CN112040944A - 用于治疗癌症的组合 - Google Patents
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Abstract
披露了治疗癌症的方法，该方法包括给予17‑氯‑5，13，14，22‑四甲基‑28‑氧杂‑2，9‑二硫杂‑5，6，12，13，22‑戊氮杂庚环[27.7.1.14， 7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳‑1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35‑十三烯‑23‑甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；和阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
Description
背景技术
布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)(TEC激酶家族的成员)是B细胞受体(BCR)信号传导途径中的重要组分，其位于BCR与下游存活信号之间。BTK在除T细胞外的造血性谱系细胞中表达，并且相对于正常B细胞，在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞中有所上调。BTK对于一些oB细胞恶性肿瘤的增殖和存活也是必需的。特别地，BTK的敲低会诱导原发性CLL细胞和依赖于BCR信号传导的淋巴瘤细胞系中的肿瘤细胞死亡。此外，BTK的遗传消融会抑制CLL小鼠模型中的疾病进展，表明其对B细胞恶性肿瘤的进一步重要性。
骨髓细胞白血病1(Mcl-1)是BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成员和细胞存活的主要调节因子。已经在多种癌症类型中观察到Mcl1基因的扩增和/或Mcl-1蛋白的过度表达，其通常涉及肿瘤发展。事实上，MCL1是人类癌症中最常被扩增的基因之一。在许多恶性肿瘤中，Mcl-1是关键的存活因子，并且已经显示其介导对多种抗癌剂的耐药性。
Mcl-1通过与促凋亡蛋白(如Bim、Noxa、Bak和Bax)结合并中和其死亡诱导活性来促进细胞存活。因此，Mcl-1抑制会释放这些促凋亡蛋白，通常导致依赖于Mcl-1而存活的肿瘤细胞中的细胞凋亡的诱导。因此，单独地或与其他疗法组合在治疗上靶向Mcl-1是治疗众多恶性肿瘤并克服许多人类癌症中的耐药性的有希望的策略。
发明内容
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；和有效量的阿卡卢替尼(acalabrutinib)或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，披露了17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予化合物A或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，披露了(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，披露了阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括分别、顺序或同时给予阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，以及17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，披露了阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括分别、顺序或同时给予阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，以及(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，披露了试剂盒，该试剂盒包含：第一药物组合物，其包含阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；和第二药物组合物，其包含化合物A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在一些实施例中，披露了试剂盒，该试剂盒包含：第一药物组合物，其包含阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；和第二药物组合物，其包含AZD5991或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
附图说明
图1示例了阿卡卢替尼在BTK抑制剂敏感性DLBCL细胞系中增加了促凋亡蛋白(包括Bim和Bmf)的蛋白水平，这导致细胞凋亡的引发。
图2示出了AZD5991与24小时阿卡卢替尼预处理的组合导致了BTK抑制剂敏感性细胞系(OCILy10和TMD8)中增强的且快速的胱天蛋白酶活化。
图3示出了AZD5991与阿卡卢替尼的组合在体内ABC-DLBCL模型OCILy10中产生了协同的抗肿瘤疗效。
具体实施方式
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；和有效量的阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
表述“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)包括减少或抑制受试者中与Mcl-1、BTK或癌症相关的酶或蛋白活性，改善受试者中癌症的一种或多种症状，或减缓或推迟受试者中癌症的进展。表述“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)还包括减少或抑制受试者中肿瘤的生长或癌性细胞的增殖。
表述“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)包括生物活性或过程的基线活性的降低。
术语“癌症”包括但不限于恶性血液病，例如急性髓细胞性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。在一些实施例中，该癌症是BTK敏感性癌症。术语“BTK敏感性癌症”指易受用BTK抑制剂(例如，阿卡卢替尼)进行的治疗影响的癌症。在一些实施例中，该癌症是DLBCL。在一些实施例中，该癌症是活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
术语“受试者”包括温血哺乳类动物，例如，灵长类、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一些实施例中，该受试者是灵长类，例如，人类。在一些实施例中，该受试者患有癌症。在一些实施例中，该受试者需要治疗(例如，该受试者将在生物学或医学上从治疗获益)。
