TW201904570A - 治療肝癌之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供藉由投與式(I)化合物(如：瓦利替尼(Varlitinib)或其鏡像異構物或其醫藥上可接受之鹽)治療肝癌(如：肝細胞癌)之方法。亦提供用於治療肝癌之式(I)化合物及以式(I)化合物製造治療肝癌之藥劑的用途。

Description

治療肝癌之方法

本發明係關於用於治療肝癌(例如，肝細胞癌(HCC))及其變體之化合物及組合物。

肝癌、尤其肝細胞癌(HCC) 分別係全世界男性及女性中之第5大及第8大惡性病。肝癌每年導致662,000人死亡，佔癌症相關死亡之約三分之一。其較乳癌及結腸癌更普遍。大約75%至80%之HCC病例出現在亞洲。 美國癌症協會(American Cancer Society)估計美國2015年原發性肝癌及肝內膽管癌為： ● 將診斷出約35,660個新病例(25,510個男性及10,150個女性)，及 ● 約24,550人(17,030個男性及7,520個女性)將死於該等癌症。 診斷出肝癌時之平均年齡係63。多於95%診斷患有肝癌之人為45歲或更大。約3%在35歲與44歲之間，且約2%小於35歲。 由於僅10%-20%之肝細胞癌可藉由手術完全去除，故通常預後差。若癌症不可完全去除，則疾病通常在3至6個月內致命。此部分係由於對患有大腫瘤之患者的診斷延誤所致，但亦係由於高HCC盛行率地區缺少醫學專家及設施所致。然而，存活可變化，且偶爾人可存活遠長於6個月。由於批准索拉菲尼(sorafenib，Nexavar®)用於晚期肝細胞癌，轉移或不可切除肝細胞癌之預後近期已得到改良。 C型肝炎係HCC之重要風險因素。估計全世界有150-200百萬人感染C型肝炎，且每年約343,000人因C型肝炎所致之肝癌死亡。無可用之有效抗C型肝炎疫苗。 其他病因包括B型肝炎、酒精性肝硬化、血色素沈積症、自體免疫肝炎、膽汁性肝硬化及黃麴毒素B攝取。 因此，需要用於治療肝癌、例如肝細胞癌之新療法。下文將在編號段落中闡述本發明。本發明者有數據表明，在HCC中存在HER信號傳導之失調，且泛-HER抑制劑(例如，式(I)化合物)可用於治療HCC。

1. 因此提供式(I)化合物：(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其用於治療肝癌，例如HCC、肝內膽管癌、血管肉瘤(血管內皮細胞瘤)及繼發性肝癌，尤其HCC。 2. 如段落1所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物係：或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如段落1或2所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物係作為游離鹼提供。 4. 如段落1至3中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物係作為醫藥調配物投與。 5. 如段落1至4中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係經口(例如以錠劑或膠囊形式)投與。 6. 如段落1至5中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係每天兩次投與。 7. 如段落1至6中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物之每一劑量係在100 mg至900 mg之範圍內。 8. 如段落7所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物之每一劑量係在200 mg至500 mg之範圍內。 9. 如段落8所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含其任一者之醫藥組合物，其中每一劑量係在300 mg至400 mg範圍內，例如300 mg。 10. 如段落1至9中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、上述任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含其任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或醫藥組合物係以包含連續28天療法之治療週期投與。 11. 如段落10所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含其任一者之醫藥組合物，其中投與多個治療週期，例如投與1至100個治療週期，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99個治療週期。 12. 如段落1至11中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係作為單一療法採用。 13. 如段落1至12中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含其任一者之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係以組合療法採用。 14. 如段落13所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該組合療法包含(例如)選自包含以下各項之群之化學治療劑：多柔比星(doxorubicin)、鉑劑(platin，例如順鉑(cisplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX及其兩種或更多種之組合。 15. 如段落14所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中化學療法係5-氟尿嘧啶及順鉑之組合或順鉑及卡培他濱之組合。 16. 如段落13至16中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中組合療法包含索拉菲尼或FGFR抑制劑。 17. 如段落13至16中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中組合療法包含免疫檢查點抑制劑，例如PD-1抑制劑或PDL-1抑制劑。 18. 如段落13至18中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中組合療法包含DHODH抑制劑，例如2-(3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸或其醫藥上可接受之鹽。 19. 如段落1至18中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該肝癌係肝細胞癌、肝內膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌及其組合。 