JP2016128412A - Ｍｋ２インヒビター - Google Patents

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alkyl
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Andries Barf Tjeerd
ウーブリー，アーサー
Oubrie Arthur
シユルツ−フアダンレヒト，カルステン
Schultz-Fademrecht Carsten
ズワールト，エドウアルド・ウイレム
Willem Zwart Eduard
フーゲンブーム，ニールス
Hoogenboom Niels
デ・ウイルデ，サンダー・マルタイン
Martijn De Wilde Sander
カプティーン，アラルト
Kaptein Allard
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Merck Sharp and Dohme BV
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Abstract

【課題】マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２の活性を阻外し、免疫又は炎症性の疾患等の治療に有効な化合物及び該化合物の提供。【解決手段】式Ｉで表すピロロピリジン化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。［ＡはＣＨ又はＮ；ＹはＣ（Ｏ）ＮＨ等；ＸはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２等；ＶはＣＨ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＦ又はＣＦ２；ＷはＣＨ２等；Ｒ１はＨ又はＦ；Ｒ２はＣ１〜１２ヘテロアリール又はＣ６〜１０アリール等；Ｒ３はＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル等］【選択図】なし

Description

本発明は、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体、これを含
む医薬組成物、ならびに免疫学的障害の処置のための医薬の製造および腫瘍学のための前
記化合物の使用に関する。
炎症促進性サイトカインの生成および放出の調節は、炎症プロセスの誘因および伝播に
おいて重要な役割を果たす。このような炎症サイトカインの過剰な放出は、多くの自己免
疫疾患の顕著な特徴である。関節リウマチ（ＲＡ）では、ＴＮＦαおよびＩＬ−６などの
炎症促進性サイトカインの作用のモジュレーションの重要性が、抗ＴＮＦα療法および抗
ＩＬ−６Ｒ療法の有効性によって示されている。また、抗ＴＮＦα処置は、炎症性腸疾患
（ＩＢＤ）および乾癬にも有効である。
抗ＴＮＦα療法および抗ＩＬ−６Ｒ療法の報告された有効性のため、炎症促進性サイト
カイン（ＴＮＦαおよびＩＬ−６など）の生成を妨げる低分子量薬物が開発されている。
ｐ３８／ＭＫ２経路のモジュレーションは、このような炎症促進性サイトカインの生成を
制御するための魅力的なアプローチとみなされている。
薬物標的としてのＭＫ２（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキ
ナーゼ−２，ＭＡＰＫＡＰＫ２）の可能性を強調する数多くの観察結果がある。ＭＫ２ノ
ックアウトマウスは、ＬＰＳ誘発性内毒素性ショックに対して、ほぼ完全に抵抗性である
［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９９）１，９４−９７］
。さらに、ＭＫ２ノックアウトマウスと野生型マウス（対比）の脾臓細胞は、ＬＰＳ刺激
後、ＴＮＦαおよびＩＬ−６の分泌がわずか１０〜２０％になる［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら
，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９９）１，９４−９７］。また、ＣＩＡモデルの
ＭＫ２ノックアウトマウスは、疾患発生数および疾患重症度スコアの大きな低減（７５％
）を示す。また、疾患重症度スコアの明白な低減は、ＭＫ２ヘテロ接合型マウスでも観察
された（５０％）［Ｈｅｇｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７７，１９１３
−１９１７］。後者の所見は、ＭＫ２に対する調節効果を調べるのに、ＭＫ２活性の完全
な枯渇は必須でないかもしれないことを示唆する。
観察された効果に対して実際にＭＫ２のキナーゼ活性が必要とされることは、ＭＫ２ノ
ックアウトマウス由来の骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発性ＴＮ
Ｆαの生成が、完全長ＭＫ２またはＭＫ２の触媒性ドメインの発現によって回復すること
があり得るが、ＭＫ２のキナーゼ不活性変異型では回復しないという所見によって裏付け
られる［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｍｏｌｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２００２）２２，４
８２５−４８３５］。ＭＫ２は、病変乾癬皮膚におけるＴＮＦαの発現を、翻訳後レベル
で調節することが示唆されており［Ｊｏｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００
６）１７６，１４３１−１４３８］、オキサゾロン誘発性の皮膚炎症の低減が、ＭＫ２ノ
ックアウトマウスにおいて観察された［Ｆｕｎｄｉｎｇら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ．（２００９）１２９，８９１−８９８］。
ＭＫ２の全身性欠損により、高コレステロール血症のマウスにおいてアテローム性動脈
硬化が低減され、重要なマクロファージ漸増メディエータであるＶＣＡＭ−１およびＭＣ
Ｐ−１の大動脈発現が減少した［Ｊａｇａｖｅｌｕら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００７）
１０１，１１０４−１１１２］。また、ＭＫ２は、変形性関節症（ＯＡ）疾患の病態と関
連している重要な生物学的経路をモジュレートすることも示されている［Ｊｏｎｅｓら，
Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ（２００９），１７，１２４−
１３１］。ＭＫ２は、ＯＡのヒト関節軟骨および単離されたヒト一次軟骨細胞において活
性であり、ＭＫ２は、ＰＧＥ２、ＭＭＰ３およびＭＭＰ１３の放出を媒介する。
さらに、ＭＫ２は、ヒト肺微小血管内皮細胞におけるＴＮＦα誘導性ＩＣＡＭ−１およ
びＩＬ−８のｐ３８による転写後調節を媒介し［Ｓｕら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｃｉｃａ Ａｃｔａ（２００８）１７８３，１６２３−１６３１］、これは、肺の炎症応
答および急性肺損傷における役割を示す。ＭＫ２の消失により、神経炎症が低減されるこ
とによってニューロン細胞死が抑制される。パーキンソン病の１−メチル−４−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）マウスモデルでは、ＭＫ２欠損マ
ウスは、黒質におけるドパミン作動性ニューロンの変性の低減を示す［Ｔｈｏｍａｓら，
Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００８）１０５，２０３９−２０５２］。
また、ＭＫ２遺伝子の欠失を有するマウスの膵炎は、野生型マウスと比べて重症度が低
く、ＴＮＦαおよびＩＬ−６の血清レベルの低減を伴うことも示されている［Ｔｉｅｔｚ
ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．（２００６）２９０，Ｇ１２９８−１３０６］。最後に、ＭＫ２欠損により、マウス
において、脳が神経学的欠陥および虚血性損傷から保護される［Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７，４３９６８−４３９７２］。
ＭＫ２を阻害するピロロピリジン化合物は、国際公開第２００５０１４５７２号および
同第２００４０５８７６２号に開示されている。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ２，ＭＡ
ＰＫＡＰＫ２）を阻害する化合物の必要性が明らかに存在している。
国際公開第２００５０１４５７２号 国際公開第２００４０５８７６２号
Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９９ ）１，９４−９７ Ｈｅｇｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７７，１９１ ３−１９１７ Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｍｏｌｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２００ ２）２２，４８２５−４８３５ Ｊｏｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７６， １４３１−１４３８ Ｆｕｎｄｉｎｇら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０ ０９）１２９，８９１−８９８ Ｊａｇａｖｅｌｕら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００７）１０１，１ １０４−１１１２ Ｊｏｎｅｓら，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｃａｒｔｉｌ ａｇｅ（２００９），１７，１２４−１３１ Ｓｕら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｃｉｃａ Ａｃｔａ（２０ ０８）１７８３，１６２３−１６３１ Ｔｈｏｍａｓら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００８）１０５， ２０３９−２０５２ Ｔｉｅｔｚら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔ ｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００６）２９０，Ｇ１２９８−１３０６ Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７，４ ３９６８−４３９７２
この目的のため、本発明は、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
誘導体を提供する。
より詳しくは、本発明は、式Ｉ
Figure 2016128412
 によるピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン化合物またはその薬学的
に許容され得る塩を提供する。
この式において、Ｒ１〜Ｒ９、Ａ、Ｖ、Ｗ ＸおよびＹは、以下の定義を有する：
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、結合、またはカルボニルにＲ２が結合している−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である、ただし、Ｖ
がＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＶがＣ（Ｏ）のとき、Ｘは−ＣＨ２−である
ものとし；
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素またはＦであり；
Ｒ２は、（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールまたは（６〜１０Ｃ）アリールであり、ともに
、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ
ＯＲ５で；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６；または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２およびＲ３において定義したＲ４〜Ｒ６は以下の意味を有する：
Ｒ４は、ハロゲン；ＯＨ；ＳＨ；ニトリル、ニトロ、ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアル
キル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ，（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１〜６Ｃ）アル
キルから採用され、すべて、１種類以上のハロゲン；フェノキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ
５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ただし、Ｒ７は水素でないものと
する）、−Ｏ（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール）、−Ｓ（１〜６Ｃ）アルキル）；−Ｓ（３
〜６Ｃ）シクロアルキル）−；ＮＲ７Ｒ８；−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＮＲ９（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカ
ルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル）、−
ＳＯ２（３〜６Ｃ）シクロアルキル）；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素
は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）
アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換さ
れていてもよく；
Ｒ５は、水素（３〜６Ｃ）シクロアルキル；または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル；または（１〜６
Ｃ）アルキルカルボニルである。
最後に、Ｒ４のＲ７〜Ｒ９は、以下の意味を有する：
Ｒ７は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル；または（１〜６
Ｃ）アルキルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮＲ７Ｒ８の窒素と一緒に５〜７員の含窒素（４
〜６Ｃ）ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該構成員は、１個の窒素と４〜６個の
炭素原子からなり、該窒素原子に加えてＮ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子
を含んでいてもよく；
Ｒ９は、水素；（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６）シクロアルキルであり；
ｍは、２または３である。
本発明の化合物は、良好な溶解度および良好な阻害効果（ＥＣ５０）を有する。
したがって、一実施形態において、本発明は、改善された溶解度およびより良好な阻害
効果（ｐＥＣ５０）を有する式Ｉによる化合物を提供する。
定義において用いる用語（１〜６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝ま
たは非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１〜５Ｃ）アルキル
基が好ましく、（１〜３Ｃ）アルキルが最も好ましい。
用語（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールは、１〜１２個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、キノリ
ニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ピ
リジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、
チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダ
ゾリル、ピロリル、ピラゾリルまたはフリルなどの芳香族基を意味する。好ましいヘテロ
原子数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、キノリ
ニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル
、チエニル、ピリミジニル、およびフリルである。最も好ましいのは、ベンゾフラニル、
キノリニル、ピリジニル、またはピリミジニルである。（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール基
は、炭素原子を介して結合されていてもよく、実現可能であれば窒素を介して結合されて
いてもよい。
用語（１〜５Ｃ）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリ
ル、ピラゾリルまたはフリルなどの芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１個ま
たは２個である。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル
、チエニル、ピリミジニル、およびフリルである。最も好ましいのは、ピリジニルまたは
ピリミジニルである。（１〜５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子を介して結合されてい
てもよく、実現可能であれば窒素を介して結合されていてもよい。
用語（４〜６Ｃ）ヘテロシクリルは、４〜６個の炭素原子を含み、さらに、Ｎ、Ｏまた
はＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、ピロリジルおよびモルホリニ
ル（ｍｏｒｐｈｏｎｙｌｙｌ）などのＮ含有シクロアルキル基を意味する。好ましいのは
、１個のＮヘテロ原子を有するシクロアルキル基である。
用語（６〜１０Ｃ）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する、フェニルおよびナフ
チルなどのアリール基を意味する。好ましいのはフェニルである。
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原
子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）シクロアルキルカルボニル基を意味す
る。
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する、シクロプロピル、
エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルなどのシクロアルキル基を意味する。
用語（１〜６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、
アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜３Ｃ）アルコキシ基が好ま
しい。
用語（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキル基が上記に特定した意味を有するア
ルキルカルボニル基を意味する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「置換された（されている）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示し
た群のからの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子は、存在
している状況下において通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物
がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによ
って安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」または「安定な
構造」により、化合物が、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な
治療用薬剤への製剤化をしのぐのに充分に頑強であることを意図する。
用語「置換されていてもよい」は、明記した基、原子団または部分での置換が任意選択
的であることを意味する。
上記の定義において、多官能性基を伴う場合、結合点をダッシュ記号で示していない限
り、結合点は最後の基である。
薬学的に許容され得る塩という用語は、医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等
動物の組織との接触における使用に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など
がなく、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、当該技
術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に得ら
れるものであってもよく、遊離塩基の官能基を適当な無機酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸
など）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、
マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸
など）と反応させることにより別途に得られるものであってもよい。酸の官能基を、有機
塩基または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなど）
と反応させてもよい。
別の実施形態において、本発明は、本明細書において上記に定義する式Ｉによる化合物
であって、
Ｖが−（ＣＨ２）−またはＯである、ただし、ＶがＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−で
あるものとし、；
Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）ア
ルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ；
（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；−ＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル
；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）ア
ルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリ
ールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２
Ｃ）ヘテロアリールで置換されていてもよい、
化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ７とＲ８が、これらが結合しているＮＲ７Ｒ８の窒素
と一緒に、さらなるヘテロ原子を有しない５〜７員の（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル環を形
成していてもよい式Ｉによる化合物に関する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；ＳＨ；ニトリル、ニトロ、ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアル
キルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（３〜
６Ｃ）シクロアルコキシ；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ
５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ただし、Ｒ７は水素でないものと
する）、−Ｏ（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール）、−Ｓ（１〜６Ｃ）アルキル）；−Ｓ（３
〜６Ｃ）シクロアルキル）−；ＮＲ７Ｒ８；−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＮＲ９（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカ
ルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル）、−
ＳＯ２（３〜６Ｃ）シクロアルキル）；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素
は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）
アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換さ
れていてもよい式Ｉによる化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ７が水素または（３〜６Ｃ）シクロアルキルである式
Ｉによる化合物に関する。
また別の実施形態において、本発明は、Ｖが−ＣＨ２−である式Ｉによる化合物を提供
する。
別の態様において、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｘが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置
換されていてもよい（１〜５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ４が、−ＮＲ７Ｒ８；ＮＨ２
または（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置
換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；（３〜６Ｃ）シクロアル
キルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（１〜
６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロ
アルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで
、酸素は、隣接している２つの炭素上の（ヘテロ）アリール環に結合されている）または
フェニルで置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
また別の態様において、本発明は、Ｒ３が水素；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、または−
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ３がメチルであり、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉ
の化合物に関する。
また別の態様において、本発明は、Ｙが結合である式Ｉの化合物に関する。
