JP7288482B2 - がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法 - Google Patents

がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法 Download PDF

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Description

本発明は、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２
－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン
－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学
的に許容される塩もしくは水和物（化合物Ａ）およびＮ－［５－（４－エチル－ピペラジ
ン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－
３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－
２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩（化合物Ｂ）を用いるがん併用療法
、ならびに急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺が
ん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸
がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置するために組合せを使用する方法に関する。
４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキ
シエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル
］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは水和物は、Ｎｏｔｃｈ経路シグナル伝達阻害剤化合物である。Ｎｏｔｃｈ
シグナル伝達は、発達および組織恒常性維持中に重要な役割を果たす。リガンドおよび／
または受容体の突然変異、増幅または過剰発現によるＮｏｔｃｈシグナル伝達の調節不全
は、多数の悪性腫瘍に関係する。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の阻害は、がん治療剤の開発の
ための潜在的標的である。化合物Ａならびにこの化合物を製造および使用する方法は、Ｔ
細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性
白血病、赤白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、結
腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、扁平細胞癌腫（口腔）、
皮膚がんおよび髄芽腫の処置を含み、国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレット
に開示されている。化合物Ａは、第１相臨床試験、および規定された分子経路変更または
組織ベースの悪性の腫瘍を有する拡大コホートにおいて、ならびにＴ細胞急性リンパ芽球
性白血病またはＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ／Ｔ－ＬＢＬ）を有する患者に
おける臨床試験において、調査されているところである。
Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［
５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミ
ダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミン（アベマシクリブ）は、サイク
リン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）の阻害剤である。ヒト腫瘍を含めて、多
くの哺乳動物の腫瘍は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の
活性化に至ることがある変更を獲得する。これらの変更は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を直
接活性化する突然変異、サイクリンＤなど様々なタンパク質アクチベーターの発現を増加
させる遺伝子増幅、ならびにｐ１６などタンパク質阻害剤の発現を低減する遺伝子損失を
含む。これらの様々な機序ならびに網膜芽細胞腫（Ｒｂ）の減少は、正常条件下で成長を
刺激するのに必要とされる外部成長因子および分裂促進的シグナル伝達経路への依存性を
減少することによって、増殖能の増強に至ることがある。アベマシクリブならびにこの化
合物を製造および使用する方法は、結腸直腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、殊に非小
細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、悪性黒色腫および転移性悪性黒色腫を含めたメ
ラノーマ、膵臓がん、神経膠芽腫、髄芽腫、マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（
ＣＭＬ）、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置を含み、国際公開第２０１０／０
７５０７４号パンフレットに開示されている。化合物Ｂは、転移性乳がん、フルベストラ
ントとの組合せで転移性乳がん、ＫＲＡＳ突然変異体非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、レ
トロゾールまたはアナストロゾールとの組合せで転移性乳がん、およびマントル細胞リン
パ腫を処置するための臨床試験において調査されているところである。
ＣＤＫ４阻害剤およびＣＤＫ６阻害剤ならびにＮｏｔｃｈシグナル伝達経路阻害剤の組
合せは、当技術分野において企図されてきた：Joshi et al., Blood, 2009, 113(8): 168
9-1698; Rao et al., Cancer Res., 2009, 69(7): 3060-3068。
がんを有する患者のための現存の処置選択肢にもかかわらず、処置レジメンにおいて、
増強された効力およびより低い毒性の一方または両方を与える新たなおよび異なる治療が
必要とされ続けている。
本発明は、化合物Ａと化合物Ｂを組み合わせた活性に由来して、いずれかの薬剤単独で
提供される治療効果と比較した場合に、有益な治療効果を提供すると考えられる。
本発明の一態様は、有効量の４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（
７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３
］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミ
ドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ－［５－（４－エ
チル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（
７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）
－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とす
る患者に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳が
ん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺
様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法を提供す
る。
本発明のさらなる態様は、有効量の４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－
［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ
］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタ
ンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ－［５－（
４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－
