JP2021522246A - 癌治療のための併用 - Google Patents
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Abstract
17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸、その薬学的に許容される塩と;アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
Description
キナーゼのTECファミリーのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ(BTK)は、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達経路において重要な成分であり、これは、BCRと下流の生存シグナルとの間に位置する。BTKは、T細胞を除く造血系の細胞で発現され、正常なB細胞と比較して慢性リンパ球性白血病(CLL)で上方制御される。BTKはまた、いくつかのB細胞悪性腫瘍の増殖及び生存にも不可欠である。特に、BTKのノックダウンは、BCRシグナル伝達に依存する主要なCLL細胞及びリンパ腫細胞株に腫瘍細胞死を誘導する。さらに、BTKの遺伝子的除去は、CLLのマウスモデルにおいて疾患進行を阻害し、これは、B細胞悪性腫瘍に関するその継続的な重要性を示している。
骨髄細胞白血病1(Mcl−1)は、BCL−2ファミリーのタンパク質の重要な抗アポトーシスメンバーであり、細胞生存のマスターレギュレータである。複数の癌タイプにおいてMcl−1遺伝子の増幅及び/又はMcl−1タンパク質の過剰発現が観察されており、一般に腫瘍発生に関与している。実際に、MCL1は、ヒト癌で最も頻繁に増幅される遺伝子である。多くの悪性腫瘍において、Mcl−1は、極めて重要な生存因子であり、様々な抗がん剤に対して薬剤耐性を媒介することがわかっている。
Mcl−1は、Bim、Noxa、Bak、及びBaxなどのアポトーシス促進性タンパク質に結合し、それらの細胞死誘導活性を中和することによって、細胞生存を促進する。それにより、Mcl−1の阻害は、これらのアポトーシス促進性タンパク質を放出して、多くの場合、生存のためにMcl−1に依存する腫瘍細胞にアポトーシスの誘導を引き起こす。従って、治療を目的とするMcl−1のターゲティングは、単独で、又は他の治療法と組み合わせて、多様な悪性腫瘍を治療すると共に、多くのヒト癌における薬剤耐性を解決するために有望な戦略である。
一部の実施形態では、有効量の17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
一部の実施形態では、有効量の(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)、又はその薬学的に許容される塩と;アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物A、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩と、17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩と、(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、以下:アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第1医薬組成物と;化合物A、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第2医薬組成物とを含むキットが開示される。
一部の実施形態では、以下:アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第1医薬組成物と;AZD5991、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第2医薬組成物とを含むキットが開示される。
一部の実施形態では、有効量の17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)、又はその薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という表現は、被験者におけるMcl−1、BTK若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害、被験者の癌の1つ若しくは複数の症状の改善、又は被験者の癌の進行の緩徐化、若しくは遅延を含む。「治療する」、「治療すること」及び「治療」という表現はまた、被験者の腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の低減若しくは阻害も包含する。
「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という表現は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の低下を含む。
「癌」という用語は、限定されないが、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫細胞(MCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫などの血液悪性腫瘍を含む。一部の実施形態では、癌は、BTK感受性癌である。「BTK感受性癌」という用語は、BTK阻害剤(例えば、アカラブルチニブ)による治療に対して感受性である癌を指す。一部の実施形態では、癌は、DLBCLである。一部の実施形態では、癌は、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)である。
「被験者」という用語は、温血哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、イヌ、及びマウスを含む。一部の実施形態では、被験者は、霊長類、例えば、ヒトである。一部の実施形態では、被験者は、癌に罹患している。一部の実施形態では、被験者は、治療を必要としている(例えば、被験者は、治療から生物学的又は医学的に利益を被り得る)。
「有効量」という表現は、被験者において生物学的又は医学的応答、例えば、Mcl−1、BTK若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害;癌の症状の改善;又は癌の進行の緩徐化若しくは遅延を誘発する、アカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩、並びに化合物A、AZD5991又は化合物A及びAZD5991の薬学的に許容される塩の量を含む。一部の実施形態では、「有効量」という表現は、被験者に投与されると、癌を少なくとも部分的に軽減、阻害、及び/若しくは改善する、又はMcl−1若しくはBTKを阻害する、並びに/或いは被験者における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖を低減若しくは阻害するのに有効な、アカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩、並びに化合物A、AZD5991又は化合物A及びAZD5991の薬学的に許容される塩の量を含む。
アカラブルチニブは、ACP−196又は(S)−4−(8−アミノ−3−(1−ブト−2−イノイルピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドとも呼ばれ、式:
を有する。
アカラブルチニブを作製する方法は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2013/010868号パンフレットに記載されている。一部の実施形態では、アカラブルチニブの代わりに、別のBTK阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、例えば、イブルチニブ(IMBRUVICA)、スペブルチニブ(CC−292)、ザナブルチニブ(BGB−3111)又はチラブルチニブ(ONO/GS−4059)を使用することができる。
化合物A(17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸)、化合物Aの固体形態、及び化合物Aの作製方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2017/182625号パンフレットに開示されており、これは、構造:
