JP2013529184A - Ｐｄｅ４阻害剤及びｅｐ４受容体アンタゴニストを含有する医薬の組み合わせ - Google Patents

Ｐｄｅ４阻害剤及びｅｐ４受容体アンタゴニストを含有する医薬の組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は、少なくとも１つのＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む新規医薬の組み合わせ、及び、特にＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎及び喘息などの好ましくは呼吸器疾患の処置のためのその使用に関する。本発明は、特に、少なくとも１つの、好ましくは１つの、一般式（１）［式中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２であるが、好ましくはＳＯであり、Ｒ３は、場合により置換されている、単環式もしくは二環式の、不飽和、部分的に飽和もしくは飽和の複素環であるか、又は場合により置換されている、単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で述べた意味を有する］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含むそのような医薬の組み合わせに関する。本発明はまた、前記医薬の組み合わせの製造、及び呼吸器疾患の処置のためのその使用に関する。

Description

本発明は、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する新規医薬の組み合わせ、その調製方法、及び、例えば、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎及び喘息などの特に呼吸器病の処置のためのその使用に関する。
本発明は、特に、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
Figure 2013529184
［式中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を示すが、好ましくはＳＯを示し、そして、式中、
Ｒ３は、場合により置換されている、単環式もしくは二環式の、不飽和、部分的に飽和もしくは飽和の複素環基、又は場合により置換されている、単環式もしくは二環式のヘテロアリールを示し、そして、式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に示す意味を有する］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含むそれらの医薬の組み合わせ、その調製、及び呼吸器病の処置のためのその使用に関する。
先行技術
WO2009050242は、ＰＤＥ４阻害剤としての式１で示される複素環基置換ピペラジノジヒドロチエノピリミジン、その調製、ならびに呼吸器病を処置するためのその使用について開示している。
例えば、ロリプラムなどの多くの「第１世代」ＰＤＥ４阻害剤は、望ましくない副作用をもたらすことも知られている。したがって、本発明の目的は、低い副作用プロフィールを有するＰＤＥ４阻害剤を含有する医薬又は医薬の組み合わせを提供することであった。驚くべきことに、ＰＤＥ４阻害剤と同時に、又はＰＤＥ４阻害剤の数時間（最大６時間）前もしくは後に投与するＥＰ４受容体アンタゴニストが、長期療法での明らかな副作用なしに、ＰＤＥ４阻害剤の典型的な副作用を大幅に低減することが見出された。
例えば［Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］（ＭＦ４９８としても公知）などのＥＰ４受容体アンタゴニストは確かに、例えば、Clark et al; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; Vol. 325, No. 2; pages 425-434から既に公知であったが、典型的なＰＤＥ４媒介副作用が、この種のＥＰ４受容体アンタゴニストにより著しく低減することは公知ではなかった。
したがって、本発明は、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む新規医薬の組み合わせに関する。
対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後の血中の好中球の割合を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に血中で測定した好中球の割合を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群への各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群における各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群への各投与後の血中の好中球の割合を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群への各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。 対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。 対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。 対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後の血中の好中球の割合を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。 対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。
本発明は、好ましくは、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有し、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）がＥＰ４特異的アンタゴニストである、それらの医薬の組み合わせに関する。
本発明の好ましい実施態様は、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニストが、以下：
［Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］（２．１）；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２'−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェン−カルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．２）；
（４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（２．３）；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．４）；
４−［［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）フェノキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−フランカルボキサミド（２．５）；
メチル １１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−９−オキソ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−１３（Ｅ）プロスタノアート（prostanoate）（２．６）；
４−シアノ−２−［［２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−ベンゼンブタン酸（２．７）及び
Ｎ−｛２−［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド（２．８）
の中から選択される、上述の医薬の組み合わせの一つに関する。
本発明の特に好ましい実施態様は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
Figure 2013529184
［式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、又はＣ１−１０−アルキル及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されており、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく
（ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを示すか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を示し、これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環（anellated）又は場合により架橋されている複素環基であり、
そして、ここで
ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５〜１１員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されているヘテロアリールであり、
そして、ここで
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってもよい）、あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを示し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されていてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されていてもよく、これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを示し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、もしくはハロゲンによるか、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上又は幾つかの基により置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を示し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、及びＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、あるいは、
式中、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により架橋されていてもよい複素環式の４〜７員環を示し、これは、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、そして、
式中、
Ｒ３は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、上述の医薬の組み合わせの一つに関する。
更に好ましいのは、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｘは、ＳＯであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、もしくはＣＨ２Ｆから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく
（ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを示すか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を示し、
これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
そして、ここで、
ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
そして、ここで、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってもよい）、あるいは、
Ｒ２は、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを示し、これは、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されていてもよく、
これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２は、フェニルを示し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒによるか、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−７−シクロアルキル、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上又は幾つかの基により置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を示し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−２−アルカノール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
そして、
式中、
Ｒ３は、飽和又は部分的に飽和の単環式３〜７員複素環基、飽和又は部分的に飽和の二環式５〜１１員複素環基、単環式５〜６員ヘテロアリール、及び二環式７〜１１員ヘテロアリールの中から選択される基を示し、
これは、各場合において、互いに独立してＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そして、
これは、場合により、各場合において、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、医薬の組み合わせである。
別の特に好ましい態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、式３：
Figure 2013529184
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして
式中、Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル、ヘタリール、及びフェニルの中から選択される基を示し、
これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい）で示される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する、それらの上述の医薬の組み合わせに関する。
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、式３：
Figure 2013529184
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして
式中、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを示す）で示される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、それらの上述の医薬の組み合わせに関する。
本発明はまた、好ましくは、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、単環式の、３、４、５、６、又は７員のシクロアルキル環であり、これは、場合により、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において置換されていてもよく、ここで
Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、それらの上述の医薬の組み合わせに関する。
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により一方又は両方のメタ位において置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル、又はエチルであってもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、それらの上述の医薬の組み合わせに関する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、各場合において、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和３、４、５、６、又は７員複素環基であり、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、それらの上述の医薬の組み合わせに関する。
本発明の範囲内では、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式の、飽和６員複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する、上述の医薬の組み合わせの一つもまた、特に好ましい。
別の特に好ましい態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ２は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する、医薬の組み合わせに関する。
更に特に好ましいのは、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ３は、単環式の、５又は６員のヘテロアリール環であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和又は部分的に飽和の５〜６員複素環基、５又は６員のヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、上述の医薬の組み合わせの一つである。
別の特に好ましい態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ３は、二環式の、９〜１１員の、飽和、不飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和、部分的に不飽和又は不飽和の５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する、上述の医薬の組み合わせの一つに関する。
更に特に好ましいのは、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ３は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、及びピリジンの中から選択される単環式の、５又は６員のヘテロアリール環であり、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、上述の医薬の組み合わせの一つである。
別の特に好ましい態様では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ３は、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン、及びプテリジンの中から選択される二環式の、９〜１１員の、複素環基を示し、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、上述の医薬の組み合わせの一つに関する。
更に特に好ましいのは、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
［式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、以下：
Figure 2013529184
の中から選択される基であり、
Ｒ３は、以下：
Figure 2013529184
の中から選択される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、上述の医薬の組み合わせの一つである。
別の特に好ましい態様では、本発明は、以下：
