TWI810397B - 治療癌症之方法 - Google Patents
治療癌症之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI810397B TWI810397B TW108140085A TW108140085A TWI810397B TW I810397 B TWI810397 B TW I810397B TW 108140085 A TW108140085 A TW 108140085A TW 108140085 A TW108140085 A TW 108140085A TW I810397 B TWI810397 B TW I810397B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- bfl
- cancer
- mcl
- cdk9
- azd4573
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 117
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 26
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims abstract description 81
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- AVIWDYSJSPOOAR-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)Cl AVIWDYSJSPOOAR-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 46
- 229940125934 AZD4573 Drugs 0.000 claims description 45
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 38
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 2
- KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N 17-chloro-5,13,14,22-tetramethyl-28-oxa-2,9-dithia-5,6,12,13,22-pentazaheptacyclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-tridecaene-23-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C2CSCC3=NN(C)C(CSC4=CC(OCCCC5=C(N(C)C6=C5C=CC(Cl)=C6C2=C1C)C(O)=O)=C1C=CC=CC1=C4)=C3 KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 abstract description 65
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 abstract description 65
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 84
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 20
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 20
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 8
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 7
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 5
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 4
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 3
- 101150094281 mcl1 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- DLPIYBKBHMZCJI-WBVHZDCISA-N (2r,3s)-3-[[6-[(4,6-dimethylpyridin-3-yl)methylamino]-9-propan-2-ylpurin-2-yl]amino]pentan-2-ol Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CC)[C@@H](C)O)=NC=1NCC1=CN=C(C)C=C1C DLPIYBKBHMZCJI-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- ACWKGTGIJRCOOM-HHHXNRCGSA-N 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-[3-[(methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl]-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COc1cc(F)ccc1c2ncnc(Nc3cccc(C[S@](=N)(=O)C)c3)n2 