KR101903204B1 - 복소환 아민 및 이의 용도 - Google Patents

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데이비드 딜러
제프리 제이. 레토울네우
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앤드류 지. 코레
데이비드 로젠
코네리스 에이. 반 오베렌
제이슨 씨. 픽켄스
린 지
이싱 쉔
비잔 페드람
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Abstract

화학 및 의료 분야에서의 화합물 및 방법이 개시되어 있다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 복소환 아민을 사용하는 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 염증성 장애를 치료하는데 유용한 복소환 아민을 포함한다.

Description

복소환 아민 및 이의 용도{HETEROCYCLE AMINES AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 본원에 전체가 참조로 포함되어 있는, 2010년 11월 19일자로 출원되고 명칭이 “HETEROCYCLE AMINES AND USES THEREOF”인 미국 가출원 제61/415,685호의 이익을 주장하는 정규출원이다.
본 발명의 분야
화학 및 의료 분야에서의 화합물 및 방법이 개시되어 있다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 복소환 아민을 사용하는 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 염증성 장애를 치료하는데 유용한 복소환 아민을 포함한다.
상처 부위로의 면역 세포의 보충은 다수의 가용성 매개체들의 협동 상호작용을 수반한다. 몇몇 사이토카인들, 예를 들어 IL-1 및 TNF는 이러한 과정에서 일정한 역할을 하는 것으로 보인다. 상기 두개의 사이토카인은 기타 다른 세포류들과 함께 단핵 세포 및 대식 세포로부터 유래한다. 생리학적으로, 이와 같은 사이토카인들은 다수의 동일한 전염증 반응들, 예를 들어 발열, 졸음, 식욕 부진, 다핵형 백혈구의 이동 및 활성화, 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제 효소의 유도, 부착 분자 발현의 증가, B-세포, T-세포 및 자연 살해 세포의 활성화 및 기타 다른 사이토카인 생산의 자극을 유발한다. 기타 다른 작용들로서는 만성 염증성 병태에서 확인되는 조직 변성, 예를 들어 섬유 아세포 증식의 촉진 및 콜라게나제 유도 등에 기여하는 것을 포함한다. 상기 사이토카인은 또한 골의 재흡수 및 지방 조직 조절 과정에 연루되어 있다. 그러므로, 이러한 사이토카인은 다수의 병리학적 병태, 예를 들어 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 당뇨병, 비만, 암 및 패혈증에 있어서 중요한 역할을 한다.
염증에서 IL-1의 역할은, 매우 특이적인 IL-1 수용체 길항제 단백질(IL-1 Ra 또는 IRAP)이 염증성 병태를 완화하는 능력에 의해 입증된 바 있다. 세포의 IL-1 처리는 2개의 IL-1 수용체 사슬, 즉 IL-IRI 및 IL-1 RAcP로 이루어진 복합체의 형성을 유도하고, 생성된 이종 이량체는 MyD88이라고 하는 어댑터 분자를 보충한다. MyD88은 IRAK(인터루킨-1 수용체 연관 키나제)라고 하는 단백질에 결합한다. 추후 IRAK는 인산화된 후, 수용체 복합체로부터 방출되어, 하류 효과기 분자에 신호를 전달하는 종양 괴사 인자 수용체 연관 인자인 TRAF6과 상호 작용을 한다. TRAF6은 NIK/IKK 키나제 캐스케이드를 촉발하여, 전사 인자인 NF-κB를 활성화시킬 수 있다. NF-κB는 결국 면역 반응과 염증 반응을 조절하는 다수의 유전자들을 조절한다.
4개의 IRAK들, 즉 IRAK-1, IRAK-2, 단골수 세포 특이적 IRAK-M(IRAK-3이라고도 알려짐) 및 IRAK-4가 동정된 바 있다. IRAK 단백질은 IL-I 수용체로부터 기원하는 신호 이외의 신호, 예를 들어 IL-18 수용체 및 LPS 수용체의 활성화에 의해 촉발하는 신호를 전달함에 있어서 일정한 역할을 하는 것으로 나타났다. IRAK-2 및 IRAK-M의 과발현은 IRAK 결핍 세포주에 있어서 IL-1과 LPS에 대한 반응을 재구성할 수 있는 것으로 나타났다.
복소환 아민을 사용하는 화합물, 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 염증성 장애를 치료하는데 유용한 복소환 아민을 포함한다.
몇몇 구체예는 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 I]
Figure 112013052298622-pct00001
상기 식중,
Figure 112013052298622-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
W는 CH, CH-CH, O, S, NR6 및 CO로부터 선택되며;
Y는 N 또는 CR9이고;
Z는 N 또는 C이며, 만일 W가 CH이고 Y가 CR9이면 Z는 N이며;
R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 결합하여 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하며;
R6은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그리고 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알케닐, 임의로 치환된 C1-C10 알키닐 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되거나, 또는 R7 및 R8은 결합되어 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
상기 임의로 치환된 기는 각각 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 고리, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, =O, =S, 아미노 및 아미노기의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 기 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 피라졸릴이면, 이 피라졸릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일이면, 이 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 구체예는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 I-A]
Figure 112013052298622-pct00003
상기 식중,
X는 N 또는 CR5’로서, 상기 R5’는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 화학식 II에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함한다.
[화학식 II]
Figure 112013052298622-pct00004
몇몇 구체예는 화학식 III에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 III]
Figure 112013052298622-pct00005
상기 식중,
X는 N 또는 CR5’로서, 상기 R5’는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, W는 S이다.
몇몇 구체예에서, X는 N이다.
몇몇 구체예에서, Y는 CR9이다.
몇몇 구체예에서, R4는 피리딜, 피라졸릴, 시아노, 트리아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, Y는 N이다.
몇몇 구체예에서, R4는 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 화학식 IV에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 IV]
Figure 112013052298622-pct00006
상기 식중,
X는 N 또는 CR5' 로서, 상기 R5'는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, X는 N이다.
몇몇 구체예는 본원에 제공된 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
몇몇 구체예는 본원에 제공된 화합물의 투여를 필요로 하는 개체에 이 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인터루킨-1 수용체 연관 키나제 매개 신호 전달의 억제에 반응하는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 염증성 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 염증성 장애는 골 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 각막 궤양, 포도막염 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 피부 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 피부 장애는 피부염, 피부 호산구 증가증(cutaneous eosinophilias), 편평태선, 두드러기, 건선, 소양증, 두부종, 만성 피부 궤양, 결막염, 혈관염 및 홍반으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 호흡기 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 호흡기 장애는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비 폴립증, 비 충혈, 농부 폐병(farmer's lung), 폐 섬유증 및 기침으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 당뇨병, 비만, 알레르기성 질환, 암 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 인터루킨-1 수용체 연관 키나제 매개 신호 전달의 억제에 반응성인 장애를 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 염증성 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 염증성 장애는 골 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 각막 궤양, 포도막염 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 피부 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 피부 장애는 피부염, 피부 호산구 증가증, 편평태선, 두드러기, 건선, 소양증, 두부종, 만성 피부 궤양, 결막염, 혈관염 및 홍반으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 호흡기 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 호흡기 장애는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비 폴립증, 비 충혈, 농부 폐병, 폐 섬유증 및 기침으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 당뇨병, 비만, 알레르기성 질환, 암 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 인터루킨-1 수용체 연관 키나제 매개 신호 전달의 억제에 반응성인 장애를 치료하기 위한 본원에 제공된 화합물을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 염증성 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 염증성 장애는 골 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 각막 궤양, 포도막염 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 피부 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 피부 장애는 피부염, 피부 호산구 증가증, 편평태선, 두드러기, 건선, 소양증, 두부종, 만성 피부 궤양, 결막염, 혈관염 및 홍반으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 호흡기 장애이다. 몇몇 구체예에서, 상기 호흡기 장애는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비 폴립증, 비 충혈, 농부 폐병, 폐 섬유증 및 기침으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 상기 장애는 당뇨병, 비만, 알레르기성 질환, 암 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학 및 의료 분야에서의 화합물 및 방법이 개시되어 있다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 복소환 아민을 사용하는 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다. 개시된 구체예들 중 몇몇은 염증성 장애를 치료하는데 유용한 복소환 아민을 포함한다.
몇몇 구체예는 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 I]
Figure 112013052298622-pct00007
상기 식중,
Figure 112013052298622-pct00008
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
W는 CH, CH-CH, O, S, NR6 및 CO로부터 선택되며;
Y는 N 또는 CR9이고;
Z는 N 또는 C이며, 만일 W가 CH이고 Y가 CR9이면 Z는 N이며;
R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 결합하여 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하며;
R6은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그리고 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알케닐, 임의로 치환된 C1-C10 알키닐 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되거나, 또는 R7 및 R8은 결합되어 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
상기 임의로 치환된 기는 각각 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 고리, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, =O, =S, 아미노 및 아미노기의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 기 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 피라졸릴이면, 이 피라졸릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일이면, 이 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 구체예는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 I-A]
Figure 112013052298622-pct00009
상기 식중,
X는 N 또는 CR5'로서, 상기 R5'는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 화학식 II에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함한다.
[화학식 II]
Figure 112013052298622-pct00010
몇몇 구체예는 화학식 III에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 III]
Figure 112013052298622-pct00011
상기 식중,
X는 N 또는 CR5'로서, 상기 R5'는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, W는 S이다.
몇몇 구체예에서, X는 N이다.
몇몇 구체예에서, Y는 CR9이다.
몇몇 구체예에서, R4는 피리딜, 피라졸릴, 시아노, 트리아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, Y는 N이다.