１．１ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６ ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８ （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９ ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０ ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１ ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２ ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７ ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９ （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０ ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１ （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５ （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６ ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７ ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８ （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９ ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１ ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３ （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４ ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５ （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
の中から選択される、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１のＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含む、上述の医薬の組み合わせの一つに関する。
上述の式１の化合物は、合成指示に詳細に記載するように調製する。
本発明の範囲内で特に好ましいのは、以下：
２．１と１．１；２．１と１．２；２．１と１．３，２．１と１．４；２．１と１．５；２．１と１．６；２．１と１．７；２．１と１．８，２．１と１．９；２．１と１．１０；２．１と１．１１；２．１と１．１２；２．１と１．１３，２．１と１．１４；２．１と１．１５；２．１と１．１６；２．１と１．１７；２．１と１．１８，２．１と１．１９；２．１と１．２０；２．１と１．２１；２．１と１．２２；２．１と１．２３，２．１と１．２４；２．１と１．２５；２．１と１．２６；２．１と１．２７；２．１と１．２８，２．１と１．２９；２．１と１．３０；２．１と１．３１；２．１と１．３２；２．１と１．３３，２．１と１．３４；２．１と１．３５；２．１と１．３６；
２．２と１．１；２．２と１．２；２．２と１．３，２．２と１．４；２．２と１．５；２．２と１．６；２．２と１．７；２．２と１．８，２．２と１．９；２．２と１．１０；２．２と１．１１；２．２と１．１２；２．２と１．１３，２．２と１．１４；２．２と１．１５；２．２と１．１６；２．２と１．１７；２．２と１．１８，２．２と１．１９；２．２と１．２０；２．２と１．２１；２．２と１．２２；２．２と１．２３，２．２と１．２４；２．２と１．２５；２．２と１．２６；２．２と１．２７；２．２と１．２８，２．２と１．２９；２．２と１．３０；２．２と１．３１；２．２と１．３２；２．２と１．３３，２．２と１．３４；２．２と１．３５；２．２と１．３６；
２．３と１．１；２．１と１．３；２．１と１．３，２．３と１．４；２．３と１．５；２．３と１．６；２．３と１．７；２．３と１．８，２．３と１．９；２．３と１．１０；２．３と１．１１；２．３と１．１２；２．３と１．１３，２．３と１．１４；２．３と１．１５；２．３と１．１６；２．３と１．１７；２．３と１．１８，２．３と１．１９；２．３と１．２０；２．３と１．２１；２．３と１．２２；２．３と１．２３，２．３と１．２４；２．３と１．２５；２．３と１．２６；２．３と１．２７；２．３と１．２８，２．３と１．２９；２．３と１．３０；２．３と１．３１；２．３と１．３２；２．３と１．３３，２．３と１．３４；２．３と１．３５；２．３と１．３６；
２．４と１．１；２．４と１．２；２．４と１．３，２．４と１．４；２．４と１．５；２．４と１．６；２．４と１．７；２．４と１．８，２．４と１．９；２．４と１．１０；２．４と１．１１；２．４と１．１２；２．４と１．１３，２．４と１．１４；２．４と１．１５；２．４と１．１６；２．４と１．１７；２．４と１．１８，２．４と１．１９；２．４と１．２０；２．４と１．２１；２．４と１．２２；２．４と１．２３，２．４と１．２４；２．４と１．２５；２．４と１．２６；２．４と１．２７；２．４と１．２８，２．４と１．２９；２．４と１．３０；２．４と１．３１；２．４と１．３２；２．４と１．３３，２．４と１．３４；２．４と１．３５；２．４と１．３６；
２．５と１．１；２．５と１．２；２．５と１．３，２．５と１．４；２．５と１．５；２．５と１．６；２．５と１．７；２．５と１．８，２．５と１．９；２．５と１．１０；２．５と１．１１；２．５と１．１２；２．５と１．１３，２．５と１．１４；２．５と１．１５；２．５と１．１６；２．５と１．１７；２．５と１．１８，２．５と１．１９；２．５と１．２０；２．５と１．２１；２．５と１．２２；２．５と１．２３，２．５と１．２４；２．５と１．２５；２．５と１．２６；２．５と１．２７；２．５と１．２８，２．５と１．２９；２．５と１．３０；２．５と１．３１；２．５と１．３２；２．５と１．３３，２．５と１．３４；２．５と１．３５；２．５と１．３６；
２．６と１．１；２．６と１．２；２．６と１．３，２．６と１．４；２．６と１．５；２．６と１．６；２．６と１．７；２．６と１．８，２．６と１．９；２．６と１．１０；２．６と１．１１；２．６と１．１２；２．６と１．１３，２．６と１．１４；２．６と１．１５；２．６と１．１６；２．６と１．１７；２．６と１．１８，２．６と１．１９；２．６と１．２０；２．６と１．２１；２．６と１．２２；２．６と１．２３，２．６と１．２４；２．６と１．２５；２．６と１．２６；２．６と１．２７；２．６と１．２８，２．６と１．２９；２．６と１．３０；２．６と１．３１；２．６と１．３２；２．６と１．３３，２．６と１．３４；２．６と１．３５；２．６と１．３６；
２．７と１．１；２．７と１．２；２．７と１．３，２．７と１．４；２．７と１．５；２．７と１．６；２．７と１．７；２．７と１．８，２．７と１．９；２．７と１．１０；２．７と１．１１；２．７と１．１２；２．７と１．１３，２．７と１．１４；２．７と１．１５；２．７と１．１６；２．７と１．１７；２．７と１．１８，２．７と１．１９；２．７と１．２０；２．７と１．２１；２．７と１．２２；２．７と１．２３，２．７と１．２４；２．７と１．２５；２．７と１．２６；２．７と１．２７；２．７と１．２８，２．７と１．２９；２．７と１．３０；２．７と１．３１；２．７と１．３２；２．７と１．３３，２．７と１．３４；２．７と１．３５；２．７と１．３６；
２．８と１．１；２．８と１．２；２．８と１．３，２．８と１．４；２．８と１．５；２．８と１．６；２．８と１．７；２．８と１．８，２．８と１．９；２．８と１．１０；２．８と１．１１；２．８と１．１２；２．８と１．１３，２．８と１．１４；２．８と１．１５；２．８と１．１６；２．８と１．１７；２．８と１．１８，２．８と１．１９；２．８と１．２０；２．８と１．２１；２．８と１．２２；２．８と１．２３，２．８と１．２４；２．８と１．２５；２．８と１．２６；２．８と１．２７；２．８と１．２８，２．８と１．２９；２．８と１．３０；２．８と１．３１；２．８と１．３２；２．８と１．３３，２．８と１．３４；２．８と１．３５；２．８と１．３６
の中から選択されるそれらの上述の医薬の組み合わせである。
更に特に好ましいのは、ＰＤＥ４阻害剤（１）を、０．０１mg〜５０mg、好ましくは０．１mg〜１０mgの１日用量で含有する上記医薬の組み合わせの一つである。
別の特に好ましい態様では、本発明は、ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、０．００１〜１００mg／kg体重、好ましくは０．０１〜５０mg／kg体重、より好ましくは０．１〜１０mg／kg体重の１日用量で使用する上述の医薬の組み合わせの一つに関する。
更に特に好ましいのは、ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）とＰＤＥ４阻害剤（１）を、１：１〜２００：１の重量比、好ましくは１０：１〜１５０：１の重量比、特に好ましくは３０：１〜１００：１の重量比で使用する上記医薬の組み合わせの一つである。
本発明は、更に、呼吸器病、肺疾患、胃腸病、関節、皮膚又は目の炎症性疾患などの疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の処置において、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤の副作用を低減するためのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）の使用に関する。
本発明は更に、呼吸器病、肺疾患、胃腸病、関節、皮膚又は目の炎症性疾患などの疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の処置のための、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する組み合わせの使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、前記又は各ＰＤＥ４阻害剤が、一般式１：
Figure 2013529184
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書前記に定義されたとおりである］で示される化合物である、上述の使用の一つに関する。
本発明は更に、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患の処置のための、ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）又は１つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する組み合わせの上述の使用に関する。
上述の使用の変法では、ＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、同時に、単一の一般的な製剤で投与する。
しかし、上述の使用の別の変法では、ＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、０〜６時間の時間間隔内で、互いにずらした（off set）、２つの別々の製剤で投与してもよい。
２つの別々の製剤でのこの別々の投与では、ＰＤＥ４阻害剤、特に、式１のＰＤＥ４阻害剤を含有する製剤は、経口製剤であっても吸入製剤であってもよいが、好ましくは、経口製剤であり、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する製剤は、好ましくは、経口製剤である。
更に、上述の疾患の処置のための医薬の組み合わせを調製するために組み合わせを別々の製剤で使用する場合、ＰＤＥ４阻害剤、特に、式１のＰＤＥ４阻害剤を含有する製剤を、好ましくは、１日１回投与し、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する製剤を、好ましくは、１日１回又は２回投与する。
一般式１：
［式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、以下：
Figure 2013529184
の中から選択される基であり、
Ｒ３は、以下：
Figure 2013529184
の中から選択される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤を使用して、上述の疾患の処置のための医薬の組み合わせを調製するために、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤、特に、式１に係るＰＤＥ４阻害剤の１つ以上を含有し、そして少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する組み合わせを使用することもまた好ましい。
特に、上述の使用では、式１のＰＤＥ４阻害剤は、以下：
１．１ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６ ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８ （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９ ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０ ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１ ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２ ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７ ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９ （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０ ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１ （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５ （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６ ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７ ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８ （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９ ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１ ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３ （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４ ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５ （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
から選択される。
これらの上述の使用では、ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）は、好ましくは、以下：
［Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］（２．１）；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２'−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェン−カルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．２）；
（４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（２．３）；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．４）；
４−［［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）フェノキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−フランカルボキサミド（２．５）；
メチル１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−９−オキソ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−１３（Ｅ）プロスタノアート（２．６）；
４−シアノ−２−［［２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−ベンゼンブタン酸（２．７）及び
Ｎ−｛２−［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド（２．８）
の中から選択される。
本発明の特に好ましい実施態様では、これらの上述の使用において、一般式１のＰＤＥ４阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの１日用量で使用する。
本発明の別の特に好ましい実施態様では、これらの上述の使用において、ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、０．００１〜１００mg／kg体重の１日用量、好ましくは０．０１〜５０mg／kg体重の１日用量、より好ましくは０．１〜１０mg／kg体重の１日用量で使用する。
本発明の別の特に好ましい実施態様では、これらの上述の使用において、ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）及びＰＤＥ４阻害剤（１）を、１：１〜２００：１の重量比、好ましくは１０：１〜１５０：１の重量比、特に好ましくは３０：１〜１００：１の重量比で使用する。
特に、本発明は、前記又は少なくとも１つ以上のＰＤＥ４阻害剤媒介副作用が、医薬の組み合わせで使用されるＰＤＥ４阻害剤の単独投与と比較して、相当に低減又は完全に防止される、上述の使用に関する。
特に、本発明は更に、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤媒介副作用を低減又は防止するための、好ましくは本明細書前記に定義され、好ましい定義に従った、ＥＰ４受容体アンタゴニストの使用に関する。
これらＰＤＥ４阻害剤媒介副作用は、好ましくは、体重減少、脾臓重量減少、白血球増加症、好中球増加症、吐気、嘔吐、下痢及び腸間膜血管炎から選択される。これらのＰＤＥ４阻害剤媒介副作用は、より好ましくは、体重減少、脾臓重量減少、白血球増加症、好中球増加症、及び腸間膜血管炎から選択される。
合成指示
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般合成スキーム（ここで、一般式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IV）の置換基は、本明細書前記に示した意味を有する）に従って調製しうる。これらの方法は、本発明を説明するものであり、これをその主題に限定するものではないことを理解すべきである。
一般合成スキーム
Figure 2013529184
１． （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの合成（実施例１．１）
１．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（III−１）
Figure 2013529184
（II）４ｇをジメチルホルムアミド１５mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン４．５ml、そして次に３−フルオロフェニルアミン２．５mlを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで１２０℃に加熱し、冷却後、蒸発除去（evaporated down）する。残留物を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）により精製する。２．６ｇ（III−１）を固体として得る。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．２７分。
１．２ ２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（IV−１）
Figure 2013529184
Ｓ−（−）−１，１'−ビ−２−ナフトール０．１０２ｇを、アルゴン下、クロロホルム０．５mlに入れ、次にチタン（IV）イソプロポキシド０．０５２ml及び水０．０６４mlを加える。反応混合物を周囲温度で４５分間攪拌する。次に、クロロホルム２５ml中の（III−１）０．５ｇの懸濁液を加える。反応混合物を−２°／−４℃に冷却し、２０分後、デカン中５〜６M tert−ブチルヒドロペルオキシド０．３２３mlを滴下する。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで−２／−４℃で更に攪拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）により精製する。（IV−１）０．４７ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１６分。
１．３ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１．１）
Figure 2013529184
