TW202014184A - 用於治療癌症之組合 - Google Patents

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Abstract

揭露了治療癌症之方法，該方法包括給予17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽；和阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。

Description

用於治療癌症之組合
布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK)(TEC激酶家族的成員)係B細胞受體(BCR)訊號傳導途徑中的重要組分，其位於BCR與下游存活訊號之間。BTK在除T細胞外的造血性譜系細胞中表現，並且相對於正常B細胞，在慢性淋巴球性白血病(CLL)細胞中有所上調。BTK對於一些oB細胞惡性腫瘤的增殖和存活也是必需的。特別地，BTK的敲低會誘導原發性CLL細胞和依賴於BCR訊號傳導的淋巴瘤細胞系中的腫瘤細胞死亡。此外，BTK的遺傳消融會抑制CLL小鼠模型中的疾病進展，表明其對B細胞惡性腫瘤的進一步重要性。
骨髓細胞白血病1(Mcl-1)係BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成員和細胞存活的主要調節因子。已經在多種癌症類型中觀察到Mcl1基因的擴增和/或Mcl-1蛋白的過度表現，其通常涉及腫瘤發展。事實上，MCL1係人類癌症中最常被擴增的基因之一。在許多惡性腫瘤中，Mcl-1係關鍵的存活因子，並且已經顯示其介導對多種抗癌劑的耐藥性。
Mcl-1藉由與促凋亡蛋白(如Bim、Noxa、Bak和Bax)結合並中和其死亡誘導活性來促進細胞存活。因此，Mcl-1抑制會釋放這些促凋亡蛋白，通常導致依賴於Mcl-1而存活的腫瘤細胞中的細胞凋亡的誘導。因此， 單獨地或與其他療法組合在治療上靶向Mcl-1係治療眾多惡性腫瘤並克服許多人類癌症中的耐藥性的有希望的策略。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽；和有效量的阿卡盧替尼(acalabrutinib)或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的(R a)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了(R a)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予AZD5991或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括分別、順序或同時給予阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，以及17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括分別、順序或同時給予阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，以及(R a)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了套組(kit)，該套組包含：第一藥物組成物，其包含阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的 載體；和第二藥物組成物，其包含化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
在一些實施方式中，揭露了套組，該套組包含：第一藥物組成物，其包含阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體；和第二藥物組成物，其包含AZD5991或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
[圖1]示例了阿卡盧替尼在BTK抑制劑敏感性DLBCL細胞系中增加了促凋亡蛋白(包括Bim和Bmf)的蛋白水平，這導致細胞凋亡的引發。
[圖2]示出了AZD5991與24小時阿卡盧替尼預處理的組合導致了BTK抑制劑敏感性細胞系(OCILy10和TMD8)中增強的且快速的胱天蛋白酶活化。
[圖3]示出了AZD5991與阿卡盧替尼的組合在體內ABC-DLBCL模型OCILy10中產生了協同的抗腫瘤療效。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽；和有效量的阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
表述“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)包括減少或抑制受試者中與Mcl-1、BTK或癌症相關的酶或蛋白活性，改善受試者中癌症的一種或多種症狀，或減緩或推遲受試者中癌症的進展。表述“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)還包括減少或抑制受試者中腫瘤的生長或癌性細胞的增殖。
表述“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)包括生物活性或過程的基線活性的降低。
術語“癌症”包括但不限於惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、柏基特氏淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。在一些實施方式中，該癌症係BTK敏感性癌症。術語“BTK敏感性癌症”指易受用BTK抑制劑(例如，阿卡盧替尼)進行的治療影響的癌症。在一些實施方式中，該癌症係DLBCL。在一些實施方式中，該癌症係活化的B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
術語“受試者”包括溫血哺乳類動物，例如，靈長類、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，該受試者係靈長類，例如，人類。在一些實施方式中，該受試者患有癌症。在一些實施方式中，該受試者需要治療(例如，該受試者將在生物學或醫學上從治療獲益)。
表述“有效量”包括阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽、以及化合物A、AZD5991、或化合物A和AZD5991的藥學上可接受的鹽的量，所述量將在受試者中引起生物學或醫學反應，例如，減少或抑制與Mcl-1、BTK或癌症相關的酶或蛋白的活性；改善癌症症狀；或減緩或推遲癌症的進展。 在一些實施方式中，表述“有效量”包括阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽、以及化合物A、AZD5991、或化合物A和AZD5991的藥學上可接受的鹽的量，當給予至受試者時，所述量對於至少部分地在受試者中減輕、抑制、和/或改善癌症或抑制Mcl-1或BTK、和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的進展是有效的。
