CN115006397A - 一种预防或治疗肿瘤疾病的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种预防或治疗肿瘤疾病的药物用途。本发明涉及联合制剂用于预防或治疗肿瘤疾病的用途。本发明提供了人肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂(c‑Met inhibitor)在制备治疗MET外显子14跳跃突变引起的癌症的药物中的用途，进一步的提供，EGFR抑制剂与c‑Met抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，具体而言，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与c‑Met抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及人表皮生长因子受体抑制剂(EGFRinhibitor)与人肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂(c-Met inhibitor)联合在制备预防或治疗癌症的药物中的应用，进一步涉及其在制备预防或治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
背景技术
肺癌是全球肿瘤发病率和死亡率最高的癌种。根据组织病理学，肺癌可被分为非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的85％，约75％的NSCLC患者诊断时已处于中晚期，5年生存率很低，预后较差。对于无法切除的中晚期肺癌，尽管传统的放、化疗虽然取得了一定进展,但治疗有效率仍然较低，晚期或转移性肺癌仍是一种有大量医疗需求未被满足的致死性疾病。
随着分子组织学检测技术及靶向治疗的发展，靶向治疗以疗效好、副作用小已成为除手术、放疗、化疗之外，治疗恶性肿瘤的热门研发方向。表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR、ErbB1或HER1)是跨膜蛋白酪氨酸激酶ErbB受体家族的一员。通过与其配体结合，EGFR在细胞膜上形成同源或与ErbB家族其他受体形成异源二聚体，引发膜内酪氨酸残基磷酸化，从而激活下游多种与细胞增殖、存活、凋亡相关的信号通路。
EGFR通路的异常调控与肿瘤细胞增殖、转移及血管生成息息相关。研究表明，EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR在多种人类恶性肿瘤中过度激活，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、食管癌、头颈部肿瘤和脑肿瘤等，且与患者不良预后相关。
c-MET是一种酪氨酸激酶受体，当与其配体HGF结合后，形成二聚体，导致导致c-MET的酪氨酸激酶被磷酸化激活，进一步激活细胞内的信号传导通路，例如RAS-RAF-MAPK(ERK)信号通路，PI3K-AKT信号通路，从而影响细胞存活和增殖，细胞迁移与侵袭，血管生成，创伤修复或组织新生等。目前发现最常见的几种MET通路异常，包括MET exon 14跳跃突变、MET扩增及过表达，这些异常的MET信号通路驱动多种肿瘤的发生及对现有靶向治疗耐药的发生，包括肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等。
WO2016054987A公开了一类4-取代-2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物，该类化合物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，WO2017161937公开了化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的甲磺酸盐。
WO2014180182公开了一类通式化合物或其药学上可接受的盐，该类通式化合物能够对c-MET激酶活性具有很强的特异性抑制，可以用来治疗由c-MET异常激活介导的疾病；WO2017101885和WO2016015653公开了化合物9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐的制备方法。
尽管EGFR-TKI已成为EGFR突变NSCLC患者一线治疗的标准治疗，但患者在治疗9-14个月后出现耐药进展，其机制包含出现新的EGFR或其他基因的突变或扩增。MET基因扩增可与EGFR突变共存，在EGFR-TKI原发性耐药患者中占20-30％。MET基因扩增占EGFR一代和二代靶向药物获得性耐药的比例是5-10％；在EGFR第三代靶向药物耐药人群中，这一占比高达15-25％，因此，EGFR抑制剂与MET抑制剂联用受到广泛关注。目前有包括Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Savolitinib在内的多种小分子MET抑制剂开展了与EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼或奥希替尼联合用药临床试验，用于治疗既往EGFR抑制剂治疗耐药后MET扩增或过表达的NSCLC患者，显示出初步疗效，客观应答率为30％-60％。因此，联合EGFR抑制剂与MET抑制剂在治疗由于MET扩增或过表达引起耐药的非小细胞肺癌患者中具有潜在的应用价值，临床上需要更多的治疗方法。
发明内容
方案一：本发明提供了一种EGFR抑制剂联合c-MET抑制剂在制备预防或治疗癌症的药物中的用途，并显示了良好的效果。