４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－
イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必
要とする患者に投与することを含む、患者における肺がんを処置する方法を提供する。
本発明の別の態様は、有効量の４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［
（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［
３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンア
ミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ－［５－（４－
エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－
（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル
）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要と
する患者に、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、患者における急性骨髄性
白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠
芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまた
は髄芽腫を処置する方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、有効量の４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－
［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ
］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタ
ンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ－［５－（
４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－
４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－
イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必
要とする患者に、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、患者における肺がん
を処置する方法を提供する。
本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性
黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ
）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の処置における同時、別々または逐次の使用
のための；化合物４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－
（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼ
ピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその
薬学的に許容される塩もしくは水和物；および化合物Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジ
ン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－
３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－
２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、肺がんの処置における同時、別々または逐次の使用のための
；化合物４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒ
ドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７
－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に
許容される塩もしくは水和物；および化合物Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－
イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソ
プロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル
］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、以下を提供する：急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳
がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、
腺様嚢胞癌腫（ＡＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の同時、別々または逐
次の処置のための医薬の製造のための、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２
－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－
ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブ
タンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ－［５－（４－エ
チル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（
７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）
－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
本発明の別の態様は、以下を提供する：肺がんの同時、別々または逐次の処置のための
医薬の製造のための、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－
５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾ
アゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたは
その薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ－［５－（４－エチル－ピペラジン
－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３
－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２
－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
本発明のさらなる態様は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、
悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫（Ａ
ＣＣ）、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の処置において使用するための、各治療
剤の別々の組成物または本発明の治療剤の組合せと、同時、別々または逐次の投与につい
ての指示とを含む市販のパッケージである。
本発明のまたさらなる態様は、肺がんの処置において使用するための、各治療剤の別々
の組成物または本発明の治療剤の組合せと、同時、別々または逐次の投与についての指示
とを含む市販のパッケージである。
化合物４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒ
ドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７
－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に
許容される塩もしくは水和物、（化合物Ａ）は、ＣＡＳ登録番号１４２１３８－８１－４