阿卡盧替尼，也稱為ACP-196或(S)-4-(8-胺基-3-(1-丁-2-炔基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡
Figure 108107170-A0202-12-0006-8
-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺，具有以下化學式：
Figure 108107170-A0202-12-0006-1
製備阿卡盧替尼的方法描述於例如WO 2013/010868中，其藉由引用以其全文結合在此。在一些實施方式中，阿卡盧替尼可以被不同的BTK抑制劑或其藥學上可接受的鹽(例如，依魯替尼(IMBRUVICA)、司美替尼(CC-292)、紮那布魯替尼(zanabrutinib)(BGB-3111)或提拉布魯替尼(tirabrutinib)(ONO/GS-4059))替代。
化合物A(17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸)、化合物A的固體形式以及製備化合物A的方法揭露於國際專利申請公開號WO 2017/182625中，該專利申請藉由引用以其全文結合在此，並且化合物A具有以下結構：
Figure 108107170-A0202-12-0007-2
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的化合物A；以及有效量的阿卡盧替尼。在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的化合物A的藥學上可接受的鹽；以及有效量的阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的(R a )-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽；以及有效量的阿卡盧替尼。AZD5991的結構係：
Figure 108107170-A0202-12-0007-3
AZD5991、製備AZD5991的方法以及AZD5991的固體形式揭露於國際專利申請公開號WO 2017/182625中，該專利申請藉由引用以其全文結合在此。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991和有效量的阿卡盧替尼。在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991和有效量的阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991或其藥學上可接受的鹽和有效量的阿卡盧替尼。在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991或其藥學上可接受的鹽和有效量的阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
表述“藥學上可接受的鹽”包括保留了化合物A、AZD5991或阿卡盧替尼的生物有效性和特性的酸加成鹽或鹼鹽，它們通常不是生物學上的或不希望的。在許多情況下，由於存在鹼基和/或羧基基團或與其類似的基團，化合物A或AZD5991能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。在一個實施方式中，該藥學上可接受的鹽包括季銨鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽可以使用無機酸和有機酸來形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(ethanedisulfonate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘 化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽/硫酸氫鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以從中衍生鹽的無機酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以從中衍生鹽的有機酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水楊酸等。
藥學上可接受的鹼加成鹽可以用無機鹼和有機鹼來形成。可從中衍生鹽的無機鹼包括，例如，氨以及銨和來自週期表第I至XII列的金屬的鹽。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。可從中衍生鹽的有機鹼包括，例如，一級、二級和三級胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺、哌
Figure 108107170-A0202-12-0009-9
和胺丁三醇。在一些方面，AZD5991的藥學上可接受的鹽係鈉鹽。在一些方面，AZD5991的藥學上可接受的鹽係葡甲胺鹽。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽；以及有效量的阿卡盧替尼。在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991的固體形式；以及有效 量的阿卡盧替尼。在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的AZD5991的固體形式的藥學上可接受的鹽；以及有效量的阿卡盧替尼。
術語“固體形式”包括多晶型物、結晶鹽、溶劑合物、水合物和AZD5991的無定形形式。術語“多晶型物”包括具有相同的化學組成但不同的分子堆積的結晶物質。表述“結晶鹽”包括具有相同化學物質但在晶體結構的分子堆積內摻入了酸或鹼加成鹽的晶體結構。術語“溶劑合物”包括具有相同的化學物質但在晶體結構的分子堆積內摻入溶劑分子的晶體結構。術語“水合物”包括具有相同的化學物質但在晶體結構的分子堆積內摻入水分子的晶體結構。表述“無定形形式”包括具有相同的分子物質，但不具有相同的分子物質的晶體結構(例如，多晶型物、結晶鹽、溶劑合物或水合物)的分子秩序。
在一些實施方式中，AZD5991的固體形式係形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、AZD5991的鈉鹽或AZD5991的葡甲胺鹽，如在國際專利申請公開號WO 2017/182625中所揭露的，該專利申請藉由引用以其全文結合在此。
