ES2616812T3 - Compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico útiles como moduladores de quinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (II)**Fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: (a) hidroxialquilo C2-3 sustituido con cero a 4 R1a en donde R1a se selecciona independientemente de F, Cl, - OH, -CHF2, -CN, -CF3, -OCH3 y ciclopropilo; (b) alquilo C4-8 sustituido con cero a 7 R1a en donde R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, - CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 y ciclopropilo; (c) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(alquilo C1- 6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(alquilo C1-4)2, - (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(cicloalquilo C3-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(fluorocicloalquilo C3-6), - (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(hidroxialquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(alquil C1-3)(fenilo) o - (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R en donde R es fenilo, morfolinilo, pirrolidinilo, triazolilo o tetrahidropiranilo; (d) ciclohexilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, >=O, -NH2, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -NHS(O)2CH3, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-6), - C(O)NH(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(cianocicloalquilo C3-6), -NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(piridinilo), - NHC(O)(morfolinilo), -NHC(O)(hidroxi biciclo[2.2.1]heptanilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-4) y metil pirazolilo; o (e) -(CH2)2(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -S(O)2NH2; o **Fórmula** R2 es benzooxazolilo, pirazolopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftirindinilo, piridopirazinilo o piridopirimidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, -NH2, -OCH3, >=O y -C(O)NH2; R3 es: (a) alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6; (b) alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos; (c) alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo; (d) hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo; (e) -(CH2)-2(cicloalquilo C3-7) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C1- 3, -CF2H, -NH2 y -C(O)OCH2CH3; (f) tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de F y -CH3; (g) -(CH2)0-2fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, alquilo C1-3, hidroxialquilo, -OH, -O(alquilo C1-3), -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3), - C(O)NH(fluoroalquilo C1-3), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-3), -C(O)NH(cicloalquilo C3-5), -C(O)N(alquilo C1-3)2, - S(O)2CH3 y pirazolilo; (h) tiazolilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C1-3; o **Fórmula**
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico útiles como moduladores de quinasa
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de quinasa, incluyendo la modulación de IRAK-4. Se proporcionan en el presente documento compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de su uso. La invención pertenece además a composiciones que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de quinasa y para su uso en métodos para inhibir la actividad de quinasas, incluyendo IRAK-4 en un mamífero.
15 Los miembros de la familia del receptor Toll/IL-1 son importantes reguladores de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia del receptor tipo Toll (TLR) reconoce patrones moleculares derivados de organismos infecciosos incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en (Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373384 (2010)). El ligando que se une al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado el dominio del receptor Toll/IL-1 (TIR). Con la excepción del TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia del receptor IL-1 también contiene un motivo TIR citoplasmático y recluta MyD88 tras la unión al ligando (revisado en Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
25 Los miembros de la familia IRAK de serina/treonina quinasas se reclutan al receptor a través de interacciones con MyD88. La familia consiste en cuatro miembros. Varias líneas de evidencia indican que IRAK4 juega un papel crítico y no redundante iniciando la señalización a través de TLR dependientes de MyD88 y miembros de la familia IL-1R. Los datos estructurales confirman que IRAK4 interactúa directamente con MyD88 y posteriormente recluta bien IRAK1 o IRAK2 al complejo receptor para facilitar la señalización aguas abajo (Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010)). IRAK4 fosforila directamente IRAK1 para facilitar la señalización aguas abajo a ubicuitina E3 ligasa TRAF6, dando como resultado la activación de la serina/treonina quinasa TAK1 con la posterior activación de la ruta NFκβ y la cascada de MAPK (lannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (2010)). Se identificó un subconjunto de pacientes humanos que carecía de expresión de IRAK4 ((Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003)). Las células de estos pacientes fallan al responder a los agonistas de TLR con la excepción de TLR3 así como a los
35 miembros de la familia IL-1 incluyendo IL-1β e IL-18 (Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007)). La deleción de IRAK4 en ratones da como resultado un bloqueo grave en las respuestas dependientes de IL-1, IL-18 y todos los TLR con la excepción de TLR3 (Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002)). Por el contrario, la deleción de IRAK1 (Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000) o bien IRAK2 (Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009)) da como resultado la pérdida parcial de señalización. Adicionalmente, IRAK4 es el único miembro de la familia IRAK cuya actividad quinasa se ha demostrado requerirse para la iniciación de la señalización. El reemplazamiento de IRAK4 tipo silvestre en el genoma de ratón con un mutante quinasa inactivo (KDKI) perjudica la señalización a través de todos los receptores dependientes de MyD88 incluyendo IL-1, IL-18 y todos los TLR con la excepción de TLR3 (Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); and Fraczek,
45 J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008)).
En comparación con los animales tipo silvestre, los ratones IRAK4 KDKI muestran una gravedad de la enfermedad fuertemente reducida en modelos de ratón de esclerosis múltiple (Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009)), artritis reumatoide (Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009)), ateroesclerosis (Kim,
T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011) y Rekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008)) e infarto de miocardio (Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009)). Como se describe, los inhibidores de IRAK4 bloquearán toda la señalización dependiente de MyD88. Los TLR dependientes de MyD88 han mostrado contribuir a la patogénesis de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, sepsis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo enfermedad de
55 Crohn y colitis ulcerativa, uveítis autoinmune, asma, alergia, diabetes tipo I y rechazo de aloinjerto (Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); y Cario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010)). Se ha identificado que las mutaciones MyD88 oncogénicamente activas en linfomas de linfocitos B grandes difusos son sensibles a la inhibición por IRAK4 ((Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011)). La secuenciación de genoma completo también identificó mutaciones en MyD88 asociadas a leucemia linfática crónica sugiriendo que los inhibidores de IRAk4 pueden tener utilidad también tratando leucemias (Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011)).
Además de bloquear la señalización de TLR, los inhibidores de IRAK4 también bloquearán la señalización por los
65 miembros de la familia IL-1. La neutralización de IL-1 ha demostrado ser eficiente en múltiples enfermedades incluyendo gota; artritis gotosa; diabetes tipo 2; enfermedades autoinflamatorias incluyendo Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), Síndrome Periódico Asociado al Receptor TNF (TRAPS), Fiebre Mediterránea Familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en adultos; artritis idiopática sistémica de aparición juvenil; ictus; Enfermedad de Injerto frente a Hospedador (GVHD); mieloma múltiple latente. Pericarditis recurrente; osteoartritis; enfisema (Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41:1203-1217 (2011) y Couillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202
5 (2009)). En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, el bloqueo del receptor IL-1 mejoró defectos cognitivos, atenuó la patología tau y redujo las formas oligoméricas de β amiloide (Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011)). La IL-1 también ha demostrado ser un enlace crítico para la inmunidad adaptativa, dirigiendo la diferenciación del subconjunto de linfocitos T efectores TH17 (Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009)). Por lo tanto, se predice que los inhibidores de IRAK4 tendrán eficacia en las enfermedades asociadas a TH17 incluyendo esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, uveítis autoinmune y artritis reumatoide (Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011)).
En vista de las condiciones que pueden beneficiarse por el tratamiento que implica la modulación de proteína quinasas, es inmediatamente evidente que nuevos compuestos capaces de modular proteína quinasas tales como
15 IRAK-4 y métodos para usar estos compuestos podrían proporcionar sustanciales beneficios terapéuticos a una amplia diversidad de pacientes.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos piridilo sustituidos heterocíclicos que se ha encontrados que son inhibidores eficaces de las proteínas quinasas incluyendo IRAK-4.
Se proporcionan en el presente documento moduladores de la actividad quinasa que pueden describirse generalmente como compuestos piridilo sustituidos heterocíclicos encontrados.
25 La invención se dirige a compuestos de Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de IRAK-4 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
35 La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para usar en un método para la inhibición de IRAK-4 que comprende administrar a un hospedador en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para usar en un método para tratar enfermedades
45 proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias, que comprende administrar a un hospedador en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
Una realización preferida es un compuesto para usar en un método para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes en las que el tratamiento de enfermedades inflamatorias se prefiere incluso más. Particularmente, las enfermedades inflamatorias y autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico; psoriasis; CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad
55 de Still de aparición adulta, artritis idiopática de aparición juvenil, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
Una realización alternativa preferida es un compuesto para usar en un método para tratar enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes tipo 2 y ateroesclerosis.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para usar en terapia.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros,
65 tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres.
Estas y otras características de la invención se expondrán en la forma expandida conforme la divulgación continúa.
Se proporciona en el presente documento al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de Fórmula (I):
10 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
R1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-7 R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-7 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-7 R1a, -(CH2)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-7 R1a, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-7 R1a, o (CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0
15 7 R1a; R1a en cada aparición es independientemente hidrógeno, =O F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, _(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o
20 (CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R2 es un heterociclo de 8-11 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-4 R2a; R2a en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, =O halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb,
25 (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra y (CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra;
30 R3 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R3a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a o arilo C6-10 sustituido con 0-3 R3a; R3a en cada aparición es independientemente hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,
35 alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o (CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf; R11 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10
40 sustituido con 0-1 Rf, -(CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o un R11 junto con un segundo R11 y el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos pueden combinarse para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-(alquil C1-6)piperazinilo;
45 Ra en cada aparición es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 57 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido
50 con 0-3 Rf, alternativamente dos Ra en un átomo de carbono adyacente o en el mismo de un acetal cíclico de fórmula -O-(CH2)n-O-, u -O-CF2-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2; Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o -(CH2)r-fenilo sustituido con
55 0-3Rf;o Rd en cada aparición es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Re se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 y -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
15
25
35
45
Rf en cada aparición es independientemente hidrógeno, halo, NH2, OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u -O(alquilo C1-6);
p es 0, 1o 2; y
r es 0, 1,2, 3o 4.
En otra realización se proporcionan compuestos de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R2 es benzotiazfenilo, pirazolopirimidinilo, benzotiazolilo, pirazolopiridinilo, benzoisotiazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridinilo, benzooxazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridinilo, piridopirazinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, piridopirazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, falazinilo, quinolinilo, indolilo, tiazolopiridinilo, benzodioxolilo, benzotienilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, pirrolopiridilo, furopiridilo o isoindolilo.
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que tanto R4 como R5 son hidrógeno.
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (II), en el que
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-10, -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o -(CH2)rfenilo, cada grupo sustituido con 0-4 R1a; R1a en cada aparición es independientemente hidrógeno, =O F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, _(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-4 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-4 Ra (hidrógeno o -C(O)NHCH3), o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-4 Ra; R2 es benzotiazfenilo, pirazolopirimidinilo, benzotiazolilo, pirazolopiridinilo, benzoisotiazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridinilo, benzooxazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridinilo, piridopirazinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, piridopirazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, falazinilo, quinolinilo, indolilo, tiazolopiridinilo, benzodioxolilo, benzotienilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, pirrolopiridilo, furopiridilo o isoindolilo, cada grupo sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a; R2a en cada aparición es independientemente hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, (CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 57 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, fenilo o un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R3a; R3a en cada aparición es independientemente hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o (CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R11 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rf, CF3, un cicloalquilo C310 sustituido con 0-1 Rf, -(CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; Ra en cada aparición es independientemente hidrógeno, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p; dos Ra, junto con los átomos de carbono a los que se unen, se combinan para formar un acetal cíclico de fórmula -O-(CH2)n-O-, u -O-CF2-O-, en la que n es 1 o 2;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o
5 (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Re es hidrógeno, alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf es hidrógeno, halo, NH2, OH u -O(alquilo C1-6); r es 0, 1,2, 3o 4; y p es 0, 1o 2.
10 En otra realización, se proporciona un compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona de benzotiazfenilo, pirazolopirimidinilo, benzotiazolilo, pirazolopiridinilo, benzooxazolilo, triazolopiridinilo, piridopirazinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, triazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, piridopirazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
15 quinolinilo, indolilo, tiazolopiridinilo, isoquinolinilo y cinolinilo, cada grupo sustituido con 0-4 R2a.
Todavía en otra realización, se proporciona un compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona de benzotiazfenilo y pirazolopirimidinilo, cada grupo sustituido con 0-4 R2a.
20 En una realización preferida R2a se selecciona independientemente de =O, F, Cl, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rNR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra y piridilo (especialmente en el que Rb es etilo o metilo, R11 es hidrógeno y r es 0).
25 En una realización más preferida se proporcionan compuestos de fórmula (I), o n estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R2 se selecciona de: Todavía en otra realización más preferida se proporcionan compuestos de fórmula (I), o n estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que:
R1 es alquilo C1-6, -(CH2)cicloalquilo C3-10, -(CH2)r-heterociclo de 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o -(CH2)r-fenilo, cada grupo sustituido por 0-5 R1a; y R1a en cada aparición es independientemente F, CF3, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc o NRbC(O)NR11R11; o alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo (especialmente ciclopropilo o ciclobutilo), fenilo o un heterociclo de 5-7
miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N y O (especialmente pirrolidinilo o morfolinilo), cada grupo sustituido con 0-4 Ra; Ra es independientemente hidrógeno, -(CH2)rC(O)NR11R11, alquilo C1-4 o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N y O (especialmente triazolilo);
5 Rb es hidrógeno o metilo; Rc independientemente, en cada aparición es alquilo C1-4, OH o halo; o cicloalquilo C5-10 (especialmente ciclopentilo o ciclohexilo), fenilo o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N y O (especialmente triazolilo, piranilo o morfolinilo); R11 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y
10 res0-4.
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-6 o ciclohexilo, cada uno sustituido con 0-4 R1a.
15 En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona de: metilo, etilo, CH2CHFCH2OH, -CH2CHFCH(CH3)OH, -CH2CHFCH(ciclopropil)OH, -CH2CHFCH(isopropil)OH, -CH2CN, -CH2CH2NHC(O)CH3,-CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CHFC(OH)(CF3)CH3, -CH2CHFC(ciclopropil)(OH)(CF3), -CH2CF2C(CH3)2(OH), -CH2CHFC(CH3)2(OH), -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3,
20 CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH2CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, CH2CH2CH(CH3)NHC(O)OC(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2NHC(O)CH3,(CH2)3NHC(O)(CH2)4C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH2N(CH3)2,
En una realización más preferida se proporcionan compuestos de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal
10 farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, fenilo o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S (tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo), cada grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R3a; R3a es, independientemente, hidrógeno, F, Cl, CF3, CHF2, -(CH2)rORb, -(CH2)rNR11R11 o -(CH2)rC(O)NR11R11; o R3a es alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo, cicloalquilo C3-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprenden átomos de
15 carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, cada grupo sustituido con 0-3 Ra; Ra es hidrógeno, OH, Cl, F o -(CH2)rORb Rb es hidrógeno, CHF2 o alquilo C1-4; R11 es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3-10, CF3 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con OH; y R es 0-4.
20 En una realización más preferida se proporcionan compuestos de Fórmula (I), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3 es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo o piranilo, cada grupo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados de F y CF3.
25 En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), en la que R3 se selecciona de los siguientes grupos: -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3,-CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2(ciclopropilo), CH2(ciclopropilo), -CH(ciclopropilo)2, -CH2CH2(ciclopropilo), ciclopropilo, ciclobutilo,
30
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: 5 R1 es:
(a) hidroxialquilo C2-3 sustituido con cero a 4 R1a en el que R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3, -OCH3 y ciclopropilo;
10 (b) alquilo C4-8 sustituido con cero a 7 R1a en el que R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 y ciclopropilo;
(c) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(alquilo C16), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(alquilo C1-4)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(cicloalquilo C3-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(fluorocicloalquilo C3-6),
(d) ciclohexilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, =O, -NH2, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -NHS(O)2CH3, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-6), C(O)NH(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(cianocicloalquilo C3-6), -NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(piridinilo),
20 NHC(O)(morfolinilo), -NHC(O)(hidroxi biciclo[2.2.1]heptanilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-4) y metil pirazolilo;
(e) -(CH2)2(fenilo) en el que dicho fenilo está sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -S(O)2NH2; o
R2 es benzooxazolilo, pirazolopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftirindinilo, piridopirazinilo, o piridopirimidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, -NH2, -OCH3, =O y -C(O)NH2;
5 R3 es:
- (a)
- alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;
- (b)
- alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos;
- (c)
- alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
10 (d) hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo;
- (e)
- -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-7) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C13, -CF2H, -NH2 y –C(O)OCH2CH3;
- (f)
- tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de F y –CH3;
15 (g) -(CH2)0-2fenilo en el que dicho fenilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, alquilo C1-3, hidroxialquilo, -OH, -O(alquilo C1-3), -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3), C(O)NH(fluoroalquilo C1-3), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-3), -C(O)NH(cicloalquilo C3-5), -S(O)2CH3 y pirazolilo;
(h) tiazolilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C1-3; o
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
35 R1 es:
(a) hidroxipropilo sustituido con cero a 3 R1a en el que R1a se selecciona independientemente de F, -CF3 y ciclopropilo;
(b) alquilo C4-8 sustituido con cero a 5 R1a en el que R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, 40 CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 y ciclopropilo;
(c) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(alquilo C13), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(alquilo C1-3), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(alquilo C1-3)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(cicloalquilo C3-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(fluorocicloalquilo C3-6), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(hidroxialquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(CH3)(fenilo) o
45 (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R en el que R es fenilo, morfolinilo, pirrolidinilo, triazolilo o tetrahidropiranilo;
- (d)
- ciclohexilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, =O, -NH2, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -NHS(O)2CH3, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-2), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-4),
C(O)NH(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(cianocicloalquilo C3-4), -NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(piridinilo), NHC(O)(morfolinilo), -NHC(O)(hidroxi biciclo[2.2.1]heptanilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-4) y metil pirazolilo;
- (e)
- -(CH2)2(fenilo) en el que dicho fenilo está sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -S(O)2NH2; o – CH2(fenilo) o
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
20 R1 es -CH2CH2CH(CH3)2, -(CH2)2C(CH3)2OH, -CH2CHFCH2OH, -CH2CHFCH(CH(CH3)2)OH, CH2CHFCH(ciclopropil)OH, -CH2CHFCH(CH3)OH, -CH2CHFCH(ciclopropil)(CF3)OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CHFC(CH3)(CH2CH3)OH, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFC(CH3)(CF3)OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, (CH2)2NHC(O)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH3, -(CH2)4NHC(O)CH3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3,
25 (CH2)2CH(CH3)NHC(O)OCH(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2N(CH3)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(ciclopropilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3fluorocyclopentyl), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3,3-difluorocyclopentyl), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(morfolinilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(fenilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(pirrolidinilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(tetrahidropiranilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(2,2-difluorociclohexilo),
10
y R3 es alquilo C2-5, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH(CH3)CF3, CH2CF(CH3)2, CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)(ciclopropilo), -CH(ciclopropilo)2, -CH2(ciclopropilo), -CH2(tetrahidrofuranilo),
15 CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -(CH2)2(ciclopropilo), cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, -CH(CH3)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH(fenil)CH(OH)CH2OH, -CH(3-fluorofenil)CH(OH)CH2OH, -CH(3,5-difluorofenil)CH(OH)CH2OH, -CH(2,5-difluorofenil)CH(OH)CH2OH, -CH(3,5diclorofenil)CH(OH)CH2OH, -(CH2)2(morfolinilo),-(CH2)2(fenilo), 20
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -CH2CH2CH(CH3)2, -(CH2)2C(CH3)2OH, -CH2CHFCH2OH, -CH2CHFCH(CH(CH3)2)OH, -CH2CHFCH(ciclopropilo)OH, -CH2CHFCH(CH3)OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CHFCH(ciclopropilo)(CF3)OH, -CH2CHFC(CH3)(CH2CH3)OH, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, 25 CH2CHFC(CH3)(CF3)OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -(CH2)2NHC(O)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH3, -(CH2)4NHC(O)CH3,
(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)OCH(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2N(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)( ciclopropilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3-fluorociclopentilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3,3-difluorociclopentilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(morfolinilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(fenilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(pirrolidinilo),
5 (CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(tetrahidropiranilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(2,2-difluorociclohexilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(triazolilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)4C(CH3)2OH, o -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(CH3)(fenilo). Se incluyen en esta realización compuestos de fórmula (II) en la que R3 es:
10 (a) alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;
- (b)
- alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos;
- (c)
- alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
- (d)
- hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo; o
15 (e) -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y –C(O)OCH2CH3.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:
20
15 Se incluyen en esta realización compuestos de fórmula (II) en la que R3 es:
(a) alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;
(b) alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos; 20 (c) alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
- (d)
- hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo; o
- (e)
- -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y –C(O)OCH2CH3.
25 En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es:
Se incluyen en esta realización compuestos de fórmula (II) en la que R3 es: 10
- (a)
- alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;
- (b)
- alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos;
- (c)
- alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
(d) hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y 15 diclorofenilo; o
(e) -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y -C(O)OCH2CH3.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, en el que R2 es:
5 En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es:
(a) alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;
(b) alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos; 10 (c) alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
- (d)
- hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo; o
- (e)
- -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y -C(O)OCH2CH3.
15 En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) o un estereoisómero una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho compuesto se selecciona de los Ejemplos 5-20, 22-59, 61-142, 149-259, 261374 y 379-527.
20 En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de quinasas, incluyendo la modulación (especialmente la inhibición) de IRAK-4, que 25 comprende compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a métodos para tratar enfermedades asociadas a la modulación de quinasas, incluyendo la modulación de IRAK-4, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una 30 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para producir los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
35 Se desvela en el presente documento un método para tratar trastornos proliferativos, metabólicos, alérgicos, autoinmunes e inflamatorios (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un hospedador en necesidad de tal
40 tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
También se desvela en el presente documento un método para tratar una enfermedad (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o 45 profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en el que la enfermedad es enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de
50 aparición en adultos, artritis idiopática sistémica de aparición juvenil, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
También se desvela en el presente documento un método para tratar una enfermedad inflamatoria o autoinmune (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente 55 aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
estas enfermedades) que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
También se desvela en el presente documento un método para tratar una enfermedad inflamatoria o autoinmune (o
5 el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades) en el que la enfermedad se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad
10 de Still de aparición en adultos, artritis idiopática sistémica de aparición juvenil, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
Además, se desvela un método para tratar una afección (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la 15 fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas afecciones) que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en el que la afección se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiples, púrpura
20 trombocitopénico idiopático (PTI), miastenia gravis, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de aglutinina fría y caliente, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénico trombótico (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjören, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.
25 También se desvela un método para tratar una artritis reumatoide (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
30 Fórmula (I).
También se desvela un método para tratar una enfermedad mediada por TLR/IL-1 (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende
35 administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
También se desvela un método para tratar una enfermedad mediada por TLR/IL-1 (o el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de
40 los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en el que la enfermedad mediada por TLR/IL-1 es una enfermedad modulada por una quinasa seleccionada de IRAK-4.
45 También se desvela un método para tratar enfermedades, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otros agentes terapéuticos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, 50 sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para su uso en terapia.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan de compuestos ejemplificados o combinaciones de compuestos ejemplificados u otras realizaciones en el presente documento.
55 En otra realización están los compuestos que tienen un IC50 < 1000 nM en el ensayo de IRAK-4 descrito a continuación.
La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención
60 pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Adicionalmente, cualquier elemento de una realización se entiende para combinarse con cualquier y todos los elementos distintos de cualquier realización para describir una realización adicional.
65
Las siguientes son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada por un grupo o un término en el presente documento se aplica a ese 5 grupo o término a lo largo de toda la memoria descriptiva y las realizaciones, individualmente o como parte de otro grupo, salvo que se indique de otra manera.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Salvo que se indique de otra manera, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares en los compuestos, y todos tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica
15 cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Se entienden todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, salvo que la estereoquímica o la forma isomérica específicas se indiquen específicamente.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De esta manera, por ejemplo, si se muestra que un grupo ha de sustituirse con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos grupos R3 y R3 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R3. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales
25 combinaciones resultan en compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace de un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el átomo a través del cual tal sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables.
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos
35 de hidrógeno) para proporcionar compuestos distintos de la presente invención. De esta manera, todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se consideran cubrir tanto el nitrógeno mostrado como su derivado N-óxido (N→O).
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales en el presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente a la estructura central o de esqueleto.
45 Un guion “-“ que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
La frase “opcionalmente sustituido” en referencia a un resto particular del compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes. Por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido” abarca tanto “alquilo” como “alquilo sustituido” como se define a continuación. Se entenderá por aquellos expertos en la materia, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no se destinan a introducir cualquier sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente impráctico, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.
55 Como se usa en el presente documento, la frase “al menos una entidad química” es intercambiable con la frase “un compuesto”.
Como se usa en el presente documento, el término “alquilo” o “alquileno” se entiende que incluye tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramificados como de cadena recta que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1-10” (o alquileno), se entiende que incluye grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Adicionalmente, por ejemplo, “alquilo C1-C6” denota alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de tal manera que uno o más de sus hidrógenos se reemplazan por otro grupo químico. Los grupos alquilos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
“Alquenilo” o “alquenileno” se entiende que incluye cadenas de hidrocarburo de configuración bien recta o bien
5 ramificada y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquenilo C2-6” (o alquenileno), se entiende que incluye grupos alquenilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-proenilo, 2-propenilo, 2butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.
“Alquinilo” o “alquinileno” se entiende que incluye cadenas de hidrocarburo de configuración bien recta o bien ramificada y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquinilo C2-6” (o alquinileno), se entiende que incluye grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
15 Un experto en la materia entenderá que, cuando se usa la designación CO2 en el presente documento, esto se entiende que se refiere al grupo
Cuando el término “alquilo” se usa junto con otro grupo, tal como en “arilalquilo”, esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, “aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido como se define anteriormente donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. De esta manera, el término aril(alquilo C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un
25 arilo sustituyente y además incluye un arilo unido directamente a otro grupo, es decir, aril(alquilo C0). El término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido como se define anteriormente donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituidos, estos grupos se sustituyen con uno a tres sustituyentes como se define anteriormente para grupos alquilo sustituidos.
El término “alcoxi” se refiere a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término “alcoxi” incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi,
35 3-metilpentiloxi y similares. “Alcoxi inferior” se refiere a grupos alcoxi que tienen uno a cuatro carbonos.
Ha de entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo por ejemplo, alcoxi, tioalcoxi y aminoalquilo, se harán por un experto en la materia para proporcionar compuestos estables.
El término “sustituido”, como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda. Cuando un sustituyente es oxo, o ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Salvo que se especifique de otra manera, los sustituyentes se denominan en su estructura central. Por ejemplo, ha de entenderse
45 que cuando se lista (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura central está en la porción alquilo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable se entiende que implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la posterior formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos actualmente recitados no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
55 El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono-, bi-o poli-cíclicos. Cicloalquilo C3-7 se entiende que incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. Como se usa en el presente documento, “carbociclo” o “resto carbocíclico” se entiende que significa cualquier anillo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros o tricíclico estable, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra anteriormente, los anillos unidos por puentes también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, salvo que se especifique de otra manera, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando el término “carbociclo” se usa, se entiende que incluye “arilo”. Un anillo puenteado se da cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte
5 un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo se puentea, los sustituyentes recitados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término “arilo” se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
10 En consecuencia, en los compuestos de fórmula (I), el término “cicloalquilo” incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillo:
20 y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo disponible del anillo o los anillos. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
25 El término “halo” o “halógeno” se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo. El término “haloalquilo” significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, “haloalquilo” incluye mono, bi y trifluorometilo.
30 3. De esta manera, los ejemplos de grupos arilo incluyen:
(fluorenilo) y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Un grupo alquilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.