方案一：在本发明的优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐与c-Met抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；肺癌优选非小细胞肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为患者服用EGFR-TKI耐药的肿瘤疾病，优选为第三代EGFR-TKI耐药的肿瘤疾病，更优选为奥希替尼或阿美替尼耐药的肿瘤疾病。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为含有EGFR突变和/或c-Met扩增的肿瘤，更优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFR T790M中的一种或多种的基因突变的肿瘤。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为患者服用EGFR-TKI耐药的肺癌，优选为第三代EGFR-TKI耐药的肺癌，更优选为奥希替尼或阿美替尼耐药的肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为含有EGFR突变和/或c-Met扩增的肺癌，更优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFR T790M中的一种或多种的基因突变的肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为患者服用EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌，优选为第三代EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌，更优选为奥希替尼或阿美替尼耐药的非小细胞肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为含有EGFR突变和/或c-Met扩增的非小细胞肺癌，更优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFR T790M中的一种或多种的基因突变的非小细胞肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选甲磺酸盐。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述c-Met抑制剂为选自卡马替尼(capmatinib)、克唑替尼(crizotinib)、特泊替尼(tepotinib)、沃利替尼(savolitinib)或如式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐；优选甲磺酸盐。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围，以游离碱计，选自0.1-1000mg/kg，优选0.5-200mg/kg，更优选1-100mg/kg，最优选1-10mg/kg。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐一日一次给药，给药剂量选自1-10mg/kg。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自0.1-200mg/kg；优选0.5-100mg/kg，更优选1-50mg/kg；进一步优选2-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或两日一次。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐一日两次给药，单次给药剂量为2-12mg/kg；
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与c-Met抑制剂同时、并行、独立或按顺序地应用。
方案一：再一方面，本发明还提供了(I)化合物或其药学上可接受的盐联合c-MET抑制剂预防或治疗癌症的方法，
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；肺癌优选非小细胞肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为患者用奥西替尼耐药后的肿瘤疾病。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为含有EGFR突变和/或c-Met扩增的肿瘤，更优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFR T790M中的一种或多种的基因突变的肿瘤。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为患者用奥西替尼耐药后的肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为含有EGFR突变和/或c-Met扩增的肺癌，更优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFR T790M中的一种或多种的基因突变的肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为患者用奥西替尼耐药后的非小细胞肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述肿瘤疾病为含有EGFR突变和/或c-Met扩增的非小细胞肺癌，更优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFR T790M中的一种或多种的基因突变的非小细胞肺癌。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选甲磺酸盐。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述c-Met抑制剂为选自卡马替尼(capmatinib)、克唑替尼(crizotinib)、特泊替尼(tepotinib)、沃利替尼(savolitinib)或如式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐；优选甲磺酸盐。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围，以游离碱计，选自0.1-1000mg/kg，优选0.5-200mg/kg，更优选1-100mg/kg，最优选1-10mg/kg。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐一日一次给药，给药剂量选自1-10mg/kg。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自0.1-200mg/kg；优选0.5-100mg/kg，更优选1-50mg/kg；进一步优选2-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或两日一次。
