RU2784852C2 - КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ TGFβ И ИНГИБИТОРОВ CDK ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - Google Patents
КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ TGFβ И ИНГИБИТОРОВ CDK ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784852C2 RU2784852C2 RU2021106904A RU2021106904A RU2784852C2 RU 2784852 C2 RU2784852 C2 RU 2784852C2 RU 2021106904 A RU2021106904 A RU 2021106904A RU 2021106904 A RU2021106904 A RU 2021106904A RU 2784852 C2 RU2784852 C2 RU 2784852C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- breast cancer
- pharmaceutically acceptable
- inhibitor
- palbociclib
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 342
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 272
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 title abstract description 118
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 title abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 170
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 166
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 claims abstract description 162
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 51
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 34
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N FC(C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)N(C1=O)[C@H]1[C@](CCC1)(C)O)F Chemical compound FC(C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)N(C1=O)[C@H]1[C@](CCC1)(C)O)F QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 151
- IPBLCOKXDQHSQW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=NC=C(C(=C1)NC1=CC=NC=C1C(=O)NC(CO)CO)C(C)C)F Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=NC=C(C(=C1)NC1=CC=NC=C1C(=O)NC(CO)CO)C(C)C)F IPBLCOKXDQHSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 claims description 18
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 claims description 18
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 10
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 299
- 108091007476 CDKs Proteins 0.000 abstract description 89
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 161
- 101700008359 CDK4 Proteins 0.000 description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 49
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 45
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 102100019396 CDK2 Human genes 0.000 description 18
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 18
- -1 PF-06952229 Substances 0.000 description 18
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 18
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 13
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 13
- 102000003903 Cyclin-Dependent Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000266 Cyclin-Dependent Kinases Proteins 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 102100019398 CDK4 Human genes 0.000 description 10
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 10
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 102000016736 Cyclins Human genes 0.000 description 7
- 108050006400 Cyclins Proteins 0.000 description 7
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 7
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950001573 Abemaciclib Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950003687 Ribociclib Drugs 0.000 description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 5
- 239000002609 media Substances 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102100016489 CCNE2 Human genes 0.000 description 4
- 101700041341 CCNE2 Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 4
- 101700051654 CDK1 Proteins 0.000 description 3
- 102100013105 CDK1 Human genes 0.000 description 3
- 102100006130 CDK6 Human genes 0.000 description 3
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 3
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 3
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 3
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 230000036191 S Phase Effects 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 102000007320 Smad2 Protein Human genes 0.000 description 3
- 108010007585 Smad2 Protein Proteins 0.000 description 3
- 108009000039 TGF-beta Signaling Pathway Proteins 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCFMWQIQBVZOQR-UHFFFAOYSA-N (4-butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=NC=2NN=CC=2C(OCCCC)=C1C(=O)C1=C(F)C=C(C)C=C1F SCFMWQIQBVZOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108009000409 Autophagy Proteins 0.000 description 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 2
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 2
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100016692 ESR1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100016823 MAPK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000823 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004331 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091005711 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000006877 autophagy Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- LBPKYPYHDKKRFS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,5-naphthyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(C=NN2)C=2N=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 LBPKYPYHDKKRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]spiro[7,8-dihydropyrazino[5,6]pyrrolo[1,2-d]pyrimidine-9,1'-cyclohexane]-6-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C2N3C4(CCCCC4)CNC2=O)C3=N1 PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxamide Chemical group CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(=CC=C3N=CC=2)C(N)=O)=N1 IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 5-oxo-L-prolinate Chemical class [O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N Alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 Alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-Positive T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 101700048555 CDK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100006116 CDK7 Human genes 0.000 description 1
- 101700007872 CDK7 Proteins 0.000 description 1
- 101710015564 CHEK1 Proteins 0.000 description 1
- 108060006647 CHEK2 Proteins 0.000 description 1
- 101710025159 CMPK1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 210000003793 Centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N Cyclamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 Diolamine Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229940034984 ENDOCRINE THERAPY ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000004707 G1/S transition Effects 0.000 description 1
- 229950000456 Galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical class F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIJMKKRMFWACJ-UHFFFAOYSA-N N-[6,6-dimethyl-5-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-3-methylbutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC(=O)NC1=NNC(C2(C)C)=C1CN2C(=O)C1CCN(C)CC1 MZIJMKKRMFWACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070577 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950004864 Olamine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N Orotic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 101700012842 SMAD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017669 SMAD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100017668 SMAD3 Human genes 0.000 description 1
- 101700079713 SMAD3 Proteins 0.000 description 1
- 101700062085 SMAD4 Proteins 0.000 description 1
- 102100017680 SMAD4 Human genes 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N Seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 101710024775 erkB Proteins 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 108010049611 glycogen synthase kinase 3 alpha Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical class OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- YPJRHEKCFKOVRT-UHFFFAOYSA-N lerociclib Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C2N3C4(CCCCC4)CNC2=O)C3=N1 YPJRHEKCFKOVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121577 lerociclib Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M pyridine-4-carboxylate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001743 silencing Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 229950007127 trilaciclib Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к комбинированной терапии для лечения рака путем введения ингибитора TGFβ в комбинации с ингибитором CDK. Предлагается способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2)-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы. Предлагается также способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы. Способы могут дополнительно включать введение фулвестранта. Использование указанных выше комбинаций обеспечивает усовершенствование сочетанных методов лечения рака молочной железы, в том числе рака молочной железы, устойчивого к ингибиторам CDK. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для лечения рака. В частности, изобретение относится к способам лечения рака путем введения ингибитора TGFβ в комбинации с ингибитором CDK. Также описываются способы фармацевтического применения комбинации по настоящему изобретению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сигнальный путь TGFβ является новым путем в развитии рака и играет роль в модуляции иммунного ответа, а также во многих других раковых процессах, включая метастазирование и ангиогенез. Повышенная экспрессия TGFβ опухолевыми и стромальными клетками в микроокружении опухоли и активация внутриклеточной передачи сигналов, опосредованной рецептором TGFβ, наблюдаются при многих формах рака (Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell 2008; 134(2):215-30; Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFß pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther 2015; 147:22-31). Путь передачи сигнала TGFβ может активироваться при взаимодействии димерного лиганда TGFβ с его специфическими трансмембранными серин/треонинкиназными рецепторами на клеточной поверхности. Активированный лиганд TGFβ взаимодействует с рецепторами TGFβ типа II (TGFβR2), которые рекрутируют и фосфорилируют рецепторы TGFβ типа I (TGFβR1, также известными как активин-рецептороподобная киназа (ALK5)) специфически по остаткам серина и треонина (Principe DR, Doll JA, Bauer J, et al. TGF-ß: duality of function between tumor prevention and carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2014; 106(2):djt369). В свою очередь, активированный TGFβR1 фосфорилирует SMAD2 и SMAD3, которые затем могут собираться в комплексы с SMAD4 и перемещаться в ядро, где они регулируют экспрессию целевых генов TGFβ (Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell 2008; 134 (2): 215-30). Помимо передачи сигналов SMAD рецепторы TGFβ могут инициировать передачу сигналов, не опосредованную SMAD, что может приводить к активации разных путей, таких как пути, опосредуемые фосфоинозитид-3-киназой (PI3K), N-концевой киназой c-Jun (JNK) и киназой, регулируемой внеклеточными сигналами (P38/ERK), митоген-активируемой протеинкиназой (MAP) (Mu Y, Gudey SK, Landström M. Non-Smad signaling pathways. Cell Tissue Res 2012; 347(1):11-20).