Los términos “heterocicloalquilo”, “heterociclo”, “heterocíclico” o “heterociclilo” pueden usarse intercambiablemente y se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos monocíclicos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo dicho anillo que contiene heteroátomo preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos 5 seleccionados de O, S y N. Cada anillo de un grupo tal puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos, y además con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solamente
10 átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono. El término “heterociclo” incluye grupos “heteroarilo”. Si la valencia lo permite, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con =O (oxo).
Los grupos heterociclilo monocíclico a modo de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo,
15 oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen quinulidinilo. Los grupos heterocicliclo adicionales incluyen
20
El término “heteroarilo” se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros aromáticos sustituidos o no sustituidos, que tienen al menos un heteroátomo 25 (N, O o S) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de carbono con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos y cada anillo tiene al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solamente 30 átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Como la valencia lo permite, si dicho
35 anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente sustituido de forma adicional con =O (oxo).
Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.
40 Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
45 Los grupos heteroarilo tricíclicos a modo de ejemplo incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
En compuestos de fórmula (I), los grupos heteroarilo preferidos incluyen 50
y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos y en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible.
5 Salvo que se indique de otra manera, cuando se hace referencia a un arilo específicamente denominado (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo)
o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia se entiende que incluye anillos que tienen 0 a 3, preferentemente 0 a 2, sustituyentes seleccionados de aquellos recitados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.
10 El término “carbociclilo” o “carbocíclico” se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. De esta manera, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos de anillo, incluso más normalmente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5],
15 [5,6] o [6,6], o 9 a 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos mono-y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo. 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de aquellos recitados anteriormente para grupos cicloalquilo
20 y arilo.
El término “heteroátomo” incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando el término “insaturado” se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo 25 puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.
A lo largo de toda la memoria descriptiva, los grupos y los sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles para fabricar compuestos farmacéuticamente
30 aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Salvo que se indique de otra manera, la referencia a un compuesto de la invención se entiende que incluye la referencia a la forma libre y a las sales del mismo. La frase 35 “sal o sales” denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, la frase “sal o sales” puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, y un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren, tales como, por ejemplo, sales metálicas y de aminas aceptables en las que el catión no contribuye 40 significativamente a la toxicidad o a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación, y de esta manera, se contemplan dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de
45 liofilización.
Las sales de adición ácida a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido tricloroacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, 50 digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metansulfonatos (formados con ácido metansulfónico), 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos
55 formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como aquellos mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, de litio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio; sales de 60 bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-β-fenetilamina, 1-efenamina, N,N’-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables
similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo
5 (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrógenosulfato, metansulfonato, fosfato o nitrato.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo.
15 Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glucólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfánico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disolfónico, oxálico e isetiónico y similares.
25 Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo se prefieren. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), la divulgación del cual se incorpora en el presente documento por referencia.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos a través de
35 la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de la rotación limitada alrededor de uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca particularmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden resolverse por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos a partir de los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
La presente invención se destina a incluir todos los isótopos de átomos que se dan en los presentes compuestos.
45 Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia o por procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado de otra manera empleado. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la invención también se describen. El término “profármaco” denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, se somete a conversión química por procesos 55 metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula (I), y/o una sal y/o solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el compuesto bioactivo (es decir, el compuesto para la fórmula (I)) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos hidrolizándose en el cuerpo para producir compuestos de fórmula (I) en sí mismos. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse donde el éster en sí mismo es activo, o en aquellos casos donde la hidrólisis ocurre en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de fórmula (I) incluyen alquil C1-6bencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoil C1-6 oxi-alcilo C1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxi C1-6 65 carbonilooxi-alcilo C1-6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilogliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien
conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de la penicilina y la cefalosporina. Tales ésteres pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Diversas formas de profármacos se conocen bien en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, 5 véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992), cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los
15 átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen consecuentemente. Ha de entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en la que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.
Ha de entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
UTILIDAD
25 Los compuestos de la invención modulan la actividad quinasa, incluyendo la modulación de IRAK-4. Otros tipos de actividad quinasa que pueden modularse por los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la familia Pelle/IRAK y los mutantes de la misma.
En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad tratando afecciones asociadas a la modulación de la actividad quinasa, y particularmente la inhibición selectiva de la actividad IRAK-4 o la inhibición de IRAK y otras quinasas de la familia Pelle. Tales afecciones incluyen las enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR/IL-1 en las que los niveles de citocinas se modulan como una consecuencia de la señalización intracelular. Además, los compuestos de fórmula (I) tienen selectividad ventajosa por la actividad de IRAK-4, preferentemente de al menos 20 veces a por encima de 1.000 veces más selectivas.
35 Como se usa en el presente documento, los términos “tratar” o “tratamiento” abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición del estado de la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero se predispone al estado de la enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción completa o parcial de los síntomas o el estado de la enfermedad y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como inhibidores selectivos de IRAK-4, los compuestos de Fórmula (I) son útiles tratando enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR/IL-1, pero no se limita a, enfermedades inflamatorias tales
45 como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en adultos, artritis idiopática sistémica de aparición juvenil, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico y Shigelosis; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa
55 provocada por lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto frente a hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis,
65 ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis rubella, sinovitis aguda, enfermedad de células β-pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración
masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a la infección, formación de queloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerativa, piresia, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, 5 leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis de CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; ictus, isquemia de miocardio, isquemia en ictus por ataque al corazón, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas a prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. Los métodos preferidos de tratamiento son aquellos en los que la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, rechazo de aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis
15 anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Los métodos alternativamente preferidos de tratamiento son aquellos en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia de reperfusión, incluyendo lesiones por reperfusiones de isquemia cerebral que surgen de ictus y lesión por reperfusión de isquemia cardiaca que surge de infarto de miocardio. Otro método preferido de tratamiento es uno en el que la afección es mieloma múltiple.
Además, los inhibidores de quinasa de la presente invención inhiben la expresión de proteínas inducibles proinflamatorias tales como la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. En consecuencia, las afecciones adicionales asociadas a IRAK-4 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tales como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar
25 infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitado a virus de anemia infecciosa equina; o infecciones retrovíricas, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando las frases “afección asociada a IRAK-4” o “enfermedad o trastorno asociado a IRAK-4” se usan en el presente documento, cada uno se destina a abarcar todas las afecciones identificadas anteriormente como si se repiten en longitud, así como cualquier otra afección que está afectada por la actividad de IRAK-4 quinasa.
La presente invención proporciona de esta manera compuestos para su uso en métodos para tratar tales afecciones, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de al
35 menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. “Cantidad terapéuticamente eficaz” se destina a incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir IRAK-4 y/o tratar enfermedades.
Los métodos para tratar afecciones asociadas a IRAK-4 quinasa pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles tratando tales afecciones. En consecuencia, “cantidad terapéuticamente eficaz” también se destina a incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir IRAK-4 y/o tratar enfermedades asociadas a IRAK-4.
45 Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocina (AISC), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la traslocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimo, PROGRAF®), anti-maláricos tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-α tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor soluble de TNF y rapamicina (sirolimo o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los fármacos terapéuticos distintos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la
55 presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians’ Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, tales otros agente o agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o siguiendo la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a IRAK-4 quinasa, incluyendo enfermedades mediadas por el receptor de la familia TLR e IL-1 como se describe anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes convencionales sólidos o líquidos, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes,
65 aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el
5 transporte de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente activos se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de aquellos expertos en la materia. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del agente activo a formularse; el sujeto al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía destinada de administración de la composición; y, la indicación terapéutica marcada como diana. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales como ingredientes adicionales incluyéndose en la formulación por diversas razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores implicados en su selección, se encuentran en
15 diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edición (1985), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratarse, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o cantidad de fármaco a transportarse. La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o pre-cancerosas, aunque se contemplan modos distintos de transporte. Por ejemplo, los compuestos pueden transportarse oralmente, tales como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; tópicamente, tales como en forma de soluciones, suspensiones, geles o ungüentos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por
25 inyección intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo como soluciones o suspensiones estériles inyectables ac. o no ac.); nasalmente tal como por pulverización de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento; rectalmente tal como en forma de supositorios; o liposomalmente. Pueden administrarse formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida puede lograrse con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones a modo de ejemplo para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como 35 PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones a modo de ejemplo para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saborizantes tales como aquellos conocidos en la materia; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato magnésico y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden transportarse oralmente por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o secados por congelación. Las composiciones a modo de ejemplo pueden
45 incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También pueden añadirse lubricantes, deslizadores, sabores, agentes colorantes y estabilizantes para la facilidad de fabricación y uso.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración de aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para
55 potenciar absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica.
Las composiciones a modo de ejemplo para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico u otros agentes adecuados dispersantes o humectantes y de suspensión, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones a modo de ejemplo para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por
65 ejemplo, excipientes adecuados no irritantes, tales como mantequilla de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas habituales pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para
liberar el fármaco.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por un experto en la materia, e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 5 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, 10 la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamíferos tales como humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. De esta manera, cuando se usa en el presente documento el término “paciente”, este término se destina a incluir todos los sujetos, más preferentemente especies de mamíferos que están afectados
15 por la mediación de niveles de enzima IRAK-4.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayo de inhibición de IRAK-4
20 Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en U. El volumen de ensayo final fue 30 µl preparado a partir de adiciones de 15 µl de enzima y sustratos (péptido fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició por la combinación de IRAK-4 con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente
25 durante 60 min y se terminó añadiendo 45 µl de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separación electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con reacciones control sin enzima para el 100 % de inhibición y reacciones de solo vehículo para el 0 % de inhibición. Las concentraciones finales de reactivos en los ensayos son ATP, 500 µM; péptido FL-IPTSPITTTYFFFKKK 1,5 µM; IRAK4, 0,6 nM; y DMSO, 1,6
30 %.
Ensayo de IL-6 inducido por PBMC TLR2
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC por sus siglas en inglés) de sangre humana que
35 contenía el anticoagulante EDTA (2,5 mM) por centrifugación sobre un gradiente de FICOLL®. Las PBMC (250000 células/pocillo) se cultivaron en medio de ensayo (RPMI con FCS inactivado por calor al 10 %) con compuestos durante 30 minutos a 37 ºC en una incubadora de CO2 al 5 %. Siguiendo el pretratamiento con compuestos, las células se estimularon durante 5 horas con 10 µg/ml de ácido lipoteicoico (Invivogen, San Diego, CA), un agonista de TLR2. Al final del cultivo, las placas se centrifugaron a 1800 rpm durante 10 minutos para sedimentar las células.
40 Los sobrenadantes se sembraron y se analizaron para los niveles de CI50 o CE50. Las determinaciones de CE50 se indican con un asterisco.
La tabla a continuación lista los valores de CI50 de IRAK4 y los valores de CI50 o CE50 de las células para los siguientes ejemplos de la presente invención medidos en el Ensayo de Inhibición de IRAK4 y el ensayo de IL-6
45 inducido por PBMC TLR2. Los compuestos de la presente invención, como se ejemplifica por los siguientes Ejemplos, mostraron valores de inhibición de CI50 de IRAK de menos de 0,06 µM.
Datos de inhibición de IRAK4
- N.º de Ej.
- CI50 de IRAK4 (µM) CI50 de células (o *CE50) (µM)
- 1
- 0,0044 0,612
- 2
- 0,0132 0,925
- 3
- 0,0171 0,180
- 4
- 0,0182 0,639
- 5
- 0,0096 0,484
- 6
- 0,0028 0,231
- 7
- 0,0099 0,732
- 8
- 0,0041 0,290
- 9
- 0,0100 0,289
- 10
- 0,0051 0,115
- 11
- 0,0078 0,726
- 12
- 0,0056 0,311
- 13
- 0,0030 0,107
- 14
- 0,0043 0,461
- N.º de Ej.
- CI50 de IRAK4 (µM) CI50 de células (o *CE50) (µM)
- 265
- 0,0033 0,217
- 266
- 0,0049 0,548
- 267
- 0,0074 0,468
- 268
- 0,0061 0,376
- 269
- 0,0050 0,445
- 270
- 0,0094 0,265
- 271
- 0,0043 0,128
- 272
- 0,0048 0,175
- 273
- 0,0024 0,764
- 274
- 0,0028 0,712
- 275
- 0,0031 0,335
- 276
- 0,0071 0,256
- 277
- 0,0036 0,180
- 278
- 0,0108 0,618
- 15
- 0,0052 0,541
- 16
- 0,0052 0,595
- 17
- 0,0047 0,221
- 18
- 0,0069 0,269
- 19
- 0,0043 0,177
- 20
- 0,0049 0,562
- 21
- 0,0092 0,521
- 22
- 0,0038 0,456
- 23
- 0,0028 0,165
- 24
- 0,0040 0,468
- 25
- 0,0035 0,060
- 26
- 0,0073 0,121
- 27
- 0,0030 0,086
- 28
- 0,0078 0,195
- 29
- 0,0092 0,128
- 30
- 0,0071 0,228
- 31
- 0,0052 0,249
- 32
- 0,0150 0,511
- 33
- 0,0037 0,064
- 34
- 0,0033 0,152
- 35
- 0,0026 0,482
- 36
- 0,0082 0,893
- 37
- 0,0039 0,297
- 38
- 0,0052 0,426
- 39
- 0,0053 0,503
- 40
- 0,0108 0,503
- 41
- 0,0035 0,318
- 42
- 0,0027 0,228
- 43
- 0,0060 0,353
- 44
- 0,0030 0,699
- 45
- 0,0075 0,887
- 46
- 0,0033 0,183
- 47
- 0,0071 0,571
- 48
- 0,0031 0,511
- 49
- 0,0034 0,444
- 50
- 0,0068 0,571
- 51
- 0,0037 0,334
- 52
- 0,0027 0,116
- 53
- 0,0054 0,230
- 54
- 0,0036 0,258
- 55
- 0,0059 0,349
- 56
- 0,0076 0,330
- 57
- 0,0052 0,314
- 58
- 0,0070 0,545
- 59
- 0,0060 0,099
- 60
- 0,0233 0,032
- 61
- 0,0070 0,257
- 62
- 0,0038 0,288
- 63
- 0,0086 0,632
- 64
- 0,0052 0,440
- 65
- 0,0039 0,170
- 66
- 0,0023 0,058
- 67
- 0,0068 0,248
- 68
- 0,0047 0,231
- 69
- 0,0034 0,365
- 70
- 0,0087 0,530
- 71
- 0,0138 0,415
- 72
- 0,0061 0,305
- 73
- 0,0027 0,327
- 74
- 0,0084 0,815
- 75
- 0,0189 0,710
- 76
- 0,0057 0,156
- 77
- 0,0180 0,377
- 279
- 0,0040 0,292
- 280
- 0,0027 0,127
- 281
- 0,0012 0,354
- 282
- 0,0114 0,458
- 283
- 0,0096 0,417
- 284
- 0,0077 0,189
- 285
- 0,0071 0,512
- 286
- 0,0052 0,415
- 287
- 0,0062 0,674
- 288
- 0,0010 0,134
- 289
- 0,0061 0,502
- 290
- 0,0114 0,607
- 291
- 0,0070 0,283
- 292
- 0,0070 0,427
- 293
- 0,0018 0,310
- 294
- 0,0047 0,416
- 295
- 0,0048 0,446
- 296
- 0,0071 0,384
- 297
- 0,0057 0,535
- 298
- 0,0079 0,596
- 299
- 0,0017 0,420
- 300
- 0,0044 0,294
- 301
- 0,0031 0,190
- 302
- 0,0056 0,426
- 303
- 0,0133 0,331
- 304
- 0,0020 0,453
- 305
- 0,0117 0,647
- 306
- 0,0055 0,394
- 307
- 0,0099 0,372
- 308
- 0,0005 0,144
- 309
- 0,0019 0,061
- 310
- 0,0019 0,173
- 311
- 0,0024 0,081
- 312
- 0,0010 0,029
- 313
- 0,0034 0,073
- 314
- 0,0027 0,115
- 315
- 0,0039 0,426
- 316
- 0,0047 0,429
- 317
- 0,0017 0,374
- 318
- 0,0069 0,278
- 319
- 0,0030 0,315
- 320
- 0,0024 0,270
- 321
- 0,0064 1,145
- 322
- 0,0085 0,495
- 323
- 0,0085 0,207
- 324
- 0,0107 0,190
- 325
- 0,0049 0,853
- 326
- 0,0129 0,437
- 327
- 0,0097 1,005
- 328
- 0,0048 0,491
- 329
- 0,0032 0,113
- 330
- 0,0022 0,076
- 331
- 0,0024 0,163
- 332
- 0,0031 0,791
- 333
- 0,0041 0,152
- 334
- 0,0045 0,321
- 335
- 0,0041 0,135
- 336
- 0,0039 0,466
- 337
- 0,0058 0,799
- 338
- 0,0171 0,493
- 339
- 0,0117 0,460
- 340
- 0,0096 0,419
- 341
- 0,0049 0,097
- 78
- 0,0086 0,282
- 79
- 0,0056 0,048
- 80
- 0,0059 0,271
- 81
- 0,0045 0,100
- 82
- 0,0080 0,366
- 83
- 0,0115 0,133
- 84
- 0,0027 0,501
- 85
- 0,0051 0,195
- 86
- 0,0114 0,281
- 87
- 0,0053 0,271
- 88
- 0,0090 0,457
- 89
- 0,0026 0,032
- 90
- 0,0051 0,183
- 91
- 0,0037 0,064
- 92
- 0,0048 0,177
- 93
- 0,0160 0,619
- 94
- 0,0130 0,339
- 95
- 0,0019 0,058
- 96
- 0,0043 0,170
- 97
- 0,0164 0,302
- 98
- 0,0072 0,165
- 99
- 0,0064 0,258
- 100
- 0,0217 0,830
- 101
- 0,0548 0,570
- 102
- 0,0029 0,312
- 103
- 0,0134 0,411
- 104
- 0,0025 0,350
- 105
- 0,0019 0,321
- 106
- 0,0580 0,570
- 107
- 0,0039 0,174
- 108
- 0,0023 0,507
- 109
- 0,0058 0,454
- 110
- 0,0126 0,728
- 111
- 0,0014 0,183
- 112
- 0,0024 0,203
- 113
- 0,0041 0,803
- 114
- 0,0042 0,491
- 115
- 0,0037 0,510
- 116
- 0,0030 0,296
- 117
- 0,0056 0,363
- 118
- 0,0010 0,109
- 119
- 0,0217 0,587
- 120
- 0,0059 0,459
- 121
- 0,0020 0,345
- 122
- 0,0042 0,207
- 123
- 0,0036 0,271
- 124
- 0,0039 0,420
- 125
- 0,0134 0,779
- 126
- 0,0015 0,102
- 127
- 0,0041 0,472
- 128
- 0,0104 0,391
- 129
- 0,0026 0,143
- 130
- 0,0026 0,231
- 131
- 0,0057 0,138
- 132
- 0,0073 0,350
- 133
- 0,0020 0,230
- 134
- 0,0088 0,447
- 135
- 0,0369 -
- 136
- 0,0020 0,054
- 137
- 0,0036 0,528
- 138
- 0,0019 0,302
- 139
- 0,0031 0,310
- 140
- 0,0023 0,219
- 342
- 0,0033 0,071
- 343
- 0,0030 0,114
- 344
- 0,0018 0,038
- 345
- 0,0059 0,246
- 346
- 0,0025 0,076
- 347
- 0,0032 0,327
- 348
- 0,0067 0,562
- 349
- 0,0086 0,475
- 350
- 0,0027 0,148
- 351
- 0,0059 0,227
- 352
- 0,0038 0,245
- 353
- 0,0029 0,112
- 354
- 0,0044 0,402
- 355
- 0,0022 0,236
- 356
- 0,0030 0,281
- 357
- 0,0072 0,399
- 358
- 0,0024 0,048
- 359
- 0,0046 0,188
- 360
- 0,0028 0,073
- 361
- 0,0069 0,176
- 362
- 0,0029 0,044
- 363
- 0,0025 0,087
- 364
- 0,0036 0,092
- 365
- 0,0058 0,097
- 366
- 0,0093 0,734
- 367
- 0,0048 0,569
- 368
- 0,0053 0,445
- 369
- 0,0081 0,859
- 370
- 0,0041 0,571
- 371
- 0,0060 0,604
- 372
- 0,0037 0,383
- 373
- 0,0051 0,431
- 374
- 0,0031 0,271
- 375
- 0,0053 0,394
- 376
- 0,0110 0,312
- 377
- 0,0099 0,372
- 378
- 0,0048 0,139
- 379
- 0,0063 0,748
- 380
- 0,0074 0,468
- 381
- 0,0061 0,376
- 382
- 0,0063 0,491
- 383
- 0,0063 0,194
- 384
- 0,0035 0,180
- 385
- 0,0043 0,135
- 386
- 0,0201 0,516
- 387
- 0,0043 0,293
- 388
- 0,0066 0,234
- 389
- 0,0104 0,574
- 390
- 0,0030 0,165
- 391
- 0,0025 0,119
- 392
- 0,0080 0,297
- 393
- 0,0070 0,392
- 394
- 0,0102 0,311
- 395
- 0,0044 0,333
- 396
- 0,0027 0,351
- 397
- 0,0049 0,197
- 398
- 0,0035 0,301
- 399
- 0,0031 0,203
- 400
- 0,0075 0,119
- 401
- 0,0126 0,328
- 402
- 0,0090 0,357
- 403
- 0,0210 1,482
- 404
- 0,0078 1,014
- 141
- 0,0022 0,279
- 142
- 0,0158 0,360
- 143
- 0,0047 0,295
- 144
- 0,0074 0,199
- 145
- 0,0189 0,260
- 146
- 0,0539 0,550
- 147
- 0,0174 0,507
- 148
- 0,0245 0,456
- 149
- 0,0038 0,386
- 150
- 0,0059 0,395
- 151
- 0,0042 0,191
- 152
- 0,0075 0,596
- 153
- 0,0061 0,510
- 154
- 0,0068 0,535
- 155
- 0,0078 0,770
- 156
- 0,0099 0,502
- 157
- 0,0042 0,836
- 158
- 0,0063 0,492
- 159
- 0,0032 0,146
- 160
- 0,0048 0,109
- 161
- 0,0179 0,577
- 162
- 0,0036 0,048
- 163
- 0,0069 0,230
- 164
- 0,0349 0,388
- 165
- 0,0090 0,386
- 166
- 0,0084 0,266
- 167
- 0,0098 0,526
- 168
- 0,0134 0,565
- 169
- 0,0028 0,480
- 170
- 0,0059 0,477
- 171
- 0,0043 0,571
- 172
- 0,0067 0,300
- 173
- 0,0093 0,696
- 174
- 0,0038 0,150
- 175
- 0,0051 0,402
- 176
- 0,0103 0,489
- 177
- 0,0017 0,191
- 178
- 0,0138 0,405
- 179
- 0,0162 0,532
- 180
- 0,0037 0,415
- 181
- 0,0076 0,453
- 182
- 0,0033 0,508
- 183
- 0,0039 0,436
- 184
- 0,0019 0,215
- 185
- 0,0044 0,620
- 186
- 0,0024 0,361
- 187
- 0,0027 0,324
- 188
- 0,0025 0,508
- 189
- 0,0034 0,300
- 190
- 0,0033 0,250
- 191
- 0,0034 0,451
- 192
- 0,0061 0,264
- 193
- 0,0031 0,345
- 194
- 0,0025 0,208
- 195
- 0,0020 0,162
- 196
- 0,0035 0,325
- 197
- 0,0022 0,181
- 198
- 0,0026 0,307
- 199
- 0,0084 0,551
- 200
- 0,0022 0,094
- 201
- 0,0045 0,499
- 202
- 0,0024 0,156
- 203
- 0,0034 0,307
- 405
- 0,0058 0,788
- 406
- 0,0118 1,320
- 407
- 0,0027 0,260
- 408
- 0,0019 0,209
- 409
- 0,0030 0,207
- 410
- 0,0032 0,340
- 411
- 0,0024 0,092
- 412
- 0,0026 0,109
- 413
- 0,0063 0,226
- 414
- 0,0134 0,256
- 415
- 0,0063 0,502
- 416
- 0,0018 0,255
- 417
- 0,0109 0,072
- 418
- 0,0012 0,030
- 419
- 0,0051 0,184
- 420
- 0,0036 0,184
- 421
- 0,0033 0,131
- 422
- 0,0113 0,753
- 423
- 0,0065 0,461
- 424
- 0,0060 0,597
- 425
- 0,0131 0,560
- 426
- 0,0063 0,171
- 427
- 0,0015 0,042
- 428
- 0,0020 0,052
- 429
- 0,0021 0,128
- 430
- 0,0016 0,102
- 431
- 0,0041 0,220
- 432
- 0,0038 0,503
- 433
- 0,0065 0,504
- 434
- 0,0065 0,052
- 435
- 0,0021 0,079
- 436
- 0,0049 0,346
- 437
- 0,0049 0,214
- 438
- 0,0116 0,168
- 439
- 0,0031 0,064
- 440
- 0,0105 0,330
- 441
- 0,0018 0,028
- 442
- 0,0056 0,106
- 443
- 0,0045 0,125
- 444
- 0,0023 0,055
- 445
- 0,0038 0,106
- 446
- 0,0106 0,094
- 447
- 0,0020 1,248
- 448
- 0,0165 0,047
- 449
- 0,0014 0,208
- 450
- 0,0017 0,217
- 451
- 0,0050 0,258
- 452
- 0,0025 0,239
- 453
- 0,0026 0,836
- 454
- 0,0028 0,038
- 455
- 0,0008 0,573
- 456
- 0,0016 0,336
- 457
- 0,0034 1,554
- 458
- 0,0019 0,363
- 459
- 0,0034 0,141
- 460
- 0,0033 0,553
- 461
- 0,0020 0,147
- 462
- 0,0017 0,115
- 463
- 0,0031 0,204
- 464
- 0,0096 0,843
- 465
- 0,0061 0,388
- 466
- 0,0027 0,212
- 467
- 0,0020 0,428
- 204
- 0,0026 0,252
- 205
- 0,0018 0,169
- 206
- 0,0021 0,139
- 207
- 0,0017 0,158
- 208
- 0,0037 0,647
- 209
- 0,0053 0,875
- 210
- 0,0152 0,551
- 211
- 0,0149 0,279
- 212
- 0,0069 0,712
- 213
- 0,0031 0,403
- 214
- 0,0067 0,371
- 215
- 0,0061 0,566
- 216
- 0,0035 0,604
- 217
- 0,0050 0,560
- 218
- 0,0070 0,471
- 219
- 0,0048 0,447
- 220
- 0,0034 0,328
- 221
- 0,0105 0,462
- 222
- 0,0099 0,692
- 223
- 0,0042 0,238
- 224
- 0,0096 0,280
- 225
- 0,0033 0,535
- 226
- 0,0034 0,274
- 227
- 0,0027 0,138
- 228
- 0,0024 0,392
- 229
- 0,0034 0,488
- 230
- 0,0051 0,274
- 231
- 0,0034 0,088
- 232
- 0,0357 0,697
- 233
- 0,0074 0,469
- 234
- 0,0044 0,233
- 234
- 0,0032 0,101
- 235
- 0,0017 0,263
- 236
- 0,0047 0,346
- 237
- 0,0031 0,222
- 238
- 0,0132 0,595
- 239
- 0,0097 0,379
- 241
- 0,0041 0,516
- 242
- 0,0019 0,179
- 243
- 0,0055 0,567
- 244
- 0,0019 0,156
- 245
- 0,0028 0,390
- 246
- 0,0055 0,262
- 247
- 0,0027 0,170
- 248
- 0,0031 0,176
- 249
- 0,0029 0,554
- 250
- 0,0063 0,748
- 251
- 0,0032 0,369
- 252
- 0,0042 0,173
- 253
- 0,0052 0,308
- 254
- 0,0025 0,131
- 255
- 0,0024 0,086
- 256
- 0,0088 0,587
- 257
- 0,0031 0,321
- 258
- 0,0049 0,432
- 259
- 0,0018 0,132
- 261
- 0,0036 0,126
- 262
- 0,0029 0,141
- 263
- 0,0042 0,190
- 264
- 0,0046 0,384
- 468
- 0,0041 0,246
- 469
- 0,0031 0,476
- 470
- 0,0036 0,635
- 471
- 0,0024 1,202
- 472
- 0,0038 1,361
- 473
- 0,0015 0,401
- 474
- 0,0028 0,204
- 475
- 0,0026 0,564
- 476
- 0,0059 1,039
- 477
- 0,0100 0,717
- 478
- 0,0022 0,050
- 479
- 0,0043 0,473
- 480
- 0,0084 0,877*
- 481
- 0,0036 0,223
- 482
- 0,0103 0,251*
- 483
- 0,0034 0,463
- 484
- 0,0087 1,349
- 485
- 0,0078 0,539*
- 486
- 0,0068 0,469*
- 487
- 0,0081 0,632*
- 488
- 0,0026 0,192*
- 489
- 0,0082 0,374*
- 490
- 0,0042 0,277*
- 491
- 0,0050 0,281*
- 492
- 0,0121 0,454*
- 493
- 0,0043 0,365*
- 494
- 0,0085 0,209*
- 495
- 0,0119 0,447*
- 496
- 0,0064 0,091*
- 497
- 0,0152 0,299*
- 498
- 0,0066 0,423*
- 499
- 0,0040 0,072*
- 500
- 0,0054 0,228*
- 501
- 0,0045 0,209*
- 502
- 0,0048 0,144*
- 503
- 0,0015 0,077*
- 504
- 0,0047 0,496
- 505
- 0,0042 0,243
- 506
- 0,0065 0,320
- 507
- 0,0120 0,523
- 508
- 0,0102 10,000
- 509
- 0,0095 1,204
- 510
- 0,0015 0,028*
- 511
- 0,0042 0,611
- 512
- 0,0174 0,602
- 513
- 0,0094 1,570
- 514
- 0,0018 0,026*
- 515
- 0,0034 0,450
- 516
- 0,0031 1,201
- 517
- 0,0060 1,293
- 518
- 0,0038 1,835
- 519
- 0,0022 0,634
- 520
- 0,0025 1,064
- 521
- 0,0085 2,327
- 522
- 0,0093 0,795
- 523
- 0,0054 0,365*
- 524
- 0,0037 0,075*
- 525
- 0,0015 0,131*
- 526
- 0,0066 0,423*
- 527
- 0,0077 0,32*
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en un número de formas bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando
5 los métodos descritos a continuación, junto con los métodos sintéticos conocidos en la materia de la química orgánica sintética, o variaciones en ellos como se aprecia por aquellos expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a continuación. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan de esta manera en su totalidad en el presente documento por referencia.