ACWKGTGIJRCOOM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- YZCUMZWULWOUMD-NDEPHWFRSA-N 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-[4-[(methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound COc1cc(F)ccc1-c1cc(Nc2cc(C[S@@](C)(=N)=O)ccn2)ncc1F YZCUMZWULWOUMD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 108010012271 Positive Transcriptional Elongation Factor B Proteins 0.000 description 2
- 102000019014 Positive Transcriptional Elongation Factor B Human genes 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940126364 enitociclib Drugs 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- UELYDGOOJPRWGF-SRQXXRKNSA-N (2r,3r)-3-[2-[4-(cyclopropylsulfonimidoyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxybutan-2-ol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@H](C)[C@H](O)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[S@](=N)(=O)C2CC2)=N1 UELYDGOOJPRWGF-SRQXXRKNSA-N 0.000 description 1
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MRPGRAKIAJJGMM-OCCSQVGLSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(2r,3s)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one Chemical compound OC[C@@H]1N(C)CC[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC(=CC=1)C(F)(F)F)Cl)=CC2=O MRPGRAKIAJJGMM-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- -1 AT7519 Chemical compound 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 101100273253 Rhizopus niveus RNAP gene Proteins 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000003970 Vinculin Human genes 0.000 description 1
- 108090000384 Vinculin Proteins 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229950009859 dinaciclib Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010841 mRNA extraction Methods 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229950002433 roniciclib Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000005029 transcription elongation Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950003294 voruciclib Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/82—Translation products from oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本文描述了治療Mcl-1依賴性癌症之方法。該等方法可以包括確定癌症是否為Bfl-1陽性,以及如果癌症為Bfl-1陽性,則向患者投與CDK9的抑制劑。
Description
骨髓細胞白血病1(Mcl-1)係BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成員和細胞存活之主要調節因子。已經在多種癌症類型中觀察到MCL1基因的擴增和/或Mcl-1蛋白的過表現,並且通常涉及腫瘤發展。事實上,MCL1係人類癌症中最常被擴增的基因之一。在許多惡性腫瘤中,Mcl-1係關鍵的存活因子,並且已經顯示其介導對多種抗癌劑的耐藥性。
Mcl-1藉由與促凋亡蛋白(如Bim、Noxa、Bak和Bax)結合並中和其死亡誘導活性來促進細胞存活。因此,Mcl-1抑制會釋放該等促凋亡蛋白,通常導致依賴於Mcl-1而存活的腫瘤細胞中的細胞凋亡之誘導。
與Mcl-1一樣,Bfl-1也屬於抗凋亡蛋白的BCL-2家族。
