CN108524511B - 癌症疗法 - Google Patents

Abstract

本发明的名称是癌症疗法。一种使用包含DHODH抑制剂的疗法治疗血液癌的方法。还提供包含泛HER抑制剂和DHODH抑制剂的组合疗法，其用于治疗血液癌。

Description

癌症疗法

发明领域

本公开涉及一种使用包含DHODH抑制剂的疗法治疗血液癌的方法。

背景技术

认为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(DHODH抑制剂)适用于治疗类风湿性关节炎。然而，本发明人认为DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸(也称为ASLAN003)或其药学上可接受的盐适用于治疗血液病症。

已知DHODH抑制剂包括来氟米特(leflunomide)或特立氟胺(teriflunomide)。

发明内容

因此，第一方面，本公开提供一种治疗血液癌患者的方法，其包含给药治疗作用量的DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，血液癌选自骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、慢性骨髓增生性疾病、未定性的单克隆丙种球蛋白病、骨髓发育不良综合症以及血浆交换。

在一个实施例中，骨髓瘤选自骨髓瘤、淀粉样变性和浆细胞瘤。

在一个实施例中，淋巴瘤选自多形性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、伯基特样淋巴瘤(Burkitt-like lymphoma)、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、甲状腺淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinaemia)。

在一个实施例中，慢性骨髓增生性疾病选自原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症。

在一个实施例中，白血病选自毛细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病以及慢性淋巴母细胞白血病。

在一个实施例中，血液癌疗法另外包含泛HER抑制剂(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，DHODH抑制剂经诱导p53提供抗癌功效。

在一个实施例中，DHODH抑制剂经口给药，例如每日一次。

在一个实施例中，泛HER抑制剂肠胃外给药。

在一个实施例中，泛HER抑制剂经口给药，例如每日两次给药。

在一个实施例中，泛HER抑制剂的各剂量处于100到900mg范围内，例如各剂量处于300到500mg范围内。

还提供2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌。

还提供2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯基-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐，其用于制造治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌的药剂。

本公开还延伸到一种组合疗法，其包含泛HER抑制剂(如(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐)和DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌。

另一方面，提供DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或药学上可接受的盐的用途，其用于制造治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌的组合疗法。

还提供泛HER抑制剂(如(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐)和DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或药学上可接受的盐的用途，其用于制造治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌的组合疗法)。

在一个实施例中，本公开的疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更久。

(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺也称为瓦尼替尼(Varlitinib)。

在一个实施例中，瓦尼替尼以28天周期给药。在一个实施例中，瓦尼替尼组分疗法的给予持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更久。以下段落提供与本公开相关的更多细节：

1.一种治疗血液癌的方法，包含给药治疗作用量的DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐。

2.根据段落1所述的治疗方法，其中所述血液癌选自骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、慢性骨髓增生性疾病、未定性的单克隆丙种球蛋白病、骨髓发育不良综合症、血浆交换淀粉样变性和浆细胞瘤。

3.根据段落2所述的治疗方法，其中所述血液癌是骨髓瘤。

4.根据段落2或3所述的治疗方法，其中所述血液癌是淋巴瘤。

5.根据段落4所述的治疗方法，其中所述淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)和非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。

6.根据段落2到5中任一项所述的治疗方法，其中所述淋巴瘤独立地选自多形性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、甲状腺淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症以及其组合。

7.根据段落2到6中任一项所述的治疗方法，其中所述血液癌是慢性骨髓增生性疾病。

8.根据段落2到7中任一项所述的治疗方法，其中所述慢性骨髓增生性疾病选自原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症。

9.根据段落2到8中任一项所述的治疗方法，其中所述血液癌是白血病。

10.根据段落9所述的治疗方法，其中所述白血病独立地选自AML(急性骨髓性白血病)、ALL(急性淋巴母细胞白血病)、CML(慢性骨髓性白血病)以及CLL(慢性淋巴细胞性白血病)以及其组合。

11.根据段落8或9所述的治疗方法，其中所述白血病选自毛细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病和慢性淋巴母细胞白血病。

12.根据段落9到11中任一项所述的治疗方法，其中所述白血病独立地选自急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、T细胞前淋巴细胞性白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病、克隆嗜酸性粒细胞增多症、T细胞颗粒白血病、NK细胞白血病、成人T细胞白血病以及其组合。

13.根据段落12所述的方法，其中所述白血病是AML。

14.根据段落12所述的方法，其中所述白血病是ALL。

15.根据段落12所述的方法，其中所述白血病是CML。

16.根据段落12所述的方法，其中所述白血病是CLL。

17.根据段落1到16中任一项所述的治疗方法，其中所述DHODH抑制剂与第二疗法一起用于组合疗法中。

18.根据段落16所述的治疗方法，其中所述第二疗法是DNA修复的抑制剂。

19.根据段落17或18所述的治疗方法，其中所述抑制剂是小分子疗法。

20.根据段落18或19所述的治疗方法，其中所述抑制剂机制是通过碱基切除修复路径。

21.根据权利要求20所述的治疗方法，其中所述抑制剂的目标独立地选自APE1、Polβ、FEN1以及PARP。

22.根据段落20或21所述的治疗方法，其中所述抑制剂选自TRC102、(2E)-2-[(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯-1-基)亚甲基]-十一烷酸[也称为E3330]、NCS-666715和NSC-124854、8-氧代鸟嘌呤、丹螺旋霉素(tanespirmycin)、鲁明匹比(luminespib)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、金特斯匹比(genetespib)、瑞它霉素(retaspimycin)、6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硫基]-N-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-9-丙胺(PU-H71)、4-[2-氨甲酰基-5-[6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-5,7-二氢吲唑-1-基]苯胺基]环己基]2-氨基乙酸酯(SNX-5422)、鲁明匹比(雷索新力(resorcyinylic))、2-(2-乙基-3,5-二羟基-6-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)苯基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺(KW-2478)、AT13387、5,6-双((E)-苯亚甲基氨基)-2-硫酮基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(SCR7)以及其两个或更多个的组合。

23.根据段落20到22中任一项所述的治疗方法，其中所述抑制剂是PARP抑制剂，如PARP-1和/或PARP-2抑制剂。

24.根据段落23所述的治疗方法，其中所述PARP抑制剂独立地选自奥拉帕尼(olaparib)、如卡帕瑞(rucaparib)、尼拉帕瑞(niraparib)、依尼帕瑞(iniparib)、他拉柔帕瑞(talazoparib)、维利帕瑞(veliparib)、CEP9722、E7016、BGB-290、AZD-2461、3-氨基苯甲酰胺以及其组合。

25.根据段落18到24中任一项所述的治疗方法，其中所述抑制剂机制是通过错配修复路径。

26.根据段落18到25中任一项所述的治疗方法，其中所述抑制剂机制是通过核苷酸切除路径。

27.根据段落26所述的治疗方法，其中所述抑制剂独立地选自7-羟基星孢菌素[UCN-01]、曲贝替定(trabectedin)、MCI13E、NERI01以及其两个或更多个的组合。

28.根据段落18到27中任一项所述的治疗方法，其中所述抑制剂机制是通过双股断裂修复路径。

29.根据段落28所述的治疗方法，其中所述抑制剂机制是通过非同源末端接合路径。

30.根据段落28或29所述的治疗方法，其中所述抑制剂是通过同源重组路径。

31.根据段落17到30中任一项所述的治疗方法，其中所述疗法是拓扑异构酶抑制剂，如拓扑异构酶I和/或II抑制剂。

32.根据段落31所述的治疗方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂独立地选自伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱片螺素D以及其组合。

