相關申請案之交叉參考
本專利申請案主張於2016年11月16日提出申請之美國臨時專利申請案第62/423,146號及於2017年10月11日提出申請之美國臨時專利申請案第62/571,114號之優先權之權益，該等臨時專利申請案之內容係以全文引用的方式併入本文中。 參照本發明之較佳實施例之以下詳細闡述及其中所包括之實例可更容易地理解本發明。應理解，本文中所使用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的且不欲限制本發明。另外應理解，除非本文中明確定義，否則本文中所使用之術語係以如相關技術中已知之其傳統含義給出。 如本文中所使用，除非另有指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」賦形劑包括一或多種賦形劑。 如本文中所使用，術語「約」當用於修飾以數值方式定義之參數(例如，EGFR T790M抑制劑或CDK抑制劑之劑量)時，意味著參數可在針對該參數所述數值以下或以上變化多達10%。舉例而言，約5 mg之劑量可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。 如本文中所使用，包括(但不限於)「藥劑」、「組分」、「組合物」、「化合物」、「物質」、「靶向藥劑」、「靶向治療劑」及「治療劑」之術語可互換使用以指本發明之化合物，特定而言EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑。 以下縮寫可用於本文中：DMSO (二甲基亞碸)；FBS (胎牛血清)；RPMI (羅斯威爾公園研究所(Roswell Park Memorial Institute))；mpk (mg/kg或mg藥物/ kg動物體重)；及w/w (重量/重量)。 人類表皮生長因子受體/表皮生長因子受體(HER/EGFR)受體家族之成員包括EGFR/HER-1、HER2/neu/erbB-2、HER3/erbB-3及HER4/erbB-4。 EGFR抑制劑有效地抑制兩種頻繁且互相排斥之主要活化突變：EGFR之L858R及del 19。該等常見EGFR活化突變L858R及del 19亦稱為單突變體或單突變形式。EGFR抑制劑之實例包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(icotinib)、凡德他尼(vandetanib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、培利替尼(pelitinib)、達克替尼(dacomitinib)及卡奈替尼(canertinib)。EGFR之單株抗體抑制劑(例如西妥昔單抗及帕尼單抗)亦係EGFR抑制劑，如本發明中所定義。 EGFR之抑制劑可係可逆或不可逆抑制劑。EFGR分子之酪胺酸激酶結構域之可逆抑制劑附接至受體且自受體定期分離。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、凡德他尼及拉帕替尼係可逆EGFR抑制劑之實例。EFGR分子之酪胺酸激酶結構域之不可逆抑制劑不可逆地結合至EGFR。來那替尼、阿法替尼、培利替尼、達克替尼及卡奈替尼係不可逆EGFR抑制劑之實例。 EGFR抑制劑係HER家族之至少一個成員之抑制劑。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及凡德他尼係選擇性EGFR/HER-1酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。西妥昔單抗及帕尼單抗係對EGFR/HER-1具有特異性之單株抗體。 泛-HER抑制劑係阻斷HER家族之多個成員之藥劑。拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼、培利替尼、達克替尼及卡奈替尼係泛-HER抑制劑之實例。拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼及培利替尼抑制HER家族之EGFR及HER2成員。達克替尼及卡奈替尼抑制HER家族之EGFR、HER2及HER4成員。 EGFR T790M抑制劑有效地抑制常見活化突變(L858R及del 19)及看門突變(T790M)。出於本發明之目的，術語「L858R/T790M」意指L858R及T790M，且術語「del 19/T790M」意指del 19及T790M。L858R/T790M及del 19/T790M稱為EGFR之雙突變體、雙突變變體或雙突變形式。 EGFR T790M之抑制劑可係可逆或不可逆抑制劑。布吉替尼(brigatinib)、PKC412及Go6976係可逆EGFR T790M抑制劑之非限制性實例。PF-06747775、奧希替尼、奧莫替尼、那擴替尼、那紮替尼、洛昔替尼、WZ4002及TAS-2913係不可逆EGFR T790M抑制劑之非限制性實例。 在實施例中，本發明之EGFR T790M抑制劑包括PF-06747775 (在本文中亦稱為「PF-7775」、「PF7775」及「7775」)。PF-06747775係對抗EGFR雙突變體(L858R/T790M及del 19/T790M)及單突變體(L858R及del 19)之強效及不可逆抑制劑且係野生型EGFR之弱抑制劑。 週期蛋白依賴性激酶(CDK)及相關絲胺酸/蘇胺酸激酶係在調節細胞分裂及增殖方面執行基本功能之重要細胞酶。CDK抑制劑包括靶向廣譜CDK之泛-CDK抑制劑或靶向特定CDK之選擇性CDK抑制劑。CDK抑制劑可具有對抗除CDK以外之靶標之活性，該等靶標例如Aurora A、Aurora B、Chk1、Chk2、ERK1、ERK2、GST-ERK1、GSK-3α、GSK-3β、PDGFR、TrkA及VEGFR。CDK抑制劑包括(但不限於)玻瑪西尼、阿伏昔地(alvocidib)、迪那西尼(dinaciclib)、帕博西尼、瑞博西尼、羅可韋汀(roscovitine)、AT7519、AZD5438、BMS-265246、BMS-387032、BS-181、JNJ-7706621、K03861、MK-8776、P276-00、PHA-793887、R547、RO-3306及SU 9516。泛-CDK抑制劑之實例包括(但不限於)阿伏昔地、迪那西尼、羅可韋汀、AT7519、AZD5438、BMS-387032、P276-00、PHA-793887、R547及SU 9516。CDK1抑制劑之非限制性實例係RO-3306。CDK2抑制劑之實例包括(但不限於) K03861及MK-8776。CDK1/2抑制劑之實例包括(但不限於) BMS-265246及JNJ-7706621。CDK4/6抑制劑之實例包括(但不限於)玻瑪西尼、瑞博西尼及帕博西尼。CDK7抑制劑之非限制性實例係BS-181。 在實施例中，本發明之CDK4/6抑制劑包括帕博西尼。除非本文中另有指示，否則帕博西尼(在本文中亦稱為「palbo」或「Palbo」)係指6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-六氫吡嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8