また、本発明は、本明細書において上記に定義した本発明の種々の態様におけるＲ１〜
Ｒ９、ならびにＶ、Ｗ、ＸおよびＹに対する具体的なあらゆる定義が、式Ｉのピロロ［３
，２−ｃ］ピリジン］−４’（ｌ’Ｈ）−オン化合物の定義において任意の組み合わせで
存在する化合物に関する。
別の態様において、本発明は、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オ
ン骨格に結合しているスピロ基が５、６または７員の環を形成している式Ｉによる化合物
に関する。好ましくは、この環は５員または６員の環である。
別の態様において、本発明は、少なくとも２０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する式Ｉによる化
合物に関する。
また別の態様において、本発明は、少なくとも６．５のｐＥＣ５０を有する式Ｉによる
化合物に関する。
別の態様において、本発明は、溶解度（ｍｇ／Ｌ）＋２０＊ｐＥＣ５０が少なくとも１
８０であるという溶解度とｐＥＣ５０との関連性を有する式Ｉによる化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも２０ｍｇ／Ｌの溶解度、少なくとも６
．５のｐＥＣ５０、および溶解度＋２０＊ｐＥＣ５０が少なくとも１８０であるという溶
解度とｐＥＣ５０との関連性を有する式Ｉによる化合物に関する。
溶解度という用語により、本発明者らは、以下：固形物の溶解度は、明記した温度およ
び１気圧において固相と平衡状態である溶液中の該化合物の濃度と定義されることを意味
する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ．第９５
版，２００４−２００５）。溶解度は、一般的に、質量（溶媒１ｋｇあたりの溶質のｇ、
溶媒１ｄＬ（１００ｍＬ）あたりのｇ）、容量モル濃度、重量モル濃度、モル分率または
他の同様の濃度記載のいずれかによる濃度で表示される。単位量の溶媒に溶解し得る溶質
の最大平衡量が、明記した条件下での該溶媒中への該溶質の溶解度である。
ｐＥＣ５０という用語は、ｌｏｇ（ＥＣ５０）の絶対値を意味し、ここで、ＥＣ５０は
、該化合物が最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）の効果を誘起する試験
化合物の濃度である。この値は、例えば、実施例１４に記載のようにして求めることがで
きる。値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄ
ｉｅｇｏ，ＣＡ）などのソフトウェアプログラムを用いて求めることができる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、一般的に、酢酸アンモニウムを用い、（ＩＩ）
とピペリジン−２，４−ジオン誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝Ｂｒ、ＣＩ、または別の適
切な脱離基）との当該技術分野で知られたハンチュ縮合反応によって調製され得る。この
工程は、ワンポット反応（ハンチュ）で行ってもよく、適切な塩基と溶媒（炭酸カリウム
およびアセトニトリルなど）を用いた（ＩＩＩ）に対するＣ−アルキル化の後、続いて酢
酸アンモニウムとの縮合（パール・クノール）を行うことによる２工程で行ってもよい。
Figure 2016128412
 一定の修飾を伴って、Ｒ２は、Ｐｄ触媒型化学反応および（ＩＶ）の場合のように脱離
基としての塩素を使用し、当該技術分野で知られた鈴木、スチル（Ｙが結合である場合）
またはブッフバルト（Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合）カップリングによるハンチュま
たはパール・クノール縮合反応後に導入されなければならない。
Figure 2016128412
 中間体（ＩＩ）の調製はＲ１基とＡ基に依存する。Ａ＝ＣＨの場合、（ＩＩ）は、Ａｎ
ｄｅｒｓｏｎら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７），５０，２６４７−２６５４］に
記載のようにして調製され得る。Ａ＝Ｎ、およびＲ１＝水素またはＦでは、以下の一般的
な合成が使用され得る。第１工程では、（１−エトキシエテニル）トリブチルスズとのス
チルカップリングが、ジ−クロロ−ピリミジン誘導体（Ｖａ）に対して行われる［Ｌａｎ
ｇｌｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，５６２５−３８］。得られたエ
ノールエーテル誘導体（ＶＩａ）は、Ｖａｎｏｔｔｉら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０
０８），５１，４８７−５０１］に記載のようにしてα−ブロモケトン誘導体（ＩＩａ）
に臭素化され得る。（ＩＩ）型の中間体は、ハンチュまたはパール・クノール縮合反応に
容易に使用することができる。
Figure 2016128412
 （ＩＩＩ）型の中間体は、一般的に、（クロロホルミル）酢酸エステルを用いた（ＶＩ
Ｉａ）のアシル化およびディークマン縮合による（ＶＩＩＩ）への環化によって調製され
得る。続いて、エステルのカルボン酸への加水分解および脱カルボキシル化が、高温でア
セトニトリル／水混合物において行われ得る［国際公開第２００５０１３９８６号］。適
切なＮ保護基（Ｐ）の導入が有益であり得る［Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版］。Ｒ
３＝Ｂｏｃ、およびＰ＝ＰＭＢ、ＤＭＢまたはＴＭＢが使用される場合、保護基は、合成
の任意の段階で、酸性条件下（ＴＦＡ含有ＤＣＭまたは純粋なＴＦＡ）で高温にて除去さ
れ得る［Ｖａｓｓｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３），５９，４９１１−４９２
１］。
Figure 2016128412
 ＰＭＢ、ＤＭＢまたはＴＭＢなどの保護基は、（ＩＸ）および必要な置換ベンズアルデ
ヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＭｅＯＨ中）を用いた還元的アミノ化によっ
て導入され得る。あるいはまた、還流下で（Ｘ）および必要なベンジルアミン（アセトニ
トリル中）を用いて求核置換を行うと、（ＶＩＩ）型の中間体が得られ得る。この場合、
Ｑはヨウ素、臭素、Ｏトシルまたは別の適切な脱離基であり得る。
Figure 2016128412
 （ＶＩＩＩ）型の中間体は、市販のものであるか、またはメチルアミノ基が（ＸＩ）に
ジヨードメタンおよび適切な塩基（ＬＤＡなど）によって導入されたものであり得るかの
いずれかである［Ｌｏｍｂａｒｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ
（２００７），１７，４３３３−４３３７］。続いて、アンモニアを用いた求核置換によ
り（ＶＩＩＩ）が得られる。あるいはまた、アジ化ナトリウムを第２工程で求核試薬とし
て使用し、続いて第１級アミンへの還元を行うこともできる。
Figure 2016128412
 また、（ＶＩＩＩ）型の中間体は、メチルアルコール誘導体（ＸＩＩ）経由でも調製さ
れ得る。これは、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）およびＳＥＭクロリドを用いて行われ得る［Ｅ
ｉｃｈｅｌｂｅｒｇｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００２）５８，５４５−５５９
］。ＳＥＭ基は、酸性条件下（ＴＦＡ含有ＤＣＭ）で除去され得る。上記のような適切な
脱離基の導入および求核置換により（ＶＩＩＩ）が得られる。
Figure 2016128412
 Ｖ＝ＣＦ２の場合、（ＸＩｂ）は、市販の（ＸＩａ）を出発物質とし、当該技術分野で
知られた薬剤（ジアルキルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ，Ｄｅｏｘｏｆｌ
ｕｏｒ（Ｒ））など）を用いたケトンに対する直接的なフッ素化によって調製され得る［
Ｚｈａｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９）１９，１
１０１−１１０４］。Ｖ＝ＣＨＦである誘導体は、ケトンのアルコール（ＸＩｃ）への還
元後、上記のフッ素化剤を用いたフッ素化によって調製され得る［Ｂｉｏら，Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（２００８）６，８９１−８９６］。
Figure 2016128412
 （ＶＩＩＩ）型の中間体の調製のまた別の択一例は、電子が不充分なオレフィンに対す
る１，３−双極子付加の使用である。ピロリジン環の構築は、シアノアクリレート（ＸＩ
ＩＩ）をＮ保護１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンで、Ｔ
ＦＡおよびＤＣＭ中にて処理することにより行われ得る［Ｈｏｓｏｍｉら，Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ（１９８４）７，１１１７−１１２０］。得られた（ＸＩＶ）の還元は、Ｒ
ａ−Ｎｉを触媒として使用し、水素（気体）（ＭｅＯＨ中）を用いて行われ得る。
Figure 2016128412
 本発明の化合物は、水和物を形成していても、溶媒和物を形成していてもよい。当業者
には、荷電化合物は、凍結乾燥させた場合は水と水和物型の種を形成するか、または溶液
状態に濃縮した場合は適切な有機溶媒と溶媒和物型の種を形成することがわかるであろう
。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕ
ｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ
．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａ
ｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃ
ｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、イン
ビボで変換されて式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物も
しくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々
の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加
水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉおよ
びＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓ
ｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ならびに
Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ
ｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている
。
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され
得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよく、本
発明は溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「
溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子が物理的に会合していることを意味
する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合の形成（例えば、水素
結合の形成）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである（例え
ば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合）。「溶媒
和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例
としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子
がＨ２Ｏである溶媒和物である。
式Ｉの化合物は塩を形成するものであってもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。本
明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及
も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、
無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／また
は有機塩基とともに形成される塩基性塩を表す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定
されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボ
ン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり得、
本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得
る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用であ
る。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量（例えば、同等量）の酸
または塩基と、媒体（例えば、塩を析出させるもの）中または水性媒体中で反応させた後
、凍結乾燥させることによって形成され得る。
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがっ
て、異なる立体異性形態で存在する。式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性形態ならびに
その混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を構成することを意図する。また
、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合
物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態およびトランス形態の両方
、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な差に基づいて、当業者によく知られた方法
によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々
のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物
（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応
によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマー
を分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加
水分解）することにより分離することができる。また、一部の式（Ｉ）の化合物は、アト
ロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり得、本発明の一部とみなす。ま
た、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
また、式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かか
る形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノー
ル形態およびイミン−エナミン形態もすべて、本発明に含まれる。
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化
合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩
、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために
存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても
存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本
発明の範囲に含まれることが想定される（位置異性体）。本発明の化合物の個々の立体異
性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化
合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは選択された他の立体異性体と混合さ
れたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍ
ｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されたＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩
」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエ
ナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物または
プロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意
図する。
本発明のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン化合物はＭＫ２を阻
害することがわかった。ＭＫ２キナーゼ阻害の測定方法ならびに生物学的活性を測定する
ためのインビトロおよびインビボでのアッセイはよく知られている。考えられ得るアッセ
イの一例では、ＭＫ２キナーゼを試験対象の化合物とともにインキュベートし、キナーゼ
経路のタンパク質のうちの１つのリン酸化の阻害を測定する。
別のアッセイでは、ＭＫ２キナーゼ活性は、ＩＭＡＰアッセイ（リン化合物の固定化金
属親和性（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｍｅｔａｌ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）型カップリングアッセイ）を使用することにより測定され得る。Ｉ
ＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づいた均一系の蛍光偏光（ＦＰ）アッ
セイである。ＩＭＡＰでは、プロテインキナーゼによってリン酸化されるといわゆるＩＭ
ＡＰナノ粒子（これは、三価金属錯体により誘導体化されたもの）に結合するフルオレセ
イン標識ペプチド基質を使用する。かかる結合により、ペプチドの分子運動の速度の変化
が引き起こされ、基質ペプチドに結合されたフルオレセイン標識で観察されるＦＰ値の増
大がもたらされる。かかるアッセイでは、ＭＫ２により、フルオレセイン標識ペプチド基
質がリン酸化される（実施例１４参照）。
また、ＭＫ２活性は、ＴＨＰ１細胞などの単球細胞株において測定してもよく、一次細
胞アッセイ（例えば、ヒト ラットまたはマウス由来のＰＢＭＣまたは全血）において測
定してもよい。ＭＫ２活性の阻害は、ＬＰＳ誘発性のＴＮＦαおよびＩＬ−６の生成また
はＨｓｐ２７およびＴＴＰ（トリステトラプロリン）のリン酸化を測定することにより、
調べることができる。例えば、ＴＨＰ１細胞をＬＰＳで刺激し、４〜２４時間のインキュ
ベーション後に培養培地を収集し、サイトカイン生成をＥＬＩＳＡによって定量する。
インビボでのＭＫ２インヒビターの活性は、マウスおよびラットにおいて、ＬＰＳ誘発
性のＴＮＦαおよびＩＬ−６の生成を測定することにより調べることができる。典型的な
実験では、ＴＮＦαおよびＩＬ−６は、ＬＰＳ注射の１．５時間後および４時間後のそれ
ぞれの時点で動物の血中にて測定される。ＴＮＦαおよびＩＬ−６レベルはＥＬＩＳＡに
よって定量される。
溶解度は、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｂｉｌｉ
ｔｙ（ＡＫＡＳｏｌ）法を用いて測定され得、これは、ＨＰＬＣ−ＵＶに基づいた方法で
ある。該方法は、古典的な飽和振盪フラスコ溶解度法から派生したものであり、該方法を
９６ウェルマイクロタイタープレート形式に適合させ、ＤＭＳＯストック溶液の使用を可
能にしたものである。溶解度は、飽和水溶液中の化合物の量を測定し、ＤＭＳＯに溶解さ
せた化合物の外部較正曲線によって定量することにより求められる。溶解度（ｍｇ／Ｌ）
は、ｐＨ７．４で室温にて測定され、試料溶液のＤＭＳＯの最終濃度は１％にする。
別の態様において、本発明は、先に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得
る塩および１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、他の治療用薬剤を含んでい
てもよい医薬組成物に関する。助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシ
ピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直
腸投与などに適したものものが挙げられる（すべて、投与のための単位投薬形態）。
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤
などの個別の単位として提示され得る。
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器内にて、例
えば、例えば、密封バイアルおよびアンプル内の所定量の注射用液にて提示され得、また
、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存され得、使用前に滅菌液状担体（例えば、水
）を添加するだけでよいものである。
かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａ
ｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ［第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍ
ａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照］に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、
錠剤など）に圧縮してもよく、カプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容
され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻
スプレー剤）の形態の流動性組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。
固形投薬単位の作製では、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用的な添加
剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得
る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適
な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物
が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、薬学的に許容され得る分散化剤お
よび／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する
水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液剤が使用され得る。
さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適した同封資
料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）と合わせて含むものであり、前記同封資料
としては、該組成物を本明細書において上記の使用に使用するための使用説明書が挙げら
れる。
活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物
、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得
る。
一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、より吸収に依存性である他の投与方
法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。所望の用量は、１回での
用量として、または１日の間適切な間隔で投与される多数の分割用量として提示され得る
。使用される実際の投薬量は、当業者である医師の判断による患者に対する必要事項およ
び処置対象の病状の重症度に応じて異なり得る。
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、
骨吸収障害、神経変性疾患および増殖性疾患から選択される疾患を、その処置または予防
を必要とする被検体（特に、人間）において処置または予防する方法であって、前記被検
体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
前述のように、本発明の化合物は、ＭＫ２インヒビターとして作用し、炎症促進性サイ
トカインの低減を誘導する。したがって、このような化合物は、ＭＫ２が一因である疾患
を処置または予防するのに有用であることが予測される。このようなものとしては、サイ
トカイン（ＴＮＦα、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８など）の過剰生成
が疾患の発生および／または進行において重要な調節的役割を果たしている疾患が挙げら
れる。このような疾患としては、限定されないが、免疫、自己免疫および炎症性の疾患、
心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性疾患ならびに増殖性疾患が挙げられる。
特に、本発明の化合物は、このような疾患の処置に有用である。より特別には、本発明の
化合物は、免疫、自己免疫および炎症性の疾患の処置に有用である。
本発明の化合物で処置または予防され得る免疫、自己免疫および炎症性の疾患としては
、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性の慢性
関節炎、変形性関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、
多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎）、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う、また
は伴わない）、自己免疫性の血液系の障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性（ａｐｌａ
ｓｉｃ）貧血、特発性血小板減少症、および好中球減少症）、自己免疫性の胃炎、および
自己免疫性の炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、対宿主性移植片