몇몇 구체예에서, R4는 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 화학식 IV에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 IV]
Figure 112013052298622-pct00012
상기 식중,
X는 N 또는 CR5'로서, 상기 R5'는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, X는 N이다.
정의
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약품 및 제약 화학과 관련하여 이용된 명명법 및 이들의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 표준 화학 기호가 이와 같은 기호로 표시되는 완전한 명칭과 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어 용어 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 표준 기술이 화학적 합성, 화학적 분석, 약제 조제, 제형화 및 전달, 그리고 환자의 치료에 사용될 수 있다. 표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공(electroporation), 리포펙션(lipofection))에 사용될 수 있다. 예를 들어, 제조업체의 사양서에 따른 키트를 사용하거나, 또는 당업계에서 일반적으로 수행되는 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 반응 및 정제 기술이 수행될 수 있다. 일반적으로 전술된 기술 및 절차는 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 전반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]을 참조하며, 이 문헌은 임의의 목적을 위하여 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 지방족 탄화수소기를 말한다. 알킬은 "포화알킬"일 수 있는데, 이는 상기 알킬이 임의의 알켄 또는 알킨 기를 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 알킬기는 "불포화 알킬"일 수 있는데, 이는 상기 알킬이 하나 이상의 알켄 또는 알킨 기를 포함한다는 것을 의미한다. 알킬은, 그것이 포화되었건 포화되지 않았건 간에, 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 알킬은 환형 또는 비환형일 수 있다. 환형 알킬은 융합된 알킬 고리들을 포함하는 다중 환형 시스템을 포함할 수 있다. 알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이것들은 각각 임의로 치환될 수 있다.
임의의 구체예에서, 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다(알킬이 본원에 나타나는 경우에는 언제든지, "1 내지 20" 과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 말하는데, 예를 들어 "1개 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 단지 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 20개를 포함하여 최대 20개까지의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미하지만, 용어 "알킬"은 또한 탄소 원자의 수치 범위가 표기되지 않은 경우도 포함한다).
용어 "저급 알킬"은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 용어 "중간 길이 알킬"은 5개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 알킬은 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 표현으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내는데, 예를 들어 이러한 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알킬기를 말하는데, 이는 비제한적인 예로서 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 말하는데, 이는 비제한적으로 예로서 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬을 말한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 구체예 중 임의의 것에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일한 것이 아니다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 산소, 황, 질소 또는 NH를 포함하는 분지형 또는 비분지형 지방족 탄화수소기를 말한다. 헤테로알킬의 예로서는 CH3C(=O)CH2-, CH3C(=O)CH2CH2-, CH3CH2C(=O)CH2CH2-, CH3C(=O)CH2CH2CH2-, CH3NHC(=O)CH2-, CH3C(=O)NHCH2-, CH3OCH2CH2- 및 CH3NHCH2- 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "직쇄 알콕시"는 화학식 -(CH2)pO-(식중, p는 임의의 정수임)를 포함하는 기를 말한다. 직쇄 알콕시는 치환 또는 분지형 알콕시기를 포함하지 않는다.
용어 "비직쇄 알콕시 헤테로알킬"은 직쇄 알콕시 헤테로알킬이 아닌 임의의 헤테로알킬을 말한다. 그러므로, 예를 들어 비직쇄 알콕시 헤테로알킬로서는, 2,2-이소프로필옥시; 1,2-프로필옥시; 1,1-에틸옥시; 메틸아미노; 에틸아미노; 프로필아미노; 메틸피롤리디노; 및 메틸피페리디노를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 헤테로알킬을 말한다.
용어 "탄소환"은 공유적으로 폐쇄된 고리(covalently closed ring)를 포함하며 고리를 형성하고/형성하거나 상기 고리를 구성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 기를 말한다. 탄소환 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 탄소환은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "복소환"은 공유적으로 폐쇄된 고리를 포함하며 고리를 형성하고/형성하거나 상기 고리를 구성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 기를 말한다. 복소환 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성될 수 있다. 이들 원자 중 임의의 개수가 헤테로원자일 수 있다(즉, 복소환 고리는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 헤테로원자를 포함할 수 있다). 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 복소환 고리에서, 이들 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 복소환은 임의로 치환될 수 있다. 복소환에 대한 결합은 헤테로원자에서 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 벤조 융합된 유도체에 대한 결합은 벤제노이드 고리의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 복소환의 예로서는 하기의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며,
Figure 112013052298622-pct00013
Figure 112013052298622-pct00014
상기 화학식에서, D, E, F 및 G는 독립적으로 헤테로원자를 나타낸다. D, E, F 및 G 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 “헤테로원자”는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 말한다. 통상적으로 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되지만 헤테로원자는 이들 원자로 한정되는 것은 아니다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 구체예에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 모두 동일할 수 있거나, 또는 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부가 각각 나머지 다른 헤테로원자들과 상이할 수 있다.
용어 “방향족”은 비국재화 π-전자계(delocalized π-electron system)를 갖는 공유적으로 폐쇄된 고리를 포함하는 기를 말한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 방향족 기의 예로서는 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루오레닐, 인데닐 및 인다닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 “방향족”은, 예를 들어 고리 형성 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되고, 임의로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 비방향족 고리, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1 -6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 벤제노이드 기를 포함한다. 임의의 구체예에서, 방향족 기는 파라, 메타 및/또는 오르토 위치 중 하나 이상에서 치환된다. 치환기를 포함하는 방향족 기의 예로서는 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, (트리플루오로메틸)페닐, 알콕시페닐, 4-모르폴린-4-일페닐, 4-피롤리딘-1-일페닐, 4-피라졸릴페닐, 4 트리아졸릴페닐 및 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “아릴”은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 기를 말한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 “헤테로아릴”은 방향족 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 방향족 기를 말한다. 헤테로아릴 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로서는 1개의 산소 또는 황 원자를 포함하거나 최대 4개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 산소 또는 황 원자와 최대 2개의 질소 원자의 조합을 포함하는 방향족 C3 -8 헤테로사이클릭 기, 및 치환되고 벤조 융합 및 피리도 융합된 이의 유도체(이는, 예를 들어 고리 형성 탄소 원자 중 하나를 통해 연결됨)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는데, 상기 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1 -6-아미노알킬, C1 -6-알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 헤테로아릴 기의 예로서는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤족사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 푸린 및 피라진, 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 페녹사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린의 비치환 및 1치환 또는 2치환된 유도체를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 및 아미노-C1 - 6알킬이다.
용어 “비방향족 고리”는 자체의 정 호변 이성체(principle tautomer) 및/또는 주류 호변 이성체(predominant tautomer) 내에 비국재 π-전자계를 가지지 않는, 공유적으로 폐쇄된 고리를 포함하는 기를 말한다.
용어 “사이클로알킬”은 비방향족 고리를 포함하며, 이 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 기를 말한다. 사이클로알킬 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 사이클로알킬은 다중 환형 시스템(예를 들어, 융합된 고리계)을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 임의로 치환될 수 있다. 임의의 구체예에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 불포화 결합을 포함한다. 사이클로알킬의 예로서는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄 및 사이클로헵텐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “비방향족 고리”는 비방향족 고리부를 포함하는 기를 말하며, 여기서 상기 고리를 형성하고/형성하거나 고리를 구성하는 원자는 탄소 및/또는 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자가 고리에 포함될 때, 이와 같은 헤테로원자는 하나 이상 존재할 수 있다. 비방향족 고리는 또한 고리의 일부로서 임의로는 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 기를 포함한다. 비방향족 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성될 수 있다. 비방향족 고리는 임의로 치환될 수 있다. 비방향족 고리의 예로서는 사이클로알킬(사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄 및 사이클로헵텐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님), 락탐, 락톤, 환형 이미드, 환형 티오이미드, 환형 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투린산, 티오바르비투린산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “아릴알킬”은 알킬기에 결합된 아릴기를 포함하는 기를 말한다.
용어 “고리”는 공유적으로 폐쇄된 임의의 구조를 말한다. 고리로서는, 예를 들어 탄소환(예를 들어, 아릴 및 사이클로알킬), 복소환(예를 들어, 헤테로아릴 및 비방향족 복소환 고리), 방향족(예를 들어, 아릴 및 헤테로아릴) 그리고 비방향족 고리를 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 고리계의 일부를 형성할 수 있다.
용어 “고리계”는 단일 고리 또는 2개 이상의 고리를 말하는데, 여기서 2개 이상의 고리가 존재한다면, 이들 고리 중 2개 이상은 융합된다. 용어 “융합된”은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 말한다.
단독으로 그리고 숫자 표기 없이 나타나는 치환기 “R”은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 비방향족 고리(고리 탄소를 통해 결합됨)로부터 선택되는 치환기를 말한다.
용어 “O-카복시”는 화학식 RC(=O)O-로 이루어진 기를 말한다.
용어 “C 카복시”는 화학식 C(=O)OR로 이루어진 기를 말한다.
용어 “아세틸”은 화학식 C(=O)CH3으로 이루어진 기를 말한다.
용어 “트리할로메탄설포닐”은 화학식 X3CS(=O)2 로 이루어진 기를 말하며, 여기서 X는 할로겐이다.
용어 “시아노”는 화학식 CN으로 이루어진 기를 말한다.
용어 “이소시아나토”는 화학식 NCO로 이루어진 기를 말한다.
용어 “티오시아나토” 화학식 CNS로 이루어진 기를 말한다.
용어 “이소티오시아나토”는 화학식 NCS로 이루어진 기를 말한다.
용어 “설포닐”은 화학식 S(=O) R로 이루어진 기를 말한다.
용어 “S 설폰아미도”는 화학식 S(=O)2NR로 이루어진 기를 말한다.
용어 “N 설폰아미도”는 화학식 RS(=O)2NH 로 이루어진 기를 말한다.
용어 “트리할로메탄설폰아미도”는 화학식 X3CS(=O)2NR 로 이루어진 기를 말한다.
용어 “O 카바밀”은 화학식 OC(=O) NR로 이루어진 기를 말한다.
