TW202216131A - 用於癌症治療之ｋａｔ６抑制劑方法及組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療癌症之方法及組合療法，其係藉由向有需要之患者投與KAT6抑制劑來實施。

Description

用於癌症治療之KAT6抑制劑方法及組合
本發明係關於可用於治療癌症之方法及組合療法。具體而言，本發明係關於用於治療癌症之方法，其係藉由投與KAT6抑制劑與CDK4抑制劑及/或抗雌激素之組合來實施。此外，本發明係關於藉由投與作為單一劑或組合之KAT6抑制劑來克服臨床抗性之方法。亦闡述本發明之方法及組合之醫藥用途。
組蛋白乙醯化係染色質組織及功能所必需之可逆蛋白質修飾(Lee, K. K.等人，Histone acetyltransferase complexes: one size doesn’t fit all. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 284-295)。組蛋白之乙醯化係藉由組蛋白離胺酸乙醯基轉移酶(HAT或KAT)使用乙醯基-CoA (AcCoA)作為輔因子來催化(Roth, S. Y.等人，Histone acetyltransferases. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 81-120；Furdas, S. D.等人，Small molecule inhibitors of histone acetyltransferases as epigenetic tools and drug candidates. Arch. Pharm. 2012, 345, 7-21)。離胺酸乙醯基轉移酶6A (KAT6A，亦稱為MOZ或MYST3)及離胺酸乙醯基轉移酶6B (KAT6B，亦稱為MORF)係同種同源基因，其蛋白質產物與ING5、EAF6及BRPF1、BRPF2或BRPF3形成複合物以乙醯化H3K23Ac (Doyon, Y.等人，ING tumor suppressor proteins are critical regulators of chromatin acetylation required for genome expression and perpetuation. Mol. Cell. 2006,21(1):51-64；Mullah, M.等人，Molecular architexture of quartet MOZ/MORF histone acetyltransferase complexes. Mol. Cell. Biol. 2008,28(22): 6828-6843)。KAT6A及KAT6B乙醯基轉移酶功能參與基本細胞過程，包括基因轉錄、細胞衰老、組織發育及正常造血幹細胞之維持(Huang, F.等人，Regulation of KAT6 acetyltransferase and their roles in cell cycle progression, stem cell maintenance, and human disease. Mol. Cell. Biol. 2016, 36, 1900-1907)。
KAT酶在癌症中執行重要調節功能，且因此經常受到突變、易位及擴增靶向(Hu, Z.等人，Genomic characterization of genes encoding histone acetylation modulator proteins identifies therapeutic targets for cancer treatment. Nat Commun. 2019年2月13日；10(1):733)。KAT6A於1996年在急性骨髓性白血病次型中被鑑別為與CREBBP (CREB結合蛋白)之染色體易位t(8;16)(p11;p13)之一部分(Borrow, J.等人，The translocation t(8; 16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein. Nat. Genet. 1996, 14, 33-41)。隨後在更多AML患者中鑑別出另外之KAT6A及KAT6B易位，產生與諸如EP300 (腺病毒EIA相關蛋白質p300)、NCOA2 (核受體共活化物2)及NCOA3 (Huang等人)等其他HAT之融合物。
在人類癌症、尤其是乳癌中，將KAT6A鑑別為於10-15%乳癌中發現之8p11-12之重複擴增區的一部分(Adélaïde J.等人，Chromosome region 8p11-p21: refined mapping and molecular alterations in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer. 1998年7月；22(3):186-99)。具有KAT6A擴增之乳癌細胞株過表現KAT6A，暗示KAT6A為推定之乳癌易感基因。Turner-Ivey等人利用基因體規模之shRNA篩選策略，將KAT6A鑑別為具有KAT6A過表現之8p11擴增乳癌細胞株中之顯著依從物(Turner-Ivey B等人，KAT6A, a chromatin modifier from the 8p11-p12 amplicon is a candidate oncogene in luminal breast cancer. Neoplasia. 2014年8月；16(8):644-55)。Yu等人隨後在8p11擴增之乳癌細胞中證實KAT6A定位於雌激素受體啟動子，且shRNA介導之KAT6A敲低降低了ERα之ESR1 mRNA及蛋白質水準(Yu, L.等人，Identification of MYST3 as a novel epigenetic activator of ERα frequently amplified in breast cancer. Oncogene 2017, 36, 2910-2918)。此外，其證明，8p11擴增乳癌細胞中由KAT6A耗盡導致之生長缺陷可藉由 ESR1之再表現得到部分挽救。該等發現指示KAT6A在ER+乳癌細胞生長所需之ERα基因調節中之重要作用。
染色體8p11-12擴增及KAT6A過表現存在於另外之腫瘤類型中，包括卵巢癌、子宮頸癌、肺腺癌、結腸及直腸腺癌以及神經管胚細胞瘤(Zack TI等人，Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet 2013 45:1134-1140；Northcott PA等人，Multiple recurrent genetic events converge on control of histone lysine methylation in medulloblastoma. Nat Genet 2009 41:465-472)。已確定包括前列腺癌在內之另外之KAT6A腫瘤依賴性(Yu C等人，High-throughput identification of genotype-specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines. Nat Biotechnol. 2016；Meyers RM等人，Computational correction of copy number effect improves specificity of CRISPR-Cas9 essentiality screens in cancer cells. Nat Genet. 2017；及Tsherniak A等人，Defining a cancer dependency map. Cell. 2017)。總之，該等資料證實在其他腫瘤類型中靶向KAT6A之更廣治療機會。
