CN116440134A - 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物，具体而言，本申请涉及一种治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌。
Description
本发明是中国发明申请(发明名称：用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物；申请日：2019年5月21日；申请号：201980033590.9)的分案申请。
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物用于治疗非小细胞肺癌的用途，属于医药技术领域。
背景技术
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其主要组织学分型包括腺癌、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和大细胞癌。基于细胞形态，腺癌是常见的NSCLC组织学分型。手术切除辅以化疗是对其治疗的主要手段。然而多数患者因确诊时已为晚期失去了手术机会，多数接受手术治疗的患者也需辅助化疗，因此，化疗是治疗的最主要方式。传统的化疗药物因特异性差、毒副作用大，临床应用受到了很大限制。选择恰当的药物，有的放矢的进行个体化治疗，是肿瘤治疗的发展方向。
NSCLC治疗过程中出现的耐药问题已经极大地限制了其在该疾病治疗中的应用，因此，寻找新的治疗药物或治疗方法，已经成为NSCLC研究领域的迫切任务。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌。
式I化合物的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。
式I化合物可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式I化合物的游离碱形式。例如，式I化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，以式I化合物盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以式I化合物二盐酸盐的晶体形式给药。
式I化合物或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。
给予式I化合物或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克。在一些特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一些特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一些特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为16毫克。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予式I化合物或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予式I化合物或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予式I化合物或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
另一方面，本申请还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。
式I化合物可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成式I化合物的游离碱形式。例如，式I化合物药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为式I化合物一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为式I化合物二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为式I化合物盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为式I化合物二盐酸盐的晶体形式。
式I化合物或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。
式I化合物或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予式I化合物或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予式I化合物或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予式I化合物或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以每日一次8mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以每日一次10mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
第三方面，本发明提供了一种治疗EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。
式I化合物可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成式I化合物的游离碱形式。例如，式I化合物药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为式I化合物一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为式I化合物二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为式I化合物盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为式I化合物二盐酸盐的晶体形式。
式I化合物或其药学上可接受的盐的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，该药物组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一些特定的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一些实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一些特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一些特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一些实施方案中，提供了配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至20毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有5毫克至20毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有14毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有16毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