Активация пути TGFβ в раковых клетках может индуцировать эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), при котором эпителиальные клетки теряют свою апико-базальную полярность и способность к межклеточной адгезии, становясь активно мигрирующими мезенхимальными клетками, что приводит к метастазированию. Помимо миграции и метастазирования опухолевых клеток EMT также связан с уклонением опухолевых клеток от иммунного надзора (Akalay I, Janji B, Hasmim M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T-cell-mediated lysis. Cancer Res 2013; 73(8):2418-27). TGFβ является мощным иммунодепрессантом, направленным как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет, действуя на дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры и CD4+ и CD8+ Т-клетки. С другой стороны, TGFβ играет ключевую роль в стимуляции дифференцировки иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg) и миелоидных супрессорных клеток (MDSC) (Akalay I, Janji B, Hasmim M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T-cell-mediated lysis. Cancer Res 2013; 73(8):2418-27).
Пути TGFβ играют ключевую роль в прогрессировании широкого спектра опухолей и развитии у них устойчивости к терапии (Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFß pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther 2015; 147:22-31; Colak S, Ten Dijke P. Targeting TGF-ß signaling in cancer. Trends in Cancer 2017; 3(1):56-71). Высокие уровни сигнатуры TGFβ и экспрессии гена ЕМТ можно обнаружить в разных опухолях (Mak MP, Tong P, Diao L, et al. A Patient-Derived, Pan-Cancer EMT Signature Identifies Global Molecular Alterations and Immune Target Enrichment Following Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Clin Cancer Res 2016; 22(3):609-20).
TGFβ является важным регулятором микроокружения опухоли, индуцируя экспрессию белков внеклеточного матрикса (ЕСМ) и подавляя экспрессию хемокинов и цитокинов, необходимых для инфильтрации опухоли Т-клетками, что приводит к образованию реактивной стромы с плотным ЕСМ и фенотипом инфильтрата, не содержащего Т-клеток, с перитуморальной или стромальной локализацией Т-клеток (Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22(8):1865-74).
Соединение 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (также называемое "PF-06952229") или "PF-'2229") представляет собой мощный и селективный ингибитор TGFβ (трансформирующий фактор роста бета), имеющий структуру:
PF-06952229 и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной публикации № WO2015/103355 и патенте США № 10030004. Содержание каждой из приведенных выше ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой важные клеточные ферменты, которые играют ключевую роль в регуляции деления и пролиферации эукариотических клеток. Каталитические субъединицы циклин-зависимой киназы активируются регуляторными субъединицами, известными как циклины. Идентифицировано по меньшей мере шестнадцать циклинов млекопитающих (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Циклин B/CDK1, циклин A/CDK2, циклин E/CDK2, циклин D/CDK4, циклин D/CDK6 и, вероятно, другие гетеродимеры являются важными регуляторами развития клеточного цикла. Другие функции гетеродимеров циклин/CDK включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференциацию и апоптоз (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
Было продемонстрировано, что ингибиторы циклин-зависимой киназы можно использовать для лечения рака. Показано, что повышенная активность или временная аномальная активация циклин-зависимых киназ приводит к развитию опухолей у человека, причем развитие опухолей у человека обычно связано с изменениями либо самих белков CDK, либо их регуляторов (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-20; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Кроме того, описаны амплификация регуляторных субъединиц CDK и циклинов, а также мутации, генные делеции или транскрипционный сайленсинг эндогенных ингибиторов CDK (Smalley et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52).
В настоящие время проводят клинические испытания ингибиторов CDK4/6 палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба для лечения рака молочной железы и других видов рака в виде отдельных средств или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб одобрены для лечения гормон-рецептор (HR)-положительного, рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2)-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы, такими как летрозол, в качестве терапии первой линии, и с фулвестрантом в качестве терапии второй или более поздних линий у некоторых пациентов (O’Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430). Хотя ингибиторы CDK4/6 характеризуются значительной клинической эффективностью при ER-положительном метастатическом раке молочной железы, как и ингибиторы других киназ, их эффективность может ухудшаться со временем из-за развития первичной или приобретенной устойчивости.
Сверхэкспрессия CDK2 связана с аномальной регуляцией клеточного цикла. Комплекс циклин E/CDK2 играет важную роль в регуляции перехода G1/S, биосинтеза гистонов и удвоения центросом. Прогрессирующее фосфорилирование Rb комплексами циклин D/Cdk4/6 и циклин E/Cdk2 приводит к высвобождению фактора транскрипции G1, E2F, и способствует вступлению в S-фазу. Активация циклина A/CDK2 во время ранней S-фазы способствует фосфорилированию эндогенных субстратов, которые обеспечивают репликацию ДНК и инактивацию E2F, завершая S-фазу (Asghar et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146). Сверхэкспрессия циклина E, регуляторного циклина CDK2, часто наблюдается при раке. Амплификацию или сверхэкспрессию циклина E долгое время связывали с плохими прогнозами при раке молочной железы (Keyomarsi et al., Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75). Сверхэкспрессия циклина E2 (CCNE2) связана с развитием эндокринной резистентности в клетках рака молочной железы, а ингибирование CDK2, как описано, восстанавливает чувствительность к тамоксифену или ингибиторам CDK4 клеток, резистентных к тамоксифену и экспрессирующих CCNE2 на повышенном уровне (Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313). Описано, что амплификация циклина E также способствует развитию устойчивости к трастузумабу при раке молочной железы HER2+ (Scaltriti et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6). Сообщается также, что сверхэкспрессия циклина E играет важную роль в развитии базально-подобного и трижды отрицательного рака молочной железы (TNBC), а также воспалительного рака молочной железы. (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911).
Палбоциклиб, или 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (также называемый PD-0332991), является мощным и селективным ингибитором CDK4 и CDK6, имеющим следующую структуру:
Палбоциклиб описан в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013). Палбоциклиб и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной публикации WO 2003/062236 и в патентах США №№ 6936612, 7208489 и 7456168; международной публикации WO 2005/005426 и патентах США №№ 7345171 и 7863278; международной публикации WO 2008/032157 и патенте США № 7781583; и международной публикации WO 2014/128588. Содержание каждой из приведенных выше ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
PF-06873600, или 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он, является мощным и селективным ингибитором CDK2, CDK4 и CDK6, имеющим следующую структуру:
PF-06873600 раскрыт в международной публикации WO 2018/033815, опубликованной 22 февраля 2018 г. Содержание этой ссылки полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Хотя клиническая эффективность селективного ингибитора CDK4/6 палбоциклиба при раке молочной железы доказана (DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21(5):995-1001; Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2016; 375(20):1925-36; Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(4):425-39), после первоначального клинического эффекта может развиться приобретенная устойчивость к палбоциклибу (Knudsen Erik S., Witkiewicz Agnieszka K., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer 2017; 3(1):39-55). В доклинических исследованиях обработка опухолевых клеток палбоциклибом индуцирует экспрессию сигнатуры генов TGFβ и EMT, увеличивая инвазивность опухолевых клеток.
В медицине существует потребность в усовершенствованных сочетанных методах лечения рака молочной железы, в том числе рака молочной железы, устойчивого к ингибиторам CDK, кроме того, для улучшения результатов лечения требуется разработка новых сочетанных режимов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Каждый из описанных ниже вариантов осуществления может быть объединен с любым другим вариантом осуществления, описанным в данном документе, не являющимся несовместимым с вариантом осуществления, с которым он объединен. Кроме того, каждый из описанных здесь вариантов осуществления включает в свой объем фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. Соответственно, фраза "или его фармацевтически приемлемая соль" подразумевается при описании всех раскрытых здесь соединений.
Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, такого количества ингибитора TGFβ и такого количества ингибитора CDK, которые, вместе взятые, обеспечивают эффективное лечение указанного рака. Другие аспекты данного варианта осуществления включают введение третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, синергического количества ингибитора TGF в комбинации с ингибитором CDK. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя введение третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK, используемому для лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя введение третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.
Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя использование третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK, используемой для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя комбинации, которые также содержат третий компонент, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.
Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению синергических количеств ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя использование третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор TGFβ выбран из группы, состоящей из галунисертиба, LY2109761, SB525334, SP505124, GW788388, LY364947, RepSox, SD-208, вактосертиба, LY3200882 и 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор TGFβ представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229) или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6 или ингибитор CDK2/4/6.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK4/6 выбран из группы, состоящей из абемациклиба, рибоциклиба и палбоциклиба, или их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK2/4/6.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK2/4/6 представляет собой 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он ("PF-06873600") или его фармацевтически приемлемую соль.
Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил))-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффективное лечение рака молочной железы.
Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, комбинации синергических количеств 4-(2-(5-хлор-2-хлор-2)-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.
Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению синергических количеств 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ила)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где введение ингибитора CDK осуществляют в нестандартном клиническом режиме дозирования.
Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где введение ингибитора CDK осуществляют в нестандартном клиническом режиме дозирования.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования включает в себя введение нестандартной клинической дозы.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу ингибитора CDK.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования представляет собой нестандартный режим дозирования.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный режим дозирования представляет собой режим непрерывного введения ингибитора CDK.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор TGFβ представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор CDK представляет собой палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль.
Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил))-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где указанные количества вместе обеспечивают эффективное лечение рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
Другие описанные здесь варианты осуществления относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида ("PF-06952229"), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования включает в себя введение нестандартной клинической дозы.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению низкая доза палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг один раз в сутки.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению низкая доза палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет примерно 75 мг один раз в сутки.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению низкая доза палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет примерно 100 мг один раз в сутки.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования представляет собой нестандартную схему введения лекарственного средства.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная схема введения лекарственного средства представляет собой схему непрерывного введения палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению схема непрерывного введения палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, включает в себя полный цикл продолжительностью 21 день.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению схема непрерывного введения палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, включает в себя полный цикл продолжительностью 28 дней.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная схема введения лекарственного средства включает введение палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении.
В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная клиническая схема введения лекарственного средства включает введение примерно 75 мг палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении.
Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где указанные количества вместе обеспечивают эффективное лечение рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.
Описанные здесь варианты осуществления относятся к синергической комбинации
(a) ингибитора TGF; и
(b) ингибитора CDK.
Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к синергической комбинации
(a) ингибитора TGF; и
(b) ингибитора CDK,
где компонент (а) и компонент (b) оказывают синергическое действие.
Другие варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции ингибитора TGF и фармацевтической композиции ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению TGF представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемую соль.
В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6.
В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор CDK 4/6 выбран из группы, состоящей из абемациклиба, рибоциклиба и палбоциклиба, или их фармацевтически приемлемых солей.
В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль.
В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор TGF представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор CDK представляет собой палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показаны кривые выживаемости мышей, несущих опухоль CT26, которые получают носитель, PF-0332991, PF-06873600, PF-06952229, комбинацию PF-06952229 и PD-0332991, или комбинацию PF-06952229 и PF-06873600.
На фиг. 2 показан объем опухоли у модели сингенной опухоли CT26 на 17 день после обработки носителем, PF-06952229, PF-0332991, PF-06783600, комбинацией PF-06952229 и PD-0332991, или комбинацией PF-06952229 и PF-06783600. Показано, что указанные комбинации усиливают ингибирование роста опухоли.
На фиг. 3 показан объем опухоли у модели опухоли рака молочной железы MCF-7 ER+ на 21 день после обработки носителем, PF-06952229, PF-0332991 и комбинацией PF-06952229 и PD-0332991. Показано, что указанная комбинация усиливает ингибирование роста опухоли.
На Фигуре 4 показан объем опухоли у модели опухоли рака молочной железы MCF-7 ER+ на 21 день после обработки носителем, PF-06952229, комбинацией PF-0332991 и фулвестранта, а также комбинацией PF-06952229, PD-0332991 и фулвестранта. Показано, что указанные комбинации усиливают ингибирование роста опухоли.
На фиг. 5 показаны результаты дополнительного введения ингибитора TGFβ PF-06952229 мышам, ранее получавшим ингибитор CDK4/6 палбоциклиб или палбоциклиб+фулвестрант в течение 21 дня, с указанием тенденции к усилению ингибирования роста опухоли у модели рака молочной железы ксенотрансплантата MCF7 ER+ на 66 день после начала лечения.
На фиг. 6 показано, что введение комбинации ингибитора TGFβ PF-06952229 и ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) + фулвестрант в течение 21 дня приводит к усилению ингибирования pSMAD2 у ксенотрансплантатной модели рака молочной железы MCF7 ER+.
На фиг. 7 показано, что введение комбинации ингибитора TGFβ PF-06952229 и ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) + фулвестрант в течение 21 дня приводит к усилению ингибирования pS807/811 Rb у ксенотрансплантатной модели рака молочной железы MCF7 ER+.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение можно легче понять с помощью нижеследующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него примеров. Следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если здесь не указано иное, используемая терминология имеет свое традиционное значение, известное в соответствующей области техники.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, форма единственного числа включает в себя отнесение ко множественному числу. Например, термин "вспомогательное вещество" может относится к одному или нескольким вспомогательным веществам.
Термин "примерно", используемый здесь в применении к изменению численно определенного параметра (например, дозы ингибитора TGFβ или ингибитора CDK), означает, что величина параметра может варьировать в пределах 10% ниже или выше числового значения, указанного для этого параметра. Например, доза, составляющая примерно 5 мг, может варьировать от 4,5 мг до 5,5 мг.
Упоминаемые здесь термины, такие как, без ограничения, "средство", "компонент", "композиция", "соединение", "вещество", "средство направленного действия", "терапевтическое средство направленного действия" и "терапевтическое средство", могут использоваться как взаимозаменяемые для обозначения соединений по настоящему изобретению, в частности ингибитора TGFβ и ингибитора CDK.
В данном документе могут использоваться следующие сокращения: DMSO (диметилсульфоксид); FBS (фетальная телячья сыворотка); RPMI (Мемориальный институт Розуэлла Парка); mpk (мг/кг или мг лекарственного средства на кг массы тела животного); и масс./масс. (массовое соотношение).
Циклинзависимые киназы (CDK) и родственные серин/треониновые киназы являются ключевыми клеточными ферментами, которые выполняют жизненно-важные функции по регулированию деления и пролиферации клеток. Ингибиторы CDK включают в себя ингибиторы Pan-CDK, действие которых направлено на широкий спектр CDK, или селективные ингибиторы CDK, действие которых направлено на конкретные CDK. Активность ингибиторов CDK может быть направлена, помимо CDK, против других мишеней, таких как Aurora A, Aurora B, Chk1, Chk2, ERK1, ERK2, GST-ERK1, GSK-3α, GSK-3β, PDGFR, TrkA и VEGFR. Ингибиторы CDK включают, без ограничения, абемациклиб, альвоцидиб, динациклиб, палбоциклиб, рибоциклиб, трилациклиб, лероциклиб, росковитин, AT7519, AZD5438, BMS-265246, BMS-387032, BS-181, JNJ-7706621, K03861, MK-8776, P276-00, PHA-793887, R547, RO-3306 и SU 9516. Примеры ингибиторов Pan-CDK включают, без ограничения, альвоцидиб, динациклиб, росковитин, AT7519, AZD5438, BMS-387032, P276-00, PHA-793887, R547 и SU 9516. Неограничивающим примером ингибитора CDK1 является RO-3306. Примеры ингибиторов CDK2 включают, без ограничения, K03861 и MK-8776. Примеры ингибиторов CDK1/2 включают, без ограничения, BMS-265246 и JNJ-7706621. Примеры ингибиторов CDK4/6 включают, без ограничения, абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб. Неограничивающим примером ингибитора CDK7 является BS-181.
