначает моноциклический насыщенный либо частично насыщенный 3-7-членный гетероцикл или моноциклический 5- или 6-членный гетероарил из группы, включающей имидазол, дигидроимида
    - 136 019480 зол, оксадиазол, оксадиазолидин, пиразол, пиридин и дигидропиразол, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, ΟΝ, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил, δΟ^ΗΗ), δΟΗ^-^), δΟ-ΗΗ), δΟ-(СΗ2-СΗ3), фенил, -СН2-1ЧН2, -СН2-1ЧНСН3, -СН2^(СН3)2, ΝΗ, NΗСΗ3, ^СН3)2, фуранил и пиридинил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, Вг, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  16. 16. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    К3 и К4 совместно образуют моно- либо бициклический ненасыщенный либо частично насыщенный 3-11-членный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, ОН, оксогруппу, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СН метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, δΟ^ΗΗ), δΟ2-(СΗ2-СΗ3), δΟ-ΗΗ), δΟ-(СΗ2-СΗ3), фенил, -СН2-НН2, -СН2ННСН3, -СН2-К(СН3)2, ΝΗ, ННСН3, Н(СН3)2, насыщенный либо частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл и 5- или 6-членный гетероарил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  17. 17. Соединения формулы 1 по п.16, в которых
    К3 и К4 совместно образуют бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей тетрагидрохиназолин, тетрагидробензоксазин, дигидроиндол и дигидроизобензофуран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, ОН, оксогруппу, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СН, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, δΟ^ΗΗ), δΟ2-(СΗ2-СΗ3), фенил, -СН2-НН2, -СН2ННСН3, -СН2-Н(СН3)2, ΝΗ, ННСН3, Н(СН3)2, насыщенный либо частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл и 5- или 6-членный гетероарил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  18. 18. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которых
    К3 обозначает -Ο-К3'1, где
    К3'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, -фенил, -метиленфенил, -этиленфенил, -пропиленфенил, -изопропиленфенил, гетарил и Не!, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо метаположении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СН, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, -СЕ3, СНЕ2, СН2Е, СО-(метил), СО-(этил), СО-(пропил), СО-(изопропил), СО-(бутил), СО-(изобутил), -СО(СЕ3), -СΟ-(СΗ2Е), -СΟ-(СΗЕ2), -СО-НН-(метилен)гетарил, -СО-НН-(этилен)гетарил, -СО-НН(пропилен)гетарил, -СО-НН-(изопропилен)гетарил, -СО-И(СН3)-(метилен)гетарил, -СО-И(СН3)(этилен)гетарил, -СО-Н(СН3)-(пропилен)гетарил, -СО-Н(СН3)-(изопропилен)гетарил, -СΟ-N(СΗ3)-Ηе!, -СО-N(С3-С7Циклоалкил)-Ηе!, -метилен-О-метил, -этилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-этил, -метилен-НН2, -этилен-ΝΗ, -метилен-ННСН3, -этилен-ННСН3, -метилен-И(СН3)2, -этилен-И(СН3)2, -ΝΗ-ННСН3, -Ы(СН3)2, -Ο-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -δΟ-СН, -δΟ-ΗΗΓΗ), -δΟΧΗ, -δΟ2(СН2СН3), №ΟΗ СОО-(метил), СОО-(этил), СОО-(пропил), СОО-(изопропил), -О-метилен-Ы(метил)2, -О-этилен-Ы(метил)2, -О-метилен-И(этил)2, -Ο-этилен-N(этил)2, ^-^6¾ СΟ-N(СΗ3)2, Ν4СΟ-метил, NСΗ3-СО-метил, NΗ-СΟ-этил, НСН^-СО-этил, фенил, фенилметилен-, фенилэтилен-, Не,метилен-, Не,-этилен-, ^Ο-^,, Не,, -СО-С4-С7циклоалкил, -СО-циклопропил, -СО-И(СН3)-циклопропил, -СО-И(СН3)-С4-С7циклоалкил, С4-С7циклоалкил, циклопропил, С4-С7циклоалкилметилен-, циклопропилметилен-, С4-С7циклоалкилэтилен-, циклопропилэтилен-, гетарилметилен-, гетарилэтилен- и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и СЕ3, а также их фармакологически приемлемые соли.