除了由組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)結構域介導之催化功能外，KAT6A蛋白質亦包括另外之結構域，諸如PHD結構域、酸性結構域及富含絲胺酸/甲硫胺酸之結構域。已報導與其催化活性無關之基因表現之KAT6A調節(Kitabayashi, I.等人，Activation of AML1 mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ-CBP fusion protein. EMBO J. 2001, 20(24): 7184-7196)。使用RNA干擾敲低KAT6A蛋白質水準，證實ER+乳癌細胞對KAT6A之依賴性(Turner-Ivey B.等人及Yu, L.等人)。然而，尚不清楚ERα表現及ER+乳癌細胞增殖對KAT6A催化活性之需要。莫納什大學(Monash University)之研究者在文獻中報導了兩種先進的KAT6A/6B抑制劑，可有效殺死MYC驅動之淋巴瘤細胞，表明KAT6A/6B酶活性係此類癌症增殖所必需(Kitabayashi, I.等人)。然而，發現該兩種報導之KAT6A/6B抑制劑因其化學結構中存在關鍵藥效基團(醯基磺醯基醯肼部分)而具有高人類肝微粒體清除率、強DDI潛力及酸不穩定性。迄今為止，文獻中尚未報導KAT6A/6B酶促抑制劑在治療實體瘤(包括HR+乳癌及AR+前列腺癌)方面有效。目前亦尚無已知的KAT6A/6B催化抑制劑在人類臨床試驗中進行測試。
化合物N'-(4-氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羰基)苯磺醯肼(在本文中亦稱為「化合物A」)係KAT6A抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image001
。
化合物A及其醫藥學上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO 2016/198507號中，該國際公開案之內容以全文引用方式併入本文中。
化合物N'-(5-氯-4-氟-[1,1'-聯苯]-3-羰基)苯磺醯肼(在本文中亦稱為「化合物B」)係KAT6A抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image003
。
化合物B及其醫藥學上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO 2016/198507號中，該國際公開案之內容以全文引用方式併入本文中。
化合物2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺(在本文中亦稱為「化合物C」)係KAT6組蛋白乙醯基轉移酶KAT6A及KAT6B之強效及選擇性催化抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image005
。
化合物C及其醫藥學上可接受之鹽揭示於美國專利申請案序列號16/902,515中，該專利申請案之內容以全文引用方式併入本文中。
化合物2-氟-N'-(3-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基)苯磺醯肼(在本文中亦稱為「化合物D」)係KAT6A抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image007
。
化合物D及其醫藥學上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO 2016/198507號中，該國際公開案之內容以全文引用方式併入本文中。
化合物2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺(在本文中亦稱為「化合物E」)係KAT6組蛋白乙醯基轉移酶KAT6A及KAT6B之強效及選擇性催化抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image009
。
化合物E及其醫藥學上可接受之鹽揭示於美國專利申請案序列號16/902,515中，該專利申請案之內容以全文引用方式併入本文中。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)及相關絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶係在調節真核細胞分裂及增殖方面執行基本功能之重要細胞酶。CDK催化單元係由稱為週期蛋白之調節次單元活化。已鑑別出至少16種哺乳動物週期蛋白(Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312)。週期蛋白B/CDK1、週期蛋白A/CDK2、週期蛋白E/CDK2、週期蛋白D/CDK4、週期蛋白D/CDK6及可能的其他混雜物(heterodyne)係細胞週期進展之重要調節物。週期蛋白/CDK混雜物之另外功能包括調節轉錄、DNA修復、分化及細胞凋亡(Morgan DO, Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol.(1997) 13:261-291)。
已證實CDK抑制劑可用於治療癌症。已顯示，週期蛋白依賴性激酶之活性增加或暫時異常活化會導致人類腫瘤之發生，且人類腫瘤之發生通常與CDK蛋白質本身或其調節物之改變相關(Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560；Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320；Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res.(1996) 68:67-108)。
CDK4及CDK6係G1-S檢查點處之細胞週期進展之重要調節物，其受D型週期蛋白及INK4內源性CDK抑制劑(諸如p16 INK4a(CDKN2A))控制。已報導週期蛋白D-CDK4/6–INK4 –視網膜胚細胞瘤(Rb)路徑之失調與內分泌療法抗性之產生相關。此外，已鑑別CDK4為許多乳癌之單一致癌驅動物，且新出現之資料表明，週期蛋白D3-CDK6抑制可能與血液毒性相關聯，表明CDK4選擇性抑制劑之作用。
關於CDK4/6抑制劑帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)及阿貝西尼(abemaciclib)作為單一劑或與其他治療劑之組合針對於乳癌及其他癌症之臨床試驗正在進行。CDK4/6抑制劑與內分泌療法組合使用已證實在治療激素受體(HR)陽性、人類表皮生長因子2 (HER2)陰性之晚期或轉移性乳癌方面具有顯著功效，且已批準CDK4/6抑制劑(包括帕博西尼、瑞博西尼及阿貝西尼)與內分泌療法在一線或二線場景中組合。已批準帕博西尼、瑞博西尼及阿貝西尼在一線場景中與芳香酶抑制劑(諸如來曲唑(letrozole))組合，以及在某些患者中在二線或後線治療中與氟維司群(fulvestrant)組合，用於治療激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2 (HER2)陰性之晚期或轉移性乳癌。(O’Leary等人，Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews(2016) 13:417-430)。
帕博西尼或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-六氫吡嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8 H-吡啶并[2,3- d]嘧啶-7-酮(亦稱為PD-0332991)係CDK4及CDK6之強效及選擇性抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image011
， 帕博西尼闡述於 WHO Drug Information，第27卷，第2期，第172頁(2013)中。帕博西尼及其醫藥學上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO 2003/062236號以及美國專利第6,936,612號、第7,456,168號及第RE47,739號；國際公開案第WO 2005/005426號以及美國專利第7,345,171號及第7,863,278號；國際公開案第WO 2008/032157號及美國專利第7,781,583號；以及國際公開案第WO 2014/128588號中。前述參考文獻中之每一者之內容皆以全文引用方式併入本文中。