용어 “N 카바밀”은 화학식 ROC(=O)NH 로 이루어진 기를 말한다.
용어 “O 티오카바밀”은 화학식 OC(=S) NR로 이루어진 기를 말한다.
용어 “N 티오카바밀”은 화학식 ROC(=S)NH 로 이루어진 기를 말한다.
용어 “C 아미도”는 화학식 C(=O) NR2로 이루어진 기를 말한다.
용어 “N 아미도”는 화학식 RC(=O)NH 로 이루어진 기를 말한다.
용어 “옥소”는 화학식 =O로 이루어진 기를 말한다.
용어 “카보닐”은 화학식 -C(=O)R로 이루어진 기를 말한다.
용어 “티오카보닐”은 화학식 -C(=S)R로 이루어진 기를 말한다.
용어 “디하이드로피라졸릴렌”은 임의로 치환된 디하이드로피라졸 고리의 2중 라디칼을 말하는데, 여기서 상기 디하이드로피라졸 고리는
Figure 112013052298622-pct00015
의 구조를 가지며, 2개의 라디칼이 상기 고리의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
용어 “피라졸릴”은 피라졸 고리의 라디칼을 말하는 것으로서, 여기서 상기 피라졸 고리는
Figure 112013052298622-pct00016
의 구조를 가지며, 상기 라디칼은 상기 고리의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
용어 “에스테르”는 화학식 -(R)n-COOR’를 갖는 화학적 부를 말하며, 여기서 R 및 R’는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 비방향족 고리(고리 탄소를 통해 결합됨)로부터 선택되고, n은 0 또는 1이다.
용어 “아미드”는 화학식 -(R)n-C(O)NHR’또는 -(R)n-NHC(O)R’를 갖는 화학적 부를 말하며, 여기서 R 및 R’는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합됨)으로부터 선택되고, n은 0 또는 1이다. 임의의 구체예에서, 아미드는 아미노산일 수 있거나 펩티드의 일부를 형성할 수 있다.
용어 “아민”, “하이드록시” 및 “카복실”은 에스테르화 또는 아미드화된 기를 포함한다. 에스테르화 및 아미드화를 달성하기 위해 사용되는 절차 및 특정 기는 당업자에게 알려져 있으며, 참고문헌 소스, 예를 들어 문헌[Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 용이하게 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 전체가 본원에 포함된다.
달리 언급되어 있지 않는 한, 용어 “임의로 치환된”은 수소 원자들 중 하나 또는 둘 이상이, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 고리, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 옥소 및 아미노, 예를 들어 일치환 및 이치환 아미노기, 그리고 아미노기의 보호 유도체로부터 개별적 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 대체되거나, 수소 원자들 중 어느 것도 상기로부터 선택되는 하나 이상의 기(들)로 대체되지 않은 기를 말한다. 이와 같은 보호 유도체(및 이와 같은 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기)는 당업자에게 공지되어 있으며, 상기한 Greene 및 Wuts의 참고 문헌에서 살펴볼 수 있다. 2개 이상의 수소 원자가 치환된 구체예에서, 치환기들은 함께 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정적인 부 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
용어 “담체”는 세포 또는 조직 내로의 다른 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 말한다. 예를 들어, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 세포 또는 조직 내로의 임의의 유기 화합물의 혼입을 개선하기 위하여 일반적으로 사용되는 담체이다.
용어 “약제학적 제제”는 환자에게서 원하는 치료학적 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 말한다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 활성제를 포함하는데, 이는 원하는 치료학적 효과를 유도하는 제제이다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 전구약물을 포함한다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 담체, 부형제 등과 같은 불활성 성분을 포함한다.
용어 “치료학적 유효량”은 원하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 약제학적 제제의 양을 말한다.
용어 “전구약물”은 덜 활성인 형태로부터 생체내에서 상응하는 더 활성인 형태로 전환되는 약제학적 제제를 말한다.
용어 “약제학적으로 허용되는”은 제형화된 화합물이 환자에게 투여될 때, 화합물의 생물학적 활성, 약동학적 활성 및/또는 기타 다른 특성을 유의하게 무효화시키지(abrogate) 않는 화합물의 제형을 말한다. 임의의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 제형은 환자에게 유의한 자극을 일으키지 않는다.
용어 “병용투여하다(co-administer)”는 하나 초과의 약제학적 제제를 환자에게 투여하는 것을 말한다. 임의의 구체예에서, 병용투여되는 약제학적 제제는 단일 투여 단위(dosage unit)로 함께 투여된다. 임의의 구체예에서, 병용투여되는 약제학적 제제는 개별적으로 투여된다. 임의의 구체예에서, 병용투여되는 약제학적 제제는 동시에 투여된다. 임의의 구체예에서, 병용투여되는 약제학적 제제는 상이한 시간에 투여된다.
용어 “환자”는 사람 및 동물 대상을 포함한다.
용어 “실질적으로 순수한”은 대상종(object species; 예를 들어, 화합물)이 존재하는 우세한 종임(즉, 몰 기준으로, 이것이 조성물 내의 임의의 다른 개별 종보다 더 풍부함)을 의미한다. 임의의 구체예에서, 실질적으로 정제된 분획은 대상종이 존재하는 모든 종의 약 50%(몰 기준) 이상을 구성하는 조성물이다. 임의의 구체예에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 종의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 초과를 구성할 것이다. 임의의 구체예에서, 대상종은 조성물이 단일종으로 본질적으로 이루어진 필수적인 균질성(essential homogeneity)으로 정제된다(오염종이 통상적인 검출 방법에 의해 조성물에서 검출될 수 없다).
임의의 화합물
임의의 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112013052298622-pct00017
상기 식중,
Figure 112013052298622-pct00018
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
W는 CH, CH-CH, O, S, NR6 및 CO로부터 선택되며;
Y는 N 또는 CR9이고;
Z는 N 또는 C이며, 만일 W가 CH이고 Y가 CR9이면 Z는 N이며;
R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 결합하여 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하며;
R6은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그리고 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알케닐, 임의로 치환된 C1-C10 알키닐 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되거나, 또는 R7 및 R8은 결합되어 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
상기 임의로 치환된 기는 각각 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 고리, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, =O, =S, 아미노 및 아미노기의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 기 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 피라졸릴이면, 이 피라졸릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일이면, 이 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 구체예는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 I-A]
Figure 112013052298622-pct00019
상기 식중,
X는 N 또는 CR5 ’로서, 상기 R5 ’는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다.
몇몇 구체예는 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV에 의해 표시되는 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물을 포함하며,
[화학식 II]
Figure 112013052298622-pct00020
[화학식 III]
Figure 112013052298622-pct00021
[화학식 IV]
Figure 112013052298622-pct00022
상기 식중,
W는 O, S, NR6 및 CO로부터 선택되고;
X는 N 또는 CR5이며;
Y는 N 또는 CR9이고;
R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 결합되어 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬 및 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬로부터 선택되며, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴과 임의로 융합되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알케닐, 임의로 치환된 C1-C10 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬로부터 선택되며, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴과 임의로 융합되거나, 또는 R7 및 R8은 결합되어 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하고;
R9는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
상기 임의로 치환된 기는 각각 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 고리, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, =O, =S, 아미노 및 아미노기의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 기 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 만일 R4가 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 중 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일 라디칼이면, 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다조일 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
몇몇 특정 구체예에서, 만일 R4가 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 중 피라졸릴 라디칼이면, 상기 피라졸릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되지 않는다.
임의의 합성 방법
임의의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 반응식을 사용하여 합성될 수 있다.
[반응식 I]
Figure 112013052298622-pct00023
반응식 I은 아미노피리딘이 치환된 벤조티아졸의 합성을 기술한다. 아미노피리딘 1은 염기, 예를 들어 NaH로 처리되고, 6-브로모-2-클로로벤조티아졸 2와 반응하여, 구조 3의 화합물을 생성한다. 구조 3과 보론산의 팔라듐 촉매화 커플링으로 구조 4의 화합물을 생성한다.
[반응식 II]
Figure 112013052298622-pct00024
반응식 II는 아미노피리딘이 치환된 벤조티아졸의 합성을 기술한다. 아미노피리딘 1은 이소티오시아네이트 5로 전환된 후, 아닐린 6과 반응하여, 티오우레아 7을 생성한다. 상기 티오우레아는, 예를 들어 브롬과 산화 고리화되어, 벤조티아졸 4을 생성한다.
[반응식 III]
Figure 112013052298622-pct00025
반응식 III은 아미노피리딘이 치환된 이미다조피리딘 10의 합성을 기술한다. 팔라듐 촉매 및 염기의 영향 하에 2-할로피리딘, 예를 들어 화합물 8은 아미노이미다조피리딘, 예를 들어 화합물 9와 커플링되어, 생성물 10을 제공한다.
당업자는, 유사한 합성 반응식이 유사한 화합물을 합성하는데에 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는, 본 발명의 화합물은 기타 다른 합성 반응식을 이용하여 합성될 수 있음을 인식할 것이다. 임의의 구체예에서, 본 발명은 본원에 제공된 화합물들 중 임의의 것에 상응하는 염을 제공한다.
임의의 약제학적 제제
몇몇 구체예는 약제학적 제제를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 약제학적 제제는 본원에 제공된 화합물 및/또는 조성물 및 약제학적 담체를 포함할 수 있다. 임의의 구체예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및/또는 전구약물은 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되어 약제학적 제제를 형성한다. 본 발명의 구체예의 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기술은, 예를 들어 문헌 [“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입 또는 정제화 공정을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 액체(예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및/또는 용액)이다. 이러한 구체예 중 임의의 것에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 액체 약제학적 제제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 당업계에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 고체(예를 들어, 분말, 정제 및/또는 캡슐)이다. 이러한 구체예 중 임의의 것에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 고체 약제학적 제제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 당업계에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 데포 제조물(depot preparation)로서 제형화된다. 임의의 이러한 데포 제조물은 통상적으로 비데포 제조물보다 더 오랜 작용을 나타낸다. 임의의 구체예에서, 이러한 제조물은 삽입에 의해 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 임의의 구체예에서, 데포 제조물은 적합한 중합체 재료 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제조되거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제조된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예로서는 리포좀 및 에멀젼을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것들을 포함한 특정 약제학적 제제를 제조하는 데 유용하다. 임의의 구체예에서, 특정 유기 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드가 사용된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 이 약제학적 제제를 특이적 조직 또는 세포 유형에 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직 특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들어, 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀을 포함한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 공용매 시스템을 포함한다. 이와 같은 공용매 시스템 중 임의의 것은, 예를 들어 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함한다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 공용매 시스템은 소수성 화합물을 위해 사용된다. 이와 같은 공용매 시스템의 비제한적 예는 VPD 공용매 시스템인데, 이는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올의 용액이다. 이와 같은 공용매 시스템의 비율은 이들의 용해도 및 독성 특성을 유의하게 변경시킴 없이 상당히 달라질 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 정체(identity)가 달라질 수 있는데, 예를 들어 기타 다른 계면활성제가 Polysorbate 80TM 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 달라질 수 있으며; 기타 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대신할 수 있고; 기타 다른 당 및 다당류가 덱스트로스 대신 사용될 수 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 지속 방출 시스템을 포함한다. 이와 같은 지속 방출 시스템의 비제한적 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 임의의 구체예에서, 지속 방출 시스템은 이들의 화학적 성질에 따라 일정 시간, 일간, 주간 또는 개월간에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다.