（IV−１）０．２ｇをジオキサン３mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン２４０μl及び１−チアゾール−２−イル−ピペラジン０．２４ｇを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまでマイクロ波で１２０℃に加熱し、水と混合する。沈殿した固体を吸引濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜８０／２０）により精製する。実施例１．１ ０．１７ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０７分。
２． （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．２）
２．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール（III−２）：
Figure 2013529184
２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（II）７．２ｇをジオキサン３６mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン１８ml、そして次に（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール６．１ｇを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで１００℃に加熱し、冷却後、それを蒸発除去する。残留物を、超音波浴中、石油エーテル／酢酸エチル ９：１で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。（III−２）８．３ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７５分間
２．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール（IV−２）：
Figure 2013529184
Ｓ−（−）−１，１'−ビ−２−ナフトール４．１ｇを、アルゴン下、クロロホルム１５mlに入れ、次にチタン（IV）イソプロポキシド０．４４ml及び水０．５４mlを加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。次に、ジクロロメタン１０７ml中の（III−２）４．１ｇの懸濁液を加える。反応混合物を−２℃に冷却し、３０分後、デカン中５〜６M tert−ブチルヒドロペルオキシド２．７mlを滴下する。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで−２℃で更に攪拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜８６／１４）により精製する。（IV−２）２．４５ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９８分間
２．３ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール（実施例１．２）
Figure 2013529184
（IV−２）０．２ｇ及び１−チアゾール−２−イル−ピペラジン０．２４５ｇから出発して、実施例１．２ ０．１３ｇを、実施例１．１（１．３を参照）と同様にして調製する。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９０／１０）により精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８７分。
３． ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．３）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）０．２ｇ及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール０．２８７ｇから出発して、実施例１．３ ０．３１ｇを、実施例１．１（１．３を参照）と同様にして調製する。反応混合物を水と混合し、生成物を吸引濾過する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２３分。
４． ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．４）
４．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（III−３）：
Figure 2013529184
（II）０．６８ｇをジオキサン６mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン１．７２ml、続いて４−アミノテトラヒドロピラン０．６ｇを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで１３０℃に加熱し、冷却後、蒸発除去する。生成物を、超音波浴中、水で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。（III−３）０．６６ｇを得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０８分。
４．２ （２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（IV−３）：
Figure 2013529184
Ｓ−（−）−１，１'−ビ−２−ナフトール０．１４ｇを、アルゴン下、クロロホルム５mlに入れ、次にチタン（IV）イソプロポキシド０．０７２ml及び水０．０８７mlを加える。反応混合物を周囲温度で４５分間攪拌する。次に、クロロホルム２５ml中の（III−３）０．６６ｇの懸濁液を加える。反応混合物を−１０℃に冷却し、６０分後、デカン中５〜６M tert−ブチルヒドロペルオキシド０．４４４mlを滴下する。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで−１０〜−４℃で更に攪拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜８０／２０）により精製する。（IV−３）０．４２ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９４分。
４．３ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．４）
Figure 2013529184
（IV−３）０．２ｇ及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール０．３１５ｇから出発して、実施例１．４ ０．３ｇを、実施例１．３（３．を参照）と同様にして調製し、処理する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０４分。
５． （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．５）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）０．２ｇ及び３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン０．２８７ｇから出発して、実施例１．５ ０．２５７ｇを、実施例１．３（３．を参照）と同様にして調製し、処理する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９８分。
６． ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．６）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）０．２ｇ及び３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン０．２８ｇから出発して、実施例１．６ ０．３１ｇを、実施例１．３（３．を参照）と同様にして調製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１２分。
７． （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．７）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）０．２ｇ及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール０．３１３ｇから出発して、実施例１．７ ０．１６ｇを、実施例１．１（１．３を参照）と同様にして調製する。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜８０／２０）により精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０６分。
８． （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．８）
８．１ tert−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミダート：
Figure 2013529184
１−（ＢＯＣ−アミノ）−シクロプロパンカルボン酸１ｇをジメトキシエタン２０mlに溶解し、−７０℃に冷却する。次に、Ｎ−メチルモルホリン０．６５mlを加え、ジメトキシエタン５ml中のクロロギ酸イソブチル０．７１mlを滴下する。反応混合物を−５℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．３０３ｇをゆっくりと加える。次に、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物１．０４ｇを固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：１．３６（９Ｈ、ｓ）；０．６１（２Ｈ、ｔ）；０．５２（２Ｈ、ｔ）。
８．２ １−アミノシクロプロパンメタノール：
Figure 2013529184
tert−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミダート１．０４ｇをジオキサン５mlに入れる。ジオキサン中ＨＣｌ ２．５ml（４mol／l）を滴下する。反応混合物を周囲温度で１５時間攪拌する。溶媒を半分蒸発除去し、沈殿した固体を吸引濾過する。生成物０．５ｇを塩酸塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：５．２７（１Ｈ、ｔ）；０．９１（２Ｈ、ｔ）；０．７１（２Ｈ、ｔ）。
８．３ ［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（III−４）：
Figure 2013529184
（II）１．４ｇをジオキサン１０mlに入れ、最初にジイソプロピルエチルアミン３．６ml、次に１−アミノシクロプロパンメタノール（８．２を参照）１ｇを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで１６０℃に加熱し、冷却後、蒸発除去する。
残留物を、超音波浴中、シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。（III−４）１．２４ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０１分。
８．４ ［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（IV−４）：
Figure 2013529184
Ｓ−（−）−１，１'−ビ−２−ナフトール０．２８ｇを、アルゴン下、クロロホルム２０mlに入れ、次にチタン（IV）イソプロポキシド０．１４ml及び水０．１７mlを加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。次に、ジクロロメタン４０ml及びメタノール２ml中の（III−４）１．２ｇの懸濁液を加える。反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後、デカン中５〜６M tert−ブチルヒドロペルオキシド０．９１mlを滴下する。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで−５℃で更に攪拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にする。水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥する。（IV−４）１ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝０．８５分。
８．５ （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１．８）
Figure 2013529184
（IV−４）０．１ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン３mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン１８２μl及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン０．０８ｇを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで、マイクロ波で１２０℃に加熱する。生成物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、方法Ａ）により精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９分。
９． ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．９）
Figure 2013529184
（IV−３）（４．２を参照）０．１１ｇ及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン０．０８３ｇから出発して、実施例１．９ ０．１４ｇを、実施例１．８（８．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１４分。
１０． ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．１０）
１０．１ ３，４，６−トリクロロピリダジン
Figure 2013529184
３，６−ジクロロピリダジン４４ｇ及び三塩化アルミニウム２２ｇを１４０℃に加熱する。この温度で、４時間かけて、塩素１０．６ｌｇを、パイプを通して、反応混合物に入れる。冷却後、生成物をトルエンで抽出し、１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸留する（沸点＝１２７〜１２９℃）。生成物４４．１ｇを得る。
１０．２ ３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン
Figure 2013529184
３，４，６−トリクロロ−ピリダジン１８ｇ及びピペラジン３４ｇをエタノール１００mlに懸濁させ、周囲温度で３０分間攪拌する。沈殿した固体を吸引濾過する。水５００mlを母液に加え、沈殿した生成物を吸引濾過する。生成物１４ｇを固体として得る。融点＝１１１〜１１５℃。
１０．３ （６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−ジメチルアミン
Figure 2013529184
３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン２３ｇ及びジメチルアミン４５ｇをメタノール２００mlに懸濁させ、混合物を１００℃で４時間オートクレーブする。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。塩酸塩をエーテル性ＨＣｌ溶液で沈殿させる。生成物２７ｇを得る。融点＝２９１℃。
１０．４ ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン（Ｖ−１）
Figure 2013529184
（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−ジメチルアミン塩酸塩９．４ｇ及び酢酸ナトリウム７．３ｇをメタノール１５０mlに懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃ １ｇを用い、周囲温度にて水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。塩酸塩をエーテル性ＨＣｌ溶液で沈殿させる。（Ｖ−１）７ｇを得る。融点＝３３５℃。
１０．５ ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（実施例１．１０）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）（０．１mmol）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）７５０μl及びジイソプロピルエチルアミン５０μlに入れ、ＮＭＰ ４００μl中の（Ｖ−１）（０．１mmol）の溶液と混合し、マイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱する。次に、ＤＭＦ ６００μLを加え、反応溶液をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）により精製し、生成物画分を凍結乾燥する。実施例１．１０をトリフルオロ酢酸塩として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６１分。
１１． ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オールの合成（実施例１．１１）
１１．１ （６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−エタノール
Figure 2013529184
３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（１０．２を参照）２３ｇを、エチレングリコール１００mlに懸濁させ、エチレングリコール１００ml中のナトリウム２．３ｇの懸濁液に滴下する。反応混合物を１００℃に３時間加熱し、蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を吸引濾過する。母液を蒸発乾固させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、濃ＮａＯＨで洗浄する。生成物をエタノールに懸濁させ、フマル酸を用いて、フマル酸塩として沈殿させる。生成物１３ｇを得る。融点＝１７９℃
１１．２ ６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−オール（Ｖ−２）
Figure 2013529184
（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−エタノールフマル酸塩１５ｇを、臭化水素（４８％）９０mlに懸濁させる。反応混合物を還流温度で１時間攪拌し、蒸発乾固させる。生成物１９ｇを臭化水素酸塩として得る。融点＝３５℃。
１１．３ ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール（実施例１．１１）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び（Ｖ−２）から出発して、実施例１．１１を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８６分。
１２． （２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．１２）
１２．１ ３−エトキシエトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（Ｖ−３）
Figure 2013529184
３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン１８ｇ及び水３０ml中の水酸化カリウム３０ｇをエチルグリコール１８０mlに懸濁させ、還流温度で４時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。生成物をジエチルエーテルで抽出し、濃炭酸カリウム溶液で洗浄し、蒸留する（沸点＝１９０℃）。１８ｇ（Ｖ−３）を得る。
１２．２ （２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（実施例１．１２）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び（Ｖ−３）から出発して、実施例１．１２を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６６分。