33.根据段落31或32所述的治疗方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂独立地选自依托泊甙(etoposide，VP-16)、替尼泊甙(teniposide)、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰树碱(ellipticines)、金黄三羧酸、3-羟基-2-[(1R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]-5-戊基-1,4-苯醌(HU-331)以及其组合。

34.根据权利要求1到33中任一项所述的方法，其中所述血液癌疗法另外包含泛-HER抑制剂，例如(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐。

35.根据段落34所述的方法，其中所述泛HER抑制剂肠胃外给药。

36.根据段落34所述的方法，其中所述泛HER抑制剂经口给药。

37.根据段落36所述的方法，其中所述泛HER抑制剂每日两次给药。

38.根据段落36或37所述的方法，其中所述泛HER抑制剂的各剂量处于100到900mg范围内，如200、300、400、500、600、700、800mg。

39.根据段落38所述的方法，其中各剂量处于300到500mg范围内。

40.根据段落1到39中任一项所述的方法，其中所述DHODH抑制剂经诱导p53提供抗癌功效。

41.根据段落1到40中任一项所述的方法，其中所述DHODH抑制剂经口给药，例如每日一次。

42.一种2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗血液癌。

43.一种组合疗法，包含泛HER抑制剂(如(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐)和DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或药学上可接受的盐，其用于治疗血液癌。

44.一种DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯基-4-基氨基)烟碱酸或药学上可接受的盐的用途，其用于制造治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌的疗法。

45.一种HER抑制剂(如(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐)和DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或药学上可接受的盐的用途，其用于制造治疗血液癌，具体来说本文公开的血液癌的组合疗法)。

本公开还延伸到根据段落1到45中任一项所述的DHODH抑制剂的用途，其用于治疗血液癌，具体来说如本文所述的血液癌。

本公开另外提供根据段落1到45中任一项所述的DHODH抑制剂的用途，其用于制造治疗血液癌，具体来说如本文所述的血液癌的药剂。

DHODH是制造尿苷的关键酶，其为细胞中的中心构建块。尽管不希望受理论束缚，但DHODH抑制剂能够上调基于p53的细胞凋亡。p53的上调(其可能导致细胞周期停滞，并且在较高水平的p53下，导致细胞凋亡)可能通过感测胞内尿苷的水平，接着促进导致p53稳定的一系列反应并且提高其浓度的机制发生。

此外，本发明人已经确认DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐尤其有利用于治疗血液癌，因为其通过细胞凋亡杀死癌细胞，并且不涉及坏死细胞死亡。

坏死是一种细胞损伤形式，其导致活组织中的细胞通过自溶过早死亡(即通过其自身的酶的作用破坏细胞)。坏死由细胞或组织外部的因素，如导致细胞组分不受调控的消化的感染、毒素或外伤所引起。相比之下，细胞凋亡是细胞死亡的天然存在的程序化并且针对性的起因。

细胞凋亡通常向生物体提供有益的作用，坏死几乎总是破坏周围组织。此外，坏死细胞死亡不遵照细胞凋亡信号转导路径，而是激活多种受体，并且导致细胞膜完整性受损并且向胞外空间不受控的释放细胞死亡产物。

这引起周围的组织的发炎性反应，吸引白血球和附近的通过噬菌作用消除死亡细胞的吞噬细胞。然而，白血球释放的病原体破坏物质对周围组织形成间接破坏。这过度的间接破坏抑制了愈合过程。因此，未经治疗的坏死导致在细胞死亡部位处或附近积聚分解死亡组织和细胞碎片。经典实例是坏疽。为此，通常必需使用手术方式去除坏死组织，所述手术方式是称为清创术的程序。

因此，引起凋亡细胞死亡的DHODH抑制剂治疗血液癌的能力可能导致较少副作用和整体更好的治疗结果。

具体实施方式

DHODH是制造尿苷的关键酶，其为细胞中的中心构建块。尽管不希望受理论束缚，但DHODH抑制剂能够上调基于p53的细胞凋亡。p53的上调(其可能导致细胞周期停滞，并且在较高水平的p53下，导致细胞凋亡)可能通过感测胞内尿苷的水平，接着提出导致p53稳定的一系列反应并且提高其浓度的机制发生。

下文病症的定义是基于所属领域的技术人员对术语的常见利用。下文提供的定义不相互排斥并且一些特定条件属于超过一个类别。

本文采用的血液癌指的是血液的癌症，如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。

白血病

本文采用的白血病指的是通常在骨髓中开始并且导致异常高水平的白血球(也称为白细胞)的癌症组。

四种主要类型是急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)以及慢性骨髓性白血病(CML)。

白血病还可以分成：

●淋巴细胞性白血病，其中癌症位于成熟成淋巴母细胞(白细胞)的细胞中，以及

●骨髓性白血病，其中癌症位于成熟成红血球(红细胞)的细胞。

更具体来说，白血病包括急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、T细胞前淋巴细胞性白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病以及克隆嗜酸性粒细胞增多。

骨髓瘤

本文采用的骨髓瘤包括多发性骨髓瘤和孤立性骨髓瘤。

多发性骨髓瘤是使浆细胞形成肿瘤的浆细胞癌症。其通常在身体的多个位置中发现，因此名为多发性骨髓瘤。当癌症仅聚集于一个位置时，其称为孤立性骨髓瘤。

通常，术语骨髓瘤用以指多发性骨髓瘤。

骨髓瘤与骨髓性白血病具有共性。然而，涉及不同细胞。如上所述，骨髓瘤涉及浆细胞，而骨髓性白血病涉及骨髓细胞。然而，两种癌症都在骨髓中开始。

一些骨髓瘤患者也发展成急性骨髓性白血病。

淋巴瘤

本文采用的淋巴瘤指的是癌性淋巴细胞。淋巴瘤的主要类型是霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。然而，世界卫生组织将骨髓瘤和免疫增殖性疾病归于淋巴瘤的通用类别。

淋巴瘤的亚型包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、成熟B细胞赘瘤、成熟T细胞赘瘤、成熟NK细胞赘瘤以及免疫缺乏相关的淋巴增生病症。

慢性骨髓增生性病症

如本文采用的慢性骨髓增生性病症指的是骨髓产生太多异常红细胞、白细胞或血小板在血液中积聚的癌症。骨髓增生性病症的类型是基于是否形成了太多红细胞、白细胞或血小板。身体有时将产生太多超过一种类型的血细胞，但一种类型的血细胞一般比其它类型更受影响。

存在至少6种类型的慢性骨髓增生性病症：慢性骨髓性白血病(CML)、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化(也称为慢性特发性骨髓纤维化)、原发性血小板增多症、慢性嗜中性白血病以及慢性嗜酸性粒细胞白血病。慢性骨髓增生性病症有时变成急性白血病，其中形成了太多异常白细胞。

骨髓发育不良综合症

骨髓发育不良综合症是骨髓中的不成熟血细胞没有成熟的癌症组。所述综合症包括慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。

未定性的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)

