TWI763372B - 用於癌症治療之ＴＧＦβ抑制劑及ＣＤＫ抑制劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明關於治療乳癌之方法，該方法係藉由對有此需要之患者投予TGFβ抑制劑併以CDK抑制劑來治療乳癌。

Description

用於癌症治療之ＴＧＦβ抑制劑及ＣＤＫ抑制劑之組合
本發明關於用於治療癌症之組合療法。特別是，本發明關於藉由投予TGFβ抑制劑併以CDK抑制劑來治療癌症之方法。亦描述本發明之組合的製藥用途。
TGFβ信號傳導為癌症進展之新興途徑且參與調節免疫反應及許多其他癌症途徑(包括轉移和血管生成)。許多癌症中可觀察到腫瘤和腫瘤微環境中之基質細胞的TGFβ表現增加和TGFβ受體之胞內信號傳導活化(Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell 2008；134(2):215-30；Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFß pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther 2015；147:22-31)。當二聚體TGFβ配體與其特異性細胞表面跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體交互作用時可活化該TGFβ信號傳導途徑。該活化之TGFβ配體與TGFβ第II型受體(TGFβR2)交互作用，此可招募並將TGFβ第I型受體(TGFβR1，亦稱為活化素(activin)受體樣激酶(ALK5))在特定之絲胺酸和蘇胺酸殘基處磷酸化(Principe DR, Doll JA, Bauer J, et al. TGF-ß: duality of function between tumor prevention and carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2014；106(2):djt369 )。反過來，活化之TGFβR1將SMAD2和SMAD3磷酸化，然後該SMAD2和SMAD3可與SMAD4組裝成複合物並轉位至細胞核，彼等在細胞核中調節該TGFβ靶基因之表現(Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell 2008；134(2):215-30)。除了SMAD信號傳導外，非SMAD信號傳導亦可起始TGFβ受體下游，此可導致各種途徑活化，諸如磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、c-Jun N-端激酶(JNK)及胞外信號調節之激酶(P38/ERK)、絲裂原活化之蛋白(MAP)激酶(Mu Y, Gudey SK, Landström M. Non-Smad signaling pathways. Cell Tissue Res 2012; 347(1):11-20)。
癌細胞中之TGFβ途徑活化可誘導上皮細胞轉型成間質(epithelial to mesenchymal transition)(EMT)，其中上皮細胞失去其頂面-底側極性和細胞-細胞黏附而變成高度遷移性間質細胞，導致轉移。除了在腫瘤細胞遷移和轉移之重要性外，EMT亦已與腫瘤細胞逃避免疫監視相關聯((Akalay I, Janji B, Hasmim M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T-cell-mediated lysis. Cancer Res 2013；73(8):2418-27)。TGFβ為先天性和適應性免疫細胞(包括樹突細胞、巨噬細胞、天然殺手細胞，和CD4+及CD8+ T細胞)之強效免疫抑制劑。相反地，TGFβ在刺激免疫抑制調節性T(Treg)細胞和髓源性抑制細胞(MDSC)之分化中具有關鍵作用(Akalay I, Janji B, Hasmim M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T-cell-mediated lysis. Cancer Res 2013; 73(8):2418-27)。
TGFβ途徑在廣範圍之腫瘤中的疾病進展和對療法的抗性具有關鍵作用(Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFß pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther 2015；147:22-31；Colak S, Ten Dijke P. Targeting TGF-ß signaling in cancer. Trends in Cancer 2017；3(1):56-71)。高TGFβ特徵和EMT基因表現可在多種腫瘤中找到(Mak MP, Tong P, Diao L, et al. A Patient-Derived, Pan-Cancer EMT Signature Identifies Global Molecular Alterations and Immune Target Enrichment Following Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Clin Cancer Res 2016; 22(3):609-20)。
TGFβ為重要之腫瘤微環境調節劑，其係藉由誘導細胞外基質(ECM)蛋白質表現及抑制T細胞腫瘤浸潤所需之趨化因子和細胞因子表現，創建具有密集ECM和T細胞排除之浸潤表型的反應性基質，且伴隨癌旁或基質T細胞定位來進行調節(Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clin Cancer Res 2016；22(8):1865-74)。
化合物4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(亦稱為“PF-06952229”或“PF-'2229”)為具有以下結構之有效的和選擇性TGFβ(轉化生長因子β)抑制劑：
Figure 02_image001
。
PF-06952229及其醫藥上可接受之鹽類揭示於國際公開編號WO2015/103355和美國專利案編號10,030,004中。前述參考文獻各篇之全部內容以引用方式併入本文。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)為重要之細胞酶，其在調節真核細胞分裂和增殖中執行基本功能。細胞週期蛋白依賴性激酶催化單元係由稱為細胞週期蛋白之調節次單位活化。至少16種哺乳動物細胞週期蛋白已被鑑定出(Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol .(1999)39:295‑312)。細胞週期蛋白B/CDK1、細胞週期蛋白A/CDK2、細胞週期蛋白E/CDK2、細胞週期蛋白D/CDK4、細胞週期蛋白D/CDK6和可能之其他外差來源為細胞週期進程之重要調節劑。細胞週期蛋白/CDK外差來源之附加功能包括調控轉錄、DNA修復、分化和細胞凋亡(Morgan DO. Cyclin‑dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors.Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261‑291)。
細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑已被證明可用於治療癌症。細胞週期蛋白依賴性激酶增加活性或暫時性異常活化已被證明可導致發展出人類腫瘤，且人類腫瘤發展通常與任一CDK蛋白本身或其調節劑中之改變有關(Cordon‑Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia.Am. J. Pathol . (1995) 147:545‑560；Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention.Nat. Med . (1995) 1:309‑320；Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin‑dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer.Adv. Cancer Res. (1996) 68:67‑108)。CDK和細胞週期蛋白之調節次單位的擴增，和內源性CDK抑制劑之突變、基因缺失或轉錄沉默亦已有報導(Smalley et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin‑dependent kinase‑4 overexpression.Cancer Res (2008) 68: 5743‑52)。
以單一藥劑形式使用CDK4/6抑制劑帕博西林、瑞博西林(ribociclib)和阿貝西林(abemaciclib)或將與其他治療劑組合以用來治療乳癌和其他癌症之臨床試驗正在進行。帕博西林、瑞博西林和阿貝西林已被核准在某些患者之第一線設置中與芳香酶抑制劑(諸如來曲唑(letrozole))組合，及在第二線療法或後續療法中與氟維司群(fulvestrant)組合以用於治療激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性之晚期或轉移性乳癌。(O’Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors.Nature Reviews (2016)13:417-430)。雖然CDK4/6抑制劑已在ER陽性轉移性乳癌中顯示出顯著之臨床療效，如同其他激酶，隨著時間的推移，其效果可能因發展出原發性或獲得性耐藥性而受到限制。