１３． （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの合成（実施例１．１３）
１３．１ ４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（Ｖ−４）
Figure 2013529184
３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（１０．２を参照）９．３ｇ及び酢酸ナトリウム６．５ｇをメタノール１００mlに懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃ １ｇかつ周囲温度で水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、エーテル性ＨＣｌ溶液を用い、塩酸塩として沈殿させる。（Ｖ−４）８．６ｇを得る。融点＞３００℃。
１３．２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１．１３）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び（Ｖ−４）から出発して、実施例１．１３を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５４分。
１４． （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール トリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．１４）
１４．１ tert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−カルバミダート
Figure 2013529184
３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸１０ｇ及びトリエチルアミン７mlをtert−ブタノール１００mlに入れ、ジフェニルホスホリルアジド１１mlを滴下する。次に、反応混合物を還流温度で６時間攪拌し、蒸発乾固させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生成物１２．４ｇを固体として得る。融点＝９０℃。
１４．２ tert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチル−カルバミダート
Figure 2013529184
tert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチル−カルバミダート１２．２ｇをジメチルホルムアミド８０mlに入れ、０℃で冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中５０％）２．４ｇをゆっくりと加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。次に、ヨウ化メチル３．１mlを滴下する。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水と混合する。生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物１２．５ｇを油状物として得る。
１４．３ （３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン
Figure 2013529184
tert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチル−カルバミダート１２．５ｇ及び塩酸（４M）７８mlを酢酸エチル３００mlに懸濁させ、６０℃に５時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と合わせ、生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物７．５ｇを固体として得る。融点＝５８〜５９℃。
１４．４ ３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013529184
（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン７．４ｇを酢酸エチル１５０mlに懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃ １ｇを用い、圧力５０psiかつ周囲温度で水素化する。４．５時間後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。生成物５．９ｇを油状物として得る。
１４．５ ４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013529184
３−メトキシ−Ｎ'−メチルベンゼン−１，２−ジアミン５．９ｇをテトラヒドロフラン７０mlに懸濁させ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール６．３ｇを加える。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌し、水と混合し、生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物３．９ｇを固体として得る。
１４．６ ２−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013529184
４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン３．７ｇをオキシ塩化リン１５mlに懸濁させる。反応混合物を還流温度で３時間攪拌し、ゆっくりと氷水と合わせ、濃アンモニアでアルカリ性にする。沈殿した生成物を吸引濾過する。生成物３．６ｇを固体として得る。融点＝１１８〜１１９℃。
１４．７ ４−メトキシ−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾイミダゾール（Ｖ−５）
Figure 2013529184
２−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２ｇ及びピペラジン４．４ｇをｎ−ブタノール２０mlに懸濁させ、還流温度で５時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １０：１）により精製する。（Ｖ−５）１．６ｇを固体として得る。融点＝１４７℃。
１４．８ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１．１４）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−５）から出発して、実施例１．１４を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５分。
１５． （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．１５）
１５．１ ２−クロロ−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン
Figure 2013529184
７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イルアミン（US4409220）２６．５ｇを濃塩酸１３０mlに懸濁させ、臭化銅（Ｉ）０．１ｇと混合し、−５℃に冷却する。水１４ml中の亜硝酸ナトリウム１１ｇの懸濁液をゆっくりと滴下する。反応混合物を周囲温度で１５時間攪拌し、ほとんど蒸発乾固させる。残留物を氷水及び炭酸カリウムにゆっくりと加える。生成物をジクロロメタンで抽出し、エーテル性ＨＣｌ溶液を用い、塩酸塩として沈殿させる。生成物１４．３ｇを得る。融点＝２５８〜２６２℃
１５．２ ７−エチル−２−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン（Ｖ−６）
Figure 2013529184
２−クロロ−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン３ｇをピペラジン２３．３ｇと合わせ、１４５℃に５時間加熱する。過剰ピペラジンを留去し、残留物をジクロロメタン及びメタノールで処理する。沈殿した生成物を吸引濾過し、クロマトグラフィー（Ａｌｏｘ、ジオキサン／トルエン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ５０／２０／２０／２）により精製する。生成物１．９５ｇを得る。
１５．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１．１５）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−６）から出発して、実施例１．１５を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３８分。
１６． （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．１６）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（J. Org. Chem. 1953, 1484）から出発して、実施例１．１６を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３１分。
１７． ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オールの合成（実施例１．１７）
１７．１ ４−（１−オキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ：
Figure 2013529184
４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド３ｇ及びピペラジン−１−ＢＯＣ１３．２ｇを９０℃に４時間加熱する。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９０／１０／１）により精製する。生成物２．９ｇを固体として得る。
１７．２ ４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ
Figure 2013529184
４−（１−オキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ １．７５ｇを無水酢酸１５mlに懸濁させ、１５０℃に２４時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア ９５／５／０．５）により精製する。生成物０．５１ｇを固体として得る。
１７．３ ４−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−オール（Ｖ−７）
Figure 2013529184
４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ ０．５１ｇ及びトリフルオロ酢酸２mlをジクロロメタン１５mlに懸濁させ、周囲温度で２時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。（Ｖ−７）１ｇを油状物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：７．３０（１Ｈ、ｄ）；５．９９（１Ｈ、ｄｄ）；５．３４（１Ｈ、ｄ）。
１７．４ ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール（実施例１．１７）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−７）から出発して、実施例１．１７を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３７分。
１８． （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール トリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．１８）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．１８を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３３分。
１９． （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．１９）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−１）（１０．４を参照）から出発して、実施例１．１９を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３７分。
２０． ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オールの合成（実施例１．２０）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−２）（１１．２を参照）から出発して、実施例１．２０を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５５分。
２１． （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．２１）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−３）（１２．１を参照）から出発して、実施例１．２１を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．４５分。
２２． （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．２２）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び（Ｖ−４）（１３．１を参照）から出発して、実施例１．２２を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．５６分。
２３． ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール トリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．２３）
Figure 2013529184
（IV−４）（８．４を参照）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（J. Org. Chem. 1953, 1484）から出発して、実施例１．２３を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．２９分。
２４ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール トリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．２４）
Figure 2013529184
（IV−４）（８．４を参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．２４を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．２９分。
２５． （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オンの合成（実施例１．２５）
２５．１ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン：
Figure 2013529184
４−（Ｓ）−アミノ−デルタ−バレロラクタム塩酸塩０．６００ｇ、臭化ベンジル０．９７０ml及び炭酸水素ナトリウム１．５ｇを、エタノール３０mlに懸濁させる。次に、反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、次に蒸発乾固させる。残留物を水に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）により精製する。生成物０．５００ｇを油状物として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０１分。
２５．２ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2013529184
（Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン０．５００ｇをテトラヒドロフラン１５mlに懸濁させる。氷浴で冷却しながら、カリウム−tert−ブトキシド０．１７５ｇを加える。次に、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。氷浴で冷却しながら、ヨウ化メチル０．０９５mlを加える。次に、反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、次に飽和ＮａＣｌ溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物０．４５０ｇを油状物として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０７分。
２５．３ （Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2013529184
（Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．４５０ｇをメタノール２５mlに懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１５０ｇを用い、圧力３barかつ温度６０℃で水素化する。１６時間後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。生成物０．１９０ｇを油状物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：２．７６（３Ｈ、ｓ）。
２５．４ （Ｓ）−５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（III−５）：
Figure 2013529184
（II）０．２７ｇをジオキサン３mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン０．４５ml及び（Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．２５ｇを加える。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで１３０℃に加熱し、冷却し、次に蒸発除去する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ）により精製する。（III−５）０．２６ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０６分。
２５．５ （Ｓ）−５−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（IV−５）：
Figure 2013529184
Ｓ−（−）−１，１'−ビ−２−ナフトール０．０４ｇを、アルゴン下、クロロホルム５mlに入れ、次にチタン（IV）イソプロポキシド０．０２ml及び水０．０２５mlを加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。次に、ジクロロメタン４ml中の（III−５）０．２ｇの懸濁液を加える。反応混合物を−５℃に冷却し、２０分後、デカン中５〜６M tert−ブチルヒドロペルオキシド０．１２mlを滴下する。反応混合物を、更なる反応がなくなるまで−５℃で更に攪拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜６０／４０）により精製する。（IV−５）０．０９ｇを固体として得る。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８３分。
２５．６ （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン（実施例１．２５）
Figure 2013529184
（IV−５）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（J. Org. Chem. 1953, 1484）から出発して、実施例１．２５を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．２８分。
２６． ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２６）
２６．１ （４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン
Figure 2013529184