В одном из вариантов осуществления ингибиторы CDK4/6 по настоящему изобретению включают палбоциклиб. Если не указано иное, в данном документе палбоциклиб (также именуемый здесь "палбо" или "Палбо") относится к 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ону, или его фармацевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к фармацевтически приемлемым солям описанных здесь соединений. Фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений включают их кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли.
Некоторые варианты осуществления также относятся к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям описанных здесь соединений. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают с использованием кислот, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих кислотно-аддитивных солей, т.е. солей, содержащих фармакологически приемлемые анионы, включают, без ограничения, ацетаты, кислые цитраты, адипаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, битартраты, бораты, камсилаты, цитраты, цикламаты, эдисилаты, эзилаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюцепаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, гибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидроиодиды/йодиды, изетионаты, лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метансульфонаты, метилсульфаты, нафтилаты, 2-напсилаты, никотинаты, нитраты, оротаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, пироглутаматы, стеоглутаматы, таннаты, тартраты, п-толуолсульфонаты, тозилаты, трифторацетаты и ксинофоаты.
Другие варианты осуществления относятся к основно-аддитивным солям описанных здесь соединений. Подходящие основно-аддитивные соли получают с использованием оснований, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих основных солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Описанные здесь соединения, которые являются основными по природе, способны образовывать большое количество солей с разными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей описанных здесь основных соединений, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формианаты, бензоаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты [т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)]. Описанные здесь соединения, которые содержат основной фрагмент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с разными аминокислотами помимо упомянутых выше кислот.
Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей описанных здесь соединений, которые являются кислыми по природе, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, без ограничения, соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных металлов (например, калий и натрий) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальций и магний), аддитивные соли аммония или водорастворимых аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин), а также соли низшего алканоламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Также можно получить гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфаты и кальциевые гемисоли.
Обзор подходящих солей можно найти в Справочнике по фармацевтическим солям: свойства, выбор и применение, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей описанных здесь соединений известны специалистам в данной области.
Термин "сольват" используется в данном документе для обозначения молекулярного комплекса, содержащего описанное здесь соединение и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, воды и этанола.
Описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Соответственно, некоторые варианты осуществления относятся к гидратам и сольватам описанных здесь соединений.
Описанные здесь соединения, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если описанное здесь соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможно существование геометрических цис/транс (или Z/E)-изомеров. Если структурные изомеры способны взаимопревращаться с низким энергетическим барьером, может возникать таутомерная изомерия («таутомерия»). В описанных здесь соединениях, содержащих, например, иминогруппу, кетогруппу или оксимную группу, может существовать протонная таутомерия, а в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент, может присутствовать так называемая валентная таутомерия. В одном соединении может существовать несколько типов изомерии.
Соединения вариантов осуществления, описанных в данном документе, включают все стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры описанных здесь соединений (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Хотя все стереоизомеры входят в объем формулы изобретения, специалистам в данной области известно, что конкретные стереоизомеры могут быть предпочтительными.
В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включающих енольную и иминную форму, а также кето- и енаминную форму, а также их геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем вариантов осуществления настоящего изобретения. В растворе таутомеры существуют в виде смесей таутомерных наборов. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если описан один таутомер, варианты осуществления настоящего изобретения включают все таутомеры соединений по настоящему изобретению.
В объем вариантов осуществления настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы описанных здесь соединений, в том числе соединений, имеющих более одного типа изомерии, а также их смеси. Кроме того, включены кислотно-аддитивные или основные соли, в которых противоион является оптически активным, например d-лактат или l-лизин, или рацемическим, например dl-тартрат или dl-аргинин.
Варианты осуществления настоящего изобретения также включают атропоизомеры описанных здесь соединений. Атропоизомеры представляют собой соединения, которые можно разделить на изомеры вследствие затруднения вращения.
Цис/транс-изомеры можно разделить обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Традиционные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемической соли или рацемического производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативно рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, таким как спирт, или, если описанное здесь соединение содержит кислотный или основной фрагмент, основание или кислота, например, 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученную смесь диастереомеров можно разделить методом хроматографии и/или фракционной кристаллизации, после чего один или оба диастереоизомера можно превратить в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Если не указано иное, в данном описании термин "лечение" относится к обеспечению обратного развития, облегчению, подавлению развития или предотвращению заболевания или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Если не указано иное, термин "лечение", используемый здесь, относится к акту лечения в рамках определенного выше термина "лечение".
"Пациент", подлежащий лечению в соответствии с данным изобретением, включает любое теплокровное животное, такое как, без ограничения, человек, обезьяна или другой примат низшего порядка, лошадь, собака, кролик, морская свинка или мышь. Например, пациент может представлять собой человека. Специалисты в области медицины легко могут идентифицировать отдельных пациентов, страдающих раком молочной железы, в частности HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, и нуждающихся в лечении.
Термин "распространенный", используемый в данном документе в применении к раку молочной железы, относится к местно-распространенному (неметастатическому) заболеванию и метастатическому заболеванию. Местно распространенная форма рака молочной железы, при лечении которой можно достигнуть полного излечения, и метастатическое заболевание, которое не поддается полному излечению, включены в объем термина "распространенный рак молочной железы", используемого в настоящем описании. Специалисты в данной области могут распознать и диагностировать распространенный рак молочной железы у пациента.
Термин "продолжительность ответа" в целях настоящего изобретения относится к промежутку времени от документально подтвержденного ингибирования роста модели опухоли в результате лечения лекарственным средством до достижения восстановленной скорости роста, подобной скорости роста до лечения.
Термин "вспомогательное вещество" используется для обозначения того, что эффект, достигнутый в результате комбинации двух соединений, компонентов или целевых средств, не превышает суммы эффектов каждого соединения, компонента или целевого агента по отдельности. Термин "вспомогательное вещество" относится к веществу, которое не обеспечивает улучшения болезненного состояния или расстройства, подвергающегося лечению, по сравнению с применением каждого соединения, компонента или целевого средства по отдельности.
Термины "синергизм" или "синергический" используются для обозначения того, что эффект, достигнутый в результате комбинации двух соединений, компонентов или целевых средств, превышает сумму эффектов отдельных средств. Термины "синергизм" или "синергический" означают, что достигается улучшение болезненного состояния или расстройства, подвергающегося лечению, по сравнению с применением каждого отдельного соединения, компонента или целевого средства. Такое улучшение болезненного состояния или расстройства, подвергающегося лечению, является "синергическим эффектом". "Синергическое количество" представляет собой количество комбинации двух соединений, компонентов или целевых средств, которое обеспечивает синергический эффект в рамках определенного здесь термина "синергический".
Определение синергического взаимодействия между одним или двумя компонентами, оптимальный диапазон для достижения эффекта и диапазоны абсолютных доз каждого компонента для достижения эффекта можно однозначно определить путем введения компонентов в разных диапазонах массового соотношения и в разных дозах пациентам, нуждающимся в лечении. Однако наблюдение синергизма на in vitro моделях или на in vivo моделях может помочь предсказать эффект у людей и других видов, причем, как описано в данном документе, существуют модели in vitro или модели in vivo для измерения синергического эффекта и результаты проведенных на них исследований можно также использовать для прогнозирования необходимых для людей и других видов диапазонов эффективных доз и соотношений концентраций в плазме, а также абсолютных доз и концентраций в плазме, путем применения фармакокинетических/фармакодинамических методов.
