JP2019514864A - 肝癌の治療方法 - Google Patents
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Abstract
バルリチニブなど式(I)の化合物、またはその鏡像異性体、またはその薬理学的に許容される塩の投与により、肝細胞癌などの肝癌を治療する方法。肝癌の治療で使用するための式(I)の化合物、および肝癌の治療用医薬品の製造における式(I)の化合物の使用もまた提供される。【選択図】図3
Description
本開示は療法に関し、特に、肝細胞癌(HCC)のような肝癌およびその亜型を治療するためのI型チロシンキナーゼ阻害薬を含む単独療法に関する。
肝癌、特に肝細胞癌(HCC)は、男性は世界で5番目、女性は世界で8番目に頻度の高い悪性疾患である。肝癌による死亡者数は毎年662,000人を数え、これは癌関連死亡者の約3分の1を占める。肝癌は乳癌および結腸癌よりも頻度が高い。HCC症例の約75〜80%はアジアで発症している。
American Cancer Societyによると、2015年の米国における原発性肝癌および肝内胆管癌は、
・新たに約35,660例(男性25,510例、女性10,150例)が診断され、
・約24,550人(男性17,030人、女性7,520人)がこれらの癌により死亡するであろう
と推定されている。
・新たに約35,660例(男性25,510例、女性10,150例)が診断され、
・約24,550人(男性17,030人、女性7,520人)がこれらの癌により死亡するであろう
と推定されている。
肝癌診断時の平均年齢は63歳である。肝癌と診断された患者の95%以上は、45歳以上である。35〜44歳が約3%、また35歳以下では約2%となっている。
肝細胞癌は10〜20%しか手術で完全に切除できないため、通常、予後は不良である。癌を完全に切除できない場合、疾患により通常3〜6か月以内に死に至る。これは一部には、腫瘍の大きい患者の診断時期が遅いことによるが、HCC有病率の高い地域に医療の専門知識および施設が不足していることにもよる。しかしながら、生存率にはばらつきがあり、患者が6か月よりかなり長い期間生存する場合もある。近年、進行性肝細胞癌用のソラフェニブ(Nexavar(登録商標))が承認されたことにより、転移性または切除不能の肝細胞癌の予後は改善されている。
C型肝炎はHCCの重要な危険因子である。世界で推定1億5000万〜2億人はC型肝炎に感染しており、毎年約343,000人がC型肝炎による肝癌が原因で死亡している。C型肝炎に対して有効な利用可能ワクチンはない。
他の病因には、B型肝炎、アルコール性肝硬変、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、胆汁性肝硬変、およびアフラトキシンB摂取が挙げられる。肝臓感染、遺伝的背景および食物摂取のパターンは地政文化的かつ多様であるため、世界のHCC発生率には地域により大きな違いがある。したがって、肝細胞癌などの肝癌を治療するための新しい化学療法薬および療法が必要とされている。
本開示は、治療的有効量の式(I)
の化合物、その鏡像異性体、およびその薬理学的に許容される塩を投与することにより肝癌患者、例えば、肝細胞癌患者を治療する方法を提供する。本願発明者らは、HCCではHERシグナル調節不全があること、および式(I)の化合物のようなpan−HER阻害薬は同疾患の治療において有用であると考えられることとを示唆するデータを有する。
一実施形態では、式(I)の化合物は、バルリチニブとしても知られる(R)−N4−[3−クロロ−4−(チアゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−N6−(4−メチル−4,5,−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル]−キナゾリン−4,6−ジアミン
またはその薬理学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
一実施形態では、式(I)の化合物を遊離塩基として提供する。
一実施形態では、式(I)の化合物を医薬製剤として投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物またはそれを含む医薬製剤を1日2回投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物を1日2回、例えば、1回につき100mg〜900mgの範囲の用量で、詳しくは1用量100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgで投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物を1日1回、例えば、1回につき100mg〜900mgの範囲の用量で、詳しくは1用量100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgで投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物を週1回、例えば、本明細書に開示する用量で投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物の用量を1日2回、例えば週に2〜6日、例えば週に2日、3日、4日、5日または6日、詳しくは1回につき100mg〜900mgの範囲の用量、詳しくは1用量100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgで投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物を1日1回、週に2〜6日間、例えば、週に2日、3日、4日、5日または6日、詳しくは1回につき100mg〜900mgの範囲の用量、詳しくは1用量100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgで投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物の用量は25〜100mg/kg、例えば、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kgまたは100mg/kgである。