H
-吡啶并[2,3-
d
]嘧啶-7-酮或其醫藥上可接受之鹽。 一些實施例係關於本文中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。本文中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。 一些實施例亦係關於本文中所闡述化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽。適宜酸加成鹽係自形成無毒鹽之酸形成。適宜酸加成鹽(即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽)之非限制性實例包括(但不限於)乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。 其他實施例係關於本文中所闡述化合物之鹼加成鹽。適宜鹼加成鹽係自形成無毒鹽之鹼形成。適宜鹼式鹽之非限制性實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。 本質上為鹼性之本文中所闡述之化合物能夠與各種無機及有機酸形成眾多種鹽。可用於製備本文中所闡述之此等鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽之酸係形成無毒酸加成鹽之彼等酸，該等無毒酸加成鹽係例如含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽,酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸酯、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即，1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。除上文所提及之酸以外，包括鹼性部分(例如胺基)之本文中所闡述之化合物可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽。 可用作製備本文中所闡述化合物之本質上為酸性之彼等化合物的醫藥上可接受之鹼式鹽之試劑之化學鹼係與此等化合物形成無毒鹼式鹽之彼等。此等無毒鹼式鹽包括(但不限於)源自此等藥理學上可接受之陽離子(例如鹼金屬陽離子(例如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如，鈣及鎂))之彼等、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺))及低碳數烷醇銨及醫藥上可接受之有機胺之其他鹼式鹽。 亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。 關於適宜鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。製備本文中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者所已知。 術語「溶劑合物」在本文中用於闡述包含本文中所闡述之化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如，水及乙醇)之分子複合物。 本文中所闡述之化合物亦可以未溶劑化及溶劑化之形式存在。因此，一些實施例係關於本文中所闡述化合物之水合物及溶劑合物。 含有一或多個不對稱碳原子之本文中所闡述之化合物可作為兩種或更多種立體異構物存在。在本文中所闡述之化合物含有烯基或伸烯基之情形下，幾何順式/反式(或Z/E)異構物係可能的。在結構異構物可經由低能障壁互相轉化之情形下，可發生互變異構(tautomeric isomerism)(「互變異構(tautomerism)」)。在含有(例如)亞胺基、酮基或肟基之本文中所闡述之化合物中，此可採取質子互變異構之形式，或在含有芳香族部分之化合物中採取所謂的價互變異構形式。單一化合物可展現一種以上類型之異構。 本文中所闡述實施例之化合物包括本文中所闡述化合物之所有立體異構物(例如，順式及反式異構物)及所有光學異構物(例如，
R
及
S
鏡像異構物)，以及此等異構物之外消旋、非鏡像異構及其他混合物。儘管本申請專利範圍之範圍內涵蓋所有立體異構物，但熟習此項技術者應認識到，特定立體異構物可較佳。 在一些實施例中，本文中所闡述之化合物可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式、及酮及烯胺形式以及幾何異構物及其混合物。所有此等互變異構形式均包括於本發明實施例之範圍內。互變異構物作為溶液中之互變異構集合之混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構物佔優。儘管可描述一種互變異構物，但本發明實施例包括本發明化合物之所有互變異構物。 本發明實施例之範圍內包括本文中所闡述化合物之所有立體異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括展現一種以上類型之異構現象之化合物，及其一種或多種之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼式鹽，其中相對離子具有光學活性，例如，d-乳酸鹽或l-離胺酸，或外消旋(例如) dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。 本發明實施例亦包括本文中所闡述化合物之阻轉異構物。