を有する。
一部の実施形態では、有効量の化合物Aと;有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量の化合物Aの薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
一部の実施形態では、有効量の(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)又はその薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。AZD5991の構造は、
である。
AZD5991、AZD5991を作製する方法、及びAZD5991の固体形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2017/182625号パンフレットに開示されている。
一部の実施形態では、有効量のAZD5991と有効量のアカラブルチニブを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のAZD5991と有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩を、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のAZD5991、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のアカラブルチニブを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のAZD5991、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩を、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
「薬学的に許容される塩」という表現は、典型的に生物学的又はそれ以外で不適当ではない、化合物A、AZD5991又はアカラブルチニブの生物学的有効性及び特性を保持する酸付加塩又は塩基性塩を含む。多くの場合、化合物A又はAZD5991は、塩基性及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在によって、酸性塩及び/又は塩基性塩を形成することができる。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、第4級アンモニウム塩を含む。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、二硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロルテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、硫酸塩/硫酸水素、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩であってよい。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニア及びアンモニウムの塩並びに周期表のIからXIIの列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に適した塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。一部の態様では、AZD5991の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の態様では、AZD5991の薬学的に許容される塩は、メグルミン塩である。
一部の実施形態では、有効量のAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のAZD5991の固体形態と;有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のAZD5991の固体形態の薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
「固体形態」という用語は、AZD5991の多形、結晶塩、溶媒化合物、水和物及び非晶形を含む。「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、分子充填が異なる結晶性材料を含む。「結晶塩」という表現は、同じ化学材料を含むが、結晶構造の分子充填内に酸又は塩基付加塩を組み込んだ結晶構造を含む。「溶媒化合物」という用語は、同じ化学材料であるが、結晶構造の分子充填内に溶媒の分子を組み込んだ結晶構造を含む。「水和物」という用語は、同じ化学材料であるが、結晶構造の分子充填内に水の分子を組み込んだ結晶構造を含む。「非晶形」という用語は、同じ化学材料であるが、同じ化学材料の結晶構造(例えば、多形、結晶塩、溶媒化合物又は水和物)の分子秩序がない化合物を含む。
一部の実施形態では、AZD5991の固体形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2017/182625号パンフレットに開示されているように、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、AZD5991のナトリウム塩又はAZD5991のメグルミン塩である。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための化合物A又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物A、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための化合物Aが開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物Aとアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための化合物Aの薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物Aの薬学的に許容される塩とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのAZD5991、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのAZD5991が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのAZD5991の薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991の薬学的に許容される塩とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのAZD5991の固体形態が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991の固体形態とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのAZD5991の固体形態の薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するAZD5991の固体形態の薬学的に許容される塩とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
一部の実施形態では、アカラブルチニブ及びその薬学的に許容される塩を含む第1医薬組成物と;化合物A、又はその薬学的に許容される塩を含む第2医薬組成物と、薬学的に許容される担体とを含むキットが開示される。一部の実施形態では、アカラブルチニブを含む医薬組成物が、ケイ化微結晶性セルロース、部分アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含むカプセルである。一部の実施形態では、化合物Aを含む医薬組成物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2017/182625号パンフレットに開示されている医薬組成物である。