20. 如段落19所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中該肝癌係肝細胞癌。 21. 如段落1至20中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其醫藥上可接受之鹽)或包含其之醫藥組合物，其中該肝癌難治，例如對於化學療法難治。 22. 式(I)化合物：(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其用於治療肝癌，例如HCC、肝內膽管癌、血管肉瘤(血管內皮細胞瘤)及繼發性肝癌，尤其HCC。 23. 如段落22所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物係：或其醫藥上可接受之鹽。 24. 如段落22或23中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物係作為游離鹼提供。 25. 如段落22至24中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物係作為醫藥調配物投與。 26. 如段落22至25中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係經口投與，例如作為錠劑或膠囊投與。 27. 如段落22至26中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係每天兩次投與。 28. 如段落22至27中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中式(I)化合物之每一劑量係在100 mg至900 mg之範圍內。 29. 如段落28所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中式(I)化合物之每一劑量係在200 mg至500 mg之範圍內。 30. 如段落29所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中每一劑量係在300 mg至400 mg之範圍內，例如300 mg。 31. 如段落22至30中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物或醫藥組合物係以包含連續28天療法之治療週期投與。 32. 如段落31所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中投與多個治療週期，例如投與1至100個治療週期，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99個治療週期。 33. 如段落22至32中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係作為單一療法採用。 34. 如段落22至32中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係以組合療法採用。 35. 如段落34所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該組合療法包含(例如)選自包含以下各項之群之化學治療劑：多柔比星、鉑劑(例如、順鉑或奧沙利鉑)、吉西他濱、卡培他濱、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX及其兩種或更多種之組合。 36. 如段落35所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物，其中化學療法係5-氟尿嘧啶及順鉑之組合或順鉑及卡培他濱之組合。 37. 如段落34至36中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該組合療法包含索拉菲尼或FGFR抑制劑。 38. 如段落34至37中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該組合療法包含免疫檢查點抑制劑，例如PD-1抑制劑或PDL-1抑制劑。 39. 如段落34至38中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該組合療法包含DHODH抑制劑，例如2-(3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸或其醫藥上可接受之鹽。 40. 如段落22至39中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該肝癌係肝細胞癌、肝內膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌及其組合。 41. 如段落40所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中該肝癌係肝細胞癌。 42. 如段落22至41中任一段落所使用之式(I)化合物(包括其鏡像異構物、其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之醫藥組合物之用途，其中患者患有難治癌症。 43. 產生式(I)化合物：(包括其鏡像異構物或其任一者之醫藥上可接受之鹽)或包含上述任一者之組合物之方法，該化合物或組合物用於治療肝癌，例如HCC、肝內膽管癌、血管肉瘤(血管內皮細胞瘤)及繼發性肝癌，尤其HCC。 44. 如段落43之方法，其中該式(I)化合物係：或其醫藥上可接受之鹽。 45. 如段落43或44之方法，其中該式(I)化合物係作為游離鹼提供。 46. 如段落43至45中任一段落之方法，其中該式(I)化合物係作為醫藥調配物投與。 47. 如段落43至46中任一段落之方法，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係經口投與，例如作為錠劑或膠囊投與。 48. 如段落43至47中任一段落之方法，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係每天兩次投與。 49. 如段落43至48中任一段落之方法，其中式(I)化合物之每一劑量係在100 mg至900 mg之範圍內。 50. 如段落49之方法，其中式(I)化合物之每一劑量係在200 mg至500 mg之範圍內。 51. 如段落之方法，其中每一劑量係在300 mg至400 mg之範圍內，例如300 mg。 52. 如段落43至51中任一段落之方法，其中該式(I)化合物或醫藥組合物係以包含連續28天療法之治療週期投與。 53. 如段落52之方法，其中投與多個治療週期，例如投與1至100個治療週期，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99個治療週期。 54. 