10 Las reacciones y las técnicas descritas en esta sección se realizan en disolventes apropiados a los reactivos y los materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, ha de entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se eligen para estar en las condiciones convencionales para esa
15 reacción, que debe reconocerse fácilmente por un experto en la materia. Se entiende por un experto en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes que sean compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse métodos alternativos. Esto a veces requiere un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un
20 esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presente en los compuestos descritos en la presente invención. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas al médico entrenado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999)).
25 Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 1. La hidrólisis del éster (1) al ácido 1.1 seguido de una reacción con una amina usando condiciones convencionales de formación de enlace amida puede proporcionar la dicloroamida 1.2. El desplazamiento selectivo del cloruro C4 haciendo reaccionar con una amina puede proporcionar el producto mono-cloro 1.3. La reacción de 1.3 con un
30 nucleófilo apropiado, tal como una amina, en presencia de un catalizador, tal como paladio, puede proporcionar compuestos de fórmula general I.
35 Alternativamente, el orden de las reacciones puede modificarse para cambiar la síntesis global para permitir variaciones en diferentes posiciones de la molécula en diferentes fases de la preparación. Por ejemplo, en el Esquema 2, el cloruro 1 puede hacerse reaccionar con una amina primero para formar el éster mono-clorado 2.1. La reacción posterior con otra amina, bien en presencia de un catalizador metálico o bien térmicamente en presencia de
40 ácido, puede formar el intermedio disustituido 2.2. La hidrólisis del éster a ácido 2.3 seguido de la formación del enlace amida puede proporcionar el análogo final 2.4.
Esquema 2
5 Una variación adicional en el orden de sustitución se muestra en el Esquema 3. Primero, hacer reaccionar el dicloruro con una amina puede proporcionar el compuesto 3.1. La hidrólisis del éster con una base, tal como NaOH
o KOH, puede proporcionar el ácido 3.2. Este ácido puede hacerse reaccionar con una amina usando condiciones de reacción convencionales de formación de enlace amida, tales como HOBt, EDC y DIPEA, en un disolvente apropiado para formar la amida 3.3, similar a la amida 1.3 en el Esquema 1. El posterior acoplamiento de aril amina
10 o heteroaril amina en presencia de un catalizador metálico tal como paladio, puede proporcionar el compuesto final
3.4.
Esquema 3
Otra variación implica la síntesis de un núcleo piridina diferencialmente halogenado para permitir la variación del sustituyente HNR3R4 en la última fase de la síntesis. El ácido 6-bromo-4-cloronicotínico puede hacerse reaccionar con un reactivo halogenante, tal como cloruro de oxalilo, para producir el cloruro ácido 4.1. Este puede reaccionarse
20 además con una amina en presencia de una base, tal como DIPEA o TEA, en un disolvente apropiado, tal como DCM, para proporcionar la amida 4.2. La amida 4.2 puede hacerse reaccionar con otra amina en presencia de una base, tal como Cs2CO3 o K2CO3 y un catalizador metálico, tal como Pd, en un disolvente para proporcionar el compuesto 4.3. Finalmente, el compuesto 4.3 puede hacerse reaccionar con una amina en presencia de una base a una temperatura elevada para producir el compuesto 4.4.
25
Esquema 4
5 Nótese también, y será obvio para aquellos expertos en la materia, que son posibles las manipulaciones sintéticas de los grupos incorporados R1, R2, R3, R4 y R5. Un ejemplo ilustrativo se muestra en el Esquema 5. El éster de butilo incorporado en el compuesto 5.1 puede convertirse en el ácido 5.2 tras el tratamiento con un ácido, tal como TFA, en un disolvente apropiado, tal como DCM. La reacción adicional de 5.2 con una amina en presencia de reactivos de formación de enlace amida puede proporcionar compuestos tales como 5.3. Debe ser obvio para aquellos expertos
10 en la materia que funcionalidades distintas de un carboxilato pueden estar presentes para la posterior funcionalización. Por ejemplo, los grupos nitro pueden convertirse fácilmente en aminas y posteriormente funcionalizarse, y los halógenos pueden convertirse fácilmente en aril aminas o nitrilos.
Esquema 5 15
Otra variación en la química en el Esquema 5 se indica en el Esquema 6. Los grupos alquilo pueden funcionalizarse, como en el alcohol 6.1, después transformarse posteriormente a través de manipulaciones químicas convencionales
20 en compuestos tales como el análogo fluoro 6.2. La conversión posterior del éster en el ácido después acoplamiento amida y amina en el cloruro de piridina restante puede proporcionar análogos tales como 6.3. Debe ser obvio para un experto en la materia que estas transformaciones no se limitan al ejemplo mostrado y pueden aplicarse a diversos sustratos químicos para proporcionar los compuestos deseados.
25 Esquema 6
Adicionalmente, las variaciones al grupo R1 pueden realizarse a través de funcionalización después de incorporarlo
30 en el armazón de piridina. Por ejemplo, en el Esquema 7, una amina apropiadamente protegida se acopla al ácido de piridina a través de condiciones convencionales de formación de enlace amida para formar 7.2. El compuesto 7.2 puede desprotegerse para revelar la amina 7.3 que puede hacerse reaccionar con diversos reactivos (ácidos, cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, isocianatos, aldehídos, etc.) para formar compuestos de fórmula general 7.4.
Esquema 7
5 Similarmente, un aminoéster sustituido puede acoplarse al núcleo de ácido de piridina para proporcionar el éster 8.1 que puede saponificarse al ácido 8.2. La posterior reacción con aminas en condiciones de reacción de formación de enlace amida puede formar los compuestos 8.3.
Esquema 8 10
La sustitución en R2 o bien R5 puede lograrse a través de los métodos indicados en el Esquema 9. La preparación de un precursor apropiadamente funcionalizado, tal como el compuesto 9.1., y la reacción con diversos reactivos, 15 tales como aminas, compañeros de acoplamiento cruzado de arilo y cianuro pueden formar compuestos de fórmula
9.2.
Esquema 9
La preparación de los compuestos de Fórmula (I), y los intermedios usados en la preparación de los compuestos de
25 Fórmula (I), pueden prepararse usando procedimientos mostrados en los siguientes Ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usados en estos Ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos Ejemplos, no se entienden ser limitantes, sino que se entienden para demostrar cómo pueden prepararse los compuestos de Fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos Ejemplos, cuando no se preparan por un procedimiento descrito en el presente documento, están generalmente disponibles en el mercado o
30 bien se informan en la bibliografía química, o bien pueden prepararse usando procedimientos descritos en la bibliografía química.
En los Ejemplos dados, la frase “secado y concentrado” se refiere generalmente al secado de una solución en un disolvente orgánico bien sobre sulfato sódico o bien sulfato magnésico, seguido de filtración y retirada del disolvente 35 del filtrado (generalmente a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material a prepararse). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice pre-envasados usando un aparato de cromatografía de presión media Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla disolvente indicados. La cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) preparativa se realizó usando una columna de fase inversa (Waters SunFire C18, Waters XBridge C18, PHENOMENEX® Axia C18
40 similares) de un tamaño apropiado para la cantidad de material a separarse, generalmente eluyendo con un gradiente de concentración en aumento de metanol o acetonitrilo en agua, también conteniendo un 0,05 % o un 0,1 % de ácido trifluoroacético o acetato amónico 10 mM, a una velocidad de elución adecuada para el tamaño de la columna y la separación a lograrse. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las siguientes abreviaturas:
45 ACN = acetonitrilo salmuera = cloruro sódico saturado acuoso DAST = trifluoruro de (dietilamino)azufre DCM = diclorometano
DEA = dietilamina
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
5 DMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetil sulfóxido
DPPF = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
h = hora u horas
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol 15 CLEM = Cromatografía líquida-espectrometría de masas
MeOH = metanol
MTBE = éter de metil t-butilo
NaHCO3 (ac) = bicarbonate sódico saturado acuoso
n-BuLi = n-butil litio
NH4OAc = acetato amónico
Pd2(dba)3 = tris-(dibencilidenacetona)dipaladio
PdCl2(dppf)·CH2Cl2 = aducto de diclorometano de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio(II)
PyBrOP = hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio
ta = temperature ambiente (en general aproximadamente 20-25 °C) 25 TBAF = fluroruro de tetrabutilamonio
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Condiciones de HPLC:
A: XBridge Fenilo (150 x 4,6 mm), 3,5 µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min; Caudal: 1,0 ml/min.
35 B: SunFire C18 (150 x 4,6 mm), 3,5 µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min.
C: Eclipse XDB C18 (150 x 4,6 mm) 5 µ; Disolvente A = NH4OAc en agua 20 mM; Disolvente B = ACN; gradiente 0-100 % de B durante 20 min; Caudal = 1,0 ml/min.
D: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50 mm, 5 µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min.
E: SunFire C18 (150 x 4,6 mm), 3,5 µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min.
F: Ascentis Express C18 (4,6 x 50) mm, 2,7 µm; Disolvente A = 5 % de ACN:95 % de agua:NH4OAc 10 mM;
Disolvente B = 95 % de ACN:5 % de agua:NH4OAc 10 mM, gradiente 0-100 % de B durante 4 min; Caudal = 4 45 ml/min, Temp. de la columna = 45 °C.
G: BEH C18 (2,1 x 50) mm, 1,7 µm; Disolvente A = 5 % de ACN:95 % de agua:NH4OAc 10 mM; Disolvente B = 95 % de ACN:5 % de agua:NH4OAc 10mM, gradiente 0-100 % de B durante 4 min; Caudal = 1,1 ml/min, Temp. de la columna = 45-50 °C.
H: CHIRALCEL®-OJ-H (250 x 4,6 x 5,0 µ), CO2-3,0 g (70 %), co-disolvente-30 % (0,5 % de DEA en metanol).
I: Qiral-OD-H (250 x 4,6) mm 5 µ Fase móvil A: 0,2 DEA en n-hexano (85); Fase móvil B: Etanol (15); Caudal: 1,0 ml/min.
J: XBridge Fenilo (4,6 x 150 mm) 3,5 µ Fase móvil A: NH4HCO3 10 mM pH 9,5 ajustado usando NH3 dil.; Fase móvil B: Metanol; Caudal: 1 ml/min
K: SunFire C18 (4,6x150 )mm, 3,5 µ Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:acetonitrilo:95:05; Fase móvil B: 55 Acetonitrilo : 0,05 % de TFA en agua:95:05 caudal: 1 ml/min tiempo; gradiente 0-100 % de B durante 18 min.
L: XBridge (150 x 4,6mm) 3,5 µ SC/749 Tampón :0,05 % de TFA en agua pH 2,5 Fase móvil A: Tampón : Acetonitrilo (95:5) Fase móvil B: Acetonitrilo:Tampón (95:5); caudal: 1,0ml/min % de B 100 tiempo (min) 15.
M: SunFire C18(150 x 4,6mm) 3,5 µ, Tampón : 0,05 % de TFA en agua pH ajustado a 2,5 usando amoniaco dil. Disolvente A: Tampón : Acetonitrilo (95:5), Disolvente B: Acetonitrilo : Tampón (95:5),
N: CHIRALPAK® -1A(250 x 4,6mm) 5 µ CO2-3,og(70 %), co-disolvente-30 % de Fase móvil A:0,5 % de DEA en metanol.
O: Aguas Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm: Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después mantenido 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min.
65
5 Etapa 1: Síntesis de ácido 4,6-dicloronicotínico: 4,6-Dicloronicotinato de etilo en etanol (20 ml) y agua (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se añadió agua. La capa acuosa se recolectó y se acidificó a pH 3-4 usando ácido cítrico. La mezcla se dejó agitar durante 10 min en un baño
10 de hielo el producto precipitado se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto.
Etapa 2: Síntesis de 4,6-dicloro-N-metilnicotinamida: A una solución agitada de ácido 4,6-dicloronicotínico (2) (10 g,
15 1 equiv.) en DCM (100 ml), se añadió DMF (cantidad catalítica) a 0 ºC. Se añadió cloruro de oxalilo (14 ml, 3 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar el exceso de cloruro de oxalilo y se redisolvió en DCM (50 ml) y se enfrió a -20 ºC. La metilamina se añadió en porciones a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con agua seguido de solución de
20 NaHCO3. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto deseado, 6-cloro-4-(isopropilamino)nicotinamida. CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50 mm, 5 µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2 2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min de tiempo de ejecución); tiempo de retención: 0,874 min; CLEM (ES-API), m/z 205 (M+H).
25
Etapa 3: Síntesis de 6-cloro-4-(ciclopentilamino)-N-metilnicotinamida: Una solución agitada de 4,6-dicloro-Nmetilnicotinamida (0,2 g, 1 equiv.), ciclopentilamina (0,17 g, 1,1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 equiv.) 30 en DMA (2 ml) se calentó a 120 ºC en una condición cerrada durante 3 h. LA mezcla de reacción se concentró a sequedad para retirar el exceso de DMA de la masa de reacción. El material bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna a través de gel de sílice y EtOAc: éter de pet para obtener le compuesto del título. CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención:
35 1,776 min; CLEM (ES-API), m/z 252,2 (M-H).
Etapa 4: Síntesis de 4-(ciclopentilamino)-6-(3,3-difluoro-2-oxoindolin-5-ilamino)-N-metilnicotinamida: 6-cloro-4(ciclopentilamino)-N-metilnicotinamida (50 mg, 1 equiv.) y 5-amino-3,3-difluoroindolin-2-ona (40 mg, 1,2 equiv.) se tomaron en un tubo sellado y se calentaron a 150 ºC durante 2 h en una condición cerrada. El material bruto se 40 purificó por cromatografía en columna a través de sílice y MeOH: CHCl3 como eluyente para obtener 4(ciclopentilamino)-6-(3,3-difluoro-2-oxoindolin-5-ilamino)-N-metilnicotinamida. RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1,671,82 (m, 6H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,83-3,89 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de
Síntesis de 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona: Una solución de 5-nitroindolin-2,3-diona (i) (1 g, 1 equiv.) en DCM (10
10 ml) se enfrió a 0 ºC. A la mezcla de reacción se añadió DAST (1,7 ml, 2,5 equiv.) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución de NaHCO3 al 10 % y se extrajo en DCM (dos veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para obtener el producto deseado. CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN:
15 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,495 min; CLEM (ES-API), m/z 213 (M-H).
20 Síntesis de 5-amino-3,3-difluoroindolin-2-ona: Una solución de 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona (50 mg, 1 equiv.) en EtOAC: THF: DIPEA (16 ml:4 ml:1 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió Pd/C (10 % p/p) (50 mg) a la mezcla de reacción en un autoclave pequeño. Se aplicó presión de H2 (289,58 kPa (42 psi)) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y se concentró a presión
25 reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para obtener el producto deseado. RMN 1H 400 MHz, CD3OD: δ 6,74 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,00 Hz, 1H).
30
El ejemplo 2 se preparó a través del método indicado para el Ejemplo 1, Etapa 4 usando 6-cloro-4-(ciclopentilamino)N-metilnicotinamida y 6-amino benzotiazol. CLEM m/z 368,21 (M+H)+; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s a,
35 1H), 9,22 (s, 1H), 8,56 (s a, 2H), 8,36 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10-7,90 (m, 1H), 7,57 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,85-3,67 (m, 1H), 2,82-2,66 (m, 3H), 2,01 (dq, J=12,2, 6,2 Hz, 2H), 1,84-1,56 (m, 4H), 1,50 (dt, J=12,1, 5,9 Hz, 2H).
40
Etapa 1: Síntesis de 7-nitrobenzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo: Una solución de 6-nitrobenzo[d]tiazol2-amina (3 g, 1 equiv.) en DMF (60 ml) se trató con bromopiruvato de etilo (3,3 g, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción
se calentó a 150 1C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua, y se hizo básica con amoníaco acuoso. El producto precipitó gradualmente, se filtró y se secó. El material bruto se purificó por cromatografía en columna para obtener 7-nitrobenzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo.
5 Etapa 2: Síntesis de 7-aminobenzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo: A una solución de 7nitrobenzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo (2 g, 1 equiv.) en etanol: agua 2:1 (30 ml), se añadieron cloruro de amonio (3,6 g, 10 equiv.) y polvo de hierro (1,5 g, 4 equiv.) y se dejó a reflujo a 80 ºC durante 2 h. Después de 2 h la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado se concentró al producto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet como
10 eluyente para proporcionar 7-aminobenzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo. CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,273 min; CLEM (ES-API), m/z 2,62,2 (M+H).
15 Etapa 3: Síntesis de Ejemplo 3: El Ejemplo 3 se preparó usando los métodos indicados para el Ejemplo 1 usando 6cloro-4-(ciclopentilamino)-N-metilnicotinamida y 7-aminobenzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,33 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,49-1,71 (m, 6H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,75 (d, J = 4,40 Hz, 3H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,16-8,23 (m, 3H), 8,65 (s a, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,16 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de
20 ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,826 min; CLEM (ES-API), m/z 479,2 (M+H), HPLC: XBridge Fenilo (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 ml/min; tiempo de retención: 7,85 min.
25
Ejemplo 4
Etapa 1: Síntesis de 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina: A una solución agitada de 6-cloropiridin-3-amina (7,5 g, 1 equiv.) en ácido acético (35 ml) a 0 ºC se añadió tiocianato potásico (46 g, 8,1 equiv.) seguido de adición gota a gota de Br2 (5 ml, 1,6 equiv.) en ácido acético (15 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 ºC durante 2 h. La mezcla
35 de reacción se calentó después a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se inactivó con solución de amoníaco que generó un precipitado sólido. El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 5clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina pura. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H).
40 Etapa 2: Síntesis de 6-(5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)-4-(isopropilamino)-N-metilnicotinamida: el Ejemplo 4 se preparó usando los métodos indicados para el Ejemplo 1 usando 6-cloro-4-(ciclopentilamino)-N-metilnicotinamida y 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,31-1,32 (m, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 8,38 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7 µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98% ACN: 2% H2O: 10mM
45 NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 2,38 min; CLEM (ES-API), m/z 375,0 (M-H), HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 ml/min; tiempo de retención: 12,84 min.
Síntesis de 2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de metilo: A una solución de K2CO3 (34,8 g, 2 equiv.) en DMF (280 ml), se añadió clorhidrato de éster metílico de L-serina (1 equiv.), yoduro potásico (10,8 g, 0,5 equiv.) y bromuro de bencilo (38 ml, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el exceso de DMF y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna a través de gel de sílice (EtOAc: éter de pet como eluyente) para proporcionar 2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de metilo. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 2,49 (s, 1H), 3,58-3,59 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,77-3,80 (m, 3H), 3,90-3,94 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 10H).
10 Síntesis de 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de (R)-metilo: A una solución fría en hielo de 2-(dibencilamino)-3hidroxipropanoato de metilo (15 g, 1 equiv.) en THF (95 ml), DAST (13,1 ml, 1,23 equiv.) se añadió gota a gota en atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. de NaHCO3 al 10 % a 0 ºC y se extrajo en acetato de etilo (dos veces). Las capas
15 orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para producir 3(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de (R)-metilo. RMN 1H: 400 MHz, CDCl3: δ 2,93-3,11 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,82-3,85 (m, 2H), 4,98-5,13 (m, 1H), 7,22-7,34 (m, 10H).
20
Síntesis de (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ol: A una solución agitada de LiBH4 (34,5 ml, 1,4 equiv.) en THF (300 ml), se añadió gota a gota 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de (R)-metilo (15 g, 1 equiv.), en THF (150 ml) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
25 agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio a 0 ºC y se extrajo en acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para producir (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ol.
30
Síntesis de (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol: A una solución desgasificada de (R)-3-dibencilamino-2-fluoropropan-1ol (2 g, 1 equiv.) en etanol (50 ml), Pd/C al 10 % (0,2 equiv.) y Pd(OH)2 (0,2 equiv.), se añadieron y la mezcla de reacción se hidrogenó en un autoclave a 60 ºC a 10 Kg (965,26 kPa (140 psi)) de presión durante 14 h. La mezcla
35 de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró para producir (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol.
Síntesis de 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de (R)-etilo: Se preparó de acuerdo con el método como se 40 describe para la síntesis de 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de (R)-metilo.
Síntesis de (R)-4-(dibencilamino)-3-fluoro-2-metilbutanol-2-ol: A una solución de 3-(dibencilamino)-2
45 fluoropropanoato de (R)-etilo (15 g, 1 equiv.) en THF (150 ml), bromuro de metil magnesio (3 M en éter de dietilo) (15 ml, 2,5 equiv.) se añadió gota a gota a 0 ºC en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó lentamente alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado a 0 ºC y se extrajo en acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en
50 columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para proporcionar (R)-4-(dibencilamino)-3-fluoro-2metilbutanol-2-ol. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 0,92-0,92 (m, 3H), 0,98-0,98 (m, 3H), 2,53-2,94 (m, 2H), 3,51-3,81 (m, 4H), 4,34-4,46 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H).
Síntesis de (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol: (R)-4-(dibencilamino)-3-fluoro-2-metilbutanol-2-ol se desprotegió usando los procedimientos indicados para la síntesis de (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol.
Síntesis de ácido (R)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoico: A una solución de 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato
10 de (R)-etilo (5,5 g, 1 equiv.) en EtOH (30 ml), se añadió LiOH (5 equiv.) disuelto en agua (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en una cantidad mínima de agua y se neutralizó con HCl 6 N dando como resultado un sólido blanco. El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar ácido (R)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoico. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN;
15 gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,64 min; CLEM (ES-API), m/z 288,8 (M+H).
Síntesis de (R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-N-metoxi-N-metilpropanamida: A una solución de ácido (R)-3
20 (dibencilamino)-2-fluoropropanoico (1,4 g, 1 equiv.) en DMF (5 ml), se añadieron N,O-dimetilhidroxilamina.Hcl (0,7 g, 1,5 equiv.), EDC.HCl (1,8 g, 2 equiv.) y DIPEA (4,5 ml, 5 equiv.) seguido de la adición de HOBT (0,65 g, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el exceso de DMF y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera seguido de agua. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El
25 material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice y EtOAC: éter de pet como eluyente para producir (R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-N-metoxi-N-metilpropanamida. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,71 min; CLEM (ES-API), /z 331,8 (M+H).
30
Síntesis de (R)-4-(dibencilamino)-3-fluorobutan-2-ona: Una solución de (R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-N-metoxi-Nmetilpropanamida (0,9 g, 1 equiv.) en THF (10 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió bromuro de metil magnesio (3 equiv., 3 M en éter de dietilo) a la mezcla de reacción. Después de completarse la adición la reacción se calentó a
35 temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó usando una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (R)-4-(dibencilamino)-3-fluorobutan-2-ona. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,73 min; CLEM (ES-API), m/z 286,8 (M+H).
40 Síntesis de (R)-1-(dibencilamino)-2-fluoro-metilpentan-3-ona y (R)-1-ciclopropil-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1ona: Estos compuestos se prepararon usando los métodos descritos para la síntesis de (R)-4-(dibencilamino)-3fluorobutan-2-ona usando reactivos de Grignard iso-propilo o ciclopropilo, respectivamente.
Síntesis de (R)-4-(dibencilamino)-1,1,1,3-tetrafluoro-2-metilbutan-2-ol: A una solución de (R)-4-(dibencilamino)-3
fluorobutan-2-ona (1,2 g, 1 equiv.) en THF (15 ml), se añadió CF3TMS (3 g, 5 equiv.) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió TBAF (1 M en THF, 21 ml, 5 equiv.) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 h a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 2 M. El producto se extrajo en MTBE y la capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
5 concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida a través de sílice y EtOAC: éter de pet como eluyente para producir el compuesto del título (R)-4-(dibencilamino)-1,1,1,3-tetrafluoro-2-metilbutan-2-ol como una mezcla de diastereómeros. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,77 min; CLEM (ES-API), m/z 356,8 (M+H).
10
Síntesis de (2R)-1-(dibencilamino)-2-fluoro-4-metilpentan-3-ol: A (R)-1-(dibencilamino)-2-fluoro-metilpentan-3-ona (0,9 g, 1 equiv.) en THF:MeOH (2:1) (10 ml) se añadió NaBH4 (0,2 g, 2 equiv.) en porciones a 0 ºC y se dejó agitar 15 durante 1 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4 metilpentan-3-ol como una mezcla de diastereómeros. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A =
20 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,76 min; CLEM (ES-API), m/z 316,8 (M+H).