一実施形態では、1つ以上の薬理学的に許容される添加物を含む医薬製剤として式(I)の化合物を投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物またはそれを含む製剤を経口で、例えば、錠剤またはカプセルとして投与する。
一実施形態では、式(I)の化合物を単独療法薬として用いる。
一実施形態では、式(I)の化合物を併用療法の一部として用いる。
一実施形態では、併用療法は、例えば、ドキソルビシン、プラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5−FU、FOLFOX、FOLFIRIおよびFOLFIRINOXを含む群から選択される化学療法薬を含む。
一実施形態では、併用療法は、ソラフェニブまたはFGFR阻害薬を含む群から選択される標的療法を含む。
一実施形態では、併用療法は、PARP阻害薬を含む。一実施形態では、標的患者集団はEGFRおよびHER2陽性であるかまたはHER2の増幅がある。
一実施形態では、患者集団はHER1陽性である。
一実施形態では、患者集団はHER2陽性である。
一実施形態では、患者集団はHER3陽性である。
一実施形態では、患者集団はHER4陽性である。
一実施形態では、前記癌細胞はHER2のリン酸化レベルが高い。
一実施形態では、前記癌細胞はHER1のリン酸化レベルが高い。
一実施形態では、前記癌細胞はHER3のリン酸化レベルが高い。
一実施形態では、前記癌はHER4のリン酸化レベルが高い。
一実施形態では、治療対象患者集団では、HER経路が活性化されており、これはリン酸化された下流のシグナル伝達タンパク質、例えば、pAKTおよびpERKから選択されるタンパク質の高レベルにより示される。
一実施形態では、治療は、例えば、術後または化学療法後などの補助療法である。
一実施形態では、治療は術前補助療法である。
一実施形態では、本開示による療法を併用療法において用いる。
一実施形態では、本開示による療法を化学療法と同時に投与しない。
一実施形態では、本開示による療法を化学療法増感剤として投与しない。
一実施形態では、本開示による療法をDHODH阻害薬と組み合わせて用いる。
一実施形態では、DHODH阻害薬は、テリフルノミド、レフルノミド、式(II)
[式中、
G1基の一方は窒素原子またはCRC基を表し、もう一方の基はCRC基を表し、
G2は、窒素原子またはCRd基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、ここで、C3〜8シクロアルキルは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C3〜8アルキルを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されてよく、ここで、C3〜8アルキルは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されてよく、
Ra、RbおよびRcは互いに独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルを含む群から選択されるラジカルを表し、ここで、C1〜4アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルコキシを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換され、
Rdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されてよく、ここで、C1〜4アルコキシは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、およびC3〜8シクロアルコキシを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、ここで、C3〜8シクロアルコキシは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、
G3およびG4は、一方が窒素原子であり、もう一方はCHであり、
Mは、水素または薬理学的に許容されるカチオンである]
の化合物(参照により本明細書に組み込まれる国際公開2008/077639号に開示されている)を含む群から選択される。一実施形態では、式(II)の化合物には条件があり、RaおよびRbの少なくとも一方の基が水素原子を表し、G2がCRd基である場合は、Rdは、C1〜4アルコキシから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルコキシは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、ここで、C3〜8シクロアルコキシは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよい。一実施形態では、DHODH阻害薬は、2−(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸(本明細書ではASLAN003と呼ぶ)またはその薬理学的に許容される塩、特に
である。
G1基の一方は窒素原子またはCRC基を表し、もう一方の基はCRC基を表し、
G2は、窒素原子またはCRd基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、ここで、C3〜8シクロアルキルは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C3〜8アルキルを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されてよく、ここで、C3〜8アルキルは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されてよく、
Ra、RbおよびRcは互いに独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルを含む群から選択されるラジカルを表し、ここで、C1〜4アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルコキシを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換され、
Rdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されてよく、ここで、C1〜4アルコキシは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、およびC3〜8シクロアルコキシを含む群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、ここで、C3〜8シクロアルコキシは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、
G3およびG4は、一方が窒素原子であり、もう一方はCHであり、
Mは、水素または薬理学的に許容されるカチオンである]
の化合物(参照により本明細書に組み込まれる国際公開2008/077639号に開示されている)を含む群から選択される。一実施形態では、式(II)の化合物には条件があり、RaおよびRbの少なくとも一方の基が水素原子を表し、G2がCRd基である場合は、Rdは、C1〜4アルコキシから選択される基を表し、ここで、C1〜4アルコキシは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよく、ここで、C3〜8シクロアルコキシは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されてよい。一実施形態では、DHODH阻害薬は、2−(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸(本明細書ではASLAN003と呼ぶ)またはその薬理学的に許容される塩、特に
一実施形態では、本開示による療法をDHODH阻害薬と組み合わせて用いない。
一実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施形態では、本開示による治療は続発性腫瘍の治療に好適である。一実施形態では、癌は転移癌である。一実施形態では、本開示による治療は原発性癌および転移の治療に好適である。
一実施形態では、原発性肝癌を治療するため本開示の療法を投与する。
一実施形態では、続発性肝癌を治療するため本開示の療法を投与する。
一実施形態では、肝癌は肝細胞癌である。
一実施形態では、患者は難治性癌患者、例えば、化学療法のような他の抗癌治療に対し抵抗性を示す癌患者である。
一実施形態では、患者は哺乳類、例えば、ヒトである。
一実施形態では、ヒト患者は成人、例えば、18歳以上の成人である。一実施形態では、ヒト患者は小児または青年であり、例えば、18未満である。
一態様では、肝癌、例えば、肝細胞癌、特に本明細書に記載するような肝細胞癌の治療における、式(I)の化合物、その鏡像異性体またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様では、肝癌、例えば、肝細胞癌、特に本明細書に記載するような肝細胞癌の治療用医薬品の製造における、式(I)の化合物、その鏡像異性体またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、療法は、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、13か月、14か月、15か月、16か月、17か月、18か月、19か月、20か月、21か月、22か月、23か月、24か月、25か月、26か月、27か月、28か月、29か月、30か月、31か月、32か月、33か月、34か月、35か月、36か月、37か月、38か月、39か月、40か月、41か月、42か月、43か月、44か月、45か月、46か月、47か月、48か月、49か月、50か月、51か月、52か月、53か月、54か月、55か月、56か月、57か月、58か月、59か月、60か月またはそれ以上継続される。
式(I)の化合物に関連する本明細書に開示の実施形態はバルリチニブにも明確に拡大適用される。
本明細書で使用される鏡像異性体は、ある鏡像異性体、例えば、R型鏡像異性体またはS型鏡像異性体、特にR型鏡像異性体が、鏡像体過剰、例えば、50%以上の鏡像体過剰率、例えば、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%などの鏡像体過剰率で提供される場合を指す。
本明細書に開示する式(I)の化合物はpan−HER阻害薬である。
本明細書で使用されるPan−HER阻害薬は、ErbBファミリーのタンパク質、すなわち、ErbB−1(HER1およびEGFRとしても知られる)、ErbB−2(HER2)、ErbB−3(HER3)、およびErbB−4(HER4)の少なくとも2分子を阻害する分子を指す。
一実施形態では、式(I)の化合物は、HER1とHER2、HER1とHER4、またはHER2とHER4の活性を少なくとも阻害する。
一実施形態では、式(I)の化合物は、HER1とHER3、HER2とHER3、またはHER3とHER4の活性を少なくとも阻害する。
一実施形態では、式(I)の化合物は、HER1、HER2、およびHER3の活性を少なくとも阻害する。
一実施形態では、式(I)の化合物は、HER1、HER2およびHER4の活性を少なくとも阻害し、例えば、HER1、HER2およびHER4の活性を直接阻害する。
一実施形態では、式(I)の化合物は、HER1、HER2、HER3およびHER4の活性を阻害し、例えば、HER1、HER2、およびHER4の活性を直接阻害し、HER3の活性を間接的に阻害する。
阻害薬という場合、関連するインビトロアッセイで測定した場合などに、関連する生物学的活性を例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%低下させることを指す。
直接阻害とは、阻害薬が直接結合する、もしくは結合相互作用を物理的に遮断して、生物学的活性を阻害する場合、または阻害薬が標的分子をリン酸化して活性化を阻害する場合である。
本明細書で使用する間接阻害は、間接的に阻害される実体以外の標的が直接阻害される結果として、問題の生物学的活性が阻害される場合を指す。
本明細書で使用する場合、肝癌は肝臓の癌、例えば、肝細胞癌、線維性層板状癌、胆管癌、血管肉腫および肝芽腫を指す。