В соответствии с настоящим изобретением количество первого соединения или компонента объединяют с количеством второго соединения или компонента, причем указанные количества вместе позволяют достичь эффекта при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Количества, которые вместе являются эффективными, в некоторой степени ослабляют один или несколько симптомов заболевания, подвергающегося лечению. В применении к лечению рака эффективное количество представляет собой такое количество, которое обеспечивает (1) уменьшение размера опухоли, (2) ингибирование (то есть замедление в некоторой степени, предпочтительно остановку) возникновения метастазов опухоли, (3) ингибирование в некоторой степени (то есть замедление в некоторой степени, предпочтительно остановку) роста опухоли или инвазивности опухоли и/или (4) облегчение в некоторой степени (или, предпочтительно, устранение) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком. Терапевтическую или фармакологическую эффективность доз и режимов введения также можно охарактеризовать как способность индуцировать, усиливать, поддерживать или продлевать подавление заболевания и/или общую выживаемость у пациентов с указанными конкретными опухолями, что можно измерить как увеличение времени до прогрессирования заболевания.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В следующем варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGFβ и ингибитора CDK.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В следующем варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где указанные вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGF и ингибитора CDK.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGF и ингибитора CDK4/6.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлоро)-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном из вариантов осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли.
"Стандартный клинический режим дозирования" в контексте настоящего описания представляет собой режим введения вещества, средства, соединения или композиции, который обычно используют в клинических условиях. "Стандартный клинический режим дозирования" включает "введение стандартной клинической дозы" или "стандартную схему введения лекарственного средства".
"Нестандартный клинический режим дозирования" в контексте настоящего описания представляет собой режим введения вещества, средства, соединения или композиции, в котором используют количества, дозы или схему введения, отличающиеся от обычно используемых в клинических условиях. "Нестандартный клинический режим дозирования" включает "введение нестандартной клинической дозы" или "нестандартную схему введения лекарственного средства".
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGF и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где взятые вместе количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, а комбинация является синергической.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK 4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где комбинация является синергической.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6 для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где комбинация является синергической.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлоро)-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где указанные количества взятые вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где совместное использование указанных количеств позволяет достичь синергического эффекта при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования и где комбинация является синергической.
Используемый здесь термин "низкое количество дозы" относится к более низкому количеству или более низкой дозе вещества, средства, соединения или композиции, чем количество или доза, обычно используемые в клинических условиях.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с низким количеством палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлоро)-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и низкого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и низкого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, а также небольшого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и низкого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.
Специалисты в данной области могут определить с помощью известных методов соответствующее количество, дозу или дозировку каждого соединения, входящего в состав комбинации по настоящему изобретению, необходимое для введения пациенту, с учетом таких факторов, как возраст, масса, общее состояние здоровья, вводимое соединение, способ введения, природа и степень развития рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, подлежащего лечению, и введение других лекарственных средств.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день, примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день, или примерно 50 мг в день. В варианте осуществления, включающему в себя введение рекомендуемой начальной дозы или стандартной клинической дозы, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в нестандартной клинической дозе. В одном из вариантов осуществления нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день или примерно 50 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг один раз в сутки. Приведенные здесь величины доз указаны для свободного основания палбоциклиба, или, при введении солевой формы палбоциклиба, их определяют в пересчете на свободное основание. Например, доза или количество палбоциклиба, такое как 100 мг, 75 мг или 50 мг, относится к свободному основанию. Указанный режим дозирования можно скорректировать для достижения оптимального терапевтического ответа. Например, дозу можно пропорционально уменьшить или увеличить в зависимости от терапевтической ситуации.
В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день, примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день, или примерно 50 мг в день. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в нестандартной клинической дозе. В одном из вариантов осуществления нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу PF-06873600, или его фармацевтически приемлемой соли. Например, PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день или примерно 50 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг один раз в сутки. Приведенные здесь величины доз относятся к свободному основанию PF-06873600, или, при введении солевой формы PF-06873600, их рассчитывают в пересчете на свободное основание. Например, доза или количество PF-06873600, такое как 100 мг, 75 мг или 50 мг, относится к эквиваленту свободного основания. Этот режим дозирования можно скорректировать для достижения оптимального терапевтического ответа. Например, дозу можно пропорционально уменьшить или увеличить в зависимости от необходимости терапевтической ситуации.
На практике способ по настоящему изобретению можно осуществлять с использованием разных режимов введения или дозирования. Соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить периодически, одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления для введения соединений комбинации по настоящему изобретению используют режим одновременного введения.
Повторение введения или режима дозирования можно проводить при необходимости для достижения желаемого снижения или уменьшения количества раковых клеток. В данном документе "режим непрерывного дозирования" представляет собой режим введения или дозирования без перерывов, например, с отсутствием дней без лечения. Повторение 21- или 28-дневных циклов лечения без перерывов между ними является примером непрерывного режима дозирования. В одном варианте осуществления соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить по схеме непрерывного дозирования. В одном варианте осуществления соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить одновременно по схеме непрерывного дозирования.
В одном из вариантов осуществления PF-06952229, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления PF-06952229, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
Стандартный рекомендованный режим дозирования, который включает стандартную схему введения палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой введение один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
Стандартный клинический режим дозирования палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой введение 125 мг один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной клинической схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50, 75 или 100 мг один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль вводят по нестандартной клинической схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50, 75 или 100 мг один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг.
В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной клинической схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составляет полный цикл продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 20 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 40 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 80 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 150 мг два раза в день (BID), необязательно используя режим 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 250 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 375 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 500 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 625 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.
В других вариантах осуществления изобретения PF-06952229 вводят в комбинации с палбоциклибом и летрозолом, где палбоциклиб вводят перорально в дозе 125 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней, а летрозол вводят ежедневно в дозе 2,5 мг перорально.
Введение соединений комбинации по настоящему изобретению можно осуществлять любым способом, обеспечивающим доставку соединений к участку их действия. Такие способы включают пероральное введение, интрадуоденальное введение, парентеральные инъекции (такие как внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции или инфузии), местное и ректальное введение.
Соединения способа или комбинации по настоящему изобретению можно вводить в состав композиции перед введением. Композицию предпочтительно адаптируют к конкретному способу введения. Указанные соединения можно объединять с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, и вводить в составе широкого ряда лекарственных форм, известных в данной области. При получении фармацевтических композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель. Такие носители включают, без ограничения, твердые разбавители или наполнители, вспомогательные вещества, стерильные водные среды и разные нетоксичные органические растворители. Стандартные дозированные формы или фармацевтические композиции включают таблетки, капсулы, такие как желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные пероральные растворы и суспензии, пастилки, троше, леденцы, спреи, кремы, мази, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, растворы для инъекций, эликсиры, сиропы и парентеральные растворы, расфасованные в контейнеры, приспособленные для разделения на отдельные дозы.
Композиции для парентерального введения включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их получения. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Текучесть можно обеспечить, используя вещество для нанесения покрытия, такое как лецитин, поверхностно-активное вещество, или поддерживая соответствующий размер частиц. Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии соединений по настоящему изобретению в стерильных водных растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При необходимости такие лекарственные формы можно забуферить соответствующим образом.
Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах. Таким образом, предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательно использовать водные суспензии или эликсиры, входящее в их состав активное соединение можно объединить с разными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими средствами или красителями и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими средствами наряду с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или их комбинации.