优选地，以间隔给药的方式给予上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌的说明书。在一些实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)以间隔给药的方式用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌的说明书。在一些特定的实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的片剂或胶囊和(b)以间隔给药的方式用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌的说明书。
在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先针对EGFR突变和/或ALK阳性的靶向药物治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为至少接受过2种系统化疗后出现进展或者复发的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至20毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有5毫克至20毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有14毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有16毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
本申请中，所述的非小细胞肺癌包括但不限于肺鳞癌和肺腺癌。
本申请中，所述的“EGFR突变”包括但不限于19位外显子突变、21外显子、18外显子、20外显子(例如T790M)的突变。
本申请中，所述的“ALK阳性”也可称为ALK(Anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶)融合基因阳性，包括但不限于EML4-ALK融合突变。
本申请中，所述的“靶向药物”包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、osimertinib(AZD9291)、阿法替尼、色瑞替尼(ceritinib)、艾克替尼(alectinib)、克唑替尼、brigatinib。
所述的“针对EGFR突变的靶向药物”包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、osimertinib。
所述的“针对ALK阳性的靶向药物”包括但不限于艾克替尼(alectinib)、克唑替尼、色瑞替尼(ceritinib)、brigatinib。
本申请中，所述的化疗药物包括但不限于铂配合物(例如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂)、紫杉烷类化合物(例如紫杉醇、多西他赛)、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟)、培美曲塞、长春瑞滨、依托泊苷、长春花碱。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于式I化合物游离碱形式的分子量。
本文中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的式I化合物的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“PR”是指部分缓解(partial response)，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平减少30％以上。
“PD”是指疾病进展，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平增加20％以上。
“SD”是指疾病稳定，具体指肿瘤靶病灶减小的程度没达到PR水平，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。
“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发；其中不可耐受包括但不限于血液学毒性达IV级(血小板下降III级及以上)、非血液学毒性达到III级或以上。
具体实施方式
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(式I化合物的二盐酸盐)
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(式I化合物的二盐酸盐)的胶囊
将式I化合物的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于式I化合物的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3对非小细胞肺癌的疗效
女，70岁，活检病理诊断腺癌，结合影像学检查结果，临床诊断：左肺腺癌，左侧胸膜转移，基因检测显示ALK阴性，EGFR阳性(外显子19突变、T790M突变)。
在服用式I化合物的二盐酸盐的胶囊之前，2012-2015年间，按照时间先后顺序，患者间断性地依次接受了以下治疗：4周期培美曲塞+奈达铂化疗，最佳疗效SD；2周期培美曲塞+卡铂，疗效SD；一周期的多西他赛+奈达铂，疗效不佳，为PD；在上述治疗期间，患者同时服用埃克替尼达一年半，疗效SD。
2015年4月，患者开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的式I化合物的二盐酸盐的胶囊进行治疗。
式I化合物的二盐酸盐治疗后，患者的肿瘤靶病灶长径之和有所降低。服药前的CT扫描中，2个大的可测量的靶病灶直径之和为50mm(左肺下叶29mm，左肺下叶21mm)。服药后，定期进行CT扫描，给予式I化合物的二盐酸盐一周期(三个星期时)靶病灶直径之和降至41mm(左肺下叶24mm，左肺下叶17mm)；二周期时靶病灶直径之和仍为41mm(左肺下叶24mm，左肺下叶17mm)；四周期时靶病灶直径之和降至38mm(左肺下叶22mm，左肺下叶16mm)；十周期时45mm(左肺下叶26mm，左肺下叶19mm)；随访显示，三十周期时，患者仍在接受式I化合物二盐酸盐的治疗，治疗期间，肿瘤继续应答且临床表现良好。
服药期间，12mg时患者的耐受性较差，主要的不良事件是高脂血症、TSH升高、手足皮肤反应、特别是腹泻和腹痛频繁。后来剂量降至10mg，再降至8mg，在治疗期间，大部分不良事件可以耐受，患者状态也恢复正常，体重也有所增加。
实施例4
男，66岁，无吸烟史，接受右下肺切除术，术后病理，提示右肺乳头状腺癌，基因检测提示EGFR19、20外显子突变。
在2012年5月至2015年7月期间，间断性地依次接受了以下治疗：培美曲塞与顺铂化疗4周期，疗效不佳；多西他赛治疗15周期，疗效不佳；吉西他滨+奈达铂治疗8周期，疗效不佳；恩度+长春瑞滨+顺铂治疗1周期，疗效不佳；在治疗期间，患者使用厄罗替尼片3个月，疗效不佳。
2015年7月开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的式I化合物的二盐酸盐的胶囊进行治疗。