化合物1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇(在本文中亦稱為「化合物F」)係CDK4之強效及選擇性抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image013
。
化合物F及其醫藥學上可接受之鹽揭示於2019年10月31日公開之國際公開案第WO 2019/207463號中，該國際公開案之內容以全文引用方式併入本文中。
儘管CDK4/6抑制劑已在ER陽性轉移性乳癌中顯示出顯著之臨床功效，但與其他激酶一樣，隨著時間推移，其作用可能會受到原發性或獲得性抗性產生之限制。已證明選擇性CDK4/6抑制劑帕博西尼在乳癌中臨床有效(DeMichele A, Clark AS, Tan KS等人，CDK4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21(5):995-1001；Finn RS, Martin M, Rugo HS等人，Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.New Engl J Med 2016; 375(20):1925-36；Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I等人，Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(4):425-39)，然而，在初始臨床獲益後，可能出現對帕博西尼之獲得性抗性(Knudsen Erik S., Witkiewicz Agnieszka K., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer 2017; 3(1):39-55)。
因此，仍然需要用於治療癌症之改進療法。咸信本發明之組合及方法具有一或多個優點，諸如更大之功效；降低副作用之潛力；降低藥物-藥物相互作用之潛力；或克服抗性機制(諸如抵抗內分泌療法之乳癌)之潛力；及諸如此類。
下文所闡述之實施例中之每一者可與本文中所闡述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例不與其所組合之實施例相矛盾。此外，本文所述之每一實施例在其範圍內皆預期本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。因此，片語「或其醫藥學上可接受之鹽」在本文所述所有化合物之闡述中均係隱含的。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及a)一定量之CDK4抑制劑；b)一定量之抗雌激素；或c)一定量之CDK4抑制劑及一定量之抗雌激素；其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
在本發明之前述方法之實施例中，KAT6抑制劑係KAT6A抑制劑。
在本發明之方法之實施例中，KAT6抑制劑係選自由以下組成之群： N'-(4-氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羰基)苯磺醯肼； N'-(5-氯-4-氟-[1,1'-聯苯]-3-羰基)苯磺醯肼； 2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺； 2-氟-N'-(3-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基)苯磺醯肼；及 2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之方法之實施例中，KAT6抑制劑係2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之方法之較佳實施例中，KAT6抑制劑係2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之方法之實施例中，CDK4抑制劑係CDK4選擇性抑制劑或CDK4/6抑制劑。
在本發明之方法之實施例中，CDK4抑制劑係CDK4選擇性抑制劑。
在本發明之方法之實施例中，CDK4選擇性抑制劑係1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之方法之實施例中，CDK4抑制劑係CDK4/6抑制劑。
在本發明之方法之實施例中，CDK4/6抑制劑係阿貝西尼、瑞博西尼及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之方法之較佳實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之方法之實施例中，抗雌激素係芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。
在本發明之方法之實施例中，抗雌激素係氟維司群或來曲唑；抗雌激素係氟維司群；或抗雌激素係來曲唑。
在本發明之方法之實施例中，其中投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4抑制劑以及一定量之抗雌激素，抗雌激素係氟維司群或來曲唑，或抗雌激素係來曲唑。
在本發明之任何方法之實施例中，患者係人類。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之帕博西尼，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之氟維司群，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之氟維司群，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
本發明係關於用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之來曲唑，其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
在本發明之任何方法之實施例中，以本發明之方法治療之癌症係乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。
在本發明之任何方法之實施例中，以本發明之方法治療之癌症係乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。
在本發明之任何方法之實施例中，以本發明之方法治療之癌症係乳癌、肺癌或前列腺癌。
在本發明之任何方法之實施例中，欲以本發明之方法治療之癌症係乳癌。
在本發明之任何方法之實施例中，欲以本發明之方法治療之乳癌係激素受體陽性(HR+)乳癌；激素受體陽性(HR+)乳癌係選自由助孕酮受體陽性(PR+)乳癌及雌激素受體陽性(ER+)乳癌組成之群；且激素受體陽性(HR+)乳癌係助孕酮受體陽性(PR+)乳癌。
在本發明之任何方法之實施例中，欲以本發明之方法治療之乳癌係雌激素受體陽性(ER+)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌係人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)；雌激素受體陽性(ER+)乳癌係人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)。
本發明之方法係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於治療癌症。
本發明之方法係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於治療癌症。
本發明之方法係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及氟維司群之組合，其用於治療癌症。
本發明之方法係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽；及氟維司群之組合，其用於治療癌症。
本發明之方法係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽；及來曲唑之組合，其用於治療癌症。
