JP2018035184A - Btk阻害剤としての4−イミダゾピリダジン−1−イル−ベンズアミドおよび4−イミダゾトリアジン−1−イル−ベンズアミド - Google Patents
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Abstract
Description
よび治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、ブルトン型チロシンキナ
ーゼ(Btk)媒介障害の処置における6〜5員縮合ピリジン環化合物の使用に関する。
性化は、多くの自己免疫疾患の顕著な特徴であり、したがって、この免疫応答の変調は、
治療上興味深い。最近、自己免疫疾患のB細胞治療の成功が確証された。リツキシマブ(
抗CD20治療)での関節リウマチ(RA)患者の処置は、今では是認されている臨床治
療である。より最近の臨床試験研究は、リツキシマブでの処置が再発寛解型多発性硬化症
(RRMS)および全身性エリテマトーデス(SLE)患者における病徴も改善すること
示している。この成功は、B細胞免疫を標的にする自己免疫疾患に関する将来の治療の可
能性を裏づける。
Tecファミリー非受容体プロテインキナーゼである。肥満細胞へのB細胞受容体(BC
R)およびFcεR1のエンゲージメントによって活性化されるシグナル伝達経路におけ
るBtkの機能は、十分に確証されている。加えて、Toll様受容体シグナル伝達の際
の下流標的としてのBtkの機能が示唆されていた。ヒトにおけるBtkの機能的突然変
異は、プロB細胞期とプレB細胞期間の遮断によるB細胞発達の欠如を特徴とする、XL
Aと呼ばれる原発性免疫不全症をもたらす。これは、ヒトにおけるBリンパ球のほぼ完全
な不在をもたらし、それに起因してすべてのクラスの血清免疫グロブリンが顕著に低減さ
れる。これらの所見は、自己免疫疾患における自己抗体の生産の調節におけるBtkの重
要な役割を支持する。加えて、Btkの調節は、B細胞による炎症誘発性サイトカインお
よびケモカインのBCR誘導生産に影響を及ぼすことができ、これは、自己免疫疾患の処
置におけるBtkの幅広い可能性を示す。
阻害剤もアレルギー反応の処置に可能性を示し得る[Gilfillan et al,
Immunological Reviews 288(2009)pp149−169
]。
hinohara et al,Cell 132(2008)pp794−806]、
したがって、骨吸収障害の処置のためにも興味深いものであり得る。
D20治療は、診療所において濾胞性リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫および慢性リ
ンパ球性白血病の処置に有効に用いられている[Lim et al,Haematol
ogica,95(2010)pp135−143]。B細胞の増殖およびアポトーシス
の調節におけるBtkについて報告されている役割は、Btk阻害剤にはB細胞リンパ腫
の処置に関する可能性もあることを示す。Btkの阻害は、特に、慢性活性BCRシグナ
ル伝達に起因するB細胞リンパ腫に適切であるようである[Davis et al,N
ature,463(2010)pp88−94]。
、例えば、イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン化合物は、国際公開第20
05/097800号および国際公開第2007/064993号に記載されており;イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン化合物は、国際公開第2005/037836号および国
際公開第2001/019828号にIGF−1R酵素阻害剤として記載されている。
ない。Src−ファミリーキナーゼのノックアウト、とりわけ二重および三重ノックアウ
トについて劇的な有害作用が報告されているが、これは、Src−ファミリーキナーゼに
比べて選択的でないBtk阻害剤の開発の禁止とみなされる。
己免疫を呈示する。加えて、Fyn欠損マウスは、顕著な神経学的異常も示す。Lynノ
ックアウトマウスは、アレルギー様表現型も示し、これは、肥満細胞応答性およびアレル
ギー関連形質を制御することによるIgE媒介アレルギー反応の広範な負の調節因子とし
てのLynを示す[Odom et al,J.Exp.Med.,199(2004)
pp1491−1502]。さらに、老齢Lynノックアウトマウスは、重症脾腫(骨髄
系細胞増殖)および播種性単球/マクロファージ腫瘍を発現する[Harder et
al,Immunity,15(2001)pp603−615]。これらの観察は、L
yn欠損マウスにおいて観察される応答性亢進B細胞、肥満細胞および骨髄細胞ならびに
Igレベル増加と合致する。
y et al,Endocrine,26(2005)pp169−176]。
および呼吸に影響を及ぼす重症表現型を示す。三重ノックアウトSrc−/−Fyn−/
−Yes−/−は、9.5日で死亡する[Klinghoffer et al,EMB
O J.,18(1999)pp2459−2471]。二重ノックアウトSrc−/−
Hck−/−については、出生時に三分の二のマウスが死亡し、生き残ったマウスは、大
理石骨病、骨髄外造血、貧血、白血球減少症を発現する[Lowell et al,B
lood,87(1996)pp1780−1792]。
ゼを同時に阻害する阻害剤は、重篤な有害作用の原因となり得る。
および治療におけるそれらの使用を提供することである。詳細には、本発明は、ブルトン
型チロシンキナーゼ(Btk)媒介障害の処置における6〜5員縮合ピリジン環化合物の
使用に関する。
の医薬的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CH、N、OまたはSである;
Yは、C(R6)、N、OまたはSである;
Zは、CH、Nまたは結合である;
Aは、CHまたはNである;
B1は、NまたはC(R7)である;
B2は、NまたはC(R8)である;
B3は、NまたはC(R9)である;
B4は、NまたはC(R10)である;
R1は、R14で置換されていてもよいR11C(O)、R12S(O)、R13SO
2または(1−6C)アルキルである;
R2は、H、(1−3C)アルキルもしくは(3−7C)シクロアルキルであり;
R3は、H、(1−6C)アルキルもしくは(3−7C)シクロアルキルであり;また
は
R2およびR3は、それらが結合しているNおよびC原子と一緒に、1つ以上のフッ素
、ヒドロキシル、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシもしくはオキソで置換
されていてもよい(3−7C)ヘテロシクロアルキルを形成する;
R4は、Hまたは(1−3C)アルキルである;
R5は、H、ハロゲン、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、(
3−6C)シクロアルキルであり、R5のすべてのアルキル基が1つ以上のハロゲンで置
換されていてもよく;またはR5は、(6−10C)アリールもしくは(2−6C)ヘテ
ロシクロアルキルであり;
R6は、Hまたは(1−3C)アルキルである;あるいは
R5およびR6は、一緒に、(3−7C)シクロアルケニルまたは(2−6C)ヘテロ
シクロアルケニルを形成することがあり、該(3−7C)シクロアルケニルまたは(2−
6C)ヘテロシクロアルケニルの各々が、(1−3C)アルキルまたは1つ以上のハロゲ
ンで置換されていてもよい;
R7は、H、ハロゲンまたは(1−3C)アルコキシであり;
R8は、Hまたは(1−3C)アルキルである;または
R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒に、(6−10C)アリール
または(1−9C)ヘテロアリールを形成する;
R9は、H、ハロゲンまたは(1−3C)アルコキシである;
R10は、H、ハロゲンまたは(1−3C)アルコキシである;
R11は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルおよび(2−6C)アルキ
ニルから成る群より独立して選択され、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒ
ドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、[(1−4C)アル
キル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ、(3−7
C)シクロアルコキシ、(6−10C)アリールもしくは(3−7C)ヘテロシクロアル
キルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい;または
R11は、(1−3C)アルキル−C(O)−S−(1−3C)アルキルである;また
は
R11は、ハロゲンもしくはシアノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよ
い(1−5C)ヘテロアリールである;
R12およびR13は、(2−6C)アルケニルもしくは(2−6C)アルキニル[両
方とも、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、[(1−
4C)アルキル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ
、(3−7C)シクロアルコキシ、(6−10C)アリールもしくは(3−7C)ヘテロ
シクロアルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]または(1−5C
)ヘテロアリール[ハロゲンもしくはシアノから選択される1つ以上の基で置換されてい
てもよい]から成る群より独立して選択される;
R14は、ハロゲン、シアノまたは(2−6C)アルケニルもしくは(2−6C)アル
キニル[両方とも、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル
、[(1−4C)アルキル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)
アルコキシ、(3−7C)シクロアルコキシ、(6−10C)アリール、(1−5C)ヘ
テロアリールもしくは(3−7C)ヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の基で
置換されていてもよい]から成る群より独立して選択される。
X、Y、Zのうちの0から2原子が、同時にヘテロ原子であることができること;
X、Yから選択される一方の原子がOまたはSであるときには、Zは結合であり、およ
びX、Yから選択される他方の原子は、OまたはSであることができないこと;
Zが、CまたはNであるときには、Yは、C(R6)またはNであり、およびXはCま
たはNであること;
B1、B2、B3およびB4のうちの0から2原子が、Nであること
を条件とする。
(1−2C)アルキルは、メチルまたはエチルである、1から2個の炭素原子を有する
アルキル基を意味する。
3個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
チル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである、1〜4個の炭素原子を有する分岐
または非分岐アルキル基を意味し、(1−3C)アルキル基が好ましい。
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルを意味し、(1−4C)アルキル基
が好ましい。
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、n−ペ
ンチルおよびn−ヘキシルを意味する。(1−5C)アルキル基が好ましく、(1−4C
)アルキルが最も好ましい。
アルキル部分が前に定義したのと同じ意味を有するアルコキシ基を意味する。
アルキル部分が前に定義したのと同じ意味を有するアルコキシ基を意味する。(1−2C
)アルコキシ基が好ましい。
アルキル部分が前に定義したのと同じ意味を有するアルコキシ基を意味する。(1−3C
)アルコキシ基が好ましく、(1−2C)アルコキシ基が最も好ましい。
基、例えば、エテニル、2−プロペニル、イソブテニルまたは2−ブテニルを意味する。
基、例えば、エテニル、2−ブテニルおよびn−ペンテニルを意味する。(2−4C)ア
ルケニル基が好ましい。
基、例えば、エチニル、2−プロピニルまたは2−ブチニルを意味する。
基、例えば、エチニル、プロピニル、n−ブチニル、n−ペンチニル、イソペンチニル、
イソヘキシニルまたはn−ヘキシニルを意味する。(2−4C)アルキニル基が好ましい
。
はシクロヘキシルである、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
クロヘキシルまたはシクロヘプチルである、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル
基を意味する。
素原子と、N、Oおよび/またはSから選択される1または2個のヘテロ原子とを有する
ヘテロシクロアルキル基であって、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合している
ことがあり、または炭素原子によって結合していることがあるヘテロシクロアルキル基を
意味する。好ましいヘテロ原子は、NまたはOである。好ましいのは、ピペリジン、モル
ホリン、ピロリジンおよびピペラジンである。最も好ましい(2−6C)ヘテロシクロア
ルキルは、ピロリジンである。ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原
子によって結合していることがある。
素原子と、N、Oおよび/またはSから選択される1または2個のヘテロ原子とを有する
ヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子は、NまたはOである。好まし
い(3−7C)ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである。さらに好ましい(3−7C)ヘテロシク
ロアルキル基は、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである。ヘテロシクロアルキ
ル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合していることがある。
素原子を有するシクロアルキル基であって、環炭素原子によって環外酸素原子に結合して
いるシクロアルキル基を意味する。
、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルを意味する。好ましい(
6−10C)アリール基は、フェニルである。
択される1〜4個のヘテロ原子とを有する置換または非置換芳香族基を意味する。該(1
−5C)ヘテロアリールは、置換されていてもよい。好ましい(1−5C)ヘテロアリー
ル基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアジ
ニル、チエニルまたはフリルであり、さらに好ましい(1−5C)ヘテロアリールは、ピ
リミジルである。
択される1〜4個のヘテロ原子とを有する置換または非置換芳香族基を意味する。前記(
1−9C)ヘテロアリールは、置換されていてもよい。好ましい(1−9C)ヘテロアリ
ール基は、キノリン、イソキノリンおよびインドールである。
素原子を含有するアルキル基で一置換されているアミノ基を意味する。好ましい[(1−
4C)アルキル]アミノ基は、メチルアミノである。
の各々が1〜4個の炭素原子を含有し、前に定義したのと同じ意味を有する、アミノ基を
意味する。好ましいジ[(1−4C)アルキル]アミノ基は、ジメチルアミノである。
1から3個の炭素原子とともに前に定義したのと同じ意味を有する、アルキル−カルボニ
ル−チオ−アルキル基を意味する。
子を有するシクロアルケニル基を意味する。好ましい(3−7C)シクロアルケニル基は
、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。シクロヘキセニル基が最も好ましい
。
炭素原子とN、Oおよび/またはSから選択される1個のヘテロ原子とを有するヘテロシ
クロアルケニル基を意味する。好ましい(2−6C)ヘテロシクロアルケニル基は、オキ
シシクロヘキセニルおよびアザシクロヘキセニル基である。
とが示されているとき、これは、アルコキシ基のアルキル部分も含む。
ある。
らの選択物で置き換えられていることを意味するが、但し、存在する状況下でその指定さ
れている原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が安定した化合物を生じさ
せる結果となることを条件とする。置換基および/または変数の組み合わせは、かかる組
み合わせが安定な化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。「安定した化合物
」または「安定した構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および効能ある治
療薬への調合に耐えられるほどに頑強である化合物または構造と定義する。
択の置換を意味する。
1つの態様において、本発明は、B1がC(R7)であり;B2がC(R8)であり;
B3がC(R9)であり、およびB4がC(R10)である、式Iに記載の化合物に関す
る。
り;B3がC(R9)であり;B4がC(R10)であり;R7、R9およびR10各々
が、Hであり;ならびにR8が、水素およびメチルから成る群より選択される、式Iに記
載の化合物に関する。
る、式Iに記載の化合物に関する。
シである、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R7は、水素、フッ素またはメトキ
シである。さらにいっそう詳細には、本発明のある態様は、R7が水素である、式Iに記
載の化合物に関する。
ルコキシである、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R9は、水素、フッ素または
メトキシである。さらにいっそう詳細には、本発明のある態様は、R9が水素である、式
Iに記載の化合物に関する。
キシである、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R10は、水素、フッ素またはメ
トキシである。さらにいっそう詳細には、本発明のある態様は、R10が水素である、式
Iに記載の化合物に関する。
炭素原子と一緒に、インドールまたはキノリンまたはナフチル(naphtyl)を形成
する、式Iに記載の化合物に関する。
り;B3がC(R9)であり;B4がC(R10)であり;R7、R8、R9およびR1
0各々がHである、式Iに記載の化合物に関する。
載の化合物に関する。特に、R4は水素である。
る。
ミジル、ピリダジル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリル
から成る群より選択される、式Iに記載の化合物に関する。特に、本発明は、X、Yおよ
びZを含有する環が、ピリジル、ピリミジルおよびチアゾリルから成る群より選択される
、式Iに記載の化合物に関する。R5およびR6の前記定義は、X、YおよびZの選択と
は無関係である。これらのヘテロアリール環へのR5の結合位置およびR6のものであっ
てもよい結合位置は、式Iから分かる。
ルコキシおよび(3−6C)シクロアルキルから成る群より選択される、式Iに記載の化
合物にさらに関する。R5の前記アルキル基のすべてが、1つ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい。詳細には、R5における(1−4C)アルキル基は、1つ以上のハロゲン
で置換されていてもよい。
キルおよび(1−2C)アルコキシから成る群より選択される、式Iに記載の化合物に関
する;R5の前記アルキル基のすべてが1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。詳
細には、R5における(1−3C)アルキル基は、1つ以上のフルオロで置換されていて
もよい。さらにいっそう詳細には、本発明は、R5が、水素、フッ素、メチル、エチル、
プロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Iに記載の化合物に関する。
式Iに記載の化合物に関する。
好ましくはRが水素である、式Iに記載の化合物に関する。
ロアルケニルまたは(2−6C)ヘテロシクロアルケニル[両方とも、(1−3C)アル
キルまたは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい]を形成する、式Iに記載の化合
物に関する。詳細には、(3−7C)シクロアルケニル基は、シクロヘキセニルおよびシ
クロペンテニルである。詳細には、(2−6C)ヘテロシクロアルケニル基は、アザシク
ロヘキセニルおよびオキソシクロヘキセニルである。さらにいっそう詳細には、本発明は
、R5中の(3−7C)シクロアルケニルがシクロヘキセニルである、式Iに記載の化合
物に関する。
式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R2は、水素またはメチルである。R2が水素
であることが最も好ましい。
に記載の化合物に関する。特に、R3は、(1−3C)アルキルである。R3がメチルで
あることが最も好ましい。
Iに記載の化合物に関する。
およびR3が(1−6C)アルキルである、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R
2は、水素またはメチルであり、およびR3は、(1−3C)アルキルである。さらにい
っそう詳細には、本発明は、R2が水素であり、およびR3がメチルである、式Iに記載
の化合物に関する。
ロブチルおよびシクロペンチルから成る群より独立して選択される、式Iに記載の化合物
に関する。
びC原子と一緒に、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、(1−3C)アルキルで置換さ
れていてもよい(3−7C)ヘテロシクロアルキルを形成する、式Iに記載の化合物に関
する。詳細には、R2およびR3が、それらが結合しているNおよびC原子と一緒に、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル環を形
成し、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリ
ニル環の各々が、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、(1−3C)アルキル、(1−3