如段落43至53中任一段落之方法，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係作為單一療法採用。 55. 如段落43至53中任一段落之方法，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係以組合療法採用。 56. 如段落55之方法，其中該組合療法包含(例如)選自包含以下各項之群之化學治療劑：多柔比星、鉑劑(如：順鉑或奧沙利鉑)、吉西他濱、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX及其中兩種或更多種之組合。 57. 如段落56之方法，其中化學療法係5-氟尿嘧啶與順鉑之組合或順鉑與卡培他濱之組合。 58. 如段落55至57中任一段落之方法，其中該組合療法包含選自包含索拉菲尼或FGFR抑制劑之群之靶向療法。 59. 如段落55至58中任一段落之方法，其中該組合療法包含免疫檢查點抑制劑，例如PD-1抑制劑或PDL-1抑制劑。 60. 如段落55至59中任一段落之方法，其中該組合療法包含DHODH抑制劑，例如2-(3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸或其醫藥上可接受之鹽。 61. 如段落43至60中任一段落之方法，其中該肝癌係肝細胞癌、肝內膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌及其組合。 62. 如段落61之方法，其中該肝癌係肝細胞癌。 63. 如段落35至45中任一段落之方法，其中患者患有難治癌症。

在一個實施例中，式(I)化合物係(R )-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氫-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺，亦稱為瓦利替尼：或其醫藥上可接受之鹽。 除非上下文另外指示，否則如本文中所採用式(I)化合物包括其鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、瓦利替尼及瓦利替尼鹽。 因此本文中所揭示關於式(I)化合物之實施例亦明確地擴展至瓦利替尼。 本文中所揭示之式(I)化合物係泛-HER抑制劑。 如本文中所採用之泛-HER抑制劑係指抑制來自ErbB家族蛋白質(即ErbB-1 (亦稱為HER1及EGFR)、ErbB-2 (HER2)、ErbB-3 (HER3)及ErbB-4(HER4))之至少兩種分子之分子。 在一個實施例中，式(I)化合物至少抑制HER1及HER2、HER1及HER4、HER2及HER4、HER1及HER3、HER2及HER3或HER3及HER4之活性。 在一個實施例中，式(I)化合物至少抑制HER1、HER2及HER3之活性。 在一個實施例中，式(I)化合物至少抑制HER1、HER2及HER4之活性，例如直接抑制HER1、HER2及HER4之活性。 在一個實施例中，式(I)化合物抑制HER2、HER3及HER4之活性。 在一個實施例中，式(I)化合物抑制HER1、HER2、HER3及HER4之活性，例如直接抑制HER1、HER2及HER4之活性且間接抑制HER3之活性。 如所採用之抑制劑係指(例如)當在相關活體外分析中量測時，使相關生物活性降低(例如) 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。 直接抑制係抑制劑直接結合至靶分子或以物理方式阻斷結合相互作用，以抑制生物活性，或當抑制劑抑制靶分子透過磷酸化進行活化時。 如本文中所採用之間接抑制係指由於直接抑制不同於間接抑制之實體之標靶而造成抑制該生物活性。 如本文中所採用之鏡像異構物係指一種鏡像異構物、例如R 鏡像異構物或S 鏡像異構物，特定言之R 鏡像異構物呈鏡像異構性超量，例如超過50%之鏡像異構性超量，例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%之鏡像異構性超量。 如本文中所採用之「包含其之醫藥組合物」係指與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑一起調配之包括其鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、瓦利替尼或瓦利替尼鹽之式(I)化合物。 因此，在一個實施例中，式(I)化合物係作為醫藥調配物投與，該醫藥調配物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，例如經調配用於經口投與，尤其經調配為錠劑或膠囊。 在一個實施例中，式(I)化合物之劑量係25 mg/Kg至100 mg/Kg，例如30 mg/Kg、35 mg/Kg、40 mg/Kg、45 mg/Kg、50 mg/Kg、55 mg/Kg、60 mg/Kg、65 mg/Kg、70 mg/Kg、75 mg/Kg、80 mg/Kg、85 mg/Kg、90 mg/Kg、95 mg/Kg或100 mg/Kg。 在一個實施例中，式(I)化合物係一天一次投與，例如每次劑量在100 mg至900 mg範圍內，尤其每一劑量為100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。 在一個實施例中，式(I)化合物係一天一次投與，每週投與1-7天，例如每週投與2、3、4、5或6天，尤其每次劑量在100 mg至900 mg範圍內，尤其每一劑量為100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。 在一個實施例中，式(I)化合物係每天兩次投與，例如每次劑量在100 mg至900 mg範圍內，尤其每一劑量為100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。 在一個實施例中，式(I)化合物之劑量係每天兩次投與，例如每週投與1-7天，例如每週投與2、3、4、5或6天，尤其每次劑量在100 mg至900 mg範圍內，尤其每一劑量為100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。 在一個實施例中，式(I)化合物係以(例如)本文中所揭示之劑量一週一次投與。 在一個實施例中，式(I)化合物係作為組合療法之部分投與。 如本文中所採用之「投與組合療法」不需要組合採用之療法同時投與。 如本文中所採用之組合療法係指在相同治療時期期間(即與接續性療法相反)所採用之兩種或更多種治療模式。 如本文中所採用之兩種或更多種治療模式係指至少兩種具有不同作用模式及/或不同活性及/或不同投與途徑之療法。 在一個實施例中，組合療法包含化學治療劑。令人驚訝的是，式(I)化合物可使化學療法抗性癌症對治療(包括用化學治療劑治療)敏化。 瓦利替尼在作為單一療法採用時具有顯著抗癌活性。然而，即使當患者在瓦利替尼不存在下對化學療法不反應時，當瓦利替尼以組合療法、尤其與化學療法組合採用時仍觀察到增加之效能。儘管不希望受限於理論，但在抗性或難治患者中，投與瓦利替尼似乎恢復化學療法之至少一些治療活性。 