細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)代表在結合至細胞周期蛋白調節配偶體上時變得有活性的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶的家族。CDK/細胞周期蛋白複合物被首先鑒定為細胞週期進程的調節因子。CDK/細胞周期蛋白複合物也涉及轉錄和mRNA的處理。CDK9/PTEFb(正性轉錄延伸因子b)主要在Ser-2位點磷酸化RNA聚合酶II(RNAP II)大亞基的羧基末端結構域(CTD),調節轉錄延伸。抑制CDK9和轉錄抑制導致短壽命mRNA轉錄物和相關蛋白(包括Mcl-1和c-myc)的快速耗竭,導致誘導高度依賴該等存活蛋白的癌細胞的細胞凋亡。
對如下方法存在需求,該等方法用來確定哪些癌症、從而確定哪些患者易受改變抗凋亡蛋白(例如像Mcl-1和Bfl‑1)水平的治療的影響。
在一方面,提供了治療患者中Mcl-1依賴性癌症之方法,該方法包括藉由獲得或已經獲得該患者之生物樣本;並進行或已進行測定以測量Bfl-1的表現水平來確定該癌症是否為Bfl-1陽性;以及如果該癌症係Bfl-1陽性,則向該患者投與CDK9的抑制劑,從而增加癌症細胞凋亡;其中投與CDK9的抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要大,和/或投與Mcl-1抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要少。
在另一個方面,提供了CDK9的抑制劑用於治療Mcl-1依賴性癌症之用途,其中該癌症已被確定為Bfl-1陽性。
在另一個方面,提供了Mcl-1抑制劑用於治療Mcl-1依賴性癌症的用途,其中該癌症已被確定為Bfl-1陰性。
其他特徵、目的和優點將從說明書和附圖以及申請專利範圍中顯而易見。
本文描述了治療Mcl-1依賴性癌症之方法。該等方法通常涉及識別與其他Mcl-1依賴性癌症相比,那些對CDK9抑制敏感性增加和/或對Mcl-1抑制敏感性降低的Mcl-1依賴性癌症。
不希望受到特定機制的束縛,在一些Mcl-1依賴性癌症中,完全的細胞凋亡反應可能需要抑制和/或耗竭不止一種抗凋亡蛋白。因為CDK9的抑制可以減少包括Mcl-1在內的其他抗凋亡蛋白(例如像Bfl-1)的表現,所以一些Mcl-1依賴性癌症對CDK9的抑制劑的敏感性可以高於對Mcl-1抑制劑的敏感性。
術語「治療(treat、treating、treatment)」係指至少部分地減輕、抑制、預防和/或改善症狀、障礙、或疾病(如癌症)。術語「癌症的治療」或「癌細胞的治療」包括體外治療和體內治療兩者(包括在溫血動物(如人類)中)。癌細胞的治療的有效性能以多種方式進行評估,該等方式包括但不限於:抑制癌細胞增殖(包括逆轉癌症生長);促進癌細胞死亡(例如,藉由促進細胞凋亡或另一種細胞死亡機制);改善症狀;治療響應的持續時間;延緩疾病的發展;和延長存活。
也可以關於與治療相關的副作用的性質和程度來評估治療。此外,有效性可以藉由生物標誌物(如已知與特定生物學現象相關的蛋白的表現水平或磷酸化水平)來評估。有效性的其他評估方式係熟悉該項技術者已知的。
如本文使用的,「Mcl-1依賴性癌症」係指Mcl-1耗竭或抑制引起足以證明臨床有益效果的癌細胞凋亡增加的癌症。細胞凋亡可以藉由多種方法進行評估(如細胞死亡、裂解的半胱天冬酶的增加、或本領域中已知的其他方法)。
如本文使用的,「Bfl-1陽性」係指癌症、癌細胞或癌細胞系表現Bfl-1蛋白。相反,「Bfl-1陰性」係指癌症、癌細胞或癌細胞系不表現Bfl-1蛋白。對於給定的癌症、癌細胞或癌細胞系,可以藉由例如西方墨點法來確定Bfl-1的表現狀態。
如本文使用的,術語「CDK9的抑制劑」係指能夠抑制CDK9(並且可選地,能夠抑制一種或多種其他CDK)的化合物。抑制包括CDK9在內的一種或多種CDK的化合物係CDK9的非選擇性抑制劑,即使該化合物的主要目標不是CDK9。例如,迪那西利(dinaciclib)抑制多個CDK(包括CDK9)。因此,如本文中作為術語使用的,迪那西利係CDK9的非選擇性抑制劑。CDK9的選擇性抑制劑係抑制CDK9的化合物,並且對其他CDK具有很少或沒有抑制活性。因此,如本文使用的「CDK9的抑制劑」包括CDK9的非選擇性抑制劑和選擇性抑制劑兩者。
CDK9的抑制劑包括例如AZD4573、BAY-1251152、BAY-1143572、CYC065、阿沃西地(alvocidib)、AT7519、沃盧西利(voruciclib)、洛尼西利(roniciclib)、和迪那西利。CDK9的選擇性抑制劑包括AZD4573、BAY-1251152、和BAY-1143572。CDK9的非選擇性抑制劑包括CYC065、阿沃西地、AT7519、沃盧西利、洛尼西利、和迪那西利。
AZD4573(選擇性CDK9抑制劑)也稱為(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺,具有以下式:
並且描述於例如WO 2017/001354中(藉由援引以其全文併入)。
如本文使用的,術語「Mcl-1抑制劑」係指能夠藉由與Mcl-1結合而抑制Mcl-1的化合物。如本文使用的,術語「Mcl-1抑制劑」排除了藉由例如限制Mcl-1蛋白的表現間接影響Mcl-1的化合物。因此,如本文使用的術語,CDK9的抑制劑不會被認為係Mcl-1抑制劑。Mcl-1抑制劑的一個說明性實例係AZD5991:
如描述於美國專利第9,840,518號中(藉由援引以其全文併入)。
Mcl-1依賴性的癌細胞系對如Mcl-1抑制劑和CDK9的抑制劑等治療的敏感性可以變化。在一組Mcl-1依賴性癌細胞系中,出乎意料地發現,與Bfl-1陰性細胞系相比,Bfl-1陽性細胞系趨於顯示降低的對Mcl-1抑制的敏感性、增加的對CDK9抑制的敏感性、或者兩者。因此,與Mcl-1的抑制劑相比,Bfl-1陽性細胞系對CDK9的抑制劑具有更高的相對敏感性。以這種方式,Bfl-1可以用來區分不同的Mcl-1依賴性癌症以識別那些可能對CDK9的抑制劑敏感的Mcl-1依賴性癌症(即使其對Mcl-1抑制劑不敏感)。