阻轉異構物係指可分離成旋轉受限異構物之化合物。 順式/反式異構物可藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術進行分離，例如，層析及分段結晶。 用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體手性合成或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。 或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適宜光學活性化合物(例如，醇)反應，或在本文中所闡述之化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，與鹼或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析及/或分段結晶分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方式將該等非鏡像異構物中之一種或兩種轉化為相應純鏡像異構物。 除非另外指示，否則如本文中所使用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之病症或病狀或此病症或病狀之一或多種症狀之進展，或加以預防。除非另外指示，否則如本文中所使用之術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之治療動作。 根據本發明欲治療之「患者」包括任何溫血動物，例如(但不限於)人類、猴或其他低級靈長類動物、馬、狗、兔、天竺鼠或小鼠。舉例而言，患者係人類。熟習醫藥技術者能夠容易地鑑別患有非小細胞肺癌且需要治療之個別患者。 如本文中所使用，「EGFR突變」或「EGFRm」當其係關於非小細胞肺癌時，包括單一突變、賦予對EGFR TKI敏感性或抗性之單一突變及初發或因應TKI療法而出現之雙重突變(抗性突變)。EGFR突變體包括(但不限於) EGFR激酶結構域之外顯子18至21內之框內缺失、插入及點突變，以及外顯子18-25激酶結構域複製(「KDD」)及重排。EGFR突變包括(但不限於) del 19、L858R、外顯子18插入、外顯子19插入、E709X、G719X、A763_Y764insFQEA、S768I、L861Q、外顯子20插入、T790M、C797X、EGFR-KDD、EGFR-RAS51及EGFR-PURB。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括單一活化突變del 19及L858R，及次級抗性突變T790M。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括單突變體L858R及del 19。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括單突變體L858R。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括單突變體del 19。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括EGFR雙突變體del 19/T790M及L858R/T790M。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括EGFR雙突變體del 19/T790M。在實施例中，EGFR突變NSCLC包括EGFR雙突變體L858R/T790M。 如本文中所使用，術語「晚期」在其與非小細胞肺癌相關時，包括局部晚期(非轉移性)疾病及轉移性疾病。局部晚期NSCLC (其可以或可不以治癒為目的治療)及轉移性疾病(其不能以治癒為目的治療)包括在如本發明中所使用之「晚期非小細胞肺癌」之範圍內。熟習此項技術者應能夠識別並診斷患者之晚期非小細胞肺癌。 出於本發明之目的，「反應持續時間」意指自記錄因藥物治療所引起之腫瘤模型生長抑制之時間至獲得與治療前生長速率相似之恢復的生長速率之時間。 術語「加和」用來意指兩種化合物、組分或靶向藥劑之組合之結果不大於每一化合物、組分或靶向藥劑個別之總和。術語「加和」意指相對於個別地使用每一化合物、組分或靶向藥劑，所治療之疾病、病狀或病症並無改良。 術語「協同」或「協同性」用來意指兩種化合物、組分或靶向藥劑之組合之結果大於每一藥劑一起之總和。術語「協同」或「協同性」意指相對於個別地使用每一化合物、組分或靶向藥劑，所治療之疾病、病狀或病症具有改良。所治療疾病、病狀或病症之此改良係「協同效應」。「協同量」係兩種化合物、組分或靶向藥劑之組合產生協同效應之量，如本文中所定義之「協同性」。 在測定一或兩種組分之間的協同相互作用時，達成效應之最佳範圍及達成該效應之每一組分之絕對劑量範圍可藉由向需要治療之患者投與不同w/w比率範圍及劑量之該等組分來確定地量測。然而，觀察活體外模型或活體內模型中之協同可預測在人類及其他物種中之效應，且如本文中所闡述存在活體外模型或活體內模型用以量測協同效應，且亦可使用此等研究之結果藉由應用藥物動力學/藥效學方法來預測人類及其他物種中所需之有效劑量及血漿濃度比率範圍以及絕對劑量及血漿濃度。 根據本發明，將一定量之第一化合物或組分與一定量之第二化合物或組分組合，且該等量一起有效治療非小細胞肺癌。該等一起有效之量將在一定程度上減輕所治療病症之一或多種症狀。關於癌症之治療，有效量係指具有以下效應之量：(1)降低腫瘤大小，(2)抑制(亦即在一定程度上減緩、較佳終止)腫瘤轉移出現，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩、較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性及/或(4) 在一定程度上減輕(或較佳地消除)與癌症相關之一或多種徵象或症狀。劑量及投與方案之治療或藥理學有效性亦可表徵為誘導、增強、維持或延長具有該等特定腫瘤之患者之疾病控制及/或總存活期之能力，其可量測為疾病進展前之時間的延長。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合，其中該組合具有協同性。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之協同組合。