未定性的单克隆丙种球蛋白病是血液中存在浆细胞产生的异常蛋白质，称为单克隆蛋白质或M蛋白质。病况是良性的，但在一些患者中，是血液癌的前体。

浆细胞瘤

浆细胞瘤是浆细胞赘瘤，其在浆细胞变为癌性并且生长脱离控制时形成肿瘤。

浆细胞瘤驱逐骨髓中的正常细胞以及侵入骨骼的外部硬部分，接着扩散到身体的大骨骼的空腔中。骨骼中的浆细胞瘤可以引起疼痛或骨骼断裂。骨骼的浆细胞瘤通常变成多发性骨髓瘤。当仅形成一个肿瘤时，其称为孤立性浆细胞瘤。当形成多个小肿瘤时，疾病是多发性骨髓瘤。浆细胞瘤还可以侵入身体的软组织。软组织中的浆细胞瘤可以压迫附近区域并且引起疼痛，如喉咙、扁桃体或鼻窦疼痛。

淀粉样变性

淀粉样变性是疾病组。然而，在本说明书中，淀粉样变性一般将指AL淀粉样变性(此前被称为“原发性全身性淀粉样变性”)，一般在血液癌的情形中。AL可以存在于无血液癌存在的情形中，但在一个实施例中，本公开不关注这个方面。

在AL淀粉样变性中，淀粉样蛋白形成蛋白质来源于免疫球蛋白的轻链组分。这些轻链可以由骨髓中一般存在的异常浆细胞或B细胞制造。

引起异常细胞的基本骨髓病症是例如未定性的单克隆丙种球蛋白病，并且在多数情况下，非常细微。

在一些情况下，基本骨髓病症是多发性骨髓瘤。

患有骨髓瘤的患者可能患有或产生AL淀粉样变性，但患有AL淀粉样变性的患者(陈述时不患有骨髓瘤)罕见进展成全面骨髓瘤。

AL淀粉样变性可能由于淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)产生的异常轻链。

采用组合疗法，例如其中第二疗法是DNA修复抑制剂和/或泛HER抑制剂，可以具体来说通过组合疗法的两种或更多种机制“攻击”癌细胞尤其有益的将癌症抵抗治疗的能力降到最低。

在一个实施例中，本公开的DHODH抑制剂采用于包含化学疗法的组合疗法，具体来说本文所述的组合疗法。

因此，提供一种治疗患者的方法，其包含给药

治疗有效量的至少HER2的抑制剂和治疗有效量的DHODH抑制剂。

在一个实施例中，泛HER抑制剂是至少两种HER受体的抑制剂。在一个实施例中，抑制的至少一种HER受体是HER2。

在一个实施例中，泛HER抑制剂是有机化学分子，例如分子量为500或更低。

在一个实施例中，泛HER抑制剂的分子式是式(I)(WO2005/016346中公开，以引用的方式全部并入本文中)：

其中A键结于双环的位置5、6、7或8处的碳中的至少一个，并且其中双环经零个、一个或两个独立R³基团取代；

X是N、CH、CF或C-CN；

A是Q或Z；

Q是

R¹是经取代或未经取代的单环或双环芳基或杂芳基部分；

R²是H或经取代或未经取代的C_1-8烷基、烯丙基、经取代的苯甲基；

R³是氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀

环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基、杂环基烷基、-NR⁴SO₂R⁵-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵或SR⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分

不饱和杂环基以及杂环基烷基任选地经一个到五个独立地选自以下组成的组的基团取代：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR₄SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)CR⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、

-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基以及杂环基烷基；

R¹⁰是氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、部分不饱和杂环基、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、

-C(O)OR⁶-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵或SR⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或部分不饱和杂环基任选地经一个到五个独立地选自以下组成的组的基团取代：氧代、卤素、

C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基(cycloallcyl)、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO2R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)CR⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基以及杂环基烷基，其中g是1到3并且各R¹⁰可以相同或不同；

或所述R¹⁰基团中的一个或多个可以独立地与其所连接的原子接合在一起，形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳任选地经一个到三个独立地选自以下组成的组的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基(heteroarylallcyl)、杂环基以及杂环基烷基，只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子；

Z是

其中当R⁶＝H时，Z另外包括：

并且

并且其中Z包括一个或多个R⁸或R⁹基团，其中所述R⁸和R⁹基团可以键结于相同或不同原子；

W和V独立地选自以下组成的组：CR⁷R⁸、CR⁸R⁹、O、NR⁶、S、SO以及SO₂；

Y选自以下组成的组：S、SO、SO₂、CR⁷CR⁸以及CR⁸R⁹，任选地其限制条件为当W是O、NR⁶、S、SO或SO₂时，V是CR⁸R⁹，且当V是O、NR⁶、S、SO或SO₂时，W和Y各自是CR⁸R⁹，

R⁴是H或C_1-6烷基；

R⁵是三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或部分不饱和杂环基，其中所述烷基、

环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基任选地经一个到五个独立地选自以下组成的组的基团取代：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基(cycloalkylallcyl)、氰基、硝基、OR⁶、NR⁴R⁶、

SR⁶、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基(arylallcyl)、杂芳基烷基、杂环基以及杂环基烷基；

R⁶、R⁸以及R⁹独立地选自以下组成的组：氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、(CH₂)_0-4C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、部分不饱和杂环基，以及

杂环基烷基任选地经一个到五个独立地选自以下组成的组的基团取代：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基(cycloalkylallcyl)、氰基、硝基、OR⁶、NR⁶R⁸、SR⁶、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基；

R⁷是氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、部分不饱和杂环基、-NR⁴SO₂R⁵---SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、

-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵或SR⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基杂环基以及部分不饱和杂环基任选地经一个到五个独立地选自以下组成的组的基团取代：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、

C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、

-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)CR⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基；

或R⁴和R⁶与其所连接的原子一起可以独立地接合，形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳任选地经一个到三个独立地选自以下组成的组的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基，只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子；或R⁶和R⁸与其所连接的原子一起可以独立地接合，

形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳任选地经一个到三个独立地选自以下组成的组30的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、

OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基，只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子；或R⁷和R⁸与其所连接的原子一起可以独立地接合，形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳任选地经一个到三个独立地选自以下组成的组的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基；只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子；或R⁸和R⁹与其所连接的原子一起可以独立地接合，形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳可以任选地经一个到三个独立地选自以下组成的组的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基，只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子；或R⁶和R¹⁰与其所连接的原子一起可以独立地接合，形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳可以任选地经一个到三个独立地选自以下组成的组的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基，只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子；或R⁸和R¹⁰与其所连接的原子一起可以独立地接合，形成任选地含有一个或多个选自以下组成的组的额外杂原子的3到10元环烷基环或杂环烷基环：O、S、SO、SO₂以及NR⁶，其中各环碳可以任选地经一个到三个独立地选自以下的基团取代：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和杂环基以及杂环基烷基，只要所述环不含两个相邻O或两个相邻S原子。

在一个实施例中，泛HER抑制剂是独立地选自HER1、HER2、HER3以及HER4的一种或多种HER受体的抑制剂。

在一个实施例中，生物学治疗剂肠胃外给药。

在一个实施例中，泛HER抑制剂是式(Ia)的化合物：

其对映异构体或其中任一个的药学上可接受的盐。

在一个实施例中，泛HER抑制剂是瓦尼替尼：

或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，瓦尼替尼以游离碱形式采用。

适当剂量的瓦尼替尼能够直接抑制HER1、HER2和HER4并且认为能够间接抑制HER3。

在一个实施例中，式(I)化合物(包括式(Ia)和瓦尼替尼)至少抑制HER1和HER2、HER1和HER4或HER2和HER4的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物(包括式(Ia)和瓦尼替尼)至少抑制HER1、HER2和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物(包括式(Ia)和瓦尼替尼)抑制HER1、HER2、HER3和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性，并且间接抑制HER3的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物(包括式(Ia)和瓦尼替尼)的各剂量处于100到900mg范围中，例如各剂量处于300到500mg范围中，如400mg，例如每日一次或两次，如每日两次给药。