一部の実施形態では、アカラブルチニブは、カプセルとして投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、100mg用量で投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、1日に2回、例えば、12時間毎に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、化合物A、又はその薬学的に許容される塩と連続的に、同時に又は同時に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩と個別に、連続的に又は同時に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、化合物A、AZD5991、若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩の投与の約24時間前に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、BKTを阻害するのに有効な量で投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、単回用量として投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、複数回用量として投与される。
一部の実施形態では、化合物A、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。一部の実施形態では、化合物A、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、毎週約1回投与される。一部の実施形態では、化合物A、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、Mcl−1を阻害する量で投与される。一部の実施形態では、化合物A、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、単回用量として投与される。化合物A、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、複数回用量として投与される。一部の実施形態では、化合物A、AZD5991若しくはAZD5991の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、アカラブルチニブと個別に、連続的に、又は同時に投与される。
実施例1:アカラブルチニブは、BTK阻害剤感受性癌細胞株をプライミングして、増加したタンパク質レベルのアポトーシス促進性BH3オンリータンパク質により死滅させる
2つのABC−DLBCL(OCILy10及びTMD8)細胞株と、1つのGCB−DLBCL(Karpas422)細胞株をビヒクル(DMSO)又はアカラブルチニブの10ポイント、1/2 log連続希釈のいずれかで72時間処置し、CellTiter−Glo生存性読出しを行った。表1に示す通り、GraphPad Prism又はGeneDataを用いて、50%増殖が阻害される濃度(GI50)を計算する。
2つのABC−DLBCL(OCILy10及びTMD8)細胞株と、1つのGCB−DLBCL(Karpas422)細胞株をビヒクル(DMSO)又はアカラブルチニブの10ポイント、1/2 log連続希釈のいずれかで72時間処置し、CellTiter−Glo生存性読出しを行った。表1に示す通り、GraphPad Prism又はGeneDataを用いて、50%増殖が阻害される濃度(GI50)を計算する。
OCILy10、TMD8、及びKarpas422をビヒクル又は100nMアカラブルチニブのいずれかで2〜72時間処置した。タンパク質溶解物を複数の時点で採取し、その間隔で、BCAタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度を決定し、標準プロトコルに従いウエスタンブロットを実施して、Bcl2ファミリータンパク質レベルを評価した。各サンプルを、ローディングコントロールとしてのビンキュリンに対して正規化した後、アカラブルチニブ処置サンプルのタンパク質レベルをビヒクル処置サンプルのものと比較して計算した。
次に、3つの細胞株の各々を100nMアカラブルチニブで24時間処置し、BH3オンリータンパク質レベルを評価した。アポトーシス促進性BH3オンリータンパク質Bim及びBmfのレベルを、非感受性細胞株に対して、2つのアカラブルチニブ感受性DLBCL細胞株中で増加して、アポトーシスのために細胞をプライミングした(図1)。アカラブルチニブは、BTK阻害剤感受性DLBCL細胞株において、Bim及びBmfをはじめとするアポトーシス促進性タンパク質のタンパク質レベルを高め、それにより、アポトーシスのための細胞のプライミングが起こる。実施例1の結果は、びまん性大細胞型B細胞白血病(DLBCL)細胞株が、アカラブルチニブに対する感受性差を呈示することを示す。3つのDLBCL細胞株におけるアカラブルチニブの用量応答は、2つのABC−DLBCL細胞株、OCILy10及びTMF8が、BTK阻害に感受性であるが、GCB−DLBCL細胞株、Karpas422はそうではないことを示す。
実施例2:アカラブルチニブ及びAZD5991の併用は、増強され、且つ急速な細胞株死の誘導を招く
2つのBTK阻害剤感受性ABC−DLBCL細胞株(OCILy10及びTMD8)を、1μM AZD5991単独で、又は100nMアカラブルチニブによる前処置から24時間(最大BH3オンリータンパク質レベルを誘導するのに24時間の曝露が十分であるため)後に1μM AZD5991で8時間にわたり処置した。AZD5991処置後様々な時点(0、0.5、1、2、4、及び8時間)でタンパク質溶解を調べるために採取し、BCAタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度について正規化した後、標準プロトコルに従ってウエスタンブロットを実施した。アカラブルチニブの予測標的結合を確実にするために、活性化BTKの近接バイオマーカ(pBTK Y223)についてブロットをプロービングした。アポトーシスの誘導までの時間を正確に測定するために、切断型カスパーゼ−3も評価した。正規化のためにローディングコントロール(ビンキュリン)も使用した。
2つのBTK阻害剤感受性ABC−DLBCL細胞株(OCILy10及びTMD8)を、1μM AZD5991単独で、又は100nMアカラブルチニブによる前処置から24時間(最大BH3オンリータンパク質レベルを誘導するのに24時間の曝露が十分であるため)後に1μM AZD5991で8時間にわたり処置した。AZD5991処置後様々な時点(0、0.5、1、2、4、及び8時間)でタンパク質溶解を調べるために採取し、BCAタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度について正規化した後、標準プロトコルに従ってウエスタンブロットを実施した。アカラブルチニブの予測標的結合を確実にするために、活性化BTKの近接バイオマーカ(pBTK Y223)についてブロットをプロービングした。アポトーシスの誘導までの時間を正確に測定するために、切断型カスパーゼ−3も評価した。正規化のためにローディングコントロール(ビンキュリン)も使用した。
アカラブルチニブは、BTK阻害剤感受性細胞株中のBim及びBmfのタンパク質レベルを増加することから、細胞がアポトーシスのためにプライミングされる。Mcl1機能を急速に阻害するAZD5991は、細胞死に向けたアポトーシス促進性及び抗アポトーシスBcl2ファミリータンパク質レベルの均衡となり得ると仮定された。2つのBTK阻害剤感受性細胞株をAZD5991単独で、又はアカラブルチニブによる前処置後のAZD5991のいずれかで処置した。いずれのBTK阻害剤感受性細胞株でも、図2に示すように、全8時間の曝露中の単剤AZD5991によるカスパーゼ活性化がないのと比較して、併用は、2時間までに切断型カスパーゼの頑健な誘導をもたらした。
実施例3:BTK阻害剤感受性インビボモデルにおけるAZD5991とアカラブルチニブの併用は、相乗的抗腫瘍活性をもたらす
C.B.−17SCID雌マウスの右脇腹に、50%マトリゲルを含有する0.1mLの体積で5×106個のOCILy10腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積(キャリパーにより測定)、動物の体重、及び腫瘍状態を試験期間中週2回記録した。式:長さ(mm)×幅(mm)2×0.52を用いて腫瘍体積を算出した。有効性試験のために、対照と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により、処置の開始から増殖阻害を評価した。平均腫瘍サイズが約150〜180mm3に達したとき、投与を開始した。CR=完全奏効。AZD5991は、注射用水中の30%HPBCD(ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)中に製剤化し、最大30mg/mLの濃度までpH9.0に調節した。AZD5991を週1回IV投与した。アカラブルチニブは、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2%Tween 80中に製剤化し、12.5mg/kgの用量で10mL/kgの体積の経口(po)投与として8/16hr分割で1日2回(bid)投与した。