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之協同組合。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK 4/6抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑在治療非小細胞肺癌中之組合。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑之協同組合。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK 4/6抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑在治療非小細胞肺癌中之組合。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑之協同組合。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之
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-吡唑-4-基)胺基)-9-甲基-9
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽與一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽，及一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之組合，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽，及一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言
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-吡唑-4-基)胺基)-9-甲基-9
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之協同組合。 如本文中所使用，「標準臨床投用方案」係指在臨床環境中所通常使用之用於投與物質、藥劑、化合物或組合物之方案。「標準臨床投用方案」包括「標準臨床劑量」或「標準投用時間表」。 如本文中所使用，「非標準臨床投用方案」係指不同於在臨床環境中所通常使用之量、劑量或時間表之用於投與物質、藥劑、化合物或組合物之方案。「非標準臨床投用方案」包括「非標準臨床劑量」或「非標準投用時間表」。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合之用途，其用於治療非小細胞肺癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於一定量的不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK抑制劑之組合之用途，其用於治療非小細胞肺癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK 4/6抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌，其中該CDK 4/6抑制劑係係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑在治療非小細胞肺癌中之組合，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑與一定量之CDK 4/6抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係根據非標準臨床投用方案來投與。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係根據非標準臨床投用方案來投與，且此外其中該組合具有協同性。 如本文中所使用，「低劑量量」係指低於臨床環境中所通常使用之量或劑量之物質、藥劑、化合物或組合物之量或劑量。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑與低劑量量之CDK抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑與低劑量量之CDK抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑與低劑量量之CDK 4/6抑制劑之組合，該組合有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑與低劑量量之CDK 4/6抑制劑之組合，其有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量一起在治療非小細胞肺癌中達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於不可逆EGFR T790M抑制劑及低劑量量之CDK 4/6抑制劑之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。 在實施例中，本發明係關於用於治療非小細胞肺癌之方法，其包含向有需要之患者投與一定量之
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及低劑量量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該等量一起有效治療非小細胞肺癌。在另一實施例中，本發明係關於