在一些情况下，患者可能受益于初始剂量降低到300mg或200mg每日两次。

其它患者可能受益于接收非连续方案的式(I)化合物，如瓦尼替尼，例如隔天而不是每天服用药剂，或连续四天服用药剂，随后一天、两天或三天不服用药剂。

在一个实施例中，式(I)化合物(包括式(Ia)和瓦尼替尼)经口给药。

在一个实施例中，HER抑制剂是HER抑制剂的组合，例如瓦尼替尼和赫赛汀(曲妥珠单抗(trastuzumab))和/或帕妥珠单抗(pertuzumab)的组合。

出乎意料地，瓦尼替尼和赫赛汀的组合显示比任一单独实体更具治疗活性。

在一个实施例中，HER抑制剂是ado-曲妥珠单抗-恩他新(emtansine)和瓦尼替尼的组合。

DHODH抑制剂是2-(3,5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸(在本文中称为ASLAN003)或其药学上可接受的盐，具体来说：

在一个实施例中，DHODH抑制剂每日给药，例如每日一次。

提到本文采用的DHODH抑制剂或其盐包括提供前药形式的化合物，如体内转化成活性成分的酯。

在一个实施例中，DHODH抑制剂经口给药。

在一个实施例中，DHODH抑制剂和泛HER抑制剂(如特定瓦尼替尼)在治疗方案中依序给药，例如在同一天给药。

在一个实施例中，如瓦尼替尼等泛HER抑制剂例如以本文公开的范围内的剂量每日两次给药。

在一个实施例中，DHODH抑制剂和HER抑制剂(如HER2或泛HER抑制剂)在大致相同的时间同时给药。

在一个实施例中，DHODH抑制剂以每日或每周的方案给药持续例如1个月到60个月或更久的连续时间段，并且HER2抑制剂或泛HER抑制剂在这个时间段间歇地给药，例如瓦尼替尼可以一个或多个28天周期给药。如果泛HER抑制剂包含抗体分子，如赫赛汀，那么给药方案可能与小分子抑制剂的给药方案非常不同。赫赛汀例如可以用如下方案给药(具体来说与细胞毒性化学疗法组合)：

1)首先经90分钟给药4mg/Kg；

2)经30分钟每周给药2mg/Kg，持续随后12周；以及

3)2)之后一周，每三周经30-90分钟起始6mg/Kg。

在一个实施例中，泛-HER抑制剂以每日或每周方案给药持续连续时间段，例如1到60个月或更久，并且DHODH抑制剂在这一时间段期间间歇地给药。

如本文采用的间歇地给药指的是在一段时间中给药疗法，接着停止，选择在将来的一些点再次起始疗法或仅停止特定时间段接着根据治疗方案重新开始。

在一个实施例中，DHODH抑制剂以每日或每周方案给药持续连续时间段，例如1到60个月或更久，并且泛HER抑制剂以每日或每周方案给药持续连续时间段，例如1到60个月或更久。

在一个实施例中，DHODH抑制剂以每日或每周方案给药持续间歇时间段，例如经1到60个月或更久，并且泛HER抑制剂与DHODH抑制剂以每日或每周方案联合给药持续间歇时间段，例如经1到60个月或更久。

在一个实施例中，DHODH抑制剂和泛HER抑制剂共同配制。

在一个实施例中，DHODH抑制剂经口给药。

在一个实施例中，HER抑制剂经口给药、肠胃外给药或既经口给药又肠胃外给药，具体来说经口给药。

在一个实施例中，如HER2抑制剂等HER抑制剂经口给药或肠胃外给药，例如静脉内给药。

在一个实施例中，如泛HER抑制剂等HER抑制剂经口给药。

在一个使用HER抑制剂的组合的实施例中，一个经口给药并且一个肠胃外给药，如静脉内给药。

在一个实施例中，DHODH抑制剂和泛HER抑制剂都经口给药。

在一个实施例中，患者是人类。

采用即使单一疗法形式的DHODH抑制剂ASLAN003的益处包括相对于经坏死机制，癌细胞被细胞凋亡杀死。这是出人意料的，因为如来氟米特和特立氟胺等DHODH抑制剂经坏死机制杀死癌细胞。

在一个实施例中，本公开的组合疗法是有效的，并且例如是有益的，因为与包含组分之一的单一疗法相比，其提供增强的治疗活性。

增强的活性可以是采用本公开的组合的任何有益治疗效果，例如抗肿瘤活性提高和/或癌症变得耐药的趋势降低。其它益处可以是一种或多种疗法失败的患者中的治疗效果。因此，在一个实施例中，患者群体患有对已知疗法，如细胞毒性化学疗法耐药或难治愈的癌症。

除非上下文另外指出难治愈和耐药在本文可互换地用于指癌症不会对疗法其反应或对疗法反应差的情况。

如本文所采用的组合疗法指的是经相同治疗时间段采用两种或更多种模式的疗法，即与依序疗法相对。

如本文采用的两种或更多种模式的疗法指的是至少两种具有不同作用模式和/或不同活性和/或不同给药途径的疗法。

为了获得本公开的组合疗法的益处，HER抑制剂和DHODH抑制剂必须在HER抑制剂和DHODH抑制剂的药理学作用重叠的时间范围中给药，即所述疗法的治疗方案迟早部分重合。所属领域的技术人员实际上应理解这意味着什么。

如本文采用的组合疗法指的是根据本公开的药剂与至少一种其它治疗剂一起在治疗方案中给药。所述方案可以是在相同时间或不同时间给药的独立调配物或两种或更多种治疗剂的共调配物。在本公开的另一或其它治疗剂之前，伴随着本公开的另一或其它治疗剂或在本公开的另一或其它治疗剂之后，可以给药根据本公开的组合疗法中采用的“第一”药剂。

在一个实施例中，另一或其它治疗剂，如抗癌疗法(具体来说化学疗法)与本公开的单一疗法或组合疗法组合采用。

在一个实施例中，治疗剂是化学治疗剂。如本文采用的化学治疗剂打算指的是对恶性细胞和组织有破坏性的特定抗赘生化学试剂或药物，包括烷基化剂、抗代谢物、蒽环霉素、植物碱、拓扑异构酶抑制剂以及其它抗肿瘤剂。化学疗法的特定实例包括小红莓、5-氟尿嘧啶(5-FU)、太平洋紫杉醇(例如阿布拉生(abraxane)或多西他赛(docetaxel)、卡培他滨(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)以及铂，如顺铂和奥沙利铂(oxaliplatin)或其组合。从业人员可以基于所治疗的癌症的种类和患者选择适合剂量。

如本文采用的共给药指的是在相同时间或大致相同时间(包括活性剂通过相同或不同途径给药)给药DHODH抑制剂和第二治疗剂(如HER抑制剂和/或化学疗法)。

如在相关体外分析法中测量时，所采用的抑制剂指的是使相关生物活性降低例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％的治疗剂。