CDK2之過度表現與細胞週期之異常調節有關。細胞週期蛋白E/CDK2 複合物參與調節G1/S轉換、組蛋白生物合成和中心體複製且具有重要作用。由細胞週期蛋白D/Cdk4/6和細胞週期蛋白E/Cdk2所造成之Rb進行性磷酸化會釋出G1轉錄因子、E2F並促進進入S期。在早期S期之期間，細胞週期蛋白A/CDK2活化會促進內源性基質磷酸化，此可允許DNA複製並使E2F去活化以完成S期。(Asghar et al.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy , Nat. Rev. Drug. Discov. 2015;14(2):130-146)。癌症中之細胞週期蛋白E(CDK2之調節性細胞週期蛋白)經常過度表現。細胞週期蛋白E擴增或過度表現長期以來與乳癌之不良預後有關。(Keyomarsi et al., Cyclin E and survival in patients with breast cancer.N Engl J Med. (2002) 347:1566-75)。細胞週期蛋白E2(CCNE2)過表度現與乳癌細胞中之內分泌抗性有關，且據報導，抑制CDK2可恢復在他莫昔芬(tamoxifen)耐藥性及CCNE2過度表現細胞中之對他莫昔芬或CDK4抑制劑的敏感性。(Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells.Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99；Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer,Cancer Res. (2016) 76: 2301–2313)。據報導，細胞週期蛋白E擴增亦有助於HER2+乳癌中之曲妥珠單抗(trastuzumab)耐藥性。(Scaltriti et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients,Proc Natl Acad Sci. (2011) 108:3761-6)。細胞週期蛋白E過度表現亦被報告在基底樣和三重陰性乳癌(TNBC)，及發炎性乳癌中具有作用。(Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations,Breast Care (2011) 6:273-278；Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer,Oncotarget (2017) 8: 14897-14911。)
帕博西林或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H- 吡啶並[2,3-d ]嘧啶-7-酮(亦稱為PD-0332991)為有效力之選擇性CDK4和CDK6抑制劑，其結構如下：
Figure 02_image003
帕博西林描述於WHO Drug Information , Vol. 27, No. 2, 172頁(2013)中。帕博西林及其醫藥上可接受之鹽類揭示於下列文獻中：國際公開編號WO 2003/062236和美國專利案編號6,936,612、7,208,489和7,456,168；國際公開編號WO 2005/005426和美國專利案編號7,345,171和7,863,278；國際公開編號WO 2008/032157和美國專利案編號7,781,583；和國際公開編號WO 2014/128588。前述參考文獻各篇之全部內容以引用方式併入本文。
PF-06873600，或6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，為CDK2、CDK4和CDK6之強效和選擇性抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image005
。
PF-06873600揭示於2018年2月22日出版之國際公開編號WO 2018/033815中。前述參考文獻之全部內容以引用方式併入本文。
雖然選擇性CDK4/6抑制劑帕博西林已被證明在臨床上對乳癌有效(DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21(5):995-1001; Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2016; 375(20):1925-36; Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(4):425-39)，在獲得最初之臨床利益後，可能發生對帕博西林之獲得性耐藥性(Knudsen Erik S., Witkiewicz Agnieszka K., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors:Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer 2017;3(1):39-55)。在臨床前研究中，使用帕博西林治療腫瘤細胞可誘導TGFβ和EMT基因特徵表現，增強腫瘤細胞侵襲力。
用於治療乳癌(包括對CDK抑制劑具耐藥性的乳癌)之改善的組合療法包含大量未被滿足的醫療需求，因而需要鑑定新穎之組合方案以改善治療結果。
下文描述之各實施態樣可與本文所描述之任何其他實施態樣組合，而該實施態樣與其所組合之實施態樣並無矛盾。此外，本文所描述之各實施態樣在其範圍內預想有本文所描述的化合物之醫藥上可接受的鹽類。因此，短語“或其醫藥上可接受之鹽類”隱含在本文所描述之所有化合物的描述中。
本文所描述之實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑及一定量之CDK抑制劑，其中該二種量在一起係有效治療該癌症。該實施態樣之其他態樣包括投予第三組分，該第三組分為芳香酶抑制劑或氟維司群(fulvestrant)。
本文所描述之另外的實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予協同量之TGFβ抑制劑併以CDK抑制劑。該實施態樣之其他態樣包括投予第三組分，該第三組分為芳香酶抑制劑或氟維司群。
本文所描述之其他實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的TGFβ抑制劑與CDK抑制劑之組合。該實施態樣之其他態樣包括投予第三組分，該第三組分為芳香酶抑制劑或氟維司群。
本文所描述之一些實施態樣係關於TGFβ抑制劑和CDK抑制劑於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之藥物的用途。該實施態樣之其他態樣包括使用第三組分，該第三組分是芳香酶抑制劑或氟維司群。
本文所描述之另外的實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的TGFβ抑制劑與CDK抑制劑之組合，其中該組合具協同效果。該實施態樣之其他態樣包括亦包含第三組分之組合，該第三組分為芳香酶抑制劑或氟維司群。
本文所描述之一些實施態樣係關於協同量之TGFβ抑制劑和CDK抑制劑於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的的藥物之用途。該實施態樣之其他態樣包括使用第三組分，該第三組分為芳香酶抑制劑或氟維司群。
於本發明之方法或用途的某些實施態樣中，該TGFβ抑制劑係選自由下列所組成之群組：高倫司替(galunisertib)、LY2109761、SB525334、SP505124、GW788388、LY364947、RepSox、SD-208、維托司(vactosertib)、LY3200882和4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之方法或用途的某些實施態樣中，該TGFβ抑制劑為4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之方法或用途的某些實施態樣中，該CDK抑制劑為CDK 4/6抑制劑或CDK 2/4/6抑制劑。
於本發明之方法或用途的某些實施態樣中，該CDK抑制劑為CDK 4/6抑制劑。
於本發明之方法或用途的一些實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑係選自由下列所組成之群組：阿貝西林、瑞博西林和帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之方法或用途的一些實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之方法或用途的某些實施態樣中，該CDK抑制劑為CDK 2/4/6抑制劑。
於本發明之方法或用途的一些實施態樣中，該CDK 2/4/6抑制劑為6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(“PF-06873600”)或其醫藥上可接受之鹽類。
本文所描述之實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類及一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該等量在一起係有效治療乳癌。
本文所描述之另外的實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的方法，該方法包含對有此需要之患者投予協同量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
本文所描述之其他實施態樣係關於4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，該組合係用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。