本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之在克服對內分泌療法之臨床抗性方面治療有效的KAT6抑制劑。
本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及視情況一定量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面治療有效。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，內分泌療法用於治療癌症；癌症係乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌；癌症係乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌；癌症係乳癌、肺癌或前列腺癌；癌症係乳癌；乳癌係激素受體陽性(HR+)乳癌；激素受體陽性(HR+)乳癌係選自由以下組成之群：助孕酮受體陽性(PR+)乳癌及雌激素受體陽性(ER+)乳癌；激素受體陽性(HR+)乳癌係助孕酮受體陽性(PR+)乳癌；激素受體陽性(HR+)乳癌係雌激素受體陽性(ER+)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌係人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)；且雌激素受體陽性(ER+)乳癌係人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，KAT6抑制劑係KAT6A抑制劑。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，KAT6抑制劑係選自由以下組成之群： N'-(4-氟-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羰基)苯磺醯肼； N'-(5-氯-4-氟-[1,1'-聯苯]-3-羰基)苯磺醯肼； 2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺； 2-氟-N'-(3-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基)苯磺醯肼；及 2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，KAT6抑制劑係2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，KAT6抑制劑係2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，CDK4抑制劑係CDK4選擇性抑制劑或CDK4/6抑制劑。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，CDK4抑制劑係CDK4選擇性抑制劑。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，CDK4選擇性抑制劑係1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，CDK4抑制劑係CDK4/6抑制劑。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，CDK4/6抑制劑係阿貝西尼、瑞博西尼及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法的實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽。
參照本發明之較佳實施例及其中所包括之實例之以下詳細闡述可更容易地理解本發明。應理解，本文中所使用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的且不欲限制本發明。另外應理解，除非本文中明確定義，否則本文中所使用之術語係以如相關技術中已知之其傳統含義給出。
如本文中所使用，除非另有指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」賦形劑包括一或多種賦形劑。
如本文所用，術語「約」當用於修飾以數值方式定義之參數(例如，KAT6抑制劑或CDK抑制劑之劑量)時，意味著參數可在針對該參數所述數值以下或以上變化多達10%。舉例而言，約5 mg之劑量意指5% ± 10%，亦即，其可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。
如本文所用，包括但不限於「劑」、「組分」、「組成物」、「化合物」、「藥物」、「靶向劑」、「靶向治療劑」及「治療劑」之術語可互換使用以指代本發明之化合物，特定而言KAT6抑制劑及CDK4抑制劑。
在本文中可使用以下縮寫：BID (每天兩次(twice a day、twice daily、two times daily))；Dox (去氧羥四環素)；DMEM (杜貝克氏改良鷹氏培養基，Dulbecco's Modified Eagle's Medium)；DMSO (二甲亞碸)；dNTP (去氧核糖核苷三磷酸)；FBS (胎牛血清)；RPMI (Roswell Park Memorial Institute)；PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)；PCR (聚合酶鏈反應)；PEG300 (聚乙二醇300)；mpk (mg/kg或mg藥物每kg動物體重)；PO (經口)；Q7D (每7天一次、每週一次)；QD (每日一次、每天一次)；及SC (皮下)。
如本文所用，「KAT6抑制劑」包括KAT6A抑制劑、KAT6B抑制劑，以及KAT6A及KAT6B抑制劑。KAT6抑制劑揭示於國際公開案第WO2019/043139A1號；國際公開案第WO2019/243491A1號；國際公開案第WO2020/002587號；及國際申請案序列號PCT/IB2020/055667中。前述參考文獻中之每一者之內容皆以全文引用方式併入本文中。
下面闡述2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺(化合物E)之製備。
Figure 02_image015
根據方案 1 合成 1-( 甲磺醯基 )-1 H- 吡唑 (Int-13). 方案 1 ：
Figure 02_image017
於0℃下向1 H-吡唑( 8a) (33.0 g, 485 mmol)及TEA (73.6 mg, 727 mmol)於DCM中之溶液中緩慢添加MsCl (73.9 g, 645 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10 min，接著於室溫下攪拌1 h。TLC分析(1:1乙酸乙酯(EtOAc)/石油醚)顯示起始材料之消耗。將反應物用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)稀釋且分離混合物。用DCM (200 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(300 mL)及飽和Na 2CO 3水溶液(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，提供呈淡黃色油狀物之1-(甲磺醯基)-1 H-吡唑( Int-13) (64 g, 90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.79 (m, 1H), 6.46 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。 根據方案 2 合成 4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 胺 . 方案 2 ：
Figure 02_image019
步驟 1 ： 2- 氟 -6- 甲氧基 -4-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ] 苄腈 (A-1) 之合成 .