在一些實施方式中，揭露了化合物A或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了化合物A，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予化合物A以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了化合物A的藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予化合物A的藥學上可接受的鹽以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了AZD5991或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予AZD5991或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了AZD5991，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予AZD5991以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了AZD5991的藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予AZD5991的藥學上可接受的鹽以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了AZD5991的固體形式，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予AZD5991的固體形式以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了AZD5991的固體形式的藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者 分別、順序或同時給予AZD5991的固體形式的藥學上可接受的鹽以及阿卡盧替尼。
在一些實施方式中，揭露了套組，該套組包含第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含阿卡盧替尼和藥學上可接受的載體；和第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，包含阿卡盧替尼的藥物組成物係膠囊，該膠囊進一步包含矽化微晶纖維素、部分預膠化澱粉，硬脂酸鎂和羥基乙酸澱粉鈉。在一些實施方式中，包含化合物A的藥物組成物係揭露於國際專利申請公開號WO 2017/182625的藥物組成物，其藉由引用以其全文結合在此。
在一些實施方式中，將阿卡盧替尼以膠囊給予。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼以100mg的劑量給予。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼每日給予兩次，例如每12小時給予一次。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼與化合物A或其藥學上可接受的鹽順序、同時或分別給予。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼與AZD5991、或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽分別、順序或同時給予。在一些實施方式中，給予化合物A、AZD5991、或AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽之前約24小時給予阿卡盧替尼。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼以有效抑制BKT的量給予。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼以單劑量給予。在一些實施方式中，將阿卡盧替尼以多劑量給予。
在一些實施方式中，將化合物A、AZD5991或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽靜脈內給予。在一些實施方式中，以約每週一 次給予化合物A、AZD5991或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，以有效抑制Mcl-1的量給予化合物A、AZD5991或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，將化合物A、AZD5991或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽以單劑量給予。將化合物A、AZD5991或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽以多劑量給予。在一些實施方式中，將化合物A、AZD5991或AZD5991的固體形式、或其藥學上可接受的鹽與阿卡盧替尼分別、順序或同時給予。
實例 實例1：阿卡盧替尼藉由增加促凋亡唯BH3域蛋白的蛋白水平引發BTK抑制劑敏感性癌細胞系的死亡
將兩種ABC-DLBCL(OCILy10和TMD8)細胞系和一種GCB-DLBCL(Karpas422)細胞系用運載體(DMSO)或10個稀釋點½ log(10-point,½ log)連續稀釋的阿卡盧替尼處理72小時，讀取CellTiter-Glo活力。使用GraphPad Prism或GeneData計算在50%的生長被抑制時的濃度(GI 50)，如表1中所示。
Figure 108107170-A0202-12-0013-4
用運載體或100nM阿卡盧替尼處理OCILy10、TMD8和Karpas422持續2-72小時。在該間隔的多個時間點收穫蛋白裂解物，使用BCA蛋白測定套組確定蛋白濃度，並根據標準方案進行西方墨點法，以評估對Bcl2家族蛋白水平的影響。將每個樣品歸一化為作為上樣對照的黏著斑蛋白，然後相對於運載體處理的樣品，計算阿卡盧替尼處理的樣品的蛋白水平。
然後用100nM阿卡盧替尼處理三種細胞系中的每一種持續24小時，並評估唯BH3域蛋白(BH3-only protein)水平。相對於不敏感細胞系，兩種阿卡盧替尼敏感性DLBCL細胞系中促凋亡唯BH3域蛋白Bim和Bmf的水平增加，這引發細胞凋亡(圖1)。阿卡盧替尼在BTK抑制劑敏感性DLBCL細胞系中增加了促凋亡蛋白(包括Bim和Bmf)的蛋白水平，這導致細胞引發凋亡。實例1的結果闡明了彌漫性大B細胞白血病(DLBCL)細胞系對阿卡盧替尼顯示出的不同敏感度。三種DLBCL細胞系中的阿卡盧替尼的劑量反應示出了兩種ABC-DLBCL細胞系(OCILy10和TMD8)對BTK抑制敏感，而GCB-DLBCL細胞系Karpas422則不敏感。
實例2：阿卡盧替尼和AZD5991的組合導致增強的且快速的細胞死亡誘導
將兩種BTK抑制劑敏感性ABC-DLBCL細胞系(OCILy10和TMD8)用1μM AZD5991單獨處理或用100nM阿卡盧替尼預處理24小時(因為暴露24小時已足以誘導最大唯BH3域蛋白水平)後用1μM AZD5991處理8小時的時間過程。在AZD5991處理後的不同時間點(0、0.5、1、2、4和8小時)收穫細胞的蛋白裂解物，使用BCA蛋白測定套組對蛋白濃度進行歸一化，並根據標準方案進行西方墨點法。為了確保阿卡盧替尼的預期靶銜接，針對活化的BTK(pBTK Y223)的近端生物標誌物探測印跡。為 了測量細胞凋亡誘導的時間，還評估了切割的胱天蛋白酶-3。上樣對照(黏著斑蛋白)也用於歸一化。
由於阿卡盧替尼增加BTK抑制劑敏感性細胞系中Bim和Bmf的蛋白水平，引發細胞凋亡。假設快速抑制Mcl1功能的AZD5991可平衡促細胞凋亡和抗細胞凋亡Bcl2家族蛋白向細胞死亡的平衡。兩種BTK抑制劑敏感性細胞系單獨用AZD5991處理或用阿卡盧替尼預處理後用AZD5991處理。在兩種BTK抑制劑敏感性細胞系中，與在整個8hr的暴露中用單一試劑AZD5991的無陽性胱天蛋白酶活化相比，該組合導致裂解的胱天蛋白酶的2小時強烈誘導，如圖2所示。