Способы получения разных фармацевтических композиций, содержащих определенное количество активного соединения, известны или будут очевидны специалистам в данной области. Их примеры можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Изобретение также относится к набору, содержащему терапевтические средства, входящие в состав комбинации по настоящему изобретению, и письменные инструкции по введению терапевтических средств. В одном варианте осуществления письменные инструкции описывают и квалифицируют способы введения терапевтических средств, например, для одновременного или последовательного введения терапевтических средств по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления письменные инструкции описывают и квалифицируют способы введения терапевтических средств, например, путем указания дней введения каждого из терапевтических средств в течение 28-дневного цикла.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Ингибитор TGFβ PF-06952229 оказывает синергическое действие с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом и с ингибитором CDK2/4/6 (PF-068736000) на сингенную мышиную модель опухоли CT26.
ОБЗОР
На сингенной мышиной модели опухоли CT26 оценивают способность PF-06952229 в комбинации с палбоциклибом оказывать влияние на рост первичной опухоли и выживаемость. PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом значительно повышает выживаемость по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p=0,009) и монотерапией палбоциклибом (p=0,017).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клетки CT26 получают из Американской коллекции типовых культур (ATCC) и культивируют в среде Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Все клетки поддерживают во влажном инкубаторе при 37°C в атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода (CO2). Самок мышей Balb/cJ возрастом 8 недель получают от Jackson Laboratories. Для получения сингенной модели 0,25 миллиона клеток опухоли CT26 имплантируют подкожно в правый бок самок мышей BALB/cJ. На 10 день после имплантации опухолевых клеток мышей, несущих опухоль, произвольно распределяют в шесть групп лечения так, чтобы средний размер опухоли составлял примерно 50 мм3 на группу. Участвующие в исследовании группы получают среду, 30 мг/кг PF-06952229, 10 мг/кг PD-0332991 (палбоциклиб), PF-06873600 (ингибитор CDK2/4/6), комбинацию PF-06952229+PD-0332991 и комбинацию PF-06952229+PF-06873600. PF-06952229 вводят перорально дважды в день (BID) по схеме 7-дней введения и 7 дней перерыв. PD-0332991 или PF-06873600 вводят перорально BID непрерывно до конца исследования. Информация о группах лечения и режиме дозирования приведена в таблице 1:
Таблица 1 | ||||
Группа | Лекарственное средство | Число животных/ группу |
Способ введе ния |
Схема введения |
1 | среда | 10 | PO | BID 7 дней, 7 дней перерыв |
2 | PD-0332991 (палбоциклиб) 10 мг/кг | 10 | PO | BID непрерывно |
3 | PF-06952229 30 мг/кг | 10 | PO | BID 7 дней, 7 дней перерыв |
4 | PD-0332991 (палбоциклиб) 10 мг/кг+PF06952229 30 мг/кг | 10 | PO+PO | BID непрерывно+BID 7 дней, 7 дней перерыв |
5 | PF-06873600 50 мг/кг | 10 | PO | BID непрерывно |
6 | PF-06873600 50 мг/кг+PF06952229 30 мг/кг | 10 | PO+PO | BID непрерывно+BID 7 дней, 7 дней перерыв |
BID=два раза в день; PO=пероральное введение
Объем опухолей измеряют три раза в неделю. Объем опухоли в кубических миллиметрах рассчитывают на основе двумерных измерений, сделанных штангенциркулем, по формуле (длина×ширина2)×0,5. Мышей умерщвляют, когда объем опухоли достигает 2000 мм3, что является конечной точкой выживания в данном исследовании. Кривые выживаемости строят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 7. Статистический анализ проводят с использованием логарифмического рангового критерия (Мантела-Кокса).
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Результаты выживаемости на 40-й день после начала лечения демонстрируют, что монотерапия ингибитором TGFβ PF-06952229 не приводит к значительному увеличению выживаемости сингенной модели опухоли CT26; однако введение PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом приводит к значительному увеличению выживаемости по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p=0,0088) и монотерапией палбоциклибом (p=0,0173). Значительный комбинаторный эффект также наблюдают при объединении ингибитора TGFβ PF-06952229 с ингибитором CDK2/4/6 PF-06873600, которое приводит к значительному увеличению выживаемости по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p<0,0001) и монотерапией PF-06873600 (p=0,0013). См. фиг. 1 и таблицу 2:
Таблица 2 | ||||||
Группа | Терапевтическое средство | Средняя выживаемость (дни) | Значения p (по сравнению со средой) | Значения p (по сравнению с PF-06952229) | Значения p (по сравнению с палбо циклибом) |
Значения p (по сравнению с PF-06873600) |
1 | Среда | 21,5 | N/A | 0,34 | 0,035 | 0,071 |
2 | PF-06952229 | 24 | 0,34 | N/A | 0,1294 | <0,0001 |
3 | Палбоциклиб | 26,5 | 0,035 | 0,1294 | N/A | N/A |
4 | PF-06952229+ Палбоциклиб |
31,5 | 0,0009 | 0,0088 | 0,0173 | N/A |
5 | PF-06873600 | 26,5 | 0,071 | <0,0001 | N/A | N/A |
6 | PF-06952229+ PF-06873600 |
39 | <0,0001 | 0,0003 | N/A | 0,0013 |
Статистические анализы проводят с использованием логарифмического рангового критерия (Мантела-Кокса). Значения p<0,05 считают статистически значимыми; N/A=значения не определены |
Результаты измерения роста опухолей демонстрируют, что на 17 день после начала проведения монотерапии ингибитором TGFβ PF-06952229 отсутствует значительное ингибирование роста опухоли у модели, несущей ксенотрансплантат опухоли CT26; однако введение PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK2/4/6 PF-06873600 приводит к значительному комбинаторному эффекту и, следовательно, к увеличению ингибирования роста опухоли по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p=0,0005) и монотерапией PF-06873600 (p=0,0004) (фиг. 2). Так же показано, что комбинация PF-06952229 с палбоциклибом (PD-0332991) тоже имеет тенденцию к комбинаторному эффекту, повышая ингибирование роста опухоли по сравнению с монотерапией только PF-06952229 или только палбоциклибом (фиг.2).
ВЫВОДЫ
Комбинация ингибитора TGFβ PF 06952229 с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом или ингибитором CDK2/4/6 приводит к повышению ингибирования роста опухоли и значительному увеличению выживаемости у сингенной модели опухоли CT26 по сравнению с монотерапией PF-06952229 или монотерапией ингибиторами CDK.
Пример 2: PF-06952229 оказывает синергическое действие с палбоциклибом и комбинацией пабоциклиб+фулвестрант на мышиные модели, несущие ксенотрансплантат человеческой опухоли MCF7 ER+.