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン７．３ｇを、氷で冷却しながら、４０％メチルアミン水溶液３０mlにゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水及びエタノールから再結晶化する。生成物６．３ｇを固体として得る。融点＝７４〜７６℃。
２６．２ ４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013529184
（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン６．２ｇを酢酸エチル２００mlに懸濁させ、ラネーニッケル１ｇを用い、圧力５barかつ周囲温度で水素化する。４．５時間後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。生成物３．９ｇを油状物として得る
２６．３ ５−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013529184
４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン６ｇをテトラヒドロフラン２００mlに懸濁させ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール７．１ｇを加える。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、沈殿した生成物を吸引濾過し、ジオキサンから再結晶化する。生成物３．９ｇを固体として得る。融点＝２０７℃。
２６．４ ２−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013529184
５−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン３．９ｇをオキシ塩化リン８０mlに懸濁させ、反応混合物を還流温度で２時間攪拌する。ジエチルアニリン５０mlを加える。反応混合物を還流温度で更に１０分間攪拌し、ゆっくりと氷水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン、塩化メチレン／アセトン ２０／１）により精製する。生成物１．４ｇを固体として得る。融点＝１３８〜１４１℃。
２６．５ ５−フルオロ−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｖ−８）
Figure 2013529184
２−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．７ｇ及びピペラジン１．３ｇをｎ−ブタノール１０mlに懸濁させ、周囲温度で４８時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール １０／１）により精製する。（Ｖ−８）０．７３ｇを固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ）：６．９（１Ｈ、ｔ）；３．６（３Ｈ、ｓ）。
２６．６ ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．２６）
Figure 2013529184
（IV−３）（４．２を参照）及び（Ｖ−８）から出発して、実施例１．２６を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．４８分。
２７． ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２７）
Figure 2013529184
（IV−３）（４．２を参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．２７を、実施例１５（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３２分。
２８． （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミンの合成（実施例１．２８）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び（Ｖ−５）（１４．７を参照）から出発して、実施例１．２８を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７３分。
２９． ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．２９）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び（Ｖ−６）（１５．２を参照）から出発して、実施例１．２９を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６分。
３０． （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの合成（実施例１．３０）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（J. Org. Chem. 1953, 1484）から出発して、実施例１．３０を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして、トリフルオロ酢酸塩として調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５６分。
３１． ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オールの合成（実施例１．３１）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び（Ｖ−７）（１７．３を参照）から出発して、実施例１．３１を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６１分。
３２． （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの合成（実施例１．３２）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．３２を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５６分。
３３． （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．３３）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び１−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジンから出発して、実施例１．３３を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４２分。
３４． ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．３４）
Figure 2013529184
（IV−１）（１．２を参照）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．３４を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１９分。
３５． （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．３５）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び１−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジンから出発して、実施例１．３５を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９１分。
３６． （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．３６）
Figure 2013529184
（IV−２）（２．２を参照）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．３６を、実施例１．１０（１０．５を参照）と同様にして調製かつ精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７６分。
クロマトグラフィーの方法
上に示した合成スキームに従って調製される実施例の化合物は、以下のクロマトグラフィー法により特徴付けられ、これらの方法は、使用される場合、表Ａにおいて個々に特定される。
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９５ ５ ２．５０
０．２０ ９５ ５ ２．５０
１．５０ ２ ９８ ２．５０
１．７０ ２ ９８ ２．５０
１．９０ ９５ ５ ２．５０
２．２０ ９５ ５ ２．５０
使用する固定相は、Merck Chromolith（商標）Flash RP-18eカラム、４．６mm×２５mm（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％ＮＨ３を含む水
Ｂ：０．１０％ＮＨ３を含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９５ ５ ３．００
０．２０ ９５ ５ ３．００
１．５０ ２ ９８ ３．００
１．９０ ２ ９８ ３．００
２．００ ２ ９８ ３．００
使用する固定相は、Waters、X-Bridge、C18、３．５nm、４．６×２０mm、周囲温度である。
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｃ
Waters ZQ2000質量分析計（陽イオン化（ESI+））、HP1100 ＨＰＬＣ（ＤＡＤ、波長帯：２１０〜５００nm）、及びGilson 215オートサンプラー。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
２．００ ０ １００ １．５０
２．５０ ０ １００ １．５０
２．６０ ９５ ５ １．５０
使用する固定相は、Sunfire C18カラム、４．６×５０mm、３．５μm、カラム温度４０℃である。
分析用ＨＰＬＣ、方法Ａ
Agilent 1100、ダイオードアレイ検出は、波長帯２１０〜３８０nmで実施する。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１３％ＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
０．６０ ９５ ５ １．５０
３．４０ ２ ９８ １．５０
３．９０ ２ ９８ １．５０
４．２０ ９５ ５ １．５０
４．９０ ９５ ５ １．５０
使用する固定相は、Varian Microsorbカラム、RP C18、３μm、１００Ａ、周囲温度である。
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Waters ZQ2000質量分析計（陽イオン化（ESI+））、HP1100 ＨＰＬＣ（ＤＡＤ、波長帯：２１０〜５００nm）、及びGilson 215オートサンプラー。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９０ １０ ５０
１．５０ ９０ １０ ５０
８．００ ４０ ６０ ５０
１０．００ ４０ ６０ ５０
１１．００ ９０ １０ ５０
使用する固定相は、Sunfire C18カラム、３０×１００mm、５μm、周囲温度である。
分取ＨＰＬＣ、方法Ａ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilson ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％アンモニア（３５％）を含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．４０ ９５ ５ １８０
１７．００ ２ ９８ １８０
１８．５０ ２ ９８ １８０
１８．７０ ９５ ５ １８０
２０．−５０ ９５ ５ １８０
使用する固定相は、Pursuit XRS RP 18カラム、１０μm、５０×１５０mm、周囲温度である。
分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilson ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（ml／分）
０．００ ９５ ５ １６５
１．３０ ９５ ５ １６５
８．９０ ２ ９８ １６５
１０．００ ２ ９８ １６５
１０．５０ ９５ ５ １６５
１１．６０ ９５ ５ １６５
使用する固定相は、Microsorb RP 18カラム、８μm、５０×６５mm、周囲温度である。
適応症
見出されているとおり、ＰＤＥ４阻害剤、好ましくは式１のＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニストを含有する本発明に係る組み合わせは、治療分野における広範囲の用途を特徴とする。本発明に係る組み合わせが、ＰＤＥ４阻害剤としての薬学的有効性のために、好ましく適している、これらの用途に特に言及すべきである。例には、呼吸器又は胃腸の疾患又は病気、関節、皮膚、又は目の炎症性疾患、癌、更には末梢神経系又は中枢神経系の疾患が含まれる。
粘液産生の増加を伴う気道又は肺の疾患、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療に特に言及すべきである。例には、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病（Farmer’s disease）、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人型呼吸窮迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、様々な原因、例えば、呼吸、毒ガスの吸入又は気管支炎により誘発される肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線照射、化学療法、嚢胞性線維症又は膵線維症の結果としての肺炎又は間質性肺炎、あるいはα１−抗トリプシン欠乏症が含まれる。
また、胃腸管の炎症性疾患の処置も特筆に値する。例には、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、又は皮膚及び目の炎症性疾患の処置のための、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及び集塊における急性又は慢性の炎症性変化が含まれる。
また、癌の処置にも優先的に言及すべきである。例には、急性リンパ性及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性及び慢性骨髄性白血病などの全ての形態の急性及び慢性白血病、ならびに骨肉腫などの骨腫瘍、ならびに乏突起神経膠腫及び神経膠芽腫などの全ての種類の神経膠腫が含まれる。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療にも優先的に言及すべきである。これらの例には、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、又は急性及び慢性疼痛、ならびに卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳への傷害が含まれる。
特に好ましくは、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、及び喘息などの、肺を含む上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性疾患を処置する医薬を調製するための本発明に係る組み合わせの使用に関する。
更に好ましいのは、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又は急性及び慢性疼痛病態、ならびに卒中、低酸素症又は脳頭蓋外傷により引き起こされる脳への傷害などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患の処置のための本発明に係る組み合わせの使用である。
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、及び喘息などの、炎症性及び閉塞性疾患の処置のための本発明に係る組み合わせを使用することが最も好ましい。
ＥＰ４受容体アンタゴニストを含まない同量の同じＰＤＥ４阻害剤を含有する製剤と比較すると、１つの（もしくは複数の）ＰＤＥ４阻害剤、好ましくは式１のＰＤＥ４阻害剤と少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニストとの組み合わせを含有する本発明に係る製剤の顕著な態様は、その副作用のプロフィールの低減である。ＰＤＥ４阻害剤を服用したときにしばしば生じる副作用には、特に、下痢、悪心、及び嘔吐が含まれる。ラットモデルでは、例えば、体重減少、脾臓重量の減少、白血球増加症及び好中球増加症、下痢ならびに腸間膜血管炎の発生などの更なる副作用が、ＰＤＥ４阻害剤の投与後に認められた。
副作用のプロフィールの低減とは、本発明の範囲内において、具体的には、ＰＤＥ４阻害剤を投与したときに一般に認められる前記又は少なくとも１つの副作用（下痢、悪心、嘔吐、体重減少、脾臓重量の減少、白血球増加症及び好中球増加症、ならびに腸間膜血管炎の発生）を、患者において任意の感知できる程度まで誘導することなく、本発明に係る医薬組成物中の治療上有効用量のＰＤＥ４阻害剤を投与できることを意味する。下痢、体重減少、白血球増加症、好中球増加症又は腸間膜血管炎といった典型的なＰＤＥ４阻害剤媒介副作用を誘発することなく、疾患の過程の全ての段階において、本発明に係る組成物中の治療上有効量のＰＤＥ４阻害剤を投与することが特に好ましい。特定の態様では、本発明は、任意の感知できる程度に腸間膜血管炎といった典型的なＰＤＥ４阻害剤媒介副作用を誘発することなく、疾患の過程の全ての段階において、治療上有効量の本発明に係る医薬組成物の投与に関する。
本明細書で以下に記載するラットモデルに関する実験は、ＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＥＰ４ 受容体アンタゴニストを含有する本発明に係る医薬組成物が、対応するＰＤＥ４阻害剤を単独で投与したときに生じる副作用の多くを実質的に低減又は完全に防止さえすることを示す。
実験方法：
実験１：ジクロフェナクは、体重減少、脾臓重量の減少、好中球増加症及び腸間膜血管炎などのロフルミラスト媒介作用から保護する：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てp.o.＝経口で与える）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時、１３時及び１７時に、１日用量の０．５％ナトロゾール（プラセボ）を与えた。
群２（「ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に１日用量の１mg／kg ジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）を、そして１３時に０．５％ナトロゾール（プラセボ）を与えた。
群３（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に１日用量の０．５％ナトロゾール（プラセボ）を、そして１３時に１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
群４（「ロフルミラスト＋ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に１日用量の１mg／kg ジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）を、そして１３時に１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。実験の４日目と５日目との間に死亡したロフルミラスト群の１匹のラットも同様であった。
実験の間、動物の体重を測定し、実験の終わりに至るまでの異なる群とのラットの体重の相違を、最初の投与（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））の時点からの変化率として示した。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、３５５±１７ｇであった。
実験の終わり（５日目、ｔ０（ｔ０＝１日目、０８時における最初の投与時）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの４又は５匹の血液から、好中球の比率（白血球に対する％、図２）を決定した。加えて、動物の脾臓の重量を測定し、腸間膜を、血管炎（多発性血管周囲単核／多形核白血球浸潤）の組織病理学的調査のために切断した。
［図１］対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。
［図２］対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。
［図３］対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後の血中の好中球の割合を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。