C)アルコキシまたはオキソで置換されていてもよく、好ましいハロゲン置換基がフルオ
ロである。
NおよびC原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニ
ルまたはモルホリニル環を形成し、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモ
ピペリジニルまたはモルホリニル環の各々が、フルオロ、ヒドロキシル、(1−3C)ア
ルキル、(1−3C)アルコキシまたはオキソで置換されていてもよい、式Iに記載の化
合物に関する。詳細には、R2およびR3は、それらが結合しているNおよびC原子と一
緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニル環を形成する
。
11が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニル
であり、これらの各々が、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロア
ルキル、(3−7C)ヘテロシクロアルキル、[(1−4C)アルキル]アミノ、ジ[(
1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルコキシ
、(6−10C)アリール、(1−5C)ヘテロアリールまたは(1−3C)アルキル−
S−C(O)−(1−3C)アルキルから選択される1つ以上の基で独立して置換されて
いてもよい、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、前記(1−5C)ヘテロアリール
基は、ハロゲンまたはシアノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、ピリ
ミジルまたはトリアジニルである。詳細には、前記(3−7C)ヘテロシクロアルキルは
、ピロリジニルである。さらにいっそう詳細には、本発明は、R11の(3−7C)シク
ロアルキル置換基がシクロプロピルである、式1に記載の化合物に関する。詳細には、R
11の(6−10C)アリール置換基は、フェニルである。
11が、(2−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニルであり、これらの各々が
、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)ヘ
テロシクロアルキル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ
または(3−7C)シクロアルコキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよ
い、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R11の(3−7C)ヘテロシクロアルキ
ル置換基は、ピロリジニルであり、およびR11の(3−7C)シクロアルキル置換基は
、シクロプロピルである。
、(2−4C)アルケニルまたは(2−4C)アルキニルであり、これらの各々が、(1
−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)ヘテロシクロアルキル、
(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノまたは(1−3C)アルコキシから選択される1
つ以上の基で置換されていてもよい、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、R11の
(3−7C)ヘテロシクロアルキル置換基は、ピロリジニルであり、および(3−7C)
シクロアルキル置換基は、シクロプロピルである。さらにいっそう詳細には、R11は、
(2−4C)アルケニルまたは(2−4C)アルキニルであり、これらの各々が、メチル
、エチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシか
ら選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲンまたはシアノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい(1−5C)
ヘテロアリールである、式Iに記載の化合物に関する。詳細には、前記(1−5C)ヘテ
ロアリール置換基は、ピリミジルまたはトリアジニルであり、ピリミジル環が好ましく、
前記ピリミジルまたはトリアジニルは、ハロゲンまたはシアノから選択される1つ以上の
基で置換されていてもよい。詳細には、前記ハロゲン置換基は、クロリンである。
−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニルである、式Iに記載の化合物に関する
。詳細には、R13は、(2−4C)アルケニルである。さらにいっそう詳細には、R1
3は、エテニルである。
2−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニルである、式Iに記載の化合物に関す
る。詳細には、R13は、(2−4C)アルケニルである。さらにいっそう詳細には、R
12は、エテニルである。
1−3C)アルキルであり、該R14が、(2−4C)アルケニルまたは(2−4C)ア
ルキニルである、式Iに記載の化合物に関する。
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2
−エノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−
2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チ
アゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズ
アミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズア
ミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベンズ
アミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンズアミ
ド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−3−イル)ベンズアミ
ド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)ベン
ズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチ
アゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジン−2
−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイ
ル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキ
シ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
4−(8−アミノ−3−((S)−1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
4−(3−アクリルアミドメチル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1
−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イナミドエチル)イミダゾ[1,5
−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
エタンチオ酸(S)−S−2−(2−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イル
カルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1
−イル)−2−オキソエチル、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イ
ノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(6−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−
2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ペンタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミ
ド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(3−シクロプロピルプロピオロイル)ピロリ
ジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−
イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ヘキサ−2−イノイルピロリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミ
ド、
4−(3−(1−アクリロイルアゼパン−2−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−
a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(R)−4−(8−アミノ−3−(4−ブタ−2−イノイルモルホリン−3−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(N−メチルブタ−2−イナミド)エチル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−イノイル
)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−イノイル)ピロリジ
ン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イ
ル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズ
アミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−
2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エ
ナミド)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル
)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メトキシ
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−
(4−メトキシピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロ
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾ
ール−3−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−
2−イル)ベンズアミド、
4−(8−アミノ−3−((S)−1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−
(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−イソプロ
ピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−メチルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミ
ド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズ
アミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2
−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
4−(8−アミノ−3−((S)−1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド、
4−(3−((S)−1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ベンズ
アミド、
(E)−4−(8−アミノ−3−((4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)メ
チル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−イソプ
ロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6
,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−
3−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リダジン−3−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン
−3−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エ
ナミド)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフル
オロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブ
タ−2−エナミド)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−
プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2
−エノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N
−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピ
ルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオ
ロピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロ
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
4−(8−アミノ−3−((S)−1−((E)−4−メトキシブタ−2−エノイル)
ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−
4−イル)ベンズアミド、
4−(8−アミノ−3−((S)−1−((E)−4−メトキシブタ−2−エノイル)
ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N
−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピ
リミジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン
−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−メタクリロイルピロリジン−2−イル)イミダ
ゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−トリフルオロメチル)アクリロイル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−
2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−エノイルピロリジン−2−イル
)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズア
ミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(シアノメチル)ピロリジン−2−イル)イミ
ダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(E)−4−(8−アミノ−3−((4−メトキシブタ−2−エナミド)メチル)イミ
ダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(ピロリジン−1−イル)ピリ
ジン−2−イル)ベンズアミド、
(E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)アゼパン
−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリルアミドエチル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a
]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−イソプロピルピリジン−2−イ
ル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−
(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−シンナモイルピロリジン−2−イル)イミ
ダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(1−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)フ
ェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)エチル)−2−クロロピリミジン
−4−カルボキサミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピ
ルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフ
ルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2
−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−プロピルピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−
(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
4−(8−アミノ−3−(ブタ−2−イナミドメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジ
ン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(N−メチルブタ−2−イナミド)エチル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−
(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリ
フルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)
ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ベンズ
アミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチル
チアゾール−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリ
フルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(R,E)−4−(8−アミノ−3−(4−(4−メトキシブタ−2−エノイル)モル
ホリン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズア
ミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メトキシピリジン−2−イル)
ベンズアミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズ
アミド、
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフ
ルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド、
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フェニルピリジン−2−イル)
ベンズアミド、および
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フェニルピリジン−2−イル)ベンズ
アミド
から成る群より選択される、式Iに記載の化合物に関する。
およびすべての置換基についてのすべての特定の定義が、前記6〜5員縮合ピリジン環化
合物、すなわち、式Iの8−アミノ−イミダゾ[1,5−a]ピラジンおよび4−アミノ
−イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン化合物の定義の中に任意の組み合わ
せで出現する化合物にも関する。
1,5−f][1,2,4]トリアジン化合物のような6〜5員縮合ピリジン環化合物は
、Btkキナーゼ活性を阻害する。本発明のすべての化合物は、10μM以下のEC50
を有する。
物に関する。さらにもう1つの態様において、本発明は、10nM未満のEC50を有す
る、式Iの化合物に関する。
化合物の濃度を意味する。
を測定することができる。IMAPは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づく均一
蛍光分極(FP:fluorescence polarization)アッセイであ
る。IMAPは、プロテインキナーゼによってリン酸化されると三価金属錯体によって誘
導体化されている所謂IMAPナノ粒子に結合する、フルオレセイン標識ペプチド基質を
用いる。結合が該ペプチドの分子運動速度を変化させ、その結果、該基質ペプチドに結合
したフルオレセイン標識のFP値の増加が観察されることになる(Gaudet et
al.A homogeneous fluorescence polarizati
on assay adaptable for a range of protei
n serine/threonine and tyrosine kinases.
