CN111643503A - 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本申请属于医药领域，提供一种用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物，具体涉及1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺联合小分子靶向抗肿瘤药物在治疗非小细胞肺癌中的用途。

Description

用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗非小细胞肺癌中的用途。

背景技术

分子靶向治疗是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同，肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤化疗的新领域。蛋白激酶(Protein kinases，PK)广泛存在细胞中，其主要作用是催化蛋白磷酸化。蛋白激酶是经过很多实验和事实验证的有效的抗癌药物靶点。

酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。

癌症是世界许多地区的主要公共健康问题。其中，由于肺癌发病率和死亡率高，成为全世界癌症死亡的主要原因。在2012年，全球约有180万人新罹患肺癌，并导致160万人死亡。肺癌是男性常见的癌症致死病因，在女性则仅次于乳腺癌，列名第二。近年来，我国肺癌的发病率和死亡呈快速增长。目前基于肺癌的生物学特性、治疗预后，世界卫生组织(WHO)将其分为两大类：非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(smallcell lung cancer，SCLC)。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

发明内容

一方面，本申请提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物。

在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物。在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和化疗药物。在一些特定的实施方案中，提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)厄洛替尼、或吉非替尼、或埃克替尼、或者阿法替尼。

另一方面，本申请提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物，以及任选地与放射治疗联合，在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物，以及任选地与放射治疗联合，在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和化疗药物，以及任选地与放射治疗联合，在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。在一些特定的实施方案中，提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)厄洛替尼、或吉非替尼、或埃克替尼、或者阿法替尼，在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。在一些特定的实施方案中，提供了一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)厄洛替尼，在制备用于治疗腺癌型非小细胞肺癌的药物中的用途。

再一方面，本申请提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，其包括：向需要的患者联合给予有效量的(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物，以及任选地放射治疗。

再一方面，本申请提供了一种用于治疗非小细胞肺癌的药物组合的试剂盒，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物；

以及任选地与放射治疗联合，

其特征为：(i)包含在第一隔室中，和(ii)包含于第二隔室中；和任选的化疗药物包含于第三隔室中。

本申请中，化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

本申请中，化合物I的前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。化合物I的药学上可接受的盐，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。在一些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的一盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的二盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I的盐酸盐为晶体形式。在一些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐为化合物I二盐酸盐的晶体。在一些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的马来酸盐。

本申请中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，所述抑制剂的靶点包括但不限于EGFR(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(ALK)、MET基因、ROS1基因、HER2基因、RET基因、BRAF基因、PI3K信号通路、DDR2(盘状死亡受体2)基因、FGFR1(成纤维生长因子受体1)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、KRAS基因。可以列举的小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、吉非替尼(Gefitinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、来那替尼(Neratinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、来那度胺、依维莫司、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、帕比司他(panobinostat)、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat和quisinostat中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、索拉非尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、尼达尼布、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、famitinib L-malate、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、allitinib、sitravatinib、TAS-114、molibresib、simotinib、masitinib、merestinib、galunisertib、defactinib、lazertinib、naputinib、epitinib succinate和tesevatinib中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为厄洛替尼。在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为吉非替尼。在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为埃克替尼。在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为阿法替尼。

在本申请中，所述的化疗药物包括但不限于烷化剂、鬼臼类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种，可以列举的实例包括但不限于铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin))、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷)、紫杉烷类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛)、喜树碱类(例如喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、长春碱类(长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine))、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、氨柔比星、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、表阿霉素、阿霉素、替莫唑胺、LCL-161、KML-001、Sapacitabine、普那布林(plinabulin)、曲奥舒凡(treosulfan)、地匹福林盐酸盐(tipiracil hydrochloride)、替吉奥和encequidar中的一种或两种或三种。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物和一种或几种上述化疗药物。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂或双环铂中的一种)和紫杉烷类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇或多西他赛中的一种)；在一些实施方案中，所述的化疗药物为卡铂和紫杉醇；在一些实施方案中，所述的化疗药物为卡铂和白蛋白结合的紫杉醇。在一些实施方案中，所述的化疗药物为卡铂和多西他赛；在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和紫杉醇；在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和白蛋白结合的紫杉醇。在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和多西他赛。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂或双环铂中的一种)和长春碱类(例如长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春富宁中的一种)；在一些实施方案中，所述的化疗药物为卡铂和长春瑞滨。在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和长春瑞滨。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂或双环铂中的一种)和氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷中的一种)；在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂或双环铂中的一种)和吉西他滨；在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和吉西他滨。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂或双环铂中的一种)和培美曲塞。在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和培美曲塞。在一些实施方案中，所述的化疗药物为卡铂和培美曲塞。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂或双环铂中的一种)和依托泊苷。在一些实施方案中，所述的化疗药物为顺铂和依托泊苷。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为培美曲塞。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为喜树碱类(例如喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康或拓扑替康)；在一些实施方案中，所述的化疗药物为伊立替康。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为三氟尿苷和地匹福林盐酸盐。在一些实施方案中，所述的化疗药物为encequidar甲磺酸盐和紫杉醇。