［図４］対照（ナトロゾール）群、ジクロフェナク群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ジクロフェナク群への各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：二元配置分散分析；***＝ｐ＜０．００１）。
要約すると、ロフルミラスト群において認められる体重の減少（図１Ａ）、脾臓重量の減少（図２）、好中球増加症（図３）及び腸間膜血管炎（腸間膜への単核／多形核白血球浸潤、図４）などのＰＤＥ４阻害剤媒介副作用は、例えばジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤを同時投与するか、又は数時間だけずらした場合（ロフルミラスト＋ジクロフェナク群を参照）、実質的に低減もしくは防止することができる（ほとんど対照群のレベルにさえ低減しうる）と述べることができる。ジクロフェナクを単独で投与した後に測定したパラメータは、対照群に非常に類似しているようであった。
一方では、ＰＤＥ４阻害剤を用いたＣＯＰＤ及び喘息患者の処置の間、例えばジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤの同時投与は、ＮＳＡＩＤがＰＤＥ４受容体媒介副作用を実質的に低減もしくは防止さえすることができるため、大きな利点を有する。他方では、ジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤは、定期的に服用した場合、例えば強い胃腸の副作用、特に胃潰瘍の形成などのそれ自体の副作用を有することが長く知られてきた。しかし、ＰＤＥ４阻害剤を用いたＣＯＰＤ及び喘息患者の処置は一般に長期療法を指示するために、ＰＤＥ４媒介副作用を減少するためには、これらのＮＳＡＩＤを定期的に服用することが必要であろう。したがって、より低い副作用プロフィールを有するＰＤＥ４阻害剤／ＮＳＡＩＤ併用療法に替わる代替手段に関する問題が生じている。
実験２：ＣＯＸ−２選択的阻害剤ルミラコキシブは、体重減少、脾臓重量の減少、好中球増加症及び腸間膜血管炎などのロフルミラスト媒介作用から保護するが、ＣＯＸ−１選択的阻害剤ＳＣ−５６０は保護しない：
各群６匹の雄のウィスターラットを、以下の物質で４日間処理した（薬剤は全てｐ．ｏ．＝経口で与えた）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時、１３時及び１７時に、１日用量の０．５％ナトロゾール（プラセボ）を与えた。
群２（「ＳＣ−５６０群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に、各場合において、１日用量の２mg／kg ＳＣ−５６０（ＮＳＡＩＤ、Ｃｏｘ−１に対して選択的）を、そして１３時に０．５％ナトロゾールを与えた。
群３（「ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に、各場合において、１日用量の２mg／kg ルミラコキシブ（ＮＳＡＩＤ、Ｃｏｘ−２に対して選択的）を、そして１３時に０．５％ナトロゾールを与えた。
群４（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に、各場合において、１日用量の０．５％ナトロゾール（プラセボ）を、そして１３時に１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
群５（「ロフルミラスト＋ＳＣ−５６０群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に、各場合において、１日用量の２mg／kg ＳＣ−５６０（ＮＳＡＩＤ、Ｃｏｘ−１に対して選択的）を、そして１３時に１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
群６（「ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに、０８時及び１７時に、各場合において、１日用量の２mg／kg ルミラコキシブ（ＮＳＡＩＤ、Ｃｏｘ−２に対して選択的）を、そして１３時に１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、４日目に各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、他のパラメータの調査にはもはや利用することができなかった。
実験の間、動物の体重を測定し、実験の終わりに、異なる群とのラットの体重の相違を、最初の投与時（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））に対する変化（％）として示した。時間ｔ０における体重の平均値±標準偏差は、３０６±１１ｇであった。
実験の終わり（５日目、ｔ０（ｔ０＝１日目、０８時における最初の投与時）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの４又は５匹の血液から、好中球の比率（白血球に対する％、図２）を決定した。加えて、動物の脾臓の重量を測定し、腸間膜を、血管炎（多発性血管周囲単核／多形核白血球浸潤）の組織病理学的調査のために切断した。
［図５］対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。
［図６］対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。
［図７］対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に血中で測定した好中球の割合を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。
［図８］対照（ナトロゾール）群、ＳＣ５６０群、ルミラコキシブ群、ロフルミラスト群、ロフルミラスト＋ＳＣ５６０群及びロフルミラスト＋ルミラコキシブ群への各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：一元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；*＝ｐ＜０．０５；***＝ｐ＜０．００１）。
要約すると、ロフルミラスト群において認められる体重の減少（図５）、脾臓重量の減少（図６）、好中球増加症（図７）及び腸間膜血管炎（血管炎の測定値としての腸間膜への単核／多形核白血球血管周囲浸潤、図８）などのＰＤＥ４阻害剤媒介副作用は、ルミラコキシブなどのＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤを同時投与するか、又は数時間だけずらした場合（ロフルミラスト＋ルミラコキシブを参照）、実質的に低減もしくは防止することができる（ほとんど対照群のレベルにさえ低減しうる）と述べることができる。ＣＯＸ−１選択的ＮＳＡＩＤ ＳＣ５６０は、体重減少、脾臓重量の減少、好中球増加症及び血管炎の測定値としての単核／多形核白血球血管周囲浸潤に対する保護効果を有さない。ＳＣ５６０又はルミラコキシブを単独で投与した後に測定したパラメータは、対照群に非常に類似しているようであった。
概して、ＮＳＡＩＤのＰＤＥ４阻害剤媒介副作用に対する保護効果はＣＯＸ−２の阻害に基づいていると結論付けることができる。
一方では、ＰＤＥ４阻害剤を用いたＣＯＰＤ及び喘息患者の処置の間、例えばルミラコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤の同時投与は、ＮＳＡＩＤがＰＤＥ４受容体媒介副作用を実質的に低減もしくは防止さえすることができるため、大きな利点を有するが、他方では、（ＮＳＡＩＤと同様に）ＣＯＸ−２阻害剤からの強い胃腸の副作用を恐れる必要はない。しかし、他方では、ルミラコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤は、定期的に服用した場合、心血管の副作用（心筋梗塞、血栓症、脳卒中）（Clark et al; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; 325; p. 425-434を参照）を有することが長く知られてきた。しかし、ＰＤＥ４阻害剤を用いたＣＯＰＤ及び喘息患者の処置は一般に長期療法を構成するために、ＰＤＥ４媒介副作用を低減するためには、これらのＮＳＡＩＤを定期的に服用することが必要であろう。したがって、より低い副作用プロフィールを有するＰＤＥ４阻害剤／ＣＯＸ−２阻害剤併用療法に替わる代替手段に関する問題が生じている。
実験３：ＥＰ４受容体選択的阻害剤ＭＦ４９８（Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ（３，４−ｇ）キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル）スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド、化合物２．１とも称される）は、体重減少、脾臓重量の減少、好中球増加症及び腸間膜血管炎などのロフルミラスト媒介作用から保護する
各群６匹の雄のウィスターラットを、以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で与える）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の０．５％ナトロゾール（プラセボ）を与えた。
群２（「ＭＦ−４９８群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、各場合において、１日用量の２０mg／kg ＭＦ−４９８（ＥＰ４アンタゴニスト）を与えた。
群３（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
群４（「ロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の２０mg／kg ＭＦ−４９８（ＥＰ４アンタゴニスト）及び１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、４日目に各群につきラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。
実験の間、動物の体重を測定し、実験の終わりに、異なる群とのラットの体重の相違を、最初の投与時（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））からの変化率として示した。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、２８３±６ｇであった。
実験の終わり（５日目、ｔ０（ｔ０＝１日目、０８時における最初の投与時）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの４又は５匹の血液から、好中球の比率（白血球に対する％、図２）を決定した。加えて、動物の脾臓の重量を測定し、腸間膜を、血管炎（多発性血管周囲単核／多形核白血球浸潤）の組織病理学的調査のために切断した。
［図９］対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群への各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。
［図１０］対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群における各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。
［図１１］対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群への各投与後の血中の好中球の割合を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。
［図１２］対照（ナトロゾール）群、ＭＦ−４９８群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群への各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１）。
要約すると、ロフルミラスト群において認められる体重の減少（図９）、脾臓重量の減少（図１０）、好中球増加症（図１１）及び腸間膜血管炎（血管炎の測定値としての腸間膜への単核／多形核白血球血管周囲浸潤、図１２）などのＰＤＥ４阻害剤媒介副作用は、選択的ＥＰ４アンタゴニストを同時投与した場合（ロフルミラスト＋ＭＦ−４９８を参照）、実質的に低減することができると述べることができる。ロフルミラスト群とロフルミラスト＋ＭＦ−４９８群との間の脾臓の重量の相違は、この実験ではロフルミラスト群において動物が著しく小さな脾臓重量の減少を示しているため、統計的有意性を獲得していない。ＭＦ−４９８を単独で投与した後に測定したパラメータは、対照群に非常に類似しているようであった。
概して、ＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤のＰＤＥ４阻害剤媒介副作用に対する保護効果は、この先シグナルチェーンを経るＥＰ４受容体による副作用を媒介するＣＯＸ−２酵素のプロスタグランジンＥ２合成の低減に少なくとも部分的に基づいていると結論付けることができる。したがって、副作用は、ＥＰ４受容体を妨げることによっても低減することができる。この文脈において重要なことは、ＥＰ４受容体自体が、メッセンジャー分子ｃＡＭＰ内での増加により細胞内にシグナルを伝達しており、ｃＡＭＰがロフルミラストにより阻害されているＰＤＥ４酵素の基質であるということである。したがって、まずシクロオキシゲナーゼ−２の発現の増加、及びそれに付随するプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生の増加、それと同時に、ｃＡＭＰ分解の防止の結果としての影響を受けた細胞内でのＰＧＥ２／ＥＰ４媒介シグナル（ｃＡＭＰ）の増大により、ＰＤＥ４阻害剤の影響は２倍となる。
実験４：ＥＰ２受容体優先的阻害剤ＡＨ６８０９（６−イソプロポキシ−９−オキソキサンテン−２−カルボン酸）は、体重減少、脾臓重量の減少、好中球増加症及び腸間膜血管炎などのロフルミラスト媒介作用を保護しない
各群６匹の雄のウィスターラットを、以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で与える）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の０．５％ナトロゾール（プラセボ）を与えた。
群２（「ＡＨ−６８０９群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の１０mg／kg ＡＨ−６８０９（優先的ＥＰ２アンタゴニスト）を与えた。
群３（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
群４（「ロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群」）：６匹の雄のウィスターラットに、１３時に、１日用量の１０mg/kg ＡＨ−６８０９（優先的ＥＰ２アンタゴニスト）及び１０mg／kg ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を与えた。
薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、４日目に各群につきラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。
実験の間、動物の体重を測定し、実験の終わりに、異なる群とのラットの体重の相違を、最初の投与時（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））からの変化率として示した。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、２８４±９ｇであった。
実験の終わり（５日目、ｔ０（ｔ０＝１日目、０８時における最初の投与時）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの４又は５匹の血液から、好中球の比率（白血球に対する％、図２）を決定した。加えて、動物の脾臓の重量を測定し、腸間膜を、血管炎（多発性血管周囲単核／多形核白血球浸潤）の組織病理学的調査のために切断した。
［図１３］対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後に測定した体重の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。
［図１４］対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後に測定した脾臓重量の変化を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。
［図１５］対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後の血中の好中球の割合を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。
［図１６］対照（ナトロゾール）群、ＡＨ−６８０９群、ロフルミラスト群及びロフルミラスト＋ＡＨ−６８０９群における各投与後に腸間膜で認められる血管炎の増加を示す（統計：二元配置分散分析；ｎｓ＝有意差なし）。
要約すると、ロフルミラスト群において認められる体重の減少（図１３）、脾臓重量の減少（図１４）、好中球増加症（図１５）及び腸間膜血管炎（血管炎の測定値としての腸間膜における単核／多形核白血球血管周囲浸潤、図１６）などのＰＤＥ４阻害剤媒介副作用に対してＥＰ２優先的受容体アンタゴニストＡＨ−８０９が何らかの影響を及ぼしたという兆候はなかったと述べることができる。ＡＨ−６８０９を単独で投与した後に測定したパラメータは、対照群に非常に類似しているようであった。
概して、ＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤のＰＤＥ４阻害剤媒介副作用に対する保護効果は、この先シグナルチェーンを経るＥＰ４受容体による副作用を媒介するＣＯＸ−２酵素のプロスタグランジンＥ２合成の低減に少なくとも部分的に基づいていると結論付けることができる。したがって、副作用は、ＥＰ４受容体を妨げることによっても低減することができる。この文脈において重要なことは、ＥＰ４受容体自体が、メッセンジャー分子ｃＡＭＰ内での増加により細胞内にシグナルを伝達しており、ｃＡＭＰがロフルミラストにより阻害されているＰＤＥ４酵素の基質であるということである。したがって、まずシクロオキシゲナーゼ−２の発現の増加、及びそれに付随するプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生の増加、それと同時に、ｃＡＭＰ分解の防止の結果としての影響を受けた細胞内でのＰＧＥ２／ＥＰ４媒介シグナル（ｃＡＭＰ）の増大により、ＰＤＥ４阻害剤の影響は２倍となる。第２のｃＡＭＰ共役プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ２のＥＰ２優先的アンタゴニストＡＨ−６８０９による遮断は、この文脈において、測定したパラメーターに対して効果を示さない。
したがって、ＰＤＥ４阻害剤を用いたＣＯＰＤ及び喘息患者の処置において、例えば、ＭＰ４９８などのＥＰ４受容体アンタゴニストの同時投与は、一方でこのＥＰ４受容体アンタゴニストがＰＤＥ４受容体媒介副作用を実質的に低減もしくは防止さえすることができ、他方で、ＥＰ４受容体アンタゴニストを投与した場合、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤と比較して、長期療法においてさえ、それ自体の感知できる副作用は予期されないので、大きな利点を有する。
製剤
１及び２の活性物質の組み合わせは、経口で投与することが好ましい。この目的のために、成分（１）及び（２）を適切な経口製剤として提示しなければならない。
投与に適切な経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、又は乳剤である。各場合において、薬学的に有効な化合物の含量は、全組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、本明細書で以下に特定する用量範囲を得るのに十分な量であるべきである。
製剤は、錠剤の形態で、粉剤として、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル）中の粉末として、液剤又は懸濁剤として、経口投与してもよい。
１日１回又は２回製剤を投与する場合が特に好ましい。例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、イソマルトース、もしくは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、もしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの潤滑剤、及び／又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アミノメタクリラート、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、カルボキシメチルセルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することにより、好適な錠剤を得ることができる。錠剤はまた、幾つかの層を含んでもよい。