本文所描述之一些實施態樣係關於4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類及帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的藥物之用途。
本文所描述之另外的實施態樣係關於4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的用途，其中該組合具協同效果。
本文所描述之一些實施態樣係關於協同量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類，及帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之藥物的用途。
本文所描述之其他實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的TGFβ抑制劑與CDK抑制劑之組合，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。
本文所描述之另外的實施態樣係關於TGFβ抑制劑和CDK抑制劑於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之藥物的用途，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床給藥方案為非標準臨床劑量。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床劑量為低劑量之CDK抑制劑。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床給藥方案為非標準給藥計劃。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準給藥計劃為CDK抑制劑之連續給藥計劃。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該CDK抑制劑為CDK 4/6抑制劑。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該TGFβ 抑制劑為4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類，而該CDK抑制劑為帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
本文所描述之實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類，及一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。
本文所描述之其他實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(“PF-06952229”)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。
本文所描述之另外的實施態樣係關於4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類及帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之藥物的用途，其中帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床給藥方案為非標準臨床劑量。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床劑量為低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的量為每天一次約50mg、約75mg或約100mg。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的量為每天一次約75mg。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的量為每天一次約100mg。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床給藥方案為非標準之給藥計劃。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準之給藥計劃為帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的連續給藥計劃。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的連續給藥計劃為21天之完整週期。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的連續給藥計劃為28天之完整週期。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準之給藥計劃包含投予帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，每天一次，連續14天，接著停止治療7天。
於本發明之方法或用途的實施態樣中，該非標準臨床給藥方案包含投予約75mg之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，每天一次，連續14天，接著停止治療7天。
本文所描述之實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類及一定量之帕博西林或其醫藥上可接受的鹽類，其中帕博西林或其醫藥上可接受的鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。
本文所描述之其他實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。
本文所描述之另外的實施態樣係關於4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類及帕博西林或其醫藥上可接受的鹽類於製造用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的藥物之用途，其中帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。
本文所描述之實施態樣係關於(a)和(b)之協同性組合： (a) TGFβ抑制劑；及 (b) CDK抑制劑。
本文所描述之其他實施態樣係關於(a)和(b)之協同性組合： (a) TGFβ抑制劑；及 (b) CDK抑制劑， 其中組分(a)和組分(b)具協同效果。
另外之實施態樣係關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的TGFβ抑制劑之醫藥組成物及CDK抑制劑之醫藥組成物。
於本發明之組合的實施態樣中，該TGFβ抑制劑為4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之組合的實施態樣中，該CDK抑制劑為CDK 4/6抑制劑。
於本發明之組合的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑係選自由下列所組成之群組：阿貝西林、瑞博西林和帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之組合的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之組合的實施態樣中，該TGFβ抑制劑為4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類，且該CDK抑制劑為帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。
發明之詳細描述
藉由參考以下對本發明之較佳實施態樣的詳細說明和本文所包含之實施例可更容易地理解本發明。應理解的是，本文所使用之術語僅用於描述特定之實施態樣，而非意圖限制。還應理解的是，除非本文特別定義，否則本文所使用之術語應被賦予如其在相關領域中已知之傳統含義。
除非另外指明，如本文所使用之單數形式“一(a、an)”和“該”包括複數形式。例如，“一種”賦形劑包括一或多種賦形劑。
如本文所使用之術語“ 約”當用於修飾數值定義之參數(例如TGFβ抑制劑或CDK抑制劑之劑量)時係指該參數可在所陳述之該參數的數值上下至多10%變化。例如，約5mg之劑量可在4.5mg至5.5mg之間變化。
如本文所使用之術語，包括，但不限於“藥劑”、“組分”、“組成物”、“化合物”、“物質”、“靶向劑”、“靶向治療劑” 和“治療劑”可互換使用以指本發明之化合物，特別是TGFβ抑制劑和CDK抑制劑。