J.Biomol.Screen(2003)8,164−175)。
における式(I)の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及も含むと
解釈される。本明細書において用いる場合の用語「塩」は、無機および/または有機酸と
で形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基とで形成される塩基性塩を表
す。加えて、式(I)の化合物が塩基性部分、例えばピリジンまたはイミダゾール(しか
しこれらに限定されない)と酸性部分、例えばカルボン酸(しかしこれに限定されない)
の両方を含有するとき、両性イオン(「分子内塩」)が形成されることがあり、それらは
、本明細書において用いる場合の用語「塩」に包含される。本発明の範囲内で使用される
かかる酸性および塩基性塩は、医薬的に許容され得る(すなわち、非毒性で生理的に許容
され得る)塩である。例えば、式(I)の化合物と当量などの量の酸または塩基とを、塩
が沈殿するものなどの媒体中でまたは水性媒体中で反応させ、その後、凍結乾燥させるこ
とによって式(I)の化合物の塩を形成することができる。
酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ギ酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラ
ートとしても公知)およびこれらに類するものが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物
からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、P.Stah
l et al,Camille G.(eds.)Handbook of Phar
maceutical Salts.Properties,Selection an
d Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Berge et
al,Journal of Pharmaceutical Sciences(19
77)66(1)1−19;P.Gould,International J.of
Pharmaceutics(1986)33 201−217;Anderson e
t al,The Practice of Medicinal Chemistry
(1996),Academic Press,New Yorkによって、およびTh
e Orange Book(米国食品医薬品局(Food&Drug Adminis
tration),Washington,D.C.、彼らのウェブサイト上)において
論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に援用されている。
ウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、
有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンと
の塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩ならびにこれらに類するものが
挙げられる。塩基性窒素含有基を薬剤、例えば、低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩
化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジ
メチル、ジエチルおよびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ
化デシル、ラウリルおよびステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジ
ルおよびフェネチル)およびその他で、四級化することができる。
体異性体形で存在することがある。式(I)の化合物のすべての立体異性体形はもちろん
、ラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物も、本発明の一部を構成すると解釈される
。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化
合物が二重結合または縮合環を含む場合、cis形とtrans形の両方はもちろん混合
物も本発明の範囲に包含される。
および/または分別結晶化によって、それらの物理的化学的相違に基づきそれらの個々の
ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(
例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物)との反応によ
りエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマー
を分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加
水分解)することよって、分離することができる。また、式(I)の化合物の一部は、ア
トロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であることがあり、それらは本発明の一部と考
えられる。エナンチオマーをキラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる
。
が本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよび
イミン−エナミン形が本発明に含まれる。
該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルも含む)のすべての立体異性体(例えば、
幾何異性体、光学異性体およびこれらに類するもの)、例えば、エナンチオマー形(不斉
炭素が不在であっても存在し得る)、回転異性体形、アトロプ異性体形およびジアステレ
オマー形をはじめとする様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、本発明
の範囲に包含され、位置異性体も包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例
えば、他の異性体が実質的にないこともあり、あるいは混合されている、例えば、ラセミ
体として、またはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と、混合されてい
ることもある。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されたS
またはR立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「
プロドラッグ」およびこれらに類するものの使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立
体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶
媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されると解釈される。
ro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)
14 of the A.C.S.Symposium Seriesに、およびBio
reversible Carriers in Drug Design,(1987
)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceuti
cal Association and Pergamon Pressに提供されて
いる。用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容され得
る塩、水和物もしくは溶媒和物にin vivoで変換される化合物(例えば、薬物前駆
体)を意味する。該変換は、様々な機序によって(例えば、代謝または化学的プロセスに
よって)、例えば、血液中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用に
ついての論考は、T.Higuchi and W.Stella,「Pro−drug
s as Novel Delivery Systems,」Vol.14 of t
he A.C.S.Symposium Seriesによって、およびBioreve
rsible Carriers in Drug Design,ed.Edward
B.Roche,American Pharmaceutical Associa
tion and Pergamon Press,1987において提供されている。
ともに凍結乾燥されると水和種を形成すること、または適切な有機溶媒を伴う溶液中で濃
縮されると溶媒和種を形成することは、当業者には公知である。本発明の化合物は、列挙
した化合物の水和物または溶媒和物を含む。
的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノールおよびこれらに類するものを伴う溶媒和
形で存在することもあり、本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を包含することが意図
される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する
。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。一
定の事例では、溶媒和物は、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込
まれているとき、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶
媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタ
ノラートおよびこれらに類するものが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oであ
る場合の溶媒和物である。
であってもよい、一般式Iを有する6〜5員縮合ピリジン環化合物、例えばイミダゾピラ
ジンおよびイミダゾトリアジン化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含む、
医薬組成物に関する。該助剤は、該組成物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエント
に対して有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
投与、およびこれらに類する投与に適するもの(すべて、投与用の単位剤形でのもの)が
挙げられる。
液、懸濁液およびこれらに類するものとして提供することができる。
ば所定量の注射液)、例えば密封バイアルおよびアンプルで提供することができ、ならび
に使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけですむフリーズドライ(凍結乾燥)状
態で保管することもできる。
:The Science and Practice of Pharmacy(20
th Edition.,Lippincott Williams&Wilkins,
2000、とりわけPart 5:Pharmaceutical Manufactu
ringを参照されたい)に記載されているような、医薬的に許容され得る助剤と混合し
て、該活性薬剤を固体投薬単位、例えばピル、錠剤に圧縮することができ、またはカプセ
ルもしくは坐剤に加工することができる。医薬的に許容され得る液体により、該活性薬剤
を液体組成物として、例えば、注射製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、
またはスプレー剤、例えば鼻スプレー剤として適用することができる。
剤およびこれらに類するものの使用が考えられる。一般に、該活性化合物の機能に干渉し
ない任意の医薬的に許容され得る添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固
体組成物として投与することができる適切な担体としては、適量で使用される、ラクトー
ス、デンプン、セルロース誘導体およびこれらに類するものまたはそれらの混合物が挙げ
られる。非経口投与には、医薬的に許容され得る分散剤および/または湿潤剤、例えば、
プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液
および滅菌注射用溶液を使用することができる。
み合わせで含み、該包装材は、上に記載したような使用についての該組成物の使用説明書
を含む。
投与経路、および薬剤を投与すべき個々の被験体の年齢および状態によって変わり得る。
。しかし、ヒトのための投薬量は、好ましくは、体重1kgあたり0.0001〜25m
gを含有する。所望の用量を1用量として提供することができ、またはその日のうちに適
切な間隔で投与される多回分割用量として提供することができ、または女性レシピエント
の場合には月経周期の中で適切な日にち間隔で投与される用量として提供することができ
る。投薬量はもちろん投与レジメンも、女性レシピエントと男性レシピエントとで差があ
り得る。
、または原子のうちの1つ以上が、同じ原子番号を有するが自然界で主として見いだされ
る原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に関
して、人工的に濃縮されていることがある。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適切
な同位体異形を含むことを意図したものである。例えば、水素(H)の異なる同位体形と
しては、プロチウム(1H)およびジュウテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは
、自然界で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、一定の治療的利
点、例えば、in vivo半減期の増加もしくは必要投薬量の低減をもたらすことがで
き、または生体試料の特徴づけのための標準物質として有用な化合物をもたらすことがで
きる。一般式Iの範囲内の同位体濃縮化合物は、過度の実験を伴うことなく、適切な同位
体富化試薬および/または中間体を使用して当業者に周知の従来の技術によってまたは本
明細書中のスキームおよび実施例に記載のものに類似したプロセスによって調製すること
ができる。
薬品の製造のための、一般式Iを有する6〜5員縮合ピリジン環化合物またはそれらの医
薬的に許容され得る塩の使用に存する。
用される医薬品の製造のための、一般式Iを有する6〜5員縮合ピリジン環化合物または
それらの医薬的に許容され得る塩の使用に存する。さらにもう1つの態様において、本発
明は、Btk媒介疾患または病態の処置に使用される医薬品の製造のための、一般式Iを
有する6〜5員縮合ピリジン環化合物、例えば8−アミノ−イミダゾ[1,5−a]ピラ
ジンおよび4−アミノ−イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン化合物の使用
に存する。これらとしては、慢性活性B細胞受容体シグナル伝達の結果として生ずるB細
胞リンパ腫の処置が挙げられるが、これに限定されない。
害を処置または予防するための治療に使用することができる。本明細書において用いる場