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-嘌呤-2-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及低劑量量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於治療非小細胞肺癌，其中該組合具有協同性。 熟習此項技術者根據已知方法慮及諸如以下之因素應能夠確定投與患者之如本發明之組合中所使用之每一化合物之適當量、劑量(dose或dosage)：年齡、體重、一般健康狀況、所投與之化合物、投與途徑、需要治療之非小細胞肺癌之本質及進展以及其他藥劑之存在。 在實施例中，PF-06747775或其醫藥上可接受之鹽係以以下日劑量投與：約5 mg至約650 mg每天一次、較佳約25 mg至約450 mg每天一次，且更佳約150 mg至約350 mg每天一次。在實施例中，PF-06747775係以以下日劑量投與：約50 mg、約100 mg、約150 mg或約200 mg每天一次。在實施例中，PF-06747775係以約50 mg每天一次之日劑量投與。在實施例中，PF-06747775係以約100 mg每天一次之日劑量投與。在實施例中，PF-06747775係以約150 mg每天一次之日劑量投與。在實施例中，PF-06747775係以約200 mg每天一次之日劑量投與。本文中所提供之劑量量係指PF-06747775之游離鹼形式之劑量，或計算為所投與PF-06747775鹽形式之游離鹼當量。舉例而言，PF-06747775之劑量或量(例如100 mg、75 mg或50 mg)係指游離鹼當量。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。舉例而言，可根據治療情況之緊急性所指示來按比例減少或增加劑量。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以以下日劑量投與：約125 mg每天一次、約100 mg每天一次、約75 mg每天一次或約50 mg每天一次。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約125 mg每天一次之日劑量投與，其係推薦起始劑量或標準臨床劑量。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準臨床劑量投與。在實施例中，非標準臨床劑量係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之低劑量量。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以以下之劑量投與：約100 mg每天一次、約75 mg每天一次或約50 mg每天一次。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約100 mg每天一次之劑量投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約75 mg每天一次之劑量投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg每天一次之劑量投與。本文中所提供之劑量量係指帕博西尼之游離鹼形式之劑量，或計算為所投與帕博西尼鹽形式之游離鹼當量。舉例而言，帕博西尼之劑量或量(例如100 mg、75 mg或50 mg)係指游離鹼當量。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。舉例而言，可根據治療情況之緊急性所指示來按比例減少或增加劑量。 本發明之方法之實踐可藉助各種投與或投用方案來完成。本發明之組合之化合物可間歇、同時或依序投與。在實施例中，本發明之組合之化合物可以同時投用方案來投與。 可根據需要進行重複投與或投用方案以達成所期望之癌細胞減少或縮減。如本文中所使用，「連續投用時間表」係無劑量中斷之投與或投用方案，例如無休息日之治療。在治療週期之間重複21或28天之治療週期而無劑量中斷係連續投用時間表之實例。在實施例中，本發明之組合之化合物可以連續投用時間表投與。在實施例中，本發明之組合之化合物可以連續投用時間表同時投與。 在實施例中，PF-06747775或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與，以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等28天週期。 在實施例中，PF-06747775或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與以構成21天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等21天週期。 帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之標準推薦投用方案(包括標準投用時間表)係每天投與一次連續21天，之後7天無治療以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等28天週期。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準投用時間表來投與。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等28天週期。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準投用時間表來投與。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與以構成21天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等21天週期。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準投用時間表來投與。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次連續14天，之後7天無治療以構成21天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等21天週期。 帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之標準臨床投用方案係每天一次投與125 mg連續21天，之後7天無治療以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等28天週期。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準臨床投用方案來投與。