本文可使用下列縮寫：DMSO(二甲亞碸)；FBS(胎牛血清)；RPMI(Roswell Park Memorial Institute)；mpk(mg/kg或每公斤動物體重之mg藥物)；和w/w(重量/重量)。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)和相關之絲胺酸/蘇胺酸激酶為重要之細胞酶，其在調節細胞分裂和增殖中執行基本功能。CDK抑制劑包括靶向廣譜CDK之泛CDK抑制劑或靶向特定CDK之選擇性CDK抑制劑。CDK抑制劑可能具有針對除了CDK外之靶的(諸如Aurora A、Aurora B、Chk1、Chk2、ERK1、ERK2、GST-ERK1、GSK-3α、GSK-3β、PDGFR、TrkA和VEGFR)的活性。CDK抑制劑包括，但不限於阿貝西林、歐華西林(alvocidib)、迪那西林(dinaciclib)、帕博西林、瑞博西林、提拉西林(trilaciclib)、利羅西林(lerociclib)、羅可維汀(roscovitine)、AT7519、AZD5438、BMS-265246、BMS-387032、BS-181、JNJ-7706621、K03861、MK-8776、P276-00、PHA-793887、R547、RO-3306和SU 9516。泛CDK抑制劑之實例包括，但不限於歐華西林、迪那西林、羅可維汀、AT7519、AZD5438、BMS-387032、P276-00、PHA-793887、R547和SU 9516。CDK1抑制劑之非限制性實例為RO-3306。CDK2抑制劑之實例包括，但不限於K03861和MK-8776。CDK1/2抑制劑之實例包括，但不限於BMS-265246 和JNJ-7706621。CDK4/6抑制劑之實例包括，但不限於阿貝西林、瑞博西林和帕博西林。CDK7抑制劑之非限制性實例為BS-181。
於一實施態樣中，本發明之CDK4/6抑制劑包括帕博西林。除非本文另外指明，否則帕博西林(本文中亦稱為“palbo”或“Palbo”)係指6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H -吡啶並[2,3-d ]嘧啶-7-酮或其醫藥上可接受之鹽類。
一些實施態樣係關於本文所描述之化合物的醫藥上可接受之鹽類。本文所描述之化合物的醫藥上可接受之鹽類包括其酸加成鹽類和鹼加成鹽類。
一些實施態樣亦關於本文所描述之化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽類。合適之酸加成鹽類係從可形成無毒鹽類之酸類形成。合適之酸加成鹽類(即，含有藥理學上可接受之陰離子的鹽類)的非限制性實例包括，但不限於醋酸鹽、酸性檸檬酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽和木葉酸鹽。
另外之實施態樣係關於本文所描述之化合物的鹼加成鹽類。合適之鹼加成鹽類係從形成無毒鹽類之鹼類形成。合適之鹼式鹽類的非限制性實例包括鋁、精胺酸、苄乙二胺、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、胺丁三醇和鋅之鹽類。
本質上為鹼性之本文所描述之化合物能夠與各種無機和有機酸類形成各種鹽類。可用於製備本文所描述之該等鹼性化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽類的酸類為那些形成無毒酸加成鹽類者，例如含有醫藥上可接受之陰離子的鹽類，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即，1,1'-伸甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]等鹽類。除了上述之酸類外，包括鹼性部分(諸如胺基)之本文所描述的化合物可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽類。
可作為用於製備本文所描述之本質上為酸性的化合物之醫藥上可接受之鹼式鹽類的試劑之化學鹼類為可與該等化合物形成無毒鹼式鹽類者。該等無毒鹼式鹽類包括，但不限於衍生自該等醫藥上可接受之陽離子的鹽類，諸如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)和鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨之鹽類或水溶性胺加成鹽類，諸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)及低級鏈烷醇銨和其他醫藥上可接受之有機胺的鹼式鹽類。
亦可形成酸和鹼之半鹽類，例如半硫酸鹽類和半鈣鹽類。
關於合適之鹽類的綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)。用於製備本文所描述之化合物的醫藥上可接受之鹽類的方法為本技藝之技術熟習人士所已知。
本文所使用之術語“溶劑化物”係描述分子複合物，該分子複合物包含本文所描述之化合物和一或多種醫藥上可接受之溶劑分子，例如水和乙醇。
本文所描述之化合物亦可以未溶劑化和溶劑化形式存在。因此，一些實施態樣係關於本文所描述之化合物的水合物和溶劑化物。
本文所描述之含有一或多個不對稱碳原子的化合物可以二或更多個立體異構體之形式存在。當本文所描述之化合物含有烯基或亞烯基時，可能有幾何順/反式(或Z/E)異構體。當結構異構體可經由低能量障壁相互轉化時，可能發生互變異構的異構現象(“互變異構現象(tautomerism)”)。本文所描述之含有，例如亞胺基、酮或肟基之化合物中此可為質子互變異構現象之形式，或在含有芳族部分之化合物中此稱為價互變異構現象。單一化合物可能顯示一種以上之異構型。
本文所描述之實施態樣的化合物包括本文所描述之化合物的所有立體異構體(例如順式和反式異構體)和所有旋光異構體(例如R 和S 鏡像異構體)，以及該等異構體之外消旋、非鏡像異構體和其他混合物。雖然所有立體異構體均包含在我們的申請專利範圍內，本技藝之技術熟習人士將辨識出特定之立體異構體可能為較佳者。
於一些實施態樣中，本文所描述之化合物可以數種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式，及酮和烯胺形式和幾何異構體及其混合物。所有該等互變異構形式均包括在本實施態樣之範圍內。互變異構體係以互變異構體組之混合物形式存在於溶液中。在固體形式中，通常是一種互變異構體占絕大多數。即使可能是描述一種互變異構體，本實施態樣包括本發明化合物之所有互變異構體。
本文所描述之化合物的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構形式，包括表現出一種以上之異構類型的化合物及其一或多種混合物均包括在本實施態樣之範圍內。亦包括酸加成鹽類或鹼式鹽類，其中該抗衡離子為光學活性，例如d-乳酸鹽或l-離胺酸，或外消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。
本實施態樣亦包括本文所描述之化合物的阻轉異構體(atropisomer)。阻轉異構體係指可分離成旋轉受限之異構體的化合物。
順式/反式異構體可藉由本技藝之技術熟習人士所周知之常規技術分離，例如色層分析術和分級結晶。
用於製備/分離個別鏡像異構體之常規技術包括從合適之光學純前體手性合成或使用，例如手性高壓液相色層分析術(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。
或者，可將外消旋物(或外消旋前體)與合適之光學活性化合物(例如醇)反應，或者在其中本文所描述之化合物含有酸性或鹼性部分的情況中，與鹼或酸(諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所產生之非鏡像異構體混合物可藉由色層分析術和/或分級結晶分離，並將該非鏡像異構體之一或二者藉由本技藝之技術熟習人士所熟知之方法轉化為對應之純鏡像異構體。
除非另外指明，本文所使用之術語“治療”係指逆轉、減輕、抑制該術語所適用之病症或病況或該等病症或病況之一或多種症狀的發展或預防之。除非另有說明，本文所使用之術語“治療”係指如上文中定義之“治療”的治療行為。
欲根據本發明治療之“患者”包括任何溫血動物，諸如，但不限於人、猴或其他較低級之靈長類動物、馬、狗、兔、天竺鼠、或小鼠。例如，該患者為人。醫學技藝中之技術熟習人士能夠輕易地鑑別患有乳癌之個別患者，特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌及需要治療者。
如本文所使用之術語“晚期” 當與乳癌有關時，包括局部晚期(非轉移性)疾病和轉移性疾病。局部晚期乳癌(其可或可不使用根治性目的之治療)和轉移性疾病(其不能使用根治性目的之治療)包括在如本發明中使用之“晚期乳癌”的範圍內。本技藝之技術熟習人士將能夠識別和診斷患者之晚期乳癌。
就本發明之目的而言，“反應持續時間”意指從由於藥物治療引起腫瘤模型生長受抑制之記錄開始至恢復與治療前生長速率相似之生長速率的時間。
術語“加成”係用來指二種化合物、組分或靶向劑組合之結果不大於每一個別化合物、組分或靶向劑之總和。術語“加成”係指所治療之疾病狀況或病症未較個別使用各化合物、組分或靶向劑改善。
術語“協同作用”或“協同作用的”係用於指二種化合物、組分或靶向劑之組合的結果大於各藥劑一起的總和。術語“協同作用”或“協同作用的”係指該受治療之疾病狀況或病症較個別使用各化合物、組分或靶向劑改善。接受治療之疾病狀況或病症中之該等改善為“協同效果”。“協同量”為導致協同效果(如本文所定義之“協同作用的”)之二種化合物、組分或靶向劑之組合的量。
測定一或二種組分之間的協同交互作用、該效果之最佳範圍和該效果之各組分的絕對劑量範圍可藉由對需要治療之患者投予在不同w/w比範圍內和劑量之組分來明確測量。然而，在體外模型或體內模型中觀察到之協同作用可用於預測在人體和其他物種及如本文所描述之現有的體外模型或體內模型中之效果以用於測量協同效果，且該等研究之結果亦可藉由應用藥代動力學/藥效學方法來預測人類和其他物種中所需之有效劑量和血漿濃度比範圍，以及絕對劑量和血漿濃度。