直接抑制是抑制剂直接结合或以物理方式阻断结合相互作用来抑制生物活性，或抑制剂抑制经目标分子的磷酸化活化的情况。

如本文采用的间接抑制指的是所讨论的生物活性由于直接抑制除了被间接抑制的实体以外的目标而被抑制的情况。

二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是催化嘧啶生物合成路径中的第四步骤的酶，即将二氢乳清酸转化成乳清酸，伴随着电子经黄素单核苷酸中间物转移到泛醌(辅因子Q)(罗弗勒(Loffler)《MoI细胞生物化学(MoI Cell Biochem)》,1997)。与寄生物(恶性疟原虫(Plasmodium falciparum))(麦克罗伯特(McRobert)等人MoI生物化学寄生物学(MoIBiochem Parasitol)2002)和细菌(大肠杆菌)相比，

在稳态增殖期间，与DHODH无关的补救途径似乎足以向细胞供应嘧啶基质。然而，在具有高流失的细胞并且具体来说T和B淋巴细胞中，需要重新合成路径来增殖。在这些细胞中，DHODH抑制通过抑制DNA合成并且最终抑制细胞增殖来停止细胞周期进程(布拉班特F.C.(BreedveldF.C.)《风湿病年鉴(Ann Rheum Dis)》2000)。

有一些提议，抑制线粒体细胞色素bc1导致肿瘤抑制剂p53的活化，随后诱导细胞凋亡，线粒体细胞色素bc1是电子传输链复合物III的组分。线粒体呼吸链经线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)偶合到重新嘧啶生物合成路径。

已显示通过由于抑制DHODH引起削弱重新嘧啶15生物合成而触发p53活化。

本文采用的DHODH指的是尤其体内抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性的化合物。在以引用的方式并入本文中的WO2008/077639中公开Aslan003。

如本文采用的泛HER抑制剂指的是抑制ErbB蛋白质家族的至少两种分子的分子，ErbB蛋白质家族即ErbB-1(也称为HER1和EGFR)、ErbB-2(HER2)、ErbB-3(HER3)以及ErbB-4(HER4)。因此，如本文采用的泛HER抑制剂指的是治疗剂，例如化学实体，其抑制至少两种HER受体，例如HER 1和HER2的抑制剂。

生物学治疗性是基于蛋白质(包括多肽或肽)，例如抗体或其结合片段，包括与聚合物、毒素或类似有效载荷结合的融合蛋白和生物学分子的治疗性。

本文采用的“药物”指的是具有药理学活性的化学实体、有机化学分子。

适用于本公开的疗法的与有效载荷结合的生物学治疗性的实例是曲妥珠单抗恩他新。

在一个实施例中，HER抑制剂是HER二聚抑制剂，例如以引用的方式并入本文中的WO01/00244和WO01/100245中公开的帕妥珠单抗。在一个实施例中，泛-HER抑制剂是上文所述和以引用的方式并入本文中的WO2005/016346中公开的式(I)或(Ia)化合物，具体来说(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉3,4,6-二胺(瓦尼替尼)或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，瓦尼替尼以游离碱形式采用。

药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)强无机酸的酸加成盐，如HCl和HBr盐，和强有机酸的加成盐，如甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、糠酸盐等，包括其二盐、三盐，如二甲苯磺酸盐。

在一个实施例中，根据本公开的组合疗法另外包含RON抑制剂，例如以引用的方式并入本文中的WO2008/058229所公开。

在一个实施例中，本公开的组合疗法包含检查点抑制剂，如CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，具体来说抗体或其结合片段。

在一个实施例中，组合疗法、单一疗法或本公开的组合疗法另外包含化学治疗剂。

化学治疗剂

本公开的疗法(如组合疗法)可以与其它癌症疗法，例如化学疗法组合采用。

除非上下文另外指示，否则化学治疗剂和化学疗法或细胞毒性剂在本文中可互换地采用。

本文采用的化学疗法打算指“选择性”破坏恶性细胞和组织的特定抗赘生化学试剂或药物，例如烷基化剂、抗代谢物，包括胸苷酸合成酶抑制剂、蒽环霉素、防微管剂，包括植物碱、拓扑异构酶抑制剂、PARP抑制剂以及其它抗肿瘤剂。这种情况下的选择性使用起来不严格，当然因为这些试剂中的许多具有严重副作用。

从业人员可以基于所治疗的癌症的种类选择优选的剂量。

本公开的方法中可以采用的烷基化剂的实例包括烷基化剂氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、铂和衍生物，以及非经典烷基化剂。

含铂化学治疗剂(也称为铂)的实例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)、特瑞铂(triplatin)和脂质体铂(lipoplatin)(顺铂的25脂质体型式)，具体来说顺铂、卡铂和奥沙利铂。

顺铂的剂量视确切癌症而定在约20到约270mg/m²范围内。剂量通常处于约70到约100mg/m²范围中。

氮芥包括二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺以及白消安(busulfan)。

亚硝基脲包括N-亚硝基-N-甲脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)以及司莫司汀(semustine，MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)以及链佐霉素(streptozotocin)。四嗪包括达卡巴嗪(dacarbazine)、米托佐罗(mitozolomide)以及替莫唑胺(temozolomide)。

氮丙啶包括噻替派、丝裂霉素(mytomycin)以及地吖醌(diaziquone，AZQ)。

本公开的方法中可以采用的抗代谢物的实例包括抗叶酸(例如甲氨喋呤和培美曲塞)、嘌呤类似物(例如硫代嘌呤，如硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫代嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)(包括磷酸盐形式)、喷司他汀(pentostatin)以及克拉屈滨(cladribine))、嘧啶类似物(例如氟嘧啶，诸如5-氟尿嘧啶和其前药，如卡培他滨(capecitabine)

)、氟尿苷(floxuridine)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、雷替曲赛(raltitrexed)(tomudex)盐酸盐、克拉屈滨40和6-氮尿嘧啶。

本公开的疗法中可以采用的蒽环霉素的实例包括道诺霉素(daunorubicin、Daunomycin)、道诺霉素(脂质体)、小红莓(阿德力霉素)、小红莓(脂质体)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、目前仅用于治疗膀胱癌的伐柔比星(valrubicin)以及米托蒽醌，蒽环霉素类似物，具体来说小红莓。

本公开的疗法中可以采用的抗微管剂的实例包括长春花生物碱和/或紫杉烷。

长春花生物碱包括完全天然化学物质，例如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，并且还包括半合成长春花生物碱，例如长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)以及长春氟宁(vinflunine)。

紫杉烷包括太平洋紫杉醇、多西他赛、阿布拉生、卡巴他赛(carbazitaxel)以及其衍生物。本文采用的紫杉烷的衍生物包括如紫杉醇等紫杉烷例如在胶束调配物中的重新调配物，衍生物还包括化学衍生物，其中采用合成化学方法来调节起始物质紫杉烷。

本公开的方法中可以采用的拓扑异构酶抑制剂包括I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂和II型拓扑异构酶毒物。I型抑制剂包括拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、吲哚替康(indotecan)以及因帝米替康(indimitecan)。II型抑制剂包括染料木素和具有以下结构的ICRF 193：