病、同種移植拒絶、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、強皮症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）
、活動性肝炎（急性および慢性）、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬
化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、皮膚の
日焼け、血管炎（例えば、ベーチェット病）慢性腎機能不全、スティーヴンズ‐ジョンソ
ン症候群、炎症性の痛み、特発性スプルー、悪液質、サルコイドーシス、ギヤン‐バレー
症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間質性肺線維症、喘息、気管
支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺、肺動脈弁閉鎖不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症、慢
性の炎症性の肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）および気道に対する他の炎症性または
閉塞性の疾患が挙げられる。
処置または予防され得る心血管疾患としては、とりわけ、心筋梗塞、心臓肥大、心臓機
能不全、虚血−再灌流障害、血栓症、トロンビン誘導性血小板凝集、急性冠動脈症候群、
アテローム性動脈硬化および脳血管障害が挙げられる。
処置または予防され得る感染性疾患としては、とりわけ、敗血症、敗血症性ショック、
内毒素性ショック、グラム陰性菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、大脳マラリア、肺
炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、
ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスによって引き起こされる網膜炎、インフルエンザ、ヘ
ルペス、重度の火傷と関連している感染症の処置、感染によって引き起こされる筋肉痛、
感染に副次的な悪液質、および獣医学的ウイルス感染（レンチウイルス、ヤギ関節炎ウイ
ルス、ビスナ・マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたは
イヌ免疫不全ウイルスなど）が挙げられる。
処置または予防され得る骨吸収障害としては、とりわけ、骨粗鬆症、変形性関節症、外
傷性関節炎、痛風性関節炎および多発性骨髄腫と関連している骨障害が挙げられる。
処置または予防され得る神経変性疾患としては、とりわけ、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、脳虚血、および外傷性の神経変性疾患が挙げられる。
処置または予防され得る増殖性疾患としては、とりわけ、子宮内膜症、充実性腫瘍、急
性および慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性黒色腫ならびに血管形成
性の障害（眼の新血管形成および乳児血管腫など）が挙げられる。
本発明による化合物は治療に使用され得る。該化合物は、上記の障害の処置のために使
用され得る。特に、該化合物は、関節リウマチ、乾癬または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ
）の処置のために使用され得る。
本明細書において上記に定義したＭＫ２阻害的処置は、単独療法剤として適用してもよ
く、本発明の化合物に加えて、他の薬剤、例えば限定されないが、炎症および免疫調節剤
ならびに鎮痛剤（小分子または生物製剤のいずれか）との共投与を伴うものであってもよ
い。
本発明を、以下の実施例によって例示する。
略号
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチル−カルバメート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシルベンジル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＳＣＸ（−２）＝強カチオン交換
ＳＥＭクロリド＝トリメチルシリルエトキシメチルクロリド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＢ＝２，４，６−トリメトキシベンジル
ＵＰＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィー
精製
特に記載のない限り、以下に記載する実施例の純粋な試料は、方法Ａ（酸性手順）また
はＢ（塩基性手順）で示す標準的な半分取用ＨＰＬＣ手順を用いて得た。
方法Ａ：
Ｌｕｎａ Ｃ−１８（１５０×２１．２ｍｍ，５μｍ）カラムを取り付けたＧｉｌｓｏ
ｎ−システム。使用した方法は、水を対向（ｃｏｕｎｔｅｒ）溶離液とした１０から８０
％または１０から１００％までのアセトニトリル勾配と組み合わせた０．３％ＴＦＡ−溶
液（水中）の連続流からなる２５分間の泳動であった。
方法Ｂ：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ−１８（１０×５０ｍｍ，５μｍ）カラムを取り付けたＷａｔ
ｅｒｓ−システム。使用した方法は、重炭酸アンモニウムの５ｍＭ水溶液を対向溶離液と
した１０から１００％までのアセトニトリルの勾配での７分間の泳動であった。
解析
特に記載のない限り、合成した以下の中間体および実施例はすべて、ＬＣ−ＭＳにより
、以下の標準的な方法を用いて解析した：
ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×２０ｍｍ）カラムを取り付けたＷａｔ
ｅｒｓ−ＬＣＭＳ−システム。使用した方法は、０．０５％ＴＦＡの連続流を伴う水中０
から１００％までのアセトニトリルの勾配での５分間の泳動とした。
実施例に記載する最終生成物の命名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ９．０．７プ
ログラム（バージョン：９．０．７．１００９，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ
．）を用いて行った。
実施例１＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒド
ロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−
オン誘導体（Ａ７）の合成
Figure 2016128412
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル
）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ａ１）
市販の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジ
カルボキシレート（１０．１０ｍｍｏｌ，２．７５ｇ）と４−メトキシベンズアルデヒド
（１５．１５ｍｍｏｌ，２．０６２ｇ）を含む無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を室温で２時間
撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．１９ｍｍｏｌ，１．２６９ｇ）の添加
後、反応液を４５℃で一晩撹拌した。混合物を真空にてエバポレートし、ＥｔＯＡｃと飽
和重曹水溶液に溶解させた。有機相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有
機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１０％から１００％まで）、２．
３ｇの油状物を得た（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）
：δ＝１．４０（２Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．０７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３
．３Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．６８
（２Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、
６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。１３
Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝２８．８，３１．９，４７．
３，５２．３，５３．９，５５．７，５７．３，７９．８，１１４．０，１２９．４，１
３２．８，１５５．２，１５９．０，１７６．１．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の
必要値：３９２、実測値：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（（３−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレー
ト（Ａ２）
Ａ１（５．６１ｍｍｏｌ，２．２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５６１ｍｍ
ｏｌ，０．０６８ｇ）およびピリジン（１６．８２ｍｍｏｌ，１．３５７ｍＬ，１．３３
０ｇ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、（クロロホルミル）酢酸エチルエ
ステル（６．１７ｍｍｏｌ，０．８６２ｍＬ，１．０３１ｇ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）を
ゆっくり添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌに注入し、Ｅ
ｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン
／ＥｔＯＡｃ：１０％から８０％まで）、２．６ｇの油状物を得、これは、所望の生成物
Ａ２と未知の関連生成物の混合物であった。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８の必要値
：５０６、実測値：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：９−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジオ
キソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４，９−ジカルボキシレート（Ａ３
）
工程２の混合物を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５
．６ｍｍｏｌ，１．３８４ｇ）を添加し、次いで、この懸濁液を６０℃で１５時間撹拌し
た。反応混合物を真空濃縮し、２Ｎ ＨＣｌに溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、所望の生成物Ａ３（２．０２ｇ）を油状物
として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ７の必要値：４６０、実測値：４６１．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジオキソ−２，９−
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（Ａ４）
粗製生成物Ａ３をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で
４時間撹拌した。アセトニトリルをエバポレートして除去し、固形物を濾別し、水で洗浄
し、ＤＣＭに溶解させた。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生成物Ａ
４（１．５７ｇ）を白色固形物として得た。全体収率（Ａ２〜Ａ４）は７０％である。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．
４１（９Ｈ，ｓ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｓ
）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．５８（
２Ｈ，ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ，３００Ｋ）：δ＝２８．８，３０．０，
４６．３，４７．１，４９．８，５１．７，５５．７，８０．２，１１４．６，１２８．
４，１３０．５，１５４．９，１５９．８，１６６．４，２０６．８．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２
２Ｈ３ｏＮ２Ｏ５の必要値：４０２、実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メ
トキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペ
リジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ５）
Ａ４（３．９８ｍｍｏｌ，１．６ｇ）とＮＨ４ＯＡｃ（１１．９３ｍｍｏｌ，０．９１
９ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に１５分間溶解させた。次いで、２−ブロモ−１−（２
−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（３．９８ｍｍｏｌ，０．９３６ｇ）を添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空にてエバポレートした。粗製物をＥｔＯＡ
ｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで２回およびブラインで１回洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィ
ーでの精製（Ｈｅｐｔ：１０から１００％ＥｔＯＡｃまで）により、Ａ５を黄色固形物と
して得た。１．３２ｇ，６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ
）：δ＝１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．５
６（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）
、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．
６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５０４の必要値：５３７、実
測値：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イ
ル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テト
ラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボ
キシレート（Ａ６）
ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシ
ベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン
−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ５）（４．５
ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランボロン酸（４．０６ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ
）および三塩基性リン酸カリウム七水和物（８．４９ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）の混合物
を無水ジオキサン（１０５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に窒素をパージした後、１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（６７６
ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし、マイク
ロ波中で１４０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をトルエンとともに磨砕し、これにより、ｔｅｒｔ
−ブチル２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’−（４
−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［
ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ６
）を白色固形物として得た（３．６０ｇ，７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．５５（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ，ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，
ｂｒ ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．
３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３
（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．７５（１
Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５０５の必要値：６１９、実測値：６２０．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：実施例１＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル
）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン］−４’（１’Ｈ）−オン
Ａ６（３．６０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２９．０ｍＬ）に溶解させた。混合
物をマイクロ波中で１４０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を真空下
で濃縮した。粗製生成物を強カチオン交換（ＳＣＸ）によって精製した（ＭｅＯＨを溶離
液として使用）後、０．７ＮのＮＨ３含有ＭｅＯＨですすぎ洗浄し、純粋な遊離塩基を黄
色固形物として得た（２．２２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３
００Ｋ）：δ＝１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｂｒ ｄｔ
，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２４
（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．４
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ
，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ
（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の必要値：３９９、実測値：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、この方法に従って調製した。
実施例１＿２：２’−（２’−アミノ−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５’，６
’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（
１’Ｈ）−オン
標題化合物は、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報
告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（
ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏの必要値：３７６、実測値：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３：２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル
）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報
告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（
ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の必要値：３９０、実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿４：２’−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２
１Ｈ２０ＦＮ５Ｏの必要値：３７７、実測値：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿５：２’−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２
１Ｈ２０ＦＮ５Ｏの必要値：３７７、実測値：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿６：２’−（２−（４−アセチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９１（２Ｈ
，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２＝
３．９Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，１２．２Ｈｚ）、３．５３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．７２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ）、１１．８３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４０１
、実測値：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿７：２’−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸を用いて、実施例１＿１で
報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ
塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１
．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ
）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、６．１７（２Ｈ
，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２
Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の
必要値：４０３、実測値：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿８：Ｎ−（５−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリ
ミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
標題化合物は、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、実施例１＿１の工程６で報告した一般手順
に従って調製した。この中間体鈴木生成物（０．０５３ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）を含むＤＣ
Ｍ（８００μＬ）とピリジン（２００μＬ）の溶液に、塩化アセチル（０．０５３ｍｍｏ
ｌ，３．７５μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる
塩化アセチルのアリコート（全部で４当量）を、反応が終了するまで２４〜３６時間添加
した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水で１回洗浄した。有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過およびエバポレーション後、粗製混合物をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出
）。純粋な画分のエバポレーションにより、Ｎ−アセチル化中間体を白色固形物として得
た。この中間体（０．０２８ｍｍｏｌ，１４．５ｍｇ）を、ＭｅＯＨを４Ｎ ＨＣｌとと
もに含むジオキサン（１ｍＬ）中でＮ−Ｂｏｃ脱保護した。反応混合物を周囲温度で２時
間撹拌した。真空でのエバポレーションにより、標題化合物をジ−ＨＣｌ塩として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の必要値：４１７、実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１＿９：Ｎ−（５−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリ
ミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
標題化合物は、塩化プロピオニルを用いて、実施例１＿１３で報告した一般手順に従っ
て調製し、ジ−ＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の必要値：
４３１、実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１０：２’−（２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピ
リミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［
３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、
実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって
精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３０
０Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、
３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、
８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、１１．９１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ
）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの必要値：４６１、実測値：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１１：２’−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キセピン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−
イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰ
ＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、
２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、３．１１（２
Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．２２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
、７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７４（ｂｒ
ｓ）、１１．８０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の必要値：４３１
、実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１２：２’−（２−（ビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、（１，１’−ビフェニル−４−イル）ボロン酸を用いて、実施例１＿１
で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦ
Ａ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏの必要値：４３５、実測値：４３
６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１３：２’−（２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−
５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］
−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した
一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として
単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２８．
１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１４：２’−（２−（３−イソプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル）−
５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］
−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−イソプロピルベンゼンボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した
一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として
単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏの必要値：４０１、実測値：４０２．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１＿１５：２’−（２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５
’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−
４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−フェノキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一
般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単
離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：４５１、実測値：４５２．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１＿１６：２’−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−
４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ
］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１＿
１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、Ｔ
ＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の必要値：４４３、実測
値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１７：２’−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて、実施例１＿１で報
告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩
として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２
８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１８：２’−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）ピリミジン−４−イル）
−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−シクロヘキシルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告し
た一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩とし
て単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．２１
−１．５３（６Ｈ，ｍ）、１．６９−１．９５（７Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、３
．１２（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、
７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）
、８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．７６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏの必要
値：４４１、実測値：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿１９：２’−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例
１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し
、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）
：δ＝１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．２
８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３
．１２（（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）
、８．３１（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１
．０Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１１．８３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（
ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏの必要値：４２９、実測値：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２０：２’−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−
４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ
］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実
施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精
製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００
Ｋ）：δ＝１．９０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ
１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３
．３２（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、７．７７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７２（
１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１．７５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ
）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の必要値：４０５、実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２１：２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手
順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４
Ｈ２２Ｎ６Ｏの必要値：４１０、実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２２：２’−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−４−イル
）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告
した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩と
して単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏの必要値：４１５、実測値：４１６．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２３：２’−（２−（４−イソブチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５
’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−
４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−イソブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一
般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単
離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏの必要値：４１５、実測値：４１６．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例１＿２４：２’−（２−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ナフタレン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離
した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏの必要値：４０９、実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
実施例１＿２５：２’−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−
５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］
−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（ＴＨＦ／水（９：１）中５０％）
を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ
）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏの
必要値：４２７、実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２６：２’−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）ピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）−４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に
従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４４９、実測値：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１＿２７：２’−（２−（４−イソブトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−
５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］
−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した
一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として
単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の必要値：４３１、実測値：４３２．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２８：２’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）
−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で
報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ
塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１
．９３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．２
Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、７．４０−７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．
９６（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）８．４１（１Ｈ，ｍ）８．５７（１Ｈ，ｓ）、
８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．８１（１
Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５ＯＳの必要値：４１５、実測値：４１６．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿２９：３−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジ
ン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．８
Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、７．４２（
１Ｈ，ｄ，１．９Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ
）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．７７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ
，ｓ）、１１．８１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の必要値：４０２
、実測値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３０：２’−（２−（３−アセチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ
，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝
３．５Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．７２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｍ）、８．８５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ
，ｓ）、１１．８６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４０１
、実測値：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（４’−オキソ−１’，
４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、３−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニルボロン酸（
ｂｏｒｏｎｉｃ）を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用
ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．１５（１Ｈ ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ
）、１．３０（４Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ
）、１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
１．８８（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｓ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ
，Ｊｌ＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
、３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．７５（１Ｈ，
ｂｒ ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０
．５Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．８９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（
ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３１ＣＩＮ６Ｏ２の必要値：５１９、実測値：５１９．２［Ｍ］。
実施例１＿３２：２’−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−
イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で
報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ
塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１
．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．６Ｈｚ，Ｊ
２＝１５．０Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．７
Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）、７．８７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１１．７６（１Ｈ
，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏの必要値：４１１、実測値：４１２．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３３：２’−（２−（ビフェニル−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ビフェニル−３−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝４．７Ｈｚ，Ｊ２＝１４．１
Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１
Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ
）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．
８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８
．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．７７（２Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、１１，８４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏの必要値：
４３５、実測値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３４：２’−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミ
ジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，
２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施
例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製
し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ
）：δ＝１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４
．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．３４（
２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４
５（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、１２
．００（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏの必要値：４９５、実測値：
４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３５：２’−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１
で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦ
Ａ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝
１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．９Ｈｚ，
Ｊ２＝１４．５Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．
１Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．
８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１１．８
８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２ＯＦ３Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２
８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１＿３６：Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，
６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−
２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例１＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離
した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の必要値：４８４、実測値：４８５．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例２＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン誘導体の合成
Figure 2016128412
実施例２＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−
メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン］−４’（１’Ｈ）−オン
実施例１＿１（７６．９ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に懸
濁させた。この懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７％，０．１０１ｍＬ，１．３４８ｍｍ
ｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．３ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）および数
滴の酢酸を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラムに導
入し、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカ
ラムから洗い流した。生成物を真空下で濃縮後、残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によ
って精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，
３００Ｋ）：δ＝１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ
ｌ＝３．３Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ）、２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．
２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．４６（９２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３
．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４
１（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７
．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ）、９．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１．７６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４１３、実測値：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、この方法に従って調製した。
実施例２＿２：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−
エチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、アセトアルデヒドを用いて、実施例２＿１で報告した一般手順に従って
調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４
．５Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３
９（１Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、７．
３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．７
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１４（
１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１
１．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：４２７、実測値：
４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２＿３：１−（２−アミノエチル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピ
リミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［
３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用
いて、実施例２＿１で報告した一般手順に従って調製した。粗製生成物をＤＣＭとＴＦＡ
の１：１の混合物に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、半
分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝２，０２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ）、２，５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．７３（１Ｈ，ｓ）、２．８９（１Ｈ，ｓ）
、３．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７
．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０８（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．１９（１Ｈ，
ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．５７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の必要値：４４２、実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３＿１：
Ｎ−（２−（２’−２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４’−オ
キソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［
３，２−ｃ］ピリジン］−１−イル）エチル）アセトアミド誘導体の合成
Figure 2016128412
実施例３＿１：Ｎ−（２−（２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−
イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４
，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−イル）エチル）アセトアミド
実施例２＿３（１９．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させた
。この混合物に、塩化アセチル（２．６μＬ，０．０３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（８．６μＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応液を数滴の水
でクエンチし、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をＭｅＯＨに溶解させ、
ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ ＮＨ３
含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。生成物を真空下で濃縮後、残渣（ｒｅｓｉ
ｄｕ）を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（
ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の必要値：４８４、実測値：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、この方法に従って調製した。
実施例３＿２：Ｎ−（３−（２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−
イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４
，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−イル）プロピル）アセトアミド
実施例１＿１（８５．５ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）と
水（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７．７ｍｇ，０．２７
３ｍｍｏｌ）と３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド６４．９ｍｇ，０．２７３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＳＣＸ−カラム
に導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを
用いてカラムから洗い流した。生成物を真空下で濃縮後、残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法
Ａ）によって精製し、１−（３−アミノプロピル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−
イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝２．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．０）、２．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．１Ｈｚ，Ｊ２＝１４．９Ｈｚ）、２．９４
（２Ｈ，ｍ）、３．１３−３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ）、３．５８（２
Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９１（３Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１０．１０
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１．６２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の必
要値：４５６、実測値：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
この中間体アミンを、塩化アセチルを用いて、実施例３＿１で報告した一般手順に従っ
てアセチル化した。粗製生成物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩
として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．
８６（５Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．０５−３．２２（６
Ｈ，ｍ）、３．２６−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ）、７
．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）
、８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９
．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１．７７（１Ｈ；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の必
要値：４９８、実測値：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｂ３）の合成
Figure 2016128412
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−
５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレ
ート（Ｂ１）
標題化合物は、２−ブロモ−１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）
エタノンを用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製した。精製は半分取用
ＨＰＬＣによって行った。（２０〜９５％；アセトニトリル，水，ＴＦＡ；６０分間）。
画分収集を行い、小容量になるまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物
をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレー
トして乾固させ、標題化合物を得た（２００ｍｇ，２３％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３１
ＣｌＦＮ５Ｏ４の必要値：５５５、実測値：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｂ１を用いて、実施例１＿１の工程６と７に報告した一般手順に従って
調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離し
：０から６０％までのアセトニトリルを含む水＋ＴＦＡによって得た（５ｍｇ，３５％）
。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の必要値：４１７、実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例４＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−５−フ
ルオロピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施
例４＿１に報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）に
よって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３の必要値
：４２１、実測値：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４＿３：２’−（５−フルオロ−２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イ
ル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を用いて、実施例４＿１で報告した一般手
順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離し
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９５（２Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．１
５（２Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｓ
）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝７．
６Ｈｚ，Ｊ２＝１５．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１５
．４Ｈｚ）８．１２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
、８．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）、１０．
１０（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１２．０１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２
１ＦＮ６０の必要値：４２８、実測値：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４＿４：４−（５−フルオロ−４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テ
トラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イ
ル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物は、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、実施例４＿１
で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）によって（ＤＣＭ：ＭｅＯＨを１００：０
から８０：２０まで）、続いて、ＳＣＸ−２カラムによって（ＭｅＯＨ：アンモニア＝１
００：０から９９：１までで溶出）精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
Ｄ６，３００Ｋ）：δ１．６３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ
，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．１Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ）、２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，１２．０
Ｈｚ）、３．１７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１）、
７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，３．３Ｈｚ）、１１．９０（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２の必要値：４３４、実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４＿５：２’−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリ
ミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３
，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例４＿１に
報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製
し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ
）：δ＝１．８９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、３．
１１（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７
．１７（１Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８
Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝８．５Ｈｚ，Ｊ２
＝１６．９Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、１１．８６（
１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏの必要値：４２９、実測値：４３
０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒド
ロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−
オン誘導体（Ｃ８）の合成
Figure 2016128412
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（ヨードメチル）ピペリジン−１，３−ジ
カルボキシレート（Ｃ１）
ジイソプロピルアミン（１４．６ｍｍｏｌ，２．０５ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液
を−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１６ｍｍｏｌ，
１０ｍｌ）を滴下し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。−７８℃まで冷却後、１−ｔ
ｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１４．６ｍｍｏｌ
，３．７５ｇ）を含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を添加し、この溶液を−７８℃で３時間撹
拌した。ジヨードメタン（１６ｍｍｏｌ，１．３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加
し、この溶液を室温で２日間撹拌した。水の添加によって反応液をクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空
濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ：１０％から５０％まで）、標題化合物（Ｃ１）を得た（４．５ｇ，７４％）。ＭＳ（
ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２４ＩＮＯ４の必要値：３９７、実測値：４２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル
）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｃ２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（ヨードメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボ
キシレート（Ｃ１）（４．１３ｍｍｏｌ，１．６４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６．１９ｍｍｏｌ，０．８１ｍＬ）と炭酸セシ
ウム（６．１９ｍｍｏｌ，２．０２ｇ）を添加し、混合物をマイクロ波にて１４５℃で８
時間加熱した。混合物をＰＥフィルターで濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：０％から４５％まで）、標題
化合物（Ｃ２）を得た（３４０ｍｇ，２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
，３００Ｋ）：δ＝１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１
．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，
ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７９
（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（（３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレー
ト（Ｃ３）
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−メトキシベンジル）−９−オキソ−２，８
−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（Ｃ２）を用いて、実施例
１＿１の工程２で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１））、標題化合物（Ｃ３）
を得た（１．７ｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８の必要値：５０６、
実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−
ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，１０−ジカルボキシレート
（Ｃ４）
標題化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（（３−メトキシ−Ｎ−（４−メ
トキシベンジル）−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボ
キシレート（Ｃ３）を用いて、実施例１＿１の工程３で報告した一般手順に従って調製し
た。粗製生成物（Ｃ４）をそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２
Ｏ７の必要値：４６０、実測値：４８３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−２，８
−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（Ｃ５）
標題化合物は、２−ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル８−（４−メトキシベンジル）−９
，１１−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，１０−ジカルボキ
シレート（Ｃ４）を用いて、実施例１＿１の工程４で報告した一般手順に従って調製した
。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２０
％から６０％まで）、Ｃ５を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の必要値：４０２
、実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メ
トキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペ
リジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｃ６）
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ
−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（Ｃ５）を用いて
、実施例１＿１の工程５で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１０
０まで）、標題化合物を得た（Ｃ６）（４０３ｍｇ，６０％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３
２ＣｌＮ５Ｏ４の必要値：５３７、実測値：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｃ６を用いて、実施例１＿１の工程６と７の調製で報告した一般手順に
従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として
単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ１．７４（１
Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２
．８４（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）
、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）
、７．７４（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、
８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、９．１４（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，１０．９Ｈｚ）、１１．９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の必