본 발명의 구체예의 약제학적 제제에 사용되는 특정 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온(pharmaceutically compatible counterion)을 갖는 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 많은 산을 이용하여 형성될 수 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 활성 성분을 치료학적 유효량으로 포함한다. 임의의 구체예에서, 치료학적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하기에, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장시키기에 충분하다. 치료학적 유효량의 결정은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 전구약물로서 제형화된다. 임의의 구체예에서, 전구약물이 유용한데, 그 이유는 이들이 상응하는 활성 형태보다 투여하기가 더 용이하기 때문이다. 예를 들어, 임의의 경우에 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 (예를 들어, 경구 투여를 통해) 더 생체이용성일 수 있다. 임의의 경우에 전구약물은 상응하는 활성 형태에 비하여 개선된 용해성을 가질 수 있다. 임의의 구체예에서, 전구약물은 에스테르이다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 덜 수용성이다. 임의의 경우에, 이와 같은 전구약물은 세포막을 통한 우수한 전달성을 갖는데, 세포막을 통한 전달에서는 수용성이 이동성에 방해가 된다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 전구약물 내의 에스테르는 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 임의의 경우에, 카복실산 함유 화합물은 상응하는 활성 형태이다. 임의의 구체예에서, 전구약물은 산 기(acid group)에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)를 포함한다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 펩티드는 대사되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 포유류, 예를 들어 사람에게서 병태 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 적합한 투여 경로로서는 경구, 직장내, 경점막, 장내(intestinal), 경장(enteral), 국소, 좌제, 흡입을 통함, 경막내, 심실내, 복강내, 비강내, 안내 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 수내 및 피하)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 약제학적 경막내 제제는 전신 노출이라기보다는 국소 노출을 달성하기 위해 투여된다. 예를 들어, 약제학적 제제는 원하는 효과의 부위에서(예를 들어, 직장내 또는 심장 부위에서) 직접 주사될 수 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 투여 단위(예를 들어, 정제, 캡슐, 볼루스 등)의 형태로 투여된다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 투여 단위는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV를 포함하는 화합물 또는 조성물을, 체중 1㎏당 약 1㎍ 내지 체중 1㎏당 약 50㎎, 체중 1㎏당 약 2㎍ 내지 체중 1㎏당 약 25㎎, 체중 1㎏당 약 10㎍ 내지 체중 1㎏당 약 5㎎의 용량으로 포함한다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 필요에 따라 일일 1회, 일일 2회, 일일 3회, 또는 일일 4회 이상 투여된다. 투여의 특정 용량, 빈도 및 기간이 원하는 생물학적 활성, 환자의 병태 및 약제학적 제제에 대한 내약성을 제한 없이 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우됨이 당업자에 의해 인식된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 경구 투여용으로 제조된다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 약제학적 제제는 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 제형화된다. 이와 같은 담체 중 임의의 것은 본 발명의 구체예의 화합물이 환자에 의한 경구 섭취용 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 임의의 구체예에서, 경구용 약제학적 제제는 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함으로써 얻어진다. 적합한 부형제에는 충전제, 예를 들어 당(락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함함); 셀룰로오스 제조물, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐비롤리돈(PVP)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 혼합물은 임의로 분쇄되고 보조제가 임의로 첨가된다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 성형된다. 임의의 구체예에서, 붕해제(예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트)가 첨가된다.
임의의 구체예에서, 당의정 코어에는 코팅이 구비된다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 이 용액은 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
임의의 구체예에서, 경구 투여용 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐이다. 이와 같은 푸시-피트 캡슐 중 임의의 것은 하나 이상의 충전제(예를 들어, 락토오스), 결합제(예를 들어, 전분), 및/또는 윤활제(예를 들어, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 임의로 안정제와의 혼합물 형태로 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 임의의 구체예에서, 경구 투여용 약제학적 제제는 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이다. 임의의 연질 캡슐에서는, 본 발명의 구체예의 하나 이상의 화합물이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁된다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 구강(buccal) 투여용으로 제조된다. 이와 같은 약제학적 제제 중 임의의 것은 통상적인 방식으로 제형화되는 정제 또는 로젠지(lozenge)이다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 주사에 의한(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 등) 투여용으로 제조된다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 약제학적 제제는 담체를 포함하고 수용액 중에서, 예를 들어 물 또는 생리학적으로 적합한 완충액(예를 들어, 행크스 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충액) 중에서 제형화된다. 임의의 구체예에서, 기타 다른 성분(예를 들어, 용해도에 도움이 되거나 방부제로서의 역할을 하는 성분)이 포함된다. 임의의 구체예에서, 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 주사용 현탁액이 제조된다. 임의의 주사용 약제학적 제제는 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플로 또는 다회 용량 용기로 제공된다. 임의의 주사용 약제학적 제제는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 주사용 약제학적 제제에 사용하기에 적합한 특정 용매로서는 친유성 용매 및 지방 오일, 예를 들어 세사미 오일, 합성 지방산 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 및 리포좀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 이와 같은 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 경점막 투여용으로 제조된다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 투과될 배리어에 대해 적절한 침투제(penetrant)가 제형에 사용된다. 이와 같은 침투제는 당업계에 일반적으로 알려져 있다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 흡입에 의한 투여용으로 제조된다. 이와 같은 흡입용 약제학적 제제 중 임의의 것은 가압 팩 또는 네불라이저 내의 에어로졸 스프레이 형태로 제조된다. 이와 같은 약제학적 제제 중 임의의 것은 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 다른 적합한 기체를 포함한다. 가압 에어로졸을 사용하는 임의의 구체예에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 이용하여 결정될 수 있다. 임의의 구체예에서, 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이와 같은 제형 중 임의의 것은 본 발명의 구체예의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제(base)의 분말 혼합물을 포함한다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 직장내 투여용, 예를 들어 좌제 또는 정체 관장(retention enema)용으로 제조된다. 이와 같은 약제학적 제제 중 임의의 것은 공지된 성분, 예를 들어 코코아 버터 및/또는 기타 다른 글리세라이드를 포함한다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 국소 투여용으로 제조된다. 이와 같은 약제학적 제제 중 임의의 것은 무자극성 보습 기제(bland moisturizing base), 예를 들어 연고 또는 크림을 포함한다. 예시적인 적합한 연고 기제로서는 바셀린, 바셀린 + 휘발성 실리콘, 라놀린, 및 유중수 에멀젼, 예를 들어 Beiersdorf(미국 오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 EucerinTM을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 적합한 크림 기제로서는 Beiersdorf(미국 오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 NiveaTM 크림, 콜드 크림(USP), Johnson & Johnson(미국 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재)으로부터 입수가능한 Purpose CreamTM, 친수성 연고(USP) 및 Pfizer(미국 뉴저지주 모리스 플레인스 소재)로부터 입수가능한 LubridermTM을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 약제학적 제제를 위한 제형, 투여 경로 및 투여량은 특정 환자 상태를 고려하여 선택될 수 있다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 단회 용량으로 투여된다. 임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 1일 이상에 걸쳐 투여되는 일련의 2회 이상의 용량으로 투여된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 약제학적 제제는 확립된 사람 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 5% 내지 200%, 10% 내지 100%, 15% 내지 85%, 25% 내지 75%, 또는 40% 내지 60%로 환자에게 투여된다. 사람 투여량이 확립되지 않은 경우, ED50 또는 ID50 값이나 또는 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도되는 다른 적절한 값으로부터 적합한 사람 투여량이 추정될 수 있다.
임의의 구체예에서, 환자에 대한 일일 투여량 처방계획은 0.1mg 내지 2000mg, 5mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1000mg, 20mg 내지 500mg, 30mg 내지 200mg, 또는 40mg 내지 100mg의 본 발명의 구체예의 화합물의 경구 용량을 포함한다. 임의의 구체예에서, 일일 투여량 처방계획은 단회 일일 용량으로 투여된다. 임의의 구체예에서, 일일 투여량 처방계획은 2회, 3회, 4회 또는 4회 초과의 용량으로 투여된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 약제학적 제제는 지속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다. 이러한 구체예 중 임의의 것에서, 일일 0.1mg 내지 500mg의 본 발명의 구체예의 조성물이 투여된다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 약제학적 제제는 지속적 치료 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 구체예의 약제학적 제제는 일정 일간, 주간, 개월간 또는 연간에 걸쳐 투여될 수 있다.