一実施形態では、肝癌は肝細胞癌(HCC)である。
一実施形態では、癌は線維性層板状癌である。
本明細書で使用する原発性肝癌は、肝臓で最初に発生するかまたは肝臓を発生原因とする癌である。
一実施形態では、癌は胆管癌まで拡大適用されない。
一実施形態では、癌は胆管癌である。
本明細書で使用する続発性肝癌は、肝臓外部で最初に発生するかまたは肝臓外部を発生原因とし、肝臓まで広がる癌である。
本明細書で使用される治療とは、患者が疾患または障害、例えば癌に罹患しており、本開示による医薬品を投与して疾患の安定化、疾患の遅延、疾患の改善、疾患の寛解への移行、疾患の寛解維持または疾患治癒を行う場合を指す。
本明細書で使用される予防は、本開示による医薬品を投与して癌のような疾患の発症を防ぐことを指す。本明細書において治療するとは、治療または予防のために本開示の医薬品を投与することを含む。
本明細書で使用される治療的有効量とは、治療または予防において所望の薬理作用を示す用量を指す。
本明細書において、癌患者を化学療法に増感させるとは、患者の化学療法に対する応答を高めること、または患者が化学療法抵抗性の場合に、その癌を化学療法感受性にすることを指す。
本明細書で使用される併用療法は、本開示の医薬品を、少なくとも1つのさらなる治療剤と共に治療レジメンにおいて投与する場合を指す。レジメンは、同時または数回に分けて投与される別々の製剤であっても、2つ以上の治療剤の合剤であってもよい。本開示による医薬品は、さらなる治療剤の前、さらなる治療剤と同時、またはさらなる治療剤の後のいずれで投与してもよい。
一実施形態では、さらなる治療剤は抗癌治療剤である。
本明細書において、化学療法薬と同時に用いない、とは、本開示の治療レジメンと化学療法薬の治療レジメンが重複しないことを指す。
化学療法薬および化学療法または細胞傷害性薬剤は、特に断りがない限り、本明細書では同じ意味で使用される。
一実施形態では、抗癌治療剤などのさらなる治療剤を本開示の療法と組み合わせる。
本明細書で使用する化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、および他の抗腫瘍剤など、悪性の細胞および組織にとって破壊的な特定の抗腫瘍化学物質または抗腫瘍薬を指すものとする。化学療法薬の具体例として、ソラフェニブ、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル(5−FU)、パクリタキセル(例えば、アブラキサンまたはドセタキセル)、カペシタビン、イリノテカン、およびプラチン、例えば、シスプラチンおよびオキサリプラチンなど、またはその組み合わせが挙げられる。
好ましい用量は、治療する癌の性質に基づいて医師が選択してよい。
本開示の方法で用いてよいアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体のようなアルキル化剤、ならびに非古典的アルキル化剤が含まれる。
白金含有化学療法薬(プラチンとも呼ぶ)の例は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンおよびリポプラチン(シスプラチンのリポソーム体)、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどである。
シスプラチンの用量は、その癌の正確な大きさに応じ約20〜約270mg/m2の範囲である。用量は約70〜約100mg/m2の範囲であることが多い。
ナイトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミドおよびブスルファンが含まれる。
ニトロソウレアには、N−ニトロソ−N−メチルウレア(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)およびセムスチン(MeCCNU)、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミドおよびテモゾロミドが含まれる。
ニトロソウレアには、N−ニトロソ−N−メチルウレア(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)およびセムスチン(MeCCNU)、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミドおよびテモゾロミドが含まれる。
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシンおよびジアジコン(AZOJ)が含まれる。
本開示の方法で用いてよい代謝拮抗剤の例には、葉酸代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド)、プリン類似体(例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン(リン酸塩形態を含む)、ペントスタチンおよびクラドリビンなどのチオプリン類)、ピリミジン類似体(例えば、フルオロピリミジン類、例えば、5−フルオロウラシル、およびそのプロドラッグのカペシタビン(ゼローダ(登録商標))など)、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド(トムデックス)塩酸塩、クラドリビンおよび6−アザウラシルが含まれる。
本開示の方法で用いてよいアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ダウノルビシン(リポソーム)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシン(リポソーム)、エピルビシン、イダルビシン、現在は膀胱癌治療にのみ使用されるバルルビシン、およびアントラサイクリン類似体のミトキサントロン、特にドキソルビシンが含まれる。
本開示の方法で用いてよい微小管阻害剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
本開示の方法で用いてよい微小管阻害剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
ビンカアルカロイドには、完全天然化学薬品、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなど、ならびに半合成ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンが含まれる。