Síntesis de (2R)-1-cilopropil-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ol y (3R)-4-(dibencilamino)-3-fluorobutan-2-ol: Estos compuestos se prepararon usando los métodos descritos para la síntesis de (2R)-1-(dibencilamino)-2-fluoro-425 metilpentan-3-ol partiendo de (R)-1-ciclopropil-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ona y (R)-4-(dibencilamino)-3fluorobutan-2-ona.
Síntesis de (3R)-2-ciclopropil-4-(dibencilamino)-1,1,1,3-tetrafluorobutan-2-ol: Este compuesto se preparó usando el método descrito para la síntesis del compuesto (R)-4-(dibencilamino)-1,1,1,3-tetrafluoro-2-metilbutan-2-ol partiendo 30 de (R)-1-ciclopropil-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ona.
Síntesis de (3R)-4-amino-1,1,1,3-tetrafluoro-2-metilbutan-2-ol, (2R)-1-amino-2-fluoro-4-metilpentan-3-ol, (2R)-3amino-1-ciclopropil-2-fluoropropan-1-ol, (3R)-4-amino-2-ciclopropil-1,1,1,3-tetrafluorobutan-2-ol. Estos compuestos se prepararon usando el método de desprotección de bencilo descrito para la síntesis de (R)-3-amino-2
35 fluoropropan-1-ol.
(3R)-4-amino-1,1,1,3-tetrafluoro-2-metilbutan-2-ol: CL/EM: método ELSD. Tiempo de retención: 1,804 min; CLEM (ES-API), m/z 175,6 (M-H).
40 Ejemplo 5
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-(isopropilamino)nicotinato de etilo: A una solución de 4,6-dicloronicotinato (1 g, 1 equiv.) en DMA (5 ml) se añadieron DIPEA (3,97 ml, 5 equiv.) y propan-2-amina (0,5 g, 2 equiv.). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el disolvente en exceso. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el producto bruto. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (EtOAc: éter de pet como eluyente) para producir 6-cloro-4(isopropilamino)nicotinato de etilo. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,90 min; CLEM (ES-API), /z 243,7 (M+H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotinato de etilo: A una solución de 6-cloro-4
10 (isopropilamino)nicotinato de etilo (5 g, 20,66 mmol) en dioxano (30 ml) y H2O (5 ml) se añadió 6-amino benzotiazol (1 equiv.), xantfos (0,4 equiv.) y Na2CO3 (4 equiv.) seguido de Pd2(dba)3 (0,4 equiv.) a la mezcla de reacción y se calentó a 115 ºC durante 12 h. La masa de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado obtenido se concentró para proporcionar material bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en columna a través de gel de sílice (EtOAc: éter de pet como eluyente) para producir 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotinato de etilo (5
15 g, 68 % de rendimiento). CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,78 min; CLEM (ES-API), m/z 357,8 (M+H). RMN 1H (400 MHz CD3OD) δ 1,20-1,32 (m, 6H), 1,34-1,41 (m, 3H), 4,27-4,36 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,80, 11,60 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,33 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
20
Etapa 3: síntesis de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico: A una solución de 6(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotinato de etilo (1 g, 1 equiv.) en etanol:agua (2:1) (10 ml) se añadió 25 hidróxido de litio (5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se añadió agua. La capa acuosa se recogió y se acidificó a pH 3-4 usando ácido cítrico en hielo. El producto ácido precipitó y se filtró y se secó al vacío para proporcionar ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4(isopropilamino)nicotínico. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,65 min; CLEM
30 (ES-API), m/z 329,8 (M+H).
Etapa 4: Síntesis de (R)-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-4-(isopropilamino)nicotinamida: A una solución agitada de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico (0,2 g, 1 equiv.) y (R)-3amino-2-fluoropropan-1-ol (1,2 equiv.) en DMF (5 ml), se añadieron secuencialmente DIPEA (4 equiv.) y HATU (1 35 equiv.) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el exceso de DMF. El residuo obtenido se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna a través de gel de sílice y MeOH: CHCl3 como eluyente para proporcionar el Ejemplo 5. RMN 1H 400 MHz, CD3OD: δ 1,28 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,99 (s, 2H), 3,54-3,84 (m, 5H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,52 (dd, J= 2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,80 Hz,
40 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,613 min; CLEM (ES-API), m/z 404,2 (M+H), HPLC: Eclipse XDB C18 (150 x 4,6mm) 5µ; Disolvente A = NH4OAc 20 mM en agua; Disolvente B = ACN; gradiente 0-100 % de B durante 20 min; caudal = 1,0 ml/min; tiempo de retención: 7,39 min.
45 Los Ejemplos destacados en la Tabla 1 se prepararon usando los métodos indicados para el Ejemplo 5 usando el material de partida y la amina apropiados.
Tabla 1
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM
- 5
- 7,39 C 404,2 M+H
- 6
- 6,61 A 444,0 M-H
- 7
- 7,23 C 400,0 M-H
- 8
- 9,21 A 414,2 M+H
- 9
- 5,34 B 412,2 M+H
- 10
- 1,35 D 424,2 M+H
- 11
-
imagen101 5,92 E 475,2 M+H
- 12
- - - 489,0 M+H
Los Ejemplos destacados en la Tabla 2 se prepararon usando los métodos indicados para el Ejemplo 5 usando el material de partida y la amina apropiados.
Tabla 2
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM
- 13
- 9,28 C 446,2 M+H
- 14
-
imagen103 9,75 C 446,2 M+H
- 15
- 6,30 E 444,2 M+H
- 16
- 6,36 E 444,2 M+H
- 17
- 6,69 E 486,2 M+H
- 18
- 6,81 E 486,2 M+H
- 19
- 6,56 E 484,0 M+H
- 20
- 6,80 E 484,0 M+H
- 22
- 7,11 E 445,2 M-H
- 23
- 6,92 E 445,2 M-H
- 24
- 6,27 E 430,2 M+H
- 25
- 11,02 A 444,2 M+H
- 26
- 10,57 A 444,2 M+H
- 27
- 5,86 E 554,2 M+H
- 28
- 6,10 E 444,2 M+H
- 29
- 6,04 E 444,2 M+H
- 30
- 7,21 E 512,2 M+H
- 31
-
imagen105 7,27 E 512,2 M+H
- 32
- 8,17 A 582,2 M+H
Ejemplo 33
Etapa 1: 6-cloro-4-(ciclopentilamino)nicotinato de metilo: El compuesto se preparó usando el método descrito para la 10 síntesis de 6-cloro-4-(isopropilamino)nicotinato de etilo partiendo de 4,6-dicloronicotinato de metilo.
Etapa 2: 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopentilamino)nicotinato de metilo: El compuesto se preparó usando el 15 método descrito para la síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotinato de etilo partiendo de 6cloro-4-(ciclopentilamino)nicotinato de metilo.
20 Etapa 3: ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopentilamino)nicotínico: El compuesto se preparó usando el método descrito para la síntesis de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico (descrito en el Ejemplo 5).
Etapa 4: Síntesis de (R)-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopentilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3
metilbutil)nicotinamida: El Ejemplo 33 se preparó a partir de ácido 6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-425 (ciclopentilamino)nicotínico y (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (15) usando el procedimiento de acoplamiento
indicado para la preparación del Ejemplo 5: RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1.24-1.31 (m, 6H), 1.57-1.62 (m, 2H),
1,67-1,82 (m, 4H), 2,03-2,08 (m, 2H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 2H), 4,33-4,47 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,52 (dd,
J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H). CL/EM:
Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente 30 B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención:
1,809 min; CLEM (ES-API), /z 458,0 (M-H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN:
95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5;
gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,25 min.
Los Ejemplos indicados en la Tabla 3 a continuación se prepararon de acuerdo con los métodos indicados para el Ejemplo 33, sustituyendo donde sea apropiado, las aminas alternas para preparar apropiadamente el Ejemplo deseado.
Tabla 3
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)+
- 33
-
imagen111 6,24 E 458,0
- 34
- 7,31 A 472,0 M-H
- 35
- 5,62 E 432,2
- 36
- 6,93 B 459,0
- 37
-
imagen112 9,43 B 474,0
- 38
- 9,77 B 474,0
- 39
- 9,37 B 448,2
- 40
- 5,69 E 446,2 M-H
- 41
- 7,82 A 433,2
- 42
- 11,32 B 430,2
- 43
- 6,28 E 450,14
- 44
- 5,39 E 559,2
- 45
- 7,76 A 417,2
- 46
- 7,02 A (gradiente 30 min) 445,2
- 47
- 8,47 E 424,2 M-H
- 48
- 9,44 A 427,2
- 49
- 5,23 E 540,2
- 50
- 5,23 E 488,2
- 51
- 6,84 E 532,2
- 52
-
imagen115 5,74 E 474,2
- 53
- 5,53 E 474,2
- 54
-
imagen116 5,52 E 474,2
- 55
- 5,24 E 427,2
- 56
- 6,06 E 430,2 M-H
- 57
-
imagen118 7,33 C 496,2
- 58
- 8,43 E 424,2
- 59
- 5,54 E 510,2
- 61
- 6,99 B 487,2
- 62
- 8,48 C 442,2 M-H
- 63
- 6,51 A 510,2
- 64
- 7,34 B 502,2
- 65
- 7,95 C 576,2
- 66
-
imagen120 5,48 E 502,2
- 67
- 5,13 E 502,2
- 68
- 5,18 E 502,2
- 69
- 8,66 B 474,2
- 70
- 5,82 E 516,2
- 71
- 5,30 B 469,2
- 72
- 7,95 C 436,2
- 73
-
imagen121 7,00 C 439,2
- 74
- 11,29 J 467,2
- 75
- 10,09 E 439,2
- 76
- 8,29 B 539,2
- 77
- 5,89 E 610,5 M+2H
- 78
- 6,19 A 559,2
- 79
-
imagen122 8,66 A 425,2
- 80
- 6,85 A 413,2 M-H
- 81
- 7,95 C 423,2 M-H
- 82
- 5,14 E 425,2
- 83
- 6,19 E 446,2
- 84
-
imagen124 5,84 E 470,0 M-H
- 85
-
imagen125 5,95 K 414,2
- 86
- 5,55 E 496,2
- 87
- 7,36 E 486,2
- 88
- 6,87 E 481,2
- 89
- 6,75 E 484,2
- 90
- 5,6 E 456,2
- 91
- 6,34 E 486,2
- 92
- 6,35 A 413,2
- 93
- 5,70 E 474,2
- 94
- 5,70 E 474,2
- 95
- 6,79 E 479,2
- 96
- 1,91 F 418,0
- 97
- 5,15 E 426,2
- 98
- 6,90 E 429,2
- 99
- 5,89 E 457,2 M-H
- 100
- 7,65 A 457,2
- 101
- 7,83 A 484,2
- 102
- 5,69 E 541,0
- 103
-
imagen128 6,46 E 455,3
- 104
- 5,66 M 472,2
- 105
- 7,69 L 472,2
- 106
- 15,3 y 18,3 I 458
- 107
- 5,42 B 512,2
- 108
- 6,42 E 470,4
- 109
- 6,54 E 470,4
- 110
- 5,60 E 456,2
- 111
- 5,47 K 431,5
- 112
- 8,32 G 487
- 113
- 17,23 G 487
- 114
- 6,07 G 487
- 115
- 9,78 G 487
- 116
- 9,09 G 489
- 117
-
imagen131 9,29 y 10,39 G 489
- 118
-
imagen132 11,35 G 489
- 119
- 9,3 B 427,4
- 120
- 5,87 E 450,3
- 121
- 6,21 E 480,2
- 122
- 7,07 A 425
- 123
- 5,68 A 427,3
- 124
- 5,04 E 499,2
- 125
- 5,23 E 443,2
- 126
- 1,77 A 464,2
- 127
- 9,32 E 458,2
- 128
- 5,37 A 455,2
- 129
- 1,92 A 458,2
- 130
- 6,02 E 416,2
- 131
- 6,25 E 417,2
- 132
- 8,18 B 423,5
- 133
- 1,12 G 500,2
- 134
- 5,86 A 459
- 135
-
imagen135 5,19 M 486,4
- 136
- 6,78 A 469,8
- 137
- 6,08 B 446,2
- 138
- 6,09 B 446,2
- 139
- 1,14 G 541,2
- 140
- 1,01 G 499,2
- 141
- 1,15 G 484,5
- 142
- 2,62 F 450,1
Ejemplo 143
5 Preparado de acuerdo con los métodos generales indicados para los Ejemplos 1 y 5 partiendo de (2S,3S)-3-amino3-fenilpropan-1,2-diol. CLEM 450,12; TR HPLC 8,82 min, XBridge C18 (150 x 4,6mm), 3,5m; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,0 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 15 min; Caudal: 1,0 ml/min.
10 Ejemplo 144
Preparado de acuerdo con los métodos generales indicados para los Ejemplos 1 y 5 partiendo de (2S,3S)-3-amino
15 3-fenilpropan-1,2-diol. CLEM 464,17; TR HPLC 9,39 min, XBridge C18 (150 x 4,6mm), 3,5m; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,0 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 15 min; Caudal: 1,0 ml/min. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 9,43-9,29 (m, 1H), 8,16-8,01 (m, 2H), 7,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,41-7,17 (m, 7H), 5,96-5,72 (m, 1H), 4,62 (d, J=4,3 Hz, 1H), 4,06 -3,81 (m, 1H), 3,58-3,35 (m, 3H), 1,27 (t, J=7,3 Hz, 3H).
20
Ejemplo 145
25 Preparado de acuerdo con los métodos generales indicados para los Ejemplos 1 y 5 partiendo de (S)-2-amino-2feniletanol. CLEM 420,14; TR HPLC 9,71 min, XBridge C18 (150 x 4,6mm), 3,5m; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,0 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 15 min; Caudal: 1,0 ml/min.
30 Ejemplo 147
Preparado de acuerdo con los métodos generales indicados para los Ejemplos 1 y 5 partiendo de (±)-4
aminoadamantan-1-ol para proporcionar después de HPLC quiral el Ejemplo 146 (isómero B). CLEM 450,15; TR HPLC 10,44 min, XBridge C18 (150 x 4,6mm), 3,5m; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,0 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 15 min; Caudal: 1,0 ml/min.
Ejemplo 148
10 Preparado de acuerdo con los métodos generales indicados para los Ejemplos 1 y 5 partiendo de (±)-4aminoadamantan-1-ol para proporcionar después de HPLC quiral el Ejemplo 147 (isómero A). CLEM 450,22; TR HPLC 9,81 min, XBridge C18 (150 x 4,6mm), 3,5m; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,0 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 15 min; Caudal: 1,0 ml/min.
15
Ejemplo 149
20 El Ejemplo 149 se preparó a partir de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopentilamino)nicotínico y 2-(1metilpirrolidin-2-il)etanamina usando el procedimiento indicado en el Ejemplo 5, Etapa 4.
Síntesis de los Ejemplos 150 a 158, Tabla 4, se prepararon de acuerdo con los procedimientos a los que se ha hecho referencia anteriormente. 25 Tabla 4
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM
- 149
- 1,82 F 465,2
- 150
- 6,09 E 430,2
- 151
-
imagen145 1,83 F 451,2
- 152
- 1,87 F 439,2
- 153
- 2,19 F 393,2
- 154
- 2,08 F 467,2
- 155
- 2,49 F 555,2
- 156
- 2,28 F 511,2
- 157
- 2,03 F 452,2
- 158
- 2,50 F 555,2
Ejemplo 159
Etapa 1: Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (23,5 g, 160 mmol) en (THF 250 ml) se enfrió a -78 ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió butil litio (9,7 g, 151 mmol) gota a gota y después se dejó agitar a 0 ºC durante 45
5 min. La solución de LTMP se enfrió después a -78 ºC y se trató gota a gota con una solución de 2-bromo-4-fluoro-3
(trimetilsilil)piridina (20 g, 76 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 3,5 h y después
se inactivó con hielo seco en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de
H2SO4 al 5 % y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na2SO4) y se
concentró para producir el producto bruto ácido 6-cloro-4-fluoro-5-(trimetilsilil)nicotínico (18,7 g, 80 % de 10 rendimiento) como un aceite marrón. Este producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400
MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 0,59 (s, 9H).
15 Etapa 2: A una solución de ácido 6-cloro-4-fluoro-5-(trimetilsilil)nicotínico (4 g, 13 mmol) en MeOH (100 ml) y se añadió K2CO3 (4 g, 29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a hielo y después se acidificó con H SO4 al 10 %. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). La capa orgánica separada se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el producto bruto ácido 6-cloro4-bromonicotínico (2,3 g, 75 % de rendimiento). LCMS m/z 233,9 (M)+; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,05 (s a,
20 1H), 8,77 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).
Etapa 3: Una suspensión de ácido 6-cloro-4-bromonicotínico (5 g, 21,15 mmol) en DCM (75 ml) se enfrió a 0 ºC. Se
25 añadió cloruro de oxalilo (3,70 ml, 42,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el cloruro de oxalilo en exceso y el DCM se retiraron por destilación para obtener el cloruro ácido como un aceite marrón que se usó directamente en la siguiente etapa.
30 Etapa 4: (R)-4-Amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (2,82 g, 23,26 mmol) en DCM (25 ml) se añadió TEA (8,84 ml, 63,4 mmol) a 0 ºC. El cloruro ácido preparado anteriormente se disolvió en DCM (75 ml) y se añadió gota a gota a 0 ºC a la solución de amina. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se dejó calentar a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
35 Na2SO4, se filtró y se concentró para dar (R)-6-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (2,7 g, 7,95 mmol, 37,6 % de rendimiento) como un aceite marrón. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (éter de pet:EA, 15-20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,84(s, 1H), 4,31 (ddd, J = 49,6, 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 38,4, 14,8, 6,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,17 (s, sH), 1,15 (s, 3H).
40
Etapa 5: (R)-6-Bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (3,2 g, 9,42 mmol), benzo[d]tiazol-6amina (1,84 g, 12,25 mmol), dioxano (20 ml), y Cs2CO3 (6,14 g, 18,85 mmol) se cargaron en un vial de microondas 45 de 80 ml y se desgasificaron durante 5 min con argón. Se añadió DPPF (0,522 g, 0,942 mmol) y de Nuevo se desgasificó durante 5 min seguido de PdCl2 (dppf) (0,689 g, 0,942 mmol) y se desgasificó adicionalmente durante 15
min. El vial se calentó en el microondas a 100 ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica y se secó con sulfato sódico, se concentró el residuo bruto se purificó en columna usando un 80 % de EA para proporcionar (R)-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3metilbutil)nicotinamida (1,1 g, 28 % de rendimiento). CLEM m/z 409,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72
5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,32 (dd, J = 49,2, 9,2 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,17 (m, 6H).
Etapa 6: Procedimiento general: En un vial de microondas (R)-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-cloro-N-(2-fluoro-3hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (20 mg, 0,05 mmol), butil amina (0,1 mmol), K2CO3
10 ml) se agitó durante 12 h a 120 ºC. La reacción se enfrió y el producto se purificó directamente a través de HPLC prep en fase reversa usando las siguientes condiciones: Columna: XBridge prep OBD C18, 19x100mm, 5µm, Fases móviles: A = acetato de amonio en agua 10 mM, B = Acetonitrilo, caudal 15ml/min, gradiente de 20 min. En consecuencia, se aislaron 5,7 mg (29 % de rendimiento) de Ejemplo 159.
15 Los Ejemplos descritos en la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con el método indicado para el Ejemplo 159.
Tabla 5
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM
- 159
- 1,98 F 432,0
- 160
- 2,16 F 446,2
- 161
- 1,43 F 434,0
- 162
- 2,24 F 446,0
- 163
- 2,40 F 460,2
- 164
- 1,67 F 503,0
- 165
-
imagen155 2,32 F 494,2
- 166
-
imagen156 2,15 G 494,3
- 167
- 2,20 G 514,3
- 168
- 1,99 G 510,3
Ejemplo 169
Etapa 1: A una solución de 4,6-dicloronicotinato de etilo (50 g, 227 mmol) en DMA (500 ml) se añadió DIPEA (39,7 ml, 227 mmol) y ciclopropil amina (17,6 ml, 250 mmol). La mezcla se calentó después a 90 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó en hielo troceado sin agitación. La suspensión resultante se agitó y se filtró para proporcionar el producto bruto (42 g, 91 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 241,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
Etapa 2: a una solución de 6-cloro-4-(ciclopropilamino)nicotinato de etilo (2 g, 8,31 mmol) en EtOH (14 ml), se añadió LiOH.H2O (1,02 g, 25 mmol) y agua (6 ml, 8,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el pH se ajustó a 3-4 con HCl 1,5 N. El sólido resultante se filtró y se secó para
15 producir ácido 6-cloro-4-(ciclopropilamino)nicotínico (1,5 g, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. CLEM m/z 213,2 (M+H)+.
20 Etapa 3: A una solución agitada de ácido 6-cloro-4-(ciclopropilamino)nicotínico (0,30 g, 1,4 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (0,644 g, 1,7 mmol), DIPEA (0,74 ml, 4,23 mmol) y (1R,4R)-4-amino-1-metilciclohexanol (0,219 g, 1,693 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El DMF se evaporó a partir de la mezcla de reacción y el residuo se repartió con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua fría (3 veces). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto bruto que se purificó después por
25 cromatografía en columna ultrarrápida (10 % de MeOH/DCM) para producir 6-cloro-4-(ciclopropilamino)-N-(4-hidroxi4-metilciclohexil)nicotinamida (310 mg, 63 % de rendimiento). CLEM m/z 324,2 (M+H)+.
Etapa 4: Una solución de 6-cloro-4-(ciclopropilamino)-N-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)nicotinamida (0,100 g, 0,309 mmol) en dioxano (10 ml) se añadieron benzo[d]tiazol-6-amina (0,056 g, 0,37 mmol), Xantfos (0,071 g, 0,124 mmol) 30 y carbonato sódico (0,131 g, 1,24 mmol). La solución se purgó con N2 durante 10 min. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,113 g, 0,124 mmol) y la mezcla se purgó con N2 durante unos 10 min adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc. La mezcla se filtró a través de CELITE® y se concentró a un residuo que se purificó a través de HPLC preparativa para proporcionar 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopropilamino)-N-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)nicotinamida (7 mg,
35 5 % de rendimiento).
Los Ejemplos en la tabla a continuación se prepararon de forma análoga al Ejemplo 169, sustituyendo donde sea apropiado, las aminas alternativas en la secuencia sintética. Adicionalmente, los métodos indicados para el Ejemplo 5 pueden emplearse para preparar Ejemplos en esta tabla, sustituyendo donde sea apropiado, las aminas
40 alternativas en la secuencia sintética.
Tabla 6
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)
- 169
- 6,19 E 438,0
- 170
- 6,8 A 448,5
- 171
- 5,72 E 450,2 M+H
- 172
- 1,62 H 440,6
- 173
- 3,94 H 440,6
- 174
- 1,31 G 471,6 (M+)
- 175
- 0,84 G 499,3
- 176
-
imagen162 1,42 G 438,3
- 177
- 1,48 G 484,2
- 178
- 1,32 G 441,2
- 179
- 1,38 G 499,3
- 180
- 1,33 G 441,1
- 181
- 1,49 G 484,2
- 182
- 1,24 G 511,6
- 183
- 1,46 G 485,2
- 184
- 1,67 G 495,2
- 185
- 1,22 O 503,2
- 186
- 1,22 O 531,2
- 187
-
imagen164 1,35 G 513,2
- 188
- 1,79 G 559,3
- 189
- 1,21 O 525,2
- 190
- 1,42 G 527,2
- 191
- 1,48 G 541,3
- 192
- 0,97 O 484,2
- 193
-
imagen166 1,10 O 508,2
- 194
- 1,14 O 525,2
- 195
- 1,33 G 495,2
- 196
- 1,22 G 525,2
- 197
- 1,20 G 466,4
- 198
- 1,59 G 513,2
- 199
- 1,26 G 427,1
- 200
- 1,22 G 467,2
- 201
- 1,45 G 530,2
- 202
- 1,26 G 530,2
- 203
- 1,24 G 425,1
- 204
- 1,28 G 503,2
- 205
- 1,16 G 538,3
- 206
- 1,55 G 510,3
- 207
- 1,26 G 530,2
- 208
- 1,50 G 532,3
- 209
- 1,17 G 441,2
- 210
- 1,64 G 397,5
- 211
- 1,55 G 463,2
- 212
- 1,33 G 496,2
- 213
- 1,29 G 518,2
- 214
- 1,36 G 603,3
- 215
-
imagen169 1,42 G 475,1
- 216
- 1,38 G 467,2
- 217
-
imagen170 1,46 G 489,2
- 218
- 1,44 G 524,2
- 219
- 1,40 G 516,2
- 220
- 1,25 G 563,2
- 221
- 1,22 O 453,1
- 222
-
imagen172 1,13 O 504,2
- 223
- 1,12 G 451,0
- 224
- 1,12 G 437,2
- 225
- 1,29 G 481,2
- 226
- 1,31 G 551,2
- 227
- 1,30 G 493,2
- 228
- 1,32 G 453,2
- 229
- 1,49 G 493,2
- 230
-
imagen174 5,32 B 492,5
- 231
- 5,49 B 492,5
- 232
- 5,5 B 488,2
- 233
- 5,62 B 488,2
- 234
- 5,51 B 488,2
- 235
- 6,35 A 492,2
- 236
- 5,21 E 414,3
- 237
- 6,82 A 458
- 238
- 5,4 B 455,4
- 239
- 5,06 B 401,4
- 240
- 5,53 E 416,36
- 241
- 5,95 E 428,39
- 242
- 5,89 B 478,2
- 243
- 6,70 A 450,31
- 244
- 6,22 A 434,25
- 245
- 9,87 N 460
- 246
- 12,5 N 460
- 247
- 6,08 A 460,2
- 248
- 6,05 A 460,2
- 249
- 9,64 B 476,39
- 250
- 5,5 B 429,4
- 251
- 5,31 M 432,28
- 252
- 6,55 A 446,27
- 253
- 6,20 A 448,28
- 254
- 11,02 B 460,2
- 255
- 11,01 B 460,2
- 256
- 5,80 A 476,2
- 257
- 6,00 E 466,37
- 258
- 11,36 B 478,2
- 259
-
imagen178 11,37 B 478,2
- 261
- 5,94 E 441,5
- 262
- 6,37 E 450,0
- 263
- 18,21 N 446
- 264
-
imagen180 7,04 A 482,33
- 265
-
imagen181 7,07 A 482,36
- 266
- 9,22 B 476
- 267
- 5,98 E 474,44
- 268
- 5,98 E 474,44
- 269
- 5,57 A 433,4
- 270
-
imagen183 5,74 A 476,2
- 271
- 5,72 A 476,2
- 272
- 9,10 A 428,2
- 273
- 8,69 E 460,2
- 274
- 8,69 E 460,2
- 275
-
imagen184 9,02 E 444
- 276
- 7,44 K 428,2
- 277
- 8,08 K 430,5
- 278
- 7,65 K 428,6
- 279
-
imagen186 6,19 C 457,9
- 280
- 9,23 B 460,2
- 281
- 8,16 B 460,2
- 282
- 7,48 E 422,2
- 283
- 7,33 C 432
- 284
-
imagen187 7,43 C 410
- 285
-
imagen188 7,35 B 476
- 286
- 5,83 E 415,2
- 287
-
imagen190 6,63 A 459,2
- 288
-
imagen191 6,64 A 433,2
- 289
- 1,53 D 429,2
- 290
- 1,41 D 427,2
- 291
-
imagen192 1,46 D 429,2
- 292
- 1,52 D 441,2
- 293
- 6,98 A 477,2
- 294
- 6,31 D 447,2
- 295
- 7,31 A 449,2
- 296
- 5,67 H 445
- 297
- 6,22 B 477,2
- 298
- 5,94 A 475,2
- 299
- 5,60 B 477,2
- 300
- 7,27 A 479,2
- 301
- 7,11 A 465,2
- 302
- 5,89 B 429,2
- 308
- 5,32 E 431,2
- 309
- 5,594 E 433,1
- 310
- 5,540 E 473,1
- 311
- 5,17 E 419,2
- 312
- 5,59 A 475,2
- 313
-
imagen195 6,64 A 451,2
- 314
- 5,75 A 465,2
- 315
-
imagen196 6,21 A 431
- 316
- 5,86 E 465,2
- 317
-
imagen198 6,61 E 492,2
Ejemplo 318
5 Una solución de ácido 4-(isopropilamino)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)nicotínico (10 mg, 0,032 mmol), PYBOP (16,66 mg, 0,032 mmol), DIPEA (0,017 ml, 0,096 mmol) y biciclo[2,2,2]octan-1,4-diamina (4,49 mg, 0,032 mmol) in DMF (1 ml) a 25 ºC se agitó durante1 h. Se añadió un lote adicional de of biciclo[2,2,2]octan-1,4-diamina (4,49 mg, 0,032 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. El producto se aisló directamente a través de HPLC
10 preparativa para proporcionar N-(4-aminobiciclo[2,2,2]octan-1-il)-4-(isopropilamino)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5ilamino)nicotinamida (3,1 mg, 21 % de rendimiento). CLEM 435,2 (M+)+; tr HPLC 1,11, Condición G.