合、Btk媒介障害またはBtk媒介病態は、B細胞、肥満細胞、骨髄細胞または破骨細
胞が中心的役割を果たす任意の疾病状態または他の有害病態を意味する。これらの疾患と
しては、免疫、自己免疫および炎症性疾患、アレルギー、感染症、骨吸収障害ならびに増
殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
しては、リウマチ性疾患(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性関節炎、進行性
慢性関節炎、変形性関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候
群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊髄炎)、腎炎(ネフローゼ症候群を伴うまたは伴
わない)、自己免疫性血液学的傷害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血(aplas
ic anemia)、特発性血小板減少症および好中球減少症)、自己免疫性胃炎、お
よび自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、宿主対移植片
疾患、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症(schleroderm
a)、糖尿病(I型およびII型)、活動性肝炎(急性および慢性)、膵炎、原発性胆汁
性肝硬変、重力筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮
膚炎、接触皮膚炎、湿疹、皮膚日焼け、脈管炎(例えば、ベーチェット病)、慢性腎不全
、スティーブンス・ジョンソン症候群、炎症性疼痛、特発性スプルー、悪液質、サルコイ
ドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間
質性肺線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺動脈弁閉鎖不全症候群、肺
気腫、肺線維症、珪肺、慢性炎症性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)ならびに気道に
関する他の炎症性または閉塞性疾患が挙げられる。
物、昆虫毒、埃ダニ、花粉、動物資材および接触アレルギー、I型過敏症、アレルギー性
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が挙げられる。
ョック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、
大脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎(A型肝炎、B型肝炎お
よびC型肝炎)、HIV感染、サイトメガロウイルスによって引き起こされる網膜炎、イ
ンフルエンザ、ヘルペス、重症熱傷に関連した感染の処置、感染によって引き起こされる
筋肉痛、感染の二次的悪液質、および獣医学的ウイルス感染、例えば、レンチウイルス、
ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全
ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスが挙げられる。
性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、および多発性骨髄腫に関係づけられる骨障害が
挙げられる。
パ腫(特に、サブタイプびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)およびマント
ル細胞リンパ腫(MCL))、B細胞慢性リンパ球性白血病、および成熟B細胞での急性
リンパ芽球性白血病(ALL)、特に、ALLが挙げられる。
置に本発明の化合物を使用することができる。
を測定することができる。IMAPは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づく均一
蛍光分極(FP)アッセイである。IMAPは、プロテインキナーゼによってリン酸化さ
れると三価金属錯体によって誘導体化されている所謂IMAPナノ粒子に結合する、フル
オレセイン標識ペプチド基質を用いる。結合が該ペプチドの分子運動速度を変化させ、そ
の結果、該基質ペプチドに結合したフルオレセイン標識のFP値の増加が観察されること
になる。
、サル、ラットもしくはマウスからのPBMCもしくは全血、またはサル、ラットもしく
はマウスからの単離された脾細胞においてBtk活性を判定することもできる。抗IgM
誘導MIP1β生産(ラモス、PBMC、脾細胞)、H2O2誘導BtkおよびPLCγ
2リン酸化(ラモス細胞)、または初代B細胞上での抗IgM誘導B細胞増殖もしくはC
D86発現(PBMCおよび脾細胞)を測定して、Btk活性の阻害を調査することがで
きる。
ヒト、サル、ラットまたはマウス肥満細胞に関してBtk活性の調節を判定することもで
きる。
化されたCD14+単球に関してBtk活性の調節を判定することができる。
きる。典型的な実験では、化合物投与の3時間後にマウスを安楽死させることができる。
処置したマウスから脾細胞単離のために脾臓を摘出することができる。脾細胞を96ウェ
ル培養プレートにプレーティングし、化合物をさらに添加せずに抗IgMで刺激すること
ができる。抗IgM誘導B細胞刺激およびBtk阻害剤によるその阻害を、CD19+脾
細胞B細胞上でのB細胞増殖、MIP1β生産またはCD86発現によって測定すること
ができる。
を測定する治療プロトコル、骨破壊、軟骨分解および関節組織構造のX線分析を用いて、
Btk阻害剤の効力を調査することもできる。
阻害剤の効力をin vivoで調査することができる。
力を調査することもできる。このモデルでは、卵巣摘出動物が骨粗鬆症の症状を発現し、
Btk阻害剤を使用してそれを調節することができる。
本発明の8−アミノ−イミダゾ[1,5−a]ピラジンおよび4−アミノ−イミダゾ[
1,5−f][1,2,4]トリアジン誘導体を有機化学技術分野において周知の方法に
よって調製することができる。例えば、J.March,「Advanced Orga
nic Chemistry」4th Edition,John Wiley and
Sonsを参照されたい。合成順路の中で、関与するいずれかの分子上の感受性または
反応性基を保護することが必要および/または望ましいことがある。これは、従来の保護
基、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wutts「Protect
ive Groups in Organic Synthesis」3rd Edit
ion,John Wiley and Sons,1999に記載されているものによ
って達成することができる。適便なその後の段階で、当分野において周知の方法を用いて
、保護基を除去してもよい。
ロマトグラフィーおよびこれらに類するものを用いて、反応の生成物を単離および精製し
てもよい。物理的接触およびスペクトルデータをはじめとする従来の手段を用いて、かか
る材料を特徴づけてもよい。
ラジン化合物を、スキームIに示す一般合成経路によって調製することができる。
例えばラネーニッケルの存在下での水素化によって遂行して、(3−クロロピラジン−2
−イル)メタンアミン(III)を得ることができる。次に、これを適切にアミン保護さ
れたアミノ酸と反応させることができる。Cbz−N(R2)CR3R4)COOHの反
応を溶媒、例えばDMF、THFまたはDCM中、塩基、例えばDIPEA、N−メチル
モルホリン、4−DMAPまたはトリエチルアミンの存在下、およびカップリング試薬、
例えばPyBOP、TBTU、EDCIまたはHATUの存在下で行って、N−((3−
クロロピラジン−2−イル)メチル)アミドIVを形成することができる。加熱条件下で
オキシ塩化リンのような縮合試薬を使用してクロロピラジンIVの環化を行って、8−ク
ロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体Vを得ることができる。DCMまたはDMF
のような適切な溶媒中、適切な温度で臭素またはN−ブロモスクシンイミドを使用してそ
の後の臭素化を遂行して、式VIの化合物を得ることができる。圧力容器(>4気圧)に
おいて高温でイソプロパノール中のアンモニア(ガス)を使用して、化合物VIから8−
アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体(VII)を調製することができる。適切
なパラジウム触媒系および溶媒の存在下、適切なボロン酸またはピナコールエステル(V
III)を使用して式VIIの化合物から式IXの化合物を調製することができ、例えば
、ジオキサン/水中、炭酸カリウムの存在下、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
パラジウム(II)クロリド錯体またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)によって式IXの化合物を得る。最後に、式IXを有する化合物の保護基を切断
することによって脱保護アミンを得、前に定義した意味を有する適切な弾頭と当分野にお
いて周知の方法を用いる官能化後、式Iの化合物を得る。かかる保護戦略の一例は、使用
されるアミノ酸からのアミンを保護するためのベンジルオキシカルボニル保護基の使用で
あり、33%HBr/HOAcまたは濃HClでの脱保護後、結果として生ずるアミンを
得る。アミノ酸HN(R2)CR3R4)COOHは、市販されているか、技能のある有
機化学者に周知の方法を用いてそれらを容易に調製して、ベンジルオキシカルボニルまた
はtert−ブチルオキシカルボニルのような保護基を導入することができる。
1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミンとカップリングさせるための、
パラジウム触媒および条件は、技能のある有機化学者に周知である−例えば、Ei−ic
hi Negishi(Editor),Armin de Meijere(Asso
ciate Editor),Handbook of Organopalladiu
m Chemistry for Organic Synthesis,John W
iley and Sons,2002を参照されたい。
1,2,4]トリアジン化合物をスキームIIに示す一般合成経路によって調製すること
ができる。
オンXは、ブロモピルビン酸エチル、ジベンジルアミンおよび炭酸アミノグアニジンの縮
合反応、続いてPd―C触媒を用いる水素化による脱ベンジル化によって調製することが
できる[Mitchel,W.L.et al,J.Heterocycl.Chem.
21(1984)pp697]。次に、これを適切にアミン保護されたアミノ酸と反応さ
せることができる。Cbz−N(R2)CR3R4)COOHの反応を溶媒、例えばDM
F、THFまたはDCM中、塩基、例えばDIPEA、N−メチルモルホリン、4−DM
APまたはトリエチルアミンの存在下、およびカップリング試薬、例えばPyBOP、T
BTU、EDCIまたはHATUの存在下で行って、N−((3−アミノ−5−オキソ−
4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)メチル)アミドXIを形成する
ことができる。加熱条件下でオキシ塩化リンのような縮合試薬を使用してアミノ−トリア
ジノンXIの環化を行って、2−アミノイミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジ
ン−4(3H)−オン誘導体XIIを得ることができる。適切な温度のDCMまたはDM
Fのような適切な溶媒中のヨウ素またはN−ヨードスクシンイミドを使用してその後のヨ
ウ素化を遂行して、式XIIIの化合物を得ることができる。室温でDMF/THFのよ
うな溶媒中のt−ブチルニトリルを使用して、2−アミノイミダゾ[1,5−f][1,
2,4]トリアジン−4(3H)−オン誘導体XIII中の2−アミノ基の除去を行って
、イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン誘導体XIVを
得ることができる。ピリジン中のオキシ塩化リン、1,2,4−トリアゾールを用い、そ
してその後、室温でイソプロパノール中のアンモニア(ガス)での加アンモニア分解を用
いて、化合物XIVから4−アミノ−イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン
誘導体(XV)を調製することができる。適切なパラジウム触媒系および溶媒の存在下、
適切なボロン酸またはピナコールエステル(VIII)を使用して、式XVの化合物から
式XVIの化合物を調製することができ、例えば、ジオキサン/水中の炭酸カリウムの存
在下でのビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体また
はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)によって式XVIの化合物を
得る。最後に、式XVIの化合物の保護基を切断することによって非保護アミンを得、前
に定義した意味を有する適切な弾頭と当分野において周知の方法を用いる官能化後、式I
の化合物を得る。かかる保護戦略の一例は、使用されるアミノ酸からのアミンを保護する
ためのベンジルオキシカルボニル保護基の使用であり、33%HBr/HOAcまたは濃
HClでの脱保護後、結果として生ずるアミンを得る。
学者に周知の方法を用いてそれらを容易に調製して、ベンジルオキシカルボニルまたはt
ert−ブチルオキシカルボニルのような保護基を導入することができる。
5−ヨードイミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンとカップリン
グさせるための、パラジウム触媒および条件は、技能のある有機化学者に周知である−例
えば、Ei−ichi Negishi(Editor),Armin de Meij
ere(Associate Editor),Handbook of Organo
palladium Chemistry for Organic Synthesi
s,John Wiley and Sons,2002を参照されたい。
る8−アミノ−イミダゾ[1,5−a]ピラジンおよび4−アミノ−イミダゾ[1,5−
f][1,2,4]トリアジン誘導体のすべての立体異性体形をその範囲に含む。かかる
立体異性体形は、エナンチオマー、ジアステレオマー、cisおよびtrans異性体な
どである。例えば、アゼパン−2−カルボン酸をアミノ酸と使用する場合、2つのエナン
チオマーの混合物が存在する。式Iの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物の個々の
立体異性体の場合、本発明は、他の立体異性体が実質的にない、すなわち5%未満、好ま
しくは2%未満、および特に1%未満の他の立体異性体と会合している、上述の立体異性
体を含む。任意の割合での立体異性体の混合物、例えば、実質的に同量の2つのエナンチ
オマーを含むラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。
いる合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素的変換、キラル媒体で
のクロマトグラフィーを用いる立体異性体の分離は、当分野において周知である。かかる
方法は、Chirality In Industry(A.N.Collins、G.