因此如本文中所採用之對化學療法之敏化僅係指以下事實：式(I)化合物與化學療法組合之組合與單獨採用之一或兩種療法相比具有增加之效能。本發明之敏化治療可用於對治療(例如，化學療法)具有主要抗性之患者。本發明之敏化治療可用於對治療(例如，化學療法)具有次要抗性之患者。本發明之敏化治療可用於不顯示抗性之患者，試圖避免其變得具有抗性。 因此，在一個實施例中，如本文中所採用之使癌症患者對化學療法敏化係指與未經式(I)化合物處理之「相同」癌細胞相比，使癌細胞對化學療法之治療/殺死效應及/或對式(I)化合物(例如，瓦利替尼)或相互地對兩種療法更敏感。 除非上下文另外指示，否則難治及抗性在本文中可互換使用，係指癌症對療法不反應或對療法反應較差之情形。 除非上下文另外指示，否則化學治療劑及化學療法或細胞毒性劑在本文中可互換使用。 如本文中所採用之化學療法意欲指對惡性細胞及組織具「選擇性」破壞性之特異性抗瘤化學藥劑或藥物，例如烷基化劑、抗代謝物(包括胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制劑)、蒽環、抗微管藥劑(包括植物鹼)、拓樸異構酶抑制劑、parp抑制劑及其他抗腫瘤藥劑。選擇性在此上下文中之使用不嚴格，此當然係由於許多該等藥劑具有嚴重副作用。 化學療法之具體實例包括索拉菲尼、多柔比星、5-氟尿嘧啶(5-FU)、太平洋紫杉醇(paclitaxel，例如亞伯杉烷(abraxane)或多西他賽(docetaxel))、卡培他濱、伊立替康(irinotecan)及鉑劑(例如，順鉑及奧沙利鉑)或其組合。 較佳劑量可由開業醫師基於所治療癌症之性質來選擇。 可用於本發明之方法中之烷基化劑之實例包括烷基化劑氮芥、亞硝基脲、四嗪、氮丙啶、鉑劑及衍生物及非古典烷基化劑。 含有鉑之化學治療劑(亦稱為鉑劑)之實例包括順鉑、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑、沙鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、三鉑(triplatin)及脂質體順鉑(lipoplatin，順鉑之脂質體形式)，尤其順鉑、卡鉑及奧沙利鉑。 端視確切癌症，順鉑之劑量範圍為約20 mg/m² 至約270 mg/m² 。通常，劑量係在約70 mg/m² 至約100 mg/m² 之範圍內。 氮芥包括甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及白消安(busulfan)。 亞硝基脲包括N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)及司莫司汀(semustine，MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)及鏈佐黴素(streptozotocin)。四嗪包括達卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)及替莫唑胺(temozolomide)。 氮丙啶包括噻替派(thiotepa)、絲裂黴素(mytomycin)及地吖醌(diaziquone，AZQ)。 可用於本發明之方法中之抗代謝物之實例包括抗葉酸(例如，胺甲喋呤(methotrexate)及培美曲塞(pemetrexed))、嘌呤類似物(例如，硫代嘌呤(例如，硫唑嘌呤、巰嘌呤、硫代嘌呤)、氟達拉濱(fludarabine，包括磷酸鹽形式)、噴司他汀(pentostatin)及克拉屈濱(cladribine))、嘧啶類似物(例如氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶及其前藥(例如，卡培他濱[Xeloda®]))、氟尿苷、吉西他濱、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、鹽酸雷替曲塞(妥妙得適) (raltitrexed(tomudex) hydrochloride)、克拉屈濱及6-氮尿嘧啶。 可用於本發明之方法中之蒽環之實例包括道諾黴素(daunorubicin，Daunomycin)、道諾黴素(脂質體)、多柔比星(阿德力黴素(Adriamycin))、多柔比星(脂質體)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)及蒽環類似物，尤其多柔比星。 可用於本發明之方法中之抗微管藥劑之實例包括長春花生物鹼(vinca alkaloid)及紫杉烷。 長春花生物鹼包括完全天然之化學物質，例如長春新鹼(vincristine)及長春鹼(vinblastine)，以及半合成長春花生物鹼，例如長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)及長春氟寧(vinflunine)。 紫杉烷包括太平洋紫杉醇、多西他賽、亞伯杉烷、卡巴他賽(carbazitaxel)及其衍生物。如本文中所採用之紫杉烷之衍生物包括諸如紫杉醇之紫杉烷之再調配物，例如呈膠束調配物，衍生物亦包括化學衍生物，其中採用合成化學將紫杉烷起始材料改質。 可用於本發明之方法中之拓樸異構酶抑制劑包括I型拓樸異構酶抑制劑、II型拓樸異構酶抑制劑及II型拓樸異構酶毒物。I型抑制劑包括托泊替康(topotecan)、伊立替康、因多替康(indotecan)及因帝密替康(indimitecan)。II型抑制劑包括金雀異黃酮及具有以下結構之ICRF 193：。 II型毒物包括安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)及多柔比星以及氟喹啉酮。 在一個實施例中，所採用化學治療劑之組合係(例如)鉑劑及5-FU或其前藥，例如順鉑或奧沙利鉑(oxaplatin)及卡培他濱或吉西他濱，例如FOLFOX。 在一個實施例中，化學療法組合包含鉑劑，例如順鉑及氟尿嘧啶或卡培他濱。 在一個實施例中，化學療法組合係卡培他濱及奧沙利鉑(Xelox)。 在一個實施例中，化學療法係醛葉酸與5-FU之組合，視情況與奧沙利鉑之組合。 在一個實施例中，化學療法係醛葉酸、5-FU及伊立替康(FOLFIRI)之組合，視情況與奧沙利鉑(FOLFIRINOX)之組合。方案由以下各項組成：伊立替康(180 mg/m² IV，經90分鐘)同時投與醛葉酸(400 mg/m² [或2 × 250 mg/m² ] IV，經120分鐘)；隨後投與氟尿嘧啶(400 mg/m² -500 mg/m² IV濃注物)，然後投與氟尿嘧啶(2400 mg/m² -3000 mg/m² ，靜脈內輸注46小時)。通常每兩週重複此週期。上文所顯示之劑量在週期之間可改變。 在一個實施例中，化學療法組合採用微管抑制劑(例如，硫酸長春新鹼、埃博黴素A (epothilone A)、N-[2-[(4-羥基苯基)胺基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺醯胺(ABT-751))，紫杉醇源化學治療劑(例如，太平洋紫杉醇、亞伯杉烷或多西他賽)或其組合。 在一個實施例中，化學療法組合採用mTor抑制劑。