II型毒物包括安吖啶、依托泊甙、磷酸依托泊甙、替尼泊甙和20小红莓和氟喹诺酮。

在一个实施例中，化学治疗是PARP抑制剂。

在一个实施例中，采用的化学治疗剂的组合是例如铂和5-FU或其前药，例如顺铂或奥沙利铂以及卡培他滨或吉西他滨，如FOLFOX。

在一个实施例中，化学疗法包含化学治疗剂，具体来说细胞毒性化学治疗剂的组合。

在一个实施例中，化学疗法组合包含铂，如顺铂和氟尿嘧啶或卡培他滨。

在一个实施例中，化学疗法组合是卡培他滨和奥沙利铂(Xelox)。

在一个实施例中，化学疗法是亚叶酸和5-FU的组合，任选地与奥沙利铂组合。

在一个实施例中，化学疗法是亚叶酸、5-FU和伊立替康(FOLFIRI)的组合，任选地与奥沙利铂(FOLFIRINOX)组合。所述方案例如由以下组成：伊立替康(经90分钟180mg/m²IV)同时亚叶酸(经120分钟400mg/m²[或2×250mg/m²]IV)；随后氟尿嘧啶(400---500mg/m²IV推注)，接着氟尿嘧啶(经46小时2400---3000mg/m²静脉内输注)。通常每两周重复这一周期。上文所示的剂量针对每个周期可能不同。

在一个实施例中，化学疗法组合采用微管抑制剂，例如硫酸长春新碱、埃坡霉素A、N-[2-[(4-羟苯基)氨基]-3-吡啶基]-4甲氧基苯磺酰胺(ABT-751)、紫杉醇衍生的化学治疗剂，例如太平洋紫杉醇、阿布拉生或多西他赛或其组合。

在一个实施例中，化学疗法组合采用mTor抑制剂。mTor抑制剂的实例包括：依维莫司(RAD001)、WYE-354、KU-0063794、雷帕霉素(papamycin)(西罗莫司(Sirolimus))、坦罗莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(Deforolimus)(MK-8669)、AZD8055以及BEZ235(NVP-BEZ235)。

在一个实施例中，化学疗法组合采用MEK抑制剂。MEK抑制剂的实例包括：AS703026、CI-1040(PD184352)、AZD6244(司美替尼(Selumetinib))、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126-EtOH、BIX 02189或BIX 02188。

在一个实施例中，化学疗法组合采用AKT抑制剂。AKT抑制剂的实例包括：MK-2206和AT7867。

在一个实施例中，组合采用极光激酶抑制剂。极光激酶抑制剂的实例包括：极光A抑制剂I、VX-680、AZD1152-HQPA(巴拉塞替)、SNS314甲磺酸盐、PHA-680632、ZM-447439、CCT129202以及赫斯帕汀(Hesperadin)。

在一个实施例中，化学疗法组合采用p38抑制剂，例如WO2010/038086中所公开，如N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5基)脲基]萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。

在一个实施例中，组合采用Bcl-2抑制剂。Bcl-2抑制剂的实例包括：甲磺酸奥巴克拉、ABT-737、ABT-263(纳维克拉斯(navitoclax))以及TW-37。

在一个实施例中，化学疗法组合包含抗代谢物，如卡培他滨(希罗达(xeloda))、磷酸氟达拉滨、氟达拉滨(氟达拉(fludara))、地西他滨、雷替曲赛(托穆戴克斯(tomudex))、盐酸吉西他滨和克拉屈滨。

在一个实施例中，化学疗法组合包含更昔洛韦(ganciclovir)，其可以帮助控制免疫反应和/或肿瘤血管生成。

在一个实施例中，化学疗法包括PARP抑制剂。

在一个实施例中，本文的方法中采用的一种或多种疗法是有节奏的，即用低剂量的抗癌药物连续或频繁治疗，通常伴随其它治疗方法给予。

在一个实施例中，提供多个治疗周期(如化学疗法)的用途，例如2、3、4、5、6、7、8个。

在一个实施例中，本公开的疗法在化学疗法之后采用。

在一个实施例中，本公开的疗法在化学疗法之前采用。

在一个实施例中，本公开的疗法中采用的化学疗法的剂量低于“单一疗法”中采用的化学疗法的剂量(其中单一疗法可以包括采用化学治疗剂组合时采用的化学疗法的剂量)。

在一个实施例中，药剂与癌症疗法互补的疗法组合给药，所述疗法例如恶病质，如癌症恶病质的治疗，例如S-品多洛尔、S-甲吲洛尔或S-波吲洛尔。适合剂量可以处于2.5mg到100mg范围内，如每天2.5mg到50mg，提供在当天期间给药的单一剂量或分多个剂量给予的多次剂量。

治疗

如本文采用的治疗指的是患者患有疾病或病症，例如癌症，并且给药根据本公开的药剂来稳定疾病、延迟疾病、改善疾病、使疾病缓解、维持疾病的缓解或治愈疾病的情况。如本文采用的治疗包括给药根据本公开的药剂来治疗或预防。在治疗患者的方法的情形中解释本公开。然而，本公开延伸到如本文所述的疗法的用途，其用于治疗，具体来说治疗癌症，如本文所述的癌症。还提供如本文所述的化合物的用途，其用于制造治疗癌症，具体来说本文所述的癌症的药剂。

在一个实施例中，根据本公开的组合疗法用作癌症辅助疗法，例如在手术之后去除一些或全部癌细胞。

在一个实施例中，根据本公开的疗法用作新辅助疗法，例如在手术之前去除一些或全部癌细胞。

在一个实施例中，DHODH抑制剂的治疗有效剂量(如日剂量)处于10mg到1000mg，例如50到500mg范围中，如50、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg，具体来说一天一次给药。

在一个实施例中，泛HER抑制剂，例如式(I)或(Ia)化合物(具体来说瓦尼替尼)如每个场合中以100mg到900mg范围，具体来说每次给予300mg，或400mg或500mg的剂量每日两次给药。

一般来说，本公开的疗法中采用的活性成分将以包含一种或多种赋形剂、稀释剂或载剂的药物调配物的形式提供。

在一个实施例中，式(I)、(Ia)化合物或瓦尼替尼以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物调配物形式给药。

在本说明书的上下文中，“包含”可以理解为“包括”。

包含某些特征/要素的本发明的实施例还打算延伸到替代实施例“由相关要素/特征组成”或“基本上由相关要素/特征组成”。

在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。

如专利和申请等技术参考文献以引入的方式并入本文中。

本文中特定且明确列举的任何实施例可以单独地或结合一个或多个其它实施例形成免责声明的基础。

本文的题头用于将文档分段并且不打算用于解释本文中提供的公开内容的含义。

实例

图1A示出了第5组的ALT1水平

图1B示出了第5组的miR122水平

图2A示出了总K18(坏死和细胞凋亡ULN-380U/l)

图2B示出了卡斯蛋白酶(Caspase)裂解的K18(细胞凋亡ULN-280U/l)

图3A示出了第6组的ALT1水平

图3B示出了第6组的miR122水平

图4A示出了第7组的ALT1水平

图4B示出了第7组的miR122水平

图5A示出了第7组的总K18(坏死和细胞凋亡ULN-380U/l)

图5B示出了第7组的卡斯蛋白酶裂解的K18(细胞凋亡ULN---280U/l)

图6A示出了第8组老年人的ALT1水平

图6B示出了第8组老年人的miR122水平

图7A示出了第8组老年人的总K18(坏死和细胞凋亡ULN-380U/l)

图7B示出了第8组老年人的卡斯蛋白酶裂解的K18(细胞凋亡ULN---280U/l)。

图8A示出了第9组的ALT1水平

图8B示出了第9组的miR122水平

图9A示出了第9组老年人的总K18(坏死和细胞凋亡ULN-380U/l)