を有する。代替として、該化合物は、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－６，７－ジヒ
ドロ－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－５Ｈ－ピリド［３，２－ａ］［３］
ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］－４，４，４－
トリフルオロブタンアミドと名付けることができる。化合物Ａを明確に同定するため、他
の名前が使用され得る。
化合物Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル
］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベン
ゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容
される塩、（化合物Ｂ）は、ＣＡＳ登録番号１２３１９２９－９７－７を有する。該化合
物の一般名はアベマシクリブである。代替化合物名としては、２－ピリミジンアミン、Ｎ
－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオ
ロ－４［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］－、１－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジ
ン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル
－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミン、および［
５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル］－５－フルオ
ロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール－６－イル）ピリミジン－２－アミンが挙げられる。化合物Ｂを明確に同定するため
、他の名前が使用され得る。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す
。
「治療有効量」または「有効量」は、腫瘍細胞成長を阻害するとともに患者におけるが
んの進行を排除または緩徐または抑止するのに必要な、化合物Ａまたはその薬学的に許容
される塩もしくは水和物あるいは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和
物を含有する医薬組成物の投与量、および化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩ま
たは化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の投与量を意味す
る。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の予測投与量は、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で２．５ｍ
ｇ／患者から７５ｍｇ／患者である。化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩もしくは
水和物の予測投与量は、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬で、７５ｍｇから２００ｍｇの
範囲である。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の好ましい投与量
は、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で５ｍｇから５０ｍｇの範囲、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容
される塩は、１日２回で１００ｍｇから１５０ｍｇの範囲であると予測される。患者を処
置するのに必要とされる正確な投与量および処置時間の長さは、疾患の段階および重症度
、ならびに個々の患者の特定の必要性および応答を考慮して、医師によって決定される。
投薬投与は、より最適な治療的利益を患者に提供するとともに任意の薬物関連毒性を管理
または改善させるように調整することができる。代替の投薬スケジュール、例えば１日１
回（ＱＤ）、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）、１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）；１日おきに１日１
回（Ｑ２Ｄ）投薬；５日間は１日おきに１日１回投薬し、続いて２日間は投薬しない（Ｔ
．Ｉ．Ｗ．）；または３日毎（Ｑ３Ｄ）の投薬は、化合物Ａおよび化合物Ｂの各々に適切
であり得る。
本発明の併用療法は、処置を必要としている、肺がん患者または他の名称のがん患者に
、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の有効量を１４～２８日サイ
クルで各週（７日）のうち５日間は１日おきに１日１回投薬し、２日間は投薬与せず、化
合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を１４～２８日サイクルで１日２回投薬すること
によって実施される。
「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、患者が患っているがん
のための介入の全スペクトル、例えば、症状の１つまたは複数を軽減、緩徐、停止または
好転させるための、およびがんが実際に排除されなくてもがんの進行を遅延、停止または
好転させるための、化合物ＡおよびＢの投与を含むと意味される。
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、好ましくは、薬学的に許
容される担体を使用するとともに様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化
される。好ましくは、このような組成物は、経口投与用である。化合物Ｂまたはその薬学
的に許容される塩は、好ましくは、薬学的に許容される担体を使用するとともに様々な経
路によって投与される医薬組成物として製剤化される。好ましくは、このような組成物は
、経口投与用である。このような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、
当技術分野においてよく知られている。例えば、HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENT
S, 5th edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2006)；およびREMINGTON:
THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Troy, et al., Eds., 21st edition, Lippin
cott Williams & Wilkins (2006)を参照されたい。
化合物Ａおよび化合物Ｂの各々は、多数の無機および有機対イオンと反応することで、
薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩および
それらを調製するための共通の方法論は、当技術分野においてよく知られている。例えば
、P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND
USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts, “ Jou
rnal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977を参照されたい。
本発明の併用療法の効果は、以下に限定されないが、腫瘍退縮、腫瘍の重量またはサイ
ズの縮小、進行までの時間、全生存、無進行生存、全応答率、応答の持続期間、および腫
瘍退縮がない転移拡散の阻害を含む、がん処置を評価することにおいて共通して使用され
る様々なエンドポイントによって測定することができる。
「組合せ」および「医薬組合せ」という用語は、以下のいずれかを指す：１）１つの投
与単位形態における固定用量組合せ；あるいは２）任意選択により組合せ投与のために一
緒にパッケージされた非固定用量組合せ。
「同時」投与という用語は、２つの薬剤が、投与のための単一剤形に組み込まれる（固
定用量組合せ）場合、ならびに化合物Ａおよび化合物Ｂの各々が、化合物ＡおよびＢが協
同治療効果を示すのを可能にする時間間隔内で、実質的に同時にまたは別々に独立して投