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg、約75 mg或約100 mg每天一次來投與以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等28天週期。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg來投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約75 mg來投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約100 mg來投與。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準臨床投用方案來投與。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg、約75 mg或約100 mg每天一次來投與以構成21天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等21天週期。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg來投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約75 mg來投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約100 mg來投與。 在實施例中，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以非標準臨床投用方案來投與。舉例而言，帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係以約75 mg每天一次投與連續14天，之後7天無治療以構成21天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間繼續重複該等21天週期。 本發明之組合之化合物的投與可藉由任何能夠將化合物遞送至作用部位之方法來實現。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。 本發明之方法或組合之化合物可在投與之前經調配。調配物將較佳地適應於特定投與模式。該等化合物可與如業內所已知之醫藥上可接受之載劑一起調配且以如業內所已知之眾多種劑型投與。在製備本發明之醫藥組合物時，通常將活性成分與醫藥上可接受之載劑混合，或藉由載劑稀釋或包封在載劑內。此等載劑包括(但不限於)固體稀釋劑或填充劑、賦形劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。劑量單位形式或醫藥組合物包括錠劑、膠囊(例如明膠膠囊)、丸劑、粉末、顆粒、水性及非水性經口溶液及懸浮液、菱形錠劑、糖錠劑、硬糖、噴霧劑、霜劑、藥膏、栓劑、凝膠劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏劑、可注射溶液、酏劑、糖漿及包裝在適於細分成個別劑量之容器中之非經腸溶液。 非經腸調配物包括醫藥上可接受之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳液及用於其製備之無菌粉末。載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油及可注射之有機酯(例如油酸乙基酯)。流動性可藉由使用包衣(例如卵磷脂)、表面活性劑或維持適當粒徑來維持。例示性非經腸投與形式包括本發明之化合物於無菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若期望，可使此等劑型經適當緩衝。 另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於壓錠目的。類似類型之固體組合物亦可用於軟質及硬質填充明膠膠囊中。其之較佳材料包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)進行組合。 熟習此項技術者已知或將明瞭使用特定量之活性化合物製備各種醫藥組合物之方法。舉例而言，參見
Remington’s Pharmaceutical Sciences
, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)。 本發明亦係關於套組，其包含本發明之組合之治療劑及用於投與該等治療劑之書面說明。在一個實施例中，書面說明詳述並限定治療劑之投與模式，例如對於本發明之治療劑之同時或依序投與。在一個實施例中，書面說明詳述並限定治療劑之投與模式，例如藉由在28天週期期間指定治療劑中之每一者之投與日。
實例 實例 1 ： PF-06747775 抗性細胞系之產生及在反應持續時間實驗中之應用
評估EGFR突變NSCLC之六種細胞系。H1975細胞系具有活化突變L858R及厄洛替尼/吉非替尼抗性突變T790M，兩種突變均在同一等位基因上，此代表在初始EGFR TKI療法中已進展之二線T790M患者群體。其他五種細胞系代表一線EGFR突變患者群體。H3255細胞系具有活化突變L858R。HCC4006、HCC827、PC9及HCC2935細胞系各自具有指定為del 19之活化突變，其係外顯子19中之短框內缺失。 H1975、HCC4006、HCC827及HCC2935係購自ATCC (Manassas, Virginia, USA)，且根據ATCC建議進行培養。PC9細胞係購自RIKEN Cell Bank (Tsukuba, Ibaraki Prefecture, Japan)，且培養於具有10% FBS (Sigma, St. Louis, MO, USA)之Gibco RPMI 1640 (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)培養基中。H3255細胞係來自國家癌症研究院(National Cancer Institute，Bethesda, MD, USA)的Dr. Bruce E. Johnson，且培養於RPMI 1640、10% FBS及ACL-4補充物(Mediatech Inc, Manassas, VA, USA)中。 利用600 nM PF-06747775處理培養中生長之每一細胞系，該濃度接近臨床上可達成之暴露。對於每一細胞系而言，利用PF-06747775處理在幾天內即導致細胞存活率及生長之顯著抑制。利用600 nM PF-06747775之處理每週更換且連續維持數週至數月，直至再次出現生長活躍之細胞為止。在PF-06747775存在下生長細胞之此再次出現代表獲得對PF-06747775之抗性或對PF-06747775具有抗性之先前存在細胞之選擇，如已在利用厄洛替尼、吉非替尼及其他EGFR TKI在該等相同模型中進行之類似研究之文獻中所充分記載(Koizumi F.等人，「Establishment of a human non-small cell lung cancer cell line resistant to gefitinib」,