在一個實施方式中,提供了治療患者中Mcl-1依賴性癌症之方法,該方法包括藉由獲得或已經獲得患者的生物樣本,並且進行或者已經進行測定來測量Bfl-1的表現水平來確定該癌症是否為Bfl-1陽性;以及如果該癌症係Bfl-1陽性,則向該患者投與CDK9的抑制劑,從而增加癌症細胞凋亡;其中投與CDK9的抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要大,和/或投與Mcl-1抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要少。
在一個實施方式中,提供了增加Mcl-1依賴性癌症中癌症細胞凋亡之方法,該方法包括藉由獲得或已經獲得患者的生物樣本,並且進行或者已經進行測定來測量Bfl-1的表現水平來確定該癌症是否為Bfl-1陽性;以及如果該癌症係Bfl-1陽性,則向該患者投與CDK9的抑制劑,從而增加癌症細胞凋亡;其中投與CDK9的抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要大,和/或投與Mcl-1抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要少。
在一個實施方式中,提供了降低Mcl-1依賴性癌症中一種或多種抗凋亡蛋白水平之方法,該方法包括藉由獲得或已經獲得患者的生物樣本,並且進行或者已經進行測定來測量Bfl-1的表現水平來確定該癌症是否為Bfl-1陽性;以及如果該癌症係Bfl-1陽性,則向該患者投與CDK9的抑制劑,從而增加癌症細胞凋亡;其中投與CDK9的抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要大,和/或投與Mcl-1抑制劑後,Bfl-1陽性癌症癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性癌症癌症細胞凋亡的增加要少。
在上述實施方式的每一個中,該方法可以進一步包括如果癌症為Bfl-1陰性,則向患者投與Mcl-1抑制劑。CDK9的抑制劑可以是CDK9的選擇性抑制劑。CDK9的抑制劑可以是AZD4573。癌症可選自彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、小慢性淋巴球性白血病、華氏巨球蛋白血症(Waldentröm’s macroglobulinemia)、邊緣區淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病、濾泡性淋巴瘤、和急性淋巴母細胞白血病。如本文使用的,DLBCL包括活化的B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)和生發中心B細胞DLBCL(GCB-DLBCL)。該癌症可以是淋巴瘤。該癌症可以是彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。該癌症可以是活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。Mcl-1抑制劑可以是AZD5991。
在一個實施方式中,提供了CDK9的抑制劑用於治療Mcl-1依賴性癌症的用途,其中該癌症已被確定為Bfl-1陽性。CDK9的抑制劑可以是CDK9的選擇性抑制劑。CDK9的抑制劑可以是AZD4573。
在一個實施方式中,提供了Mcl-1抑制劑用於治療Mcl-1依賴性癌症的用途,其中該癌症已確定為Bfl-1陰性。Mcl-1抑制劑可以是AZD5991。
在一個實施方式中,提供了治療患者中淋巴瘤之方法,該方法包括藉由獲得或已經獲得患者的生物樣本,並且進行或者已經進行測定來測量Bfl-1的表現水平來確定該淋巴瘤是否為Bfl-1陽性;以及如果該淋巴瘤係Bfl-1陽性,則向患者投與CDK9的抑制劑,從而增加癌症細胞凋亡;其中投與CDK9的抑制劑後,Bfl-1陽性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加要大,和/或投與Mcl-1抑制劑後,Bfl-1陽性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加要少。
在一個實施方式中,提供了治療患者中活化B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)之方法,該方法包括藉由獲得或已經獲得患者的生物樣本,並且進行或者已經進行測定來測量Bfl-1的表現水平來確定該癌症是否為Bfl-1陽性;以及如果該淋巴瘤係Bfl-1陽性,則向患者投與CDK9的抑制劑,從而增加癌症細胞凋亡;其中投與CDK9的抑制劑後,Bfl-1陽性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加要大,和/或投與Mcl-1抑制劑後,Bfl-1陽性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加比Bfl-1陰性淋巴瘤癌症細胞凋亡的增加要少。實例 1 :與 Mcl-1 抑制相比,淋巴瘤模型的子集顯示對 CDK9 抑制的增強的敏感性
與Mcl-1抑制相比,淋巴瘤細胞系的子集顯示對CDK9抑制的增強的敏感性。在6小時的半胱天冬酶激活測定中,用選擇性CDK9抑制劑(AZD4573)或選擇性Mcl-1抑制劑(AZD5991)處理33個淋巴瘤細胞系(如圖2A所示)。基於半胱天冬酶EC50
,與AZD5991相比,用AZD4573處理的33個細胞系中的7個展示對CDK9抑制的大於20倍的增強的敏感性。此外,在該等模型的子集中,與Mcl-1抑制相比,響應於CDK9抑制的半胱天冬酶激活幅度明顯增大。