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐一日两次给药，单次给药剂量为2-12mg/kg；
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与c-Met抑制剂同时、并行、独立或按顺序地应用。
方案一：另一方面，本发明还提供一种联合制剂，其包含：
(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
(b)一个或多个c-Met抑制剂。其中，c-Met抑制剂选自卡马替尼(capmatinib)、克唑替尼(crizotinib)、特泊替尼(tepotinib)、沃利替尼(savolitinib)或如式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
方案一：在本发明的优选实施方案中，所述联合制剂，其包括：
(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
(b)式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
方案一：式(I)化合物或其可药用盐单位剂量(例如但不限于，每日单位剂量)以式(I)化合物计为50mg至300mg(含±10％)，例如但不限于45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mgmg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、330mg、以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；更具体地可以是55mg、110mg、220mg或260mg。可以将其制备成相应日用量的单位剂量形式，每日施用一次，患者在施用前1小时至施用后2小时内应避免进食。
方案一：在本发明优选的实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，以游离碱计，为50-800mg，优选60-700mg，更优选80-600mg，进一步优选90-600mg，更进一步优选100-600mg，最优选约50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg。
方案一：在本发明优选的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和c-Met抑制剂的日剂量比为10:1-1:10，优选1:1-6。
方案一：在本发明优选的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为55或110mg，式(II)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为100-1200mg。
方案一：本发明进一步还提供一种药物组合物，其特征在于，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与c-Met抑制剂，以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
方案一：本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，
其中，所述的肿瘤为奥希替尼或阿美替尼耐药后EGFR 19del、c-Met扩增的非小细胞肺癌；
所述的式(I)化合物药学上可接受的盐为甲磺酸盐；
所述的式(II)化合物药学上可接受的盐为甲磺酸盐；
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐为一日一次给药，给药剂量为自55mg或110mg；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为一日两次给药，单次给药剂量为100-600mg，优选100mg或200mg；
所述的式(I)化合物药学上可接受的盐和式(II)化合物药学上可接受的盐的给药方式为口服。
方案二：本发明的目的在于，提供一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的癌症药物中的用途，
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述化合物药学上可接受的盐选自甲磺酸盐。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、膜腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病或多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自1-500mg/kg；优选1-200mg，更优选2-100mg/kg；进一步优选3-50mg/kg；进一步优选5-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐一日两次给药，单次给药剂量选自2-12mg/kg。
方案二：在本发明进一步优选地实施方案中，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐适于口服施用。
方案二：在本发明进一步优选地实施方案中，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
方案二：在具体的实施方案中，所述药物包含式(II)所示的化合物，其作为活性物质。在另一些具体的实施方案中，所述药物包含式(II)所示的化合物的盐。
方案二：在一些实施方案中，所述药物还任选包含药学上可接受的载体。
方案二：式(II)化合物或其可药用盐制备的药物适于口服施用。
方案二：再一方面，本发明提供一种治疗具有MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的癌症的方法，包括施用有效剂量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述化合物药学上可接受的盐选自甲磺酸盐。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、膜腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病或多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自1-500mg/kg；优选1-200mg，更优选2-100mg/kg；进一步优选3-50mg/kg；进一步优选5-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐一日两次给药，单次给药剂量选自2-12mg/kg。