International Journal of Cancer
, 2005, 36-44, 第116卷, 第1期；Engelman, J.等人，「Allele dilution obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR-amplified lung cancer」,
Journal of Clinical Investigation
, 2006, 2695-2706, 第10卷；Ercan, D.等人，「Amplification of EGFR T790M causes resistance to an irreversible EGFR inhibitor」,
Oncogene
, 2010, 2346-2356, 第29卷, 第16期；Chmielecki, J.等人，「Optimization of dosing for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with evolutionary cancer modeling」,
Science Translational Medicine
, 2011, 90ra59, 第3卷, 第90期)。六種模型中有四種(H1975、HCC827、PC9及HCC4006)出現PF-06747775抗性細胞。雖然抗性細胞生長之出現時間在四種細胞系之間有所變化，但在每一細胞系之獨立實驗中其係可再現且一致的。在若干個月之實驗過程中，剩餘的兩種細胞系(H3255及HCC2935)不產生PF-06747775抗性生長。 在隨後之研究中使用可再現地產生抗性之該四種細胞系以測試帕博西尼與PF-06747775之組合是否可延遲抗性之出現。此實驗方法提供DOR模型及測試組合方案是否可增加或延長DOR之手段(Tricker EM, Xu C, Uddin S等人，Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence of Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer.Cancer Discov 2015; 5(9):960-71)。使用濃度為100 nM之帕博西尼來進行此DOR或抗性時間研究，該濃度係在批准劑量下之臨床游離藥物暴露之近似值。以600 nM使用PF-06747775，且測試作為單一藥劑或呈組合之該兩種藥物。使用兩種不同之分析形式以有助於定量評價再生長之時間，並解決正交形式中之再現性。
實例 2 ：在 H1975 細胞系模型 (T75 燒瓶形式 ) 中針對單獨及呈組合之 PF-06747775 及帕博西尼之反應持續時間研究
將H1975細胞接種(5 × 10
5
細胞/燒瓶)於T75燒瓶(每種處理條件一或兩個燒瓶)中。當活躍生長之細胞達到50%鋪滿時，利用600 nM之PF-06747775及100 nM之帕博西尼起始處理，其為接近臨床上可達成之暴露之濃度。測試作為單一藥劑及呈組合之PF-06747775及帕博西尼。利用PF-06747775及帕博西尼之處理每週更換。監測時間。當生長達到70-90%鋪滿時，收穫細胞、計數並將所收集細胞中之一半用於接種新的T75燒瓶。一旦生長再次達到70-90%鋪滿，則重複此過程，然後反覆地重複直至達成恆定的生長速率為止。將結果繪製為隨時間計數之總活細胞，例如在每次收穫時，將在該收穫時計數之細胞數量與先前細胞計數數量相加，然後繪製為在該時間點之總活細胞。 使用T75燒瓶形式之H1975細胞系之DOR結果顯示於
圖 1
中。經DMSO處理之細胞達到特定總細胞數所需之時間最少，該等細胞係用作本研究之對照且代表非藥物阻礙之生長速率。與對照相比，單一藥劑帕博西尼處理顯示稍微延遲(若存在)。單一藥劑PF-06747775顯示顯著延遲，從而需要更多時間以達到與對照相同數量之細胞，此代表出現抗性生長所需之時間。PF-06747775及帕博西尼之組合顯示最大延遲，此代表該組合對抗性時間之進一步阻抗。 藉由選擇5 × 10
5
個細胞之起始細胞計數數量及8 × 10
6
個細胞之終止細胞計數數量，
表 1
顯示兩個獨立實驗之結果，該等實驗測定在每一不同處理條件中5 × 10
5
個細胞生長至8 × 10
6
個細胞所用之天數。
表 1. T75 燒瓶形式中之 H1975 反應持續時間研究
總之，在H1975細胞系(其係代表已在初始EGFR TKI療法中進展之二線T790M患者群體之NSCLC細胞系模型)中，與單一藥劑處理相比，PF-06747775及帕博西尼之組合增加反應持續時間。
實例 3 ：在 H1975 細胞系模型 (96 孔板形式 ) 中針對單獨及呈組合之 PF-06747775 及帕博西尼之反應持續時間研究
96孔板形式分析係自已發表之報導改編(Tricker, E.等人，「Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence of Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer」,
Cancer Discovery
, 2015, 960-971, 第5卷, 第9期)。將每種處理條件之若干個(2個至6個)96孔板每孔接種350個H1975細胞，然後用作為單一藥劑或呈組合之600 nM PF-06747775或100 nM帕博西尼進行處理。監測時間。利用PF-06747775及帕博西尼之處理每週更換。使用IncuCyte儀器(基於顯微術之細胞計數，Essen Bioscience, Ann Arbor, MI, USA)每週進行活細胞之非終末讀數。在整個處理期間中之選定時間點，使用藉由細胞滴度發光方法(基於細胞ATP之計數，Promega, Madison, WI, USA)之活細胞終末讀數來確認隨時間及研究結束時之細胞計數。結果繪製為在整個處理期期間之不同時間點達到指定鋪滿(例如50%鋪滿)之孔的百分比。