ОБЗОР
PF-06952229 тестируют на мышиных моделях раковой опухоли молочной железы MCF-7 ER+ HER2- в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом в отсутствии или в присутствии селективного деструктора рецептора эстрогена, фулвестранта. Сочетание PF-06952229 с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом (PD-0332991) вызывает значительное ингибирование роста опухоли по сравнению с любой отдельной монотерапией. Подобные результаты наблюдаются при объединении PF-06952229 с комбинацией палбоциклиб плюс фулвестрант.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клетки рака молочной железы человека MCF7 ER+ получают из Американской коллекции типовых культур (ATCC) и культивируют в среде Roswell Park Memorial Institute (RPMI1640), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Все клетки поддерживают во влажном инкубаторе при 37°C в атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода (CO2). Самок мышей NSG возрастом 7 недель получают от Jackson Laboratories. Для получения ксенотрансплантатной модели гранулы 17β-эстрадиола (0,36 мг, высвобождение в течение 90 дней) подкожно имплантируют в левый бок самок мышей NSG за 7 дней до имплантации опухолевых клеток. Затем 5 миллионов раковых клеток MCF7 имплантируют подкожно в правую аксиальную область самок мышей NSG. Мышей, несущих опухоли, произвольно распределяют в группы лечения на основе среднего размера опухоли примерно 180 мм3 на 27 день после имплантации опухолевых клеток и начинают лечение. Группы лечения получают носитель, 10 мг/кг PD-0332991, 30 мг/кг PF-06952229, PD-0332991+PF-05279929 (10 мг/кг), PF-06952229+PD-0332991 и тройная комбинация PF-06952229+PD-0332991+PF-05279929. PF-06952229 вводят перорально дважды в день (BID) по схеме 7 дней введение и 7 дней перерыв. PD-0332991 вводят перорально BID непрерывно до конца исследования. PF-05279929 вводят подкожно два раза в неделю. Описание групп лечения и информация о режиме дозирования приведены в таблице 3:
Таблица 3 | ||||
Группа | Лекарственное средство | Число животных/ группу |
Способ введе ния |
Схема введения |
1 | среда | 15 | PO | BID 7 дней, 7 дней перерыв |
2 | PD-0332991 10 мг/кг | 15 | PO | BID непрерывно |
3 | PF-06952229 30 мг/кг | 15 | PO | BID 7 дней, 7 дней перерыв |
4 | PD-0332991 10 мг/кг+PF-05279929 10 мг/кг | 15 | PO+SC | BID непрерывно+дважды в неделю |
5 | PF-06952229 30 мг/кг+PD-0332991 10 мг/кг | 15 | PO+PO | BID 7 дней, 7 дней перерыв+BID непрерывно |
6 | PF-06952229 30 мг/кг+PD-0332991 10 мг/кг+PF-05279929 10 мг/кг | 15 | PO+PO+SC | BID 7 дней, 7 дней перерыв+BID непрерывно+дважды в неделю |
BID=два раза в день; PO=пероральное введение; SC=подкожное введение |
Объем опухолей измеряют два раза в неделю. Объем опухоли в кубических миллиметрах рассчитывают на основе двумерных измерений, сделанных штангенциркулем, по формуле (длина×ширина2)×0,5. Массу тела измеряют два раза в неделю. Кривые роста опухолей строят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 7. Модель статистического ковариационного анализа (ANCOVA) используют для оценки влияния лечения на размер опухоли в каждый момент времени после лечения с коррекцией по исходному размеру опухоли каждого животного. Сравнение групп лечения с контрольной группой или с другими группами лечения проводят с использованием t-статистики в рамках модели ANCOVA с кратным изменением и рассчитанным соответствующим 95% доверительным интервалом.
Биологический анализ pSMAD2: Образцы опухолей собирают и мгновенно замораживают в криогенных пробирках объемом 2,0 мл (Nalgene™) перед анализом. Размороженные образцы опухолей гомогенизируют в буфере для экстракции клеток (Invitrogen, Carlsbad, CA) с добавлением ингибиторов протеаз и фосфатаз. Лизаты опухолей центрифугируют, чтобы осадить нерастворимый дебрис, а осветленные супернатанты переносят в новые пробирки. pSmad2 измеряют с использованием набора 6-Plex TGFbeta Signaling Magnetic Bead Kit (Millipore, Burlington, MA). Все анализы проводят при комнатной температуре. После блокирования 96-луночного черного круглодонного планшета аналитическим буфером в течение 10 минут добавляют 25 мкл рабочей смеси микросферических гранул (гранулы разбавляют 1× аналитическим буфером из набора) и 25 мкл опухолевого лизата, разведенного 1:10 (разведение 1:10 буфером для анализа). После инкубации в течение ночи при 4°C и при встряхивании смеси гранул промывают с использованием портативного блока магнитной сепарации (EMD Millipore, № по каталогу 40-285). Гранулы со связанным pSmad2 инкубируют с 25 мкл раствора биотинилированного детектирующего антитела в течение 1 часа и затем смеси гранул промывают. Для проведения детекции добавляют 25 мкл раствора стрептавидин-PE и инкубируют в течение 15 минут, после чего добавляют 25 мкл буфера для амплификации и проводят еще одну инкубацию в течение 15 минут. После промывки гранулы ресуспендируют в 150 мкл/лунку защитной жидкости (Bio-Rad, № по каталогу 171-000055) и анализируют с помощью анализатора Bio-Plex 200 (Bio-Rad, Hercules CA). Среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) в каждой лунке определяют с использованием программного обеспечения Bio-Plex Manager, версия 6.1 (Bio-Rad). Значения MFI минус интенсивность сигнала в пустой лунке используют для последующего анализа.
Биологический анализ общего Smad2: Набор для ELISA PathScan Total Smad2 Sandwich (Cell signaling, № по каталогу 7244C) используют для определения общего белка Smad2 в соответствии с инструкциями производителя. Образцы лизата опухоли разбавляют 1:100 буфером для разбавления и добавляют 100 мкл в соответствующие лунки. Планшет инкубируют 2 часа при 37°C. После промывания добавляют раствор для детекции (100 мкл/лунку) и планшет инкубируют в течение 1 часа при 37°C. Планшет промывают, затем добавляют 100 мкл вторичного антитела, связанного с HRP, и инкубируют в течение 30 минут при 37°C. Планшет снова промывают, добавляют субстрат TMB и инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. Чтобы погасить реакцию, в каждую лунку добавляют STOP-раствор. Поглощение образцов при 450 нм измеряют на планшет-ридере Spectramax (Molecular Devices).
Биологический анализ Phospho-Rb Ser807/811: Белок фосфо-Rb S807/811 тестируют на опухолевых лизатах с использованием мультиплексного анализа, который был разработан и охарактеризован с использованием 10 точечного 96-луночного планшета U-PLEX и уникальных линкеров, которые были приобретены у Meso-Scale Discovery (MSD). Фосфо-Rb-специфическое антитело, pS807/811 (8516BF) и антитело против целого Rb (9309BF), приобретают в Cell Signaling Technology (CST). В указанном 5-PLEX анализе фосфо-Rb-специфическое антитело биотинилируют и присоединяют к линкерам U-PLEX. Затем линкеры сами собираются в уникальные пятна на планшете U-PLEX в качестве улавливающих реагентов. В планшет добавляют соответственным образом разведенные лизаты опухолей. После связывания содержащихся в образце анализируемых веществ с улавливающими реагентами, Rb-детектирующее антитело, конъюгированное с электрохемилюминесцентной меткой (MSD GOLD SULFO-TAG), связывается с анализируемыми веществами, завершая сэндвич-иммуноанализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты измерения роста опухоли демонстрируют, что на 21 день после начала лечения монотерапия ингибитором TGFβ PF-06952229 не приводит к значимому ингибированию роста опухоли у модели, несущей ксенотрансплантат опухоли MCF7; однако введение PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом вызывает значительный сочетанный эффект и, следовательно, приводит к увеличению ингибирования роста опухоли по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p<0,00001) и монотерапией палбоциклибом (p=0,0002) (фиг. 3). В комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом PF-06952229 также продемонстрирует значительный сочетанный эффект с p=0,0342 по сравнению с введением комбинации палбоциклиб+фулвестрант (фиг. 4).
В тот же день исследования (21 день после начала лечения) животных из группы 2 (палбоциклиб) произвольно распределяют в две новые группы лечения по 5 животных в группе. Затем в одной из вновь созданных групп добавляют лечение ингибитором TGFβ PF-06592229, а лечение палбоциклибом продолжают в обеих вновь созданных группах до 66 дня после начала лечения, когда исследование завершают. Такую же процедуру проводят для группы 4 на 21 день, а именно, животных из этой группы произвольно распределяют в две новые группы лечения, после чего в одной из этих групп добавляют лечение ингибитором TGFβ PF-06952229, а лечение комбинацией палбоциклиб+фулвестрант продолжают в обеих вновь созданных группах до 66 дня. Хотя добавление ингибитора TGFβ PF-06952229 в группе, получающей палбоциклиб, или в группе, получающей комбинацию палбоциклиб+фулвестрант, не оказывает статистически значимый эффект по сравнению с группой, получающей только палбоциклиб, или палбоциклиб+флувестрантом, наблюдается тенденция к большему подавлению опухоли при лечении ингибитором TGFβ PF-06952229, добавленному в группах, получающих палбоциклиб или палбоциклиб+фулвестрант (фиг. 5).