在一些实施方案中，所述的化疗药物为替吉奥。

本申请中，所述的非小细胞肺癌，其组织学分型包括但不限于腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌或不明确型非小细胞肺癌；其临床分期包括但不限于局部晚期、和/或晚期(例如IIIB/IV期)和/或转移性的非小细胞肺癌。其中转移性非小细胞肺癌包括但不限于病灶单个转移、播散性转移、弥漫性转移；所述转移病灶包括但不限于淋巴结、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏；在一些实施方案中，所述的小细胞肺癌为脑转移的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为复发的非小细胞肺癌，包括但不限于支气管内阻塞的非小细胞肺癌、可切除的复发非小细胞肺癌、纵隔淋巴结复发非小细胞肺癌、上腔静脉(SVC)阻塞非小细胞肺癌、严重咯血的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为在先接受过至少一种化疗后出现进展或复发的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为无法耐受化疗的非小细胞肺癌。在一些优选的实施方案中，所述的非小细胞肺癌为在先未接受过系统治疗的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌为晚期腺癌型非小细胞肺癌。

本申请中，所述的非小细胞肺癌包括基因突变阳性和突变阴性的非小细胞肺癌；优选的，所述的非小细胞肺癌为基因突变阳性的非小细胞肺癌。所述的基因突变包括但不限于EGFR基因突变(包括但不限于18号外显子突变、19号外显子突变(例如DEL19)、21号外显子突变(例如L858R)、20号外显子插入突变(例如T790M))、ALK阳性、KRAS突变、或ROS1突变。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR驱动基因19或21号外显子突变的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为伴有EGFR19DEL或L858R突变的非小细胞肺癌。

本发明所述的药物组合中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本发明所述的药物组合可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选的，所述药物组合的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中，含有化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药的药物组合物可选自固体药物组合物，所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。

本申请的药物组合中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。

本申请的药物组合中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的药物组合中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

本申请中，所述的药物组合的各组分可以作为独立的实体(例如药物组合物)同时、交替或者依序地给予患者，其中所述给予患者的活性成份达到治疗有效量水平。所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上的活性组分。

给予本申请药物组合中各组分的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药的日剂量为6毫克至20毫克；优选8毫克至16毫克；较优选8毫克至14毫克；最优选8毫克、10毫克或12毫克。化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药可以每日施用一次或多次，优选每日施用一次；在一些实施方案中，化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药以口服固体制剂每天给药一次。

给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。通常，可按照本领域公知的给药方案给予本申请药物组合的各组分。在一些实施方案中，化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药以间隔给药的方式给予；所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予。在一些实施方案中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在某些特定的实施方案中，以每日一次8、10和/或12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式，给予化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药。

在一些特定的实施方案中，给予厄洛替尼的日剂量为100～200mg。在一些特定实施方案中，给予厄洛替尼的日剂量为150mg。厄洛替尼可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予厄洛替尼。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予150mg厄洛替尼一次。

本发明的药物组合对于抑制肿瘤的生长、存活及其转移特别有效，具有协同效应，或者能增进患者对相关治疗的耐受性。在一些实施方案中，可在患者中诱导或者重建对小分子靶向抗肿瘤药物和/或化学治疗和/或放射治疗的敏感性。本发明中，单独的各个治疗剂的量并不足以达到给予该药物组合所达到的效果，并且其中治疗剂的联合效果比由各个治疗剂在该剂量下所能达到的总治疗效果更好。

本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于活性成分的游离碱的分子量。

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

“患者”是指哺乳动物，优选人。

“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。

“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。

“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。

“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发。

“任选的/地”是指含有、或者不含有。

“CR”是指完全缓解，即所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。

“PR”是指部分缓解，靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。

“ORR”是指客观缓解率，为完全缓解和部分缓解比例之和。即，ORR＝CR+PR。

“PD”是指疾病进展，以整个研究过程中所有测得的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；且必须满足直径和的相对值增加至少5mm，若出现一个活多个新病灶也视为疾病进展。

“SD”是指疾病稳定，靶病灶减小的程度没达到PR水平，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。

“DCR”是指疾病控制率，包括完全缓解、部分和疾病稳定并维持4周以上病例数在可评价疗效患者中的百分比。

“PFS”是指无进展生存期，从随机分组直至肿瘤客观进展或患者死亡的时间。

“OS”总生存期，是指入组开始至因任何原引起死亡的时间。以天数计，失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。