要値：３９９、実測値：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例５＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジ
ン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施
例５＿１の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法
Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の必
要値：４０３、実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６＿１：
２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
誘導体（Ｄ９）の合成
Figure 2016128412
工程１：エチル１−ベンジル−３−シアノピロリジン−３−カルボキシレート（Ｄ１）
ＴＦＡ（４．３１ｍｍｏｌ，０．４９ｇ）を、エチル２−シアノアクリレート（１７．
５８ｍｍｏｌ，２．２０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。続
いて、反応温度（発熱反応）を室温に維持するために氷浴で冷却しながら、Ｎ−ベンジル
−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（２１．４９ｍｍｏ
ｌ，５．１０ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ
（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポ
レートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１
００％ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃまで）、４．２７ｇの無色の油状物を得た（９４％
）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ
）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
、７．２９（５Ｈ，ｍ）。
工程２：メチル３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート
（Ｄ２）
５０％のラネーニッケルを含む水（５．８４ｍｍｏｌ，１．００ｇ）をＭｅＯＨに懸濁
させ、デカンテーションした。この手順を２回行った。最終的に、ラネーニッケルをＭｅ
ＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液として、Ｄ１（２．０５ｍｍｏｌ，０．５３ｇ）のＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置（３．２バールＨ２）内で室温にて
２時間振盪した。ラネーニッケルを濾別した。濾液を濃縮し、ジオキサンとともに共エバ
ポレートし、０．４８ｇの無色の油状物を得、これは、１Ｈ−ＮＭＲによると、所望の生
成物とその対応するエチルエステル類似体の混合物であった。
工程３：メチル１−ベンジル−３−（（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）メチ
ル）ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｄ３）
Ｄ２（２２．１５ｍｍｏｌ，５．５０ｇ）とトリエチルアミン（７１．８０ｍｍｏｌ，
７．２６ｇ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。次いで、エチル３−
クロロ−３−オキソプロパノエート（３２．６０ｍｍｏｌ，４．９１ｇ）のＤＣＭ（４０
ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２１時間で室温に至らせた。過剰のトリエチルアミン（
２２．１５ｍｍｏｌ，２．２４ｇ）とエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１
１．０８ｍｍｏｌ，１．６７ｇ）を０℃で添加し、反応を終了させるため、さらに６０分
間で混合物を室温に至らせた。反応混合物を水（８０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（
６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨまで）、９．５８ｇの黄色
油状物を得、これは、１Ｈ−ＮＭＲによると、所望の生成物とその対応するジエチルエス
テル類似体の混合物であった。
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロパンア
ミド）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｄ４）
Ｄ３（１４．４３ｍｍｏｌ，５．２３ｇ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３２
ｍｍｏｌ，３．７８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させた。次いで、１０％パ
ラジウム担持活性炭（０．９０９ｍｍｏｌ，１．０７７ｇ）を添加し、混合物中でＨ２ガ
スを室温で２１時間起泡させることにより水素化を行った。混合物を濾過し、真空にてエ
バポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から１００％ＥｔＯＡｃまで）、３．０２ｇを黄色油状
物として得、これは、１Ｈ−ＮＭＲによると、所望の生成物とその対応するジエチルエス
テル類似体の混合物であった。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ７の必要値：３７２、実
測値：３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル８，１０−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［
４．５］デカン−２，９−ジカルボキシレート（Ｄ５）
ナトリウムメトキシドの新鮮溶液を、ナトリウム（３１．６０ｍｍｏｌ，０．７３ｇ）
とＭｅＯＨ（８．４５ｍＬ）を用いて調製した。Ｄ４（４．１０ｍｍｏｌ，１．５３ｇ）
のＭｅＯＨ（４．４８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。次い
で、混合物を室温まで冷却した。ＴＨＦを添加し、３％クエン酸水溶液で混合物をｐＨ７
にした。続いて、水相をＮａＣｌで飽和させた。二層の分離後、水相をＴＨＦで２回抽出
した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製生成
物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１００％ＤＣＭから１０
％ＭｅＯＨまで）、０．６２ｇの黄色油状物を得た（４６％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２
２Ｎ２Ｏ６の必要値：３２６、実測値：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル８，１０−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン
−２−カルボキシレート（Ｄ６）
Ｄ５（１．９０ｍｍｏｌ，０．６２ｇ）を含む４０ｍＬのアセトニトリル／水（１／１
）の溶液を５時間還流した。反応混合物を真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）、
０．３４ｇの黄色油状物を得た（６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
３００Ｋ）：δ＝１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、２．２６（１Ｈ，ｍ）
、３．５０（８Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，３４．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ
１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の必要値：２６８、実測値：２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−
１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｄ７）
２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（１．０４ｍｍｏｌ，
０．２４ｇ）、Ｄ６（１．０４ｍｍｏｌ，０．２８ｇ）および酢酸アンモニウム（４．１
５ｍｍｏｌ，０．３２ｇ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。
反応混合物を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でｐ
Ｈ７にした。析出物を濾別し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨまで）、０．１１ｇの黄色固形物を得た（２６％）
。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝１．４９（９Ｈ，ｓ）、
２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．５５（６Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３０
（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、９．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３の必要
値：４０３、実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８および９：実施例６＿１：２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−
イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン］−４’（１’Ｈ）−オン
キノリン−３−イルボロン酸（５３．２μｍｏｌ，９．２ｍｇ）、Ｄ７（５３．２μｍ
ｏｌ，２１．５ｍｇ）、２Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０６μＬ）、トルエン（８３７μＬ
）およびＥｔＯＨ（２０９μＬ）の混合物に、窒素をパージした。次いで、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７μｍｏｌ；３．１ｍｇ）を添加した
。反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で１５分間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で洗
浄した。ブライン（１ｍＬ）を水相に添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２ｍＬ）
。合わせた有機相を濃縮した。残渣を４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサン（２ｍＬ）で、室温に
て３０分間処理した。混合物を遠心分離し、デカンテーションした。続いて、残渣をジエ
チルエーテルに懸濁させ、さらに２回遠心分離し、デカンテーションした。残渣を真空乾
燥させ、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、これにより１０．１ｍｇの所望の
生成物をＴＦＡ塩として得た（３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６
，３００Ｋ）：δ＝２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５０（６Ｈ，ｍ
）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７３（
１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．１４
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、
８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．２５（１Ｈ
，ｂｒ ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１０．０８（１Ｈ，ｄ，２．１
Ｈｚ）、１２．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏの必要値：３
９６、実測値：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例６＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジ
ン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施
例６＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製
した。生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の必要値：３８
９、実測値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６＿３：２’−（２−ｐ−トルイルピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒド
ロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−
オン
標題化合物は、ｐ−トルイルボロン酸を用いて、実施例６＿１で報告した一般手順に従
って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物をＴＦＡ塩として得
た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏの必要値：３５９、実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例６＿４：２’−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例６＿１で報告した一般
手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物をＴＦＡ塩
として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏの必要値：３６３、実測値：３６４．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６＿５：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾフラン−２−イルボロン酸を用いて、工程７で２−ブロモ−１−
（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンを使用したこと以外は実施例６＿１の調製で
報告した一般手順に従って調製した。粗製物質を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精
製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の必要値：３８４、
実測値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒド
ロスピロ［モルホリン−２，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−
オン誘導体（Ｅ１０）の合成
Figure 2016128412
工程１：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ
１）
４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（５ｇ，２
１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（９．１０ｇ，６４．
９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（４．９８ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を６
０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌに注入し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカの短カラムに通して精製し（ヘプタン：ＥｔＯ
Ａｃを１００：０から５０：５０まで）、４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルモルホリン−
２，４−ジカルボキシレート（５．０９ｇ，９６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５の必要値：２４５、実測値：２６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ２）
Ｅ１（５．０ｇ ２０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃ま
で冷却した。ＬＨＭＤＳ（ヘキサン／エチルベンゼン中１Ｍ）（４０．８ｍＬ，４０．８
ｍｍｏｌ）を３０分間で添加し、この溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。（２−（クロ
ロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１０．０２ｍＬ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加し
、反応混合物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し
、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン
：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から７０：３０まで）、標題化合物を得た（６．０９ｇ，８０
％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ０．００（３Ｈ，ｓ）
、０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ
，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ６Ｓ
ｉの必要値：３７５、実測値：３９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４
−ジカルボキシレート（Ｅ３）
Ｅ２（６．０９ｇ，１６．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ
（２６．５ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で３日間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ルプロパン−２−アミン（１５ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１
０．６２ｇ，４８．７ｍｍｏｌ，）を添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。水を添
加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し（１００：０から５０：５０までのトルエン：アセトンで）これにより標題化合物を得
た（３．２２ｇ，７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ
１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．６４−４．
１４（７Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２
１ＮＯ６の必要値：２７５、実測値：２９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（トシルオキシメチル）モルホリン−２，
４−ジカルボキシレート（Ｅ４）
Ｅ３（３．２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（７５ｍＬ）に溶解させ、塩化ｐ−
トルエンスルホニル（２．６６ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を４分割で、約１０分間で添加
し、この溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽
出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
真空濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン
：ＥｔＯＡｃを１００：０から４０：６０まで）、標題化合物を得た（４．０ｇ，８０％
）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ８Ｓの必要値：４２９、実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋。
工程５：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）
メチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ５）
Ｅ４（３６５ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、
（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（７００μＬ，４．６６ｍｍｏｌ）を添加
し、この溶液を還流温度で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水／ＥｔＯＡｃ
で抽出し、水で２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０
０：０から２０：８０までのトルエン：ＥｔＯＡｃで）これにより標題化合物を得た（１
１５ｍｇ，３２％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ７の必要値：４２４、実測値：４
２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）メチル）モルホリン−２，４−ジカルボキ
シレート（Ｅ６）
標題化合物は、Ｅ５を用いて、実施例１＿１の工程２の調製の一般手順に従って調製し
た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（トルエン：ＥｔＯＡ
ｃを１００：０から５０：５０まで）、標題化合物を得た（１．７２ｇ，９２％）。ＭＳ
（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ１０の必要値：５３８、実測値：５６１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，４−ジメトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−
１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレート（Ｅ７
）
標題化合物は、Ｅ６を用いて、実施例１＿１の工程３と４の調製で報告した一般手順に
従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（トルエ
ン：ＥｔＯＡｃを１００：０から０：１００まで）、標題化合物を得た（７７２ｍｇ，６
６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ
）、３．０４−３．３６（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３
Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、６．４６（２Ｈ，ｍ）、７．
２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０
０Ｋ）：δ２８．７１，４４．８５，４５．７５，４６．３４，５０．４２，５５．８０
，６２．９７，８１．１０，９８．９２，１０４．９，１１６．９，１３１．８，１５７
．０，１５９．０，１６１．１，１６５．９，２０１．９．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３０Ｎ
２Ｏ７の必要値：４３４、実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。厳密な質量［Ｍ＋Ｈ］＋＝
４３５．２１１６。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メ
トキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［モル
ホリン−２，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４−カルボキシレート（Ｅ８）
標題化合物は、Ｅ７を用いて、実施例１＿１の工程５の調製で報告した一般手順に従っ
て調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（トルエン：
ＥｔＯＡｃを１００：０から２０：８０まで）、標題化合物を得た（１６０ｍｇ，１６％
）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５の必要値：５６９、実測値：５７０．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例７＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［モルホリン−２，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｅ８と２−ベンゾフランボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一
般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ
塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の必要値：４０１、実測値：４０
２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロ
スピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オ
ン誘導体（Ｆ３）の合成
Figure 2016128412