Анализ биомаркеров в образцах опухоли, выделенных на 21 день после начала лечения, демонстрирует, что лечение ингибитором TGFβ PF-06592229 приводит к значительному ингибированию pSMAD2, ключевого компонента сигнального пути TGFβ (фиг. 6). Умеренное ингибирование pSMAD2 также наблюдается в группе, получающей палбоциклиб+фулвестрант, однако эффект одного только ингибитора TGFβ PF-06952229 превышает эффект комбинации палбоциклиб+фулвестрант (p=0,004) (фиг. 6). Наиболее сильное ингибирование pSMAD2 наблюдается в группах, в которых ингибитор TGFβ PF-06952229 вводят в комбинации с палбоциклибом или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант (ингибирование ~80% в обеих группах), свидетельствуя о том, что добавление палбоциклиба повышает способность PF-06952229 подавлять уровни pSMAD2 (p=0,01 и p=0,007 соответственно) (фиг. 6). Фосфорилирование Rb является нижестоящим биомаркером ингибирования CDK4/6 в раковых клетках. Обработка только палбоциклибом приводит к небольшому снижению уровней pS807/811 Rb на 21 день, тогда как обработка только ингибитором TGFβ PF-06952229 приводит к небольшому увеличению этих же фосфо-белков (фиг. 7). Повышенное ингибирование уровней pS807/811 Rb наблюдается при использовании комбинации палбоциклиба и фулвестранта (p=0,04), а аналогичное повышение наблюдается в опухолях, обработанных комбинацией палбоциклиба и PF-06952229 (p=0,04). Добавление ингибитора TGFβ PF-06952229 к комбинации палбоциклиб+фулвестрант приводит к сильнейшему ингибированию уровней pS807/811 Rb (p <0,0001) (фиг. 7). В целом, полученные результаты демонстрируют, что существует тенденция к повышенному ингибированию pS808/811 Rb при использовании ингибитора TGFβ PF-06952229 вместе только с палбоциклибом, или с комбинацией палбоциклиб+фулвестрант.
ВЫВОДЫ
Сочетание ингибитора TGFβ PF-06952229 с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом, или с палбоциклибом и фулвестрантом, селективным деструктором рецепторов эстрогена, приводит к повышенному ингибированию роста опухоли по сравнению с монотерапией PF-06952229 или палбоциклибом, или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант, у модели, несущей ксенотрансплантат опухоли рака молочной железы MCF-7 ER+ HER2-. Введение ингибитора TGFβ PF-06952229 животным, ранее получавшим лечение ингибитором CDK4/6 палбоциклибом, или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант, в течение 21 дня, вызывает тенденцию к повышению ингибирования роста опухоли по сравнению с монотерапией палбоциклибом или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант. Более того, комбинация ингибитора TGFβ PF-06952229 с палбоциклибом, или палбоциклибом и фулвестрантом, приводит к повышенному ингибированию нижестоящих путей передачи сигналов как TGFβR1 (pSMAD2), так и CDK4/6 (pS807/811 Rb).
Claims (12)
1. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2)-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы.
2. Способ по п. 1, где указанный рак молочной железы представляет собой HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы.
3. Способ по п. 1 или 2, где указанный рак молочной железы представляет собой распространенный рак молочной железы.
4. Способ по п. 1 или 2, где указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.
5. Способ по п. 1, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, и где нестандартный клинический режим дозирования включает в себя введение нестандартной клинической дозы, которая представляет собой низкую дозу палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, которая составляет примерно 75 мг один раз в сутки.
6. Способ по п. 1, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, и где нестандартный клинический режим дозирования включает в себя нестандартную схему введения, которая представляет собой схему непрерывного введения палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, и включает в себя введение примерно 75 мг палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанный способ дополнительно включает введение количества фулвестранта.
8. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы.
9. Способ по п. 8, где указанный рак молочной железы представляет собой HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы.
10. Способ по п. 8 или 9, где указанный рак молочной железы представляет собой распространенный рак молочной железы.
11. Способ по п. 8 или 9, где указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где указанный способ дополнительно включает введение количества фулвестранта.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/732,618 | 2018-09-18 | ||
US62/733,120 | 2018-09-19 | ||
US62/890,168 | 2019-08-22 | ||
US62/892,771 | 2019-08-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021106904A RU2021106904A (ru) | 2022-10-20 |
RU2784852C2 true RU2784852C2 (ru) | 2022-11-30 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015103355A1 (en) * | 2014-01-01 | 2015-07-09 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of use |
WO2017160990A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody |
WO2018033815A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Pfizer Inc. | Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015103355A1 (en) * | 2014-01-01 | 2015-07-09 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of use |
WO2017160990A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody |
WO2018033815A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Pfizer Inc. | Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
АРТАМОНОВА Е.В. Палбоциклиб в комбинации с гормонотерапией при люминальном HER2-негативном раке молочной железы: новая высокоэффективная стратегия лекарственного лечения, Опухоли женской репродуктивной системы, 2017, Т. 13, N 3 [онлайн], [найдено 14.02.2022] Найдено из Интернет: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2017-13-3-28-40. CRISTOFANILLI Massimo et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncology, 2016, V. 17, N. 4, pp.:425-439. [онлайн], [найдено 14.02.2022]. Найдено в PubMed, PMID: 26947331, doi: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0. DEMICHELE A. et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res, 2015, V. 21, N. 5, pp.:995 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102064626B1 (ko) | Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법 | |
TWI664968B (zh) | 使用tor激酶抑制劑之癌症治療 | |
JP7046250B2 (ja) | がん処置のためのTGFβ阻害剤およびCDK阻害剤の組合せ | |
JP6568060B2 (ja) | 黒色腫の治療のための組合せ医薬 | |
KR102271344B1 (ko) | 디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료 | |
KR20140138927A (ko) | Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료 | |
JP6382947B2 (ja) | 前立腺癌を治療するためのジヒドロピラジノ−ピラジン化合物及びアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む組合せ療法 | |
MX2007010721A (es) | Nuevo uso de inhibidores de fosfodiesterasa 7 para el tratamiento de dolor neuropatico. | |
KR20140138928A (ko) | Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료 | |
KR20140138951A (ko) | Tor 키나아제 억제제를 사용하는 암 치료법 | |
US20160008356A1 (en) | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors | |
US20130096149A1 (en) | Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
JP2021528396A (ja) | ラパマイシン類似体およびその使用 | |
JP2022503879A (ja) | がん治療におけるentファミリートランスポーター阻害剤の使用及びそのアデノシン受容体アンタゴニストとの組み合わせ | |
US20210213037A1 (en) | Methods for treating fibrosis | |
TW202216131A (zh) | 用於癌症治療之kat6抑制劑方法及組合 | |
WO2014177915A1 (en) | Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives | |
RU2784852C2 (ru) | КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ TGFβ И ИНГИБИТОРОВ CDK ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | |
CN118159534A (zh) | 抑制PI3K同工型α的化合物和用于治疗癌症的方法 | |
KR20190026771A (ko) | 치료 화합물 | |
TWI839690B (zh) | 治療黑色素瘤的藥物組合的用途 |