mTor抑制劑之實例包括：依維莫司(everolimus，RAD001)、WYE-354、KU-0063794、百白黴素(papamycin，西羅莫司(Sirolimus))、替西羅莫司(Temsirolimus)、地伏莫司(Deforolimus，MK-8669)、AZD8055及BEZ235 (NVP-BEZ235)。 在一個實施例中，化學療法組合採用MEK抑制劑。MEK抑制劑之實例包括：AS703026、CI-1040 (PD184352)、AZD6244 (司美替尼(Selumetinib))、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126-EtOH、BIX 02189或BIX 02188。 在一個實施例中，化學療法組合採用AKT抑制劑。AKT抑制劑之實例包括：MK-2206及AT7867。 在一個實施例中，組合採用極光激酶(aurora kinase)抑制劑。極光激酶抑制劑之實例包括：極光A抑制劑I、VX-680、AZD1152-HQPA (巴拉塞替(Barasertib))、SNS-314甲磺酸鹽、PHA-680632、ZM-447439、CCT129202及禾比瑞丁(Hesperadin)。 在一個實施例中，化學療法組合採用p38抑制劑，例如如WO2010/038086中所揭示者，例如N -[4-({4-[3-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H -吡唑-5-基)脲基]萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺。 在一個實施例中，組合採用Bcl-2抑制劑。Bcl-2抑制劑之實例包括：甲磺酸奧巴克拉(obatoclax mesylate)、ABT-737、ABT-263(那維克拉(navitoclax))及TW-37。 在一個實施例中，化學療法組合包含抗代謝物，例如卡培他濱(xeloda)、磷酸氟達拉濱、氟達拉濱(fludara)、地西他濱、雷替曲塞(妥妙得適)、鹽酸吉西他濱及克拉屈濱。 在一個實施例中，化學療法組合包含更昔洛韋(ganciclovir)，其可有助於控制免疫反應及/或腫瘤血管形成。 在一個實施例中，組合療法包含PARP抑制劑。 在一個實施例中，PARP抑制劑係一或多種獨立地選自以下各項之化合物： MP-124 PARP-1抑制劑(結構未顯示)；及ABT-737 PARP-1及PARP-2抑制劑： 。 在一個實施例中，組合療法包含拓樸異構酶抑制劑。 在一個實施例中，本發明之療法並非與化學療法同時投與。 不與如本文中所採用之化學治療劑同時採用係指以下事實：本發明之治療方案與化學治療劑之治療方案不重疊。 在一個實施例中，本發明之療法並非作為化學敏化劑投與。 在一個實施例中，化學療法包括癌代謝之抑制劑，其特異性抑制DHODH酶之活性。 在一個實施例中，DHODH抑制劑係選自包含以下各項之群：特立氟胺(teriflunomide)、來氟米特(leflunomide)及式(II)化合物(揭示於以引用方式併入本文中之WO2008/077639中)：(II) 其中： 基團G¹ 中之一者代表氮原子或基團CR^C 且另一基團代表CR^C ； G² 代表氮原子或基團CR^d ； R¹ 代表選自以下各項之基團：氫、鹵素、可視情況經1、2或3個選自包含鹵素、羥基之群之取代基取代之C_1-4 烷基及可視情況經1、2或3個選自鹵素及羥基之取代基取代之C_3-8 環烷基； R² 代表選自以下各項之基團：氫、鹵素、羥基、可視情況由1、2或3個選自包含鹵素、羥基之群之取代基取代之C_1-4 烷基、可視情況經1、2或3個選自鹵素及羥基之取代基取代之C_3-8 烷基； R^a 、R^b 及R^c 獨立地代表選自包含以下各項之群之基團：氫、鹵素、視情況由1、2或3個選自包含鹵素、羥基之群之取代基取代之C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基； R^d 代表選自以下各項之基團：氫、鹵素、羥基、可由1、2或3個選自包含鹵素、羥基之群之取代基取代之C_1-4 烷基、可視情況經1、2或3個選自包含鹵素、羥基之群之取代基取代之C_1-4 烷氧基及可視情況經1、2或3個選自鹵素及羥基之取代基取代之C_3-8 環烷氧基； G³ 及G⁴ 之一係氮原子，且另一者係CH； M係氫或醫藥上可接受之陽離子。 在一個實施例中，式(II)化合物具有以下限制條件：當基團R^a 及R^b 之至少一者代表氫原子且G² 係基團CR^d 時，則R^d 代表選自以下各項之基團：可視情況經1、2或3個選自鹵素、羥基之取代基取代之C_1-4 烷氧基、可視情況經1、2或3個選自鹵素及羥基之取代基取代之C_3-8 環烷氧基。 在一個實施例中，DHODH抑制劑係2-(3, 5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸(在本文中稱為ASLAN003)或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，DHODH抑制劑係選自特立氟胺、來氟米特、布喹那(brequinar)、阿托伐醌(atovaquone)； 一種式(II )化合物：(II ) 其中 R³ 係CF₂ CF₃ 、CF₃ 、OCH₂ CH₃ 或CH₂ CH₃ ； R⁴ 係F、CH₃ 、CF₃ 、SF₃ 或CL，或 其任一者之醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本發明之療法不與DHODH抑制劑組合採用。 如本文中所採用之DHODH抑制劑係指尤其在活體內抑制二氫乳清酸去氫酶之活性的化合物。上文所述之式(II)化合物係DHODH抑制劑之實例。該等化合物揭示於以引用方式併入本文中之WO2008/077639中。 可用於本發明之方法中之DHODH抑制劑之其他實例包括： ● 具有以下結構之特立氟胺：及揭示於以引用方式併入本文中之WO97/34600中之化合物； ● 具有以下結構之來氟米特：● 揭示於以引用方式併入本文中之WO99/45926中的式(1)之DHODH抑制劑； ● 揭示於以引用方式併入本文中之WO2003/006425中之式(I)化合物； ● 揭示於以引用方式併入本文中之WO2004/056746中的式(I)之DHODH抑制劑； ● 揭示於以引用方式併入本文中之WO2006/022442中之式(I)化合物；及 ● 揭示於以引用方式併入本文中之WO2009/021696中之DHODH抑制劑。 適宜DHODH抑制劑之鹽包括揭示於各自以引用方式併入本文中之WO2010/102826、WO2010/10225及WO2010/102824中之彼等。 在一個實施例中，組合包含檢查點抑制劑。 檢查點抑制劑係獨立地選自： AZD-6672 CHK1及CHK2抑制劑(在無細胞分析中具有約5 nM之IC50，具有抗CAM、Yes、Fyn、Lyn、Hck及Lck之較低潛在活性)； PF-477736 係CHK1及CHK2抑制劑(在無細胞分析中具有0.49 nM之K_I 的ATP-競爭性CHK1抑制劑。分子亦抑制VEGFR2、極光-A、FGFR3、Flt3、Fms (CSF-1R)、Ret及Yes。