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カバジタキセルおよびその誘導体が含まれる。本明細書で使用されるタキサンの誘導体には、タキソールのようなタキサンの組成変更薬を、例えば、ミセル製剤にしたものが含まれ、誘導体には、合成化学を用いて出発物質、すなわちタキサンを修飾する化学的誘導体も含まれる。
本開示の方法に用いてよいトポイソメラーゼ阻害剤には、I型トポイソメラーゼ阻害剤、II型トポイソメラーゼ阻害剤およびII型トポイソメラーゼ毒が含まれる。I型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカンおよびインジミテカンが含まれる。II型阻害剤には、ゲニステインおよび、以下の構造
を有するICRF193が含まれる。
II型毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドおよびドキソルビシンおよびフルオロキノロンが含まれる。
一実施形態では、化学療法薬はPARP阻害薬である。
一実施形態では、用いられる化学療法薬の組み合わせは、例えば、FOLFOXのような、プラチンと5−FUまたはそのプロドラッグの組み合わせ、例えば、シスプラチンまたはオキサプラチンおよびカペシタビンまたはゲムシタビンである。
一実施形態では、化学療法は、化学療法剤、特に細胞傷害性化学療法薬の組み合わせを含む。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、シスプラチンなどのプラチン、およびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含む。
一実施形態では、化学療法でカペシタビンおよびオキサリプラチンを組み合わせる(Xelox)。
一実施形態では、化学療法はフォリン酸と5−FU、任意選択で、オキサリプラチンを併用する組み合わせである。
一実施形態では、化学療法はフォリン酸、5−FUおよびイリノテカンの組み合わせ(FOLFIRI)であり、任意選択で、オキサリプラチンを併用する(FOLFIRINOX)。レジメンは、イリノテカン(180mg/m2を90分かけてIV)とフォリン酸(400mg/m2[または2×250mg/m2]を120分かけてIV]の同時投与、続いてフルオロウラシル(400〜500mg/m2のIVボーラス)の後、フルオロウラシル(2400〜3000mg/m2を46時間かけて静脈内注入)という構成である。このサイクルを典型的に2週間おきに繰り返す。上記投与量はサイクルごとに異なってよい。
一実施形態では、化学療法の組み合わせに、微小管インヒビター、例えば、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンA,N−[2−[(4−ヒドロキシフェニル]アミノ]−3−ピリジニル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(ABT−751)、タキソール由来化学療法薬、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセルまたはその組み合わせを用いる。
一実施形態では、化学療法の組み合わせに、微小管インヒビター、例えば、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンA,N−[2−[(4−ヒドロキシフェニル]アミノ]−3−ピリジニル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(ABT−751)、タキソール由来化学療法薬、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセルまたはその組み合わせを用いる。
一実施形態では、化学療法の組み合わせにmTor阻害薬を用いる。mTor阻害剤の例には、エベロリムス(RADOO)]、WYE−354、KU−0063794、ラパマイシン(シロリムス)、テムシロリムス、デホロリムス(MK−8669)、AZD8055およびBEZ235(NVP−BEZ235)が含まれる。
一実施形態では、化学療法の組み合わせにMEK阻害薬を用いる。MEK阻害剤の例には、AS703026、CI−1040(PD184352)、AZD6244(セルメチニブ)、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126−EtOH、BIX02189またはBIX02188が含まれる。一実施形態では、化学療法の組み合わせにAKT阻害薬を用いる。AKT阻害剤の例には、MK−2206およびAT7867が含まれる。
一実施形態では、組み合わせには、オーロラキナーゼ阻害薬を用いる。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラA阻害薬I、VX−680、AZD1152−HQPA(バラセルチブ(Barasertib))、SNS−314メシラート、PHA−680632、ZM−447439、CCT129202およびヘスペラジンが含まれる。一実施形態では、化学療法の組み合わせに、p38阻害薬、例えば、国際公開第2010/038086号に開示されているようなもの、例えば、N−[4−({4−[3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル]ウレイド]ナフタレン−1−イルオキシ}メチル]ピリジン−2−イル]−2−メトキシアセトアミドを用いる。一実施形態では、組み合わせにはBcl−2阻害薬を用いる。Bcl−2阻害剤の例には、オバトクラックスメシル酸塩、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)およびTW−37が含まれる。一実施形態では、化学療法の組み合わせは、代謝拮抗剤、例えば、カペシタビン(ゼローダ)、フルダラビンリン酸エステル、フルダラビン(フルダラ)、デシタビン、ラルチトレキセド(トムデックス)、ゲムシタビン塩酸塩およびクラドリビンなどを含む。
一実施形態では、化学療法の組み合わせはガンシクロビルを含み、免疫応答および/または腫瘍血管新生の制御を補助し得る。