Ejemplo 319
Etapa 1: Síntesis de 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenilamino)-6-cloronicotinato de etilo: Siguió el mismo método indicado
20 para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 1 usando 4,6-dicloronicotinato de etilo y 4-aminobenzoato de terc-butilo. CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % e ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 2,525 min; CLEM (ES-API), m/z 377,0 (M+H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenilamino)nicotinato de etilo: Siguió el mismo método indicado para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 2 usando 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenilamino)-6cloronicotinato de etilo y benzo[d]tiazol-6-amina.
Etapa 3: Síntesis de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenilamino)nicotínico: Siguió el 10 mismo método indicado para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 3 usando 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(4-(tercbutoxicarbonil)fenilamino)nicotinato de etilo.
15 Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutilcarbamoil)piridin-4ilamino)benzoato de terc-butilo: Una solución agitada de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-((4-(tercbutoxicarbonil)fenil)amino)nicotínico (0,4 g, 0,865 mmol), DIPEA (0,76 ml, 4,3 mmol), HATU (0,33 g, 0,87 mmol) en DMF (10 ml) se añadió (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (0,105 g, 0,87 mmol). La reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró y el producto bruto se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (15
20 ml), salmuera (15 ml), se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (columna 12 g REDISEP®) eluyendo cloroformo/metanol (0-10 %) para proporcionar 4-((2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-((2-fluoro-3hidroxi-3-metilbutil)carbamoil)piridin-4-il)amino) benzoato de terc-butilo (0,3 g, 61,3 % de rendimiento) como un sólido marrón. CLEM (ES-API), mlz 566,0 (M+H).
25
Etapa 5: Síntesis de ácido 4-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutilcarbamoil)piridin-4ilamino)benzoico: Una solución de 4-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutilcarbamoil)piridin-4ilamino)benzoato de terc-butilo (200 mg) n DCM (10 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió TFA (5 ml) gota a gota a la 30 mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó después a 50 ºC durante 4 h. Después de completarse las 4 h la mezcla se purificó en fase reversa (60:40 : ACN/NH4OAc para proporcionar el compuesto). CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: 20mM NH4OAc; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante
1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,117 min; CLEM (ES-API), m/z 510,2 (M+H).
Etapa 6: Síntesis de (R)-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(4(metilcarbamoil)fenilamino)nicotinamida: Siguió el mismo método indicado para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 4 5 (acoplamiento amida) usando ácido 4-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutilcarbamoil)piridin4-ilamino)benzoico y metil amina. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,18-1,19 (m, 6H), 2,80 (d, J = 4,40 Hz, 3H), 3,393,46 (m, 1H), 3,67-3,83 (m, 1H), 4,31-4,46 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,71 (t, J = 5,60 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,49 (s, 1H). CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; 10 Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: 20mM NH4OAc; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,346 min; CLEM (ES-API), m/z 523,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 ml/min; tiempo de retención: 5,02
15 min.
Los ejemplos en la tabla a continuación se prepararon de forma análoga al Ejemplo 319, sustituyendo donde sea apropiado, las aminas alternativas en la secuencia sintética.
20 Tabla 6
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM
- 319
- 5,02 E 523,2
- 320
- 5,05 A 509,2
- 321
- 5,49 E 549,2
- 322
- 5,42 E 537,2
- 323
- 5,24 E 535,2 M-H
- 324
- 8,46 C 591,2
- 325
- 9,19 B 553,2
- 326
- 8,00 C 551,2
Ejemplo 327
5
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-(3-hidroxiciclohexilamino)nicotinato de etilo: Siguió el mismo método indicado para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 1 usando 4,6-dicloronicotinato de etilo y (3S)-3-aminociclohexanol. CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de
10 MeOH: 10 % de H2mlz 299,0 (M+H).
Etapa 2: Síntesis de ácido 6-cloro-4-((1S)-3-hidroxiciclohexilamino)nicotínico: Siguió el mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 3 usando 6-cloro-4-(3-hidroxiciclohexilamino)nicotinato. CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,095 min; CLEM (ES-API), mlz 271,0 (M+H).
Etapa 3: Síntesis de 6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-((1S)-3-hidroxiciclohexilamino)nicotinamida: Siguió el 10 mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 4, usando (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol y ácido 6-cloro-4-((1S)-3-hidroxiciclohexilamino)nicotínico.
Etapa 4: Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(3hidroxiciclohexilamino)nicotinamida: Siguió el mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 2, usando 15 6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-((1S)-3-hidroxiciclohexilamino)nicotinamida y benzo[d]tiazol-6-amina. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,01-1,82 (m, 9H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,83-1,86 (m, 1H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,202,23 (m, 1H), 2,90-2,91 (m, 1H), 3,34 (1H, emergió con pico de agua), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 1H), 4,264,41 (m, 1H), 4,67 (d, J= 4,80 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 2,00, 9,00 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 8,29 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 8,37-8,40 (m, 2H), 8,65 (d, J= 2,00 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). CL/EM: ZORBAX® 20 SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,412 min; CLEM (ES-API), m/z 488,2 (M+H). HPCL: XBridge Fenilo (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min de tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 ml/min; Tiempo de
25 retención: 5,69 min.
Ejemplo 328
30 El otro diastereómero de alcohol se aisló como Ejemplo 328: RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,01-1,82 (m, 8H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,83-1,86 (m, 1H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,90-2,91 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 4,26-4,41 (m, 1H), 4,67 (d, J= 4,80 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,00, 9,00 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 8,29 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 8,37-8,40 (m, 2H), 8,65 (d, J= 2,00 Hz, 1H),
35 9,14 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,403 min; CLEM (ES-API), m/z 488,2 (M+H). HPCL: XBridge Fenilo (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min de tiempo de
40 ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; Tiempo de retención: 6,06 min.
Ejemplo 329
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-((1S)-3-fluorociclohexilamino)nicotinato de etilo: Una solución de 6-cloro-4-((3hidroxiciclohexil)amino)nicotinato de etilo (0,3 g, 1 equiv.) en DCM (10 ml) se enfrió a -78 ºC y se agitó durante 5 5 min. Se añadió a la mezcla de reacción Xtal-Fluoro-E (1,2 equiv.). Después de completarse la adición la reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl a -78 ºC y se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El material bruto obtenido se purificó a través de cromatografía en columna (EtOAc: éter pet) para proporcionar 6-cloro4-((1S)-3-fluorociclohexilamino)nicotinato de etilo. CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10
10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,981 min; CLEM (ES-API), mlz 301 (M+H).
15 Etapa 2: Síntesis de ácido 6-cloro-4-((1S)-3-fluorociclohexilamino)nicotínico: Siguió el mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 3 usando 6-cloro-4-((1S)-3-fluorociclohexilamino)nicotinato. CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de
20 retención: 1,393 min; CLEM (ES-API), m/z 273,0 (M+H).
Etapa 3: Síntesis de 6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-((1S)-3-fluorociclohexilamino)nicotinamida: Siguió el
25 mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 4, usando (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol y ácido 6-cloro-4-((1 S)-3-fluorociclohexilamino)nicotínico.
Etapa 4: Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(3fluorociclohexilamino)nicotinamida: Siguió el mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 2, usando 30 6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-((1S)-3-fluorociclohexilamino)nicotinamida y benzo[d]tiazol-6-amina. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,16-1,17 (m, 6H), 1,55-1,91 (m, 9H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3-,61-3,73 (m, 1H), 4,26-4,41 (m, 1H), 4,76-4,88 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,42-8,45 (m, 3H), 8,64-8,66 (m, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,23 (s, 1H). CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B
35 durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), mlz 490,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,395 min.
5 Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)nicotinato) de etilo: Siguió el mismo método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 1 usando 4,6-dicloronicotinato de etilo y (1R,2R)-2-aminociclopentanol. CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7 µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H24COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,786 min; CLEM (ES-API), m/z 285,2 (M+H).
10
Etapa 2: 6-cloro-4-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)nicotinato de etilo (1,3 g, 4,57 mmol) en THF (10 ml), MeOH (4 ml) y agua (2 ml) se añadió LiOH (0,328 g, 13,7 mmol) y se agitó a ta durante 18 h. La capa orgánica se evaporó
15 y el pH de la mezcla bruta se ajustó a 6 con HCl 1,5 N para precipitar el ácido bruto. Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar ácido 6-cloro-4-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)nicotínico (0,95 mg, 81 % de rendimiento). CLEM (ES-API), m/z 257,4 (M+H).
20 Etapa 3: Una solución de ácido 6-cloro-4-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)nicotínico (900 mg, 3,51 mmol) en DMF (10 ml) y (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (425 mg, 3,51 mmol) se añadió HATU (1333 mg, 3,51 mmol) y DIPEA (0,612 ml, 3,51 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a ta. El DMF se retiró al vacío y la masa bruta se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaHCO3,
25 después se secó y se concentró para dar 1,4 g de masa bruta que se purificó por cromatografía en columna (CCl3:MeOH :9,5/0,5) para proporcionar el producto. CLEM m/z 360,5 (M+H).
Etapa 4: Siguió el método descrito para la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 2, usando 6-cloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroxi3-metilbutil)-4-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)nicotinamida y quinazolin-6-amina. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: 30 δ 1,16-1,17 (m, 6H), 1,39-1,44 (m, 1H), 1,54-1,87 (m, 5H), 2,17-2,21 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,50-3,52 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,27-4,42 (m, 1H), 4,81 (d, J= 0,80 Hz, 1H), 4,97-4,98 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 8,40-8,42 (m, 1H), 8,48-8,50 (m, 2H), 8,62 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,57 (s, 1H). CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B
35 durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 469,2 (M+H). HPLC: Eclipse XDB C18 (150 x 4,6mm) 5µ; Disolvente A = NH4OAc 20 mM en agua; Disolvente B = ACN; gradiente 0-100 % de B durante 20 min; caudal = 1,0 ml/min; tiempo de retención: 7,946 min.
Los Ejemplos en la Tabla 7 pueden prepararse de acuerdo con los métodos generales indicados para la preparación del Ejemplo 330 anterior.
Tabla 7
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)
- 330
-
imagen220 7,95 C 469,2
- 331
-
imagen221 7,79 C 488,2
- 332
- 8,21 C 488,2
- 333
- 6,14 E 528,2
- 334
- 6,25 E 528,2
- 335
-
imagen222 10,36 B 474,0
- 336
- 5,02 E 456,2
- 337
- 9,31 B 446,0
- 338
-
imagen224 4,87 E 469,2
Síntesis de 6-cloro-4-((1R)-2-fluorociclopentilamino)nicotinato de etilo: Una solución de 6-cloro-4-(((2S)-2
5 hidroxiciclopentil)amino)nicotinato de etilo (1,0 g, 1 equiv.) en DCM (15 ml) se enfrió a 0 ºC, se añadió DAST (0,7 ml, 1,5 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 ºC y se inactivó con una solución de NaHCO3 al 10 %. El producto se extrajo en DCM. La capa acuosa se lavó con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
10 ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para obtener el producto deseado. CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H24COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 2,013 min; CLEM (ES-API), m/z 287,2 (M+H).
Síntesis de 6-cloro-4-(2-oxociclopentilamino)nicotinato de (R)-etilo: Una solución de 6-cloro-4-(((2S)-2hidroxiciclopentil)amino)nicotinato de etilo (0,5 g, 1 equiv.) en DCM (20 ml) se añadió Peryodinano de Dess-Martin (2,98 g, 4 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se
20 concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para obtener el producto deseado. CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,863min; CLEM (ES-API), m/z 283,2 (M+H).
25
Síntesis de 6-cloro-4-(2,2-difluorociclopentilamino)nicotinato de (R)-etilo: 6-cloro-4-((2-oxociclopentil)amino)nicotinato de etilo (0,57 g, 1 equiv.) en DCM (10 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió DAST (0,67 ml, 2,5 equiv.) gota a gota a la
mezcla de reacción y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se inactivó con NaHCO3 al 10 % a 0 ºC. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para obtener el producto deseado. CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 %
5 de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 2,017 min; CLEM (ES-API), m/z 305 (M+H).
Los ejemplos que contienen sustituciones fluoro-ciclopentilo, como se resalta en la Tabla 8, pueden prepararse a
10 partir de 6-cloro-4-((1R)-2-fluorociclopentilamino)nicotinato de etilo o 6-cloro-4-(2,2-difluorociclopentilamino)nicotinato de (R)-etilo usando variaciones de los métodos previamente descritos. Los estereoisómeros individuales pueden prepararse independientemente o separados más tarde en la secuencia sintética a través de cromatografía quiral.
Tabla 8
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)
- 339
- 6,88 E 530,2
- 340
- 6,76 E 530,2
- 341
- 6,87 E 530,2
- 342
-
imagen229 6,75 E 530,2
- 343
- 10,24 A gradiente de 30 min 476,2
- 344
- 10,15 A gradiente de 30 min 476,2
- 345
- 7,91 C 469,2
- 346
- 7,90 C 469,2
- 347
- 6,25 E 508,2
- 348
- 7,95 C 471,2
- 349
- 7,68 A 490,2
- 350
- 7,62 A 490,2
- 351
-
imagen231 4,77 E 470,2
- 352
- 5,41 B 470,2
- 353
- 5,42 B 470,2
- 354
- 5,77 E 460,2
- 355
- 5,76 E 460,2
- 356
- 6,92 E 461,2
- 357
- 7,84 A 461,2
- 358
- 9,10 E 494,2
- 359
- 5,83 B gradiente de 30 min 489,2
- 360
- 5,17 B gradiente de 30 min 488,2
Ejemplo 339
5 RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ J= 2,00 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 2,38 min; CLEM (ES-API), m/z
10 530,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,878 min.
Ejemplo 340
15
RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1,27-1,34 (m, 7H), 1,42-1,45 (m, 3H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,86-2,03 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 1H), 3,50-3,90 (m, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,62-4,99 (m, 1H), 5,02-0,00 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 20 7,92-7,98 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,38 (d, J= 2,00 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 2,38 min; CLEM (ES-API), m/z 530,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30
25 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,759 min.
Ejemplo 341
30 RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1,45-1,45 (m, 3H), 1,61-1,66 (m, 1H), 1,83-2,03 (m, 5H), 2,33-2,35 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,85-3,98 (m, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 5,00-5,01 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM;
35 gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 2,38 min; CLEM (ES-API), m/z 2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,87 min.
RMN 1H: 400 MHz, CD3δ 1,42-1,45 (m, 3H), 1,61-1,66 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 5H), 2,32-2,37 (m, 1H), 3,48-3,69 (m, 2H), 3,90-3,95 (m, 3H), 4,62-4,89 (m, 1H), 4,99-5,00 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 5 8,30 (s, 1H), 8,37 (d, J= 2,00 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 2,38 min; CLEM (ES-API), m/z 530,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de
10 ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,752 min.
Ejemplo 358
15 RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1,30 (d, J= 1,60 Hz, 6H), 1,68-1,73 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 2,35-2,39 (m, 1H), 3,46-3,50 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,34-4,94 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,37-8,37 (m, 1H), 9,09 (s, 1H). CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM;
20 Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,604 min; CLEM (ES-API), m/z 494,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 9,10 min.
25
Ejemplo 359
30 RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,30-1,31 (m, 6H), 1,68-1,99 (m, 4H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 1H), 3,423,52 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,02-4,13 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,90-7,90 (m, 2H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,68 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,00 Hz, 1H). CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de
35 retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 489,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 5,831 min.
RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,31-1,31 (m, 6H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,18-2,41 (m, 3H), 3,44
3,52 (m, 1H), 3,81-3,90 (m, 1H), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,36-4,48 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,79-7,82 (m,
5 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,68-8,69 (m, 1H). CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x
55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de
HO: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de
retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 488,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5
% de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 10 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención:
5,165 min.
Ejemplo 361
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-(3-formilciclobutilamino)nicotinato de etilo: A una solución de 6-cloro-((3
20 (hidroximetil)ciclobutil)amino)nicotinato de etilo (0,6 g, 1 equiv.) en DCM (35 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin peryodinano (3,57 g, 4 equiv.) a 0 ºC y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de CELITE® y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se recogió y se lavó con solución de NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por
25 cromatografía ultrarrápida usando EtOAc: éter de pet como eluyente para proporcionar 6-cloro-4-(3formilciclobutilamino) nicotinato de etilo. CL/EM: PUROSPHER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,54 min; CLEM (ES-API), m/z 281,2 (M+H).
30
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-4-(3-(difluorometil)ciclobutilamino)nicotinato de etilo: Una solución de 6-cloro-((3formilciclobutil)amino)nicotinato de etilo (0,11 g, 0,389 mmol) en DCM (5 ml) se enfrió a -10 °C. Se añadió DAST 35 (0,103 ml, 0,78 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con sol. de NaHCO3 sat. a 0 ºC. El producto se extrajo en DCM y los extractos orgánicos se
2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0
5 100 % de B durante 1,5 min (3,2 min de tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,975 min; CLEM (ES-API), m/z 305,0 (M+H).
Etapa 3: Síntesis de 4-(3-(difluorometil)ciclobutilamino)-6-(3a,27a-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida: Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método general indicado para la síntesis 10 del Ejemplo 5, Etapas 2 to 4 usando benzo[d]tiazol-6-amina y (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,30-1,30 (m, 6H), 1,97-2,08 (m, 4H), 2,55-2,61 (m, 4H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,38-3,41 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 3H), 4,34-4,49 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,38 (d, J= 2,00 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5
15 min; tiempo de retención: 2,38 min; CLEM (ES-API), mlz 492,0 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 30 min (36 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 6,291 min.
20 Ejemplo 362
25 Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-((1S)-3-hidroxiciclopentilamino)nicotinato de etilo: Este intermedio se preparó a partir de 3-aminociclopentanol y 4,6-dicloronicotinato de etilo siguiendo los procedimientos convencionales indicados en el Ejemplo 5. CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,70 min; CLEM (ES-API), m/z 285,1
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-4-((1S)-3-fluorociclopentilamino)nicotinato de etilo: Este intermedio se preparó a partir
35 de la reacción de 6-cloro-4-(3-hidroxiciclopentilamino)nicotinato de etilo y DAST de acuerdo con los métodos indicados para la preparación de 6-cloro-4-((1R)-2-fluorociclopentilamino)nicotinato de etilo. CL/EM: XBridge Phe 8, 4,6 x 30 mm, 3,5µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,165 min; LCMS (ES-API), m/z 287,0 (M+H).
40 Etapa 3: Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(3-fluorociclopentilamino)nicotinamida (diastereómero 1): Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método general indicado para la síntesis del Ejemplo 5, Etapas 2 to 4 usando benzo[d]tiazol-6-amina y (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol. Los diastereómeros individuales se separaron a través de HPLC preparativa quiral. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,29
45 1,33 (m, 6H), 1,61 (s, 2H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,94-1,98 (m, 1H), 2,17-2,22 (m, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,73-3,90 (m, 3H), 4,30-4,50 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,52 (dd, J= 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H). CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención:
50 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 476,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 5,904 min.
Ejemplo 363
Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(3-fluorociclopentilamino)nicotinamida
10 (diastereómero 2): RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,29-1,34 (m, 6H), 1,83-1,98 (m, 2H), 2,17-2,22 (m, 2H), 3,06 (q, J = 21,60 Hz, 2H), 3,40-3,45 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 3H), 4,30-4,50 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,52 (dd, J= 2,40, 8,60 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución);
15 tiempo de retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 476,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 5,906 min.
Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(3-fluorociclopentilamino)nicotinamida
25 (diastereómero 3): RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,29-1,34 (m, 6H), 1,62-2,00 (m, 3H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,312,33 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,33-4,48 (m, 1H), 5,135,35 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min
30 tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 476,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; Disolvente B = 95 % de ACN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 7,099 min.
Síntesis de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(3-fluorociclopentilamino)nicotinamida
40 (diastereómero 4): RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 1,24-1,29 (m, 6H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,64-1,90 (m, 1H), 1,972,26 (m, 2H), 2,28-2,47 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 3,03-3,09 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,65-3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 1H), 5,15-5,35 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 8,32 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H). CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de
45 B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,658 min; CLEM (ES-API), m/z 476,2 (M+H). HPLC: SunFire C18 (150 x 4,6mm), 3,5µ; Disolvente A = 5 % de ACN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; 2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; tiempo de retención: 7,119 min.
Ejemplo 366
A una solución de (S)-6-cloro-4-(ciclopropilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (110 mg, 0,348 mmol) en dioxano (11 ml) se añadió benzo[d]tiazol-6-amina (62,8 mg, 0,418 mmol) y agua (2 ml). La mezcla se 10 purgó con nitrógeno, después se añadió Xantfos (81 mg, 0,4 mmol), carbonato sódico (148 mg, 1,4 mmol) y se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió Pd2(dba)3 (128 mg, 0,139 mmol) y después se purgó con nitrógeno durante 5 min. La reacción se selló y se calentó a 110 ºC durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró, se disolvió en MeOH/CCl3 al 10 %, se filtró a través de un lecho de CELITE® y se concentró para obtener un sóldio marrón. El producto se purificó por TLC preparativa para proporcionar (S)-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4
15 (ciclopropilamino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metil-butil)nicotinamida (22 mg, 15 % de rendimiento). CLEM (ES-API), m/z 430,3 (M+H); RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,67 (2s, 6H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); HPLC: Tiempo de retención: 5,70 min, Condición B.
20
Ejemplo 367
25 Una solución de (R)-6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(isopropilamino)nicotinamida (2 g, 6,29 mmol) en 1,4dioxano (50 ml)) se añadió 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (0,957 g, 6,29 mmol) y Xantfos (1,457 g, 2,52 mmol) y se desgasificó durante 10 min. Se añadió carbonato de cesio (8,20 g, 25,2 mmol) y se desgasificó durante 10 min después se añdadió Pd2(dba)3 (2,305 g, 2,52 mmol) y se desgasificó durante 15 min después se selló y se calentó a 150 ºC durante 16 h. La reacción se enfrió y se filtró a través de CELITE®. Los disolventes se retiraron al
30 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 4 % / cloroformo) y las fracciones de producto se recogieron y se concentraron. La purificación adicional a través de HPLC prep proporcionó (R)-N-(2-fluoro-3hidroxi-3-metilbutil)-6-((6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)-4-(isopropilamino)nicotinamida (1,2 g, 44 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CLEM (ES-API), m/z 434,2 (M+H); RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,56 (s, 1H), 9,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz,
35 1H), 7,81 (s, 1H), 6,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,81(s, 1H), 4,35 (dd, J = 2,0, 49 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,38 (m, 1 H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,16 (m, 2H); HPLC: Tiempo de retención: 11,24 min, Condición B.
Tabla 8
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)
- 368
-
imagen253 5,30 E 432,2
- 369
- 9,49 E 476,2
Los Ejemplos en la Tabla 9 se prepararon de acuerdo con los múltiples procedimientos previamente descritos, sustituyendo, cuando sea apropiado, diversas aminas para proporcionar los Ejemplos descritos.
Tabla 9
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)
- 370
- 1,38 G 428,2
- 371
-
imagen255 1,15 G 470,5
- 372
- 7,07 A 452,2
- 373
- 5,95 E 483,8
- 374
- 6,25 E 461,2
- 379
- 5,53 E 430,2
- 380 Diastereómero 1
- 5,98 E 472,3 (MH)
- 381 Diastereómero 2
- 5,98 E 474,4
- 382
- 1,32 G 544,1
- 383
- 1,12 G 526,2 (MH)
- 384
- 1,33 G 490,1
- 385
- 1,29 G 474,2
Síntesis de diversos intermedios:
5 Etapa 1: Síntesis de ((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il)metanol: (-)-DIPT (0,524 g, 0,075 equiv.) se disolvió en DCM (250 ml) y se enfrió a -30 ºC. Se añadieron secuencialmente tamices moleculares (1,6 g), isopropóxido de titanio (IV) (0,437 ml, 0,05 equiv.) e hidroperóxido de t-butilo (TBHP en decano) (5,78 ml, 2 equiv.). La mezcla se dejó agitar durante 1 h, se añadió (E)-3-fenilprop-2-en-1-ol (4 g, 1 equiv.) en DCM (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó 3 h a -30 ºC.
10 La reacción se inactivó con 8 ml de solución acuosa de NaOH al 10 % seguido de solución de salmuera. La reacción se dejó calentar a 10 ºC y se agitó durante 10 min a 10 ºC. Se añadieron sulfato sódico anhidro (2 g) y CELITE® (2 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante otros 50 min. La mezcla de reacción después se filtró a través de una almohadilla de CELITE®. El residuo se lavó con éter y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo: éter de pet. como eluyente para proporcionar ((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il)metanol. RMN 1H: 400 MHz, CDCl3: 8 1,19-1,29 (m, 1H), 4,33 (t, = 4,80 Hz, 2H), 6,346,41 (m, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de (2R, 3R)-3-amino-3-fenilpropan-1,2-diol: A una solución de ((2S,3S)-3-feniloxiran-2-il)metanol (0,5 g, 1 equiv.) en 2-propanol (5 ml) se añadió NH4OH acuoso (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 84 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el material bruto se azeotropó con tolueno (3x30 ml) para proporcionar (2R,3R)-3-amino-3-fenilpropan-1,2-diol. El compuesto se tomó hacia la siguiente etapa sin purificación.
10
Síntesis de 3-(dibencilamino)ciclobutancarboxilato de etilo: 3-oxociclobutanecarboxilato de etilo (5,0 g, 1 equiv.) se disolvió en una mezcla de ácido acético acuoso al 10 % (25 ml) y THF (25 ml). Se añadieron secuencialmente triacetoxiborohidruro sódico (14,9 g, 2 equiv.) y dibencilamina (6,94 g, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó 15 durante 14 h a temperatura ambiente. LA mezcla de reacción después se concentró para retirar el disolvente en exceso y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua seguido de solución de NaHCO3 ac al 10 % y salmuera. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet. como eluyente para obtener el producto requerido. RMN 1H 400 MHz, CD3OD: δ 1,26 (m, 3H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,19-2,26 (m, 2H), 2,69-2,71 (m,
20 1H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,51 (d, J = 2,40 Hz, 4H), 4,11 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 7,22-7,34 (m, 10H).