其顯示對CHK1之選擇性相對於對CHK2大約100倍)； V155422 、 V155991 及 V158411 係CHK1及CHK2抑制劑， V158411具有以下性質； LY2606368 ； LY2603618 係選擇性強效CHK1抑制劑； MK-8776 係選擇性CHK1抑制劑(在無細胞分析中具有3 nM之IC50。分子顯示針對CHK2之500倍選擇性)； CHIR124 係CHK1抑制劑(係在無細胞分析中具有0.3 nM之IC50的新穎及強效抑制劑。其顯示針對CHK2之2,000倍選擇性及針對CDK2/4及Cdc2之500倍至5000倍較低活性)； 去溴海綿生物鹼 (SKF 108753) 係抑制CHK1及CHK2之源自海綿之天然產物； GDC-0425 係選擇性CHK1抑制劑；GDC-0575 (結構未給出)； CCT245737 ； SB 218078 CHK1抑制劑； ； TCS 2312 CHK1抑制劑，KI 0.38 nM，EC50 60 Nm； CCT244747 CHK1抑制劑； GNE-900 CHK1抑制劑； SAR-020106 CHK1抑制劑； UCN-01 非選擇性CHK1抑制劑； CP-466722 係不抑制ATR之強效ATM抑制劑。該分子亦抑制Pi3K及PIKK； KU55933 係強效及選擇性ATM抑制劑(相對於 DNA-PK、Pi3K/Pi4K、ATR及mTOR)，其IC50為13 nM且KI為2.2 mM； KU59403 係ATM抑制劑； KU60019 係ATM抑制劑； NU6027 係強效ATR抑制劑； VE-821 係ATR之強效及選擇性ATP競爭性抑制劑，其K_I 為13 nM且IC50為26 nM； VE-822 係選擇性ATR抑制劑，其K_I 為0.2 nM且相對於ATM選擇性為約150倍； PD-321852 係CHK1及WEE1抑制劑； PD-407824 係CHK1及WEE1抑制劑； CCT241533 係相對於CHK1選擇性為約63倍之CHK2抑制劑； PV1019 係CHK2抑制劑； ； 以下文章揭示某些檢查點抑制劑：Drugs Fut 2003, 28(9): 881 Cell cycle inhibitors for the treatment of cancer Kong, N., Fotouhi, N., Wovkulich, P.M., Roberts, J；Novel pyrrole derivatives as selective CHK1 inhibitors: design, regioselective synthesis and molecular modelling Med. Chem. Commun., 2015,6, 852-859； PLoS One 2010； 5(8): e12214. Binding of protein kinase inhibitors to synapsin I inferred from pair-wise binding site similarity measurements。在一個實施例中，檢查點抑制劑係PARP抑制劑。PARP抑制劑之實例揭示於US7449464及US8071623中。此段落中所揭示之化合物係以引用方式併入本文中。在一個實施例中，檢查點抑制劑係對檢查點蛋白具有特異性之抗體或結合片段，尤其本文中所揭示者。 在一個實施例中，其中檢查點激酶抑制劑係獨立地選自： 3-[(胺基羰基)胺基]-5-(3-氟苯基)-N-(3S)-3-六氫吡啶基-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽； (3R,4S)-4-[[2-(5-氟-2-羥基苯基)-6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-α,α-二甲基-3-吡咯啶甲醇二鹽酸鹽； 4,4'-二乙醯基二苯基脲雙(胍基腙)二甲苯磺酸鹽； 9-羥基-4-苯基-吡咯並[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮； (R)-α-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H-吡咯並[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮雜-8-基]-環己烷乙醯胺； 9,10,11,12-四氫-9,12-環氧-1H-二吲哚並[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯並[3,4-i][1,6]苯并二氮雜環辛四烯-1,3(2H)-二酮； 4'-[5-[[3-[(環丙基胺基)甲基]苯基]胺基]-1H-吡唑-3-基]-[1,1'-聯苯]-2,4-二醇；及 (R)-5-((4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吡嗪-2-甲腈(CCT245737)。 在一個實施例中，患者群體係HER 1陽性。 在一個實施例中，患者群體係HER 2陽性。 在一個實施例中，患者群體係HER 3陽性。 在一個實施例中，患者群體係HER 4陽性。 在一個實施例中，目標患者群體係EGFR及HER2陽性或經HER2擴增。 在一個實施例中，該等肝癌細胞具有增加之HER1磷酸化程度。 在一個實施例中，該等肝癌細胞具有增加之HER2磷酸化程度。 在一個實施例中，該等癌細胞具有增加之HER3磷酸化程度。 在一個實施例中，該等肝癌細胞具有增加之HER4磷酸化程度。 在一個實施例中，所治療之患者群體具有HER路徑活化，例如由大量磷酸化之下游信號傳導蛋白(例如，選自pAKT及pERK)所指示。 在一個實施例中，目標患者群體患有索拉菲尼抗性肝癌。 在一個實施例中，治療為輔助療法，例如手術後或化學療法後。 在一個實施例中，治療為前導性療法。 在一個實施例中，本發明之療法係與去除部分或全部癌組織之手術組合採用，例如本發明之治療係手術後之輔助療法或(例如)增加手術成功可能性之前導性療法。後者可藉由(例如)縮小腫瘤或降低轉移或類似事件之可能性來達成。 在一個實施例中，腫瘤係實體腫瘤。在一個實施例中，本發明之治療適於治療繼發性腫瘤。在一個實施例中，癌症係轉移癌症。在一個實施例中，本發明之治療適於治療原發性癌症及轉移癌症。 在一個實施例中，投與本發明之療法以治療原發性肝癌。 在一個實施例中，投與本發明之療法以治療繼發性肝癌。 在一個實施例中，肝癌係肝細胞癌。 在一個實施例中，患者係難治癌症患者，例如其癌症展現對其他抗癌療法(例如，化學療法)之抗性之患者。 在一個實施例中，患者係哺乳動物，例如人類。 在一個實施例中，人類患者係成年人，例如在18歲以上。在一個實施例中，人類患者係兒童或青少年，例如在18歲以下。 如本文中所使用之肝癌係指肝之癌症，例如肝細胞癌、纖維板層癌、肝內膽道癌、血管肉瘤及肝母細胞瘤。 在一個實施例中，肝癌係肝細胞癌(HCC)。 在一個實施例中，癌症係纖維板層癌。 如本文中所採用之原發性肝癌係在肝中開始或起源之癌症。 在一個實施例中，癌症不擴展至非肝細胞膽道癌。 在一個實施例中，癌症係膽管癌。 如本文中所採用之繼發性肝癌係在肝外開始或起源並擴散至肝之癌症。 