方法:將33個彌漫性大B細胞(DLBCL)和套膜細胞淋巴瘤(MCL)細胞系接種到用10點、½對數滴定預添加AZD4573或AZD5991的384孔板中並孵育6小時。孵育後,按照製造商的方案,使用Caspase-Glo 3/7(美國普洛麥格公司(Promega))測量裂解的半胱天冬酶。使用基因數據庫(GeneData)篩選器和Spotfire分析數據。
結果顯示在圖1A-1B:淋巴瘤模型對CDK9和Mcl-1抑制劑的藥理反應中。圖1A係比較一組33個細胞系上AZD4573和AZD5991半胱天冬酶pEC50
值的散點圖。實線和虛線分別展示1:1或1:10 y = x軸單位。與AZD5991處理相比,響應於AZD4573處理的用紅色突出顯示/用箭頭表示的細胞系在半胱天冬酶EC50
中具有 > 20x的更有效轉移。圖1B為複合孵育6小時後,對應的AZD4573和AZD5991半胱天冬酶最大效應的散點圖。用紅色突出顯示/用箭頭表示的細胞系符合響應於AZD4573處理的 > 50%最大效應和響應於AZD5991治療的 < 50%最大效應的標準。實例 2 :表現 Bfl-1 的淋巴瘤模型對 CDK9 抑制高度敏感,而對 Mcl-1 抑制較不敏感
評估了Bcl2家族成員的蛋白表現以説明理解為什麼淋巴瘤模型的子集與Mcl-1抑制相比對CDK9抑制具有增強的敏感性。在評估的淋巴瘤細胞系(n = 33)的超過20%中鑒定Bfl-1表現,其中大多數表現細胞系屬於ABC-DLBCL淋巴瘤亞型。當基於沒有表現Bfl-1(n = 25)對細胞系進行聚類時,AZD5991與AZD4573之間的幾何平均半胱天冬酶EC50
差異只有4倍。有趣的是,在表現Bfl-1的細胞系(n = 8)中,AZD5991與AZD4573之間半胱天冬酶EC50
的差異顯著增加22倍。在應用中值半胱天冬酶EC50
時也觀察到相似的趨勢。
方法:並行產生來自33個淋巴瘤細胞系的細胞裂解物,以評估促存活Bcl2家族成員的蛋白表現。使用BCA蛋白測定套組(kit)對細胞裂解物的蛋白濃度進行歸一化處理,並根據標準方案進行西方墨點法。Bfl-1表現的陽性細胞系對照(TMD8)被用來對該組中的其他細胞系進行歸一化。AZD4573和AZD5991各自的中值和幾何平均半胱天冬酶EC50
分別從基於高和低Bfl-1表現聚類的細胞系中計算。
結果顯示在圖2A-2B:Bfl-1蛋白在淋巴瘤模型中的表現中。圖2A顯示了33個淋巴瘤細胞系中Bfl-1蛋白表現的評估。條顏色代表淋巴瘤亞型。藉由西方墨點法檢測,穿過虛線的條為陽性Bfl-1表現。該比例與TMD8細胞系對照的表現有關。圖2B顯示33個淋巴瘤模型中AZD4573和AZD5991的半胱天冬酶幾何平均和中值EC50
。根據陽性或陰性的Bfl-1表現將表分組。對每個細胞系類別列出了AZD5991與AZD4573之間的EC50
差異倍數。實例 3 : Bfl-1 在淋巴瘤細胞系中係由暫態 AZD4573 處理調控的不穩定的蛋白
由於發現Bfl-1表現與CDK9抑制敏感性的增強呈正相關,因此,推測CDK9抑制在淋巴瘤細胞系中除了靶向Mcl-1外,還靶向Bfl-1。將ABC-DLBCL細胞系OCILY10用AZD4573的連續稀釋物處理,並且免疫印跡檢測其下游靶蛋白。近端CDK9生物標誌物(pSer2-RNAP2)被AZD4573以劑量依賴的方式抑制。當AZD4573的濃度抑制近端CDK9生物標誌物時,發現了Mcl-1和Bfl-1蛋白的等效降低。藉由用環己醯亞胺處理OCILY10細胞證實Bfl-1係不穩定蛋白,表明Bfl-1的半衰期小於1小時(與Mcl-1相似)。其他Bcl2家族蛋白的半衰期均大於9小時。
在用100 nM AZD4573處理的OCILY10細胞中也觀察到CDK9抑制的時間依賴性響應。向細胞給藥後30分鐘,pSer2-RNAP2的表現被抑制 > 80%,而Mcl1
和Bfl1
mRNA的表現在2小時降至同等水平,隨後在4小時,Mcl-1和Bfl-1蛋白的表現降低。在6小時時檢測到裂解的半胱天冬酶。用AZD4573處理6 h後,較長壽蛋白Bcl2、Bcl-xL和Bcl-W的表現保持相對不變。我們在另外的ABC-DLBCL細胞系(TMD8)中觀察到AZD4573處理後Bfl-1和Mcl-1的相似結果。
方法:將ABC-DLBCL細胞系OCILY10用9pt、½對數劑量反應的AZD4573處理6 h,並收穫細胞以用於產生蛋白裂解物。還將該等細胞用在100 nM的AZD4573在6小時內的不同時間點進行處理。在每個時間點(0、0.5、1、2、4、6小時)收穫細胞,分別用於mRNA分離或產生蛋白裂解物。將mRNA轉化為cDNA,並且使用Mcl1
和Bcl2a1
引物按照標準方案進行PCR序列擴增。使用BCA蛋白檢測套組對蛋白裂解物的蛋白濃度進行歸一化,並根據標準方案進行西方墨點法。為了確保達到預期的靶接合,針對CDK9(pSer2-RNAPolII)的近端生物標誌物,以及Mcl-1和Bfl-1來檢測墨點。為了測定誘導細胞凋亡的時間,評估了裂解的半胱天冬酶-3。上樣對照(黏著斑蛋白(vinculin))也用於歸一化。
並行產生來自33個DLBCL和MCL淋巴瘤細胞系的細胞裂解物,以評估促存活Bcl2家族成員的蛋白表現。使用BCA蛋白測定套組對細胞裂解物的蛋白濃度進行歸一化處理,並根據標準方案進行西方墨點法。使用來自TMD8細胞的陽性對照細胞裂解物,採用對照以確保西方墨點法測定中蛋白(GAPDH)的相等上樣和相等表現。
為估計Bcl2家族蛋白的半衰期,用10 µg/mL的環己醯亞胺處理OCILY10細胞以中止新蛋白合成。在環己醯亞胺處理後不同的時間點(0、1、3、6、9、24小時)收穫1e^6個細胞,用於產生蛋白裂解物。