表述“有效量”包括阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐、以及化合物A、AZD5991、或化合物A和AZD5991的药学上可接受的盐的量，所述量将在受试者中引起生物学或医学反应，例如，减少或抑制与Mcl-1、BTK或癌症相关的酶或蛋白的活性；改善癌症症状；或减缓或推迟癌症的进展。在一些实施例中，表述“有效量”包括阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐、以及化合物A、AZD5991、或化合物A和AZD5991的药学上可接受的盐的量，当给予至受试者时，所述量对于至少部分地在受试者中减轻、抑制、和/或改善癌症或抑制Mcl-1或BTK、和/或减少或抑制肿瘤的生长或癌性细胞的进展是有效的。
阿卡卢替尼，也称为ACP-196或(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，具有以下化学式：
制备阿卡卢替尼的方法描述于例如WO 2013/010868中，其通过引用以其全文结合在此。在一些实施例中，阿卡卢替尼可以被不同的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐(例如，依鲁替尼(IMBRUVICA)、司美替尼(CC-292)、扎那布鲁替尼(zanabrutinib)(BGB-3111)或提拉布鲁替尼(tirabrutinib)(ONO/GS-4059))替代。
化合物A(17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸)、化合物A的固体形式以及制备化合物A的方法披露于国际专利申请公开号WO 2017/182625中，该专利申请通过引用以其全文结合在此，并且化合物A具有以下结构：
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的化合物A；以及有效量的阿卡卢替尼。在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的化合物A的药学上可接受的盐；以及有效量的阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐；以及有效量的阿卡卢替尼。AZD5991的结构是：
AZD5991、制备AZD5991的方法以及AZD5991的固体形式披露于国际专利申请公开号WO 2017/182625中，该专利申请通过引用以其全文结合在此。
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991和有效量的阿卡卢替尼。在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991和有效量的阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991或其药学上可接受的盐和有效量的阿卡卢替尼。在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991或其药学上可接受的盐和有效量的阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
表述“药学上可接受的盐”包括保留了化合物A、AZD5991或阿卡卢替尼的生物有效性和特性的酸加成盐或碱盐，它们通常不是生物学上的或不希望的。在许多情况下，由于存在碱基和/或羧基基团或与其类似的基团，化合物A或AZD5991能够形成酸盐和/或碱盐。在一个实施例中，该药学上可接受的盐包括季铵盐。
药学上可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸来形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、胆茶碱(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、硫酸盐/硫酸氢盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以从中衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从中衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。可从中衍生盐的无机碱包括，例如，氨以及铵和来自周期表第I至XII列的金属的盐。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可从中衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。在一些方面，AZD5991的药学上可接受的盐是钠盐。在一些方面，AZD5991的药学上可接受的盐是葡甲胺盐。
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐；以及有效量的阿卡卢替尼。在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991的固体形式；以及有效量的阿卡卢替尼。在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的AZD5991的固体形式的药学上可接受的盐；以及有效量的阿卡卢替尼。
术语“固体形式”包括多晶型物、结晶盐、溶剂合物、水合物和AZD5991的无定形形式。术语“多晶型物”包括具有相同的化学组成但不同的分子堆积的结晶物质。表述“结晶盐”包括具有相同化学物质但在晶体结构的分子堆积内掺入了酸或碱加成盐的晶体结构。术语“溶剂合物”包括具有相同的化学物质但在晶体结构的分子堆积内掺入溶剂分子的晶体结构。术语“水合物”包括具有相同的化学物质但在晶体结构的分子堆积内掺入水分子的晶体结构。表述“无定形形式”包括具有相同的分子物质，但不具有相同的分子物质的晶体结构(例如，多晶型物、结晶盐、溶剂合物或水合物)的分子秩序。
在一些实施例中，AZD5991的固体形式是形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、AZD5991的钠盐或AZD5991的葡甲胺盐，如在国际专利申请公开号WO 2017/182625中所披露的，该专利申请通过引用以其全文结合在此。