方案二：在本发明进一步优选地实施方案中，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐适于口服施用。
方案二：在本发明进一步优选地实施方案中，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
方案二：在具体的实施方案中，所述药物包含式(II)所示的化合物，其作为活性物质。在另一些具体的实施方案中，所述药物包含式(II)所示的化合物的盐。
方案二：在一些实施方案中，所述药物还任选包含药学上可接受的载体。
方案二：式(II)化合物或其可药用盐制备的药物适于口服施用。
方案二：另一方面，本发明进一步涉及一种用于治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的癌症的药物组合物，其特征在于，包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂，
方案二：在具体的实施方案中，单位剂量范围1-1000mg，优选50-800mg，更优选100-600mg，具体可选10mg、50mg、80mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg或600mg；最优选约50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。
方案二：在本发明优选地实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量为1-500mg/kg；1-200mg/kg；优选2-100mg/kg，更优选3-50mg/kg；进一步优选5-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg。
方案二：本发明还提供了式(II)化合物或其甲磺酸盐在制备治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的非小细胞肺癌的药物中的用途，
所述式(II)化合物或其甲磺酸盐一日两次给药；
其中，所述式(II)化合物或其甲磺酸盐的单次给药剂量范围选自2-12mg/kg；
所述的非小细胞肺癌为LU2503人源肺癌；
式(II)化合物或其甲磺酸盐对LU2503人源肺癌的抑瘤率达196％。
如无相反解释，本发明中术语具有如下含义：
本发明中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的c-Met抑制剂药物和至少一种剂量的EGFR抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或依次给予c-Met抑制剂药物和EGFR抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予抗血管新生药物和EGFR抑制剂。
术语“有效剂量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与该病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过评估存活持续时间、无进展存活(PFS)持续时间、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量体内功效。
附图说明
图1.药物A单用或联用药物B对NCI-H820细胞增殖抑制作用。
图2.药物A单用或联合药物B对LD-0025-200662人源肺癌移植瘤的疗效。
图3.药物A单用或联合药物B对LD-0025-200662荷瘤鼠体重的影响。
图4.化合物B对c-Met del Ex14蛋白的抑制作用。
图5.化合物B对LU2503人源肺癌异种移植瘤的疗效。
图6.化合物B对LU2503荷瘤鼠体重的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实施例1.细胞增殖抑制实验
1.实验目的：
评价药物A与药物B联用对人非小细胞肺癌细胞(NCI-H820)的增殖抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1细胞株及试剂：
人非小细胞肺癌细胞NCI-H820购自南京科佰生物科技有限公司，由上海翰森生物医药科技有限公司保种维持传代培养。
药物A：为式(I)化合物的甲磺酸盐，采用WO2016054987中公开的方法制备，药物配制使用DMSO溶解；
药物B：为式(II)化合物的甲磺酸盐，采用WO2017101885中公开的方法制备，药物配制使用DMSO溶解；
RPMI 1640培养基购自Gibco公司，货号为A10491-01；
FBS购自Gibco公司，货号为10091148；
胰酶购自Gibco公司，货号为25200056；
PBS购自Gibco公司，货号为10010023。
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
3.实验方法：
将生长状态良好的NCI-H820细胞接种于96孔板，过夜贴壁生长后，分别给予不同浓度的受试物，每个浓度设置两个复孔。受试物药物A终浓度设置为1.11、3.33、10μM，受试物药物B终浓度设置为31.25、62.5nM。受试物单用或合用作用NCI-H820细胞72h后，采用CTG方法检测受试物联用对NCI-H820细胞的体外增殖抑制作用。
4.结果处理：
根据酶标仪测定的信号值，按下列公式计算抑制率：
抑制率％(Inhibition％)＝[1-(测定值-最小值均值)/(最大值均值-最小值均值)]×100％
5.实验结果
药物对肿瘤细胞的抑制作用具体见表1。
表1.药物对人非小细胞肺癌细胞的增殖抑制作用
6.实验结论：
以上数据显示，受试物药物A在0.00457-10μM浓度范围内能浓度依赖性地抑制NCI-H820细胞生长，药物B在测试浓度下对细胞增殖无明显影响。药物B在31.25nM或62.5nM时与药物A联用能够增强药物A对NCI-H820细胞的增殖抑制率。
实施例2.体内药效实验
1.实验目的：
评价药物A联合药物B对人源肺癌异种移植瘤模型LD1-0025-200662的药效学研究。