  19. 19. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    К4 обозначает Н, СК, ОН, СЕ3, СНЕ2, СН2Е, Е, метил, этил, О-метил, О-этил, -метилен-ОН, -этиленОН, -пропилен-ОН, изопропилен-ОН, -СОО(метил), -СОО(этил), -СОО(пропил), -СОО(изопропил), -ТОНеГ -(метилен)-NΗ-δΟ2-(метил), -(метилен)-NΗ-δΟ2-(этил), -(этилен)-NΗ-δΟ2-(метил), -(этилен)-ЯНδΟ2-(3ΐΉπ), -(метилен)-N(СН3)-δΟ2-(метил), -(метилен)-N(СН3)-δΟ2-(этил), -(этилен)-N(СН3)-δΟ2-(метил), -(этилен)-N(СН3)-δΟ2-(этил), -(метилен)-О-(метилен)фенил, -(метилен)-О-(этилен)фенил, -(этилен)-О(метилен)фенил, -(этилен)-О-(этилен)фенил, -метилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-метил, -этилен-О-этил, -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(метил), -(метилен)-Ы(СН3)-СО-(этил), -(этилен)-Ы(СН3)-СО(метил), -(этилен)-Ы(СН3)-СО-(этил), -ЯН-СО-(метилен)-О-(метил), -ЯН-СО-(метилен)-О-(этил), -ЯНСО-(этилен)-О-(метил), -МН-СО-(этилен)-О-(этил), -метилен-МН-СО-(метил), -метилен-МН-СО-Отил), -этилен-МН-СО-(метил), -этилен-NΗ-СО-(этил), -метилен-NΗ-СΟ-(метилен)-N(метил)2, -метилен-ЫН
    - 137 019480
    СО-(этилен)-И(метил)2, -этилен-ХН-СО-(метилен)-И(метил)2, -этилен-ХН-СО-(этилен)-И(метил)2, -метилен-ИН-СО-(метилен)-О-(метил), -метилен-ИН-СО-(этилен)-О-(метил), -этилен-ИН-СО-(метилен)О-(метил), -метилен-ИН-СО-(метилен)-О-(этил), -метилен-ИН-СО-(этилен)-О-(этил), -этилен-ИН-СО(метилен)-О-(этил), -(метилен)-И(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-И(СН3)-СО-(этилен)-О(метил), -(этилен)-И(СН3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-И(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -(метилен)-И(СН3)-СО-(этилен)-О-(этил), -(этилен)-И(СН3)-СО-(метилен)-О-(этил), -О-(метилен)фенил, -О(этилен)фенил или -СО-фенил, при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей Е, С1, Вг, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и СЕ3, а также их фармакологически приемлемые соли.
  20. 20. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых
    К3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей оксазол, имидазол и тиазол, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя дополнительными остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, О-метил, Оэтил, О-пропил, О-изопропил, ОН, Е, С1, Вг, СЕ3, фенил, гетарил и С3-С6циклоалкил, а также их фармакологически приемлемые соли.
  21. 21. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которых X обозначает §О2, а также их фармакологически приемлемые соли.
  22. 22. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, выбранные из группы, включающей
EA201000609A 2007-10-19 2008-10-16 Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4 EA019480B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07118901 2007-10-19
PCT/EP2008/063999 WO2009050248A1 (de) 2007-10-19 2008-10-16 Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000609A1 EA201000609A1 (ru) 2010-10-29
EA019480B1 true EA019480B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=39154006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000609A EA019480B1 (ru) 2007-10-19 2008-10-16 Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8754073B2 (ru)
EP (3) EP2215092B1 (ru)
JP (2) JP5150728B2 (ru)
KR (1) KR101548975B1 (ru)
CN (2) CN101827852B (ru)
AR (1) AR069075A1 (ru)
AT (1) ATE542825T1 (ru)
AU (1) AU2008313660B2 (ru)
BR (1) BRPI0818006B8 (ru)
CA (1) CA2705414C (ru)
CL (1) CL2008003096A1 (ru)
CY (2) CY1112703T1 (ru)
DK (2) DK2610258T3 (ru)
EA (1) EA019480B1 (ru)
EC (1) ECSP10010156A (ru)
ES (2) ES2524910T3 (ru)
HK (1) HK1145677A1 (ru)
HR (2) HRP20120334T1 (ru)
MA (1) MA31845B1 (ru)
ME (1) ME01330B (ru)
MX (1) MX2010004026A (ru)
MY (1) MY153979A (ru)
NZ (1) NZ585346A (ru)
PE (2) PE20091386A1 (ru)
PL (2) PL2610258T3 (ru)
PT (2) PT2215092E (ru)
RS (1) RS52271B (ru)
SI (2) SI2610258T1 (ru)
TN (1) TN2010000175A1 (ru)
TW (1) TWI421077B (ru)
UA (1) UA99309C2 (ru)
UY (1) UY31405A1 (ru)
WO (1) WO2009050248A1 (ru)
ZA (1) ZA201001683B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
WO2009052138A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidines and intermediates used therein
EP2215092B1 (de) * 2007-10-19 2012-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine
CA2702524A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
WO2009050236A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
WO2010097334A1 (de) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
WO2011124525A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arnzeimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten
JP2013529184A (ja) 2010-04-08 2013-07-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤及びｅｐ４受容体アンタゴニストを含有する医薬の組み合わせ
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
US9499519B2 (en) 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
MX2015009677A (es) * 2013-02-04 2015-11-25 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina condensada sustituida novedosos.