向2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苄腈( Int-01) (7.0 g, 38.6 mmol)及1-(甲磺醯基)-1 H-吡唑( Int-13) (6.2 g, 42.5 mmol)於MeCN (150 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(18.9 g, 58 mmol)。將混合物於70℃下攪拌2 h。LCMS分析顯示起始材料之消耗。將反應物過濾且將濾液濃縮至乾燥。將粗製殘餘物藉由急驟層析(40 g SiO 2, 1:1 EtOAc/石油醚)純化，提供呈黃色固體之2-氟-6-甲氧基-4-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]苄腈( A-1) (7.0 g, 78%產率)。 m/z(ESI+) 231.8 (M+H) +。 步驟 2 ： 4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 胺 (A-2) 之合成 .
向2-氟-6-甲氧基-4-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]苄腈( A-1) (7.0 g, 30.3 mmol)及 N-羥基乙醯胺(6.8 g, 90.8 mmol)於DMF (200 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(25.1 g, 182 mmol)。將混合物於60℃下攪拌16 h。TLC分析(EtOAc)顯示起始材料之消耗。將反應混合物濃縮以去除大部分DMF，接著用H 2O (100 mL)稀釋。藉由過濾收集所得沈澱。將濾餅用H 2O (3×20 mL)洗滌且於真空中乾燥，提供4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (6.0 g)。將以上濾液用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(SiO 2、EtOAc)純化，提供另一批次之4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (0.5 g)。將兩批次產物合併且於真空下乾燥，提供呈黃色固體之4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (6.5 g, 88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 – 5.78 (m, 2H), 5.52 – 5.31 (m, 2H), 3.93 – 3.73 (m, 3H)。 m/z(ESI+) 244.8 (M+H) +。 根據方案 3 ( 途徑 A) 製備 2- 甲氧基 - N-{4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 基 } 苯 -1- 磺醯胺 ( 化合物 E). 方案 3 ：
Figure 02_image021
向4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (2.5 g, 10 mmol)於吡啶(8.0 mL)中之懸浮液中添加2-甲氧基苯-1-磺醯氯(3.17 g, 15.4 mmol)。將反應物於120℃下攪拌1.5 h。將混合物冷卻至室溫且用MeOH稀釋。將所得懸浮液過濾且將濾餅用MeOH (30 mL)洗滌。將固體溶解於DCM (50 mL)中且添加MeOH (30 mL)。於真空下去除DCM且藉由過濾收集沈澱。將濾餅藉由凍乾乾燥，提供呈白色固體之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺( 化合物 E) (2.5 g, 59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); m/z(ESI+) 415.0 (M+H) +。 根據方案 4 對 2- 甲氧基 - N-{4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 基 } 苯 -1- 磺醯胺 ( 化合物 E) 之替代製備 .
Figure 02_image015
方案 4 ：
Figure 02_image024
向100 mL配備有頂置式攪拌器之反應器中裝入4-甲氧基-6-(1 H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (10.00 g, 40.94 mmol)、2-甲氧基苯磺醯氯(10.15 g, 49.13 mmol)及乙腈(100 mL)。將所得懸浮液於25℃下攪拌55分鐘。經由移液管，一次性添加二甲基亞碸(0.36 mL, 4.09 mmol)。經由注射器，經15分鐘逐滴添加3,5-二甲基吡啶(14.8 mL, 122.82 mmol)。將所得淺黃色懸浮液於25℃下攪拌18小時以達到＞98%之轉化，如藉由LCMS所判斷。將反應混合物用1 M HCl水溶液(100 mL)酸化，接著濃縮至約80 mL (旋轉蒸發儀，40℃，85亳巴)。將漿液用另外之1 M HCl水溶液(40 mL)處理以沖洗容器之壁，接著於20℃下攪拌2.5小時。藉由抽吸過濾收集所得沈澱。將濾餅用水(2×50 mL)洗滌，接著於真空下於35℃下乾燥48小時，得到呈固體之粗製2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺( 化合物 E) (15.2 g，90%產率，藉由LCMS確定98%純度)。 m/z415.1 (M+H) +。
為了純化粗製產物，將粗製2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺( 化合物 E) (14.00 g, 33.78 mmol)於二氯甲烷(210 mL)中之懸浮液於40℃浴中加熱，直至獲得澄清溶液(10分鐘)。將混合物過濾，且濾液返回至清潔反應容器，使用另外之二氯甲烷(70 mL)來定量轉移。經2分鐘將乙酸乙酯(140 mL)添加至溶液中，接著將混合物攪拌2.5小時。未觀察到結晶，因此將溶液於減壓下濃縮(200 mbar)以去除二氯甲烷(將體積減少約70 mL)。再將乙酸乙酯(140 mL)添加至殘餘物中，且將混合物於室溫下攪拌21小時。將所得懸浮液於減壓下濃縮(40℃，200毫巴)至約280 mL，接著於室溫下攪拌3小時。藉由過濾收集固體，使用另外之乙酸乙酯(70 mL)來沖洗反應容器及濾餅。將濾餅在真空烘箱中於35℃下乾燥23小時，得到呈固體之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺( 化合物 E) (12.0 g，85%產率，藉由UPLC確定97.9%純度，無大於0.5%之單一雜質)。 m/z415.1 (M+H) +。