2.实验材料：
药物A：为式(I)化合物的甲磺酸盐，依据WO2016054987公开方法制备，药物配制用PH 4.18乙酸缓冲液；
药物B：为式(II)化合物的甲磺酸盐，采用WO2017101885公开方法制备，药物配制用0.5％CMC-Na/0.1％Tween80；
LD1-0025-200662人源肺癌肿瘤组织，来源为57岁男性癌症患者，该患者临床服用奥西替尼耐药后，基因学检测含有EGFR 19del与c-Met扩增，手术取下的肿瘤组织移植至小鼠体内，传至FP3+6代用于本次药效实验。
NU/NU小鼠，雌性，体重20-26g，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司(SCXK(京)2016-0006)。
3.实验方法：
将LD1-0025-200662人源性肺癌动物皮下移植瘤的瘤块切成大小约为3mm×3mm×3mm的肿瘤组织接种于NU/NU小鼠皮下，待肿瘤平均体积生长为150-200mm3时分组，每组8只(D0)。
小鼠灌胃给药(p.o)，每日1次(QD)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.5％CMC-Na/0.1％Tween80)；具体给药剂量和给药方案见表2。
测肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
表2.药物A联合药物B在LD1-0025-200662模型中的小鼠给药方案
| 组别 | 分组 | 给药剂量 | 给药周期 | 给药途径 |
| 1 | 溶剂 | - | qd*28 | p.o |
| 2 | 药物A | 10mg/kg | qd*28 | p.o |
| 3 | 药物A+药物B | 10mg/kg+10mg/kg | qd*28+qd*28 | p.o+p.o |
| 4 | 药物A+药物B | 10mg/kg+60mg/kg | qd*28+qd*28 | p.o+p.o |
4.实验数据收集及分析：
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。
用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100
如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束、达到实验终点、或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤、拍照。
实验数据用GraphPad Prism 8.4.3分析、作图。二组肿瘤体积之间比较采用双尾T检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA repeated measure，如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后使用Dunnett’s进行多重比较。P<0.05定义为差异有统计学显著性，P<0.001定义为极差异有统计学显著性。
5.实验结果：
表3.药物A联合药物B对LD1-0025-200662模型的生长抑制作用
注：P值D28为与溶剂组(D28)相比数值；#P<0.001，与HS-10296单药组相比数值
表4.LD1-0025-200662模型中各组动物的体重变化
注：a:实验时间计算：分组给药当天(day0)开始计算；b:数据以“平均值±标准误差”表示
药物A单用或联合药物B对LD-0025-200662人源肺癌移植瘤的疗效见附图1。药物A单用或联合药物B对LD-0025-200662荷瘤鼠体重的影响见附图2。
实验结束时(D28)，结果显示药物A单药治疗无肿瘤抑制作用(TGI＝-23％)，联合低剂量药物B(10mg/kg)其肿瘤抑制率为159％，有1/8肿瘤出现完全消退，联合高剂量药物B(60mg/kg)肿瘤抑制率提高为192％，有6/8肿瘤出现完全消退；联合低剂量组或联合高剂量组与单药组相比皆具有统计学意义(P<0.001)。
整个实验过程中荷瘤小鼠对以上剂量均能很好耐受，没有体重明显减轻症状发生(表4所示)。
6.实验结论：
以上数据显示，药物A在10mg/kg剂量下，单药治疗无明显抑制肿瘤的作用；但在相同剂量下，联合药物B能显著提高肿瘤抑制作用，且抑制肿瘤作用与药物B剂量呈量效关系。另外，药物A和联合药物B之后，对荷瘤小鼠具有很好的耐受性，安全性较好。
实施例3、化合物B对c-Met del Ex14蛋白的体外抑制活性研究
1.实验目的
本测试的目的是评价化合物对c-Met del Ex14蛋白活性的抑制能力。
2.实验材料
化合物B为式(II)化合物的甲磺酸盐，制备方法参考WO2017101885，药物配制用DMSO溶解为10mM存储液备用；
3.实验方法
使用HTRF KinEASE-TK HTRF kit(Cisbio，#62TK0PEC)进行体外酶活性检测。化合物最高作用浓度为100nM，3倍稀释，共计10个浓度。首先在384孔白色方孔板(PE，#6007299)中加入2.5μL的化合物梯度稀释液，即将待测化合物在DMSO中溶解成10mM存储液，在使用时用DMSO稀释1000倍至10μM，以反应缓冲液中再稀释10倍，于含10％DMSO(V/V)的反应缓冲液中进行三倍系列稀释，10个浓度，使化合物浓度范围从1000nM至0.02nM。
配制c-Met del Ex14蛋白0.06ng/μL和底物为2μM的混合液加入反应板中，5μL/孔，在反应板中设置阴性对照(无化合物对照，仅含DMSO的缓冲液，V/V)和阳性对照(无蛋白对照)。最后加入2.5μL/孔的4×的ATP混合液(ATP浓度为8μM)，在室温条件下孵育120分钟。孵育结束后，加入10μL/孔的2×的抗体混合物(TK antibody-Eu3+比例为1：200，Sa-XL665为125nM)，继续室温孵育60分钟，在Synergy H1 Hybird Reader,H1MFD(Biotek)酶标仪上的HTRF程序读取615nM和665nM的信号值，得出比率665/615*10000，再进行计算。
4.数据处理
％抑制率＝100-[(样品孔值–阳性对照孔值)/(阴性对照孔值–阳性对照孔值×100}。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至4参数非线性逻辑公式计算出测试化合物的IC50值。
5.实验结果
表5.化合物B对c-Met del Ex14蛋白活性抑制作用
| Compound | IC50(nM) | Hillslope | Top inhi％ | Bottom inhi％ |