在给药前一天的CT扫描中，3个大的可测量的靶病灶直径之和为65mm(左肺肿块34mm，右锁骨上淋巴结15mm，纵膈淋巴结16mm)；患者服用式I化合物的二盐酸盐的胶囊后，定期进行CT扫描，服药六个星期后靶病灶直径之和降至57mm(左肺肿块28mm，右锁骨上淋巴结16mm，纵膈淋巴结13mm)；随后每两个周期复查一次影像学，靶病灶始终维持在55mm左右，非靶病灶均未进展，也未出现新发病灶。随访显示，三十周期时，患者仍在接受式I化合物二盐酸盐的治疗。治疗期间，患者的总体耐受良好，血常规变化不显著，其他指标未见明显变化，红细胞计数水平始终维持在正常状态，未见与药物相关的心脏毒性。
实施例5
男，70岁，吸烟史20年，无手术史。2015年4月穿刺，病理诊断提示：肺癌(分化差)，腺样分化，临床诊断：原发性右肺腺癌，骨转移，肾上腺转移。基因检测提示EGFR 21外显子低丰度突变。
2015年4月至2015年5月接受了2周期培美曲塞与卡铂化疗，最佳疗效PD。随后更改化疗方案，于2015年6月接受替吉奥化疗1周期，疗效仍不佳。期间使用厄罗替尼片，疗效不佳。2015年4月至2015年5月接受吉非替尼治疗，最佳疗效PD。
2015年8月开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的式I化合物的二盐酸盐的胶囊进行治疗。
在给予式I化合物二盐酸盐的胶囊的前一天，CT扫描显示，可测量的靶病灶直径之和为239mm(右肺71mm，右肾上腺60mm，右耻骨低密度肿块26mm，左肾上腺82mm)。给药后，定期进行CT扫描，治疗六个周期后，靶病灶直径之和降至190mm(右肺55mm，右肾上腺44mm，右耻骨低密度肿块27mm，左肾上腺64mm)，疗效评价为PR，降低超过30％。18个周期时靶病灶直径之和降至156mm(右肺54mm，右肾上腺39mm，右耻骨低密度肿块20mm，左肾上腺43mm)，也未出现新发病灶。服药26周期后，CT显示，靶病灶直径之和为185mm，医生评估后，建议仍可继续服药，治疗期间，总体耐受性良好。
实施例6
女，46岁，既往健康状况良好，无吸烟史。结合影像学检查结果，临床诊断：右肺腺癌，脑转移，伴淋巴结转移。2014年3月-7月，接受6周期的培美曲赛和卡铂化疗，疗效评价SD。基因检测结果：EGFR(-)，ALK(+)。2014年8月至2015年1月口服克唑替尼，2014年12月胸部CT显示，肿瘤有增大趋势，疗效为SD。随后进行化疗，化疗期间继续口服克唑替尼。2015年1月至2015年4月接受4周期的紫杉醇和奥沙利铂的化疗，疗效评价SD。
2015年4月-7月，口服克唑替尼，2015年7月复查，CT结果显示，右肺上叶肿物较前增大；头颅MRI显示，与2015年4月的相比，左额叶结节较前明显增大，周围水肿，考虑转移瘤，考虑病情进展，随后进行脑肿瘤γ刀治疗。2015年8月接受2周期的培美曲赛和卡铂的治疗，疗效评价PR。2015年9月至2015年10月接受2周期的培美曲赛和卡铂的治疗，疗效评价SD，2015年10月CT显示，右上肺肿物较前增大。
2015年12月11日开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的式I化合物二盐酸盐的胶囊。
在给予式I化合物之前，CT扫描显示，1个可测量的靶病灶直径为70mm(右肺肿物)。服药后，定期进行CT扫描。三个星期时靶病灶直径降至56mm，六个星期时靶病灶直径58mm，十二个星期时靶病灶直径为62mm，十八个星期时靶病灶直径约58mm，二十四个星期时靶病灶直径68mm。在此期间，未出现新发病灶，最佳疗效SD缩小。治疗期间，总体耐受良好。
实施例7
男，52岁，吸烟史20余年(30支/天)，活检病理显示：鳞状细胞癌。结合影像学检查结果，临床诊断：右肺鳞状细胞癌，纵膈、右肺门淋巴结转移。
在接受式I化合物二盐酸盐治疗之前，2014年-2015年间，患者依次接受的治疗如下：两周期的吉西他滨联合奈达铂化疗，疗效SD；多西他赛联合顺铂化疗一个周期，具体疗效不详；右肺IMRT放疗(60Gy)，疗效SD；多西他赛联合顺铂化疗两个周期，疗效不详；培美曲赛单药化疗2周期，疗效PD。基因检测显示：ALK阳性(ALK-Exon20 EML4融合突变)，服用克唑替尼25天，疗效评估为PD，CT显示：右下肺门区不规则肿块46mm，左肺上叶转移结节28mm，右肺下叶转移结节22mm，心包少量积液，右侧胸膜少量积液。肿瘤标志物CEA检查结果异常，高达13.42ng/mL。
随后，患者开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的式I化合物二盐酸盐的胶囊。
在给药前的CT扫描显示，3个大的可测量的靶病灶直径之和为96mm(右下肺门区不规则肿块46mm，左肺上叶转移结节28mm，右肺下叶转移结节22mm)；用药后，患者的肿瘤靶病灶长径之和缓慢增大，同时CEA随治疗而下降。给药后三个星期时靶病灶直径之和未发生变化(右下肺门区不规则肿块47mm，左肺上叶转移结节26mm，右肺下叶转移结节23mm)；六个星期时靶病灶直径之和增至98mm(右下肺门区不规则肿块47mm，左肺上叶转移结节29mm，右肺下叶转移结节22mm)肿瘤标志物CEA降至8.76；十二个星期时靶病灶直径之和增至104mm，增大8.3％(右下肺门区不规则肿块46mm，左肺上叶转移结节33mm，右肺下叶转移结节25mm)，肿瘤标志物CEA为8.52；十八个星期时靶病灶直径之和增至106mm，增大10.4％(右下肺门区不规则肿块45mm，左肺上叶转移结节36mm，右肺下叶转移结节25mm)肿瘤标志物CEA为9.32；二十四个星期时靶病灶直径之和增至126mm(右下肺门区不规则肿块53mm，左肺上叶转移结节45mm，右肺下叶转移结节28mm)肿瘤标志物CEA为10.13。治疗期间，非靶病灶均未进展，也未出现新发病灶。患者总体耐受良好。治疗期间，血常规变化不显著，未见与药物相关的心脏毒性等。
Claims (10)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，
2.权利要求1所述的用途，其中所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌和/或ALK阳性的非小细胞肺癌，且在先靶向药物治疗失败的非小细胞肺癌。
3.权利要求1或2所述的用途，其中所述的EGFR突变包括19位外显子突变、21外显子、18外显子、20外显子的突变。
4.权利要求3所述的用途，其中所述的EGFR突变为T790M突变。
5.权利要求1或2所述的用途，其中所述的ALK阳性为ALK-Exon20 EML4融合突变。
6.权利要求1-3任一项所述的用途，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药，所述的间隔给药包括给药期和停药期，其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5。
7.权利要求1-3任一项所述的用途，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐以下述的给药方案进行给药：连续给药2周停药2周，连续给药2周停药1周，或连续给药5天停药2天。
8.权利要求1-3任一项所述的用途，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐给药的日剂量为2毫克-20毫克。
9.权利要求1-3任一项所述的用途，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐给药的日剂量为6毫克、8毫克、10毫克、12毫克、14毫克或16毫克。
10.权利要求1-3任一项所述的用途，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I化合物的二盐酸盐。
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