图9B示出了第9组老年人的卡斯蛋白酶裂解的K18(细胞凋亡ULN---280U/l)。

图10A示出了第5组的CSF-1水平

图10B示出了第7组的CSF-1水平

图11A示出了第8组的CSF-1水平

图11B示出了第9组的CSF-1水平

图12A和B示出了不同浓度的ASLAN003和特立氟胺的细胞毒性作用和机理性生物标记物分析。化合物之后是造成50％活性的浓度。

图13A和B示出了不同时间点的ASLAN003和特立氟胺的细胞毒性作用和机理性生物标记物分析。

图14A示出了如从细胞凋亡标记物，如裂解的细胞角蛋白18(K18)、卡斯蛋白酶3活化和DNA梯度变化可见，ASLAN003触发细胞凋亡

图14B示出了如从标记物，如裂解的细胞角蛋白18、卡斯蛋白酶3活化和DNA梯度变化可见，ASLAN003触发细胞凋亡

图15A示出了在有和无DHODH底物(二氢乳清酸，DHO)和产物(乳清酸/尿苷，O/U)存在下ASLAN003(A)和特立氟胺(T)的细胞毒性作用和机理性生物标记物分析。没有向阴性对照(Con)添加化合物。

图15B示出了在有和无DHODH底物(二氢乳清酸，DHO)和产物(乳清酸/尿苷，O/U)存在下ASLAN003(A)和特立氟胺(T)的细胞毒性作用和机理性生物标记物分析。没有向阴性对照(Con)添加化合物

图16示出了ASLAN003和特立氟胺的线粒体功能

图17A示出了ASLAN003(黑色条)和特立氟胺(白色条)对电子传输链的作用

图17B示出了ASLAN003(黑色条)和特立氟胺(白色条)对电子传输链的作用

图18A和B示出了多种AML细胞株中CD11b和CD14的ASLAN003诱导

图19示出了ASLAN003的NBT降低活性

图20示出了用ASLAN003或对照组处理96小时之后MOLM-14细胞的吉姆沙染色(Giemsa Staining)

图21示出了用ASLAN003或对照组处理96小时之后MOLM-14细胞的NBT分析结果

图22示出了用ASLAN003或对照组处理96小时之后THP-1细胞的吉姆沙染色

图23示出了用ASLAN003或对照组处理96小时之后THP-1细胞的NBT分析结果

图24示出了用ASLAN003或对照组处理96小时之后NB-4细胞的吉姆沙染色

图25示出了用ASLAN003或对照组处理96小时之后NB-4细胞的NBT分析结果

实例1

目标和研究设计

ASLAN003在健康志愿者中的第1阶段安全性和耐受性研究中，发现ASLAN003高度可耐受。然而，在健康志愿者亚群(超过55岁并且体重低于55kg的老年人)中，观测到肝酶(ALT/AST)略微升高。为了理解ASLAN003的肝脏特异性作用，使用来自第1阶段研究的患者样品进行肝脏生物标记物测试。

另外，还将研究ASLAN003和特立氟胺对细胞毒性的作用、miR-122和p53活化的调节以及原代人类肝细胞和配对的癌细胞/癌细胞株的线粒体功能。

方法---测试物品/化合物、动物模型、研究评论和方案偏差、抗肿瘤功效和耐受性的数据分析、生物标记物分析

用于生物标记物分析的患者样品

对以下群组的患者血浆样品进行测试：

●第5组---健康年轻男性志愿者中100mg/kg QD

●第6组---健康年轻男性志愿者中200mg/kg QD

●第7组---健康年轻男性志愿者中400mg/kg QD

●第8组---健康老年志愿者中200mg/kg QD

●第9组---健康老年志愿者中100mg/kg QD

生物标记物分析

生物标记物测试套件将包括miR-122、丙氨酸转氨酶(ALT)、总角蛋白-18(K18)以及卡斯蛋白酶裂解的K18，总和乙酰基-HMGB1和CSF1。已经公布对这种生物标记物测试套件在人类药物诱导的肝损伤中的临床效用的验证过的方案。MicroRNA-122(miR-122)是肝损伤的早期并且敏感性标记物。ALT同功异构物1和2将用于测量肠道特异性和总ALT，判断ASLAN003诱导的ALT是来源于肠道还是肝脏。

通过总K18和卡斯蛋白酶裂解的K18测量来测定ASLAN003和特立氟胺诱导细胞凋亡和坏死(安东尼(Antoine)等人,2012)。将通过CSF-1上调监测肝再生(斯塔菲尔德(Stutchfield)等人,2015)。

体外研究

在肝脏切除术期间遵照知情同意书从去除的组织获得新鲜原代人类肝细胞(N＝6)。这些肝细胞与ASLAN003或特立氟胺一起培育，随后分析ATP(细胞毒性)、线粒体健康动力学(Seahorse)、p53活化(荧光素酶表达报导体---替代毒理药效学标记物)以及K18和卡斯蛋白酶-3(基于临床数据---细胞死亡模式，替代毒理动力学标记物)。

生物标记物分析

ALT1和miR-122提高的水平确认ASLAN003临床研究中观测到的ALT/AST升高来源于肝脏(图1、3、4、6以及8)。

观测到总K18和卡斯蛋白酶裂解的K18升高并且这些升高与剂量和时间相关(图2、5、7以及9)，第5组中没有观测到总K18和卡斯蛋白酶裂解的K18升高(健康年轻男性志愿者中100mg/kg QD)。与年轻群组(第5组和第7组)相比，老年群组(第8组和第9组)中总K18和卡斯蛋白酶裂解的K18升高较高，并且它们与具有ALT1和miR-122升高的相同受试者对应。在方案快结束时，还发现这些相同受试者中的循环CSF-1水平上调，指示肝脏再生。上调的CSF-1水平与肝切除之后肝脏再生期间观测到的值相当。

细胞凋亡指数(0.65---0.86)确认肝细胞细胞凋亡是男性中ASLAN003诱导的细胞死亡的主要模式(各群组之间相当---机制保守。与治疗剂量(0.75---1.0)而非严重过量的扑热息痛诱发的急性肝损伤相符(存活率＝0.1---0.5,死亡/LT＝<0.1)。

体外研究

ASLAN003和特立氟胺都观测到对原代人类肝细胞的剂量依赖性细胞毒性(图12)。然而，基于总K18和卡斯蛋白酶裂解的K18结果，发现细胞毒性由这些化合物的不同机制诱发---针对ASLAN003的细胞凋亡和针对特立氟胺的坏死(图12)。与这一发现相符，发现ASLAN003比特立氟胺更强效的活化p53。ASLAN003在临床和体外研究中具有类似K18结果。ASLAN003在24小时内诱导细胞凋亡，而特立氟胺在24小时之后诱导坏死(图13)。

使用K18免疫细胞化学、卡斯蛋白酶-3活化西方墨点和DNA梯度变化结果确认ASLAN003的细胞凋亡作用(图14)。添加DHODH产物、乳清酸和尿苷但不添加DHODH底物会补救ASLAN003的细胞凋亡作用，表明细胞凋亡作用对DHODH抑制具有特异性(图15)。