根據本發明，將一定量之第一化合物或組分與一定量之第二化合物或組分組合，且該二種量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。該在一起之有效量將某種程度地減輕所治療之病症的一或多種症狀。關於癌症之治療，有效量係指具有以下效果之量：(1)縮小腫瘤之大小，(2)抑制(即，減緩至某種程度，較佳為停止)腫瘤轉移出現，(3)抑制腫瘤生長或腫瘤侵襲性至某種程度(即，減緩至某種程度，較佳為停止)，和/或(4)減緩(或，較佳為消除)與該癌症相關之一或多種病徵或症狀至某種程度。該劑量和投予方案之治療或藥理效力亦可表徵為誘導、增強、維持或延長對具有這些特定腫瘤之患者的疾病控制和/或總體存活之能力，該能力可藉由疾病進展前之時間的延長來測量。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑能有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的TGFβ抑制劑和CDK抑制劑之組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑和CDK抑制劑的組合，其中該組合為協同性的。於一實施態樣中，本發明之方法或用途關於靶向治療劑，具體地說，TGFβ抑制劑與CDK抑制劑之協同性組合。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。於一實施態樣中，本發明之方法或用途關於靶向治療劑，具體地說，TGFβ抑制劑與CDK 抑制劑之協同性組合。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ 抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。於一實施態樣中，本發明之方法或用途關於靶向治療劑，具體地說，TGFβ抑制劑與CDK 4/6抑制劑之協同性組合。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ 抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。於一實施態樣中，本發明之方法或用途關於靶向治療劑，具體地說，TGFβ抑制劑與CDK 4/6抑制劑之協同性組合。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，該一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類和一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類和一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中該組合具協同作用。於一實施態樣中，本發明之方法或用途關於靶向治療劑，具體地說，4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類之協同性組合。
如本文所使用之“標準臨床給藥方案(standard clinical dosing regimen)”係指用於投予物質、藥劑、化合物或組成物之方案，其通常用於臨床設置中。“標準臨床給藥方案”包括“標準臨床劑量”或“標準給藥計劃”。
如本文所使用之“非標準臨床給藥方案”係指用於投予物質、藥劑、化合物或組成物之方案，其與通常用於臨床設置中之量、劑量或時間表不同。“非標準臨床給藥方案”包括“非標準臨床劑量”或“非標準給藥計劃”。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與一定量之CDK抑制劑的組合，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK抑制劑的組合，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於TGFβ抑制劑與CDK抑制劑之組合於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的用途，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK抑制劑，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於TGFβ抑制劑與CDK抑制劑之組合於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的用途，其中該CDK抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ 抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以一定量之CDK 4/6抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與一定量之CDK 4/6抑制劑的組合，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和一定量之CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與CDK 4/6抑制劑的組合，其中該CDK 4/6抑制劑係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，該一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類和一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類和一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予，且進一步地，其中該組合具協同作用。
如本文所使用之“低劑量”係指物質、藥劑、化合物或組成物之量或劑量，該量或劑量係低於臨床設置中通常使用之量或劑量。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與低劑量之CDK抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與低劑量之CDK抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與低劑量之CDK抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與低劑量之CDK抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK 4/6抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK 4/6抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與低劑量之CDK 4/6抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ抑制劑與低劑量之CDK 4/6抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK 4/6抑制劑，該一定量之TGFβ抑制劑併以低劑量之CDK 4/6抑制劑係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ 抑制劑與低劑量之CDK 4/6抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之TGFβ抑制劑和低劑量之CDK 4/6抑制劑，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之TGFβ 抑制劑與低劑量之CDK 4/6抑制劑的組合，其中該組合具協同作用。
於一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，該一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類併以一定量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於進一步之實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類和低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該等量在一起係有效治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類和低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，其中該等量在一起取得治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療乳癌、特別是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌之一定量的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺(PF-06952229)或其醫藥上可接受之鹽類與低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的組合，其中該組合具協同作用。
本技藝之技術熟習人士能夠根據已知方法，考慮，諸如年齡、體重、總體健康、投予之化合物、投予途徑、乳癌，尤其是HR-陽性、HER2-陰性之晚期或轉移性乳癌的性質和進展，需要治療及其他藥物等之存在等因素被判定本發明之組合中所使用的每種化合物之適當量、劑量或給藥量。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的日劑量為每天投予一次約125mg，每天投予一次約100mg，每天投予一次約75mg，或每天投予一次約50mg。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類為每天投予一次約125mg的之劑量，此為建議之起始劑量或標準臨床劑量。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係以非標準臨床劑量投予。於一實施態樣中，非標準臨床劑量為低劑量之帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類。例如，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約100mg，每天一次約75mg，或每天一次約50mg之劑量投予。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約100mg之劑量投予。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約75mg之劑量投予。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約50mg之劑量投予。本文所提供之劑量係指帕博西林之游離鹼形式的劑量，或係以投予之帕博西林鹽類形式的游離鹼當量計算。例如，帕博西林之劑量或量(諸如100mg、75mg或50mg )係指游離鹼當量。該劑量方案可經調整以提供最佳之治療反應。例如，該劑量可根據治療情況之緊急程度按比例減少或增加。