コーティング錠又はフィルムコーティング錠は、錠剤又はフィルムコーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリメタクリラート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、又はポリ酢酸ビニルを用いて、錠剤と同様に作製されるコアをコーティングすることにより適宜調製しうる。遅延放出を達成するか、又は不適合を防ぐために、前記コアはまた、多くの層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングはまた、錠剤について上記で言及した賦形剤を場合により使用して、遅延放出を達成するために多くの層からなってもよい。
本発明に係る活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、更に、サッカリン、シクラマート、グリセロール、又は糖などの甘味料、及び風味強化剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物などの着香料を含有してもよい。それらはまた、懸濁助剤もしくは増粘剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾアートを含有してもよい。
１つ以上の活性物質の又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに封入することにより調製しうる。
好適な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することにより作製してもよい。
用いうる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容しうる有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又は胡麻油）、一官能性又は多官能性のアルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、乳糖及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）、及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
経口投与の場合、錠剤は、当然、上述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの種々の添加剤と一緒に含有してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤を、打錠工程で同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上述の賦形剤に加えて、種々の風味強化剤又は着色剤を活性物質と合わせてもよい。
製剤例：
複合製剤についての以下の製剤例は、本発明の説明に資することを意図するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。特に、活性物質１及び２はまた、別々の製剤中に存在してもよく、６時間以下の時間枠内に別々に投与してもよい。
１） ５．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
２０２．４０mg 微晶質セルロース
７．５０mg ポリビニルピロリドン
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
２） ０．１０mg 活性物質１
６．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
２０１．４０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
３） ０．１０mg 活性物質１
７．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
２００．４０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
４） ０．１０mg 活性物質１
８．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１９９．４０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
５） ０．１０mg 活性物質１
９．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１９８．４０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
６） ０．５０mg 活性物質１
２５．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１８２．００mg 微晶質セルロース
７．５０mg ポリビニルピロリドン
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
７） ０．５０mg 活性物質１
３０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１７７．００mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
８） ０．５０mg 活性物質１
３５．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１７２．００mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
９） ０．５０mg 活性物質１
４０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１６７．００mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１０）０．５０mg 活性物質１
４５．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１６２．００mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１１）１．００mg 活性物質１
５０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１５６．５０mg 微晶質セルロース
７．５０mg ポリビニルピロリドン
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１２）１．００mg 活性物質１
６０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１４６．５０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１３）１．００mg 活性物質１
７０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１３６．５０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１４）１．００mg 活性物質１
８０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１２６．５０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１５）１．００mg 活性物質１
９０．００mg 活性物質２．１
２５．００mg 乳糖
１１６．５０mg 微晶質セルロース
７．５０mg 架橋ポリビニルピロリドン
７．５０mg ポリビニルピロリドン
２．５０mg ステアリン酸マグネシウム
２５０mg
１６）５．００mg 活性物質１
２５０．００mg 活性物質２．１
５０．００mg 乳糖
１６０．００mg 微晶質セルロース
１５．００mg ポリビニルピロリドン
１５．００mg 架橋ポリビニルピロリドン
５．００mg ステアリン酸マグネシウム
５００mg
１７）５．００mg 活性物質１
３００．００mg 活性物質２．１
５０．００mg 乳糖
１１０．００mg 微晶質セルロース
１５．００mg 架橋ポリビニルピロリドン
１５．００mg ポリビニルピロリドン
５．００mg ステアリン酸マグネシウム
５００mg
１８）５．００mg 活性物質１
３５０．００mg 活性物質２．１
５０．００mg 乳糖
６０．００mg 微晶質セルロース
１５．００mg 架橋ポリビニルピロリドン
１５．００mg ポリビニルピロリドン
５．００mg ステアリン酸マグネシウム
５００mg
１９）５．００mg 活性物質１
４００．００mg 活性物質２．１
６０．００mg 乳糖
９３．００mg 微晶質セルロース
１８．００mg 架橋ポリビニルピロリドン
１８．００mg ポリビニルピロリドン
６．００mg ステアリン酸マグネシウム
６００mg
２０）５．００mg 活性物質１
４５０．００mg 活性物質２．１
６０．００mg 乳糖
４３．００mg 微晶質セルロース
１８．００mg 架橋ポリビニルピロリドン
１８．００mg ポリビニルピロリドン
６．００mg ステアリン酸マグネシウム
６００mg

Claims (34)

  1. １つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする医薬の組み合わせ。
  2. 少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）がＥＰ４特異的アンタゴニストであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
  3. 少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニストが、以下：
    ［Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］（２．１）；
    ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２'−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェン−カルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．２）；
    （４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（２．３）；
    Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝−アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．４）；
    ４−［［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）フェノキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−フランカルボキサミド（２．５）；
    メチル １１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−９−オキソ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−１３（Ｅ）プロスタノアート（２．６）；
    ４−シアノ−２−［［２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−ベンゼンブタン酸（２．７）及び
    Ｎ−｛２−［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］アセチル｝−ベンゼンスルホンアミド（２．８）
    の中から選択されることを特徴とする、請求項１又は２の１項に記載の医薬の組み合わせ。
  4. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    Figure 2013529184
    ［式中、
    Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を示し、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを示し、
    Ｒ２は、Ｈ、又はＣ１−１０−アルキル及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されており、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく
    （ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    ここで、
    Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを示すか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を示し、これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    ここで、
    ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環又は場合により架橋されている複素環基であり、
    そして、ここで
    ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５〜１１員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されているヘテロアリールであり、
    そして、ここで
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってもよい）、あるいは、
    Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを示し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されていてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されていてもよく、これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、あるいは、
    Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを示し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、もしくはハロゲンによるか、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上又は幾つかの基により置換されていてもよく、あるいは、
    Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を示し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、及びＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、あるいは、
    式中、
    ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により架橋されていてもよい複素環式の４〜７員環を示し、これは、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、そして、
    式中、
    Ｒ３は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤（１）に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  5. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｘは、ＳＯであり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、もしくはＣＨ２Ｆから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく
    （ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
    これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    ここで、
    Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを示すか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を示し、
    これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    ここで、
    ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
    そして、ここで、
    ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
    そして、ここで、
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってもよい）、あるいは、
    Ｒ２は、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを示し、これは、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されていてもよく、
    これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、あるいは、
    Ｒ２は、フェニルを示し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒによるか、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−７−シクロアルキル、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上又は幾つかの基により置換されていてもよく、あるいは、
    Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を示し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−２−アルカノール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    そして、
    式中、
    Ｒ３は、飽和又は部分的に飽和の単環式３〜７員複素環基、飽和又は部分的に飽和の二環式５〜１１員複素環基、単環式５〜６員ヘテロアリール、及び二環式７〜１１員ヘテロアリールの中から選択される基を示し、
    これは、各場合において、互いに独立してＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そして、
    これは、場合により、各場合において、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜４の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  6. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、式３：
    Figure 2013529184
    （式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして
    式中、Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル、ヘタリール、及びフェニルの中から選択される基を示し、
    これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい）で示される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜５の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  7. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、式３：
    Figure 2013529184
    （式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして
    式中、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを示す）で示される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項６に記載の医薬の組み合わせ。
  8. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、単環式の、３、４、５、６、又は７員のシクロアルキル環であり、これは、場合により、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において置換されていてもよく、ここで
    Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜５の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  9. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により一方又は両方のメタ位において置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル、又はエチルであってもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜５の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  10. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、各場合において、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和３、４、５、６、又は７員複素環基であり、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜５の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  11. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式の、飽和６員複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬の組み合わせ。
  12. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ２は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を示し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１０又は１１の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  13. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ３は、単環式の、５又は６員のヘテロアリール環であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和又は部分的に飽和の５〜６員複素環基、５又は６員のヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含むことを特徴とする、請求項１〜１２の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  14. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ３は、二環式の、９〜１１員の、飽和、不飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和、部分的に不飽和又は不飽和の５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１２の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  15. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ３は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、及びピリジンの中から選択される単環式の、５又は６員のヘテロアリール環であり、
    これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１３に記載の医薬の組み合わせ。
  16. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ３は、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン、及びプテリジンの中から選択される二環式の、９〜１１員の、複素環基を示し、
    これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
    これは、引き続いて、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  17. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式１：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、以下：
    Figure 2013529184
    の中から選択される基であり、
    Ｒ３は、以下：
    Figure 2013529184
    の中から選択される基である］で示されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜５の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  18. 以下：
    １．１（３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．３ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．４ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．６ ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．７ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
    １．８ （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．９ ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．１０ ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．１１ ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
    １．１２ ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．１３ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．１４ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．１５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．１６ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．１７ ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
    １．１８ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．１９ （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．２０ ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
    １．２１ （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
    １．２２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．２３ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
    １．２４ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
    １．２５ （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
    １．２６ ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２７ ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２８ （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
    １．２９ ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．３０ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．３１ ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
    １．３２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．３３ （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
    １．３４ ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．３５ （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
    １．３６ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
    の中から選択される、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１のＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜５の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  19. ＰＤＥ４阻害剤（１）を、０．０１mg〜５０mg、好ましくは０．１mg〜１０mgの１日用量で含有することを特徴とする、請求項１〜１８の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  20. ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、０．００１〜１００mg／kg体重、好ましくは０．０１〜５０mg／kg体重、より好ましくは０．１〜１０mg／kg体重の１日用量で使用することを特徴とする、請求項１〜１９の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  21. ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）とＰＤＥ４阻害剤（１）を、互いに１：１〜２００：１の重量比、好ましくは１０：１〜１５０：１の重量比、特に好ましくは３０：１〜１００：１の重量比で使用することを特徴とする、請求項１〜２０の一項に記載の医薬の組み合わせ。
  22. 呼吸器病、肺疾患、胃腸病、関節、皮膚又は目の疾患および更に炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の処置において、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤の副作用を低減するためのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）の使用。
  23. 呼吸器病、肺疾患、胃腸病、関節、皮膚又は目の疾患および更に炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の処置のための、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する組み合わせの使用。
  24. 前記又は各ＰＤＥ４阻害剤（１）が、一般式１：
    Figure 2013529184
    ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜１８の一項のとおりに定義される］で示される化合物であることを特徴とする、請求項２２又は２３の一項に記載の使用。
  25. ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患の処置のための、請求項２２〜２４の一項に記載の使用。
  26. ＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、同時に、結合製剤（joint formulation）で投与することを特徴とする、請求項２２〜２５の一項に記載の使用。
  27. ＰＤＥ４阻害剤（１）及び少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、互いに０〜６時間の時間間隔内で２つの別々の製剤で投与することを特徴とする、請求項２２〜２６の一項に記載の使用。
  28. ＰＤＥ４阻害剤（１）を含有する製剤が、経口製剤又は吸入製剤、好ましくは、経口製剤であり、そして少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する製剤が経口製剤である、請求項２７に記載の使用。
  29. ＰＤＥ４阻害剤（１）を含有する製剤を１日１回投与し、少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を含有する製剤を１日１回又は２回投与する、請求項２７又は２８の一項に記載の使用。
  30. ＰＤＥ４阻害剤が、以下：
    １．１ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．３ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．４ ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．６ ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．７ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
    １．８ （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．９ ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．１０ ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．１１ ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
    １．１２ ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．１３ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．１４ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．１５ （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．１６ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．１７ ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
    １．１８ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．１９ （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．２０ ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
    １．２１ （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
    １．２２ （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
    １．２３ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
    １．２４ ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
    １．２５ （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
    １．２６ ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２７ ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２８ （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
    １．２９ ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．３０ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．３１ ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
    １．３２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．３３ （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
    １．３４ ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．３５ （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
    １．３６ （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
    の中から選択される、式１の化合物であることを特徴とする、請求項２２〜２９の一項に記載の使用。
  31. 少なくとも１つのＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）が、以下：
    ［Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］（２．１）；
    ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２'−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェン−カルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．２）；
    （４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（２．３）；
    Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．４）；
    ４−［［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）フェノキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−フランカルボキサミド（２．５）；
    メチル１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−９−オキソ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−１３（Ｅ）プロスタノアート（２．６）；
    ４−シアノ−２−［［２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−ベンゼンブタン酸（２．７）及び
    Ｎ−｛２−［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド（２．８）
    の中から選択されることを特徴とする、請求項２２〜３０の一項に記載の使用。
  32. 一般式１のＰＤＥ４阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの１日用量で使用することを特徴とする、請求項２２〜３１の一項に記載の使用。
  33. ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）を、０．００１〜１００mg／kg体重、好ましくは０．０１〜５０mg／kg体重、より好ましくは０．１〜１０mg／kg体重の１日用量で使用することを特徴とする、請求項２２〜３２の一項に記載の使用。
  34. ＥＰ４受容体アンタゴニスト（２）及びＰＤＥ４阻害剤（１）を、１：１〜２００：１の重量比、好ましくは１０：１〜１５０：１の重量比、特に好ましくは３０：１〜１００：１の重量比で使用することを特徴とする、請求項２２〜３３の一項に記載の使用。
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