結果顯示在圖3A-3D.淋巴瘤細胞系中藉由AZD4573處理對Bfl-1的抑制中:圖3A:將OCILY10細胞用劑量反應的AZD4573處理6小時,並後用西方墨點法進行評估。圖3B:對於指定的時間點,將OCILY10細胞用10 µg/mL的環己醯亞胺處理,並進行免疫印跡以檢測Bcl2家族蛋白表現。圖3C:用100 nM AZD4573處理後在OCILY10細胞中Bfl-1轉錄本和蛋白調節隨時間變化的動力學。圖3D:來自TMD8細胞(用100 nM AZD4573處理指定的時間點,並評估Mcl-1、Bfl-1和裂解的半胱天冬酶的蛋白調節)的免疫印跡數據。實例 4 :表現 Bfl-1 的淋巴瘤細胞系依賴於多種 Bcl-2 家族蛋白以存活
如以下描述確定淋巴瘤細胞對Bfl-1的單基因依賴性(使用siRNA)。在OCILY10和TMD8細胞系中,敲除 > 80%的靶向Bfl-1的siRNA後,內源性細胞凋亡生物標誌物裂解的PARP的表現相對於打亂的對照沒有增加。然而,當將Bfl-1敲低細胞用AZD5991處理並再評估裂解的半胱天冬酶時,在OCILY10和TMD8細胞系中均實現最大水平的細胞凋亡(從平均45%上升到超過90%),表型模擬了響應於經由AZD4573進行暫態CDK9抑制實現的最大半胱天冬酶激活的相似幅度。
方法:OCILY10和TMD8細胞在對數生長期生長,並以1x10^6個細胞/mL在12孔板(Dharmacon B-005000)中在無血清siRNA遞送培養基中鋪板。將靶向Bfl-1或打亂的陰性對照(NTC)的siRNA SMARTpool以0.1或0.5 µM添加到各自的孔中持續24小時(Dharmacon Bcl2a1-597,NTC-D-001910-01)。將2 mL細胞培養基添加到所有轉染的孔中,並轉移到6孔板中持續另外的48小時。收集轉染的細胞,藉由西方墨點法評估Bfl-1蛋白敲低及裂解的半胱天冬酶-3。還將轉染後的細胞接種於用8點滴定預添加AZD4573或AZD5991的384孔板上並孵育6小時。按照製造商的方案,使用Caspase-Glo 3/7(美國普洛麥格公司)測量板的裂解的半胱天冬酶激活。
結果顯示在圖4A-4B.淋巴瘤模型中Bfl-1依賴性中:圖4A:免疫印跡顯示轉染Bfl-1 siRNA後,OCILY10和TMD8細胞裂解物中Bfl-1和裂解的PARP的表現。圖4B:圖表顯示,在Bfl-1敲低條件下,對於AZD5991處理OCILY10和TMD8細胞系中的半胱天冬酶激活呈劑量依賴性增加。實例 5 : AZD4573 在 ABC-DLBCL 細胞系中展示穩健的抗腫瘤活性
評估CDK9抑制對Bfl-1體內表現的作用。與Mcl-1抑制相比,ABC-DLBCL異種移植物OCILY10和TMD8的AZD4573間歇給藥引起穩健的腫瘤消退(TGI分別為198%和184%)。AZD4573介導的抗腫瘤活性與pSer2-RNAPII、Mcl-1和Bfl-1的藥效學降低有關,其次與半胱天冬酶激活有關。
方法:將AZD4573以二甲基乙醯胺(DMA)/聚乙二醇400(PEG 400)/1% w/v吐溫80溶液2/30/68進行配製,並以15 mg/kg腹腔內(ip)給藥,第1天和第2天中以2小時間隔BID給藥後停止給藥5天。
將AZD5991在30% HPBCD(羥基-丙基-β-環糊精)中以注射用水配製用於靜脈內使用,調節pH為9.0-9.5,直到濃度高達20 mg/mL(基於親本形式)。以60mg /kg的劑量每週一次尾靜脈注射AZD5991。
將5 × 106
個OCILy10腫瘤細胞或10 × 106
個TMD8腫瘤細胞以含有50%基質膠的0.1 mL體積皮下注射至C.B.-17 SCID雌性小鼠的右脅腹中。
研究期間,每週記錄兩次腫瘤體積(藉由卡尺測量)、動物體重和腫瘤狀況。使用以下公式計算腫瘤體積:長度(mm) x 寬度 (mm)2
x 0.52。對於療效研究,藉由比較對照組與處理組的腫瘤體積的差異來評估從處理起始的生長抑制。當平均腫瘤大小達到約150-180 mm3
時開始給藥。CR = 完全響應。
藥效學測量係按照腫瘤分離的標準方案進行的。使用BCA蛋白測定套組對分離的腫瘤的蛋白裂解物進行歸一化。運行免疫印跡並檢測pSERII-RNAPII和Bcl2家族蛋白的表現。上樣對照(GAPDH)用於確定相等的蛋白上樣。
結果顯示在圖5A-5B中:AZD4573在Bfl-1表現淋巴瘤異種移植物中的體內抗腫瘤活性。圖5A:在OCILY10和TMD8 ABC-DLBCL異種移植物模型中,AZD4573處理導致完全腫瘤消退。圖5B:3個給藥週期後,分別達到的AZD4573和AZD5991療效的匯總表。圖5C:急性AZD4573處理後OCILY10和TMD8模型中Bfl-1的藥效學調節。
其他實施方式在以下申請專利範圍範圍內。
無
[圖1A-1B]展示了CDK9抑制與Mcl-1抑制相比對一些淋巴瘤細胞系之不同反應。
[圖2]顯示,與對Mcl-1抑制的敏感性相比,Bfl-1表現與對CDK9抑制之相對較高敏感性相關。
[圖3A-3D]顯示,Bfl-1係不穩定蛋白,並且其表現受暫態CDK9抑制之調節。
[圖4A-4B]顯示,表現Bfl-1之淋巴瘤細胞系依賴於多種Bcl-2家族蛋白以存活。
[圖5A-5C]顯示,AZD4573在ABC-DLBCL細胞系中展示穩健的抗腫瘤活性。
無
Claims (6)
- 一種AZD4573之用途,其係用以製備在患者中治療Mcl-1依賴性癌症之醫藥品,其中:該癌症是否為Bfl-1陽性係藉由以下確定:進行或者已經進行測定來測量由該患者獲得之生物樣本中Bfl-1的表現水平;及若該癌症係Bfl-1陽性,AZD4573之投與增加癌症細胞凋亡;其中投與AZD4573所增加之Bfl-1陽性癌症之癌症細胞凋亡比其所增加之Bfl-1陰性癌症之癌症細胞凋亡要多,及/或投與AZD5991所增加之Bfl-1陽性癌症之癌症細胞凋亡比其所增加之Bfl-1陰性癌症之癌症細胞凋亡要少。
- 如請求項1之用途,其中若該癌症為Bfl-1陰性,該Mcl-1依賴性癌症之治療進一步包含投與AZD5991。
- 一種AZD4573之用途,其係用以製備治療Mcl-1依賴性癌症之醫藥品,其中該癌症已被確定為Bfl-1陽性。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該癌症係淋巴瘤。