C.B.−17SCID雌マウスの右脇腹に、50%マトリゲルを含有する0.1mLの体積で5×106個のOCILy10腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積(キャリパーにより測定)、動物の体重、及び腫瘍状態を試験期間中週2回記録した。式:長さ(mm)×幅(mm)2×0.52を用いて腫瘍体積を算出した。有効性試験のために、対照と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により、処置の開始から増殖阻害を評価した。平均腫瘍サイズが約150〜180mm3に達したとき、投与を開始した。CR=完全奏効。AZD5991は、注射用水中の30%HPBCD(ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)中に製剤化し、最大30mg/mLの濃度までpH9.0に調節した。AZD5991を週1回IV投与した。アカラブルチニブは、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2%Tween 80中に製剤化し、12.5mg/kgの用量で10mL/kgの体積の経口(po)投与として8/16hr分割で1日2回(bid)投与した。
実施例3の結果を図3に示す。ABC−DLBCLモデルOCI−LY10におけるAZD5991とアカラブルチニブの併用は、相乗的抗腫瘍活性を生み出すことによって、退縮をもたらした。アカラブルチニブによる週2回の処置は、79%の腫瘍増殖阻害を達成したが、単剤としてAZD5991の週1回の投与では、44%の腫瘍増殖阻害がもたらされた。AZD5991とアカラブルチニブの併用は、42日目に100%の腫瘍増殖阻害と98%の退縮を達成した。重要なことに、全ての治療法が単独及び併用のいずれでも良好な耐容性を示した。
Claims (31)
- 有効量の17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩と;有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法。
- 化合物A、又は薬学的に許容される塩を、アカラブルチニブと個別、連続若しくは同時に投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- アカラブルチニブが、化合物A、又はその薬学的に許容される塩の投与前に投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記方法が、化合物Aを投与するステップを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、化合物Aの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物Aが、(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、AZD5991を投与するステップを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記方法が、AZD5991の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記方法が、AZD5991の固体形態又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記癌が、血液癌である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫細胞(MCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、BTK感受性癌である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者の癌の治療に使用するための17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩であって、前記治療は、前記被験者に対する化合物A、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む、17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩。
- 被験者の癌の治療に使用するためのアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩であって、前記治療は、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩と、17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(化合物A)、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩。
- アカラブルチニブが、化合物A、又はその薬学的に許容される塩の前に投与される、請求項13又は14に記載の使用。
- 化合物Aを投与するステップを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物Aの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物Aが、(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)、又はその薬学的に許容される塩である、請求項13〜17のいずれか1項に記載の使用。
- AZD5991を投与するステップを含む、請求項18に記載の使用。
- AZD5991の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項18に記載の使用。
- AZD5991の固体形態又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記癌が、血液癌である、請求項13〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫細胞(MCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項22に記載の使用。
- 前記癌が、BTK感受性癌である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 以下:
アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第1医薬組成物と;
化合物A、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第2医薬組成物と
を含むキット。 - 前記第2医薬組成物が、化合物Aを含む、請求項25に記載のキット。
- 前記第2医薬組成物が、化合物Aの薬学的に許容される塩を含む、請求項25に記載のキット。
- 化合物Aが、(Ra)−17−クロロ−5,13,14,22−テトラメチル−28−オキサ−2,9−ジチア−5,6,12,13,22−ペンタアザヘプタシクロ[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]オクタトリアコンタ−1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35−トリデカエン−23−カルボン酸(AZD5991)、又はその薬学的に許容される塩である、請求項25に記載のキット。
- 前記第2医薬組成物が、AZD5991を含む、請求項25に記載のキット。
- 前記第2医薬組成物が、AZD5991の薬学的に許容される塩を含む、請求項28に記載のキット。
- 前記第2医薬組成物が、AZD5991の固体形態又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項28に記載のキット。
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