N.SheldrakeおよびJ.Crosby編集、1992;John Wiley
)に記載されている。同様に、幾何異性体の合成方法も当分野において周知である。
よび4−アミノ−イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン誘導体を反応混合物
から医薬的に許容され得る塩の形態で単離することができる。式Iの遊離塩基を有機また
は無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸で処理することによって該医薬的に許容
され得る塩を得ることもできる。
1,5−f][1,2,4]トリアジン誘導体は、非晶質形でも存在する。多数の結晶形
も可能である。すべての物理的形態が本発明の範囲に含まれる。
al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601−611(2
004)には、水からの調製ばかりでなく、酢酸エチル中の抗真菌性フコナゾールの溶媒
和物の調製も記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物およびこれらに類するもの
の同様の調製が、E.C.van Tonder et al,AAPS PharmS
ciTech.,5(1),article 12(2004);およびA.L.Bin
gham et al,Chem.Commun.603−604(2001)によって
記載されている。典型的、非限定的プロセスは、周囲温度より高温で所望の量の所望の溶
媒(有機もしくは水またはそれらの混合物)に本発明の化合物を溶解すること、および結
晶を形成するのに十分な速度でその溶液を冷却し、その後、それらの結晶を標準的な方法
によって単離することを含む。例えばIR分光法などの分析技術により、結晶中の溶媒(
または水)の存在が溶媒和物(または水和物)として示される。
質量数を有する原子によって1つ以上の原子が置換されていること以外、本明細書に列挙
するものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込
むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素
の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、
31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。
、化合物および/または基質組織分布アッセイの際に有用である。トリチウム化(すなわ
ち3H)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検
出能のため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム(すなわち2H)などの、より重い同
位体での置換は、より大きな代謝安定性(例えば、in vivo半減期増加または必要
投薬量低減)の結果として生ずる一定の治療的利点をもたらすことがあり、したがって、
一部の状況では好ましいことがある。式Iの同位体標識化合物は、一般に、適切な同位体
標識試薬で非同位体標識試薬を置換することにより、下のスキームおよび/または実施例
に記載するものに類似した手順に従うことによって調製することができる。
以下の実施例は、本発明の例証的実施形態であり、いかなる点においても本発明の範囲
を限定するものではない。試薬は市販されており、または文献中の手順に従って試薬を調
製することができる。
量分析装置でフローインジェクションを用いて交互陽および陰イオンモードで電子スプレ
ースペクトルを記録した。質量範囲は120〜2000Daであり、0.2Daのステッ
プレートでそれをスキャンし、キャピラリー電圧を5000Vに設定した。N2ガスを霧
化に使用した。
系:ZQ
溶離剤:A:0.05%トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル、B:0.05%トリ
フルオロ酢酸を伴う、アセトニトリル/水=1/9(v/v)
LCMS法(Methode LCMS)(A)
カラム1:Chromolith Performance、RP−18e、4.6×
100mm、
勾配法:流量:4mL/分
1.7μm、2.1×100mm、検出器:PDA(200〜320nm)、質量検出
系:SQD
溶離剤:A:0.035%トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル、B:0.035%
トリフルオロ酢酸を伴う、アセトニトリル/水=1/9(v/v)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テト
ラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
EtOH エタノール
EDCl・HCl 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩
4−DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
PyBOP O−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスファート
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウ
ロニウム・テトラフルオロボラート
HBr 臭化水素
HCl 塩化水素
HOAc 酢酸
Z ベンジルオキシカルボニル
Pro プロリン
POCl3 オキシ塩化リン
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
UPLC
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MeOH メタノール
Gly グリシン
Ala アラニン
n−BuLi n−ブチルリチウム
CO2 二酸化炭素
実施例中の最終生成物の名称は、Chemdraw Ultra(バージョン9.0.
7)を使用して生成する。
ン−1−カルボン酸(S)−ベンジル
(a)(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン・塩酸塩
酢酸(1.5L)中の3−クロロピラジン−2−カルボニトリル(160g、1.14
7mol)の溶液にラネーニッケル(水中50%スラリー、70g、409mmol)を
添加した。得られた混合物を4バールの水素下、室温で一晩撹拌した。デカライトでの濾
過によってラネーニッケルを除去し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。
残存褐色固体を50℃の酢酸エチルに溶解し、氷浴で冷却した。ジエチルエーテル(1.
14L)中の2M塩化水素溶液を30分で添加した。その混合物を週末にわたって室温で
撹拌させておいた。結晶を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、4
0℃で乾燥させた。得られた生成物褐色固体を60℃のメタノールに溶解した。その混合
物を濾過し、軽度に濃縮し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(1000mL)を添加し
た。その混合物を一晩、室温で撹拌させておいた。形成した固形物を濾過によって回収し
、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させて、153.5gの(3−クロ
ロピラジン−2−イル)メタンアミン・塩酸塩を褐色固体として得た(74.4%、含有
率77%)。
−カルボン酸(S)−ベンジル
ジクロロメタン(250mL)中の(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン・
塩酸塩(9.57g、21.26mmol、40重量%)およびZ−Pro−OH(5.
3g、21.26mmol)の溶液にトリエチルアミン(11.85mL、85mmol
)を添加し、その反応混合物を0℃に冷却した。0℃で15分撹拌した後、HATU(8
.49g、22.33mmol)を添加した。その混合物を1時間、0℃で、その後、一
晩、室温で撹拌した。混合物を0.1M HCl溶液、5%NaHCO3、水そしてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/4 v/v%)を用いてその生成物を精製して、5
gの2−((3−クロロピラジン−2−イル)メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カ
ルボン酸(S)−ベンジル(62.7%)を得た。
−カルボン酸(S)−ベンジル
2−((3−クロロピラジン−2−イル)メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カル
ボン酸(S)−ベンジル(20.94mmol、7.85g)をアセトニトリル(75m
L)に溶解し、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(62.8mmol、6.9m
L、7.17g)を添加し、その反応混合物を0℃に冷却した後、温度を5℃辺りで維持
しながらPOCl3(84mmol、7.81mL、12.84g)を滴下した。その反
応混合物を60〜65℃で一晩還流させた。反応混合物を水中の水酸化アンモニウム25
%(250mL)/粉砕氷(500mL)に注意深く注入して、黄色懸濁液(pH約8〜
9)を得、その懸濁液中に氷が存在しなくなるまで15分間撹拌した。酢酸エチルを添加
し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、7.5gの粗製生成物を得た。
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/4 v/v%)を用いてそ
の粗製生成物を精製して、6.6gの2−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン
−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジル(88%)を得た。
ロリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジル
N−ブロモスクシンイミド(24.69mmol、4.4g)をDMF(145mL)
中の2−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カ
ルボン酸(S)−ベンジル(24.94mmol、8.9g)の撹拌溶液に添加した。そ
の反応系を室温で3時間撹拌した。その混合物を水(145mL)と酢酸エチル(145
mL)とブライン(145mL)の撹拌混合物に(ゆっくりと)注入した。その後、その
混合物を分液漏斗に移し、抽出した。水層を2×145mL酢酸エチルで抽出した。併せ
た有機層を3×300mL水、300mLブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=3/1
v/v%)を使用してその生成物を精製して、8.95gの2−(1−ブロモ−8−ク
ロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−
ベンジル(82.3%)を得た。
ロリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジル
2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジ
ン−1−カルボン酸(S)−ベンジル(20.54mmol、8.95g)を圧力容器内
の2−プロパノール(113mL)に懸濁させた。2−プロパノール(50mL)を計量
済みフラスコ(ストッパーおよび撹拌棒を装備)内で−78℃に冷却し、15分間その中
にアンモニアガス(646mmol、11g)を導入した。得られた溶液を圧力容器内の
懸濁液に添加した。容器を閉じ、室温で撹拌した。わずかな圧力上昇が観察された。その
後、その懸濁液を110℃に加熱し、その結果、4.5barに圧力が上昇した。その透
明な溶液を110℃、4.5barで一晩撹拌した。18時間後、圧力は4barのまま
であった。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、その後、
水で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を水、塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、7.35gの2−(
8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−
カルボン酸(S)−ベンジル(86%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(a)2−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−ベン
ジル
2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジ
ン−1−カルボン酸(S)−ベンジル(0.237mmol、98.5mg)および4−
(ピリジン−2−イル−アミノカルボニル)ベンゼンボロン酸(0.260mmol、6
3.0mg)を2N炭酸カリウム水溶液(2.37mmol、1.18mL)とジオキサ
ン(2.96mL)の混合物に懸濁させた。その混合物を窒素でバブリングし、その後、
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ii)クロリド(0.059mm
ol、47.8mg)を添加した。その反応混合物をマイクロ波実験装置において20分
間、140℃で加熱した。反応混合物に水を添加し、その後、酢酸エチル(2×)で抽出
した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。シ
リカゲルと溶離剤としてのジクロロメタン/メタノール=9/1 v/v%とを使用して
その生成物を精製して、97.1mgの2−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−
イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン
−1−カルボン酸(S)−ベンジル(77%)を得た。
a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
2−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)イミダ
ゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジル(
0.146mmol、78mg)に33%臭化水素酸/酢酸溶液(11.26mmol、
2mL)を添加し、その混合物を室温で1時間放置した。混合物を水で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。2N水酸化ナトリウム溶液を使用して水性相を中和し、その後、ジク
ロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、34
mgの(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a
]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(58%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
0℃でジクロロメタン(25mL)中の(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン
−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド(0.626mmol、250mg)の溶液にトリエチルアミン(0.6
26mmol、0.087mL、63.3mg)を添加し、塩化アクリロイル(0.06
57mmol、0.053mL、59.3mg)を滴下した。得られた混合物を0℃で2
時間撹拌した。その混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させた後
、残留物を分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥さ
せて、126mgの(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8
−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド(収率44.4%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.50分;m/
z 454.3(M+H)+。
−エノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(2mL)中の(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イ
ル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズ
アミド(中間体2b、19.7mg、0.049mmol)、トリエチルアミン(20m
g、0.197mmol、0.027mL)および(E)−4−(ピロリジン−1−イル
)ブタ−2−エン酸・塩酸塩(9.45mg、0.049mmol)の溶液にHATU(
18.75mg、0.049mmol)を添加した。その混合物を30分間、室温で撹拌
した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を
分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を回収し、減量乾固させて、7.
1mgの(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブ
タ−2−エノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル
)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(収率26.8%)を得た。データ:UP
LC(C)Rt:1.25分;m/z 537.4(M+H)+。
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド
中間体2bに関して説明した化合物および(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−
エン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues mann
er)でこの化合物を調製して、表題化合物(11.8mg、46.6%)を得た。デー
タ:UPLC(C)Rt:1.29分;m/z 511.0(M+H)+。
(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸
ナトリウムメトキシド(30%メタノール、30.30mmol、5.68mL)を室
温でメタノール(60mL)中の4−ブロモクロトン酸(6.06mmol、1g)の撹
拌溶液にガラスシリンジによって添加した。その薄黄色溶液を30分間、室温で、そして
2時間、還流させながら撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を水(50mL)とジエチルエーテル(50mL)とで分配した。pHが約≒
pH1になるまで2M塩酸水溶液(3.5mL)を添加した。水層を分離し、ジエチルエ
ーテル(3×20mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、650mgの(E)−4−メトキシブタ−2−
エン酸(92%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
中間体2bに関して説明した化合物および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明し
たのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題
化合物(10.5mg、18.0%)を得た。データ:LCMS(B)Rt:2.08分
;m/z 466.1(M+H)+。
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
(a)4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン(206mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2
−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(40.3mmol、10.01g)の冷却(
0℃)溶液に触媒量のDMFを添加した。塩化オキサリル(101mmol、8.66m
L、12.8g)の溶液を滴下した。30分間、0℃で撹拌した後、その反応混合物を放
置して室温に温め、混合物をさらに3時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、10.