Síntesis de 3-aminociclobutancarboxilato de etilo: 3-(dibencilamino)ciclobutan carboxilato de etilo (1,0 g, 1 equiv.)
25 disuelto en una mezcla de etanol (48 ml), agua (3 ml) y ácido acético (0,2 ml) se desgasificó con N2. Se añadió a la mezcla de reacción Pd/C al 10 % (0,5 g, 1,1 equiv.) en una condición inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó en un autoclave a 289,58 kPa (42 psi) a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró para obtener 3-aminociclobutanecarboxilato de etilo. RMN 1H 400 MHz, CD3OD: 8 1,29-1,30 (m, 3H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 4,16 (q, J= 7,20 Hz, 2H).
30
Síntesis de (3-(dibencilamino)ciclobutil)metanol: Una solución de 3-(dibencilamino)ciclobutancarboxilato de etilo (4,0 g, 1 equiv.) en THF (50 ml) se enfrió a -10 ºC. Se añadió borohidruro de litio (0,404 g, 1,5 equiv.) a la mezcla de 35 reacción en porciones. Después de que se completara la adición la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se enfrió a 0 ºC y se inactivo usando una solución saturada de NH4Cl. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet. como eluyente para obtener el producto requerido (3-(dibencilamino)ciclobutil)metanol. CL/EM: PUROSFER® Star
40 RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de H2O: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,955 min; CLEM (ES-API), m/z 282,2 (M+H).
45 Síntesis de (3-aminociclobutil)metanol: Usando el procedimiento de reacción descrito para la preparación de 3aminociclobutancarboxilato de etilo, se obtuvo (3-aminociclobutil)metanol a partir de (3(dibencilamino)ciclobutil)metanol. RMN 1H 400 MHz, CD3OD: δ 3,61-3,66 (m, 1H), 3,55 (d, J = 5,20 Hz, 2H), 3,333,34 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 3H).
Síntesis de 2-(3-(dibencilamino)ciclobutil)propan-2-ol: 3-(dibencilamino)ciclobutancarboxilato de etilo (1,5 g, 4,6 mmol) se disolvió en THF (30 ml) y se enfrió a -50 ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metil magnesio (1,6 ml, 5 13,9 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. La TLC indicó conversión parcial. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -15 ºC y se añadieron 3 eq adicionales de bromuro de metil magnesio (1,603 ml, 13,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se inactivó con una solución de NH4Cl sat. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un líquido como el producto bruto. El producto
10 bruto se purificó por cromatografía en columna (EA/ éter pet 15 %) para obtener 2-(3(dibencilamino)ciclobutil)propan-2-ol (1,4 g, 88 % de rendimiento) como un líquido incoloro. CL/EM: PUROSFER® Star RP-18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = 10 % de ACN: 90 % de HO: NH4OAc 20 mM; Disolvente B = 90 % de ACN: 10 % de H2O: NH4COOAc 20 mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 2,201 min; CLEM (ES-API), m/z 310,2 (M+H).
15
Síntesis de 2-(3-aminociclobutil)propan-2-ol: 2-(3-(Dibencilamino)ciclobutil)propan-2-ol (1,6 g, 5,17 mmol) se disolvió en etanol (45 ml) y se añadieron Pd-C al 10 % (0,8 g, 7,52 mmol), AcOH (4,8 ml) y agua (0,32 ml). La mezcla de
20 reacción se hidrogenó en un autoclave a 20,68 kPa (3 kg psi) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, se lavó con MeOH y se concentró para obtener un líquido incoloro como el producto (0,63 g, 94 % de rendimiento). CLEM m/z 130,1 (M+H); RMN 1H 400 MHz, CD3OD: δ 3,53-3,57 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,12-1,18 (m, 6H).
Síntesis de 6-nitrobenzo[d]oxazol: A una solución agitada de 2-amino-5-nitrofenol (0,5 g, 1 equiv.) en ortoformiato e trietilo (2,7 ml, 5 equiv.), se añadió monohidrato de ácido p-toluen sulfónico (0,031 g, 0,5 equiv.). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 ºC y el precipitado formado se filtró y se
30 lavó con éter enfriado en hielo y agua. El material sólido se secó al vacío para proporcionar 6-nitrobenzo[d]oxazol (0,38 g, 72 % de rendimiento). RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,12 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,80 Hz, 1H).
35 Síntesis de benzo[d]oxazol-6-amina: Una solución de 6-nitrobenzo[d]oxazol (0,5 g, 1 equiv.) en tolueno (10 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. SE añadió Pd/C (10 % p/p) (0,324 g, 1 equiv.) a la mezcla de reacción y se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 14 h. Después de completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se lavó con 1:1 : EtOAc:MeOH. El filtrado se evaporó al vacío
40 para proporcionar benzo[d]oxazol-6-amina (0,31 g, 77 % rendimiento). RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,32 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,00, 8,40 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
45 Síntesis de benzo[d]tiazol-2(3H)-ona: A una solución agitada de CDI (2,59 g, 1 equiv.) en THF (8 ml), se añadió aminobencenotiol (2 g, 1 equiv.) en THF (8 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó a gitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo y se lavó con HCl 1,5 N seguido de solución de NaHCO3 al 10 % y salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet. como eluyente para proporcionar benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. CL/EM: XBridge Phe 8, 4,6 x 30 mm, 3,5µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,329 min; LCMS (ES-API), m/z 150,0 (M+H).
Síntesis de 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona: A una solución agitada de benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,150 g, 1 equiv.) en ácido acético (1 ml), se añadió HNO3 (0,1 ml) a -10 ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente en cuyo momento el producto precipitó. El producto se filtró y se secó al vacío para proporcionar 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,66 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,80 Hz, 1H).
Síntesis de 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona: A una solución de 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,13 g, 1 equiv.) en etanol (6 ml): agua (3 ml), se añadieron cloruro amónico (0,36 g, 10 equiv.) y polvo de hierro (0,15 g, 4 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet. como eluyente para proporcionar 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. CL/EM: XBridge Phe 8, 4,6 x 30 mm, 3,5µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10 mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10 mM; gradiente 100 % de B durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,052 min; LCMS (ES-API), 165,0 (M+H).
Síntesis de 3-azidociclopentanona: A una solución de ciclopent-2-enona (10 g, 1 equiv.) en DCM (100 ml) y AcOH (35 ml, 5 equiv.) a 0 ºC se añadió trimetil silil azida (81 ml, 5 equiv.) seguido de TEA (3,4 ml, 0,2 equiv.). La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de completar el consumo del material de partida, la reacción se inactivó añadiendo agua. El producto se extrajo en DCM (dos veces) y la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar 3-azidociclopentanona bruta. CGEM: 125 (M): Tiempo de retención: 4,445 min.
Síntesis de 3-oxociclopentilcarbamato de terc-butilo: Una solución de 3-azidociclopentanona (10 g, 1 equiv.) en EtOAc (80 ml) se añadió Boc2O (22,3 ml, 1,2 equiv.). La solución se desgasificó con N2 seguido de la adición de Pd/C (0,850 g, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (96,53 kPa (14 psi)). La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el lecho de CELITE® se lavó minuciosamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se trituró con éter:hexano : 1:1, se filtró y se secó para dar (3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo. Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,6 min; CLEM (ES-API), mlz 200,9 (M+H).
Síntesis de 3-hidroxiciclopentilcarbamato de terc-butilo: Una solución de (3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo (2,0 g, 1 equiv.) en MeOH (20 ml) a 0 ºC se añadió NaBH4 (0,760 g, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El metanol se retiró a presión reducida y el residuo se inactivó con NH4Cl y se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El material bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet como eluyente para proporcionar 3-hidroxiciclopentilcarbamato de terc-butilo. CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,6 min; CLEM (ES-API), mlz 201,9 (M+H).
Síntesis de 3-aminociclopentanol): Una solución de (3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (1,6 g, 1 equiv.) en DCM (2 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. el dioxano se retiró al vacío para dar clorhidrato de 3-aminociclopentanol. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,2-8,19 (m, 1H), 4,12-4,23 (m, 2H), 3,43-3,58 (m, 1H), 2,04-2,10 (m, 1H), 1,88-1,94 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 1H).
15 Síntesis de 3-hidroxi-3-metilciclopentilcarbamato de terc-butilobutilo (0,25 g, 1 equiv.) en THF (10 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió bromuro de metil magnesio (3 M in THF) (0,449 g, 3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completarse las 4 h, la mezcla de reacción se inactivó usando solución sat. de NH4Cl (20 ml) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El producto se extrajo en acetato de etilo (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para proporcionar (3-hidroxi-2-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo. RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: δ 7,19 (sa, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,72-3,85 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 1,77-1,99 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 2H), 1,33-1,45 (m, 9H), 1,16-1,21 (m, 3H).
Síntesis de 3-amino-1-metilciclopentanol: Una solución de (3-hidroxi-3-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo (0,12 g) en DCM (10 ml) se trató con clorhidrato de metanol (10 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completarse el consumo del material de partida la mezcla de reacción se concentró. El material obtenido se azeotropó con MeOH (dos veces) y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-amino-1-metilciclopentanol.
35 Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentiliden)acetato de etilo: A una suspensión agitada de NaH (72,3 mg, 1,2 equiv.) en THF (10 ml) a 0 ºC se añadió fosfonoacetato de trietilo (0,55 ml, 1,1 equiv.) en THF (5 ml) y se dejó agitar durante 30 min. Se añadió (3-oxociclopentil)carbamato de terc-Butilo (500 mg, 1 equiv.) en THF (5 ml) a la mezcla de reacción a 0 ºC. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12
h. La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna a través de gel de sílice y EtOAc: éter pet como eluyente para proporcionar 2-(3-(terc-butoxi-carbonilamino)ciclopentiliden)acetato de etilo. CGEM: 269 (M); Tiempo de retención: 9,051 min.
Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentil)acetato de etilo: Una solución de 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentiliden)acetato de etilo (500 mg, 1 equiv.) en MeOH (15 ml) se desgasificó con N2 seguido de la adición de PdOH2 (261 mg, 1 equiv.). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®. El filtrado obtenido se concentró para producir 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentil)acetato de etilo. RMN 1H: 400 MHz, CDCl3: δ 4,12 (q, J= 6,80 Hz, 2H), 3,66 (s, 1H), 2,25-2,41 (m, 4H), 1,85-1,99 (m, 3H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,22 (t, 4,40 Hz, 3H).
5 Síntesis de 3-(2-hidroxietil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo: A una solución enfriada en hielo de 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentil)acetato de etilo (400 mg, 1 equiv.) en THF se añadió LAH (112 mg, 2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. Después de completarse 1 h, la reacción se inactivó con solución saturada de sulfato sódico y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 3-(2
10 hidroxietil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo. RMN 1H: 400 MHz, CDCl3: δ 3,64-3,61,89-1,99 (m, 2H),5 (m, 2H), 2,242,31 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 3H), 1,54-1,59 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,45-1,32 (m, 3H).
15 Síntesis de 2-(3-aminociclopentil)etanol: 3-(2-hidroxietil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo se trató con HCl 4 M en dioxano a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h después se concentró a sequedad para proporcionar 2(3-aminociclopentil)etanol.
20 Síntesis de N,N’-(4-fluoro-1,2-fenilen)bis(4-metilbencensulfonamida): Una solución de 4-fluorobencen-1,2-diamina (4 g, 1 equiv.) en piridina (40 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente cloruro de tosilo (15 g, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 4 h y después se inactivó con solución de HCl 1,5 N. el producto se extrajo en acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato
25 sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet como eluyente para producir N,N'-(4-fluoro-1,2-fenilen)bis(4metilbencensulfonamida). RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,34-9,38 (m, 2H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 4H), 6,80-6,90 (m, 3H), 2,37 (s, 6H).
30
Síntesis de N,N'-(4-fluoro-5-nitro-1,2-fenilen)bis(4-metilbencensulfonamida): N,N'-(4-Fluoro-1,2-fenilen)bis(4metilbencensulfonamida) (4 g, 1 equiv.) en ácido acético (40 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente HNO3 fumante (0,96 ml, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se dejó agitar después a temperatura ambiente durante 4 h.
35 Después de completarse las 4 h, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo. El producto precipitó y se agitó durante 5 min y se filtró para producir N,N'-(4-fluoro-5-nitro-1,2-fenilen)bis(4-metilbencensulfonamida).
40 Síntesis de 4-fluoro-5-nitrobencen-1,2-diamina: A una solución de N,N'-(4-fluoro-5-nitro-1,2-fenilen)bis(4metilbencensulfonamida) (0,4 g, 0,83 mmol) en agua (0,5 ml) se añadió H2SO4 (1 ml, 37,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 1 h a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a ta después se añadió agua para disolver los sólidos. Se añadió amoníaco acuoso para neutralizar la reacción y se formó una solución de color rojo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y
45 se concentraron para proporcionar 4-fluoro-5-nitrobencen-1,2-diamina (0,12g, 84 % rendimiento) CLEM m/z 170,0 (M-H).
Síntesis de 5-fluoro-6-nitrobenzo[c][1,2,5]tiadiazol: Una solución de 4-fluoro-5-nitrobencen-1,2-diamina (2 g, 1 equiv.) en DCM (40 ml) se trató con trietilamina (2,3 ml, 4 equiv.) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloruro de tionilo (0,6 ml, 1 equiv.) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet como eluyente para proporcionar 5-fluoro-6-nitrobenzo[c][1,2,5]tiadiazol.
Síntesis de 6-fluorobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-amina: A una solución de 5-fluoro-6-nitrobenzo[c][1,2,5]tiadiazol (0,6 g, 1 equiv.) en etanol (10 ml): agua (2 ml), se añadieron cloruro amónico (2,2 g, 5 equiv.) y polvo de hierro (2,3 g, 5 equiv.). La mezcla de reacción se dejó a reflujo a 80 ºC durante 2 h. Después de completarse 2 h la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado se concentró para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet como eluyente para proporcionar 6-fluorobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-amina. CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,197 min; CLEM (ES-API), m/z 170,0 (M+H).
Síntesis de 1-óxido de 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol: A una solución agitada de 4-bromo-2-nitroanilina (50 g, 230 mmol) en etanol (500 ml), se añadió (38,8 g, 691 mmol). La reacción se volvió de color marrón rojizo y se calentó a 60 ºC durante 2 h. Después de enfriar a 0 ºC, se añadió una solución de hipoclorito sódico (501 ml, 8110 mmol) durante un periodo de 5-10 min y después se agitó durante 20 min. Mientras se mantenía el enfriamiento los sólidos se filtraron y se lavaron con agua fría (500ml). Se obtuvo un sólido amarillo verdoso claro y se secó al vacío para proporcionar 1-óxido de 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (42 g, 83 % rendimiento), CGEM: 214 (M); Tiempo de retención: 7,143 min; RMN 1H 400 MHz, CDCl3: δ 7,76 (s a, 1H), 7,36 (s a, 2H).
Síntesis de 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol: A una suspensión agitada de 1-óxido de 5bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol 1 (42 g, 195 mmol) en Etanol (420 ml) se añadió una solución de fosfito de trietilo (35,2 ml, 201 mmol). Después de la adición de trietilfosfito la masa de reacción se volvió de color marrón oscuro. La reacción se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió éter de pet (200 ml) y se agitó durante 10 min. La masa de reacción se concentró para proporcionar un líquido marrón. El producto bruto se purificó a través de cromatografía en columna (1 %EA/PE) para proporcionar 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (26 g, 66 % rendimiento) como un sólido plumoso naranja claro. CGEM: 198 (M); Tiempo de retención: 5,797 min; RMN 1H 400 MHz, CDCl3: δ 8,09 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,6, 9,6 Hz, 1H).
Síntesis de benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-amina: A una solución agitada de 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (25 g, 126 mmol) en NMP (28 ml), se añadieron una solución de amoníaco (300 ml) y polvo de cobre (1,63 g, 26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 14 h. La masa de reacción se filtró a través de CELITE® y se lavó exhaustivamente con acetato de etilo (500 ml). El filtrado se lavó también con agua (500 ml) y solución de amoníaco (250ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera (200 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo que se purificó a través de cromatografía en columna (20 % EA/PE) para proporcionar benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-amina (1,5 g, 79 % de rendimiento) como un sólido plumoso amarillo verdoso. RMN 1H 400 MHz, CDCl3: δ 7,75 (dd, J = 0,4, 9,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 6,42 (s a, 2H), 6,35 (s, 1H).
Síntesis de 5-nitrobenzo[c]isotiazol: Una solución de 5-nitrobenzo[c]isotiazol-3-amina (4,0 g, 1 equiv.) en 1,4dioxano (120 ml) se enfrió a 0 ºC. A la mezcla de reacción, se añadió nitrito de isoamilo (11,56 ml, 4,2 equiv.). La mezcla de reacción se dejó alcanzar lentamente temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para retirar el exceso de disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando sílice y EtOAc: éter pet como eluyente para obtener 5-nitrobenzo[c]isotiazol (3,5 g, 80 % rendimiento). CGEM: 180 (M); Tiempo de retención: 8,191 min.
Síntesis de benzo[c]isotiazol-5-amina: Una solución de 5-nitrobenzo[c]isotiazol (4,0 g, 1 equiv.) en etanol (24 ml) y agua (6 ml) a 0 ºC se añadió HCl conc. (0,3 ml, 9,87 mmol) y polvo de hierro (0,5 g, 0,4 equiv.). La mezcla de reacción se dejó a reflujo durante 2 h. Después de completarse 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se lavó el lecho exhaustivamente con DCM. El filtrado se concentró para obtener benzo[c]isotiazol-5amina (3,1 g, 74 % de rendimiento). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1mm, 2,7µm; Disolvente A = 2 % de ACN: 98 % de H2O: NH4COOH 10mM; Disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: NH4COOH 10mM; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; tiempo de retención: 1,0 min; CLEM (ES-API), mlz 10,4 (M+H).
Síntesis de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina: A una solución de 6-cloropiridazin-3-amina (2 g, 15,4 mmol) en n-butanol (15 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (1,2 g, 15,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo lo que dio como resultado la precipitación del producto. El sólido obtenido se filtró lavándolo con n-Butanol frío y éter de dietilo. El material sólido se disolvió en una cantidad mínima de agua y se añadió una solución de NaOH 1 N lentamente. El producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 al 10 %, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para producir 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (2,1 g, 86 % rendimiento). CLEM m/z 154,5 (M+H); RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, J= 9,60 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,20 Hz, 1H).
Síntesis de imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina: Una mezcla de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,5 g, 3,26 mmol) y amoníaco (8 ml, 3,26 mmol) se calentó a 180 ºC durante 16 h. La reacción se concentró y se purificó por HPLC prep para proporcionar imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina (120mg, 27 % rendimiento). CL/EM: ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50mm, 5µm; Disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 0,136 min; CLEM (ES-API), m/z 135,2 (M+H). RMN 1H 400 MHz, CD3OD: δ 7,61 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,72 (m, 1H).
Síntesis de 6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina: A una solución agitada de 6-cloropiridazin-3-amine (1 g, 7,72 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió 2-cloropropanal (0,857 g, 9,26 mmol), La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h después se concentró. El residuo bruto se disolvió en agua y se neutralizo con bicarbonato sódico (pH = 7), el precipitado formado se filtró y se lavó para obtener 6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,920 g, 69 % rendimiento). RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,60 Hz, 1H).
Síntesis de N-(4-metoxibencil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina: Una solución de 6-cloro-3-metil-imidazo[1,2b]piridazina (0,900 g, 5,37 mmol) en DMSO (3,00 ml) se añadió (4-metoxifenil)metanamina (3,68 26,9 mmol) y la mezcla se calentó a 150 ºC durante 5 horas. El compuesto se precipitó de la reacción mediante la adición de agua y el precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con éter para proporcionar N-(4-metoxibencil)-3metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amine (0,910 g, 63 % rendimiento).
Síntesis de 3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina: Una mezcla de N-(4-metoxibencil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin6-amina (0,8 g, 2,98 mmol) y TFA (5 ml) se calentó a 65 ºC durante 2 h. Se retiró el TFA y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución de NaOH 2 N acuosa. Durante la neutralización, el producto de reacción precipitó de la solución de EtOAc. El producto se aisló por filtración y se lavó con éter para proporcionar 3-metilimidazo[1,2b]piridazin-6-amina (0,27 g, 53 % rendimiento). LCMS mlz 149,2 (M+H).
Síntesis de 6-cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina: A una solución agitada of 6-cloropiridazin-3-amina (0,5 g, 3,86 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió 1-cloropropan-2-ona (0,429 g, 4,63 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18h. La mezcla se enfrió y los disolventes se retiraron para proporcionar un residuo bruto que se disolvió en agua y se neutralizó con bicarbonato sódico neutralizado (pH=7). El precipitado formado se filtró y se lavó con agua apara proporcionar 6-cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,516 g, 80 % rendimiento). RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,12 (s, 1H), (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
Síntesis de N-(4-metoxibencil)-2-metilimidazo[1,2-b]pirazin-6-amina: (4-Metoxifenil)metanamina (2,046 g, 14,9 mmol) se añadió a una solución de 6-chloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,5 g, 2,98 mmol) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó a 150 ºC durante 5 horas. El compuesto precipitó a partir de la reacción por la adición de agua. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con éter para proporcionar N-(4-metoxi-bencil)-2metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina (0,648 g, 65 % rendimiento) como un sólido amarillo. CLEM mlz 269,2 (M+).
Síntesis de 2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina: N-(4-Metoxibencil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina (0,6 g, 2,24 mmol) se mezcló con TFA (3 ml) y se calentó a 65 ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa NaOH 2 N. Durante la neutralización, el producto de reacción precipito a partir de la solución de EtOAc-El producto se aisló por filtración y se lavó con éter para proporcionar 2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina (0,21 g, 60 % rendimiento), LCMS mlz 149,2 (M+H).
Síntesis de 5-(terc-butoxicarbonilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo: Una solución de piridin-4ilcarbamato de terc-butilo (10 g, 1 equiv.) y O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (11,28 g, 1,1 equiv.) en TF (100 ml) y agua (100 ml) se calentaron a 45 ºC en un tubo sellado en condición cerrada durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se disolvió en DMF (200 ml). K2CO3 (14,23 g, 2 equiv.) y propionato de etilo (6,06 g, 1,2 equiv.) se añadieron a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el exceso de DMF. El material bruto se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (dos veces). las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter de pet para proporcionar 5-(terc-butoxicarbonilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (7 g, 45 % rendimiento). CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0, 96 min; CLEM (ES-API), m/z 306,17 (M+H). RMN 1H 400 MHz, MeOD4: 8 8,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina: 5-((terc-butoxicarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (4 g, 1 equiv.) se disolvió en 40 % de H2SO4 (40 ml) y se calentó a reflujo 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se basificó con solución de hidróxido sódico saturada y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener pirazolo[1,5-a]piridin-52O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min (3 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 0,27 min; CLEM (ES-API), mlz 134,2 (M+H). RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: δ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 6, 31 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,55 (s a, 2H).
Síntesis de 2,2,2-trifluoro-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)acetamida: TFAA (0,636 ml, 1,2 equiv.) se añadió a una solución de pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina (0,5 g, 1 equiv.) y TEA (0,680 ml, 1,3 equiv.) en DCM (10 ml) at 0 ºC. Después de 1 h, el resido se trituró en agua, se agitó durante 5 min y después se filtró y se secó para producir 2,2,2trifluoro-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)acetamida como un sólido marrón (0,42 g, 49 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 0,4, 2,2 Hz, 1H).
Síntesis de 2,2,2-trifluoro-N-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)acetamida: A una solución de 2,2,2-trifluoro-N(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)acetamida (0,2 g, 1 equiv.) en acetonitrilo (5 ml), 1-Fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano-bis (tetrafluoroborato) (0,304 g, 1 equiv.) se añadió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó en EtOAc (25 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 seguido de salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc: éter pet, (3:7) como eluyente para proporcionar 2,2,2-trifluoro-N-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)acetamida como un sólido blanquecino (0,08 g, 37 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49-11,58 (m, 1H), 8,60-8,72 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 7,99-8,07 (m, 1H), 7,087,12 (m, 1H).
Síntesis de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5-amina: Una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5il)acetamida (0,2 g, 0,81 mmol) en metanol (2 ml):agua (2ml), se añadió K2CO3 (0,224 g, 1,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se concentró y el producto bruto se disolvió en EtOAc (25ml), se lavó con solución de NaHCO3 sódico saturado, salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5-amina como un sólido blanquecino (80 mg, 65 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16-8,28 (m, 1H), 7,65-7,76 (m, 1H), 6,29-6,42 (m, 2H), 5,56-5,75 (m, 2H).
Síntesis de N-(3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida: Una solución de 2,2,2-trifluoro-N(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)acetamida (0,2 g, 0,87 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió NCS (0,117 g, 0,87 mmol) y se agitó a TA durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se disolvió en EtOAc (25 ml), se lavó con solución de NaHCO3 sódico saturado, salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar N-(3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,18 g, 78 % rendimiento) como un sólido marrón. CLEM 263,1 (M+).
10
Síntesis de 3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-amina: Una solución de N-(3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)trifluoroacetamida (0,2 g, 0,76 mmol) en metanol (4 ml) y agua (4 ml) se añadió K2CO3 (0,210 g, 1,52 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se disolvió en EtOAc (25
15 3 sódico saturado, salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-amina (0,1 g, 71 % rendimiento) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,92 (s, 2H), 6,31 (dd, J = 0,40, 2,60 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 2,00, 7,40 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,60 Hz, 1H).
20
5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridine-3-carboxilato de etilo se preparó de forma idéntica a 5-(( terc-butoxicarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo sustituyendo butanoato de etilo en lugar de propionato de etilo como uno de los materiales de partida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,97 (s, 1H), 8,59 (dd, J =
25 0,4, 7,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,341,39 (m, 3H).
30 Síntesis de 2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-amina: 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3carboxilato de etilo (1 g, 3,13 mmol) se tomó en 40 % de H2SO4 (40 ml, 750 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se concentró y se basificó con solución de hidróxido sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para producir 2-metilpirazolo[1,5-a]piridinamina (0,28 g, 61 % rendimiento) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d,
35 J = 1,6 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,4, 7,60 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Síntesis de N-(2,5-difluorofenil)acetamida: Una solución de 2,5-difluoroanilina (3,5 g, 1 equiv.) en DCM (30 ml) a 0 ºC
40 se añadió piridina (3,3 ml, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se añadió cloruro de acetilo (2,9 ml, 1,5 equiv.) y se agitó durante 1 h. Después de completarse 1 h la reacción se inactivó con 1,5 N HCl. El producto se extrajo en DCM (dos veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El material obtenido se lavó con éter de dietilo y se secó para proporcionar N(2,5-difluorofenil)acetamida. CL/EM Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua;
45 Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,68 min; CLEM (ES-API), m/z 172,6 (M+H).
Síntesis de N-(2,5-difluorofenil)etanotioamida: Una solución de N-(2,5-difluorofenil)acetamida (2,6 g, 1 equiv.) en benceno (15 ml) se añadió P2S5 (6,7 g, 1 equiv.) y se calentó a 85 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se inactivó con solución de NaOH al 10 %. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter pet como eluyente para proporcionar N-(2,5-difluorofenil)etanotioamida. CGEM: 187 (M); Tiempo de retención: 7,065 min.