与される場合など、単一の行為における患者への化合物Ａおよび化合物Ｂの各々の投与を
意味する。
「別々の」投与という用語は、任意の順序で同時に、実質的に並行してまたは逐次に非
固定用量組合せ剤形から患者への化合物Ａおよび化合物Ｂの各々の投与を意味する。各化
合物の投与について、特定の時間間隔が存在してもよい。
「逐次」投与という用語は、別々の行為において非固定（別々の）剤形から患者への化
合物Ａおよび化合物Ｂの各々の投与を意味する。２つの投与行為は、特定の時間間隔によ
って連結されてもよい。例えば、化合物Ａを毎日投与すること、および化合物Ｂを隔日毎
に投与すること。
「との組合せにおける」という成句は、処置を必要とするがん患者への化合物Ａおよび
化合物Ｂの各々の同時、別々および逐次の投与を含む。
「同時投与」または「組合せ投与」という用語は、単一患者への治療剤の投与を包含し
、薬剤が、異なる投与経路によってまたは異なる時間で投与され得る処置レジメンを含む
。
単独で投与される各薬剤の単純な相加効果よりも大きい、単一患者における効果を生成
する２種の治療剤の有益な作用は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ方程式（Holford
and Scheiner, Clin. Pharmacokinet., 1981, 6: 429-453）、Ｌｏｅｗｅ加法の方程式（
Loewe and Muischenk, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 1926, 114: 313-326）、ｍｅｄ
ｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ方程式（Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22: 27-5
5）、またはＢｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ方法など、当技術分野において知ら
れている適当な方法を使用して算出することができる。各方程式または分析は、実験デー
タに適用することで、薬物組合せの効果を判定することに役立つ対応グラフを発生させる
ことができる。該方程式に関連した対応グラフとしては、濃度効果曲線、アイソボログラ
ム曲線および組合せ指数曲線が挙げられる。
がんは、開始および進行が、ＤＮＡ修復、ゲノム安定性、細胞増殖、細胞死、接着、血
管形成、侵入、ならびに細胞および組織の微小環境における転移を調節する１つまたは複
数の遺伝子の異常機能によって誘発される、疾患の不均一集団であるとますます認識され
る。「がん」遺伝子の変異機能または異常機能は、自然発生のＤＮＡ多型、ゲノムコピー
数の変化（増幅、欠失、染色体損失または複製を介する）、遺伝子および染色体構造の変
化（染色体転座、逆位、または遺伝子発現の調節解除に至る他の再構成を介する）、およ
び点突然変異に起因し得る。がん性新生物は１つの異常な遺伝子機能によって誘発され、
同じ異常な遺伝子機能によって維持され、または維持および進行は追加の異常な遺伝子機
能によって悪化されることがある。
上に記述されている遺伝子の染色体異常を超えて、がんの各々は、ＤＮＡメチル化、ゲ
ノムインプリンティングを含めたゲノムのエピジェネティック修飾、およびアセチル化、
メチル化またはリン酸化によるヒストン修飾を含むこともある。エピジェネティック修飾
は、悪性腫瘍の誘発および／または維持における役割を果たすことがある。
がんの性質は、注記されている通り、多因子性である。適切な状況下で、異なる作用機
序を有する治療剤が組み合わせられ得る。しかしながら、異なる作用モードを有する治療
剤の組合せを考えるだけでは、有利な効果を有する組合せに必ずしも至るわけでない。治
療剤のそれぞれの独立した単剤治療と比較して、実証された有益な効果（増強された効力
および／またはより低い毒性などの治療効果）を与える特定の治療剤が好ましい。
本発明の組合せは、標準的治療に失敗したことがある肺がん患者の処置に特に適当であ
る。これは、単剤治療に耐性を示すまたは本発明と異なる組合せに耐性を示す肺がんを有
する患者を含む。
RECIST v1.1, Eisenhauer et al., European Journal of Cancer, 2009, 45, 228-247
による定義と一致する、「完全応答」（ＣＲ）、「部分応答」（ＰＲ）、「進行性疾患」
（ＰＤ）、「安定疾患」（ＳＤ）、「客観的応答」（ＯＲ）という用語が使用される。
「疾患進行までの時間」（ＴＴＰ）という用語は、初期処置の時からがんが進行するま
での週または月の単位で一般に測定された時間（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１進行性疾患につい
ての定義を参照されたい）を指し、これは、研究中の最も小さい和を参照として（これは
、ベースライン和が研究中で最も小さいならば、ベースライン和を含む）、標的病変の直
径の和の少なくとも２０％の増加である。２０％の相対的増加に加えて、該和は、少なく
とも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。１つまたは複数の新たな病変の出現も
進行と考えられる。このような進行は、臨床医によって評価される。
「ＴＴＰを延長すること」という用語は、ｉ）未処置患者、またはｉｉ）化合物Ａおよ
び化合物Ｂの両方未満で処置された患者に相対して、処置患者における疾患進行までの時
間を増加させることを指す。
「生存」という用語は、生き残っている患者を指し、全生存ならびに無進行生存を含む
。
「全生存」という用語は、診断または処置の時から１年、５年など、規定された時間期
間の間生き残っている患者を指す。
「無進行生存」という用語は、がんが進行せずに生き残っている患者を指す。
本明細書で使用される場合、「生存を延長すること」という用語は、ｉ）未処置患者、
ｉｉ）化合物Ａおよび化合物Ｂの両方未満で処置された患者、またはｉｉｉ）対照処置プ
ロトコールに相対して、処置患者における全生存または無進行生存を増加させることを意
味する。生存は、処置の開始に続いてまたはがんの初期診断に続いて１カ月、６カ月、１
年、５年または１０年など、規定された時間期間モニタリングされる。
「原発腫瘍」または「原発病変」という用語は、本来のがんを意味しており、患者体内
の別の組織、器官または位置に位置される転移性の腫瘍または病変を意味していない。
一実施形態において、化合物Ａの用量は、最大耐用投与量が達せられるまで漸増され、
本発明の化合物Ｂは、固定用量で投与される。代替として、化合物Ａは固定用量で投与す
ることができ、化合物Ｂの用量は漸増され得る。各患者は、化合物Ａおよび／または化合
物Ｂの用量を毎日または間欠的のいずれかで受けることができる。処置の効力は、このよ
うな研究において、例えば、１２週後、１８週後または２４週後に、６週毎の症状スコア
の評価によって決定することができる。
４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキ
シエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル
］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは水和物は、国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレットに記載され
ている手順によって調製することができる。
Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［
５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミ
ダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される
塩は、国際公開第２０１０／０７５０７４号パンフレットに開示されている手順によって
調製することができる。
以下の生物学的実施例は、単独で化合物Ａ、単独で化合物Ｂの各々ならびに化合物Ａお
よび化合物Ｂの組合せの活性を例示する。
[生物学的実施例１]
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）株ＮＣＩ－Ｈ４４１（ＨＴＢ－１７４としてＡＴＣＣ（
登録商標））およびＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＣＲＬ－５９８５としてＡＴＣＣ（登録商標）
）を、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、
４５００ｍｇ／Ｌのグルコース、１５００ｍｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、および１０％
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地中にて３７℃で５％ ＣＯ