如本文中所採用之治療係指以下情形：患者患有諸如癌症之疾病或病症且投與本發明之藥劑以穩定疾病、延遲疾病、改善疾病、使疾病緩解、維持疾病消退或治癒疾病。 如本文中所採用之預防係指投與本發明之藥劑，以防止諸如癌症之疾病之發展。如本文中所採用之治療包括投與本發明之藥劑用於治療或預防。 如本文中所採用之治療有效量係指在治療或預防之情況下引發期望之藥理學效應之劑量。 在一個實施例中，在本文方法中所採用之一或多種療法係節拍器式的，即用低劑量之抗癌藥物持續或頻繁治療，通常同時給予其他治療方法。 在一個實施例中，使用多個治療(例如，化學療法)週期，例如2、3、4、5、6、7、8個週期。 在一個實施例中，在本發明之組合療法中所採用之化學療法之劑量低於在「單一療法」中所採用之化學療法之劑量(其中當採用化學療法藥劑之組合時，單一療法可包括所採用化學療法之劑量)。 在一個實施例中，本發明之療法係與癌症療法之補充療法組合投與，例如用於惡病質(例如，癌症惡病質)之治療，例如S-吲哚洛爾(S-pindolol)、S-甲吲洛爾(S-mepindolol)或S-波吲洛爾(S-bopindolol)。適宜劑量可在每天2.5 mg至100 mg之範圍內，例如2.5 mg至50 mg，條件係該日期間投與單一劑量或作為多次劑量給予之多次劑量。 在本說明書之上下文中，「包含」應理解為「包括」。 包含某些要素之本發明各態樣亦意欲擴展至「由相關要素組成」或「基本上由相關要素組成」之替代實施例。 正面列舉之實施例可在本文中用作放棄聲明之基礎。 本文中所提及之所有參考文獻係以引用方式明確併入。 現將參照以下實例闡述本發明，該等實例僅具闡釋性且不應以任何方式理解為限制本發明之範疇。實例 實例 1 使用共表現HER1、HER2及HER3受體之SCID小鼠中之源自HCC患者之異種移植物模型(HCC29-0909A) [Cancer Res August 1, 2015；752674 (AACR Abstract 2674): Activity of BAY1082439, a balanced PI3Ka/b inhibitor, in gastric cancer Huynh T. Hung、Richard Ong、Katja Haike、Elissaveta Petrova、Mei Ling Chong、Marie Loh、Bhaskar Bhattacharya、Richie Soong及Ningshu Liu.]，以評估泛-HER抑制劑瓦利替尼，其具有化學名稱(R )-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氫-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(ASLAN001)。當腫瘤達到大約100 mm³ -150 mm³ 之大小時，開始投用瓦利替尼。每週兩次實施二維量測並基於下式計算腫瘤體積：腫瘤體積= [(長度) × (寬度² ) × (p/6)]。 如下對小鼠之組投藥： 對照組組1僅接受媒劑， 組2接受25 mg/Kg之ASLAN001 BID (每天兩次)， 組3接受50 mg/Kg之ASLAN001 BID (每天兩次)，及 組4接受100 mg/Kg之ASLAN001 BID (每天兩次)。 結果顯示於圖1至圖3中。結果 ： 瓦利替尼治療強效地抑制腫瘤生長，且在投用100 mg/kg BID時觀察到腫瘤完全消退。另外，瓦利替尼在所有劑量下皆耐受良好。瓦利替尼治療2天及14天後所取之腫瘤溶解產物之西方墨點分析揭示，HER1-3、RAS/RAF/MEK/MAPK、p70S6K、S6核糖體、4EBP1、Cdc-2及視網膜母細胞瘤之磷酸化受到顯著抑制。結論 ： 數據顯示，在肝癌PDX模型中，瓦利替尼強效地抑制癌細胞增殖並調節若干個生長及存活路徑。在臨床環境中，與不可逆泛-HER抑制劑(例如，來那替尼(Neratinib)及達克替尼(Dacomitinib))相比，瓦利替尼具有已顯著改良之毒性概況。鑒於瓦利替尼在HCC之PDX模型中之穩健且可耐受的抗腫瘤活性，此指示瓦利替尼具有在臨床中用於治療肝癌之潛能。實例 2 圖4-6顯示投與25 mg/kg、50 mg/kg及100 mg/kg瓦利替尼後，來自HCC之另一共表現HER2/HER3之PDX模型HCC01-0708之數據。所生成之數據顯示，瓦利替尼在HCC01-0708 PDX模型中抑制腫瘤生長。數據亦顯示12天之治療後，對MAPK路徑之穩健抑制。實例 3 進行活體外實驗，以研究瓦利替尼是否誘導HCC細胞系之細胞凋亡。 使HCC細胞在具有10% FBS及具有不同濃度之瓦利替尼的細胞培養基中生長。使用Muse膜聯蛋白V及死細胞分析套組及Muse細胞分析儀，在24小時及48小時之時間點分析細胞凋亡概況。量測早期凋亡細胞(經鑑別為膜聯蛋白V-PE陽性且死細胞標記物陰性)並繪圖。 圖7顯示實驗之結果。如可觀察到的，在培育48小時後，瓦利替尼能夠誘導所測試所有HCC細胞系之早期細胞凋亡。瓦利替尼對索拉菲尼抗性細胞(Huh7-SorR)尤其有效，其中當使用高劑量之瓦利替尼時，觀察到幾乎70%之早期細胞凋亡，此表明瓦利替尼可在使用索拉菲尼後進展之患者中有效。 圖8顯示在瓦利替尼之存在下培養48小時後，PLC/PRF/5 (PLC)細胞之細胞凋亡概況。注意到細胞凋亡細胞百分比之增加與增加之瓦利替尼濃度相關。 綜上所述，活體外結果表明瓦利替尼用做HCC、尤其難治HCC治療之高潛能。實例 4 實施活體外實驗以檢查瓦利替尼對索拉菲尼敏感性及索拉菲尼抗性肝細胞癌細胞系二者之增殖的效應。 測試4個肝細胞系，Hep3B、C3A及PLC5為索拉菲尼敏感性且Hep3B-SorR為索拉菲尼抗性。Hep3B-SorR細胞系係藉由在含有濃度遞增之索拉菲尼的細胞培養基中培養Hep3B細胞一段時間而生成。 將該等細胞系與多個濃度之瓦利替尼在補充有1% FBS及1% DMSO之細胞培養基中一起培育72小時。使用WST1試劑在基於ELISA之比色分析中測定細胞增殖。使用Graphpad Prism來繪製圖表並計算IC₅₀ 。 結果顯示於圖9中並展示，對於索拉菲尼敏感性及索拉菲尼抗性細胞系二者而言，瓦利替尼有效地抑制肝細胞癌之細胞增殖。實例 5 在肝細胞癌PLC/PRF/5細胞中研究瓦利替尼對MAPK、HER及細胞凋亡信號傳導路徑之效應。 使PLC/PRF/5細胞系在具有10% FBS及具有多個濃度之瓦利替尼之細胞培養基中生長24小時，然後使細胞溶解用於西方墨點分析。 西方墨點結果顯示於圖10A及10B中。如可觀察到的，磷酸化EGFR、磷酸化HER2、磷酸化HER3、磷酸化MEK1/2及磷酸化Erk1/2之含量隨著瓦利替尼濃度增加而顯著降低，此表明瓦利替尼對MAPK及HER路徑之活化具有抑制性效應。相反，裂解半胱天冬酶3及半胱天冬酶7之含量隨瓦利替尼濃度而增加，此表明瓦利替尼在誘導HCC細胞之細胞凋亡中起作用。實例 6 使用具有肝細胞癌患者源異種移植物之小鼠在活體內測試瓦利替尼抑制腫瘤生長之能力。 利用雄性SCID小鼠實施患者源肝細胞癌異種移植物HCC29-0909A。當腫瘤達到大約100 mm³ -150 mm³ 之大小時，起始瓦利替尼治療。 