表 2
顯示兩個獨立實驗之結果，該等實驗測定在每一不同處理條件中350個細胞/孔最初生長至50%之孔達到50%鋪滿所用之天數。
表 2. 96 孔板形式中之 H1975 反應持續時間研究
總之，在H1975細胞系(其係代表已在初始EGFR TKI療法中進展之二線T790M患者群體之NSCLC細胞系模型)中，與單一藥劑處理相比，PF-06747775及帕博西尼之組合增加反應持續時間。
實例 4 ：在 H1975 細胞系模型 (T75 燒瓶形式 ) 中針對 PF-06747775 與較低濃度之帕博西尼之組合之反應持續時間研究
使用
實例 2
之方法，在H1975細胞系中在反應持續時間實驗中測試較低濃度之帕博西尼與PF-06747775之組合(
表 3
)。
表 3. 在 T75 燒瓶形式中較低帕博西尼濃度之 H1975 反應持續時間研究
使用固定濃度之600 nM PF-06747775加上100 nM、75 nM或50 nM之帕博西尼，自PF-06747775及帕博西尼之組合觀察到的增加之反應持續時間相同。該等結果指示，在較低濃度之帕博西尼下維持組合效能。
實例 5 ：在 HCC4006 、 HCC827 及 PC9 細胞系模型 (T75 燒瓶形式 ) 中針對單獨及呈組合之 PF-06747775 及帕博西尼之反應持續時間研究
使用
實例 2
之方法，在
實例 1
中之對PF-06747775產生抗性之細胞系中在反應持續時間實驗中測試單獨之PF-06747775及PF-06747775與帕博西尼之組合。
表 4
顯示兩個獨立實驗之結果，該等實驗測定在每一不同處理條件中5 × 10
5
個細胞生長至8 × 10
6
個細胞所用之天數。
表 4. HCC4006 、 HCC827 及 PC9 反應持續時間研究 (T75 燒瓶形式 )
總之，在HCC4006、HCC827、PC9細胞系中，與單一藥劑處理相比，PF-06747775及帕博西尼之組合增加反應持續時間。該三種細胞系可對PF-06747775產生抗性。其代表已在初始EGFR TKI療法中進展之一線EGFR突變患者群體。
實例 6 ：在 H1975 異種移植物模型中單獨及呈組合之 PF-06747775 及帕博西尼 方法 ：
四至六週齡大之裸/裸(nu/nu)雌性小鼠係自Charles River Laboratories (Hollister, CA, USA)獲得，並在Pfizer La Jolla動物設施處維持加壓通風籠養。所有研究均經Pfizer機構動物照護及使用委員會(Pfizer Institutional Animal Care and Use Committees)批准。異種移植腫瘤係藉由在nu/nu小鼠中皮下植入與重構基底膜(Matrigel, BD Biosciences) 1:1 (v/v)懸浮之5×10
6
個H1975細胞來確立。對於腫瘤生長抑制(TGI)研究，選擇具有約300-400 mm
3
之確立腫瘤之小鼠，隨機化，且然後在所指示之劑量及方案下每天經口投用PF-06747775、帕博西尼或組合。利用標測徑器量測腫瘤尺寸，且使用公式π/6 ×較大直徑× (較小直徑)
2
來計算腫瘤體積。腫瘤生長抑制百分比(TGI %)係計算為100 × (1-∆T/∆C)。腫瘤消退百分比係計算為100 × (1-∆T/起始腫瘤大小)。 將PF-06747775調配為於0.5%甲基纖維素A4M中之懸浮液。將帕博西尼調配為於50 mM乳酸鈉緩衝液中之溶液。將藥物每個活體內實驗調配一次，且藉助經口胃管灌食每天以10 mL/kg之濃度投用。對於組合方案而言，首先投用PF-06747775，然後5分鐘之後投用帕博西尼。
結果 ：
使用在免疫受損小鼠中生長為標準異種移植腫瘤模型之H1975細胞系來評價與每一單一藥劑相比組合之活體內抗腫瘤效能(
圖 2
)。以70 mpk作為臨床相關劑量投用帕博西尼，且以22 mpk及7 mpk來對臨床劑量減少建模並鑑別劑量反應。PF-06747775最初係以10 mpk (有一個例外，參見下文)投用以達成單一藥劑臂之中等抗腫瘤效能，以容許觀察來自組合效應之效能。投用10天之後，PF-06747775單一藥劑之抗腫瘤效能低於所期望之比較劑值，因此在第11天在單一藥劑及組合臂兩者中將PF-06747775劑量增加至20 mpk。例外在於與70 mpk帕博西尼之組合臂，其中PF-06747775最初係以6 mpk投用，然後在第11天增加至12 mpk。在此臂中使用PF-06747775之較低劑量來抵消在與70 mpk帕博西尼之組合中所觀察到的先前所表徵之藥物-藥物相互作用(DDI)，該藥物-藥物相互作用適度地增加PF-06747775之暴露程度。此DDI係由於帕博西尼係細胞色素P-450 3A4之溫和抑制劑，且PF-06747775在活體內係藉由此同一酶代謝。在第15天取血樣，並測定血漿藥物含量(
表 5
)。投用PF-06747775之所有臂均具有相似的暴露程度，此指示70 mpk帕博西尼組合臂中之DDI由PF-06747775之較低劑量抵消，且在具有較低劑量之帕博西尼之組合臂中不發生DDI。所有藥物方案均耐受良好，如任何處理臂中均無體重損失所證明。 作為單一藥劑之帕博西尼在70 mpk劑量下對腫瘤生長抑制(TGI)具有微小效應，且在較低劑量下無效應(
圖 2
)。作為單一藥劑之PF-06747775在10/20 mpk劑量下對TGI具有中等效應。相對於單獨之PF-06747775，與7 mpk帕博西尼之組合臂不具有額外效應。然而，相對於單獨之PF-06747775，與22 mpk及70 mpk帕博西尼之組合臂顯示TGI之明顯及實質增加，從而使得腫瘤萎縮且趨向於淨腫瘤消退。因此，組合在代表二線T790M抗性患者群體之腫瘤模型中顯示增強之活體內抗腫瘤效能。
表 5. 單獨及呈組合之 PF-06747775 及帕博西尼之血漿含量 結論：
在代表一線EGFR突變及二線T790M抗性患者群體之NSCLC模型中，相對於單獨之PF-06747775，PF-06747775及帕博西尼之組合之活體外及活體內評價顯示效能增加。該等研究代表開發EGFR T790M選擇性抑制劑及CDK抑制劑以增加EGFR突變NSCLC中之臨床益處之潛在的臨床上可轉化之策略。