於一實施態樣中，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類的日劑量為每天投予一次約125mg，每天投予一次約100mg，每天投予一次約75mg，或每天投予一次約50mg。於一實施態樣中，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類的日劑量為每天投予一次約125mg。於一實施態樣中，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類係以非標準臨床劑量投予。於一實施態樣中，非標準臨床劑量為低劑量之PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類。例如，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約100mg之劑量投予，每天一次約75mg之劑量投予，或每天一次約50mg之劑量投予。於一實施態樣中，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約100mg之劑量投予。於一實施態樣中，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約75mg之劑量投予。於一實施態樣中，PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽類係以每天一次約50mg之劑量投予。本文所提供之劑量係指PF-06873600之游離鹼形式的劑量，或係以投予之PF-06873600鹽類形式的游離鹼當量計算。例如，PF-06873600之劑量或量(諸如100mg、75mg或50mg)係指游離鹼當量。該劑量方案可經調整以提供最佳之治療反應。例如，該劑量可依治療情況之緊急程度按比例減少或增加。
本發明方法之實施可透過各種投予或給藥方案完成。本發明之組合的化合物可間歇、同時或依序投予。於一實施態樣中，本發明之組合的化合物可在並行給藥方案中投予。
投予或給藥方案可依需要重複進行以獲得所需之癌細胞減少或縮小。如本文使所用之“連續給藥方案” 為無劑量中斷(例如無停止治療)之投予或給藥方案。連續給藥計劃之實例為重複21或28天治療週期，且在治療週期之間不中斷劑量。於一實施態樣中，本發明之組合的化合物可在連續給藥計劃中投予。於一實施態樣中，本發明之組合的化合物可在連續給藥計劃中同時投予。
於一實施態樣中，每天投予一次PF-06952229或其醫藥上可接受之鹽類以包含28天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該28天週期。
於一實施態樣中，每天投予一次PF-06952229或其醫藥上可接受之鹽類以包含21天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該21天週期。
帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的標準推薦給藥方案(其包括標準給藥計劃)為每天投予一次，連續21天，接著停止治療7天以包含28天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該28天週期。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準給藥計劃投予。例如，每天投予一次帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類以包含28天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該28天週期。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準給藥計劃投予。例如，每天投予一次帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類以包含21天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該21天之週期。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準給藥計劃投予。例如，每天投予一次帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類，連續14天，接著停止治療7天以包含21天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該21天週期。
帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的標準臨床給藥方案係每天投予一次125mg，連續21天，接著停止治療7天以包含28天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該28天週期。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。例如，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係每天投予一次約50mg、約75mg或約100mg以包含28天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該28天週期。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予為約50mg。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予劑量為約75mg。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予為約100mg。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。例如，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係每天投予一次約50mg、約75mg或約100mg以包含21天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該21天週期。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予為約50mg。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予為約75mg。於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予為約100mg。
於一實施態樣中，帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類係根據非標準臨床給藥方案投予。例如，每天投予一次約75mg之帕博西林或其醫藥上可接受的鹽類，連續14天，接著停止治療7天以包含21天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間持續重複該21天週期。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)20mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)40mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)80mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)150mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)250mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)375mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-0695222之投予為每天投予二次(BID)500mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之一實施態樣中，PF-06952229之投予為每天投予二次(BID)625mg，在28天週期中可選擇地使用7天給藥/7天停藥方案。
於本發明之進一步的實施態樣中，PF-06952229係與帕博西林和來曲唑(letrozole)組合投予，其中帕博西林係經由口服每天投予一次125mg，持續21天，接著停止治療7天，且其中來曲唑係每天經由口服投予2.5mg。
投予本發明之組合的化合物可能被任何能夠將該化合物遞送至作用部位的方法影響。這些方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃道外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部和直腸投予。