為了進一步純化，將2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺( 化合物 E) (2.0 g, 4.73 mmol)於丙酮(80 mL)中之懸浮液在攪拌下加熱至回流(浴溫55℃)保持2小時。在混合物仍在加熱的同時，緩慢添加乙酸乙酯(30 mL)，使得內部溫度保持高於45℃。將所得漿液在適度真空(浴溫65℃)下濃縮至約30 mL，接著以1℃/min之速率緩慢冷卻至20℃ (約31分鐘)。藉由抽吸過濾收集所得沈澱。將濾餅於真空下於50℃下乾燥22小時，獲得呈結晶固體之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺( 化合物 E) (1.825 g，93%產率，藉由UPLC確定99.5%純度)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。 根據方案 5 ( 途徑 B) 製備 2- 甲氧基 - N-{4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 基 } 苯 -1- 磺醯胺無水游離鹼 ( 形式 1) ( 化合物 E) .
Figure 02_image015
方案 5 ：
Figure 02_image026
將2-甲氧基苯-1-磺醯氯(7.6 g, 37 mmol)置於配備有內部溫度計之2頸圓底燒瓶中。添加4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (8.18 g, 33.5 mmol)且在輕微加熱下將內容物溶解於吡啶(55 mL, 0.6 M)中。以110℃的油浴溫度及101℃的內部溫度起始加熱。在加熱5 h後，反應完成，如藉由LCMS分析所確定。將反應物冷卻至室溫且在DCM (200 mL)、6 N HCl (100 mL)及冰水(100 mL)之間分配。將產物萃取至DCM (×3)中且將合併之DCM萃取物用1 N HCl (×3)洗滌以去除痕量吡啶。將DCM萃取物經MgSO 4乾燥且濃縮成深色油狀物。將油狀物經由急驟層析(用40-100%於庚烷中之EtOAc之梯度溶析)純化，得到4.6 g產物，藉由NMR確認。藉由首先於回流下溶解於CH 3CN (60 mL)中直至大部分固體已溶解，使4.6 g產物再結晶。使用裝配有凹槽形濾紙之預加熱/熱玻璃漏斗將該熱溶液過濾。該步驟去除任何無機或矽膠雜質。用合計達總共10 mL洗滌體積之小份CH 3CN洗滌濾紙。將濾液收集於250 mL配備有攪拌棒之燒杯中。將MTBE (45 mL)添加至熱濾液中且起始攪拌。在攪拌30秒後，白色沈澱開始形成。於400 rpm下繼續攪拌，同時迫使輕緩N 2氣流穿過溶液之頂部以幫助加速蒸發過程。繼續強制N 2蒸發3 h直至總體積為50 mL。將白色固體過濾，用MTBE (×2)及庚烷(×2)洗滌。將白色粉末置於3英吋直徑結晶皿中，用濾紙片覆蓋且在70℃真空烘箱加熱48 h，使用出入乾燥烘箱之緩慢N 2流以輔助乾燥過程。在乾燥後，獲得3.9 g結晶產物，藉由NMR確認。熔點=203-204°C。針對C 19H 18N 4O 5S之分析計算值：C，55.06；H，4.38；N，13.52。實測值：C, 55.09; H, 4.41; N, 13.57。
下面闡述2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺(化合物C)之製備。
Figure 02_image005
根據方案 6 對 2,6- 二甲氧基 - N-{4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 基 } 苯 -1- 磺醯胺之製備。 方案 6 ：
Figure 02_image029
步驟 1 ： 4-((1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟 -6- 甲氧基苄腈 (A-1) 自 14b 之替代合成
將1 H-吡唑(2.0 g, 29.6 mmol)及氫化鈉(NaH) (60% w/w於礦物油中之分散液，1.5 g，37.1 mmol)於DMF (520 mL)中之溶液於0℃下攪拌1 h。接著添加4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苄腈( 14b) (6.0 g, 24.7 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液且將混合物於室溫(RT)下攪拌隔夜。將反應用水猝滅且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc = 6/1)純化，得到呈黃色固體之4-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-6-甲氧基苄腈( A-1) (2.4 g, 42%)。 m/z232.0 [M+H] +。 步驟 2 ：使用 第三丁醇鉀對 6-((1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯并 [ d] 異噁唑 -3- 胺 (A-2) 之替代合成
於RT下向乙醯羥胺酸(3.7 g, 49.5 mmol)於無水DMF (150 mL)中之溶液中添加 第三丁醇鉀(5.6 g, 49.5 mmol)且將混合物於RT下攪拌1 h。接著添加4-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-6-甲氧基苄腈( A-1) (3.8 g, 16.5 mmol)且於60℃下繼續攪拌4 h。添加水且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc = 5/1)純化，得到呈黃色固體之6-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[ d]異噁唑-3-胺 (A-2) (2.1 g, 53%)。 m/z245.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 7.87 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。 步驟 3 ： N-(6-((1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯并 [ d] 異噁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺 ( 實例 98) 之合成
將6-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[ d]異噁唑-3-胺( A-2) (50 mg, 0.205 mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯( Int-26) (73 mg, 0.308 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物於120℃下在微波輻照下加熱2 h (批次1)。