Síntesis de 5-fluoro-2-metilbenzo[d]tiazol: Una solución agitada de N-(2,5-difluorofenil)etanotioamida (0,5 g, 1 equiv.) en xileno (10 ml) se añadió carbonato de cesio (1,74 g, 2 equiv.) y se calentó a 150 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter pet como eluyente para proporcionar 5-fluoro-2metilbenzo[d]tiazol. CGEM: 167 (M); Tiempo de retención: 6,181 min.
Síntesis de 5-fluoro-2-metil-6-nitrobenzo[d]tiazol: 5-Fluoro-2-metilbenzo[d]tiazol (0,1 g, 1 equiv.) se tomó en H2SO4 (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la mezcla de reacción se añadió KNO3 (0,12 g, 2 equiv.) y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con solución de NaOH al 10 % y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 5-fluoro-2-metil-6-nitrobenzo[d]tiazol. CGEM: 212 (M); Tiempo de retención: 8,4 min.
Síntesis de 5-fluoro-2-metilbenzo[d]tiazol-6-amina: Una solución de 5-fluoro-2-metil-6-nitrobenzo[d]tiazol (0,2 g, 1 equiv.) en 80 % de EtOH (10 ml), se añadió HCl conc. (0,5 ml) seguido de polvo de hierro (0,23 g, 4,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con etanol y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 10 %. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto contenía el producto deseado junto con su otro isómero (isómero posicional). El material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice y EtOAc: éter pet como eluyente para proporcionar el compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 7,54 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,68 (s, 3H).
Síntesis de 2-metil-6-nitrobenzo[d]tiazol: A 2-metilbenzo[d]tiazol (2 g, 1 equiv.) se añadió H2SO4 3: H2SO4: 2:1) y se agitó vigorosamente durante 15 min. Lentamente la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en agua fría. El compuesto precipitó, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-metil-6-nitrobenzo[d]tiazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H).
Síntesis de 2-metilbenzo[d]tiazol-6-amina: Una solución de 2-metil-6-nitrobenzo[d]tiazol (1 g, 5,15 mmol) en EtOH/agua (8:1, 45 ml) se añadió hierro (0,86 g, 15,5 mmol) y HCl (0,47 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante
2h, se enfrió y se filtró a través de CELITE®, se retiró EtOH al vacío y la mezcla se repartió entre agua EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se aisló a través de cromatografía en columna (5 % de MeOH/CCl3) para proporcionar 2metilbenzo[d]tiazol-6-amina (0,8 g, 95 % rendimiento). CLEM 165,3 (M+H).
Síntesis de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol: 1H-Pirazol-5-amina (80 g, 963 mmol) se añadió a un RBF de múltiples bocas de 1 l equipado con un condensador a reflujo y una salida de N2 con agitación mecánica. Se añadieron DMF (1 l) y 3-etoxiacrilato de etilo (153 g, 1059 mmol) seguido de carbonato de cesio (471 g, 1444 mmol) y la mezcla se calentó a 110 ºC durante 18-24 h con agitación. La mezcla se concentró para retirar el DMF y después se añadió agua (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (700 ml x 3) y CCl3 (500 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto deseado bruto, que se trituró con EtOAc (3 volúmenes) y se filtró para obtener pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol (60 g, 46 % rendimiento) como un sólido amarillo. CLEM mlz 136,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,08 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,94 (d, = 8,0 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Síntesis de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina: Una mezcla de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol (60 g, 444 mmol) en acetonitrilo (180 ml) en un RBF de una boca de 1 l equipado con un condensador a reflujo con agitación magnética con una salida de N2 se añadió POCl3 (112 ml, 1202 mmol) y después se calentó a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se inactivó en una solución enfriada por hielo de NaHCO3 lentamente hasta que pH = 7-8 y después se extrajo en EtOAC (700 ml). La capa orgánica se separó y después se lavó con solución de NaHCO3 seguido de salmuera. La capa orgánica obtenida se lavó con solución de NaHCO3 al 10 % (150 ml) se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (65 g, 95 % rendimiento) como un sólido amarillo. CLEM mlz 154,0 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
Síntesis de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina: 5-Cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (65 g, 423 mmol) en un autoclave de 1 l se añadió NH4OH acuoso y después se calentó a 100 ºC durante 18-24 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró y después se extrajo EtOAC (250 ml x 4). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se filtró y se concentró para dar pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (50 g, 88 % rendimiento) Como un sólido amarillo. CLEM m/z 135,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H).
Síntesis de 3-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina: a una suspensión agitada de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (0,3 g, 2,24 mmol) en THF (15 ml) se añadió 1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano-bis tetrafluoroborato (1,17 g, 3,35 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 16 h. La mezcla se concentró para obtener un sólido blanquecino y el producto bruto se purificó por TLC preparativa (100 % EtOAc) para proporcionar 3fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina como un sólido blanco (70 mg, 20 % rendimiento). CLEM mlz 153,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (dd, J = 1,60, 7,60 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 6,99 (bs, 2H), 6,22 (d, J
Síntesis de 3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina: A una solución agitada de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (200 mg, 1,5 mmol) en THF (10 ml) a -78 ºC se añadió NCS (200 mg, 1,5 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta y se
agitó durante 16 h. La reacción se concentró, se añadió agua y el sólido precipitado se filtró y se secó para producir 3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (140 mg, 54 % rendimiento). CLEM mlz 169,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,16 (bs, 2H), 7,89 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,20 Hz, 1H).
Síntesis de 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol: A una solución agitada de 3-metil-1H-pirazol-5-amina (5,0 g, 51,5 mmol) en DMF (50 ml) se añadió CsCO3 (33,5 g, 103 mmol) y (E)-etil 3-etoxiacrilato (8,91 g, 61,8 mmol). La mezcla se calentó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta, se añadió ácido acético (50 ml) y se agitó durante 30 min a ta. El sólido bruto se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Los sólidos se trataron con EtOAc para obtener 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol (2,5 g, 30 % rendimiento) como un sólido amarillo pálido. CLEM mlz 148,2 (M-H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s a, 1H), 8,33 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
15
Síntesis de 5-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina: 2-Metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol (2,0 g, 13,4 mmol) estaba en DCE (40 ml) se añadió POBr3 (11,53 g, 40,2 mmol) a ta y después se calentó a 100 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se concentró y se inactivó en agua helada. La mezcla se basificó con Na2CO3, se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto como un sólido color amarillo. El material se purificó a través de cromatografía en columna (20 % EtOAc: éter pet) para proporcionar 5-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1,6 g, 51 % rendimiento) como un sólido amarillo pálido, LCMS mlz 212,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 0,40, 7,00 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
25
Síntesis de 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina: 5-Cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1,6 g, mmol) se calentó en amoníaco metanólico (32 ml, 224 mmol) y a 100 ºC durante 16 h. La reacción se concentró y el producto se purificó a través de cromatografía en columna (5 % MeOH:CCl3) para proporcionar 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5amina (1,0 g, 83 % rendimiento). CLEM mlz 149,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,65 (bs, 2H), 6,10 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Etapa 1: Síntesis de 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol: A una solución agitada de 1H-pirazol-5-amina (1 g, 12 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió 2-fluoromalonato de dietilo (3,22 g, 18 mmol) y etóxido sódico (7,8 g, 24 mmol, 9 ml de una solución al 21 %). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se calentó a reflujo y se concentró. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir 6fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol (0,8 g, 39 % rendimiento) como un sólido blanco. CLEM mlz 168,2 (M-).
Etapa 2 [véase la anterior]: 6-Fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol (1 g, 5,91 mmol) se añadió POCl3 (2,76 ml, 29,6
45 3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto bruto se purificó a través de cromatografía en columna (20 % EtOAc:hexane) para proporcionar 5,7-dicloro-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,35 g, 36 % rendimiento) como un sólido blanco. CLEM mlz 206,0 (M+); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 3: 5,7-Dicloro-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,8 g, 3,88 mmol) en un tubo sellado se añadió NH4OH (5 ml, 128 mmol) y se agitó durante 12 h a 80 ºC. La mezcla se enfrió a ta, se concentró y el producto bruto 5-cloro-6fluoropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-amina (0,7g, 97 % rendimiento) se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 187,1 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (s a, 2H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 4: A una solución de 5-cloro-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (0,7 g, 3,75 mmol) en dioxano (10 ml), se añadió nitrito de isoamilo (1,01 ml, 7,50 mmol) y se dejó a reflujo a 110 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el material bruto se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se aisló por cromatografía en columna (EtOAc: éter Pet, 22 %) para proporcionar 5-cloro-6fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,6 g, 93 %) como un sólido blanquecino.
Etapa 5: Una solución de 5-cloro-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,6 g, 3,50 mmol) en MeOH (10 ml) en un tubo sellado se purgó con gas amoníaco 5 minutos a -20 ºC. El recipiente se selló y se calentó a 75 ºC durante 3 h. La mezcla se concentró y el producto bruto 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (0,5 g, 94 % rendimiento) se usó directamente en posteriores transformaciones. CLEM mlz 152,5 (M+), (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (s a, 2H), 5,97 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H).
Síntesis de 2-deuterobenzotiazol: Una solución agitada de benzo[d]tiazol (1,5 g, 11,10 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -78 ºC y se añadió n-BuLi (1,78 g, 27,7 mmol) gota a gota. Justo antes de que se completara la adición, la solución aniónica dio lugar a una solución transparente y de color naranja. En este punto a la mezcla de reacción se añadió D2O y se agitó durante una hora y media adicional. La mezcla de reacción se inactivó por una solución de NH4Cl y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para obtener el compuesto bruto que se purificó a través de cromatografía en columna usando EtOAc y hexanos (2:3) para proporcionar 2-deuterobenzotiazol (1,14 g, 75 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6δ 8,09-8,19 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 2H).
Síntesis de 2-deutero-6-nitrobenzotiazol: A una mezcla de HNO3 (0,82 ml, 18,36 mmol) y H2SO4 (0,98 ml, 18,36 mmol) se añadió 2-deuterobenzotiazol (0,50 g, 3,67 mmol) durante un periodo de 1 h a -25 ºC. La solución resultante se agitó durante 12 h y se vertió en agua helada para producir un precipitado amarillo que se filtró y se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,26 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H).
Síntesis de 2-deutero-6-aminobenzotiazol: A una mezcla de 2-deutero-6-nitrobenzotiazol (0,300 g, 1,656 mmol) y HCl concentrado (0,075 ml, 2,484 mmol) en etanol (20,00 ml) se añadió polvo de hierro (0,370 g, 6,62 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado de óxidos de hierro y sales hidroxi se retiró por filtración. El disolvente se retiró y el sólido resultante se extrajo en una mezcla heterogénea de EtOAc (50 ml x 2) y solución acuosa al 10 % de Na2CO3 (50ml). El extracto de EtOAc se secó y el disolvente se retiró al vacío. El material bruto se purificó por combiflash usando un sistema de EtOAc y hexano (2:3) para proporcionar 2-deutero-6-aminobenzotiazol (110 mg, 97 % rendimiento). CLEM m/z 152,2 (M+H).
Síntesis de 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina: A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoroanilina (2 g, mmol) en ácido acético (20 ml) a ta se añadió tiocianato potásico (4,09 g, 42,1 mmol) después Br2 (1,085 ml, 21,05 mmol) en 5 ml de ácido acético gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h después se concentró a sequedad, se añadió la solución de NaHCO3 y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (2,1 g, 81 % rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 248,9 (M+2).
10
Síntesis de 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol: A una solución agitada de 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (2 g, 8,09 mmol) en DMF (20 ml) a ta se añadió nitrito de isoamilo (3,27 ml, 24,28 mmol). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1h. La reacción se monitorizó por CL/EM. Después del consumo completo del material de partida la mezcla
15 de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El material bruto se purificó por combiflash usando sistema de gel de sílice y EtOAc: éter pet, (2:8) para proporcionar 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol (0,8 g, 42 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,97 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H).
20
Síntesis de 4-fluoro-N-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-amina: Una solución agitada de 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol (200 mg, 0,862 mmol), 4-metoxibencilamina (0,169 ml, 1,29 mmol), Xantfos (249 mg, 0,431 mmol) y Cs2CO3 (562 mg, 1,724 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min después se añadió
25 2(dba)3 (197 mg, 0,215 mmol). La mezcla se desgasificó adicionalmente con N2 durante 5 min, se selló y se calentó a 110 ºC durante 12 horas. La mezcla se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (10 % EA: éter pet) para proporcionar 4-fluoro-N-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6amina (200 mg, 80 % rendimiento). CLEM mlz 289,1 (M+H).
30
Síntesis de 4-fluorobenzo[d]tiazol-6-amina: Una mezcla de 4-fluoro-N-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-amina (200 mg, 0,694 mmol) y TFA (8 ml) se agitó a 25 ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto bruto
35 que se purificó por cromatografía en columna (15 % EA: éter pet) para proporcionar 4-fluorobenzo[d]tiazol-6-amina (100 mg, 7 4rendimiento). CLEM mlz 168,9 (M+).
40 Síntesis de 6-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina: A una solución agitada de 4-bromo-3-fluoroanilina (2 g, mmol) en ácido acético (20 ml) se añadió tiocianato potásico (4,09 g, 42,1 mmol) a ta seguido de Br2 (0,542 ml, 10,53 mmol) en 5 ml de ácido acético gota a gota. La reacción se agitó durante 2 h después se concentró a sequedad. Se añadió una solución de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 6-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (2 g, 77 % rendimiento) que se usó
45 sin purificación adicional.
Síntesis de 6-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol: A una solución agitada de 6-bromo-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (2 g, 8,09 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió nitrito de isoamilo (3,27 ml, 24,28 mmol) a ta. La mezcla se calentó
5 después a 110 ºC durante 3 h. La reacción se monitorizó por CL/EM. Después del consumo completo del material de partida la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El material bruto se purificó por combiflash usando sistema de gel de sílice y EtOAc: éter pet, (2:8) para proporcionar 6-bromo-5fluorobenzo[d]tiazol (1g, 53 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,04 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,80 Hz, 1H).
10
Síntesis de 5-fluoro-N-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-amina: Una solución agitada de 6-bromo-5fluorobenzo[d]tiazol (1 g, 4,31 mmol), 4-metoxibencilamina (0,676 ml, 5,17 mmol), Xantfos (1,247 g, 2,154 mmol) y
15 Cs2CO3 (2,81 g, 8,6 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min después se añadió Pd2(dba)3 (0,99 g, mmol). La mezcla se desgasificó adicionalmente con N2 durante 5 min después se selló y se calentó a 110 ºC durante 12 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró y se concentró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (10 % EA: éter pet) para proporcionar 5-fluoro-N-(4metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-amina (0,8 g, 64 % rendimiento). CLEM 289,1 (M+H).
20
Síntesis de 5-fluorobenzo[d]tiazol-6-amina: 5-Fluoro-N-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-amina (0,8 g, 2,77 mmol) en TFA (10 ml) se agitó durante 1h a ta. La mezcla se concentró a sequedad y se extrajo entre EtOAc y agua. La capa
25 orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (15 % EA: éter pet) para proporcionar 5-fluorobenzo[d] tiazol-6-amina (0,25 g, 52 % rendimiento). CLEM mlz 169,5 (M+H).
30 Síntesis de 6-cloro-2-((4-metoxibencil)tio)-3-nitropiridina: 2,6-Dicloro-3-nitropiridina (0,1 g, 1 equiv.) y 4metoxibenzenetiol (0,080 g, 1,1 equiv.) se tomaron en TF (2 ml) y se enfriaron a 0 ºC. Se añadió hidruro sódico (0,025 g, 1,2 equiv.) en porciones a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 h a 0 ºC. La mezcla de reacción se concentró para retirar el THF en exceso. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua. La capa
35 orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 6-cloro-2-((4-metoxibencil)tio)-3-nitropiridina como un sólido amarillo (0,12g, 74,5 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 2H), 7,16 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
40 Síntesis de N-(4-metoxibencil)-6-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridin-2-amina: 6-cloro-2-((4-metoxibencil)tio)-3nitropiridina (0,5 g, 1 equiv.) y (4-metoxifenil)metanamina (2,207 g, 10 equiv.) se tomaron en un tubo de presión y se calentaron a 120 ºC en una condición cerrada durante 30 min. Después de 30 min la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua y se filtró. El sólido amarillo obtenido se lavó con agua y éter pet, se secó al
45 vacío. El material bruto se purificó por combiflash usando sistema de gel de sílice y EtOAc: éter pet, (2:7) para proporcionar N-(4-metoxibencil)-6-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridin-2-amina como sólido amarillo (0,5 g, 76 % rendimiento). CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 1,17 min; CLEM (ES-API), m/z 412,2 (M+H).
5 Síntesis de N2-(4-metoxibencil)-6-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina: A una solución de N-(4-metoxibencil)-6-((4metoxibencil)tio)-5-nitropiridin-2-amina (0,5 g, 1,215 mmol) en MeOH (5 ml), se añadieron cloruro amónico (0,650 g, 10 equiv.) y cinc (0,397 g, 5 equiv.) secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y se lavó con metanol. El filtrado obtenido se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Se recogieron las capas
10 orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el material bruto. El producto bruto se purificó por combiflash usando sistema de gel de sílice y EtOAc: éter pet, (2:7) para proporcionar N2-(4metoxibencil)-6-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina (0,25 g, 54 % rendimiento). CL/EM: Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,88 min; CLEM (ES-API), m/z 382,2 (M+H).
15
Síntesis de tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina: Una solución de N2-(4-metoxibencil)-6-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5diamina (0,3 g, 0,786 mmol) en ácido fórmico (2 ml) se calentó a 90 ºC durante 1 h. Después se añadió TFA (2 ml) y
20 se calentó de nuevo durante 1h. Se retiró el TFA a presión reducida y se purificó por combiflash usando un sistema de gel de sílice y MeOH: CCl3 (3 %) para proporcionar tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina como un sólido oscuro (0,1 g, 84 % rendimiento). Acquity BEH C18 2,1 x 50mm, 1,8µ; Disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; Disolvente B = 0,1 % de TFA en ACN; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; tiempo de retención: 0,52 min; CLEM (ES-API), m/152,14 (M+H).
25
Síntesis de 2-cloro-4-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridina: Una suspensión de hidruro sódico (3,11 g, 78 mmol) en THF (20 ml) en nitrógeno se enfrió a -40 ºC. Una solución de 2,4-dicloro-5-nitropiridina (15 g, 78 mmol) y (430 metoxifenil)metanotiol (12 g, 78 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a la suspensión de NaH. Se dejó agitar a -40 ºC durante 10 minutes después a ta. Después de completar la reacción, la mezcla se inactivó en hielo y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (8-10 % EtOAc/ éter pet) para proporcionar 2-cloro-4-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridina (15 g, 61 % rendimiento). CLEM mlz 311,2 (M+H);
35 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,90-6,93 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
Síntesis de N-(4-metoxibencil)-4-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridin-2-amina: Una mezcla de 2-cloro-((4
40 metoxibencil)tio)-5-nitropiridina (5 g, 16,1 mmol) y (4-metoxifenil) metanamina (11 g, 80 mmol) se calentó a 100 ºC durante 30 minutos. La finalización de la reacción se confirmó por CLEM. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la mezcla y se dejó agitar hasta obtener un sólido libre. El sólido se filtró para proporcionar N-(4metoxibencil)-4-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridin-2-amina (5 g, 76 % rendimiento) como un sólido amarillo. CLEM m/z 412,6 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 8,37 (bs, 1H), 7,24-7,37 (m, 4H), 6,82
45 6,92 (m, 4H), (s a, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,71-3,75 (m, 6H).
Síntesis de N2-(4-metoxibencil)-4-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina: N-(4-Metoxibencil)-((4-metoxibencil)tio)-5nitropiridin-2-amina (15 g, 36,5 mmol) en EtOH (150 ml) se añadió Pd/C (6 g, 56,4 mmol) y se dejó agitar a TA en hidrógeno durante toda la noche. Después de completarse la reacción, la reacción se filtró a través de CELITE® y se lavó con etanol (500 ml). Se concentró en alto vacío para proporcionar N2-(4-metoxibencil)-4-((4metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina (12 g, 86 % rendimiento) como un sólido marrón. Se tomó hacia la siguiente Etapa sin purificación.
10
Síntesis de tiazolo[4,5-c]piridin-6-amina: N2-(4-Metoxibencil)-4-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina (4 g, 9,33
mmol) y ácido fórmico (6 ml, 9,33 mmol) se calentó a 90 ºC durante 1 h en una atmósfera en N2. La finalización de la
reacción se confirmó por CLEM. Después de retirar el ácido fórmico, se añadieron TFA (25 ml) y tetrafluoroborato de 15 plata (800 mg, 4,11 mmol) y se calentó a 80 ºC durante 5 horas. Después de completarse la reacción según se juzga
por CLEM, los volátiles se retiraron y el residuo se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se lavó con MTBE (3 x
20 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8 con solución saturada de bicarbonato sódico y la solución básica se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
sódico. Se concentró y se secó en alto vacío para obtener tiazolo[4,5-c]piridin-6-amina (1 g, 70 % de rendimiento) 20 como un sólido marrón pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,70 (d, J = 0,80 Hz, 1H), 7,00 (d, J =
0,80 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H).
Preparaciones de intermedios adicionales
25 A una solución de 4,6-dicloronicotinato de etilo (50 g, 227 mmol) en DMA (500 ml) se añadió DIPEA (39,7 ml, 227 mmol) y ciclopropil amina (17,6 ml, 250 mmol). La mezcla se calentó después a 90 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó en hielo troceado con agitación. La suspensión resultante se agitó y se filtró para proporcionar el
30 producto bruto (42 g, 91 % rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CLEM mlz 241,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
6-cloro-4-(ciclopropilamino)nicotinato de etilo (10 g, 41,5 mmol) y benzo[d]tiazol-6-amina (7,49 g, 49,9 mmol) se calentaron a 150 ºC en un tubo sellado durante 3 h. Este proceso se repitió y los productos brutos de ambas reacciones se combinaron y se tomaron directamente a la siguiente Etapa.
6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopropilamino)nicotinato de etilo (19,2 g, 54,2 mmol) se disolvió en una mezcla de
EtOH (50 ml), agua (50 ml) y THF (40ml). A esta solución agitada se añadió LiOH (3,9 g) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar los disolventes volátiles. La fase acuosa se extrajo con 2x200 ml de EtOAc y la fase acuosa separada se neutralizó con HCl 1,5 N. El producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(ciclopropilamino)nicotínico (17 g, 96 % rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 327,0 (M+H)+.
Etapa 1: A una solución agitada de ácido (1r,4r)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexancarboxílico (250 mg, 1,03 mmol), PiBOP (535 mg, 1,03 mmol) y base de Hunig (0,538 ml, 3,08 mmol) en DMF (5 ml) a 25 ºC se añadió metanamina, HCl (104 mg, 1,541 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se aclaró con 10 % de LiCl (3x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ((1r,4r)-4(metilcarbamoil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 85 % rendimiento) de sólidos blancos como producto. CLEM (TFA) 201,1 (M+H-t-butilo)+.
Etapa 2: A una solución agitada de ((1r,4r)-4-(metilcarbamoil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 0,975 mmol) en dioxano (5 ml) a 25 ºC se añadió HCl 4 N en dioxano (2,438 ml, 9,75 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas después se concentró a partir de cloruro de metileno (5x) para proporcionar (1r,4r)-4-amino-Nmetilciclohexancarboxamida, HCl (150 mg, 71,8 % rendimiento) como un sólido de color canela.
A una solución agitada de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (99 mg, 0,341 mmol) y acetato de paladio (38,3 mg, 0,171 mmol) en cumeno (10 g, 83 mmol) se añadió N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (2666 mg, 13,65 mmol),
25 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina (500 mg, 3,41 mmol) y acrilato de butilo (525 mg, 4,09 mmol). La mezcla se desgasificó por evacuación y se cargó de nuevo con N2, y se calentó a 150 ºC durante 4 h.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo sinterizado. El sólido obtenido se identificó como producto con impurezas de fosfina que se suspendió en MTBE y se trató con una solución de NaOH 4 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se neutralizó usando HCl 3 N, El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para dar 7-fluoro-1,5-naftiridin-2-ol (300 mg, 1,828 mmol, 53,6 % rendimiento) como un sólido blanquecino.
A una solución agitada de 7-fluoro-1,5-naftiridin-2-ol (240 mg, 1,462 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió POCl3 (0,545 ml, 5,85 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 4h. CLEM mostró la formación del producto [m/z: 183,0 (M+H) TR:0,76]. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto bruto, que se enfrió a 0 ºC, se diluyó con acetato de etilo, se inactivó con solución de NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x). La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 2-cloro-7-fluoro-1,5-naftiridina (200 mg, 1,095 mmol, 74,9 % rendimiento) como un sólido blanquecino.
A una solución de 2-cloro-7-fluoro-1,5-naftiridina (120 mg, 0,657 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió NH4OH (5 ml, 64,7 mmol) y se calentó a 80 ºC en autoclave durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se suspendió en agua, se saturó con NaCl, se extrajo con acetato de etilo (4x). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para dar la 7-fluoro-1,5-naftiridin-2-amina (80 mg, 0,490 mmol, 74,6 % rendimiento) como un sólido blanquecino. CLEM mostró la formación del producto [m/z: 164,3; TA 0,46].
Ácido sulfúrico (5 ml) en nitrógeno se enfrió a 0 ºC. Después, se añadió 4-cloro-3-fluoropiridin-2-amina (5 g, 34,1 mmol) y se dejó agitar durante 15 minutos a 0 ºC. Se añadió ácido nitroperoxo potásico (3,45 g, 34,1 mmol) y se dejó agitar durante 2 h a 0 ºC. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se calentó a 50 ºC durante 30 minutos. La reacción se inactivó en hielo y se basificó a pH 7 usando hidróxido amónico. El sólido amarillo pálido formado 4-cloro-3-fluoro-5-nitropiridin-2-amina (2,5 g, 36 % rendimiento) se filtró.
10 Hidruro sódico (1,253 g, 31,3 mmol) y 4-cloro-3-fluoro-5-nitropiridin-2-amina (3 g, 15,66 mmol) en nitrógeno a 0 ºC se añadió THF (30 ml). Después, se añadió una solución de 4-metoxi-alfa-toluenotiol (2,62 ml, 18,79 mmol) en THF (30 ml) gota a gota a la solución de hidruro sódico. Se dejó agitar a 0 ºC durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó en hielo y se diluyó con agua. El sólido formado se filtró y se secó
15 durante toda la noche. El siguiente sólido libre se suspendió en MTBE y se filtró para proporcionar 3-fluoro-4-((4metoxibencil)tio)-nitropiridin-2-amina (2,52 g, 39 % rendimiento) como un sólido verde.
20 Una solución de 3-fluoro-4-((4-metoxibencil)tio)-5-nitropiridin-2-amina (4 g, 12,93 mmol) en MeOH (70 ml) se añadió cinc (8,45 g, 129 mmol) y NH4Cl (6,92 g, 129 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y después se filtró a través de CELITE® con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con DCM y se filtró para retirar cualquier sólido inorgánico. La capa de DCM se concentró para obtener 3-fluoro-4-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina (2,6 g, 72,0 % rendimiento) como un sólido marrón que se usó sin purificación adicional.