本發明之方法或組合的化合物可在投予前配製。較佳地，該配製劑將可適合特定之投予模式。這些化合物可與本技藝已知之醫藥上可接受的載體一起配製並以本技藝已知之多種劑型投予。在製備本發明之醫藥組成物時，通常將該活性成分與醫藥上可接受之載體混合，或以載體稀釋或包封在載體中。該等載體包括，但不限於固體稀釋劑或填充劑、賦形劑、無菌水性介質和各種非毒性有機溶劑。劑量單位形式或醫藥組成物包括包裝在適合細分為個別劑量之容器中的片劑、膠囊劑，諸如明膠膠囊、丸劑、散劑、顆粒、水性和非水性口服溶液和懸浮液、含片、錠劑、硬糖、噴霧劑、乳膏、藥膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、塗劑、軟膏、注射液、酏劑、糖漿和腸胃道外溶液。
腸胃道外配製劑包括醫藥上可接受之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳劑和用於製備彼等之無菌粉末。載體之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射之有機酯類，諸如油酸乙酯。流動性可藉由使用塗層，諸如卵磷脂、表面活性劑或保持適當之粒度維持。腸胃道外投予形式之實例包括在無菌水溶液，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液中之本發明化合物的溶液或懸浮液。若需要時，可適當地緩衝該等劑型。
此外，潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉通常係用於壓片目的。相似類型之固體組成物亦可用於軟和硬填充明膠膠囊中。因此，較佳之材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇類。當需要水性懸浮液或酏劑以用於口服投予時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料，及若需要時，乳化劑或懸浮劑，加上稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或彼等之組合)混合。
使用特定量之活性化合物製備各種醫藥組成物之方法為本技藝之技術熟習人士所已知或將清楚明白。例如，參閱Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)。
本發明亦關於套組，其包含本發明之組合的治療劑和用於投予該治療劑之書面說明。於一實施態樣中，該書面說明詳述和限定該治療劑之投予模式，例如用於同時或依序投予本發明之治療劑。於一實施態樣中，該書面說明詳述和限定該治療劑之投予模式，例如藉由具體指定在28天週期之期間內每一治療劑之投予天數。實施例 實施例 1 ：在 CT26 同源小鼠腫瘤模型 (syngeneic mouse tumor model) 中， TGFβ 抑制劑 PF-06952229 與 CDK4/6 抑制劑帕博西林 及與 CDK 2/4/6 抑制劑 (PF-06873600) 協同作用 概述
在CT26同源小鼠腫瘤模型中評估PF-06952229與帕博西林之組合以評估其對原發性腫瘤生長和存活之效力。PF-06952229併以CDK4/6抑制劑帕博西林導致存活率相對於PF-06952229單一療法(p = 0.009)和帕博西林單一療法(p= 0.017)顯著增加。 材料和方法
自美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得CT26細胞並培養在輔以10%胎牛血清(FBS)之羅斯威爾公園紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養基(RPMI1640)中。將所有細胞保持在37℃，具有5%二氧化碳(CO2 )之加濕培養箱中。從Jackson實驗室獲得8週齡之Balb/cJ雌性小鼠。為了產生同源模型，將25萬個CT26腫瘤細胞經由皮下植入BALB/cJ雌性小鼠之右脅腹。在植入腫瘤細胞後第10天，基於每組平均為約50mm3 之腫瘤大小，將荷瘤(tumor bearing)小鼠隨機分為六個治療組。研究組包括載劑、30mg/kg PF-06952229、10mg/kg PD-0332991(帕博西林)、PF-06873600(CDK 2/4/6抑制劑)、PF-06952229+PD-0332991之組合及PF-06952229+PF-06873600之組合。每天口服投予二次(BID)PF-06952229治療7天，接著停止治療7天。持續口服BID投予PD-0332991或PF-06873600，直到研究結束。該治療組和劑量方案資訊總結於表1中：
Figure 02_image007
每週測量三次腫瘤體積。基於二維卡尺測量，使用公式(長度×寬度2)×0.5計算立方毫米體積來計算腫瘤體積。當腫瘤體積達到2000 mm3 時(此為該研究之存活終點)犧牲小鼠。使用GraphPad Prism 7軟體繪製存活曲線。使用Log-rank(Mantel-Cox)檢定進行統計分析。 結果：
在CT26同源腫瘤模型中，治療開始後第40天之存活結果顯示使用TGFβ抑制劑PF-06952229單一療法治療並未顯著增加存活；然而，相對於PF-06952229單一療法(p=0.0088)和帕博西林單一療法(p=0.0173)，PF-06952229治療併以CDK4/6抑制劑帕博西林導致存活率顯著增加。當將TGFβ抑制劑PF-06952229與CDK 2/4/6抑制劑PF-06873600組合時，亦觀察到顯著之組合效果，導致相對於PF-06952229單一療法(p＜0.0001)和相對於PF-06873600單一療法(p= 0.0013)存活率顯著增加。參見第1圖和表2：
Figure 02_image009
在CT26異種移植腫瘤模型中，治療開始後第17天，腫瘤生長結果顯示使用TGFβ抑制劑PF-06952229單一療法的治療並未顯著抑制腫瘤生長；然而，PF-06952229治療併以CDK 2/4/6抑制劑PF-06873600導致顯著之組合效果，且因此相對於PF-06952229單一療法(p=0.0005)和PF-06873600單一療法(p=0.0004)，腫瘤生長抑制增加(第2圖)。類似地，當與單獨之PF-06952229或帕博西林單一療法治療相比較，PF-06952229與帕博西林(PD-0332991)之組合亦顯示組合效果之趨勢，此效果增加對腫瘤生長的抑制(第2圖)。 結論
在CT26同源腫瘤模型中，相對於PF-06952229單一療法或CDK抑制劑單一療法，TGFβ抑制劑PF 06952229併以CDK4/6抑制劑帕博西林或CDK 2/4/6抑制劑導致較大之腫瘤生長抑制作用並顯著改善存活。實施例 2 ：在 MCF7 人 ER+ 異種移植小鼠腫瘤模型中， PF-06952229 與帕博西林和帕博西林 + 氟維司群 (PF-05279929) 協同作用 概述
在MCF-7人ER+ HER2- 乳癌腫瘤小鼠模型之小鼠中，在無或有選擇性雌激素受體降解劑氟維司群之存在下評估PF-06952229與CDK抑制劑4/6 帕博西林之組合。相對於任一單獨之單一療法，PF-06952229併以CDK4/6抑制劑帕博西林(PD-0332991)導致明顯之腫瘤生長抑制作用。當將PF-06952229與帕博西林加氟維司群組合時可觀察到類似之結果。 材料和方法
自美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得MCF7人ER+ 乳癌細胞並培養在輔以10%胎牛血清(FBS)之羅斯威爾公園紀念研究所培養基(RPMI1640)中。將所有細胞保持在37℃，具有5%二氧化碳(CO2 )之加濕培養箱中。從Jackson實驗室獲得7週齡之雌性NSG小鼠。為了產生異種移植模型，在植入腫瘤細胞前7天，將17β-雌二醇小丸(0.36mg，釋放90天)經由皮下植入雌性NSG小鼠之左脅腹。然後，將500萬個MCF7癌細胞經由皮下植入雌性NSG小鼠之右軸區。在腫瘤細胞植入後第27天，基於平均腫瘤大小約180mm3 ，將荷瘤小鼠隨機分至治療組並開始治療。治療組包括包括載劑、10mg/kg PD-0332991、30mg/kg PF-06952229、PD-0332991+PF-05279929(10mg/kg)、PF-06952229 +PD-0332991和PF-06952229+PD-0332991+PF-05279929之三重組合。按治療7天，接著停止治療7天之時間表每天口服投予二次(BID)PF-06952229。連續BID口服投予PD-0332991，直到研究結束。每週二次皮下注射PF-05279929。治療組和劑量方案資訊總結於表3中：
Figure 02_image011
每週測量腫瘤體積二次。基於二維卡尺測量，使用公式(長度×寬度2 )×0.5計算立方毫米體積來計算腫瘤體積。每週測量體重二次。使用GraphPad Prism 7軟體繪製腫瘤生長曲線。應用協方差統計分析(ANCOVA)模型來評估在治療後各個時間點該治療對腫瘤大小的效果，按個別動物之基線腫瘤大小調整。在ANCOVA模型及倍數變化下使用t統計學方法比較治療組與對照組，或治療組與其他治療組，並計算相關之95%信賴區間。
pSMAD2 生物分析：在分析之前收集腫瘤樣品並在2.0mL低溫管(Nalgene™)中快速冷凍。將解凍後之腫瘤樣品在細胞萃取緩衝液(Invitrogen，加州Carlsbad)中均化並添加蛋白酶和磷酸酶抑制劑。將腫瘤之細胞溶解物離心以將不溶之碎片沉澱成小丸，並將澄清之上清液轉移至新的試管中。使用6-Plex TGFβ信號傳導磁珠套組(Millipore，麻薩諸塞州Burlington，MA)測量pSmad2。所有分析均在室溫下進行。以分析緩衝液封閉該96孔黑色圓底盤10分鐘後，並在盤中添加25μL之工作微球珠混合物(使用來自套組之分析緩衝液將小珠稀釋1X)和25μL之1:10稀釋的腫瘤細胞溶解液(使用分析緩衝液稀釋10倍)。在4℃下培育過夜並一邊搖動後，使用手持式磁性分離塊(EMD Millipore目錄號40-285)洗滌小珠混合物。將具有結合之pSmad2的小珠與25μL之生物素化檢測抗體溶液一起培育1小時，然後洗滌該小珠混合物。為了檢測，添加25μL之鏈黴親和素-PE溶液並培育15分鐘，然後添加25μL之擴增緩衝液，再培育15分鐘。洗滌後，將小珠重新懸浮於150μL/孔的鞘液(Bio-Rad目錄編號171-000055)中，並使用Bio-Plex 200分析儀(Bio-Rad，加州Hercules)進行分析。使用Bio-Plex Manager軟體6.1版(Bio-Rad)測定每個孔之平均螢光強度(MFI)。使用減去空白孔之信號強度的MFI進行進一步分析。