將6-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[ d]異噁唑-3-胺( A-2)(500 mg, 2.1 mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯( Int-26) (746 mg, 3.2 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物於120℃下在微波輻照下加熱2 h (批次2)。
以完全相同之規模再次重複該反應(批次3)。
將6-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[ d]異噁唑-3-胺( A-2)(350 mg, 1.4 mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯( Int-26) (509 mg, 2.2 mmol)於吡啶(4 mL)中之混合物於120℃下在微波輻照下加熱2 h (批次4)。
將4種反應混合物合併，用水稀釋，用2 M HCl水溶液調整至pH 5-6且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc = 2/1)純化，得到呈白色固體之N-(6-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[ d]異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺( 化合物 C) (1.07 g, 43%)。 m/z445.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 9.58 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H)。 根據方案 7 對 2,6- 二甲氧基 - N-{4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 基 } 苯 -1- 磺醯胺之替代製備。 方案 7 ：
Figure 02_image031
步驟 1 ：使用 1,1,3,3- 四甲基胍對 4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 胺 (A-2) 之替代合成 .
將2-氟-6-甲氧基-4-(1 H-吡唑-1-基甲基)苄腈( A-1) (15.43 g, 66.7 mmol)、 N-羥基乙醯胺(15.0 g, 200 mmol)及1,1,3,3-TMG (46.1 g, 400 mmol)於乙腈(270 mL)及去離子水(30 mL)中之懸浮液加熱至60℃保持7小時。於真空下去除乙腈，且使殘餘稠油狀物在乙酸乙酯(300 mL)與去離子水(250 mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水層。將所有有機層合併且用飽和NaCl水溶液洗滌。一些固體開始形成於有機層中，因此添加甲醇(約10 mL)且將懸浮液加熱直至均質。在冷卻至室溫後，將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將所得淡黃色固體懸浮於乙酸乙酯(125 mL)中且短暫加熱至回流。將懸浮液冷卻至室溫，藉由過濾收集所得固體，且用庚烷沖洗濾餅。將濾液及庚烷沖洗物濃縮至乾燥，將殘餘固體懸浮於乙酸乙酯(15 mL)中，將懸浮液短暫加熱至回流，且如上文收集第二批沈澱。將合併之沈澱收穫物於真空下乾燥，得到呈淡黃色粉末之4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (11.86 g, 48.6 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。LCMS: [M+H] +245。 步驟 2 ： 2,6- 二甲氧基 - N-{4- 甲氧基 -6-[(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2- 苯并噁唑 -3- 基 } 苯 -1- 磺醯胺 ( 化合物 C) 之合成
將4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-胺( A-2) (9.5 g, 39 mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯( Int-26) (12.1 g, 51.1 mmol)於吡啶(20 mL)中之混合物加熱至97℃ (內部溫度)保持1小時。在冷卻至50℃後，將溶液傾倒至含有碎冰(200 g)及6N HCl (100 mL)之燒瓶中。用二氯甲烷沖洗反應燒瓶以定量轉移。用二氯甲烷(4×100 mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物用去離子水及飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成黃色泡沫。將乙酸甲酯(50 mL)添加至泡沫中且將懸浮液於室溫下攪拌1小時。將固體藉由抽吸過濾收集且用庚烷沖洗。於真空下乾燥後，獲得呈橙棕褐色固體之粗製2,6-二甲氧基- N-[4-甲氧基-6-(1 H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并噁唑-3-基]苯磺醯胺( 化合物 C) (16.1 g, 95%)。用乙酸甲酯將粗製固體研磨兩次並未去除橙色，因此將粗製產物於溫二氯甲烷中研磨，冷卻至室溫，且過濾，得到乳白色固體。將二氯甲烷母液進一步藉由層析(330 g二氧化矽管柱，用60-100%於庚烷中之乙酸乙酯溶析)純化，得到白色固體。將來自DCM研磨及DCM濾液之層析二者之固體合併，於回流乙酸甲酯中攪拌，且經2小時冷卻至室溫。將所得固體藉由抽吸過濾收集且在100℃真空烘箱中隔夜乾燥，得到呈灰白色粉末之經純化之2,6-二甲氧基- N-[4-甲氧基-6-(1 H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并噁唑-3-基]苯磺醯胺( 化合物 C) (15.3 g, 89%)。