- 如請求項4之用途,其中該癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
- 如請求項5之用途,其中該癌症係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862767215P | 2018-11-14 | 2018-11-14 | |
US62/767,215 | 2018-11-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202033192A TW202033192A (zh) | 2020-09-16 |
TWI810397B true TWI810397B (zh) | 2023-08-01 |
Family
ID=68583377
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108140085A TWI810397B (zh) | 2018-11-14 | 2019-11-05 | 治療癌症之方法 |
TW112104478A TW202344250A (zh) | 2018-11-14 | 2019-11-05 | 治療癌症之方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112104478A TW202344250A (zh) | 2018-11-14 | 2019-11-05 | 治療癌症之方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220008392A1 (zh) |
EP (1) | EP3881075A1 (zh) |
JP (1) | JP2022507218A (zh) |
CN (1) | CN112997078A (zh) |
TW (2) | TWI810397B (zh) |
WO (1) | WO2020099470A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
EP4351657A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2017013383A (es) * | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
TN2017000486A1 (en) | 2015-06-29 | 2019-04-12 | Astrazeneca Ab | Polycyclic amide derivatives as cdk9 inhibitors |
SG11201805838UA (en) | 2016-04-22 | 2018-11-29 | Astrazeneca Ab | Macrocyclic mcl1 inhibitors for treating cancer |
-
2019
- 2019-11-05 TW TW108140085A patent/TWI810397B/zh active
- 2019-11-05 TW TW112104478A patent/TW202344250A/zh unknown
- 2019-11-13 EP EP19805211.0A patent/EP3881075A1/en not_active Withdrawn
- 2019-11-13 US US17/293,155 patent/US20220008392A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-13 JP JP2021525682A patent/JP2022507218A/ja active Pending
- 2019-11-13 WO PCT/EP2019/081145 patent/WO2020099470A1/en unknown
- 2019-11-13 CN CN201980074261.9A patent/CN112997078A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 W eiguo Xiang,et al. "MCL-1 inhibition in cancer treatment", OncoTargets and Therapy, 2018: 11, 7301–7314. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022507218A (ja) | 2022-01-18 |
US20220008392A1 (en) | 2022-01-13 |
EP3881075A1 (en) | 2021-09-22 |
TW202344250A (zh) | 2023-11-16 |
WO2020099470A1 (en) | 2020-05-22 |
TW202033192A (zh) | 2020-09-16 |
CN112997078A (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Mazhar et al. | Targeting PP2A in cancer: Combination therapies | |
Bill et al. | SAR405838: a novel and potent inhibitor of the MDM2: p53 axis for the treatment of dedifferentiated liposarcoma | |
Weeks et al. | Uracil–DNA glycosylase expression determines human lung cancer cell sensitivity to pemetrexed | |