一実施形態では、化学療法にはPARP阻害薬が含まれる。
一実施形態では、本明細書の方法で用いられる1つ以上の療法は、メトロノミック、すなわち、低用量の抗癌剤を用い、しばしば他の治療方法と併用される、連続または頻回の治療である。
一実施形態では、複数サイクルの治療(化学療法など)、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクルの使用を提供する。
一実施形態では、本開示の組み合わせを化学療法後に用いる。
一実施形態では、本開示の併用療法を化学療法の前に用いる。
一実施形態では、本開示の併用療法における化学療法の用量は、「単独療法」で用いる化学療法の用量より低い(その場合、単独療法には、化学療法剤を併用する場合に用いる化学療法の用量が含まれ得る)。
一実施形態では、本開示による療法を、癌治療の補完療法、例えば、癌悪液質などの悪液質の治療、例えば、S−ピンドロール、S−メピンドロールまたはS−ボピンドロールと組み合わせて投与する。好適な用量は、2.5mg〜100mgの範囲であってよく、例えば、1日あたり2.5mg〜50mgを単回投与で与えても、または1日の間に複数用量で投与される多回投与で与えてもよい。
一実施形態では、本開示による療法を、PD−1もしくはPDL−1、または他の任意の免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与する。
一実施形態では、本開示による療法を、癌組織の一部または全部を切除する手術と組み合わせて用い、例えば、本開示の治療は術後の補助療法または術前補助療法であり、例えば、手術成功の可能性を高める。後者は、例えば、腫瘍の縮小または転移等の尤度の低下により達成され得る。
本明細書で使用されるDHODH阻害薬は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの活性を、特にインビボで阻害する化合物を指す。上記の式(II)の化合物は、DHODH阻害剤の例である。これらの化合物は、国際公開第2008/077639号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。本開示の方法に用いてよいDHODH阻害薬の他の例には、
・以下の構造
を有するテリフルノミド、および参照により本明細書に組み込まれる国際公開第97/34600号に開示される化合物、
・以下の構造
を有するレフルノミド
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第99/45926号に開示される式(1)のDHODH阻害剤、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2003/006425号に開示される式(I)の化合物、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2004/056746号に開示される式(I)のDHODH阻害剤、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2006/022442号に開示される式(I)の化合物、ならびに
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2009/021696号に開示されるDHODH阻害剤が含まれる。
DHODH阻害剤の好適な塩には、各々が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2010/102826号、国際公開第2010/10225号および国際公開第2010/102824号に開示されるものが含まれる。
本明細書において「含む(comprising)」は「含む(including)」として解釈されるべきである。また、特定の要素を含む本開示の態様は、関連要素で「構成される」または「本質的に構成される」代替的実施形態にも拡大適用されるものとする。積極的に引用される実施形態は、本明細書では放棄の根拠として使用され得る。本明細書におけるすべての参考文献は、参照により明確に組み込まれる。ここで本発明を以下の実施例を参照しながら記載していくが、それらはあくまで例示であり、本開示の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
・以下の構造
・以下の構造
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第99/45926号に開示される式(1)のDHODH阻害剤、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2003/006425号に開示される式(I)の化合物、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2004/056746号に開示される式(I)のDHODH阻害剤、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2006/022442号に開示される式(I)の化合物、ならびに
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2009/021696号に開示されるDHODH阻害剤が含まれる。
DHODH阻害剤の好適な塩には、各々が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2010/102826号、国際公開第2010/10225号および国際公開第2010/102824号に開示されるものが含まれる。
本明細書において「含む(comprising)」は「含む(including)」として解釈されるべきである。また、特定の要素を含む本開示の態様は、関連要素で「構成される」または「本質的に構成される」代替的実施形態にも拡大適用されるものとする。積極的に引用される実施形態は、本明細書では放棄の根拠として使用され得る。本明細書におけるすべての参考文献は、参照により明確に組み込まれる。ここで本発明を以下の実施例を参照しながら記載していくが、それらはあくまで例示であり、本開示の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
実施例1