| 化合物B | 2.61 | 1.23 | 98.15 | 3.767 |
6.实验结论
体外酶学实验显示化合物B能显著抑制c-Met del Ex14蛋白的活性。
实施例4、人源肺癌异种移植瘤模型LU2503的药效学研究
1.实验目的：
评价式(II)化合物对人源肺癌异种移植瘤模型LU2503的药效学研究。
2.实验材料：
化合物B为式(II)化合物的甲磺酸盐，制备方法参考WO2017101885，药物配制用0.5％CMC-Na/0.1％Tween80；
LU2503人源肺癌肿瘤组织，来源为78岁女性癌症患者，基因学检测含有C-metexon14跳跃突变，手术取下的肿瘤组织移植至小鼠体内，传代后用于本次药效实验。
BALB/c nude小鼠，雌性，7-8周龄，购买于江苏集萃药康生物科技有限公司。
3.实验方法：
将LU2503人源性肺癌动物皮下移植瘤的瘤块切成大小约为3mm×3mm×3mm的肿瘤组织接种于BALB/c nude小鼠皮下，待肿瘤平均体积生长为150-200mm3时分组(D0)。
小鼠灌胃给药(p.o)，每日1次(QD)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.5％CMC-Na/0.1％Tween80)；具体给药剂量和给药方案见表6。
测肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
表6.化合物B在LU2503模型中的小鼠给药方案
| 组别 | 分组 | 给药剂量 | 给药周期 | 给药途径 |
| 1 | 溶剂 | - | qd*18 | p.o |
| 2 | 化合物B | 5mg/kg | qd*18 | p.o |
| 3 | 化合物B | 20mg/kg | qd*18 | p.o |
| 4 | 化合物B | 60mg/kg | qd*18 | p.o |
4.数据收集与统计分析：
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。
用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：对照组平均RTV)；
相对肿瘤体积，RTV，计算公式为Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积。
相对肿瘤抑制率，TGI，计算公式为：
当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组分组时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组分组时平均瘤体积)]×100％。
当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组分组时平均瘤体积)/该处理组分组时平均瘤体积]×100％。
如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；
如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束、达到实验终点、或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤、拍照。
实验数据用GraphPad Prism 8.4.3分析、作图。二组肿瘤体积之间比较采用双尾T检验。三组或多组间比较用one-way ANOVArepeated measure，如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后使用Dunnett’s进行多重比较。P<0.05定义为差异有统计学显著性，P<0.001定义为差异有统计学极显著性。
5.实验结果：
表7.化合物B对LU2503模型的生长抑制作用
注：P值D17为与溶剂组(D17)相比数值；
表8.LU2503模型中各组动物的体重变化
注：a:实验时间计算：分组给药当天(day0)开始计算；b:数据以“平均值±标准误差”表示。
化合物B对LU2503人源肺癌异种移植瘤的疗效见附图5。
化合物B对LU2503荷瘤鼠体重的影响见附图6。
实验结束时(D17)，溶剂组小鼠平均肿瘤体积为2003.82mm3。受试化合物化合物B5mg/kg、20mg/kg、60mg/kg三个治疗组的平均肿瘤体积分别为328.21mm3，23.90mm3和5.65mm3，与溶剂组相比较，各受试药治疗组在统计学上均具有极显著性差异(p<0.001)，各治疗组的相对肿瘤抑制率TGI分别为90％、184％和196％，抑瘤作用呈现良好的量效关系。
整个实验过程中荷瘤小鼠对以上剂量均能很好耐受，没有动物死亡现象及停药记录(表8所示)。
6.实验结论：
以上结果显示，受试化合物B对肺癌LU2503肿瘤模型具有极显著的抑制肿瘤生长作用，且呈良好的量效关系。荷瘤小鼠对该化合物的剂量耐受良好。
Claims (10)
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的癌症的药物中的用途，
或，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，
其特征在于，所述肿瘤疾病或癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；肺癌优选非小细胞肺癌；更优选为奥希替尼或阿美替尼耐药的肿瘤疾病；
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选甲磺酸盐；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐；优选甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的癌症的药物中的用途，其特征在于，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自1-200mg/kg；优选2-100mg/kg；更优选3-50mg/kg；进一步优选5-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg；
或者，式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自10-1000mg；选100-600mg；更优选100-400mg；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次或两日一次；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐一日两次给药，单次给药剂量选自2-12mg/kg；