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−（４−メト
キシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリ
ジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｆ１）
標題化合物は、２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンを用いて
、実施例１＿１の工程５の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から０
：１００まで）、標題化合物を得た（２．０８ｇ，５２％）。少量の試料を、半分取用Ｈ
ＰＬＣ（方法Ａ）によってさらに精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、
ＥｔＯＡｃで抽出し、解析用試料を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６
，３００Ｋ）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ
）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３．
７４（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、６．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，
ｄ，８．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．４，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、７．８
７（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．５７（１Ｈ，ｓ）。１
３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ２８．４７，３１．７３
，３４．３８，４８．１３，５１．４２，５５．４５，６０．１１，７９．１７，１０８
．９，１１４．２，１１５．４，１１７．６，１１７．８，１２８．５，１３０．０，１
３０．５，１４２．５，１４６．１，１５０．３，１５１．５，１５４．０，１５８．８
，１６２．８．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４０４の必要値：５３６、実測値：５３
７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，
６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’
（１’Ｈ）−オン（Ｆ３）
標題化合物は、Ｆ１を用いて、実施例１＿１の工程６＋７の調製で報告した一般手順に
従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として
単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９３（
２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ
２＝３．７Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，１２．０Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，１２．８Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝７．５Ｈｚ，
Ｊ２＝１．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１１．８４（
１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：３９８、実測値：３９９．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例８＿２：２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’
−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１
’Ｈ）−オン
標題化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を用いて、実施例８＿１で報告した一般手
順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５
Ｈ２３Ｎ５Ｏの必要値：４０９、実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８＿３：２’−（２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリジン−
４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ
］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施
例８＿１の調製で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によっ
て精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の必要値：４０
２、実測値：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９＿１：
２’−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−
ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’
Ｈ）−オン誘導体の合成
Figure 2016128412
実施例９＿１：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）
−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
］−４’（１’Ｈ）−オン
Ｆ１（実施例８＿１の工程１）（１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と２−（トリブチル
スタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（８９ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、ト
ルエン（４ｍＬ）とＮＭＰ（０．１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に窒素をパージし
た後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ，０．０
２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし、マイクロ波にて１５
０℃で６０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注入し、Ｅｔ
ＯＡｃで１回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ
、マイクロ波にて１４０℃で４０分間加熱した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）に
よって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５ＯＳの必要値：
４１５、実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例９＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリミジン−４−イル
）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ａ５と２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて
、実施例９＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によっ
て精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３
００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｄ Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ
＝３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．
３１（１Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７
．４５（１Ｈ，ｓ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
８．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１
．９３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６ＯＳの必要値：４１６、実測値：４
１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９＿３：２’−（２−（チアゾル−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６
’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（
１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ａ５と２−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例９＿
１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、Ｔ
ＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ
＝１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝４．３Ｈｚ
，Ｊ２＝１４．４Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，
ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７
．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．８３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．８４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６
ＯＳの必要値：３６６、実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０＿１：
１−（２−アミノアセチル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体の合成
Figure 2016128412
実施例１０＿１：１−（２−アミノアセチル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル
）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロ
ロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
実施例１＿１（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ
）の混合物に溶解させた。この溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（９２μＬ，０．
５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−アミノキシ酢
酸（４８．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混
合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯ
Ｈですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い
流した。真空下で濃縮後、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、室温
で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって
精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３の
必要値：４５６、実測値：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１＿１：
２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５’
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｇ４）の合成
Figure 2016128412
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−メトキシベンジル）−２’−（２’−（メチルチ
オ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−
テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カ
ルボキシレート（Ｇ１）
標題化合物は、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例１
＿１の工程６で報告した一般手順に従って調製した。粗製生成物をＭｅＯＨに溶解させ、
ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ ＮＨ３
含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。粗製生成物Ｇ１をベージュ色の固形物とし
て得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓの必要値：６２７、実測値：６２８．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−メトキシベンジル）−２’−（２’−（メチルス
ルホニル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，
６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−
１−カルボキシレート（Ｇ２）
Ｇ１（７１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液
を０℃まで冷却した。冷却後、この溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（８４ｍｇ，
０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応液
をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機
層を合わせ、相分離抽出（ｐｈａｓｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）フィルターを用いて分離
し、回転式エバポレータを用いて濃縮し、粗製生成物を得た（７４．２ｍｇ，９９％）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ６Ｓの必要値：６５９、実測値：６６０．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリ
ミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５
’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
］−１−カルボキシレート（Ｇ３）
Ｇ２（７４．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）
に溶解させた。この反応混合物にアミノシクロペンタン（１ｍＬ，１０．１０ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。いくらかの水を添加することによっ
て反応液をクエンチした。ＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応混合物を二層に分けた
。有機層を水で３回およびブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、相分離抽出フィル
ターを用いて分離し、回転式エバポレータを用いて濃縮し、粗製生成物を得た（７５ｍｇ
，１００％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３７Ｈ４４Ｎ８Ｏ４の必要値：６６４、実測値：６６５．
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：実施例１１＿１：２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリ
ミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３
，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｇ３から、実施例１＿１の工程７で報告した一般手順に従って調製し、
半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．５６（４Ｈ，ｍ）
、１．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝
３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．１Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
１１．３Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、８．７
６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．４２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１．６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏの必要値：
４４４、実測値：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ
［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２
−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド誘導体の合成
Figure 2016128412
実施例１２＿１：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｆ１（実施例８＿１の工程１）（９０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（
４ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物に窒素をパージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）
（５．１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし
、マイクロ波にて１５０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＳＣＸ−
２カラムに負荷し、メタノール、水およびメタノールで洗浄した。０．７Ｎ ＮＨ３含有
メタノールを用いて、生成物をすすいでカラムから洗い流し、真空濃縮した。残渣をＴＦ
Ａ（１．５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波にて１４０℃で２５分間加熱した。反応混合物
を真空濃縮し、残渣をＳＣＸ−２カラムに負荷し、メタノール、水およびメタノールで洗
浄した。０．７Ｎ ＮＨ３含有メタノールを用いて、生成物をすすいでカラムから洗い流
し、真空濃縮した。残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として
単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．８４（
２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．２２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ
２＝４．３Ｈｚ，３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．６Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．４２（
１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１１．１３（１Ｈ，ｓ）、１１
．７５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の必要値：４６９、実測値
：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２＿２：３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６
’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２
’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、３，４−ジメチルベンズアミドを用いて、実施例１２＿１で報告した一
般手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：
δ＝１．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１
４．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．４Ｈｚ）、２．３１（６Ｈ，ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、６．
９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３６
（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、７．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．８Ｈｚ）、１０．７７（１Ｈ，ｓ）、１１．７７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２
５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の必要値：４２９、実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ
［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−
２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド誘導体の合成
Figure 2016128412
実施例１３＿１：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジ
ン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｃ６（実施例５＿１の工程６）（８０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（６２ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（
４ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物に窒素をパージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）
（４．７ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし
、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ
４Ｃｌに注入し、酢酸エチルで１回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＣｌで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＦＡ（１．５ｍＬ
）に溶解させ、マイクロ波にて１４０℃で２５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、
残渣をＳＣＸ−２カラムに負荷し、メタノール、水およびメタノールで洗浄した。０．７
Ｎ ＮＨ３含有メタノールを用いて、生成物をすすいでカラムから洗い流し、真空濃縮し
た。残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．６９（１Ｈ，ｍ）、１
．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．４Ｈｚ，
Ｊ２＝３．０Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．２４−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７
．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．
１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１１．１７（１Ｈ，ｓ）、１
１．７９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の必要値：４７０、実測
値：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３＿２：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジ
ン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
標題化合物は、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを用いて、実施例１３＿１
で報告した一般手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，
３００Ｋ）：δ＝１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２
．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．２６−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝
１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４４
（１Ｈ，ｓ）、７．６２−７．７１（３Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１１．１７（１Ｈ，ｓ）、１１．８０（
１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３の必要値：４８６、実測値：４８７
．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：
ＭＫ２酵素活性
ＭＫ２酵素活性は、以下に概要を示すＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性型蛍光偏光：
ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｍｅｔａｌ ｉｏｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ ｆｌｕ
ｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）アッセイを用いて測定される。
酵素を、使用の前日に、ＫＲバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ Ｍ
ｇＣ１２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０５％ＮａＮ３，２ｍＭ ＤＴＴ，ｐＨ７
．２）中で１００Ｕ／ｍＬに希釈し、−２０℃で一晩保存する。
試験化合物の２ｍＭから６３．２ｎＭまでのｌｏｇ１０連続希釈物を１００％ＤＭＳＯ
にて作製する。次いで、このＤＭＳＯ希釈物をＫＲ−バッファー中で５０倍に希釈し、そ
のうち５μｌをアッセイで使用し、アッセイでの最終化合物濃度範囲を１０μΜ〜０．３
１６ｎＭにする。
にする。
５μＬ／ウェルの試験化合物（ＫＲバッファー中）（アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は
０．５％である）を、５μｌ／ウェルの０．１Ｕ／ｍＬのＭＫ２酵素（活性酵素（ｐｅｐ
ｔｉｄｅ ４６−ｅｎｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、アッセイでの最終濃度は２５ｍＵ／ｍ
Ｌである）と混合する。試験化合物とＭＫ２酵素を室温で３０分間プレインキュベートし
た後、５μｌ／ウェルの２００ｎＭのフルオレセイン標識基質ペプチド（Ｆｌｕｏ−ｂｅ
ｔａＡ−１１Ａ ＮｅｏＭＰＳ，最終基質ペプチド濃度は５０ｎＭである）（ＫＲバッフ
ァー中）を添加する。キナーゼアッセイは、５Ｌ／ウェルの４μΜのＡＴＰ（ＫＲバッフ
ァー中）を添加することにより開始する（最終ＡＴＰ濃度は１μΜ ＡＴＰである（ＭＫ
２ ＩＭＡＰアッセイにおけるＫｍ ＡＴＰ））。室温で２時間のインキュベーション後
、２０μＬ／ウェルのＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔ
ｉｏｎを添加することにより酵素反応を停止させる（供給元（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ）のプロトコルに従い、１００％の１×バッファーＡを１：４００のＰｒｏｇ
ｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとともに使用）。暗所での室温で６
０分間のインキュベーション後、ＦＰシグナルの読み値を得る。水平方向と垂直方向のフ
ィルターを用いて５３５ｎｍにおける蛍光を測定し、ビーズに対するリン酸化基質ペプチ
ドの結合による回転の差を求める。値は、ＡＴＰありおよびなしで、対照に対する読み値
の差（ΔｍＰｉ）のパーセンテージで計算する。ＥＣ５０値を、活性塩基を用いた実験結
果の曲線フィッティングによって求める。実施例１＿１４、１＿１８、１＿１９、１＿２
０、１＿２６、１＿３３、１＿３４、２＿２、２＿３、３＿２、７＿１、９＿３、１０＿
１、１３＿１、１３＿２は、６．５〜７．５のｐＥＣ５０値を有する。
実施例１＿１、１＿３、１＿４、１＿５、１＿６、１＿７、１＿８、１＿９、１＿１０
、１＿１１、１＿１２、１＿１３、１＿１５、１＿１６、１＿１７、１＿２１、１＿２２
、１＿２３、１＿２４、１＿２５、１＿２７、１＿２８、１＿２９、１＿３０、１＿３１
、１＿３２、１＿３５、１＿３６、２＿１、３＿１、４＿１、４＿２、４＿４、４＿５、
５＿１、５＿２、６＿２、６＿３、６＿４、６＿５、８＿１、９＿１、９＿２は、７．５
〜８．５のｐＥＣ５０値を有する。
実施例１＿２、４＿３、６＿１、８＿２、８＿３、１１＿１、１２＿１、１２＿２は、
≧８．５のｐＥＣ５０値を有する。
実施例１５：
ＭＫ２インヒビターの溶解度の測定
試料を、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から調製した。調査対象の各化合物について
、ある容量（９μＬ）のＤＭＳＯストック溶液を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂ
ｅ ＩＩロボット液体取り扱いシステムを用いてＤＭＳＯストック溶液から９６深ウェル
プレート内の８９１μｌのバッファー溶液（ｐＩＯＮ ｉｎｃ．製の系の溶液）に移す（
これは、ほぼ１％ＤＭＳＯに等しい）。バッファーのｐＨを、ＮａＯＨの添加によって手
作業でｐＨ７．４に調整する。この手順は、各試料について二連で行う。ボルテックス混
合機（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ，Ｔｉｔｒａｍａｘ １０１）で４５０ｒｐｍおよび室温（２１
〜２３℃）にて２４時間振盪後、３００ｕＬのインキュベーション済試料を深ウェルプレ
ートから真空マニホールド上のフィルタープレート（ＰＶＤＦ，０．４５ｕｍ）に移す。
濾液（１５０ｕＬ）に、１−プロパノール（５０ｕＬ）を添加して析出を抑制し、次いで
、この溶液をＵＰＬＣによって解析する。溶解度は、事前に作成した較正直線を用いて調
べる。
標準の調製および較正直線の作成
較正直線は、同じ１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から調製した異なる濃度の試験化合
物（標準）を用いて作成する。同じＤＭＳＯストック溶液のある容量（７ｕＬ）をＤＭＳ
Ｏ（２７３ｕＬ）で希釈し、０．２５ｍＭの濃度の溶液を得た。この溶液から、３つの異
なる注入容量（０．２、１、１．８ｕＬ）をＵＰＬＣに注入した。それぞれのピーク面積
を化合物の量に対してプロットし、較正直線を作成する。較正直線を用いて、各試料に溶
解している化合物の量を求め、較正標準のピーク面積範囲に最も近いピーク面積が得られ
た注入を選択する。次いで、この結果を溶解度（ｍｇ／Ｌ）に変換した。
以下の実施例：１＿１、１＿２、１＿３、１＿４、１＿５、１＿６、１＿７、１＿１２
、１＿１４、１＿１８、１＿２１、１＿２６、２＿１、４＿１、４＿２、４＿４、６＿１
、６＿４、８＿２、１２＿１、１３＿１、１３＿２は、≧２０〜５０ｍｇ／Ｌの溶解度を
有する。
以下の実施例：１＿８、１＿９、１＿１０、１＿１１、１＿１３、１＿１５、１＿１６
、１＿１７、１＿１９、１、２０、１＿２２、１＿２３、１＿２４、１＿２５、１＿２７
、１＿２８、１＿２９、１＿３０、１＿３１、１＿３２、１＿３３、１＿３４、１＿３５
、１＿３６、２＿２、２＿３、３＿１、３＿２、４＿３、４＿５、５＿１、５＿２、６＿
２、６＿３、６＿５、７＿１、８＿１、８＿３、９＿１、９＿２、９＿３、１０＿１、１
１＿１、１２＿２は、≧５０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する。
実施例１６：
式（Ｉ）と式（ＸＶ）との構造の比較
（ＸＶ）型の構造は、以前にＭＫ２インヒビターと確認されている［国際公開第２００
４０５８７６２号］。式（ＸＶ）を有する実施例を、国際公開第２００４０５８７６２号
に記載の実験手順に従って調製し、ＭＫ２酵素活性および溶解度について、実施例１４お
よび１５に記載のようにして試験した。続いて、式（Ｉ）と（ＸＶ）の実施例を、一対一
でＭＫ２活性および溶解度について比較した（表１，実施例１６＿１〜１６＿８）。本発
明による式（Ｉ）によるＭＫ２インヒビターは、スピロ環以外（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）は
厳密に同じ置換基Ｒ１、Ｒ２およびＡ（表１）を有するが、アミン含有スピロ環（Ｖ、Ｘ
およびＷ＝−ＣＨ２−、およびＲ３＝Ｈ）の導入のため、改善された活性および溶解度を
有する。スピロ修飾のない同等の化合物（ＸＶ）は、良好な溶解度を有するがＭＫ２阻害
が低いか、またはＭＫ２阻害は許容され得るが溶解度が不充分であるかのいずれかである
（表１）。
Figure 2016128412
Figure 2016128412
 実施例１７：
式（Ｉ）と式（ＸＶＩ）との構造の比較
（ＸＶＩ）型の構造を、（Ｉ）型の（ｏｐ）構造について記載の調製と同様にして調製
した。ＭＫ２酵素活性および溶解度を実施例１４および１５に記載のようにして調べた。
続いて、式（Ｉ）と（ＸＶＩ）の実施例を、一対一でＭＫ２活性および溶解度について比
較した（表２，実施例１７＿１〜１７＿４）。本発明による式（Ｉ）によるＭＫ２インヒ
ビターは、スピロ環以外は厳密に同じ置換基Ｒ１、Ｒ２およびＡ（表２）を有するが、ア
ミン含有スピロ環（４−ピペリジルまたは３−ピロリジル環など）の導入のため、改善さ
れた活性および溶解度を有する。アミンのない同等の化合物は、溶解度が低く、ＭＫ２阻
害が低い（表２）。
実施例１７＿１
Figure 2016128412
 実施例１７＿２
Figure 2016128412
 実施例１７＿３
Figure 2016128412
 実施例１７＿４
Figure 2016128412
Figure 2016128412
 実施例１８：
下記の化合物を、本明細書に記載の合成を用いて調製した。
２’−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’
−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１
’Ｈ）−オン；
２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロ
スピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オ
ン；
２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロ
スピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オ
ン；
（Ｓ）−２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−
ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’
Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−
ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’
Ｈ）−オン；
２’−（２−（６−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４
−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２−（６−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピリミ
ジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，
２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２−（６−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピリミ
ジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，
２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６
’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（
１’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−
５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］
−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−
５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］
−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５
，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４
’（１’Ｈ）−オン；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリ
ミジン−２−イル）ベンズアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリ
ジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピ
コリンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］２’−イル）ピリミジン
−２−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］２’−イル）ピリジン−
２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）
−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）
−１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ビ
フェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テト
ラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル
）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）イ
ソニコチンアミド；
６−メトキシ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ピコリンアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’
−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’
−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリ
ジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テ
トラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イ
ル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テ
トラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イ
ル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒド
ロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリ
ジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピ
ロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−
２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テ
トラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イ
ル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピ
コリンアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピ
コリンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラ
ヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）
ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラ
ヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）
ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン
−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピ
ロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−
２−イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
２−ナフトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［
ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−
イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒ
ドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピ
リジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）キ
ノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）イ
ソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジ
ン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
化合物はすべて、実施例１４および１５に記載のアッセイによる測定時、少なくとも６
．５のｐＥＣ５０および少なくとも２０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する。

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    Figure 2016128412
     （式中、
    Ａは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、結合、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
    Ｖは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である、ただし、Ｖ
    がＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＶがＣ（Ｏ）のとき、Ｘは−ＣＨ２であるも
    のとし；
    Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
    Ｒ１は、水素またはＦであり；
    Ｒ２は、（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールまたは（６〜１０Ｃ）アリールであり、ともに
    、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ
    ＯＲ５；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６；または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ４は、ハロゲン；ＯＨ；ＳＨ；ニトリル、ニトロ、ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアル
    キル，（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１〜６Ｃ）アル
    キルから採用され、すべて、１種類以上のハロゲン；フェノキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ
    ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ただし、Ｒ７は水素でないものと
    する）、−Ｏ（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール）、−Ｓ（１〜６Ｃ）アルキル）；−Ｓ（３
    〜６Ｃ）シクロアルキル）−；ＮＲ７Ｒ８；、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＮＲ９（
    ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキル
    カルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル）、
    −ＳＯ２（３〜６Ｃ）シクロアルキル）；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸
    素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ
    ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換
    されていてもよく；
    Ｒ５は、水素（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか；または（１〜６Ｃ）アルキルであ
    り；
    Ｒ６は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキルであるか；または
    （１〜６Ｃ）アルキルカルボニルであり；
    Ｒ７は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
    Ｒ８は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキルであるか；または
    （１〜６Ｃ）アルキルカルボニルであるか；あるいは
    Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮＲ７Ｒ８の窒素と一緒に、５〜７員の少なくと
    も１つの含窒素（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該環は、Ｎ、Ｏま
    たはＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
    Ｒ９は、水素；（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６）シクロアルキルであり；
    ｍは、２または３である）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｖが−（ＣＨ２）−またはＯである、ただし、ＶがＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−で
    あるものとし、；
    Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）ア
    ルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ；
    （１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；−ＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル
    ；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）ア
    ルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリ
    ールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜５Ｃ
    ）ヘテロアリールで置換されていてもよい、
    請求項に記載の化合物。
  3. Ｖが−ＣＨ２−である、請求項１〜２に記載の化合物。
  4. Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１〜３に記載の化合物。
  5. Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい（１〜５Ｃ
    ）ヘテロアリールであり、Ｒ４が、−ＮＲ７Ｒ８；ＮＨ２または（１〜６Ｃ）アルコキシ
    から選択される、請求項１〜５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルで
    あり、Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）アルキ
    ルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ
    ；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの
    炭素上の（ヘテロ）アリール環に結合されている）またはフェニルで置換されていてもよ
    い、請求項１〜６に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、水素；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である
    、請求項１〜７に記載の化合物。
  9. Ｒ３が水素である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３がメチルであり、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜７に記載の化合物。
  11. Ｙが結合である、請求項１〜９に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１いずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、お
    よび１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性
    疾患ならびに増殖性疾患から選択される疾患の処置または予防における使用のための、請
    求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性
    疾患または増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記
    載の化合物。
  16. 免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性
    疾患または増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに
    記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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