HERl、HER2およびHER3受容体を共発現するSCIDマウスのHCC患者由来異種移植片モデル(HCC29−0909A)[Cancer Res August 1,2015;752674 (AACR Abstract 2674):Activity of BAY1082439,a balanced PI3Ka/b inhibitor,in gastric cancer Huynh T. Hung,Richard Ong,Katja Haike,Elissaveta Petrova,Mei Ling Chong,Marie Loh,Bhaskar Bhattacharya,Richie Soong and Ningshu Liu.]を使用して、化学名を(R)−N4−[3−クロロ−4−(チアゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−N6−(4−メチル−4,5,−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル]−キナゾリン−4,6−ジアミン(ASLAN001)というpan−HER阻害薬バルリチニブを評価した。腫瘍が約100〜150mm3の大きさに達したときにバルリチニブ投与を開始する。週2回、二次元測定を実施し、腫瘍体積を下記式
腫瘍体積=[(長さ)×(幅2)×(p/6)]
に基づき計算する。
各群のマウスに下記用量を与えた:
対照群の群1にはビヒクルのみを与え、
群2には、25mg/kgのASLAN001をBID(1日2回)与え、
群3には、50mg/kgのASLAN001をBID(1日2回)与え、
群4には、100mg/kgのASLAN001をBID(1日2回)与えた。結果は図1〜3に示されている。
結果:
バルリチニブ治療では腫瘍増殖が強く阻害され、100mg/kg、1日2回投与では完全な腫瘍退縮が観察された。さらに、バルリチニブはどの用量でも忍容性が高かった。バルリチニブ治療の2日後および14日後に採取した腫瘍ライセートのウエスタンブロット法により、HER1〜HER3、RAS/RAF/MEK/MAPK、p70S6K、S6リボソームタンパク質、4EBP1、Cdc−2および網膜芽細胞腫のリン酸化が強く阻害されたことが明らかになった。
結論:
我々のデータは、肝癌PDXモデルにおいて、バルリチニブは癌細胞の増殖を強く阻害し、一部の増殖および生存経路を調節することを示唆している。臨床の現場では、バルリチニブはすでに乳癌、胃癌、胆管癌および大腸癌で優れた有効性を示しており、ネラチニブおよびダコミチニブなどの不可逆的pan−HER阻害剤と比べて毒性プロファイルが大きく改善されている。HCCのPDXモデルでバルリチニブの抗腫瘍活性が極めて高く、忍容性があることから、臨床においてバルリチニブが肝癌治療に有用である可能性が高い。
HERl、HER2およびHER3受容体を共発現するSCIDマウスのHCC患者由来異種移植片モデル(HCC29−0909A)[Cancer Res August 1,2015;752674 (AACR Abstract 2674):Activity of BAY1082439,a balanced PI3Ka/b inhibitor,in gastric cancer Huynh T. Hung,Richard Ong,Katja Haike,Elissaveta Petrova,Mei Ling Chong,Marie Loh,Bhaskar Bhattacharya,Richie Soong and Ningshu Liu.]を使用して、化学名を(R)−N4−[3−クロロ−4−(チアゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−N6−(4−メチル−4,5,−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル]−キナゾリン−4,6−ジアミン(ASLAN001)というpan−HER阻害薬バルリチニブを評価した。腫瘍が約100〜150mm3の大きさに達したときにバルリチニブ投与を開始する。週2回、二次元測定を実施し、腫瘍体積を下記式
腫瘍体積=[(長さ)×(幅2)×(p/6)]
に基づき計算する。
各群のマウスに下記用量を与えた:
対照群の群1にはビヒクルのみを与え、
群2には、25mg/kgのASLAN001をBID(1日2回)与え、
群3には、50mg/kgのASLAN001をBID(1日2回)与え、
群4には、100mg/kgのASLAN001をBID(1日2回)与えた。結果は図1〜3に示されている。
結果:
バルリチニブ治療では腫瘍増殖が強く阻害され、100mg/kg、1日2回投与では完全な腫瘍退縮が観察された。さらに、バルリチニブはどの用量でも忍容性が高かった。バルリチニブ治療の2日後および14日後に採取した腫瘍ライセートのウエスタンブロット法により、HER1〜HER3、RAS/RAF/MEK/MAPK、p70S6K、S6リボソームタンパク質、4EBP1、Cdc−2および網膜芽細胞腫のリン酸化が強く阻害されたことが明らかになった。
結論:
我々のデータは、肝癌PDXモデルにおいて、バルリチニブは癌細胞の増殖を強く阻害し、一部の増殖および生存経路を調節することを示唆している。臨床の現場では、バルリチニブはすでに乳癌、胃癌、胆管癌および大腸癌で優れた有効性を示しており、ネラチニブおよびダコミチニブなどの不可逆的pan−HER阻害剤と比べて毒性プロファイルが大きく改善されている。HCCのPDXモデルでバルリチニブの抗腫瘍活性が極めて高く、忍容性があることから、臨床においてバルリチニブが肝癌治療に有用である可能性が高い。
実施例2
図4〜6は、HER2/HER3を共発現している別のHCC PDXモデルであるHCC01−0708から得た、25mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kgのバルリチニブ投与後のデータを示す。得られたデータから、HCC01−0708PDXモデルにおいてバルリチニブが腫瘍増殖を阻害したことが示された。またデータから、治療12日後、MAPK経路が確実に阻害されていることも示された。