25
Una mezcla de 3-fluoro-4-((4-metoxibencil)tio)piridin-2,5-diamina (2,6 g, 6,52 mmol) y ácido fórmico (35 ml, 6,52 mmol) en nitrógeno se calentó a 90 ºC durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción 30 se concentró y se tomó hacia la siguiente etapa sin purificación.
Una solución de N-(6-amino-5-fluoro-4-((4-metoxibencil)tio)piridin-3-il)formamida (2,6 g, 8,46 mmol) en TFA (25 ml) 35 se añadió tetrafluoroborato de plata (0,659 g, 3,38 mmol) y después se calentó a 80 ºC durante 3 horas. La finalización de la reacción se confirmó por CLEM. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se destiló completamente y se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se lavó con MTBE (3 x 20 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8 con solución saturada de bicarbonato sódico. La solución básica se extrajo con acetato de etilo en tres veces (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró y se secó en alto vacío para obtener 7-fluorotiazolo[4,5-c]piridin-6-amina (650 mg, 45 % rendimiento) como un sólido marrón pálido.
A una solución agitada de N-(1,5-naftiridin-2-il)acetamida (2 g, 10,68 mmol) en CCl4 (30 ml) se añadió piridina (2,59 ml, 32,1 mmol) y Br2 (0,605 ml, 11,75 mmol) a 0 ºC. La mezcla se calentó después a 90 ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a ta y se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y solución de NaHCO3 y la capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía en columna proporcionó N-(7-bromo-1,5-naftiridin-2-il)acetamida (1,0 g, 37 % rendimiento).
A una solución agitada de N-(7-bromo-1,5-naftiridin-2-il)acetamida (800 mg, 3,01 mmol) en DMF (10 ml) se añadió zinc (59,0 mg, 0,902 mmol) y cianuro de zinc (706 mg, 6,01 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min después se añadió un aducto de PdCl2(dppf)-C2Cl2 (246 mg, 0,301 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min y después se calentó a 110 ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua fría y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se aisló a través de cromatografía en columna para proporcionar 6-amino-1,5-naftiridin-3-carbonitrilo (250 mg, 49 % rendimiento) además de N-(7-ciano-1,5-naftiridin-2-il)acetamida (200 mg, 31 % rendimiento).
A una solución agitada de N-(7-ciano-1,5-naftiridin-2-il)acetamida (200 mg, 0,942 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió K2CO3 (391 mg, 2,83 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a ta después se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto que se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar 6-amino-1,5-naftiridin-3-carboxamida (100 mg, 56 % rendimiento). CLEM 188,2 (M+)+.
6-Metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol (4,7 g, 28,5 mmol) se disolvió en POCl3 (40 ml) y se calentó a 100 ºC durante 16 h. Después de enfriar a ta, el exceso de POCl3 se retiró al vacío y el residuo bruto se trató con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar el producto (1g, 17 % rendimiento). CLEM 202,0 (M+2)+.
4OH (10 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 80 ºC y después se enfrió a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron y el producto se usó sin purificación adicional. CLEM 183,3 (M+H)+.
A una solución agitada de 5-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (0,8 g, 4,38 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió nitrato de isoamilo (1,180 ml, 8,76 mmol) a 0 ºC gota a gota. La reacción se calentó después a 100 ºC durante 1 h. El disolvente se retiró y el producto se aisló mediante cromatografía en columna para proporcionar 5cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (410 mg, 55 % rendimiento). CLEM 168,0 (M+H)+.
Una solución agitada de 5-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (0,410 g, 2,446 mmol) en NH4OH (10 ml) se selló en un tubo y se calentó durante 3 h a 80 ºC. La mezcla se enfrió y se concentró para proporcionar el producto bruto 10 (310 mg, 77 % rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CLEM 149,4 (M+H)+.
Una solución de 1-metil-1H-pirazol (1,012 ml, 12,18 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a -78 ºC y se añadió n-BuLi
15 (4,87 ml, 12,18 mmol). La mzcla se dejó agitar a TA durante 1 h. En lo sucesivo se añadió una solución de (4oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (1,299 g, 6,09 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La reacción se trató inactivándola con agua, evaporando el THF, añadiendo EtOAc y lavando el producto con agua (2x). La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para rendir 1,061 g de un aceite amrillo viscoso que se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar una mezcla de isómeros cis
20 y trans (0,85g, 46 % rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d) δ 7,40-7,33 (m, 1H), 6,24-6,00 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,48 (s a 1H), 4,12-4,00 (m, 3H), 1,80 (m, 6H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,50-1,43 (m, 9H). Nótese que hubo dos conjuntos de picos de vinilo en una relación de 3:1 que designa la relación de los productos trans/cis.
25 (4-hidroxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclohexil)carbamato de terc-Butilo (0,85 g, 2,88 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y a esta solución se añadió HCl (4 N en dioxano) (7,19 ml, 28,8 mmol). Los contenidos se agitaron a TA. La reacción parecía estar precipitando y de esta manera se añadió un poco de MeOH para ayudar a hacer el producto más soluble. La reacción se evaporó y el residuo se evaporó de cloruro de metileno 3x para retirar las trazas de HCl.
30 El sólido obtenido de esta manera se secó al vació para proporcionar 0,75 g de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31-8,14 (m, 3H), 7,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,82 (s a, 5H).
35 Un 4-amino-1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclohexanol, HCl (200 mg, 0,863 mmol), ácido 6-cloro-4(isopropilamino)nicotínico (185 mg, 0,863 mmol), Base de Hunig (0,754 ml, 4,32 mmol) y PiBOP (898 mg, 1,726 mmol) se mezclaron y se agitaron en DMF (3 ml) a TA. La reacción se inactivó con NaOH 1 N, y se añadió EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se aclaró con NaOH 1 N (2x), salmuera (1x), se secó (sulfato sódico) y el
40 disolvente se retiró al vacío para proporcionar 1,25 g de un sólido marrón oleaginoso. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar 245 mg (69 % rendimiento) de una mezcla de relación 4-5:1 de isómeros trans a cis. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,42-8,25 (m, 2H), 7,33-7,19 (m, 1H), 6,74-6,61 (m, 1H), 6,25-6,02 (m, 1H), 5,22-5,08 (m, 1H), 4,01-3,91 (m, 3H), 3,88-3,69 (m, 2H), 2,11-1,60 (m, 7H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 1,16 (d, J=6,4 Hz, 5H), 1,09-1,09 (m, 1H).
45 Una mezcla de 3-fluoropiridin-2,5-diamina (1 g, 7,87 mmol), sal sódica de ácido 3-nitrobencensulfónico (3,54 g, 15,73 mmol), glicerol (2,87 ml, 39,3 mmol), H2SO4 (4 ml, 75 mmol) en agua (6 ml) se calentó a 150 ºC durante 16 h, La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en hielo triturado. El pH se ajustó a ~9 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se concentró y el producto se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar fluoro-1,5-naftiridin-2-amina. CLEM 164,0 (M+H)+.
10 Etapa 1. A una solución a reflujo de mCPBA (0,460 g, 1,867 mmol) en DCE se añadió ((trans)-4aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,467 mmol) en DCE. La mezcla se dejó a reflujo durante 3 horas. La reacción se trató añadiendo EtOAc, lavando con NaOH 1 N (3x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para producir 0,0654 g de ((trans)-4-nitrociclohexil)carbamato de
15 terc-butilo como un aceite viscoso amarillo. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 3,51 (s a, 1H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,33-1,19 (m, 4H).
20 ((trans)-4-nitrociclohexil)carbamato de terc-butilo (0,0654 g, 0,268 mmol) se disolvió en DCM (1 ml) y a esta solución se añadió HCl (0,669 ml, 2,68 mmol). Los contenidos se agitaron durante toda la noche a TA. TLC en 100 % de EtOAc muestra solamente el producto de línea de base. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se re-evaporó a partir de cloruro de metileno (3x) para retirar trazas de HCl. Se obtuvieron 0,059 mg de trans-4-nitrociclohexanamina, HCl como un sólido blanquecino.
25 Los Ejemplos mostrados en la Tabla 10 pueden prepararse usando variaciones de los procedimientos ya descritos en el texto anterior.
Tabla 10
- N.º de Ej.
- Estructura TR HPLC (min) Cond. de HPLC CLEM (M+H)
- 386
- 5,18 E 438,4
- 387
- 5,66 E 430,2
- 388
-
imagen382 6,59 A 430,2
- 389
- 6,61 A 476,2
- 390
- 6,12 E 445,8
- 391
- 7,04 A 495,7
- 392
- 7,05 A 495,7
- 393
- 1,06 O 431,6
- 394
-
imagen384 1,56 G 603,2
- 395
- 1,29 G 604,2
- 396
-
imagen385 1,25 G 577,2
- 397
- 1,48 G 571,2
- 398
-
imagen387 1,16 G 584,3
- 399
- 1,30 G 604,2
- 400
- 1,38 G 604,2
- 401
- 1,93 G 637,2 (M-H)
- 402
- 8,48 K 441,2
- 403
- 7,41 A 459,2
- 404
- 5,80 E 471,2
- 405
- 5,79 E 471,2
- 406
-
imagen389 6,17 E 513,8
- 407
- 6,23 E 513,8
- 408
- 5,64 E 478,2
- 409
- 5,88 E 478,2
- 410
- 5,89 E 478,6
- 411
- 6,10 E 496,2
- 412
- 6,09 E 496,2
- 413
- 6,41 E 496,2
- 414
- 1,45 G 533,2
- 415
- 1,12 O 415,1
- 416
- 9,58 K 501,0 (M-H)
- 417
- 5,30 A 493,2
- 418
- 5,94 A 492,6
- 419
- 2,00 g 512,2
- 420
-
imagen391 6,14 E 481,2
- 421
- 5,25 E 515,2
- 422
- 5,04 E 476,0
- 423
- 8,55 K 450,2
- 424
- 6,64 A 484,2 (M-H)
- 425
- 6,49 E 468,9
- 426
- 0,97 O 473,2 (M+Na)
- 427
- 5,96 B 445,2
- 428
-
imagen393 5,53 B 487,2
- 429
- 6,92 A 443,5
- 430
- 11,69 A, grad de 18 min 469,2
- 431
- 9,62 K 468,6
- 432
- 9,64 K 468,6
- 433
- 9,27 C 513,7
- 434
- 1,29 G 413
- 435
- 6,41 B 495,2
- 436
- 5,06 B 494,2
- 437
- 5,77 E 429,2 (M-H)
- 438
- 10,11 K 486,7
- 439
-
imagen396 10,08 K 486,7
- 440
-
imagen397 6,69 A 450,6
- 441
- 9,27 C 513,7
- 442
- 8,51 C 493,7
- 443
- 8,52 C 493,7
- 444
- 5,05 B 481,7
- 445
-
imagen398 1,26 G 472,3
- 446
- 1,2 G 472,2
- 447
- 1,12 L 472,1
- 448
-
imagen400 1,14 L 472,2
- 449
- 7,29 A 440,1
- 450
- 11,04 K 450,2
- 451
- 5,62 E 450,2
- 452
- 6,87 A 490,2
- 453
-
imagen401 5,37 B 533
- 454
- 6,08 E 482,2
- 455
- 5,66 E 451,2
- 456
- 7,13 A 468,3
- 457
-
imagen403 6,75 A 470,3
- 458
- 5,74 E 530,3
- 459
- 10,17 A, grad de 12 min 467,2
- 460
- 9,94 A 467,2
- 461
- 6,31 B 495,2
- 462
- 6,29 B 495,2
- 463
- 12,92 A, grad de 18 min 478,2
- 464
- 10,60 A, grad de 18 min 476,2
- 465
- 5,58 A 476,2
- 466
- 5,54 A 476,2
- 467
- 5,68 E 449,2
- 468
- 5,51 E 437,2
- 469
- 10,62 K, 511,5
- 470
- 10,63 K 511,5
- 471
- 7,46 A 476,0 (M-H)
- 472
- 7,45 A 476,0 (M-H)
- 473
- 6,25 A 493,5
- 474
- 6,25 A 493,5
- 475
- 6,08 B 496,2
- 476
- 6,08 B 496,2
- 477
- 6,42 A 433,2
- 478
- 6,19 A 478,2
- 479
- 7,12 A 492,2
- 480
- 7,59 A 451,6
- 481
-
imagen407 6,23 B 508,2
- 482
- 10,6 B 472,6
- 483
-
imagen408 6,24 E 467,2 (M-H)
- 484
-
imagen409 9,47 A, grad de 18 min 461,2
- 485
-
imagen410 10,49 B, grad de 23 min 443,0
- 486
- 6,17 E 502,7
- 487
- 5,98 B 429,0
- 488
- 6,81 A 478
- 489
- 7,66 A 519,3
- 490
- 6,93 A 510,9
- 491
- 6,94 A 510,8
- 492
- 6,45 A 456,6
- 493
- 6,72 A 467,4
- 494
- 1,35 G (M+)
- 495
- 1,43 G 487,2
- 496
- 7,26 A 510,6
- 497
- 7,26 A 510,6
- 498
-
imagen413 6,77 A 512
- 499
- 11,94 A 444
- 500
- 6,67 A 456,9
- 501
- 1,45 F 445,0
- 502
- 5,60 B 466,4
- 503
- 7,00 A 483,2 (M-H)
- 504
- 1,39 G 479,2
- 505
- 1,31 G 547,3 (M+Na)
- 506
- 1,34 G 507,1
- 507
-
imagen415 1,02 O 450,2
- 508
- 1,32 G 467,1
- 509
- 1,22 G 511,5
- 510
- 1,11 G 510,3
- 511
- 1,23 G 527,2
- 512
- 5,63 A 469,2
- 513
- 1,0 O 511,1
- 514
- 1,01 O 510,1
- 515
- 6,71 A 490,0
- 516
- 6,25 A 436,2
- 517
- 6,04 A 492,2
- 518
- 6,13 A 492,2
- 519
- 6,57 A 491,0
- 520
- 5,42 B 492,4
- 521
-
imagen417 1,45 G 480,5
- 522
- 6,59 A 452,2
Ejemplo 523
5 Ácido 6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico (0,055 g, 0,166 mmol), trans-4-nitrociclohexanamina, HCl (0,030 g, 0,166 mmol) y Base de Hunig (0,290 ml, 1,661 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) y a esta mezcla se añadió PiBOP (0,190 g, 0,365 mmol). La mezcla se agitó a TA y se monitorizó por CLEM. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por CL/EM preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se
10 secaron a través de evaporación centrífuga para producir 8,3 mg (11 %) de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4(isopropilamino)-N-((trans)-4-nitrociclohexil)nicotinamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85-9,18 (m, 1H), 8,658,22 (m, 3H), 8,09-7,91 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,83-4,54 (m, 1H), 3,98-3,55 (m, 1H), 2,30 (d, J=11,4 Hz, 2H), 2,00-1,69 (m, 4H), 1,64-1,38 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,1 Hz, 6H). Tr HPLC 1,87 min, condiciones G, respectivamente. CLEM 455,1 (M+H)+.
15
Ejemplo 524
20 4-Amino-1-(1-metil-1H-pirazol-5-i)ciclohexanol, HCl (79 mg, 0,339 mmol) se añadió a una mezcla de ácido 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico (111 mg, 0,34 mmol) y Base de Hunig (0,592 ml, 3,39 mmol) en DMF (3 ml) y a esta mezcla se añadió PiBOP (388 mg, 0,746 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta y se monitorizó por CLEM. El día siguiente, la reacción se trató añadiendo EtOAc, lavando con NaOH 1 N (3x), salmuera (1x), secando (sulfato sódico) y retirando el disolvente al vacío para producir un aceite marrón. La mezcla bruta se
25 purificó por CL/EM preparativa aislándose el aislado 02 en primer lugar seguido de la repurificación que recogió el aislado 1 impuro. Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir los isómeros regioisoméricos 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(4-hidroxi-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)ciclohexil)-4-(isopropilamino)nicotinamida. Los pesos de los aislados 1 y 2 fueron 39,0 (23 %) y 5,6 mg (3 %), respectivamente. RMN 1H aislado 1 (500 MHz, DMSO-d6) δ (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d,
30 J=7,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,77 (s a, 1H), 3,64-3,51 (m, 1H), 3,17 (d, J=4,7 Hz, 1H), 2,03 (d, J=11,1 Hz, 2H), 1,90 (s, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 4H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 6H). tr HPLC aislado 1, 1,60 min, condiciones G. CLEM 506,2 (M+H)+.
Etapa 1. ácido 6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico (0,066 g, 0,2 mmol), 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-amina (0,031 g, 0,200 mmol), y Base de Hunig (0,175 ml, 1,000 mmol) se disolvieron en DMF. A
5 esta solución se añadió después PiBOP (0,104 g, 0,200 mmol) y los contenidos se agitaron a TA. La reacción se monitorizó por CLEM. Después de 2h, la reacción se inactivó con agua, y se añadió acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaOH 1,000 N (3x), salmuera (1x), la capa orgánica se secó (sulfato sódico), y el disolvente se retiró al vacío para rendir 0,158 g de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)-N(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)nicotinamida como un aceite marrón. CLEM 468,3 (M+H)+.
Etapa 2. 6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)-N-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)nicotinamida (0,094 g, 0,2 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 ml). A esta solución se añadió HCl 1 N (2,000 ml, 2,000 mmol). Los contenidos se agitaron a TA. Después de una hora, CLEM detectó producto. El día siguiente, la reacción se trató añadiendo 2 ml de NaOH 1,0 N seguido de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las
15 capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para producir un aceite marrón. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en 1:1 hexanos/EtOAc hasta 100 % EtOAc. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se retiró al vacío para rendir 0,0784 g de 6-(benzo[d]tiazol-6ilamino)-4-(isopropilamino)-N-(4-oxociclohexil)nicotinamida como una goma marrón. CLEM 424,3 (M+H)+.
Etapa 3: 6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)-N-(4-oxociclohexil)nicotinamida (0,0784 g, 0,185 mmol), se suspendió en EtOH (1 ml). Se disolvieron ácido carbónico, sal de amonio (0,231 g, 2,406 mmol) (carbonato amónico) y cianuro potásico (0,030 g, 0,463 mmol) en agua (1 ml). Las dos mezclas se combinaron y se agitaron en un vial tapado de teflón de 20 dram equipado con una barra de agitación magnética a 80 ºC durante 2,5 horas. La reacción se monitorizó por CLEM: 494,3 (M+H)+. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla y el material insoluble se filtró. Las
25 capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2x), se secó (sulfato sódico), y el disolvente se retiró al vacío para producir un sólido rosa. La mezcla bruta se purificó por CL/EM preparativa (Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para rendir los aislados regioisoméricos E-o Z-6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-N-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-4(isopropilamino)nicotinamida. Los pesos de los aislados 1 y 2 fueron 11,0 (11 %) y 3,4 mg (4 %), respectivamente. RMN 1H aislado 2 (500MHz, 1:1 cloroformo-d : metanol-d4) δ 9,19 (s, 1H), 8,22-8,11 (m, 2H), 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,4 Hz, 6H), tr HPLC aislado 2: 1,17 min, condiciones O. CLEM aislado 2, 494,2 (M+H)+.
35 Ejemplo 526
Ácido 6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)nicotínico (0,318 g, 0,969 mmol), 4-aminociclohexanona, HCl (0,1450 g, 0,969 mmol) y Base de Hunig (1,693 ml, 9,69 mmol) se disolvieron en DMF (9 ml) y a esta mezcla se añadió PiBOP (0,555 g, 1,066 mmol). La mezcla se agitó a TA. El día siguiente, el producto se detectó por CLEM y la reacción se trató añadiendo EtOAc, lavando la mezcla orgánica con NaOH 1 N (3x), y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para rendir 0,557 g de un sólido amarillo. El producto bruto se cromatografió ultrarrápido sobre gel de sílice en 100 % de EtOAc para rendir 0,272 g (64 %) de 6
45 (benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)-N-(4-oxociclohexil)nicotinamida como un vidrio blanquecino. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,70 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,33-4,17 (m, 1H), 3,71-3,51 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 2,08 (dd, J=12,8, 4,2 Hz, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 6H). CLEM 424,2 (M+H)+, Rf (100 % EtOAc) = 0,2.
Ejemplo 527
6-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)-N-(4-oxociclohexil)nicotinamida (0,020 g, 0,047 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y a esto se añadió azida sódica (9,21 mg, 0,142 mmol) y en última instancia tetracloruro de silicio 5 (5,42 ml, 0,047 mmol). Los contenidos se agitaron a ta durante toda la noche detrás de un escudo contra explosiones. El día siguiente, CLEM detecta el producto junto con el material de partida y varios picos distintos. La agitación durante otro día más rindió esencialmente un producto de pico por CLEM. La reacción se tomó en EtOAc y se lavó con agua (1x) La capa orgánica se evaporó, el producto bruto se purificó por CL/EM preparativa y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para 10 rendir 1,5 mg (7 %) de 6-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(isopropilamino)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin7-il)nicotinamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d) δ 9,25 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,02-7,85 (m, 2H), 7,56 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 4,51-4,39 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,58 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,18 (d, J=9,7 Hz, 1H), 2,08 (dt, J=6,9, 3,4 Hz, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,57 (dd, J=12,1, 1,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J=6,1 Hz, 6H). CLEM 464,2 (M+H)+. Tr
15 HPLC 1,06 min, condiciones O, CLEM 463,8 (M+H)+.
Claims (12)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (II)imagen2 5o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:R1 es: 10- (a)
- hidroxialquilo C2-3 sustituido con cero a 4 R1a en donde R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3, -OCH3 y ciclopropilo;
- (b)
- alquilo C4-8 sustituido con cero a 7 R1a en donde R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 y ciclopropilo;
15 (c) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(alquilo C16), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(alquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(alquilo C1-4)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(cicloalquilo C3-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(fluorocicloalquilo C3-6), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(hidroxialquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(alquil C1-3)(fenilo) o (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R en donde R es fenilo, morfolinilo, pirrolidinilo, triazolilo o tetrahidropiranilo;20 (d) ciclohexilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, =O, -NH2, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -NHS(O)2CH3, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-6), C(O)NH(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(cianocicloalquilo C3-6), -NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(piridinilo), NHC(O)(morfolinilo), -NHC(O)(hidroxi biciclo[2.2.1]heptanilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-4) y metil pirazolilo; o(e) -(CH2)2(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -S(O)2NH2; o 25imagen3 imagen4 R2 es benzooxazolilo, pirazolopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo,5 benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftirindinilo, piridopirazinilo o piridopirimidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, -NH2, -OCH3, =O y -C(O)NH2; R3 es:10 (a) alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;- (b)
- alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos;
- (c)
- alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
- (d)
- hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo;
15 (e) -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-7) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C13, -CF2H, -NH2 y –C(O)OCH2CH3;- (f)
- tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de F y -CH3;
- (g)
- -(CH2)0-2fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, alquilo C1-3, hidroxialquilo, -OH, -O(alquilo C1-3), -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3),
20 C(O)NH(fluoroalquilo C1-3), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-3), -C(O)NH(cicloalquilo C3-5), -C(O)N(alquilo C1-3)2, S(O)2CH3 y pirazolilo;(h) tiazolilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C1-3; oimagen5 35 - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el queR1 es: 40
- (a)
- hidroxipropilo sustituido con cero a 3 R1a en donde R1a se selecciona independientemente de F, -CF3 y ciclopropilo;
- (b)
- alquilo C4-8 sustituido con cero a 5 R1a en donde R1a se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 y ciclopropilo;
- (c)
- -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(alquilo C13), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(alquilo C1-3), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(alquilo C1-3)2,
imagen6 5 (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(cicloalquilo C3-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(fluorocicloalquilo C3-6), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(hidroxialquilo C1-6), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(CH3)(fenilo) o (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R en donde R es fenilo, morfolinilo, pirrolidinilo, triazolilo o tetrahidropiranilo;(d) ciclohexilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, =O, -NH2, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -NHS(O)2CH3, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-2), -C(O)NH(hidroxialquilo C1-4),10 C(O)NH(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(cianocicloalquilo C3-4), -NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(piridinilo), NHC(O)(morfolinilo), -NHC(O)(hidroxi biciclo[2.2.1]heptanilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-4) y metil pirazolilo;(e) -(CH2)2(fenilo) en donde dicho fenilo está sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -S(O)2NH2; o – CH2(fenilo) oimagen7 - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que30 R1 es: -CH2CH2CH(CH3)2, -(CH2)2C(CH3)2OH, -CH2CHFCH2OH, -CH2CHFCH(CH(CH3)2)OH, CH2CHFCH(ciclopropil)OH, -CH2CHFCH(CH3)OH, -CH2CHFCH(ciclopropil)(CF3)OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CHFC(CH3)(CH2CH3)OH, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFC(CH3)(CF3)OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, (CH2)2NHC(O)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH3, -(CH2)4NHC(O)CH3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3,35 (CH2)2CH(CH3)NHC(O)OCH(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2N(CH3)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(ciclopropilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3fluorocyclopentyl), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3,3-difluorocyclopentyl), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(morfolinilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(fenilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(pirrolidinilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(tetrahidropiranilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(2,2-difluorociclohexilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(triazolilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)4C(CH3)2OH, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(CH3)(fenilo),
imagen8 imagen9 imagen10 R2 es:imagen11 imagen12 R3 es alquilo C2-5, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH(CH3)CF3, CH2CF(CH3)2, CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)(ciclopropilo), -CH(ciclopropilo)2, -CH2(ciclopropilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -(CH2)2(ciclopropilo), cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, -CH(CH3)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH(fenil)CH(OH)CH2OH, -CH(3-fluorofenil)CH(OH)CH2OH, -CH(3,5-difluorofenil)CH(OH)CH2OH, -CH(2,5-difluorofenil)CH(OH)CH2OH, -CH(3,5diclorofenil)CH(OH)CH2OH, -(CH2)2(morfolinilo), -(CH2)2(fenilo),imagen13 imagen14 imagen15 5 - 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -CH2CH2CH(CH3)2, -(CH2)2C(CH3)2OH, -CH2CHFCH2OH, -CH2CHFCH(CH(CH3)2)OH,10 CH2CHFCH(ciclopropil)OH, -CH2CHFCH(CH3)OH, -CH2CHFCH(ciclopropil)(CF3)OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CHFC(CH3)(CH2CH3)OH, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFC(CH3)(CF3)OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, (CH2)2NHC(O)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH3, -(CH2)4NHC(O)CH3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O CH(CH3)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2N(CH3)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(ciclopropilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(315 fluorociclopentilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(3,3-difluorociclopentilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(morfolinilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(fenilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(pirrolidinilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(tetrahidropiranilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(2,2-difluorociclohexilo), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH2(triazolilo), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)3C(CH3)2OH, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)4C(CH3)2OH, o (CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(CH3)(fenilo).20
-
- 5.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:
-
- 6.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es:
imagen16 imagen17 imagen18 imagen19 - 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del 15 mismo, en el que R2 es:
imagen20 imagen21 - 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es:
- (a)
- alquilo C2-6 o fluoroalquilo C2-6;
- (b)
- alquilo C1-3 sustituido con 1 a 2 ciclopropilos;
- (c)
- alquilo C1-3 sustituido con fenilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo;
- (d)
- hidroxialquilo C2-6 sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados de F, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo y diclorofenilo; o
- (e)
- -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6) sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y -C(O)OCH2CH3.
-
- 9.
- Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
-
- 10.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia.
-
- 11.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
-
- 12.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune en donde dicha enfermedad se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; síndromes periódicos asociados a criopirina, síndrome periódico asociado al receptor TNF, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Still de aparición en adultos, artritis idiopática sistémica de aparición juvenil, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
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