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
CN104892720B (zh) * 2014-03-07 2016-10-26 华东师范大学 4,4-二甲基石胆酸-2,3-骈n-芳基吡唑衍生物及其制备方法和应用
ES2874185T3 (es) * 2016-06-30 2021-11-04 Riken Nuevo compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
US11365204B2 (en) 2017-09-20 2022-06-21 UNION therapeutics A/S Substituted dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
MX2020004173A (es) 2017-10-23 2020-08-03 Boehringer Ingelheim Int Nueva combinacion de agentes activos para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (pf-ild).
EP3724196B9 (en) 2017-12-15 2023-03-22 UNION therapeutics A/S Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
US11292799B2 (en) 2017-12-15 2022-04-05 UNION therapeutics A/S Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
US11299497B2 (en) 2017-12-15 2022-04-12 UNION therapeutics A/S Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2020048827A1 (en) * 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
US20230190754A1 (en) 2021-12-09 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases
US20230181590A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases
WO2023232135A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
WO2023241684A1 (zh) * 2022-06-16 2023-12-21 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Pde4b抑制剂
CN115040503B (zh) * 2022-07-26 2023-10-10 云南民族大学 螺环二烯酮型木脂素类化合物在制药中的应用
WO2024032673A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
WO2024068386A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions with a pde4b-inhibitor
WO2024067660A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006111549A1 (de) * 2005-04-21 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP1847543A1 (de) * 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL124131C (ru) 1963-06-17
DE1470356A1 (de) 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE663693A (ru) 1965-03-31
DE2032687A1 (en) 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
DE1940572A1 (de) 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754606A (fr) 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
US3763156A (en) 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
FR2082496A5 (ru) 1970-03-18 1971-12-10 Westinghouse Freins & Signaux
DE2121950A1 (en) 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5491201A (en) 1992-02-06 1996-02-13 The Dow Chemical Company Mesogenic cyclic imino ether-containing compositions and polymerization products thereof
JPH07330777A (ja) 1994-06-08 1995-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
JPH09301958A (ja) 1996-05-09 1997-11-25 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
WO2001052902A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
MEP40008A (en) 2000-10-12 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament
DE10064994A1 (de) 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
WO2002088138A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Bayer Corporation Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
RS50441B (sr) 2001-06-22 2010-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka
US6587548B2 (en) 2001-07-17 2003-07-01 Hewlett-Packard Development Co., L.P. Method and system of using a single telephone number for multiple services
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CA2472619A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
CA2526985A1 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for isolating and cloning high molecular weight polynucleotide molecules from the environment
JP2005003345A (ja) 2003-05-21 2005-01-06 Showa Denko Kk 換気兼熱交換装置および空調システム
EP1702073B1 (en) 2003-10-02 2014-01-01 DSM IP Assets B.V. Production of high levels of dha in microalgae using modified amounts of chloride and potassium
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
CA2551171C (en) 2003-12-23 2012-07-10 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
MX2007013766A (es) 2005-05-11 2008-01-28 Nycomed Gmbh Combinacion de inhibidor pde4 de roflumilast y un derivado de tetrahidrobiopterina.