２中、雰囲気中の湿度で成長させる。細胞をＡＴＣＣ手順に従って継代培養させ、増加す
る濃度のアベマシクリブメシレート（化合物Ｂ）を用いて、１μＭの化合物Ａの存在下ま
たは非存在下のいずれかで処置する。細胞の成長を４８時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇ
ｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって定量化する。各濃度での成長阻害を算出し、Ｉ
Ｃ５０値を４パラメータ濃度応答曲線から決定する。成長曲線は、該組合せが一方の細胞
株（Ｈ２１２２）において成長阻害を穏やかに増強したが両細胞株では増強しなかったこ
とを示している。ＮＣＩ－Ｈ４４４１：化合物Ｂ ＩＣ５０＝０．９７μＭ；化合物Ｂ＋
化合物Ａ ＩＣ５０＝０．７８μＭ。ＮＣＩ－Ｈ２１２２：化合物Ｂ ＩＣ５０＝０．４
５μＭ；化合物Ｂ＋化合物Ａ ＩＣ５０＝０．１４μＭ。
時間経過研究：ＮＣＩ－Ｈ４４１およびＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣの細胞株を、
４時間または２４時間の間１μＭの化合物Ａで処置し、収集して、細胞周期阻害剤ｐ２１
およびｐ２７、ならびにホスホ－ヒストンＨ３（ｐＨＨ３）（Ｍ期のためのマーカー）、
Ｔｏｐｏ ２Ａ（Ｓ期のためのマーカー）、ホスホ＿ｓｅｒ７８０－ＲＢ（Ｇ１および同
様にＣＤＫ４／６阻害のためのマーカー）およびサイクリンＤ１を含めて細胞周期進行の
ためのマーカーを含む細胞周期バイオマーカー発現に対する効果を評価する。ｐＨＨ３、
Ｔｏｐｏ ２Ａ、ｐＲＢおよび全ＲＢのわずかな低減が、Ｈ２１２２細胞において処置の
２４時間後に観察され、これは細胞周期の可能な阻害を示している。これらのデータは、
Ｈ２１２２細胞における成長阻害についての観察と相関し、ここで、該組合せは細胞成長
に対して中程度の影響を有した。
濃度応答研究：Ｈ２１２２細胞を、様々な濃度（０．０５μＭ、０．１μＭ、０．２μ
Ｍ、０．４μＭおよび０．８μＭ）の化合物Ｂを用いて、１μＭの化合物Ａの存在下また
は非存在下で処置し、ここで、両化合物は同時に培養物に添加される。細胞を処置の２４
時間後に収集し、免疫ブロットすることによって様々な細胞周期バイオマーカーの発現に
ついて評価する。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤として、化合物Ｂは、ｐＲＢ（ホスホ－ｓｅ
ｒ７８０－Ｒｂ）、全ＲＢ、Ｔｏｐｏ ＩＩａおよびｐＨＨ３の濃度依存性阻害を示す。
ＲＢはＣＤＫ４／６の直接キナーゼ標的であるので、ｐＲＢの阻害は、ＣＤＫ４／６阻害
の直接的尺度を提供する。Ｔｏｐｏ ＩＩＡおよびｐＨＨ３の阻害は、それぞれ、細胞周
期のＳ期およびＭ期を経る細胞周期進行の阻害を示す。該結果は、化合物Ａが、化合物Ｂ
による阻害に対するこれらのバイオマーカーの感受性をわずかに増加させることを示す。
１μＭで単独の化合物Ａは、これらのバイオマーカーの発現に対する効果を有していない
。同じ研究をＨ４４１細胞株において実施する。この細胞株において、化合物Ｂ単独治療
が化合物Ａとの組合せ処置と比較された場合、細胞周期バイオマーカー発現の変化はない
。これは、化合物Ａの組合せが化合物Ｂによる成長阻害を増強しなかったことを示した細
胞成長研究と一致する。
濃度応答研究：Ｈ２１２２細胞を、様々な濃度（０．０５μＭ、０．１μＭ、０．２μ
Ｍ、０．４μＭおよび０．８μＭ）の化合物Ｂを用いて、１μＭの化合物Ａの存在下また
は非存在下で処置し、ここで、化合物Ａは化合物Ｂの１日前に培養物に添加される。細胞
を添加の２４時間後に収集し、免疫ブロットすることによって様々な細胞周期バイオマー
カーの発現について評価する。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤として、化合物Ｂは、ｐＲＢ（
ホスホ－ｓｅｒ７８０－Ｒｂ）、全ＲＢ、Ｔｏｐｏ ＩＩａおよびｐＨＨ３の濃度依存性
阻害を示す。ＲＢはＣＤＫ４／６の直接キナーゼ標的であるので、ｐＲＢの阻害はＣＤＫ
４／６阻害の直接的尺度を提供する。Ｔｏｐｏ ＩＩＡおよびｐＨＨ３の阻害は、それぞ
れ、細胞周期のＳ期およびＭ期を経る細胞周期進行の阻害を示す。該結果は、化合物Ａが
、化合物Ｂによる阻害に対するこれらのバイオマーカーの感受性をわずかに増加させるこ
とを示している。１μＭで単独の化合物Ａは、これらのバイオマーカーの発現に対する効
果を有していない。これらのデータは、両化合物が同時に添加された研究と異なっていな
い。
[生物学的実施例２]
ＮＣＩ－Ｈ２１２２は、ヒト腺癌腫非小細胞肺がん細胞株（ＣＲＬ－５９８５としてＡ
ＴＣＣ（登録商標））である。細胞を培養培地中にて３７℃で５％ ＣＯ２中、雰囲気中
の湿度で成長させる。ＮＣＩ－Ｈ２１２２のための細胞培養培地は、２ｍＭのＬ－グルタ
ミン、１０ｍＭの２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンス
ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４５００ｍｇ／Ｌのグルコー
ス、１５００ｍｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、および１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有
するＲＰＭＩ－１６４０である。
インビボ効力を評価するため、１：１のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ミックス（０．
２ｍＬの体積）中の５×１０６個のＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞を、皮下注射によって６～８
週齢の胸腺欠損ヌード雌性マウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の後脚に
移植する。移植直前に、動物に照射する（４５０全身照射）。マウスに正常固形飼料を無
制限に給餌した。腫瘍サイズが１５０±５０ｍｍ３に達した時に、０．２５％ Ｔｗｅｅ
ｎ（登録商標）８０中１％ カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）に
おける化合物Ａ、またはリン酸緩衝液ｐＨ２．０中１％ ヒドロキシエチルセルロース（
ＨＥＣ）における化合物Ｂ、または０．２ｍＬの体積でのそれらのそれぞれのビヒクルの
経口投与（胃管栄養法）で、処置を開始する。化合物Ａを５ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋ
ｇで水曜日、金曜日および月曜日のスケジュール（ＴＩＷ）にて２週間投与し、化合物Ｂ
を２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇで毎日、１４日間投与する。
腫瘍成長および体重を、時間をかけてモニタリングすることで、毒性の効力および兆候
を評価する。腫瘍の二次元測定を週２回行い、腫瘍体積を以下の式に基づいて算出する：
（腫瘍体積）＝［（Ｌ）×（Ｗ２）×（Π／６）］、ここで、Ｌは軸中央長さであり、Ｗ
は軸中央幅である。腫瘍体積データを対数スケールに変換することで、時間および処置群
にわたる変動を均等化する。ＳＡＳ（商標）ソフトウェア（バージョン８．２）における
ＭＩＸＥＤ（商標）手順を使用して、時間および処置による変動の二方向反復測定分析を
用いて、対数体積データを分析する。反復測定のための相関モデルは、ｓｐａｔｉａｌ
ｐｏｗｅｒである。腫瘍体積スケールに対して逆対数化された、反復測定分析からの最小
二乗平均を、表１に示す。研究２７日目に各対群を比較するためのＰ値を表２に示す。試
験群は以下である：
１：２５ｍＭのリン酸緩衝液中１％ ＨＥＣ、ｐＨ２、ＱＤ×１４、ＰＯ／１％ ＣＭＣ
／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０／０．０５％ 消泡剤、／Ｗ－Ｆ－Ｍ×２、ＰＯ
３：化合物Ｂ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１４、ＰＯ
４：化合物Ａ、５ｍｇ／ｋｇ、Ｗ－Ｆ－Ｍ×２、ＰＯ
５：化合物Ａ、８ｍｇ／ｋｇ、Ｗ－Ｆ－Ｍ×２、ＰＯ
７：化合物Ｂ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１４、ＰＯ／化合物Ａ、５ｍｇ／ｋｇ、Ｗ－Ｆ－
Ｍ×２、ＰＯ
８：化合物Ｂ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１４、ＰＯ／化合物Ａ、８ｍｇ／ｋｇ、Ｗ－Ｆ－
Ｍ×２、ＰＯ
群７および群９を組み合わせ、群７としたが、なぜなら、それらは試験手順に反して同じ
処置レジメンを受けたからである。群６は感染症により早期に終了し、評価可能な結果を