或者，一日两次给药，单次给药剂量为100-600mg。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg/kg，优选0.5-200mg/kg，更优选1-100mg/kg，进一步优选1-20mg/kg，最优选1-10mg/kg；
或者，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自1-1000mg，优选10-200mg，更优选55mg或110mg；
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次；
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐一日一次给药，给药剂量选自1-10mg/kg；
或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐一日一次给药，给药剂量选自55mg或110mg；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自0.1-200mg/kg，优选0.5-100mg/kg，更优选1-100mg/kg，进一步优选2-20mg/kg，更进一步优选2-12mg/kg；
或者，式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单次给药剂量范围选自10-1000mg，优选100-600mg，更优选100-400mg；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次、一日二次或两日一次；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐一日两次给药，单次给药剂量为2-12mg/kg；
或者，一日两次给药，单次给药剂量为100-600mg。
4.一种用于治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的癌症的药物组合物，其特征在于，包含所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂；
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量为1-1000mg，优选50-800mg，更优选100-600mg，进一步优选100-400mg；给药剂量为1-200mg/kg；优选2-100mg/kg，更优选3-50mg/kg；进一步优选5-20mg/kg；更进一步优选2-12mg/kg；所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、膜腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病或多发性骨髓瘤或淋巴瘤；肺癌优选非小细胞肺癌。
6.包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的联合制剂，任选地，还包含一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂，
优选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量比为10:1-1:10；优选1:1-6；所述联合制剂用于治疗权利要求1所述的肿瘤疾病；所述式(I)化合物为其甲磺酸盐；所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐；优选其甲磺酸盐。
7.向患者施用有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求4-6所述的药物组合物或联合制剂在制备肺癌相关药物中的应用，所述肺癌为非小细胞肺癌，更优选具有EGFR突变和/或c-Met扩增的的非小细胞肺癌或者为奥西替尼耐药后的肺癌，进一步优选EGFR 19del、c-Met扩增、EGFR L858R、EGFRT790M中的一种或多种的基因突变的非小细胞肺癌；所述式(I)化合物为其甲磺酸盐；所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐，更优选甲磺酸盐。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为55或110mg，式(II)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为100-1200mg；式(I)或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的给药频次为一日一次或者一日二次。
9.式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，
其中，所述的肿瘤为奥希替尼或阿美替尼耐药后EGFR 19del、c-Met扩增的非小细胞肺癌；
所述的式(I)化合物药学上可接受的盐为甲磺酸盐；
所述的式(II)化合物药学上可接受的盐为甲磺酸盐；
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐为一日一次给药，给药剂量为自55mg或110mg；
所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为一日两次给药，单次给药剂量为100-600mg，优选100mg或200mg；
所述的式(I)化合物药学上可接受的盐和式(II)化合物药学上可接受的盐的给药方式为口服。
10.式(II)化合物或其甲磺酸盐在制备治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的非小细胞肺癌的药物中的用途，
所述式(II)化合物或其甲磺酸盐一日两次给药；
其中，所述式(II)化合物或其甲磺酸盐的单次给药剂量范围选自2-12mg/kg；
所述的非小细胞肺癌为LU2503人源肺癌；
式(II)化合物或其甲磺酸盐对LU2503人源肺癌的抑瘤率达196％。
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