Nagaraj et al. | Targeted inhibition of SRC kinase signaling attenuates pancreatic tumorigenesis | |
Konicek et al. | Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung metastases | |
Ando et al. | Phase I study of alpelisib (BYL719), an α‐specific PI3K inhibitor, in Japanese patients with advanced solid tumors | |
Gao et al. | Overexpression of CRM1: a characteristic feature in a transformed phenotype of lung carcinogenesis and a molecular target for lung cancer adjuvant therapy | |
Frankel et al. | Digoxin plus trametinib therapy achieves disease control in BRAF wild-type metastatic melanoma patients | |
Brady et al. | Enhanced PI3K p110α signaling confers acquired lapatinib resistance that can be effectively reversed by a p110α-selective PI3K inhibitor | |
TWI810397B (zh) | 治療癌症之方法 | |
Lee et al. | Targeting the ABC transporter ABCB5 sensitizes glioblastoma to temozolomide-induced apoptosis through a cell-cycle checkpoint regulation mechanism | |
US20230255962A1 (en) | Combination of a btk inhibitor and an inhibitor of cdk9 to treat cancer | |
Henssen et al. | Targeting tachykinin receptors in neuroblastoma | |
CN112040944A (zh) | 用于治疗癌症的组合 | |
Zhou et al. | Off-target effects of c-MET inhibitors on thyroid cancer cells | |
WO2017216257A1 (en) | Cancer treatment by simultaneous targeting energy metabolism and intracellular ph | |
Korets et al. | Dual mTORC1/2 inhibition in a preclinical xenograft tumor model of endometrial cancer | |
Uzawa et al. | Targeting phosphodiesterase 3 B enhances cisplatin sensitivity in human cancer cells | |
Lu et al. | Long noncoding RNA LEF1‐AS1 binds with HNRNPL to boost the proliferation, migration, and invasion in osteosarcoma by enhancing the mRNA stability of LEF1 | |
Xu et al. | Therapeutic efficacy of the novel selective RNA polymerase I inhibitor CX‐5461 on pulmonary arterial hypertension and associated vascular remodelling | |
Kitazono-Saitoh et al. | Interaction and cross-resistance of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines | |
US10697020B2 (en) | MicroRNA-129 as a biomarker for colorectal cancer | |
Rosendahl et al. | Celecoxib synergizes human pancreatic ductal adenocarcinoma cells to sorafenib-induced growth inhibition | |
Janku et al. | Efficacy and safety of ripretinib in patients with KIT-altered metastatic melanoma | |
Mukhopadhyay et al. | Molecular mechanism of adaphostin-mediated G1 arrest in prostate cancer (PC-3) cells: signaling events mediated by hepatocyte growth factor receptor, c-Met, and p38 MAPK pathways |