提供しなかった。群２は示されていないが、それは、群６組合せ処置における化合物Ｂと
同じ処置レジメンでの化合物Ｂ単独処置であったからである。
Figure 0007288482000001
Figure 0007288482000002
表２は、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂおよび５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａの組合せ（群７
）が、この試験において、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（群３）および５ｍｇ／ｋｇでの
化合物Ａ（群４）単独の各々を上回る統計的に有意な腫瘍成長阻害結果を示したことを示
している。表５は、その上、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂおよび８ｍｇ／ｋｇでの化合物
Ａの組合せ（群８）が、この試験において、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（群３）および
８ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａ（群５）単独の各々を上回る統計的に有意な腫瘍成長阻害結果
を示したことを示している。
組合せ分析
前に記載されている反復測定分析を使用して、対比記述を使用することで、組み合わさ
れた２つの特定の処置を使用する研究２７日目の相互作用効果について試験する（群７）
。この試験は、ｐ＝０．０２６で群７について統計的に有意であり、組合せ群における推
定平均腫瘍体積（２１２ｍｍ３）が、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ方法での予
想相加腫瘍体積（４９２×７６１／９５５＝３９２ｍｍ３）未満であるため、相加的また
は相乗的よりも良好な活性を実証している。
臨床評価
進行固形がん腫瘍または転移性固形がん腫瘍を有する患者における、Ｎ－［５－（４－
エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－
（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル
）－ピリミジン－２－イル］－アミンとの組合せにおける４，４，４－トリフルオロ－Ｎ
－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－
ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オ
キソ－エチル］ブタンアミド水和物の研究。
研究設計
この研究は、様々な固形腫瘍由来の進行／転移性がんを有する患者における用量漸増相
、続いて特定の腫瘍型における用量確認相からなる多施設非無作為化非盲検研究である。
用量漸増相において、適格患者は、１２時間毎に経口的に与えられたサイクリン依存性キ
ナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（アベマシクリブ；化合物Ｂ）との組合せにて
、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で経口的に与えられた化合物Ａを、２８日サイクルで受ける。アベマシク
リブの単一用量も、ＰＫ評価のために３日のリードイン期間中（用量漸増相のみ）１日目
に与えられる。用量確認相において、Ｎｏｔｃｈ経路シグナル伝達に関連する突然変異、
増幅または遺伝子発現変更を有する転移性乳がんを有するおよそ１５人の患者が処置され
る。
研究目的
この研究の一次目的は、アベマシクリブ（化合物Ｂ）抗がん剤との組合せにおける化合
物Ａの推奨第２相用量を決定することである。
該研究の二次目的は、国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）
ｖ４．０によって判定される通りの、化合物Ｂとの組合せにおける化合物Ａの安全性およ
び毒性プロファイルを特徴付けること；化合物Ａとの組合せにおけるアベマシクリブおよ
びそれの主要な活性代謝物５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－
メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－Ｎ－［５－（ピペラジン－１
－イルメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－２－アミンおよび｛６－［２－（｛５
－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）－５－
フルオロピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－２－イル｝メタノールのＰＫパラメータを推定すること；アベマシ
クリブとの組合せにおける化合物Ａを用いて観察された任意の抗腫瘍活性を報告すること
；ならびに応答および無進行生存（ＰＦＳ）の持続期間を判定することである。
探索目的は、Ｎｏｔｃｈ活性を示すバイオマーカーに対する化合物Ａの薬力学的（ＰＤ
）効果またはアベマシクリブの薬力学的（ＰＤ）効果を探索すること；アベマシクリブと
の組合せにおける化合物Ａを用いる処置効果を判定するためのポジトロン放出断層撮影法
（ＰＥＴ）走査の有用性を探索すること、；コルチゾールおよび６β－ヒドロキシコルチ
ゾールなどのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の誘発に関連する予測バイオマーカーを
探索すること；ならびにＮｏｔｃｈシグナル伝達経路および薬物標的経路に関連するバイ
オマーカー、免疫機能化、研究薬物（単数または複数）または疾患状態の作用機序、なら
びに該研究の目的とのそれらの潜在的関連性について、腫瘍組織および血液を評価するこ
とである。
トライアル薬物
２８日サイクルで１週間に３回（７日週）カプセルとして経口的に与えられる用量範囲
２５～５０ｍｇの、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５
－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾア
ゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミド水和物。
２８日サイクル中ＱＤでカプセルとして経口的に与えられる用量５０ｍｇの、Ｎ－［５
－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオ
ロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－
５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミン。
４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキ
シエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル
］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミド水和物は、経口消費のため
の瓶中のカプセルとして供給される。これらのカプセルは、ラベルに明記されている温度
範囲内の室温で貯蔵されるべきである。
Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［
５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミ
ダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンは、５０ｍｇのヒプロメロース
カプセルとして供給される。これらのカプセルは、ラベルに明記されている温度範囲内の
室温で貯蔵されるべきである。
処置／投薬の予定持続期間
用量漸増研究であるという性質によって、データは、組合せの最大耐用量（ＭＴＤ）が
決定されるまで、継続的に評価される。用量漸増は、３＋３方法によって推進される。
各新用量レベルは、それに登録された最小３人の患者を有する。１人の患者が、任意の
用量レベルにて、化合物Ａの第１のサイクル内で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験すれば、
最大３人までの追加患者が、その用量レベルで登録される。ＤＬＴが、任意の用量レベル
で２人以上の患者において観察されれば、用量漸増は終わり、前の用量レベルが最大耐用
量（ＭＴＤ）と宣言されるか、またはスポンサーと調査者との間の考察に続いて、追加患
者が前の用量レベルと現在の用量レベルとの間の中間用量で処置され得るかのいずれかで
ある。
用量漸増中、化合物Ａの開始用量は２５ｍｇ ＴＩＷであり、化合物Ｂの開始用量は１