투여량, 용량 횟수 사이의 간격, 및 치료의 지속기간이 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있다. 임의의 구체예에서, 투여량 및 용량 횟수 사이의 간격은 환자에게서 화합물의 원하는 농도를 유지하도록 조정된다. 예를 들어, 임의의 구체예에서, 투여량 및 용량 횟수 사이의 간격은 본 발명의 구체예의 화합물의 혈장 농도를 원하는 효과를 달성하기에 충분한 양으로 제공하도록 조정된다. 이와 같은 구체예 중 임의의 것에서, 혈장 농도는 최소 유효 농도(minimal effective concentration; MEC)보다 높게 유지된다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 구체예의 약제학적 제제는 시간의 10% 내지 90%, 시간의 30% 내지 90%, 또는 시간의 50% 내지 90% 동안 MEC보다 높게 농도를 유지하도록 설계된 투여량 처방계획으로 투여된다.
약제학적 제제가 국소 투여되는 임의의 구체예에서, 투여량 처방계획은 본 발명의 구체예의 화합물의 원하는 국소 농도를 달성하도록 조정된다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 수용할 수 있는 팩(pack) 또는 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들어 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 설명서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 형식상 규정된 용기와 관련된 주의사항이 첨부될 수 있는데, 이 주의사항은 정부기관에 의한 사람 또는 동물 투여를 위한 이 약물의 형태의 승인을 반영한다. 예를 들어, 이와 같은 주의사항은 처방 약물에 대한 미국 식약청(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨, 또는 승인된 제품 설명서(product insert)일 수 있다. 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 구체예의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기 내에 넣어지며, 적응 상태(indicated condition)의 치료를 위한 라벨링이 행해질 수 있다.
임의의 구체예에서, 약제학적 제제는 분말 형태로, 이는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열성 물질 제거수(sterile pyrogen-free water)와의 구성을 위한 것이다.
임의의 치료 방법
본원에 제공된 몇몇 화합물 및 조성물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV를 포함하는 화합물 및/또는 조성물은 다양한 질환과 장애를 치료하는데 유용하다. 질환 및 장애의 예로서는 염증성 장애, 세포 증식성 장애, 면역 관련 장애 및 IRAK 매개 신호 전달과 연관된 장애를 포함한다.
조직 및 기관의 염증은 다양한 장애 및 질환, 그리고 수용체의 사이토카인 군의 활성화로 인한 임의의 변형예에서 발생한다. IRAK 키나제의 활성화와 연관된 염증성 장애 및/또는 IRAK 매개 신호 전달과 연관된 장애의 예로서는, 피부 장애, 호흡기 장애 및 기타 다른 알레르기 성분으로 인한 장애를 포함한다. 이러한 장애는, 예를 들어 본원에 제공된 임의의 화합물 및/또는 조성물의 투여에 의하여 IRAK 활성을 조정함으로써 치료 또는 예방된다. 몇몇 구체예에서, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 구체예는 IRAK 매개 신호 전달의 억제에 반응하는 장애를 치료하는 것을 포함한다.
피부 장애의 예로서는 피부염, 피부 호산구 증가증, 편평태선, 두드러기, 건선, 소양증, 두부종, 만성 피부 궤양, 결막염, 혈관염 또는 홍반을 포함한다. 호흡기 장애의 예로서는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비 폴립증, 비 충혈, 농부 폐병, 폐 섬유증 및 기침을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 기타 다른 질환의 예로서는 골 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 각막 궤양, 포도막염, 통증 및 염증성 장 질환을 포함한다. 장애의 추가 예로서는 당뇨병, 비만, 알레르기성 질환, 암 및 패혈증을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 부가의 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 기타 다른 활성 제제의 예로서는, 예를 들어 아세타미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캠, 스테로이드성 진통제, 서펜타닐, 설린닥 및 테니댑 등과 같은 화합물과 함께 투여되는, 소염제, 진통제, 예를 들어 아편류 작용제; 리폭시게나제 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 사이클로옥시게나제-2 억제제; 인터루킨 억제제, 예를 들어 인터루킨-1 수용체 길항제; NMDA 길항제; 일산화질소 억제제 또는 일산화질소 합성 억제제; 비스테로이드성 소염제; 또는 사이토카인 억제성 소염제를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은, 약효 증진제, 예를 들어 카페인, H2-길항제(예를 들어, 라니티딘), 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈 완화제, 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시-에페드린; 기침 억제제, 예를 들어 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정성 항히스타민제 또는 비진정성 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
부가 활성 제제의 추가 예로서는 (a) VLA-4 길항제; (b) 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손과 하이드로코르티손, 그리고 코르티코스테로이드 유사체, 예를 들어 부데소나이드; (c) 면역 억제제, 예를 들어 사이클로스포린(사이클로스포린 A, 샌디뮨(Sandimmune)®, 네오랄(Neoral)®), 타크롤리머스(FK-506, 프로그라프(Prograf)®), 라파마이신(시르클리머스, 라파뮨(Rapamune)®) 및 기타 다른 FK-506류 면역 억제제, 그리고 마이코페놀레이트, 예를 들어 마이코페놀레이트 모페틸(셀셉트(CellCept)®); (d) 항히스타민제(H1-히스타민 길항제), 예를 들어 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴라민, 아스테미졸, 터페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘 및 데스카보에톡실로라타딘 등; (e) 비스테로이드성 항천식제, 예를 들어 β2-작용제(예를 들어, 터부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로퓸 브롬화물, 루코트리엔 길항제(예를 들어, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트 및 SKB-106,203), 루코트리엔 생합성 억제제(질루톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들어 프로피온산 유도체(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클로식산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로진산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페나민산 유도체(예를 들어, 플루페나민산, 메클로페나민산, 메페나민산, 니플루민산 및 톨페나민산), 비페닐카복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄스(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리실산, 설파살라진 및 유사체, 메살라민) 및 피라졸론(예를 들어, 아파존, 벤즈피페리이온, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들어 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex)®) 및 로페콕시브(비옥스(Vioxx)®); (h) 제IV형 포스포디에스터라제(PDE-IV)의 억제제; (i) 인터루킨 억제제, 예를 들어 인터루킨-I(IL-I) 억제제, 그리고 케모카인 수용체 길항제; j) 콜레스테롤 강하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 다른 스타틴), 담즙산 격리제(bile acid sequestrant)(예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산(니아신), 피브린산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 프로부콜 및 니트로글리세린; (k) 당뇨병 치료제, 예를 들어 인슐린, 설포닐우레아(예를 들어, 글리부라이드, 메글리나티드), 비구아니드, 예를 들어 메트포르민(글루코파지(Glucophage)®), α-글루코시다제 억제제(아카보스), 티아졸리디논 화합물, 예를 들어 로시글리타존(아반디아(Avandia)®), 트로글리타존(레줄린(Rezulin)®) 및 피오글리타존(악토스(Actos)®); (l) 인터페론 베타 제조물(인터페론 β-1α, 인터페론 β-1β); (m) 금 화합물, 예를 들어 오라노핀 및 오로티오글루코스; (n) 에타너셉트(엔브렐(Enbrel)®); (o) 항체 요법제, 예를 들어 오르토클론(OKT3), 다클리주맵(제나팩스(Zenapax)®), 바실릭시맵(시뮬렉트(Simulect)®), 인플릭시맵(레미케이드(Remicade)®) 및 D2E6 TNF 항체; (p) 윤활제 또는 유연제, 예를 들어 페트롤라튬 및 라놀린; (q) 각질 용해제; (r) 비타민 D3 유도체, 예를 들어 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올(도보넥스(Dovonex)®), (s) PUVA, (t) 안트랄린(드리트로크림(Drithrocreme)®), (u) 에트레티네이트(테기손(Tegison)®) 및 이소트레티노인; (v) 다발성 경화증 치료제, 예를 들어 β-1β(베타세론(Betaseron)®), 인터페론 β-1α(아보넥스(Avonex)®), 아자티오프린(이뮤렉(Imurek)®, 이뮤란(Imuran)®), 아세트산 글라티라머(카폭손(Capoxone)®), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 사이클로포스파미드 및 (w) β3 아드레날린 수용체 작용제, 렙틴 또는 이의 유도체, 그리고 신경 펩티드 Y(예를 들어, NPY5) 길항제; (x) 기타 다른 화합물, 예를 들어 5-아미노살리실산 및 이의 전구 약물; (y) DNA-알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드), 대사 길항 물질(예를 들어, 아자티오프렌, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 엽산 길항제 및 5-플루오로우라실, 피리미딘 길항제), 미세소관 파괴제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 콜히친, 노코다졸 및 비노렐빈), DNA 삽입제(예를 들어, 독소루비신, 다우노마이신 및 시스플라틴), DNA 합성 억제제, 예를 들어 하이드록시우레아, DNA 가교제, 예를 들어 미토마이신 C, 그리고 호르몬 요법제(예를 들어, 타목시펜 및 플루타미드)를 포함한다.
또 다른 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 류머티스성 관절염의 치료를 위해 투여되는데, 여기서 상기 화합물은 단독으로 투여되거나, 메토트렉세이트, 설파살라진, COX-2 억제제, 하이드록사이클로로퀸, 사이클로스포린 A, D-페니실라민, 인플릭시맵, 에타너셉트, 오라노핀 및 오로티오글루코스로부터 선택되는 제2의 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환의 치료를 위해 투여되는데, 여기서 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 설파살라진 및 유사체(예를 들어, 올살라진), 메살라민, 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론) 및 유사체(예를 들어, 부데소니드), 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 인플릭시맵 또는 IL-1 억제제로부터 선택되는 제2의 치료제와 함께 투여된다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로 사용하거나, 인터페론 β-1β, 인터페론 β-1α, 아자티오프린, 아세트산 글라티라머, 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 사이클로포스파미드로부터 선택되는 제2의 치료제와 함께 사용하는, 다발성 경화증의 치료에 관한 것이다.
실시예
이하, 실험 및 이 실험을 통하여 얻어진 결과를 포함하는 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제공된 것으로서, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 화학 구조가 채워지지 않은 원자가를 가지는 원자를 나타내는 경우, 이 원자가는 하나 이상의 수소 원자에 의해 채워진다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1 - N -(4-( 하이드록시메틸 )피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일) 벤조 [ d ]티아졸-2-아민(화합물 101, 반응식 I 중 구조식 4 , R 1 은 CH 2 OH 이고, R 4 는 4- 피리딜임 )의 합성
Figure 112013052298622-pct00026
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(THF)(100㎖) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-아민(1.92g, 8.0mmol, 1당량) 용액에 NaH(2.25g, 56.0mmol, 7.0당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후, 여기에 THF(20㎖) 중 6-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸(2.0g, 8.1mmol, 1당량) 용액을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이를 냉각한 다음, 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 건조 및 농축하여, 6-브로모-N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민(1.5g, 37%)을 수득하였는데, 이는 추가 정제 과정을 거치지 않고 직접 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) a 8.03 (d, J = 9.0, 1H); 6.87 (d, J = 2.6, 1H); 6.64 (dd, J = 9.0, 2.6, 1H); 4.58 (t, J = 5.2, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.21 (td, J = 7.1, 5.2, 2H); 2.31 (t, J = 7.5, 2H); 1.70-1.59 (m, 4H); 1.46-1.29 (m, 10H).
Figure 112013052298622-pct00027
10㎖들이 극초단파 튜브에 6-브로모-N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민(400㎎, 1.03mmol), 피리딘-4-보론산(185㎎, 1.5당량), K2CO3(425㎎, 3.09mmol, 3당량), Pd(dppf)Cl2(25㎎, 0.03mmol, 0.03당량), LiCl(130㎎, 3.09mmol, 3당량) 및 디옥산/H2O(4:1) 3㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 극초단파 조건 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 실온(rt)으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축하고 나서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민 125㎎을 수득하였다.
Figure 112013052298622-pct00028