9gの粗製4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−
イル)ベンゾイルクロリド(101%)を得た。
ル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
アセトニトリル(24.8mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイルクロリド(1.688mmol、450m
g)の溶液に2−アミノ−4−フルオロピリジン(4.22mmol、473mg)を添
加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を少量に濃縮し、3%
クエン酸水溶液(18mL)を添加し、その混合物をジクロロメタン(2×15mL)で
抽出した。併せた有機層を3%クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させて、542.2mgのN−(4−フルオロピリジン−2−イル)−4−
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズア
ミド(94%)をオフホワイト固体として得た。
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアミド
中間体5に関して説明した化合物および(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エ
ン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues manne
r)でこの化合物を調製して、表題化合物(33.4mg、54.1%)を得た。データ
:UPLC(C)Rt:1.72分;m/z 529.3(M+H)+。
3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
THF(50mL)中の4−メチルピリジン−2−アミン(7.86mmol、850
mg)の撹拌溶液に室温でTHF中の1M LiHMDSの溶液(8.0mmol、8m
L)を滴下した。その反応混合物が暗緑色に変わった後、ジクロロメタン(55mL)中
の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベ
ンゾイルクロリド(9.6mmol、2.56g)の溶液を滴下した。その混合物を室温
で2.5時間撹拌し、その後、濃縮した。3%クエン酸水溶液(18mL)を添加し、そ
の混合物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。併せた有機層を3%クエン酸水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をTHF(1
5mL)に溶解し、6M NaOH溶液(15mL)を添加した。その混合物を4時間、
室温で撹拌した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を水そしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラ
フィー(溶離剤:DCM/MeOH=98/2からDCM/MeOH=95/5)によっ
て精製して、1.1gのN−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(40.7%
)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体7)
および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogue
s manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(6.3mg、27.2%)を
得た。データ:UPLC(C)Rt:1.56分;m/z 480.3(M+H)+。
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
4−プロピルピロリジン−2−アミンから出発して、中間体6に関して説明したのと類
似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(
371.5mg、54.1%)を得た。
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体9
)および(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸(中間体3)から、実施例2に関して説
明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、
表題化合物(30.9mg、65.7%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.7
3分;m/z 566.3(M+H)+。
N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから出発して、中間体6に関して説
明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、
表題化合物(657.2mg、89%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズア
ミド
2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジ
ン−1−カルボン酸(S)−ベンジル(中間体1e)および4−(4,4,5,5−テト
ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(4−(トリフルオロメチ
ル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体10)から、中間体2について説明した
のと類似の手法(analogues manner)でこの中間体を調製して、表題化
合物(163mg、87%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズア
ミド(中間体11)および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法
(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(7.1m
g、31.1%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.63分;m/z 534.
2(M+H)+。
3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
4−エチルピリジン−2−アミンから出発して、中間体4に関して説明したのと類似の
手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(33
4.5mg、50.6%)を得た。
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−エチルピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体13
)および(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸(中間体3)から、実施例2に関して説
明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、
表題化合物(10.6mg、28.8%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.6
0分;m/z 526.3(M+H)+。
,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
(a)4−ブロモ−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2
−イル)ベンズアミド
塩化4−ブロモベンゾイル(1.5g、6.83mmol)および4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.054g、6.83mmol
)をピリジン(15mL)に溶解し、50℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物を室
温に冷却し、水に注入した。形成された固体を濾過し、水で洗浄した。固形分を2回、ト
ルエンと共蒸発させて、1.8gの4−ブロモ−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベ
ンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド(78%)を黄色固体として得た。
−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズ
アミド
4−ブロモ−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル
)ベンズアミド(1.8g、5.34mmol)ジオキサン(40mL)の溶液に、ビス
(ピナコラト)ジボロン(1.762g、6.94mmol)および酢酸カリウム(1.
048g、10.68mmol)を添加した。その反応混合物を窒素で脱気した。その後
、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(
0.218g、0.267mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で5日間撹拌し
た。混合物を室温に冷却し、水の添加後、EtOAcで3回抽出した。有機層を併せ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマト
グラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 3/7から7/3 v/v%)を用いてその粗製生
成物を精製して、600mgのN−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾ
ール−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)ベンズアミド(29.3%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2
−イル)ベンズアミド
2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジ
ン−1−カルボン酸(S)−ベンジル(中間体1e)およびN−(4,5,6,7−テト
ラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(中間体14b)から、中間体
2について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、表題化合物(260mg、60%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2
−イル)ベンズアミド(中間体15)および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明し
たのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題
化合物(7mg、19.2%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.41分;m/
z 526.3(M+H)+。
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から出発して、中間体14について説明したのと類
似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(
2.54g、76%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体
17)および塩化アクリロイルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(ana
logues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(13mg、38.
4%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.67分;m/z 472.3(M+H
)+。
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸から出発して、中間体14に関して説明したのと類
似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(
2.6g、90%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体
19)および塩化アクリロイルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(ana
logues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(14mg、35.
5%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.74分;m/z 484.3(M+H
)+。
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チ
アゾール−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミド(中間体20)および
(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸から、実施例2に関して説明したのと
類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物
(18.9mg、29.7%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.38分;m/
z 517.3(M+H)+。
ラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、市販4−(ピリジン−2−イル−アミノカルボニル)ベ
ンゼンボロン酸とのその後の反応によって、表題化合物(491mg、91%)を得た。
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体21)および(
E)−4−メトキシブタ−2−エン酸(中間体3)から、実施例2に関して説明したのと
類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物
(21.1mg、54.3%)を得た。データ:LCMS(B)Rt:2.22分;m/
z 512.3(M+H)+。
ラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(4−フルオロピリジン−2−イル)−4−(4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(
中間体4)とのその後の反応によって、表題化合物(160mg、71.8%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズ
アミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体2
2)および塩化アクリロイルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(anal
ogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(12mg、42.7
%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.29分;m/z 486.3(M+H)
+。
2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
2−アミノイソニコチノニトリルから出発して、中間体4に関して説明したのと類似の
手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(1.
3g、99%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(シアノピリジン−2−イル)−4−(4,4,5
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(中間体
23)とのその後の反応によって、表題化合物(82mg、35.7%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズア
ミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体24
)および塩化アクリロイルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(analo
gues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(4.8mg、10.4
%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.31分。
ラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズア
ミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−2−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)
ベンズアミド(中間体10)とのその後の反応によって、表題化合物(144mg、59
.1%)を得た。
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズア
ミド(中間体25)とKing et.al.によりCan.J.Chem.66(19
88)pp1109−1116に記載された手順に従って調製した塩化エテンスルホニル
とから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(analogues manner
)でこの化合物を調製して、表題化合物(6.1mg、20.5%)を得た。データ:U
PLC(B)Rt:1.24分;m/z 572.2(M+H)+。
ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
2−アミノピリミジンから出発して、中間体14に関して説明したのと類似の手法(a
nalogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(855mg、
42.6%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(ピリミジン−2−イル)−4−(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(中間体26
)とのその後の反応によって、表題化合物(100.8mg、95.4%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド(中間体27)および
塩化アクリロイルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(analogues
manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(5.9mg、26.2%)を得
た。データ:UPLC(C)Rt:1.70分;m/z 469.3(M+H)+。
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
2−アミノ−4−メチルピリミジンから出発して、中間体14に関して説明したのと類
似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(
420mg、60.6%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−4−(4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(
中間体28)とのその後の反応によって、表題化合物(83mg、50.4%)を得た。
ゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベン
ズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベンズアミド(中間体2
9)および塩化アクリロイルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(anal
ogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(4.5mg、27.
4%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.79分;m/z 483.3(M+H
)+。
ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
4−アミノピリミジンから出発して、中間体14に関して説明したのと類似の手法(a
nalogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(1g、59.
4%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(ピリミジン−4−イル)−4−(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(中間体30
)とのその後の反応によって、表題化合物(66mg、42.8%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミ
ド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)ベンズアミド(中間体31)および
2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues m
anner)でこの化合物を調製して、表題化合物(10.3mg、26.9%)を得た
。データ:UPLC(C)Rt:1.91分;m/z 481.3(M+H)+。
ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
3−アミノピリダジンから出発して、中間体14に関して説明したのと類似の手法(a
nalogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(1.25g、
71.3%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−3−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(ピリダジン−3−イル)−4−(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(中間体32
)とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物(258mg、85%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−3−イル)ベンズアミ
ド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−3−イル)ベンズアミド(中間体33)および
2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues m
anner)でこの化合物を調製して、表題化合物(11mg、31.8%)を得た。デ
ータ:UPLC(C)Rt:1.92分;m/z 481.3(M+H)+。
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
3−アミノイソオキサゾールから出発して、中間体14に関して説明したのと類似の手
法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(1.6
4g、95%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(イソオキサゾール−3−イル)−4−(4,4,
5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(中間
体34)とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物(72mg、129%)を
得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)ベン
ズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)ベンズアミド(中間体35)
および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogue
s manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(2mg、6.6%)を得た。
データ:UPLC(C)Rt:2.23分;m/z 470.3(M+H)+。
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
5−エチルチアゾール−2−アミンから出発して、中間体4に関して説明したのと類似
の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(1
91mg、34.2%)を得た。
ラジン−1−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−4−(4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(
中間体36)とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物(146mg、52.
4%)を得た。
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチ
アゾール−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ベンズアミド(中間体3
7)および(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸(中間体3)から、実施例2に関して
説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して
、表題化合物(11.7mg、47.6%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.
59分;m/z 546.3(M+H)+。
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
市販2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−2−イル)安息香酸および4−プロピル−ピリジン−2−イルアミンから出発して
、中間体4に関して説明したのと類似の手法(analogues manner)でこ
の化合物を調製して、表題化合物(830mg、63.3%)を得た。
ラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル
)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)
ベンズアミド(中間体38)とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物(75
.4mg、62%)を得た。
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジン−2
−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド(中間体39)およびアクリル酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(
analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(5.9mg
、28.9%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.41分;m/z 528.4
(M+H)+。
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
市販4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸および4−プロピル−ピリジン−2−イルアミ
ンから出発して、中間体14に関して説明したのと類似の手法(analogues m
anner)でこの化合物を調製して、表題化合物(240mg、15.1%)を得た。
ラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、2−メトキシ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル
)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)
ベンズアミド(中間体40)とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物(74
.5mg、75%)を得た。
ル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキ
シ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド(中間体41)および(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸から、実施
例2に関して説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合
物を調製して、表題化合物(13.1mg、38.4%)を得た。データ:UPLC(C
)Rt:1.86分;m/z 597.4(M+H)+。
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
市販4−ブロモ−2−メチル安息香酸および2−アミノピリジンから出発して、中間体
14に関して説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合
物を調製して、表題化合物(2.5g、71.3%)を得た。
ラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(
中間体42)とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物(150mg、71.