００ｍｇ ＢＩＤである。用量漸増は、表３に従って進むようにスケジューリングされる
。
Figure 0007288482000003
評価のための基準
安全性：ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０、用量制限毒性（ＤＬＴ）。
効力：各患者は、腫瘍測定についての以下の放射線学的試験の１つまたは複数によって
判定される：コンピューター断層撮影（ＣＴ）走査；磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）；および
ＰＥＴ走査（用量前および用量後）。各患者の完全な疾患程度は以下を用いても判定され
る：
ＲＥＣＩＳＴ １．１（Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009; 45(2): 228-247
）による腫瘍測定。軟組織肉腫を有する患者における腫瘍測定評価のため、Choi et al.,
J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759応答基準が、ＲＥＣＩＳＴ １．１に加え
て使用される。ニューロ－腫瘍学（ＲＡＮＯ）基準における応答判定は、神経膠芽腫患者
のために使用される（Wen et al., J. Clin. Oncol., 2010; 28(11): 1963-1972）；
必要であれば、腫瘍マーカーの評価；
パフォーマンスステータスの評価（Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG ); Ok
en et al., Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655）。
客観的応答を確認するため、全ての病変は放射線学的に判定されるべきであり、初期応答決定のために使用される同じ放射線学的方法は、ベースライン時に使用された試料方法を使用する客観的応答の初期観察に続いて少なくとも４週反復されるべきである。患者が研究から中断される場合、進行性疾患の明らかな臨床的兆候が存在するならば反復放射線学判定は省くことができる。

本発明は、下記の態様を含む。
＜１＞
有効量の４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法。
＜２＞
前記がんが肺がんである、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
有効量の４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および有効量のＮ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、患者における急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫を処置する方法。
＜４＞
前記がんが肺がんである、＜３＞に記載の方法。
＜５＞
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の処置における同時、別々または逐次の使用のための、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびＮ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩。
＜６＞
前記がんが肺がんである、＜５＞に記載の使用。
＜７＞
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫の同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および８－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
＜８＞
前記がんが肺がんである、＜７＞に記載の使用。

Claims (40)

  1. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がん、または髄芽腫であるがんを処置する方法に使用するためのものであり、
    前記方法は、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩と組合せて投与することを含む、医薬組成物。
  2. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がん、または髄芽腫であるがんを処置する方法に使用するためのものであり、
    前記方法は、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組合せて投与することを含む、医薬組成物。
  3. 急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がん、または髄芽腫であるがんの処置のために組合せて使用するための、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物。
  4. 急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がんまたは髄芽腫であるがんの処置における同時、別々、または逐次の使用のための組合せ調製物としての、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む製品。
  5. 前記使用が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを、同時に投与することによるがんの処置のための使用である、請求項１または２に記載の医薬組成物、または請求項３に記載の組合せ物、または請求項４に記載の製品。
  6. 前記使用が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを、別々に投与することによるがんの処置のための使用である、請求項１または２に記載の医薬組成物、または請求項３に記載の組合せ物、または請求項４に記載の製品。
  7. 前記使用が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを、逐次に投与することによるがんの処置のための使用である、請求項１または２に記載の医薬組成物、または請求項３に記載の組合せ物、または請求項４に記載の製品。
  8. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、2.5 mg～75 mgである、請求項１、２、５～７のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～７のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～７のいずれかに記載の製品。
  9. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、5 mg～50 mgである、請求項１、２、５～８のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～８のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～８のいずれかに記載の製品。
  10. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、25 mgである、請求項８または９に記載の医薬組成物、または請求項８または９に記載の組合せ物、または請求項８または９に記載の製品。
  11. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、50 mgである、請求項８または９に記載の医薬組成物、または請求項８または９に記載の組合せ物、または請求項８または９に記載の製品。
  12. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、1日おきに1日1回5日間投与した後、2日間投与しない(T.I.W.)、請求項１、２、５～１１のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１１のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１１のいずれかに記載の製品。
  13. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、1日1回(QD)、1日2回(B.I.D.)、1日3回(T.I.D.)、1日おき(Q2D)、または3日毎(Q3D)に使用するためのものである、請求項１、２、５～１１のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１１のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１１のいずれかに記載の製品。