N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민(1.8g, 3.34mmol, 1당량)을 6N HCl/MeOH(30㎖) 중에 용해하고 나서, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종결시킨 후, 용매를 증발시키고 나서, 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, N-(4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민 101 1.2g을 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz) a 8.95 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.60 (s, 2H). MS (ES-API): MH+ = 335.0. HPLC tR = 2.20 분.
실시예 2 - 6-(피리딘-4-일)-N-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피리딘-2-일) 벤조 [ d ]티아졸-2-아민(화합물 102 , 반응식 I 중 구조식 4 , R 1 은 CH 2 - 피롤리딘 -1-일이고, R 4 는 4- 피리딜임 )의 합성
Figure 112013052298622-pct00029
N2 하에서 (2-((6-(피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)메탄올 101(0.12g, 0.36mmol, 1당량)를 POCl3(3㎖) 중에 용해하고 나서, 이 현탁액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 냉각한 후, POCl3를 감압 하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 포화 Na2CO3 용액으로 염기화하고 나서, DCM으로 추출하고, 진공 하에서 건조 및 농축하여, N-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민(80㎎, 63%)을 생성하였으며, 이는 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112013052298622-pct00030
디옥산 1㎖ 중 N-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민(80㎎, 0.23mmol, 1당량) 용액을 피롤리딘 15㎎과 DIEA 20㎎으로 처리하였다. 반응 혼합물을 극초단파 조건 하 및 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 추가의 정제 과정을 거치지 않고 EtOH로 세정하여, 6-(피리딘-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민 102(67㎎)을 생성하였다. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) a 8.83 (d, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.37 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.25 (m, CD3OD 유래 신호와 중첩하는 2H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). MS (ES-API): MH+ = 388.1. HPLC tR = 2.16분.
실시예 3 내지 실시예 332
화합물 103 내지 화합물 439는 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였으며, 이 화합물의 구조, 명칭 및 실측 분자 질량 이온 수는 표 1에 요약되어 있다(E.g. = 실시예; Cmpd = 화합물).
Figure 112013052298622-pct00031
Figure 112013052298622-pct00032
Figure 112013052298622-pct00033
Figure 112013052298622-pct00034
Figure 112013052298622-pct00035
Figure 112013052298622-pct00036
Figure 112013052298622-pct00037
Figure 112013052298622-pct00038
Figure 112013052298622-pct00039
Figure 112013052298622-pct00040
Figure 112013052298622-pct00041
Figure 112013052298622-pct00042
Figure 112013052298622-pct00043
Figure 112013052298622-pct00044
Figure 112013052298622-pct00045
Figure 112013052298622-pct00046
Figure 112013052298622-pct00047
Figure 112013052298622-pct00048
Figure 112013052298622-pct00049
Figure 112013052298622-pct00050
Figure 112013052298622-pct00051
Figure 112013052298622-pct00052
Figure 112013052298622-pct00053
Figure 112013052298622-pct00054
Figure 112013052298622-pct00055
Figure 112013052298622-pct00056
Figure 112013052298622-pct00057
Figure 112013052298622-pct00058
Figure 112013052298622-pct00059
Figure 112013052298622-pct00060
Figure 112013052298622-pct00061
Figure 112013052298622-pct00062
Figure 112013052298622-pct00063
Figure 112013052298622-pct00064
Figure 112013052298622-pct00065
Figure 112013052298622-pct00066
Figure 112013052298622-pct00067
Figure 112013052298622-pct00068
Figure 112013052298622-pct00069
Figure 112013052298622-pct00070
실시예 333 - N -(4-에틸피리딘-2-일)-6-( 옥사졸 -5-일) 벤조 [ d ]티아졸-2-아민(화합물 501 , 반응식 II 에 있어서 구조식 4 , R 1 은 에틸이고, R 4 는 5- 옥사졸릴임 )의 합성
Figure 112013052298622-pct00071
4-에틸피리딘-2-아민(100㎎, 0.821mmol) 및 비스(1-벤조트리아졸릴)메탄티온(250㎎, 0.891mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 중에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 4-(옥사졸-5-일)아닐린(130㎎, 0.821mmol)을 첨가한 다음, 용액을 50℃에서 1시간 더 교반하였다. 이후, 물(15㎖)을 첨가하고 나서, 생성된 침전물을 진공 여과로 수집한 다음, 진공 하에서 건조하였다. 생성된 갈색 분말을 추가의 정제 과정을 거치지 않고 사용하였다. C17H16N4OS에 대한 MS 산정치: 325.1045; [M+H]+, 실측치: 324.89.
Figure 112013052298622-pct00072
1-(4-에틸피리딘-2-일)-3-(4-(옥사졸-5-일)페닐)티오우레아(0.27g, 0.8mmol)를 아세트산 5㎖에 용해하였다. 그 다음, 여기에 삼브롬화 벤질트리메틸암모늄(320㎎, 0.821mmol)을 직접 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 물 15㎖로 상기 혼합물을 희석하였다. 그 다음, 생성된 용액에 고체 KOH 펠릿을 첨가하여 상기 용액을 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 후, 물로 세정하고 나서, 진공 하에 건조하여, 갈색 고체인 미정제 생성물을 생성하였다. 고체의 일부를 rp-HPLC로 정제하여, 황색 고체인 N-(4-에틸피리딘-2-일)-6-(옥사졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-아민 501 0.6㎎을 생성하였다. C17H14N4OS에 대한 MS 산정치: 323.0888; [M+H]+, 실측치: 322.93. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) 8.25-8.23 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4, 1H), 7.66 (d, J = 8.4, 1H) 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4, 1H), 2.68 (q, J = 7.7, 2H), 1.28 (t, J = 7.7, 3H).
실시예 334 - 6-(1H- 피라졸 -4-일)- N -(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피리딘-2-일) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -2-아민(화합물 493 , 반응식 III 중 구조식 10 , R 1 은 CH 2 - N - 피롤리디닐이고 , R 4 는 4- 피라졸릴임 )의 합성
Figure 112013052298622-pct00073
0℃에서, 무수 THF(4㎖) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민(200㎎; 0.94mmol) 용액에 NaH(90㎎, 3.76mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘(222㎎, 1.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 0℃에서, 여기에 H2O(20㎖)를 서서히 첨가하여 이 혼합물을 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(30㎖ ×3). 합한 유기상들을 감압 하에서 농축한 후, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여, 갈색 고체인 6-브로모-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민(110㎎, 수율 = 80%)을 수득하였다.
Figure 112013052298622-pct00074
질소 대기 하에서, 혼합 디옥산/H2O(2㎖/0.5㎖) 중 6-브로모-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민(50㎎, 0.13mmol) 용액에, 피나콜 보로네이트 에스테르(59.2㎎, 0.2mmol), K2CO3(55.6㎎, 0.4mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10.8㎎, 0.013mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃ 및 극초단파 조건 하에서 2시간 동안 반응시켰다. 이를 냉각하고 나서, 감압 하에 용매를 제거한 다음, 잔류물을 예비-TLC로 정제하여, 6-(1H-피라졸-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 493(8.5㎎, 수율 = 17.7%)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz MeOD) a 8.93 (s, 1H), 8.47-8.45 (d, J = 5.2, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.06-8.03 (dd, J = 9.2, 1H), 7.85-7.82 (dd, J = 9.6, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 2.14 (s, 4H).
실시예 335 내지 실시예 352
화합물 484 내지 화합물 502는 실시예 333 및 실시예 334에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였으며, 이 화합물의 구조, 명칭 및 실측 분자 질량 이온 수는 표 2에 요약되어 있다(E.g. = 실시예; Cmpd = 화합물).
E.g. 구조 Cmpd 명칭 [M+H] +
335
Figure 112013052298622-pct00075
 484 2-((4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴
336
Figure 112013052298622-pct00076
 485 (S)-tert-부틸 3-(2-((6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미도)피롤리딘-1-카복실레이트 448.2
337
Figure 112013052298622-pct00077
 486 (S)-2-((6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)-N-(피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드 348.2
338
Figure 112013052298622-pct00078
 487 2-((4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴 319.2
339
Figure 112013052298622-pct00079
 488 6-(피리딘-3-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 371.1
340
Figure 112013052298622-pct00080
 489 1-(4-((2-((6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 428.1
341
Figure 112013052298622-pct00081
 490 1-(4-((2-((6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 428.1
342
Figure 112013052298622-pct00082
 491 (2-((6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메탄올 318.1
343
Figure 112013052298622-pct00083
 492 N-(4-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 386.1
345
Figure 112013052298622-pct00084
 494 1-(4-((2-((6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 417.7
346
Figure 112013052298622-pct00085
 495 N -(4-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 375.1
347
Figure 112013052298622-pct00086
 496 (2-((6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메탄올 307.1
348
Figure 112013052298622-pct00087
 497 N -(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 450.1
349
Figure 112013052298622-pct00088
 498 2-메톡시-1-(4-(2-((6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 444.2
350
Figure 112013052298622-pct00089
 499 N -(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 439.1
351
Figure 112013052298622-pct00090
 500 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)- N -(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 453.1
352
Figure 112013052298622-pct00091
 502 (2-((6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메탄올 318.0
실시예 353 내지 실시예 430
화합물 503 내지 화합물 580은 실시예 1과 실시예 2 및 실시예 333과 실시예 334에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였으며, 이 화합물의 구조 및 명칭은 표 3에 요약되어 있다(E.g. = 실시예; Cmpd = 화합물).
Figure 112013052298622-pct00092
Figure 112013052298622-pct00093
Figure 112013052298622-pct00094
Figure 112013052298622-pct00095
Figure 112013052298622-pct00096
Figure 112013052298622-pct00097
Figure 112013052298622-pct00098
Figure 112013052298622-pct00099