ASLAN003和特立氟胺都在原代人类肝细胞中诱导线粒体功能障碍，导致质子渗漏的提高和ATP相关的呼吸降低。最重要的是，ASLAN003和特立氟胺的呼吸储备能力没有改变，表明尽管抑制了基础线粒体功能，但两种化合物不会影响最大线粒体功能(图16)。正如所料，ASLAN003和特立氟胺都仅抑制电子传输链中的复合物III(图17)。

结论

高剂量的ASLAN003通过诱导p53引起可逆的肝细胞细胞凋亡。

实例2

ASLAN003的体外分析针对来自不同FAB分类亚型并且处于胚细胞分化的不同阶段的AML细胞株。

给予AML细胞株不同浓度的ASLAN003并且通过流式细胞测量术观测上调细胞表面上的CD11b和CD14引起的细胞株的分化。还使用NBT分析法并且从赖特-吉姆沙染色(Wright-Giemsa staining)的形态观测来测定分化。

AML细胞株	FAB分类	ASLAN003分化
			KG-1	M0/M1	阳性
MOLM-14	M5	阳性
			THP-1	M5	阳性
HL-60	M2	阴性
			NB-4	M3	阴性

结果显示于图18到25中并且概括于上表中。

KG-1、MOLM-14和THP-1细胞株中观测到ASLAN003的骨髓分化作用。然而，与ASLAN003一起给予HL-60和NB-4AML细胞株不会诱发所观测到的分化作用。

参考文献

安东尼(Antoine)等人,2012.临床乙酰胺苯酚肝毒性期间作为细胞死亡模式和预后的机理性生物标记物的HMGB1和角蛋白-18的分子形式(Molecular forms of HMGB1andkeratin-18as mechanistic biomarkers for mode of cell death and prognosisduring clinical acetaminophen hepatotoxicity).《肝脏病学杂志(Journal ofHepatology)》,56(5),1070-1079。

斯塔菲尔德等人,2015.CSF1恢复小鼠的肝损伤之后的先天免疫性和指示患有急性肝衰竭的患者的结果的血清含量(CSF1Restores Innate Immunity After LiverInjury in Mice and Serum Levels Indicate Outcomes of Patients With AcuteLiver Failure).《胃肠病学(Gastroenterology)》,149(7),1896-1909。

Claims (41)

1.DHODH抑制剂2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗血液癌的药剂中的用途，其中癌细胞未被坏死杀死。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述血液癌选自骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、慢性骨髓增生性疾病、未定性的单克隆丙种球蛋白病、骨髓发育不良综合症、血浆交换淀粉样变性和浆细胞瘤。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述血液癌是骨髓瘤。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述血液癌是多发性骨髓瘤(MM)。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述血液癌是骨髓发育不良综合症(MDS)。

6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述血液癌是淋巴瘤。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)和非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。

8.根据权利要求6所述的用途，其中所述淋巴瘤独立地选自多形性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、伯基特样淋巴瘤(Burkitt-likelymphoma)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、甲状腺淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinaemia)以及其组合。

9.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述血液癌是慢性骨髓增生性疾病。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述慢性骨髓增生性疾病选自原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症。

11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述血液癌是白血病。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述白血病独立地选自AML(急性骨髓性白血病)、ALL(急性淋巴母细胞白血病)、CML(慢性骨髓性白血病)以及CLL(慢性淋巴细胞性白血病)以及其组合。

13.根据权利要求11所述的用途，其中所述白血病选自毛细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病以及慢性淋巴母细胞白血病。

14.根据权利要求11所述的用途，其中所述白血病独立地选自急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴母细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、T细胞前淋巴细胞性白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病、克隆嗜酸性粒细胞增多症、T细胞颗粒白血病、NK细胞白血病、成人T细胞白血病以及其组合。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述白血病是AML。

16.根据权利要求14所述的用途，其中所述白血病是ALL。

17.根据权利要求14所述的用途，其中所述白血病是CML。

18.根据权利要求14所述的用途，其中所述白血病是CLL。

19.根据权利要求1到2中任一项所述的用途，其中所述DHODH抑制剂与第二疗法一起用于组合疗法中。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述第二疗法是DNA修复的抑制剂。

21.根据权利要求19所述的用途，其中所述抑制剂是小分子疗法。

22.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述抑制剂的目标独立地选自APE1、Polβ、FEN1以及PARP。

23.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述抑制剂选自TRC102、(2E)-2-[(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯-1-基)亚甲基]-十一烷酸[也称为E3330]、NCS-666715和NSC-124854、8-氧代鸟嘌呤、丹螺旋霉素(tanespirmycin)、鲁明匹比(luminespib)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、金特斯匹比(genetespib)、瑞它霉素(retaspimycin)、6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硫基]-N-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-9-丙胺(PU-H71)、4-[2-氨甲酰基-5-[6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-5,7-二氢吲唑-1-基]苯胺基]环己基]2-氨基乙酸酯(SNX-5422)、鲁明匹比(雷索新力(resorcyinylic))、2-(2-乙基-3,5-二羟基-6-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)苯基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺(KW-2478)、AT13387、5,6-双((E)-苯亚甲基氨基)-2-硫酮基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(SCR7)以及其两个或更多个的组合。

24.根据权利要求20所述的用途，其中所述抑制剂是PARP抑制剂。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述抑制剂是PARP-1和/或PARP-2抑制剂。

26.根据权利要求24或25所述的用途，其中所述PARP抑制剂独立地选自奥拉帕尼(olaparib)、如卡帕瑞(rucaparib)、尼拉帕瑞(niraparib)、依尼帕瑞(iniparib)、他拉柔帕瑞(talazoparib)、维利帕瑞(veliparib)、CEP9722、E7016、BGB-290、AZD-2461、3-氨基苯甲酰胺以及其组合。

27.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述抑制剂独立地选自7-羟基星孢菌素[UCN-01]、曲贝替定(trabectedin)、MCI13E、NERI01以及其两个或更多个的组合。

28.根据权利要求19所述的用途，其中所述第二疗法是拓扑异构酶抑制剂。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述拓扑异构酶抑制剂是拓扑异构酶I和/或II抑制剂。

30.根据权利要求28或29所述的用途，其中所述拓扑异构酶抑制剂独立地选自伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱片螺素D以及其组合。

31.根据权利要求28或29所述的用途，其中所述拓扑异构酶抑制剂独立地选自依托泊甙(etoposide，VP-16)、替尼泊甙(teniposide)、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰树碱(ellipticines)、金黄三羧酸、3-羟基-2-[(1R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]-5-戊基-1,4-苯醌(HU-331)以及其组合。

32.根据权利要求19所述的用途，其中所述第二疗法是泛-HER抑制剂。

33.根据权利要求32所述的用途，其中所述泛-HER抑制剂是(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-

唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐。

34.根据权利要求32或33所述的用途，其中所述泛-HER抑制剂肠胃外给药。

35.根据权利要求32或33所述的用途，其中所述泛-HER抑制剂经口给药。

36.根据权利要求35所述的用途，其中所述泛-HER抑制剂每日两次给药。

37.根据权利要求32或33所述的用途，其中所述泛-HER抑制剂的各剂量处于100到900mg范围内。

38.根据权利要求37所述的用途，其中各剂量处于300到500mg范围内。

39.根据权利要求1到2中任一项所述的用途，其中所述DHODH抑制剂经诱导p53提供抗癌功效。

40.根据权利要求1到2中任一项所述的用途，其中所述DHODH抑制剂经口给药。

41.根据权利要求40所述的用途，其中所述DHODH抑制剂每日一次给药。

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