図4〜6は、HER2/HER3を共発現している別のHCC PDXモデルであるHCC01−0708から得た、25mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kgのバルリチニブ投与後のデータを示す。得られたデータから、HCC01−0708PDXモデルにおいてバルリチニブが腫瘍増殖を阻害したことが示された。またデータから、治療12日後、MAPK経路が確実に阻害されていることも示された。
実施例3
試験管内実験を実施して、HCC細胞株におけるバルリチニブのアポトーシス誘導について調べた。
10%FBSとさまざまな濃度のバルリチニブを含有する細胞培養液でHCC細胞を増殖させた。Muse Annexin V&Dead Cell AssayキットおよびMuse Cell Analyserを使用して測定ポイント24時間および48時間のアポトーシスプロファイルを分析した。初期アポトーシス細胞(Annexin V−PE陽性およびDead Cell Marker陰性として同定)を測定し、プロットした。
図7は、その実験の結果を示す。図から分かるように、バルリチニブは、インキュベーション48時間後、すべての被験HCC細胞株で初期アポトーシスを誘導することができた。バルリチニブは、ソラフェニブ耐性細胞(Huh7−SorR)で特に有効であり、高用量のバルリチニブを使用した場合にほぼ70%の初期アポトーシスが観察されたことから、バルリチニブは、ソラフェニブで進行中の患者で有効となり得るであろうと示唆される。
図8は、バルリチニブ存在下での培養48時間後のPLC/PRF/5(PLC)細胞のアポトーシスプロファイルを示す。アポトーシス細胞の割合の増加はバルリチニブ濃度の増加と相関することに留意されたい。
試験管内実験を実施して、HCC細胞株におけるバルリチニブのアポトーシス誘導について調べた。
10%FBSとさまざまな濃度のバルリチニブを含有する細胞培養液でHCC細胞を増殖させた。Muse Annexin V&Dead Cell AssayキットおよびMuse Cell Analyserを使用して測定ポイント24時間および48時間のアポトーシスプロファイルを分析した。初期アポトーシス細胞(Annexin V−PE陽性およびDead Cell Marker陰性として同定)を測定し、プロットした。
図7は、その実験の結果を示す。図から分かるように、バルリチニブは、インキュベーション48時間後、すべての被験HCC細胞株で初期アポトーシスを誘導することができた。バルリチニブは、ソラフェニブ耐性細胞(Huh7−SorR)で特に有効であり、高用量のバルリチニブを使用した場合にほぼ70%の初期アポトーシスが観察されたことから、バルリチニブは、ソラフェニブで進行中の患者で有効となり得るであろうと示唆される。
図8は、バルリチニブ存在下での培養48時間後のPLC/PRF/5(PLC)細胞のアポトーシスプロファイルを示す。アポトーシス細胞の割合の増加はバルリチニブ濃度の増加と相関することに留意されたい。
以上をまとめると、試験管内での結果から、バルリチニブはHCC治療薬、特に難治性HCC治療薬としての使用について大きな可能性を秘めていることが示唆される。
また本願発明者らは、ヒト患者を本開示に従って治療した場合のデータも作成中である。これは前向きな結果になると予測され、いずれ利用可能となる予定である。
Claims (19)
- 式(I)
- 前記式(I)の化合物は、
- 前記式(I)の化合物を遊離塩基として提供する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を医薬製剤として投与する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物またはそれを含む医薬製剤を経口投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物またはそれを含む医薬製剤を1日2回投与する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の各用量は100〜900mgの範囲である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の各用量は200〜500mgの範囲である、請求項7に記載の方法。
- 各用量は400mgである、請求項8に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物またはそれを含む医薬製剤を単独療法として用いる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物またはそれを含む医薬製剤を併用療法において用いる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記併用療法は、ドキソルビシン、プラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5−FU、FOLFOX、FOLFIRIおよびFOLFIRINOXを含む群から選択される化学療法薬を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記併用療法は、ソラフェニブまたはFGFR阻害薬を含む群から選択される標的療法を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記併用療法は、PD−1もしくはPDL−1、または他の任意の免疫チェックポイント阻害薬を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記併用療法は、DHODH阻害薬、例えば、2−(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ニコチン酸、またはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記肝癌は肝細胞癌である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は難治性癌に罹患している、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 肝癌、例えば、肝細胞癌の治療における式(I)
- 肝癌、例えば、肝細胞癌の治療用医薬品の製造における式(I)
Applications Claiming Priority (7)
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