실시예 431 - 억제 검정법
이하 검정법은 IRAK-1 또는 IRAK-4 키나제 활성 억제에 대해 테스트 화합물을 평가하는데 유용하다. 96웰 폴리스티렌 미세 역가 평판을 뉴트라비딘(IRAK-1용) 또는 스트렙타비딘(IRAK-4용)으로 코팅하였다(PBS중 10㎎/㎖, 4℃에서 밤새). 웰당 코팅 용액이 80 ㎕가 되도록 잉여 코팅 용액을 제거하고 나서, 여기에 키나제 반응 혼합물을 첨가하였다(IRAK-1용: 20mM Tris-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 1mM NaF, 0.5mM 벤즈아미딘, 1mM DTT, 3μM ATP, 바이오틴화 기질 펩티드 바이오-ARFSRFAGSSPSQSSMVAR 1mM, IRAK-1 유래 서열; IRAK-4용: 20mM Tris-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 1mM NaF, 0.5mM 벤즈아미딘, 1mM DTT, 10% 글리세롤, 10μM ATP, 바이오틴화 기질 펩티드 바이오-RRRVTSPARRS 1mM, GFAP 유래 서열).
웰당 10㎕의 DMSO 테스트 화합물을 첨가하여 최종 농도가 1nM 내지 30mM의 범위이도록 만들었다. 재조합 전장 IRAK-1 또는 IRAK-4 효소(바큘로바이러스 발현 시스템)를, 20mM Tris-HCl, pH 7.5, 2mM EGTA, 0.5mM 벤즈아미딘, 1mM DTT, 10mM MgCl2 및 글리세롤 10%(오로지 IRAK-4용)를 함유하는 완충액 10㎕에 첨가하여, 키나제 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 진탕기 내에서 항온 처리하였다. 이와 같이 항온 처리하는 동안 기질 펩티드를 키나제로 인산화시킨 다음, 웰 표면에 상기 펩티드를 뉴트라비딘 또는 스트렙타비딘으로 각각 포착시켰다. 상기 평판을 희석수 150㎕로 3회 세정하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물 성분을 제거하였다. 웰당 100㎕의 1차 항체(모노클로날 항체 YC10, 기질 펩티드 중 인산화된 에피토프를 인식하도록 생성됨; IRAK-1의 경우에는 1:20,000으로 희석하여 사용하였고, IRAK-4의 경우에는 1:10,000으로 희석하여 사용함)(2% BSA를 함유하는 PBS 중에서 항 마우스 2차 항체(몇몇 공급처로부터 시판중인 것으로서, 1:10,000으로 희석하여 사용함)에 접합된 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)와 예비 혼합됨)를 첨가하여 통상적인 화학 발광 ELISA 검출 기술을 개시하였다. 이 용액을 실온에서 40분 동안 진탕기 내에서 항온 처리하고 나서, 물 150㎕로 3회 세정하였다. 여기에 10배 희석한 수퍼시그널(SuperSignal) HRP 기질(피어스(Pierce)사) 100㎕를 첨가하고, 5분간 항온 처리한 후, 랩시스템즈 루미노스캔(Labsystems LuminoSkan) 광도계를 사용하여 화학 발광 신호를 포착하였다. IRAK-1 또는 IRAK-4 효소 활성이 50% 억제되는 지점(IC50)을 측정하였다. 표 4는 상기 방법과 실질적으로 유사한 검정법을 이용하여 얻은 데이터를 요약한 것이다(Cmpd = 화합물).
Cmpd IC50 Cmpd IC50 Cmpd IC50 Cmpd IC50
101 A 110 A 120 A 130 A
137 A 150 A 160 A 170 A
180 A 190 A 200 A 210 A
220 A 230 A 240 A 250 A
260 A 270 A 280 A 290 A
300 A 310 A 320 A 330 A
340 A 350 A 360 A 370 A
380 A 390 A 401 A 410 A
420 A 430 A 439 A 484 B
490 A 500 A 510 B 521 B
530 B 540 A 553 B 560 B
570 A 580 B
상기 일반적인 설명과 상세한 설명은 둘다 예시적인 것으로서, 오로지 본 발명의 구체예를 예시하고자 하는 것이지 이를 제한하고자 하는 것은 아님이 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은, 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수도 포함한다. 본 출원에서, “또는”의 사용은, 달리 특별히 언급되지 않는 한, “및/또는”을 의미한다. 뿐만 아니라, “~를 포함하는(including)”그리고 이의 변형예, 예를 들어 “~를 포함하다”그리고 “~에 포함된”이라는 용어의 사용은 제한적인 것이 아니다. 본원에 사용된 “~를 포함하는(comprising)”이란 용어는 “~를 포함하는(including)”, “~를 함유하는(containing)”또는 “~에 의해 특징지어지는”과 유사한 의미를 가지며, 포괄적이거나 개방적인 것으로서(open-ended), 부가의 인용되지 않은 요소들 또는 방법의 단계들을 배제하는 것은 아니다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌들, 예를 들어 공개 및 미공개 출원, 특허 및 참조 문헌들(이에 한정되지 않음)은 본원에 전체가 참조로 포함되어 있는 것으로서, 본 출원 명세서의 일부를 이룬다. 참조로 포함된 간행물과 특허 또는 특허 출원이 본 발명의 명세서에 포함된 개시 내용을 부인하는 범위까지, 본 명세서는 이와 같은 반박 자료를 대체하고/대체하거나 우선 순위를 차지하는 것으로 의도된다.
본 발명의 명세서에 사용된 성분 및 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수치들은, 모든 경우에 있어서 “약”이라는 용어에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 반대로 표시되어 있지 않은 한, 본원에 제시된 수치 매개 변수들은 얻고자 하는, 원하는 특성들에 따라서 달라질 수 있는 대략적인 값이다. 최소한, 본 출원에 대한 우선권을 주장하는 임의의 출원의 임의의 청구항의 범주에 대한 균등 범위 원칙 적용을 한정하고자 하는 것은 아니므로, 수치 매개 변수는 각각 유의적인 수치와 통상의 개략적인 접근법의 수에 비추어 해석되어야 할 것이다.
전술한 상세한 설명은 본 발명의 몇 가지 방법들과 재료들을 개시한다. 본 발명은, 방법과 재료의 변형 및 제작 방법과 장치에 변화가 쉽게 이루어질 수 있다. 이와 같은 변형은 본원에 개시된 본 발명의 개시 내용 또는 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 결과적으로, 본 발명은, 본원에 개시된 특정 구체예에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 본 발명의 사상과 진정 범주 내에 포함되는 모든 변형예와 대안을 포함하는 것이다.