实施例1

经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(Ⅲb)、转移性或复发性(IV期)非小细胞肺癌，既往未接受过针对晚期疾病的系统抗肿瘤治疗，EGFR驱动基因阳性(19或21号外显子突变)的患者10例。同时给予盐酸厄洛替尼片(规格150mg)，每日1次，持续给药；以及盐酸安罗替尼胶囊(规格10mg)，每日1次，安罗替尼连续用药2周停1周，即安罗替尼每3周为一个给药周期。在研究过程中，依据患者的耐受性和不良反应，可下调给药的剂量，每次可下调20％的剂量，至多可下调2次剂量。

在该研究中，每2个周期(C2，即6周)进行一次疗效评价，进行数据分析。主要疗效指标为观察联合用药的安全性及其客观缓解率(ORR)；次要疗效指标为观察患者无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)。

患者的疗效评估结果如下表1、2所示。

表1

疗效	例数(10例疗效评价)
		CR	0/10(0.0％)
PR	8/10(80.0％)
		SD	2/10(20.0％)
PD	0/10(0.0％)
		ORR	8/10(80.0％)
DCR	10/10(100.0％)

表2患者情况和疗效

实施例2

编号5的患者，男性，47岁，有吸烟史。CT影像检查结果：右下叶肿块伴两肺弥漫性转移灶，双侧肺门、双侧纵膈多发淋巴结肿大。右侧少量胸腔积液，心包少量积液。脑核磁共振结果：双侧额叶、右侧枕叶转移瘤，最大4毫米。右锁骨上淋巴结穿刺病理结果：判断为腺癌。二代测序结果：EGFR 19DEL，PTEN错义突变，EGFR拷贝数扩增，TP53突变；NOTCH1突变。分期为：C-T1cN3M1c(肺，胸膜，心包，脑)IV期，PS为0分。

2018年11月7日起给予盐酸安罗替尼胶囊(规格10mg，每日1次，连续用药2周停1周，即每3周为一个给药周期)和盐酸厄洛替尼片(规格150mg，每日1次，持续给药)，6周后疗效评估为PR(-39.6％)。2019年2月12日，该患者脑核磁共振结果：未见明显病灶。

实施例3

编号10的患者，男性，44岁，无吸烟史。CT影像检查结果：右下叶大占位伴肺不张、纵隔淋巴结肿大，少量胸腔积液。脑核磁共振结果：多发脑转移。EBUS检查，肺穿刺病理结果：判断为腺癌。二代测序结果：EGFR 19DEL，EGFR拷贝数扩增，TP53(+)。分期为：C-T4N3M1c(胸膜、脑)IV期，PS为1分。

2019年1月3日起给予盐酸安罗替尼胶囊(规格10mg，每日1次，连续用药2周停1周，即每3周为一个给药周期)和盐酸厄洛替尼片(规格150mg，每日1次，持续给药)，6周后疗效评估为PR(-82％)。

Claims (10)

1.一种药物组合，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物

2.权利要求1的药物组合，其特征在于小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、索拉非尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、rociletinib、尼达尼布、来那度胺、依维莫司、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、帕比司他(panobinostat)、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat和quisinostat中的一种或者多种。

3.权利要求2的药物组合，其特征在于小分子靶向抗肿瘤药物为厄洛替尼、或吉非替尼、或埃克替尼、或者阿法替尼。

4.权利要求1的药物组合，其特征在于化疗药物包括但不限于铂类药物：奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂；氟嘧啶衍生物：吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷；紫杉烷类：紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛；喜树碱类：喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康；长春碱类：长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁；培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、氨柔比星、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、表阿霉素、阿霉素、替莫唑胺、LCL-161、KML-001、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、地匹福林盐酸盐、替吉奥和encequidar中的一种或两种或三种。

5.权利要求1～4任一项的药物组合在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。

6.权利要求5的用途，其特征在于所述的非小细胞肺癌为基因突变阳性的非小细胞肺癌。

7.权利要求6的用途，其特征在于所述的非小细胞肺癌为伴有EGFR19DEL或L858R突变的非小细胞肺癌。

8.权利要求5～7任一项的用途，其特征在于与放射治疗联合。

9.一种治疗非小细胞肺癌的方法，其包括：向需要的患者联合给予有效量的(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物，以及任选地放射治疗。

10.一种用于治疗非小细胞肺癌的药物组合的试剂盒，其包括：(i)化合物I、或其药学上可接受的盐、水合物或其前药；和(ii)小分子靶向抗肿瘤药物；和任选的化疗药物，以及任选地放射治疗。