在一些实施例中，披露了化合物A或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予化合物A或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了化合物A，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予化合物A以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了化合物A的药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予化合物A的药学上可接受的盐以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了AZD5991或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了AZD5991，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了AZD5991的药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991的药学上可接受的盐以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了AZD5991的固体形式，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991的固体形式以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了AZD5991的固体形式的药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予AZD5991的固体形式的药学上可接受的盐以及阿卡卢替尼。
在一些实施例中，披露了试剂盒，该试剂盒包含第一药物组合物，该第一药物组合物包含阿卡卢替尼和药学上可接受的载体；和第二药物组合物，该第二药物组合物包含化合物A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，包含阿卡卢替尼的药物组合物是胶囊，该胶囊进一步包含硅化微晶纤维素、部分预胶化淀粉，硬脂酸镁和羟基乙酸淀粉钠。在一些实施例中，包含化合物A的药物组合物是披露于国际专利申请公开号WO 2017/182625的药物组合物，其通过引用以其全文结合在此。
在一些实施例中，将阿卡卢替尼以胶囊给予。在一些实施例中，将阿卡卢替尼以100mg的剂量给予。在一些实施例中，将阿卡卢替尼每日给予两次，例如每12小时给予一次。在一些实施例中，将阿卡卢替尼与化合物A或其药学上可接受的盐顺序、同时或同时给予。在一些实施例中，将阿卡卢替尼与AZD5991、或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐分别、顺序或同时给予。在一些实施例中，给予化合物A、AZD5991、或AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐之前约24小时给予阿卡卢替尼。在一些实施例中，将阿卡卢替尼以有效抑制BKT的量给予。在一些实施例中，将阿卡卢替尼以单剂量给予。在一些实施例中，将阿卡卢替尼以多剂量给予。
在一些实施例中，将化合物A、AZD5991或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐静脉内给予。在一些实施例中，以约每周一次给予化合物A、AZD5991或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，以有效抑制Mcl-1的量给予化合物A、AZD5991或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，将化合物A、AZD5991或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐以单剂量给予。将化合物A、AZD5991或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐以多剂量给予。在一些实施例中，将化合物A、AZD5991或AZD5991的固体形式、或其药学上可接受的盐与阿卡卢替尼分别、顺序或同时给予。
实例
实例1：阿卡卢替尼通过增加促凋亡唯BH3域蛋白的蛋白水平引发BTK抑制剂敏感
性癌细胞系的死亡
将两种ABC-DLBCL(OCILy10和TMD8)细胞系和一种GCB-DLBCL(Karpas422)细胞系用运载体(DMSO)或10个稀释点1/2log(10-point，1/2log)连续稀释的阿卡卢替尼处理72小时，读取CellTiter-Glo活力。使用GraphPad Prism或GeneData计算在50％的生长被抑制时的浓度(GI50)，如表1中所示。
表1
| 细胞系 | DLBCL亚型 | 72hr GI<sub>50</sub>(μM) |
| OCILy10 | ABC | 0.01 |
| TMD8 | ABC | 0.06 |
| Karpas422 | GCB | ＞31 |
用运载体或100nM阿卡卢替尼处理OCILy10、TMD8和Karpas422持续2-72小时。在该间隔的多个时间点收获蛋白裂解物，使用BCA蛋白测定试剂盒确定蛋白浓度，并根据标准方案进行蛋白质印迹，以评估对Bcl2家族蛋白水平的影响。将每个样品归一化为作为上样对照的粘着斑蛋白，然后相对于运载体处理的样品，计算阿卡卢替尼处理的样品的蛋白水平。
然后用100nM阿卡卢替尼处理三种细胞系中的每一种持续24小时，并评估唯BH3域蛋白(BH3-only protein)水平。相对于不敏感细胞系，两种阿卡卢替尼敏感性DLBCL细胞系中促凋亡唯BH3域蛋白Bim和Bmf的水平增加，这引发细胞凋亡(图1)。阿卡卢替尼在BTK抑制剂敏感性DLBCL细胞系中增加了促凋亡蛋白(包括Bim和Bmf)的蛋白水平，这导致细胞引发凋亡。实例1的结果阐明了弥漫性大B细胞白血病(DLBCL)细胞系对阿卡卢替尼显示出的不同敏感度。三种DLBCL细胞系中的阿卡卢替尼的剂量反应示出了两种ABC-DLBCL细胞系(OCILy10和TMD8)对BTK抑制敏感，而GCB-DLBCL细胞系Karpas422则不敏感。
实例2：阿卡卢替尼和AZD5991的组合导致增强的且快速的细胞死亡诱导
将两种BTK抑制剂敏感性ABC-DLBCL细胞系(OCILy10和TMD8)用1μM AZD5991单独处理或用100nM阿卡卢替尼预处理24小时(因为暴露24小时已足以诱导最大唯BH3域蛋白水平)后用1μM AZD5991处理8小时的时间过程。在AZD5991处理后的不同时间点(0、0.5、1、2、4和8小时)收获细胞的蛋白裂解物，使用BCA蛋白测定试剂盒对蛋白浓度进行归一化，并根据标准方案进行蛋白质印迹。为了确保阿卡卢替尼的预期靶衔接，针对激活的BTK(pBTKY223)的近端生物标志物探测印迹。为了测量细胞凋亡诱导的时间，还评估了切割的胱天蛋白酶-3。上样对照(粘着斑蛋白)也用于归一化。
由于阿卡卢替尼增加BTK抑制剂敏感性细胞系中Bim和Bmf的蛋白水平，引发细胞凋亡。假设快速抑制Mcl1功能的AZD5991可平衡促细胞凋亡和抗细胞凋亡Bcl2家族蛋白向细胞死亡的平衡。两种BTK抑制剂敏感性细胞系单独用AZD5991处理或用阿卡卢替尼预处理后用AZD5991处理。在两种BTK抑制剂敏感性细胞系中，与在整个8hr的暴露中用单一试剂AZD5991的无阳性胱天蛋白酶活化相比，该组合导致裂解的胱天蛋白酶的2小时强烈诱导，如图2所示。