總Smad2 生物分析：根據製造商之說明，使用PathScan總Smad2夾心ELISA套組(細胞信號轉導，產品編號＃7244C)測定總Smad2蛋白。使用稀釋緩衝液將腫瘤細胞溶解物樣品稀釋1：100並將100μL加入合適之孔中。將該盤在37℃下培育2小時。洗滌該盤後，添加檢測溶液(100μL/孔)，然後將該盤在37℃下培育1小時。先洗滌該盤，再加入100μL之連接HRP的第二抗體，並在37℃下培育30分鐘。再次洗滌該盤，添加TMB受質，並將該盤在室溫下培育30分鐘。為了淬滅反應，在每個孔中加入終止溶液。在Spectramax分析儀(Molecular Devices)上測量在450nm處樣品之吸光度。
Phospho-Rb Ser807/811 生物分析：藉由多重分析法分析腫瘤細胞溶解物中之磷酸-Rb蛋白S807/811，其係使用10點96孔U-PLEX盤和購自Meso-Scale Discovery (MSD)之獨特連接子發展和表徵。該磷酸-Rb特定抗體，pS807/811(8516BF)和總Rb抗體(9309BF)係購自Cell Signaling Technology公司(CST)。在此5-PLEX分析中，磷酸-Rb特定抗體被生物素化並與U-PLEX連接子耦合。然後，該連接子自行組裝在U-PLEX盤上之獨特點上作為捕獲劑。將經適當稀釋之腫瘤細胞溶解物加入盤中。該樣品中之分析物與捕獲劑結合後，該與電化學發光標記(MSD GOLD SULFO-TAG)軛合之Rb檢測抗體與分析物結合以完成夾心免疫分析。 結果
治療開始後第21天，在MCF7異種移植腫瘤模型中之腫瘤生長結果顯示使用TGFβ抑制劑PF-06952229單一療法之治療未明顯抑制腫瘤生長；然而，PF-06952229治療併以CDK4/6抑制劑帕博西林導致顯著之組合效果，因此，相對於PF-06952229單一療法(p＜0.00001)和帕博西林單一療法(p=0.0002)，腫瘤生長抑制作用增加(第3圖)。與帕博西林+氟維司群治療相比較，當與帕博西林+氟維司群組合時，PF-06952229亦顯示出明顯之組合效果，p=0.0342(第4圖)。
在研究的同一天(治療開始後第21天)，將第2組(帕博西林)中之動物隨機分配以創建二個新的治療組，每組n=5隻動物。然後，將TGFβ抑制劑PF-06952229治療加入新創建之組別的其中一者，並在二個新創建組中持續使用帕博西林治療，直到治療開始後第66天(當研究結束時)。在第21天為第4組執行同樣程序，當該組中之動物被隨機分配在二個新的治療組中時，將TGFβ抑制劑PF-06952229治療加入這些組別的其中一者，而二個新創建的組別均持續使用帕博西林+氟維司群治療直到第66天。雖然與單獨之帕博西林組或帕博西林+氟維司群組相比較，在帕博西林組或帕博西林+氟維司群組中添加TGFβ抑制劑PF-06952229不具有統計學上顯著之效果，當在帕博西林組或帕博西林+氟維司群組中添加TGFβ抑制劑PF-06952229治療時對腫瘤之抑制作用有變強之趨勢(第5圖)。
治療開始後第21天分離出之腫瘤樣品的生物標記分析證明使用TGFβ抑制劑PF-06952229治療導致pSMAD2(為TGFβ信號傳導途徑之關鍵組分)明顯受抑制(第6圖)。在帕博西林+氟維司群組中亦觀察到pSMAD2受適度抑制，然而，單獨之TGFβ抑制劑PF-06952229的效果優於帕博西林+氟維司群組合(p=0.004)(第6圖)。在投予TGFβ抑制劑PF-06952229併以帕博西林或帕博西林+氟維司群之組別中可觀察到最強之抑制pSMAD2的作用(該二組中〜80%抑制)證明添加帕博西林可改善PF-06952229下調pSMAD2水準之能力(分別為p=0.01和p=0.007)(第6圖)。磷酸化之Rb為癌細胞中CDK4/6抑制作用的下游生物標記。使用單一藥劑帕博西林治療導致pS807/811 Rb水準在第21天輕微降低，而使用TGFβ抑制劑PF-06952229之單一藥劑治療導致這些相同之磷酸蛋白略有增加(第7圖)。使用帕博西林和氟維司群之組合時可觀察到對pS807/811 Rb水準之抑制作用改善(p=0.04)，且在使用帕博西林和PF-06952229之組合治療的腫瘤中可觀察到類似之改善(p=0.04)。在帕博西林+氟維司群之組合中添加TGFβ抑制劑PF-06952229導致最強之對pS807/811 Rb水準的抑制作用(p＜0.0001)(第7圖)。總體而言，該數據表明當將TGFβ抑制劑PF-06952229與單獨之帕博西林或帕博西林+氟維司群組合使用時，對pS808/811 Rb之抑制作用有改善的趨勢。 結論
在MCF-7 ER+ HER2- 異種移植乳癌腫瘤模型中，相對於PF-06952229，或帕博西林單一療法，或帕博西林加氟維司群組合，TGFβ抑制劑PF-06952229併以CDK4/6抑制劑帕博西林或帕博西林加氟維司群(一種選擇性雌激素受體降解劑)導致對腫瘤生長更大之抑制作用。相對於帕博西林單一療法或帕博西林+氟維司群組合之療法，在先前接受在CDK4/6抑制劑帕博西林或帕博西林+氟維司群治療21天的動物中添加TGFβ抑制劑PF-06952229導致對腫瘤生長之抑制作用有增加的趨勢。再者，TGFβ抑制劑PF-06952229+帕博西林或帕博西林+氟維司群之組合導致對TGFβR1(pSMAD2)和CDK4/6(pS807/811 Rb)二者之下游信號傳導途徑的抑制增加。
[第1圖]顯示攜帶CT26腫瘤之小鼠在使用載劑、PF-0332991、PF-06873600、PF-06952229、PF-06952229與PD-0332991之組合或PF-06952229與PF-06873600之組合治療後的存活曲線。
[第2圖]顯示在CT26同基因腫瘤模型中，在使用載劑、PF-06952229、PF-0332991、PF-06873600、PF-06952229與PD-0332991之組合，或PF-06952229與PF-06873600之組合治療後第17天的腫瘤體積。這些組合證明腫瘤生長抑制作用增加。
[第3圖]顯示在MCF-7 ER+ 乳癌腫瘤模型中，在使用載劑、PF-06952229、PF-0332991及PF-06952229與PD-0332991之組合治療後第21天的腫瘤體積。這些組合證明腫瘤生長抑制作用增加。
[第4圖]顯示在MCF-7 ER+ 乳癌腫瘤模型中，在使用載劑、PF-06952229、PF-0332991與氟維司群之組合及PF-06952229與PD-0332991和氟維司群之組合治療後第21天的腫瘤體積。這些組合證明腫瘤生長抑制作用增加。
[第5圖]顯示在MCF-7 ER+ 異種移植乳癌腫瘤模型中，在先前接受CDK4/6抑制劑帕博西林或帕博西林+氟維司群治療21天之小鼠中加入TGFβ抑制劑PF-06952229治療後，在治療開始後第66天顯示出腫瘤生長抑制作用增加之趨勢。
[第6圖]顯示在MCF-7 ER+ 異種移植乳癌腫瘤模型中，使用TGFβ抑制劑PF-06952229與CDK4/6抑制劑帕博西林(PD-0332991)或帕博西林+氟維司群之組合治療21天內導致對pSMAD2之抑制改善。
[第7圖]顯示在MCF-7 ER+ 異種移植乳癌腫瘤模型中，使用TGFβ抑制劑PF-06952229 與CDK4/6抑制劑帕博西林(PD-0332991)+氟維司群之組合治療21天內導致對pS807/811 Rb之抑制改善。

Claims (9)

  1. 一種4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽類及帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類之組合，該組合係用於治療結腸癌。
  2. 一種4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽類及6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥上可接受之鹽類之組合，其係用於治療結腸癌。
  3. 如請求項1或2之組合，其進一步包含氟維司群。
  4. 一種4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽類及帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類之組合於製造用於治療結腸癌的藥物之用途。
  5. 一種4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽類及6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其醫藥上可接受之鹽類之組合於製造用於治療結腸癌的藥物之用途。
  6. 如請求項4或5之用途，其中該結腸癌為轉移性結腸癌。
  7. 如請求項4至6中任一項之用途，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類為約75mg、每天一次來投予。
  8. 如請求項4至6中任一項之用途，其中該帕博西林或其醫藥上可接受之鹽類的投予是約75mg，每天一次，連續14天，接著停止治療7天。
  9. 如請求項4至6中任一項之用途，其中該組合進一步包含投予一定量之氟維司群(fulvestrant)。
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