BRPI0810064B8 (pt) 2007-04-20 2021-05-25 Glaxo Group Ltd compostos contendo nitrogênio tricíclico como agentes antibacterianos, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos
WO2009052138A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidines and intermediates used therein
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
WO2009050236A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
WO2009053268A1 (de) 2007-10-19 2009-04-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue phenyl-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
EP2215092B1 (de) 2007-10-19 2012-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine
CA2702524A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
CL2008003085A1 (es) 2007-10-19 2009-10-09 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-metil-5-[1-(2-(3-metilfenil)-2h-tetrazol-5-il)etoxi]-4h-1,2,4-triazol-3-il moduladores del receptor mglur5; composiciones farmceuticas que los contienen; compuestos intermediarios; y su uso en la preparacion de un medicamento util en el tratamiento de desordenes neurologicos, psiquiatricos o gastrointestinales.
EP2400961B1 (de) 2009-02-27 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
WO2010097334A1 (de) 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006111549A1 (de) * 2005-04-21 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP1847543A1 (de) * 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAKRABORTI ET AL.: "3D-QSAR Studies on thieno[3,2-d]pyrimidines as Phosphodiesterase IV Inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, Bd. 13, Nr. 8, 2003, Seiten 1403-1408, XP002392463 ISSN: 0960-894X Das ganze Dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008313660A1 (en) 2009-04-23
JP2013064001A (ja) 2013-04-11
PT2215092E (pt) 2012-04-10
ATE542825T1 (de) 2012-02-15
BRPI0818006A2 (pt) 2015-12-22
PE20131463A1 (es) 2013-12-23
PE20091386A1 (es) 2009-10-17
CL2008003096A1 (es) 2010-02-12
AR069075A1 (es) 2009-12-30
JP2011500640A (ja) 2011-01-06
CA2705414C (en) 2016-05-24
EA201000609A1 (ru) 2010-10-29
CA2705414A1 (en) 2009-04-23
HRP20141153T1 (hr) 2015-02-13
ES2524910T3 (es) 2014-12-15
MA31845B1 (fr) 2010-11-01
TW200918074A (en) 2009-05-01
ES2381452T3 (es) 2012-05-28
HK1145677A1 (en) 2011-04-29
EP2380891B1 (de) 2013-12-11
HRP20120334T1 (hr) 2012-05-31
KR101548975B1 (ko) 2015-09-01
EP2610258A1 (de) 2013-07-03
AU2008313660B2 (en) 2013-11-07
CN104069112A (zh) 2014-10-01
MY153979A (en) 2015-04-30
EP2380891A1 (de) 2011-10-26
TN2010000175A1 (fr) 2011-11-11
ZA201001683B (en) 2010-10-27
US20110021501A1 (en) 2011-01-27
CY1115858T1 (el) 2017-01-25
SI2215092T1 (sl) 2012-04-30
JP5150728B2 (ja) 2013-02-27
WO2009050248A1 (de) 2009-04-23
EP2215092A1 (de) 2010-08-11
CY1112703T1 (el) 2016-02-10
SI2610258T1 (sl) 2014-12-31
MX2010004026A (es) 2010-04-30
RS52271B (en) 2012-10-31
EP2215092B1 (de) 2012-01-25
EP2610258B1 (de) 2014-08-27
US8754073B2 (en) 2014-06-17
UA99309C2 (ru) 2012-08-10
BRPI0818006B1 (pt) 2019-10-22
PL2215092T3 (pl) 2012-07-31
DK2610258T3 (da) 2014-11-10
KR20100100807A (ko) 2010-09-15
PL2610258T3 (pl) 2015-02-27
JP5615889B2 (ja) 2014-10-29
NZ585346A (en) 2011-09-30
CN101827852A (zh) 2010-09-08
PT2610258E (pt) 2014-10-24
ME01330B (me) 2013-12-20
BRPI0818006B8 (pt) 2021-05-25
CN101827852B (zh) 2014-07-30
UY31405A1 (es) 2009-05-29
ECSP10010156A (es) 2010-06-29
DK2215092T3 (da) 2012-05-07
TWI421077B (zh) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019480B1 (ru) Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4
JP5563466B2 (ja) 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
JP5341899B2 (ja) ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
JP5214588B2 (ja) 炎症性疾患の治療のためのジヒドロチエノピリミジン
US8604049B2 (en) 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments
JP2011500621A (ja) 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
JP2012512834A (ja) 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
JP2011529932A (ja) 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用
JP2022526973A (ja) ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