实例3：在BTK抑制剂敏感性体内模型中AZD5991与阿卡卢替尼的组合产生协同的
抗肿瘤活性
将5×106个OCILy10肿瘤细胞以含有50％基质胶的0.1mL体积皮下注射至C.B.-17SCID雌性小鼠的右胁腹中。研究期间，每周记录两次肿瘤体积(通过卡尺测量)、动物体重和肿瘤状况。使用以下公式计算肿瘤体积：长度(mm)×宽度(mm)2×0.52。对于疗效研究，从治疗起始的生长抑制通过比较对照组与治疗组的肿瘤体积的差异进行评估。当平均肿瘤大小达到约150-180mm3时开始给药。CR＝完全响应。在注射用水中的30％HPBCD(羟丙基β-环糊精)中配制AZD5991，并将pH调节至9.0只至浓度高达30mg/mL。每周一次静脉内给药AZD5991。用0.5％羟丙基甲基纤维素/0.2％Tween 80配制阿卡卢替尼，每天两次(bid)以8/16hr分液口服(po)给药，体积为10mL/kg，剂量为12.5mg/kg。
实例3的结果在图3中示出。在ABC-DLBCL模型OCI-LY10中，将AZD5991与阿卡卢替尼组合产生了协同的抗肿瘤活性，这导致回归。每日两次阿卡卢替尼治疗产生了79％的肿瘤生长抑制，而每周以单一药剂给予一次AZD5991导致了44％的肿瘤生长抑制。AZD5991与阿卡卢替尼的组合在第42天导致了100％的肿瘤生长抑制和98％的回归。重要的是，所有疗法单独和组合使用均耐受良好。
Claims (31)
1.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016， 21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；和有效量的阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括分别、顺序或同时给予化合物A或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中在给予化合物A或其药学上可接受的盐之前给予阿卡卢替尼。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该方法包括给予化合物A。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该方法包括给予化合物A的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中化合物A是(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030 ，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中该方法包括给予AZD5991。
8.如权利要求7所述的方法，其中该方法包括给予AZD5991的药学上可接受的盐。
9.如权利要求5所述的方法，其中该方法包括给予AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该癌症是血液学癌症。
11.如权利要求11所述的方法，其中该血液学癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该癌症是BTK敏感性癌症。
13.17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分别、顺序或同时给予化合物A或其药学上可接受的盐，以及阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐。
14.阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，用于在受试者癌症的治疗中使用，其中所述治疗包括分别、顺序或同时给予阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，以及17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020， 24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(化合物A)或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求13或14所述的使用，其中在给予化合物A或其药学上可接受的盐之前给予阿卡卢替尼。
16.如权利要求13-15中任一项所述的使用，其包括给予化合物A。
17.如权利要求13-15中任一项所述的使用，其包括给予化合物A的药学上可接受的盐。
18.如权利要求13-17中任一项所述的使用，其中化合物A是(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020， 24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的使用，其包括给予AZD5991。
20.如权利要求18所述的使用，其包括给予AZD5991的药学上可接受的盐。
21.如权利要求18-20中任一项所述的使用，其包括给予AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求13-20中任一项所述的使用，其中该癌症是血液学癌症。
23.如权利要求22所述的使用，其中该血液学癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
24.如权利要求18-20中任一项所述的使用，其中该癌症是BTK敏感性癌症。
25.一种试剂盒，其包含：
第一药物组合物，其包含阿卡卢替尼或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；和
第二药物组合物，其包含化合物A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
26.如权利要求25所述的试剂盒，其中该第二药物组合物包含化合物A。
27.如权利要求25所述的试剂盒，其中该第二药物组合物包含化合物A的药学上可接受的盐。
28.如权利要求25所述的试剂盒，其中化合物A是(Ra)-17-氯-5，13，14，22-四甲基-28-氧杂-2，9-二硫杂-5，6，12，13，22-戊氮杂庚环[27.7.1.14，7.011，15.016，21.020，24.030，35]三十八碳-1(37)，4(38)，6，11，14，16，18，20，23，29，31，33，35-十三烯-23-甲酸(AZD5991)或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求25所述的试剂盒，其中该第二药物组合物包含AZD5991。
30.如权利要求28所述的试剂盒，其中该第二药物组合物包含AZD5991的药学上可接受的盐。
31.如权利要求28所述的试剂盒，其中该第二药物组合物包含AZD5991的固体形式或其药学上可接受的盐。
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