  14. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、75 mg～200 mgである、請求項１、２、５～１３のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１３のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１３のいずれかに記載の製品。
  15. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、100 mg～150 mgである、請求項１、２、５～１３のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１３のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１３のいずれかに記載の製品。
  16. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、100 mgである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物、または請求項１４または１５に記載の組合せ物、または請求項１４または１５に記載の製品。
  17. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、150 mgである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物、または請求項１４または１５に記載の組合せ物、または請求項１４または１５に記載の製品。
  18. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩が、1日2回(B.I.D.)に使用するためのものである、請求項１、２、５～１７のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１７のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１７のいずれかに記載の製品。
  19. Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩が、1日1回(QD)、1日2回(B.I.D.)、1日3回(T.I.D.)、1日おき(Q2D)、または3日毎(Q3D)に使用するためのものである請求項１、２、５～１７のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１７のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１７のいずれかに記載の製品。
  20. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とが、経口投与用に製剤化される、請求項１、２、５～１９のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～１９のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～１９のいずれかに記載の製品。
  21. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とが、28日間のサイクルに亘って投与される、請求項１、２、５～２０のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３、５～２０のいずれかに記載の組合せ物、または請求項４～２０のいずれかに記載の製品。
  22. 第1の医薬品の製造のための４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用、および
    第2の医薬品の製造のためのＮ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、
    前記第1の医薬品と前記第2の医薬品は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がん、または髄芽腫であるがんの処置に組合せて用いられる、使用。
  23. 前記がんの処置に組合せて用いられることが、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを、同時の投与によりがんを処置するための使用である、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記がんの処置に組合せて用いられることが、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを、別々の投与によりがんを処置するための使用である、請求項２２に記載の使用。
  25. 前記がんの処置に組合せて用いられることが、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを、逐次の投与によりがんを処置するための使用である、請求項２２に記載の使用。
  26. 前記第1の医薬品が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を2.5 mg～75 mgの量で含む、請求項２２～２５のいずれかに記載の使用。
  27. 前記第1の医薬品が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を5 mg～50 mgの量で含む、請求項２２～２６のいずれかに記載の使用。
  28. 前記第1の医薬品が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を25 mgの量で含む、請求項２６または２７に記載の使用。
  29. 前記第1の医薬品が、４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を50 mgの量で含む、請求項２６または２７に記載の使用。
  30. 前記第1の医薬品が、1日おきに1日1回5日間投与した後、2日間投与しない(T.I.W.)使用ために製剤化される、請求項２２～２９のいずれかに記載の使用。
  31. 前記第1の医薬品が、1日1回(QD)、1日2回(B.I.D.)、1日3回(T.I.D.)、1日おき(Q2D)、または3日毎(Q3D)の使用のために製剤化される、請求項２２～２９のいずれかに記載の使用。
  32. 前記第2の医薬品が、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を75 mg～200 mgの量で含む、請求項２２～３１のいずれかに記載の使用。
  33. 前記第2の医薬品が、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を100 mg～150 mgの量で含む、請求項３２に記載の使用。
  34. 前記第2の医薬品が、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を100 mgの量で含む、請求項３２に記載の使用。
  35. 前記第2の医薬品が、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩を150 mgの量で含む、請求項３２に記載の使用。
  36. 前記第2の医薬品が、1日2回(B.I.D.)の使用のために製剤化される、請求項２２～３５のいずれかに記載の使用。
  37. 前記第2の医薬品が、1日1回(QD)、1日2回(B.I.D.)、1日3回(T.I.D.)、1日おき(Q2D)、または3日毎(Q3D)の使用のために製剤化される、請求項２２～３５のいずれかに記載の使用。
  38. 前記第1の医薬品と、前記第2の医薬品とが、経口投与用に製剤化される、請求項２２～３７のいずれかに記載の使用。
  39. 前記第1の医薬品と、前記第2の医薬品とが、28日間のサイクルに亘って投与される、請求項２２～３８のいずれかに記載の使用。
  40. ４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（７Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［３］ベンゾアゼピン－７－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、Ｎ－［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、前立腺がん、または髄芽腫であるがんを処置する方法に使用するためのものである、医薬組成物。
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