結果顯示於圖11中並展示，瓦利替尼治療在50 mg/kg下導致92.4%之顯著腫瘤生長抑制(TGI)，且在100 mg/kg下導致96.7%之TGI，以及在25 mg/kg下導致48.8%之中度TGI，同時該治療未對小鼠之體重造成負面影響。實例 7 實施另一實驗測試瓦利替尼對MAPK、HER及細胞凋亡信號傳導路徑之效應，此次在患者源肝細胞癌異種移植物HCC29-0909A中進行。 圖12顯示處理5天後西方墨點分析之結果，同時圖13顯示處理18天後西方墨點分析之結果。 結果指示，瓦利替尼引起CDK2及CDC2之磷酸化減少，以及CDC25之表現降低。另外，處理5天導致存活素(survivin)表現之下調及裂解半胱天冬酶3表現之誘導，此指示細胞凋亡之誘導。瓦利替尼亦抑制HER受體以及下游MAPK信號傳導之活化。實例 8 進行另一實驗以評價瓦利替尼在活體內抑制腫瘤生長之能力，此次使用不同的患者源異種移植物。 利用雄性SCID小鼠實施患者源肝細胞癌異種移植物HCC01-0708。當腫瘤達到大約100 mm³ -150 mm³ 之大小時，起始瓦利替尼治療。 結果顯示於圖14中並展示，瓦利替尼治療在100 mg/kg下導致76.7%之顯著TGI。 本發明者亦在根據本發明治療人類患者時生成數據。預期結果為積極的且將適時公佈結果。

圖 1 顯示在2天之不同劑量之瓦利替尼(varlitinib)單一療法後，源自HCC患者之異種移植物模型HCC29-0909A之藥效學結果。圖 2 顯示在不同劑量之瓦利替尼單一療法之第14天後，源自HCC患者之異種移植物模型HCC29-0909A之藥效學結果。圖 3 顯示投與25 mg/kg BID、50 mg/kg BID或100 mg/kg BID瓦利替尼後，源自HCC患者之異種移植物模型HCC29-0909A中之劑量依賴性腫瘤體積生長抑制。圖 4 顯示在2天之瓦利替尼單一療法後，源自HCC患者之異種移植物模型HCC01-0708之藥效學結果。圖 5 顯示在不同劑量之瓦利替尼單一療法之第12天後，源自HCC患者之異種移植物模型HCC01-0708之藥效學結果。圖 6 顯示投與25 mg/kg BID、50 mg/kg BID或100 mg/kg BID瓦利替尼後，源自HCC患者之異種移植物模型HCC01-0708中之劑量依賴性腫瘤體積生長抑制。圖 7 顯示研究瓦利替尼在HCC細胞系(包括索拉菲尼抗性細胞系)中誘導細胞凋亡之活體外實驗之結果。圖 8 顯示在瓦利替尼之存在下培養48小時後，PLC/PRF/5細胞之細胞凋亡(膜聯蛋白V)概況。圖 9 顯示用瓦利替尼處理72小時後，Hep3B (A)、Hep3B索拉菲尼抗性(B)、C3A (C)及PLC5 (D)細胞系之細胞增殖結果。圖 10 顯示西方墨點分析，其展示瓦利替尼對PLC/PRF/5細胞中之MAPK、HER及細胞凋亡信號傳導路徑之抑制性效應。圖 11 顯示具有肝細胞癌患者源異種移植物(PDX) HCC29-0909A之小鼠之瓦利替尼治療之結果。(A) 圖表顯示不同劑量之瓦利替尼對小鼠體重之效應。(B) 圖表顯示以不同劑量投與之瓦利替尼對腫瘤生長之效應。(C) -影像顯示以不同劑量投與之瓦利替尼對腫瘤大小之效應。(D) -圖表顯示以不同劑量投與之瓦利替尼對腫瘤重量之效應。圖 12 顯示西方墨點分析，其展示處理肝細胞癌PDX HCC29-0909A 5天後，瓦利替尼對MAPK、HER家族及細胞凋亡信號傳導路徑之效應。圖 13 顯示西方墨點分析，其展示處理肝細胞癌PDX HCC29-0909A 18天後，瓦利替尼對MAPK、HER家族及細胞凋亡信號傳導路徑之效應。圖 14 顯示具有肝細胞癌患者源異種移植物(PDX) HCC01-0708之小鼠之瓦利替尼治療之結果。(A) 圖表顯示不同劑量之瓦利替尼對小鼠體重之效應。(B) 圖表顯示以不同劑量投與之瓦利替尼對腫瘤生長之效應。(C) 影像顯示以不同劑量投與之瓦利替尼對腫瘤大小之效應。(D) 圖表顯示以不同劑量投與之瓦利替尼對腫瘤重量之效應。圖 15 顯示西方墨點分析，其展示肝細胞癌瓦利替尼敏感性PDX模型HCC01-0708及HCC29-0909A表現高含量之HER2及HER3，且為B型肝炎病毒感染陽性。

Claims (21)

1. 一種式(I)化合物或包含其之醫藥組合物之用途，其用於製造治療肝癌之藥劑。
2. 如請求項1之用途，其中該式(I)化合物係：或其醫藥上可接受之鹽。
3. 如請求項1或2之用途，其中該式(I)化合物係呈游離鹼提供。
4. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物係呈醫藥調配物投與。
5. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係經口投與。
6. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係每天兩次投與。
7. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物之每一劑量係在100 mg至900 mg之範圍內。
8. 如請求項7之用途，其中該式(I)化合物之每一劑量係在200 mg至500 mg之範圍內。
9. 如請求項8之用途，其中每一劑量係在300 mg至400 mg之範圍內，例如300 mg。
10. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物或醫藥組合物係以包含連續28天療法之治療週期投與。
11. 如請求項10之用途，其中投與多個治療週期，例如投與1至100個治療週期，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99個治療週期。
12. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係作為單一療法採用。
13. 如請求項2之用途，其中該式(I)化合物或包含其之醫藥調配物係以組合療法採用。
14. 如請求項13之用途，其中該組合療法包含選自包含以下各項之群之化學治療劑：多柔比星(doxorubicin)、鉑劑(platin，例如順鉑(cisplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX及其中兩種或更多種之組合。
15. 如請求項14之用途，其中該化學療法係5-氟尿嘧啶與順鉑之組合或順鉑與卡培他濱之組合。
16. 如請求項13之用途，其中該組合療法包含索拉菲尼(sorafenib)或FGFR抑制劑。
17. 如請求項13之用途，其中該組合療法包含免疫檢查點抑制劑，例如PD-1抑制劑或PDL-1抑制劑。
18. 如請求項13之用途，其中該組合療法包含DHODH抑制劑，例如2-(3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸或其醫藥上可接受之鹽。
19. 如請求項2之用途，其中該肝癌係肝細胞癌、肝內膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌或其組合。
20. 如請求項19之用途，其中該肝癌係肝細胞癌。
21. 如請求項2之用途，其中該肝癌為難治性，例如化學療法難治性。