實例3：在BTK抑制劑敏感性體內模型中AZD5991與阿卡盧替尼的組合產生協同的抗腫瘤活性
將5×106個OCILy10腫瘤細胞以含有50%基質膠的0.1mL體積皮下注射至C.B.-17 SCID雌性小鼠的右脅腹中。研究期間，每週記錄兩次腫瘤體積(藉由卡尺測量)、動物體重和腫瘤狀況。使用以下公式計算腫瘤體積：長度(mm)x寬度(mm)2x0.52。對於療效研究，從治療起始的生長抑制藉由比較對照組與治療組的腫瘤體積的差異進行評估。當平均腫瘤大小達到約150-180mm3時開始給藥。CR=完全響應。在注射用水中的30%HPBCD(羥丙基β-環糊精)中配製AZD5991，並將pH調節至9.0至濃度高達30mg/mL。每週一次靜脈內給藥AZD5991。用0.5%羥丙基甲基纖維素/0.2% Tween 80配製阿卡盧替尼，每天兩次(bid)以8/16hr分液口服(po)給藥，體積為10mL/kg，劑量為12.5mg/kg。
實例3的結果在圖3中示出。在ABC-DLBCL模型OCI-LY10中，將AZD5991與阿卡盧替尼組合產生了協同的抗腫瘤活性，這導致回歸。每日兩次阿卡盧替尼治療產生了79%的腫瘤生長抑制，而每週以單一藥劑給予一次AZD5991導致了44%的腫瘤生長抑制。AZD5991與阿卡盧替尼的組合在第42天導致了100%的腫瘤生長抑制和98%的回歸。重要的是，所有療法單獨和組合使用均耐受良好。

Claims (31)

  1. 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽；和有效量的阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包括分別、順序或同時給予化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中在給予化合物A或其藥學上可接受的鹽之前給予阿卡盧替尼。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之方法，其中該方法包括給予化合物A。
  5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之方法，其中該方法包括給予化合物A的藥學上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之方法，其中化合物A係(R a)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該方法包括給予AZD5991。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該方法包括給予AZD5991的藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該方法包括給予AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之方法，其中該癌症係血液學癌症。
  11. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該血液學癌症選自急性髓細胞性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、柏基特氏淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之方法，其中該癌症係BTK敏感性癌症。
  13. 17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括向所述受試者分別、順序或同時給予化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽。
  14. 阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者癌症的治療中使用，其中所述治療包括分別、順序或同時給予阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，以及17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第13或14項所述之使用，其中在給予化合物A或其藥學上可接受的鹽之前給予阿卡盧替尼。
  16. 如申請專利範圍第13-15項中任一項所述之使用，其包括給予化合物A。
  17. 如申請專利範圍第13-15項中任一項所述之使用，其包括給予化合物A的藥學上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第13-17項中任一項所述之使用，其中化合物A係(R a)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之使用，其包括給予AZD5991。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之使用，其包括給予AZD5991的藥學上可接受的鹽。
  21. 如申請專利範圍第18-20項中任一項所述之使用，其包括給予AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽。
  22. 如申請專利範圍第13-20項中任一項所述之使用，其中該癌症係血液學癌症。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之使用，其中該血液學癌症選自急性髓細胞性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、柏基特氏淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
  24. 如申請專利範圍第18-20項中任一項所述之使用，其中該癌症係BTK敏感性癌症。
  25. 一種套組，其包含： 第一藥物組成物，其包含阿卡盧替尼或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體；和第二藥物組成物，其包含化合物A或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之套組，其中該第二藥物組成物包含化合物A。
  27. 如申請專利範圍第25項所述之套組，其中該第二藥物組成物包含化合物A的藥學上可接受的鹽。
  28. 如申請專利範圍第25項所述之套組，其中化合物A係(R a)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,22-戊氮雜庚環[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其藥學上可接受的鹽。
  29. 如申請專利範圍第25項所述之套組，其中該第二藥物組成物包含AZD5991。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之套組，其中該第二藥物組成物包含AZD5991的藥學上可接受的鹽。
  31. 如申請專利範圍第28項所述之套組，其中該第二藥物組成物包含AZD5991的固體形式或其藥學上可接受的鹽。
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