7%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)
ベンズアミド
4−(8−アミノ−3−((S)−ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体4
3)および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analog
ues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(13.7mg、59.1
%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.28分;m/z 494.3(M+H)
+。
−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
4−(8−アミノ−3−(アミノメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル
)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体44)および塩化アクリロイルか
ら、実施例1に関して説明したのと類似の手法(analogues manner)で
この化合物を調製して、表題化合物(1.7mg、4%)を得た。データ:UPLC(C
)Rt:1.22分;m/z 414.2(M+H)+。
ン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
Z−Ala−OHから、中間体1について説明したのと類似の手法(analogue
s manner)でこの中間体を調製してベンジル、1−(8−アミノ−1−ブロモイ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)エチルカルバミン酸(S)−ベンジルを得た
。中間体2について説明したのと類似の(analogues)、市販4−(ピリジン−
2−イル−アミノカルボニル)ベンゼンボロン酸とのその後の反応そして33%HBr/
HOAcでの脱保護によって、表題化合物(133.6mg、80%)を得た。
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミ
ド
中間体2bに関して説明した化合物およびヘキサ−2−イン酸から、実施例2に関して
説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して
、表題化合物(8.1mg、26.2%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:1.9
4分;m/z 494.3(M+H)+。
−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
1−(ベンジルオキシカルボニル)アゼパン−2−カルボン酸から、中間体1について
説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体を調製して
、2−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼパン
−1−カルボン酸ベンジルを得た。中間体2について説明したのと類似の(analog
ues)、市販4−(ピリジン−2−イル−アミノカルボニル)ベンゼンボロン酸とのそ
の後の反応によって、表題化合物(436mg、定量的、粗製)を得た。
−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
4−(8−アミノ−3−(アゼパン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1
−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体46)および塩化アクリロ
イルから、実施例1に関して説明したのと類似の手法(analogues manne
r)でこの化合物を調製して、表題化合物(11mg、32.6%)を得た。データ:U
PLC(C)Rt:1.88分;m/z 482.3(M+H)+。
ラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(ベンジルオキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸から、中間体
1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの中間体
を調製して、3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル
)モルホリン−4−カルボン酸(R)−ベンジルを得た。中間体2について説明したのと
類似の(analogues)、市販4−(ピリジン−2−イル−アミノカルボニル)ベ
ンゼンボロン酸とのその後の反応、そして60℃でTFAを使用するその後の脱保護によ
って、表題化合物(62mg、69.5%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(R)−4−(8−アミノ−3−(モルホリン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピ
ラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(中間体47)および2
−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues ma
nner)でこの化合物を調製して、表題化合物(4.9mg、14.1%)を得た。デ
ータ:UPLC(C)Rt:1.38分;m/z 482.3(M+H)+。
a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド
(S)−2−((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピオン酸から、
中間体1について説明したのと類似の手法(analogues manner)でこの
中間体を調製して、1−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3
−イル)エチル(メチル)カルバミン酸(S)−ベンジルを得た。中間体2について説明
したのと類似の(analogues)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3
,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2
−イル)ベンズアミド(中間体10)とのその後の反応によって、表題化合物(71mg
、64.7%)を得た。
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(メチルアミノ)エチル)イミダゾ[1,5−
a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド(中間体48)および2−ブチン酸から、実施例2に関して説明したのと類似
の手法(analogues manner)でこの化合物を調製して、表題化合物(1
1.5mg、33.4%)を得た。データ:UPLC(C)Rt:2.54分;m/z
522.2(M+H)+。
4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−イン酸
ヘキサン中のn−BuLi(2.5M、24.06mmol、9.62mL)を−78
℃で乾燥THF(10mL)中のN,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(24
.06mmol、2.59mL、2g)の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を1時
間、−78℃で撹拌し、その後、粉砕CO2(241mmol、10.59g)を一度に
添加し、その反応混合物をさらに10分間撹拌した。得られた溶液を水に注入し、酢酸エ
チルで洗浄した。水性層を真空下で蒸発させて粗製アミノ酸を得た。これをメタノールに
溶解し、不溶性塩を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて3.25gの4−(ジメチ
ルアミノ)ブタ−2−イン酸(106%)を得た。
)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド
中間体2bに関して説明した化合物および4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−イン酸(
中間体49)から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues m
anner)でこの化合物を調製して、表題化合物(5.6mg、12%)を得た。デー
タ:UPLC(C)Rt:0.97分;m/z 509.3(M+H)+。
4−メトキシブタ−2−イン酸
ヘキサン中のn−BuLi(2.5M、28.5mmol、11.41mL)を−78
℃で乾燥THF(10mL)中の3−メトキシプロパ−1−イン(28.5mmol、2
.41mL、2g)の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を1時間、−78℃で撹拌
し、その後、粉砕CO2(285mmol、12.56g)を一度に添加し、その反応混
合物をさらに10分間撹拌した。得られた溶液を水に注入し、酢酸エチルで洗浄した。水
性層を真空下で蒸発させて粗製アミノ酸を得た。これをメタノールに溶解し、不溶性塩を
濾過によって除去した。濾液を蒸発させて3.35gの4−メトキシブタ−2−イン酸(
103%)を得た。
ン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イ
ル)ベンズアミド
中間体2bに関して説明した化合物および4−メトキシブタ−2−イン酸(中間体50
)から、実施例2に関して説明したのと類似の手法(analogues manner
)でこの化合物を調製して、表題化合物(9.1mg、24.7%)を得た。データ:U
PLC(C)Rt:1.44分;m/z 496.2(M+H)+。
Btk酵素活性
下で概説するようなIMAP(固定化金属イオン親和性ベース蛍光分極)アッセイを用
いてBtk酵素活性を測定する。
ッファー(10mM Tris−HCl、10mM MgCl2、0.01%Tween
−20、0.05%NaN3、1mM DTT、2mM MnCl2、pH7.2)で0
.4U/mLに希釈する。
う。その後、DMSO中の希釈物をKRバッファーで50倍希釈する。このアッセイにお
ける最終化合物濃度範囲10μMから0.316nM。
濃度は1%である)を5μL/ウェルの0.4U/mL Btk酵素(このアッセイにお
ける最終濃度は0.1U/mLである)と混合する。試験化合物およびBtk酵素を60
分、室温でプレインキュベートし、その後、5μL/ウェルのKRバッファー中200n
M フルオレセイン標識基質ペプチド(Blk/リンチド基質、例えば、#R7188/
#R7233、Molecular Devices)を添加する。アッセイにおける最
終ペプチド基質濃度は、50nMである。5μL/ウェルのKRバッファー中20μM
ATP(最終ATP濃度は5μM ATPである、Btk IMAPアッセイにおけるK
m ATP)の添加によってキナーゼアッセイを開始する。2時間、室温でのインキュベ
ーション後、40μL/ウェル IMAP Progressive Binding
Solutionを添加する(供給業者(Molecular Devices)プロト
コルに従って、75% 1×バッファーAおよび25% 1×バッファーBとともに1:
600 Progressive Binding Solutionを使用する)こと
により酵素反応を停止させる。室温、暗所での60分のインキュベーション後、FPシグ
ナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して535nmでの蛍光を測定して、
ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ATPを伴うお
よび伴わない対照の読み出し(ΔmPi)の差の百分率として値を計算する。Activ
ity Baseを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりEC50値を決定す
る。
M Tris−HCl、10mM MgCl2、0.01%Tween−20、0.05
%NaN3、1mM DTT、2mM MnCl2、pH7.2)で0.4U/mLに希
釈する。
う。その後、DMSO中の希釈物をKRバッファーで50倍希釈し(その5μLをアッセ
イで使用する)、このアッセイでは10μMから0.316nMの最終化合物濃度範囲と
なる。
濃度は1%である)を5μL/ウェルの0.4U/mL Lck酵素(このアッセイにお
ける最終濃度は0.1U/mLである)と混合する。試験化合物およびLck酵素を60
分、室温でプレインキュベートし、その後、5μL/ウェルのKRバッファー中400n
M フルオレセイン標識基質ペプチド(p34cdc2基質ペプチド、例えば、#R71
57/#R7172、Molecular Devices)を添加する。アッセイにお
ける最終ペプチド基質濃度は、100nMである。5μL/ウェルのKRバッファー中2
4μM ATP(最終ATP濃度は6μM ATPである、Luk IMAPアッセイに
おけるKm ATP)の添加によってキナーゼアッセイを開始する。2時間、室温でのイ
ンキュベーション後、40μL/ウェル IMAP Progressive Bind
ing Solutionを添加する(供給業者(Molecular Devices
)プロトコルに従って、75% 1×バッファーAおよび25% 1×バッファーBとと
もに1:600 Progressive Binding Solutionを使用す
る)ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での60分のインキュベーション後、
FPシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して535nmでの蛍光を測
定して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ATP
を伴うおよび伴わない対照の読み出し(ΔmPi)の差の百分率として値を計算する。A
ctivity Baseを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりEC50値
を決定する。
M Tris−HCl、10mM MgCl2、0.01%Tween−20、0.05
%NaN3、1mM DTT、2mM MnCl2、pH7.2)で0.8U/mLに希
釈する。
う。その後、DMSO中の希釈物をKRバッファーで50倍希釈し(その5μLをアッセ
イで使用する)、このアッセイでは10μMから0.316nMの最終化合物濃度範囲と
なる。
濃度は1%である)を5μL/ウェルの0.8U/mL Src酵素(このアッセイにお
ける最終濃度は0.2U/mLである)と混合する。試験化合物およびSrc酵素を60
分、室温でプレインキュベートし、その後、5μL/ウェルのKRバッファー中400n
M フルオレセイン標識基質ペプチド(p34cdc2基質ペプチド、例えば、#R71
57/#R7172、Molecular Devices)を添加する。アッセイにお
ける最終ペプチド基質濃度は、100nMである。5μL/ウェルのKRバッファー中1
6μM ATP(最終ATP濃度は4μM ATPである、Src IMAPアッセイに
おけるKm ATP)の添加によってキナーゼアッセイを開始する。2時間、室温でのイ
ンキュベーション後、40μL/ウェル IMAP Progressive Bind
ing Solutionを添加する(供給業者(Molecular Devices
)プロトコルに従って、75% 1×バッファーAおよび25% 1×バッファーBとと
もに1:600 Progressive Binding Solutionを使用す
る)ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での60分のインキュベーション後、
FPシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して535nmでの蛍光を測
定して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ATP
を伴うおよび伴わない対照の読み出し(ΔmPi)の差の百分率として値を計算する。A
ctivity Baseを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりEC50値
を決定する。
Tris−HCl、10mM MgCl2、0.01%Tween−20、0.05%N
aN3、1mM DTT、2mM MnCl2、pH7.2)で0.5μg/mLに希釈
する。
う。その後、DMSO中の希釈物をKRバッファーで50倍希釈し(その5μLをアッセ
イで使用する)、このアッセイでは10μMから0.316nMの最終化合物濃度範囲と
なる。
濃度は1%である)を5μL/ウェルの0.5μg/mL FynT酵素(このアッセイ
における最終濃度は125ng/mLである)と混合する。試験化合物およびFynT酵
素を60分、室温でプレインキュベートし、その後、5μL/ウェルのKRバッファー中
400nM フルオレセイン標識基質ペプチド(p34cdc2基質ペプチド、例えば、
#R7157/#R7172、Molecular Devices)を添加する。アッ
セイにおける最終ペプチド基質濃度は、100nMである。5μL/ウェルのKRバッフ
ァー中0.8μM ATP(最終ATP濃度は0.2μM ATPである、FynT I
MAPアッセイにおけるKm ATP)の添加によってキナーゼアッセイを開始する。2
時間、室温でのインキュベーション後、40μL/ウェル IMAP Progress
ive Binding Solutionを添加する(供給業者(Molecular
Devices)プロトコルに従って、75% 1×バッファーAおよび25% 1×
バッファーBとともに1:600 Progressive Binding Solu
tionを使用する)ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での60分のインキ
ュベーション後、FPシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して535
nmでの蛍光を測定して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を
判定する。ATPを伴うおよび伴わない対照の読み出し(ΔmPi)の差の百分率として
値を計算する。Activity Baseを使用して、実験結果の曲線フィッティング
によりEC50値を決定する。
M Tris−HCl、10mM MgCl2、0.01%Tween−20、0.05
%NaN3、1mM DTT、2mM MnCl2、pH7.2)で250mU/mLに
希釈する。
う。その後、DMSO中の希釈物をKRバッファーで50倍希釈し(その5μLをアッセ
イで使用する)、このアッセイでは10μMから0.316nMの最終化合物濃度範囲と
なる。
濃度は1%である)を5μL/ウェルの250mU/mL Lyn酵素(このアッセイに
おける最終濃度は62.5mU/mLである)と混合する。試験化合物およびLyn酵素
を60分、室温でプレインキュベートし、その後、5μL/ウェルのKRバッファー中4
00nM フルオレセイン標識基質ペプチド(Blk/リンチド基質、例えば、#R71
88/#R7233、Molecular Devices)を添加する。アッセイにお
ける最終ペプチド基質濃度は、100nMである。5μL/ウェルのKRバッファー中8
μM ATP(最終ATP濃度は2μM ATPである、Lyn IMAPアッセイにお
けるKm ATP)の添加によってキナーゼアッセイを開始する。2時間、室温でのイン
キュベーション後、40μL/ウェル IMAP Progressive Bindi
ng Solutionを添加する(供給業者(Molecular Devices)
プロトコルに従って、75% 1×バッファーAおよび25% 1×バッファーBととも
に1:600 Progressive Binding Solutionを使用する
)ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での60分のインキュベーション後、F
Pシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して535nmでの蛍光を測定
して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ATPを
伴うおよび伴わない対照の読み出し(ΔmPi)の差の百分率として値を計算する。Ac
tivity Baseを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりEC50値を
決定する。
Claims (17)
- 式Iの化合物:
Xは、CH、N、OまたはSであり;
Yは、C(R6)、N、OまたはSであり;
Zは、CH、Nまたは結合であり;
Aは、CHまたはNであり;
B1は、NまたはC(R7)であり;
B2は、NまたはC(R8)であり;
B3は、NまたはC(R9)であり;
B4は、NまたはC(R10)であり;
R1は、R14で置換されていてもよいR11C(O)、R12S(O)、R13SO
2または(1−6C)アルキルであり;
R2は、H、(1−3C)アルキルもしくは(3−7C)シクロアルキルであり;
R3は、H、(1−6C)アルキルもしくは(3−7C)シクロアルキルであり;また
は
R2およびR3は、それらが結合しているNおよびC原子と一緒に、1つ以上のフッ素
、ヒドロキシル、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシもしくはオキソで置換
されていてもよい(3−7C)ヘテロシクロアルキルを形成し;
R4は、Hまたは(1−3C)アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、(
3−6C)シクロアルキルであり、これらの任意のアルキル基は1つ以上のハロゲンで置
換されていてもよく;またはR5は、(6−10C)アリールもしくは(2−6C)ヘテ
ロシクロアルキルであり;
R6は、Hまたは(1−3C)アルキルであり;あるいは
R5およびR6は、一緒に、(3−7C)シクロアルケニルまたは(2−6C)ヘテロ
シクロアルケニルを形成することがあり、該(3−7C)シクロアルケニルまたは(2−
6C)ヘテロシクロアルケニルの各々が、(1−3C)アルキルまたは1つ以上のハロゲ
ンで置換されていてもよく;
R7は、H、ハロゲンまたは(1−3C)アルコキシであり;
R8は、Hまたは(1−3C)アルキルであり;または
R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒に、(6−10C)アリール
または(1−9C)ヘテロアリールを形成し;
R9は、H、ハロゲンまたは(1−3C)アルコキシであり
R10は、H、ハロゲンまたは(1−3C)アルコキシであり
R11は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルおよび(2−6C)アルキ
ニルから成る群より独立して選択され、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒ
ドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、[(1−4C)アル
キル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ、(3−7
C)シクロアルコキシ、(6−10C)アリールもしくは(3−7C)ヘテロシクロアル
キルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;または
R11は、(1−3C)アルキル−C(O)−S−(1−3C)アルキルであり;また
は
R11は、ハロゲンもしくはシアノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよ
い(1−5C)ヘテロアリールであり;
R12およびR13は、(2−6C)アルケニルもしくは(2−6C)アルキニル[両
方とも、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、[(1−
4C)アルキル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ
、(3−7C)シクロアルコキシ、(6−10C)アリールもしくは(3−7C)ヘテロ
シクロアルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]または(1−5C
)ヘテロアリール[ハロゲンもしくはシアノから選択される1つ以上の基で置換されてい
てもよい]から成る群より独立して選択され;
R14は、ハロゲン、シアノまたは(2−6C)アルケニルもしくは(2−6C)アル
キニル[両方とも、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル
、[(1−4C)アルキル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)
アルコキシ、(3−7C)シクロアルコキシ、(6−10C)アリール、(1−5C)ヘ
テロアリールもしくは(3−7C)ヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の基で
置換されていてもよい]から成る群より独立して選択され;
但し、
X、Y、Zのうちの0から2原子が、同時にヘテロ原子であることができること;
X、Yから選択される一方の原子がOまたはSであるときには、Zは結合であり、およ
びX、Yから選択される他方の原子は、OまたはSであることができないこと;
Zが、CまたはNであるときには、Yは、C(R6)またはNであり、およびXはCま
たはNであること;
B1、B2、B3およびB4のうちの0から2原子が、Nであること
を条件とする)
またはその医薬的に許容され得る塩。 - B1がC(R7)であり;B2がC(R8)であり;B3がC(R9)であり;B4が
C(R10)であり;
R7、R9およびR10が、各々Hであり;ならびに
R8が、水素およびメチルから成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R4が、水素およびメチルから成る群より選択される、請求項1から2のいずれか一項
に記載の化合物。 - X、YおよびZを含有する環が、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジニル、
チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから成る群より選択される、請求項1
から3のいずれか一項に記載の化合物。 - X、YおよびZを含有する環が、ピリジル、ピリミジルおよびチアゾリルから成る群よ
り選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、水素、フッ素、塩素、(1−3C)アルキルおよび(1−2C)アルコキシか
ら成る群より選択され;このうちの(1−3C)アルキル基が、1つ以上のハロゲンで置
換されていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、水素、フッ素、メチル、エチル、プロピル、メトキシおよびトリフルオロメチ
ルから成る群より選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、水素または(1−3C)アルキルであり;およびR3が、(1−6C)アルキ
ルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - R2およびR3が一緒に、1つ以上のフルオロ、ヒドロキシル、(1−3C)アルキル
、(1−3C)アルコキシまたはオキソで置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシク
ロアルキル環を形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、R11C(O)であり、およびR11が、(1−6C)アルキル、(2−6C
)アルケニルもしくは(2−6C)アルキニル[各々、ヒドロキシル、(1−4C)アル
キル、(3−7C)シクロアルキル、[(1−4C)アルキル]アミノ、ジ[(1−4C
)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルコキシ、(6−
10C)アリールもしくは(3−7C)ヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の
基で置換されていてもよい]から成る群より独立して選択され;またはR11が、ハロゲ
ンもしくはシアノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい(1−5C)ヘテ
ロアリールである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、R11C(O)であり、およびR11が、(2−6C)アルケニルまたは(2
−6C)アルキニル[各々、ヒドロキシル、(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロ
アルキル、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−3C)アルコキシ、(3−7C)
シクロアルコキシまたは(3−7C)ヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の基
で置換されていてもよい]から成る群より選択される、請求項1から10のいずれか一項
に記載の化合物。 - (S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2
−エノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−
2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チ
アゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズ
アミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズア
ミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)ベンズ
アミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミ
ド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−3−イル)ベンズアミ
ド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾール−2−イル)ベン
ズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチ
アゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジン−2
−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイ
ル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキ
シ−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(8−アミノ−3−((S)−1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
4−(3−アクリルアミドメチル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1
−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イナミドエチル)イミダゾ[1,5
−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
エタンチオ酸(S)−S−2−(2−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イル
カルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1
−イル)−2−オキソエチル;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イ
ノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(6−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−
2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ペンタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミ
ド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(3−シクロプロピルプロピオロイル)ピロリ
ジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−
イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ヘキサ−2−イノイルピロリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミ
ド;
4−(3−(1−アクリロイルアゼパン−2−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−
a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−(8−アミノ−3−(4−ブタ−2−イノイルモルホリン−3−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(N−メチルブタ−2−イナミド)エチル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−イノイル
)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−イノイル)ピロリジ
ン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イ
ル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンズ
アミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−
2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エ
ナミド)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル
)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メトキシ
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−
(4−メトキシピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロ
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(イソオキサゾ
ール−3−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジ
ン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−2−
イル)ベンズアミド;
4−(8−アミノ−3−((S)−1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−
(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−イソプロ
ピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−メチルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミ
ド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズ
アミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2
−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4
−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(8−アミノ−3−((S)−1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)
イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(4−プロピルピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド;
4−(3−((S)−1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ベンズ
アミド;
(E)−4−(8−アミノ−3−((4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)メ
チル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベン
ズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−イソプ
ロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6
,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン−
3−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リダジン−3−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリダジン
−3−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エ
ナミド)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフル
オロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブ
タ−2−エナミド)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−
プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2
−エノイル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N
−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピ
ルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオ
ロピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロ
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(8−アミノ−3−((S)−1−((E)−4−メトキシブタ−2−エノイル)
ピペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N
−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−
4−イル)ベンズアミド;
4−(8−アミノ−3−((S)−1−((E)−4−メトキシブタ−2−エノイル)
ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−3−メチル−N
−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピ
リミジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリミジン
−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−メタクリロイルピロリジン−2−イル)イミダ
ゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−トリフルオロメチル)アクリロイル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−
2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−エノイルピロリジン−2−イル
)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズア
ミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(シアノメチル)ピロリジン−2−イル)イミ
ダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(E)−4−(8−アミノ−3−((4−メトキシブタ−2−エナミド)メチル)イミ
ダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(ピロリジン−1−イル)ピリ
ジン−2−イル)ベンズアミド;
(E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)アゼパン
−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル
)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリルアミドエチル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a
]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−イソプロピルピリジン−2−イ
ル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−
(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−シンナモイルピロリジン−2−イル)イミ
ダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−N−(1−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)フ
ェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)エチル)−2−クロロピリミジン
−4−カルボキサミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フルオロピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピ
ルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフ
ルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2
−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−プロピルピリジ
ン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−
(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(8−アミノ−3−(ブタ−2−イナミドメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジ
ン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(N−メチルブタ−2−イナミド)エチル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−
(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリ
フルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピペリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)
ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピペリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ベンズ
アミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ペリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(5−エチル
チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリ
フルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(R,E)−4−(8−アミノ−3−(4−(4−メトキシブタ−2−エノイル)モル
ホリン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2
−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベンズア
ミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メトキシピリジン−2−イル)
ベンズアミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−プロピルピリジン−2−イル)ベンズ
アミド;
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピリジン−2−イル)ベンズア
ミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノ
イル)ピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピ
リジン−2−イル)ベンズアミド;
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロ
リジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフ
ルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−(2−クロロピリミジン−4−カルボニル)ピ
ロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−メチル
ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−シアノピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−エチルピリジン−2−イル)ベ
ンズアミド;
(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−2−イル)イ
ミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フェニルピリジン−2−イル)
ベンズアミド;および
(S)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−8−アミノイミダゾ
[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−フェニルピリジン−2−イル)ベンズ
アミド
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)媒介障害の処置に使用するための、請求項1か
ら12のいずれか一項に記載の化合物。 - ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)媒介障害の処置用の医薬品の製造のための、請
求項1から12のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容され得る塩
の使用。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と
さらなる治療薬との組み合わせ。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と
医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
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