Claims (42)

  1. 화학식 III 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112018002560949-pct00100

    상기 식 중, W는 S이며; Y는 N이고; X는 N이며
    R1은 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 C2-C6 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되며;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, OR6, NR7R8, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고,
    R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환(carbocycle), 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, OR6, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알키닐로부터 선택되거나; 또는
    R4 및 R5는 결합하여 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하며;
    R6은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그리고 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리로부터 선택되고, 이것들은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 수소, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 할로알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐 그리고 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬과 임의로 융합되거나, 또는 R7 및 R8은 결합되어 임의로 치환된 비방향족 고리를 형성하고;
    상기 아릴 각각은 5 내지 9원의 방향족 고리이고, 이때, 고리를 형성하는 원자는 탄소원자이며,
    상기 헤테로아릴 각각은 3 내지 8 원 방향족 고리 또는 이의 벤조- 또는 피리도- 융합된 유도체이고, 여기서, 방향족 고리를 형성하는 하나 이상의 원자는 산소, 황, 질소로부터 선택된 헤테로 원자이며;
    상기 비방향족 고리 각각은 자체의 정 호변 이성체(principle tautomer) 또는 주류 호변 이성체(predominant tautomer) 내에 비국재 π-전자계를 가지지 않는 공유적으로 폐쇄된 3 내지 9원 고리이고, 고리를 형성하는 원자는 임의로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 고리의 일부로서 하나 이상의 C(=O) 또는 C(=S)기를 임의로 포함하고;
    상기 탄소환 각각은 공유적으로 폐쇄된 C3-C9의 고리이고, 고리를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이고;
    상기 사이클로알킬 각각은 C3-C9의 비방향족 고리이고, 고리를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이고;
    상기 임의로 치환된 기 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 고리, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, =O, =S 및 아미노 중에서 선택된 1종 이상의 기로 치환된 기이거나 또는 비치환된 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 NR7R8, CH2NR7R8 또는 -O-(테트라하이드로-2H-피란이고, 상기 R7 및 R8은 결합되어 피롤리딘, 모르폴린(morpholine), 피페라진, 피페리딘, 1,4-디아제판, 아제판, 아제티딘, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 선택된 임의로 치환된 C3-C7 비방향족 고리를 형성하고, 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, -C(O)(C0-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, C1-C6 할로알킬, -S(O)2-(C1-C6 알킬), 옥소(oxo), -C(O)(C1-C6)알킬-N((C1-C6)알킬)2, -C(O)(C1-C6)알킬-(피롤리딘), 또는 터트-부틸-C(O)-페닐, 임의로 아미노로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시 또는 이소인도일(isoindolyl)로 임의로 치환되며;
    R2 및 R3 각각은 수소이며;
    R4는 할로겐, CN, C3-C6 사이클로알킬,, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 피리딘, 피라졸, 피리다진 및 피리미딘로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, O-C1-C6 알킬, 할로겐, 아미노, CN 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨)로부터 선택되고;
    R5는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R4는 수소, 할로겐, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 비방향족 고리, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, CO2R6, SO3R6, SO2R6 및 SO2NR7R8로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R4는 임의로 치환된 피라졸(pyrazole)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4는 임의로 치환된 피리딘(pyridine)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R4는 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl) 또는 이미다조일(imidazoyl)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R4는 C1-C6 알킬로 치환된 피라졸릴(pyrazolyl)인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R4는 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl) 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -NR7R8 or -CH2NR7R8인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R1은 임의로 치환된 피페라진인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -CH2NR7R8이고, 상기 R7 및 R8는 임의로 치환된 피롤리딘(pyrrolidine)을 형성하기 위해 연결되어 있는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -CH2NR7R8이고, 상기 R7 및 R8는 임의로 메틸 또는 메톡시로 치환된 피롤리딘을 형성하기 위해 연결되어 있는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 군에서 선택된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 화합물:
    Figure 112018002560949-pct00101

    Figure 112018002560949-pct00102

    Figure 112018002560949-pct00103
    Figure 112018002560949-pct00104

    Figure 112018002560949-pct00105

    Figure 112018002560949-pct00106

    Figure 112018002560949-pct00107

    Figure 112018002560949-pct00108

    Figure 112018002560949-pct00109

    Figure 112018002560949-pct00110

    Figure 112018002560949-pct00111

    Figure 112018002560949-pct00112

    Figure 112018002560949-pct00113

    Figure 112018002560949-pct00114

    Figure 112018002560949-pct00115

    Figure 112018002560949-pct00116

    Figure 112018002560949-pct00117

    Figure 112018002560949-pct00118

    Figure 112018002560949-pct00119

    Figure 112018002560949-pct00120

    Figure 112018002560949-pct00121

    Figure 112018002560949-pct00122

    Figure 112018002560949-pct00123

    Figure 112018002560949-pct00124

    Figure 112018002560949-pct00125

    Figure 112018002560949-pct00126

    Figure 112018002560949-pct00127

    Figure 112018002560949-pct00128

    Figure 112018002560949-pct00129

    Figure 112018002560949-pct00130

    Figure 112018002560949-pct00131

    Figure 112018002560949-pct00132

    Figure 112018002560949-pct00133

    Figure 112018002560949-pct00134

    Figure 112018002560949-pct00135

  14. 제1항에 있어서, 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112018002560949-pct00136
  15. 제1항에 있어서, 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112018002560949-pct00137
    .
  16. 제1항에 있어서, 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112018002560949-pct00138

  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며,
    골 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 각막 궤양, 포도막염 및 염증성 장 질환으로 이루오진 군으로부터 선택된 염증성 장애;
    피부염, 피부 호산구 증가증(cutaneous eosinophilias), 편평 태선, 두드러기, 건선, 소양증, 두부종(angiodermas), 만성 피부 궤양, 결막염, 혈관염 및 홍반으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 장애;
    천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비 폴립증(nasal polyposis), 비 충혈(nasal congestion), 농부 폐병(farmer's lung), 폐 섬유증 및 기침으로 이루어진 군으로부터 선택된 호흡기 장애;
    당뇨병; 비만; 알레르기성 질환; 암; 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물은 인터루킨-1 수용체 연관 키나제 매개 신호 전달 억제에 반응성인 장애를 치료하기 위한 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 장애는 염증성 장애인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 염증성 장애는 골 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 각막 궤양, 포도막염 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 장애는 피부 장애인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 피부 장애는 피부염, 피부 호산구 증가증, 편평태선, 두드러기, 건선, 소양증, 두부종, 만성 피부 궤양, 결막염, 혈관염 및 홍반으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제18항에 있어서, 장애는 호흡기 장애인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 호흡기 장애는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 비 폴립증, 비 충혈, 농부 폐병, 폐 섬유증 및 기침으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제18항에 있어서, 장애는 당뇨병, 비만, 알레르기성 질환, 암 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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