將如上文所述製備之三批次之 化合物 C(總共54.3 g)合併，懸浮於乙酸甲酯(250 mL)中，且加熱至回流保持1小時。在自加熱浴中取出後，當混合物冷卻至室溫時，繼續攪拌4小時。將所得沈澱藉由過濾收集且用庚烷沖洗。將固體於真空下於室溫下乾燥2小時，接著進一步在130℃真空烘箱中乾燥16小時，得到呈灰白色固體之2,6-二甲氧基- N-[4-甲氧基-6-(1 H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并噁唑-3-基]苯磺醯胺( 化合物 C) (53.55 g, 99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 9.60 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H)。LCMS: [M+H] +445。針對C 20H 20N 4O 6S之分析計算值：C，54.05；H，4.54；N，12.61；S，7.21。實測值：C，53.91；H，4.58；N，12.51；S，7.09。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)及相關絲胺酸/蘇胺酸激酶係在調節細胞分裂及增殖方面執行基本功能之重要細胞酶。CDK抑制劑包括靶向廣效CDK之泛-CDK抑制劑或靶向一或多種特定CDK之選擇性CDK抑制劑。
如本文所用，「CDK4抑制劑」包括CDK4選擇性抑制劑及CDK4/6抑制劑。CDK4選擇性抑制劑揭示於國際公開案第WO 2019/207463號中。CDK4/6抑制劑之實例包括但不限於阿貝西尼、瑞博西尼及帕博西尼。CDK4/6抑制劑之另外實例包括雷洛西尼(lerociclib) (亦稱為G1T38)及曲拉西尼(trilaciclib) (亦稱為GTI128)。
在實施例中，本發明之CDK4選擇性抑制劑包括1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之較佳CDK4/6抑制劑包括帕博西尼。除非本文中另有指示，否則帕博西尼(在本文中亦稱為「palbo」或「Palbo」)係指6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-六氫吡嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8 H-吡啶并[2,3- d]嘧啶-7-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指一類防止雌激素如雌二醇介導體內生物效應之藥物。抗雌激素藉由阻斷雌激素受體(ER)及/或抑制或阻抑雌激素產生而起作用。在一些實施例中，抗雌激素係芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。芳香酶抑制劑之實例包括但不限於阿那曲唑(anastrozole)。SERD之實例包括但不限於氟維司群(fulvestrant)。另外之SERD包括依拉司群(elacestrant) (RAD-1901, Radius Health)、SAR439859 (Sanofi)、RG6171 (Roche)、AZD9833 (AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、瑞拖司群(rintodestrant) (G1治療劑)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Lilly)及SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)。SERM之實例包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氯米芬(clomifene)及雷洛昔芬(raloxifene)。另外之SERMS包括托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。
在實施例中，芳香酶抑制劑包括來曲唑、依西美坦(exemestane)及阿那曲唑。在實施例中，SERM包括他莫昔芬、氯米芬及雷洛昔芬。
在實施例中，本發明之抗雌激素包括氟維司群及來曲唑。在實施例中，本發明之較佳抗雌激素包括氟維司群。在實施例中，本發明之較佳抗雌激素包括來曲唑。
一些實施例係關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
一些實施例亦係關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。適宜酸加成鹽係自形成無毒鹽之酸形成。適宜酸加成鹽(亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽)之非限制性實例包括但不限於乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。
其他實施例係關於本文所述化合物之鹼加成鹽。適宜鹼加成鹽係自形成無毒鹽之鹼形成。適宜鹼式鹽之非限制性實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
性質上呈鹼性之本文所述化合物能夠與各種無機及有機酸形成眾多種鹽。可用於製備本文所述該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸係形成無毒酸加成鹽之彼等酸，該等無毒酸加成鹽係例如含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即，1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。除上文所提及之酸以外，包括鹼性部分(諸如胺基)之本文所述化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。
可用作試劑以製備在性質上呈酸性之本文所述化合物的彼等化合物之醫藥學上可接受之鹼式鹽的化學鹼係與該等化合物形成無毒鹼式鹽之彼等。該等無毒鹼式鹽包括但不限於源自此等藥理學上可接受之陽離子(諸如鹼金屬陽離子(例如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如，鈣及鎂))之彼等、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺))及低碳數烷醇銨及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼式鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適宜鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。用於製備本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者已知。
含有一或多個不對稱碳原子之本文所述化合物可以兩種或更多種立體異構物形式存在。在本文所述化合物含有烯基或伸烯基之情形下，幾何順式/反式(或Z/E)異構物係可能的。在結構異構物可經由低能障壁互相轉化之情形下，可發生互變異構性(tautomeric isomerism)(『互變異構性(tautomerism)』)。在含有例如亞胺基、酮基或肟基之本文所述化合物中，此可採取質子互變異構之形式，或在含有芳族部分之化合物中採取所謂的價互變異構形式。單一化合物可展現出一種以上類型之異構性。
本文所述實施例之化合物包括本文所述化合物之所有立體異構物(例如， 順式及 反式異構物)及所有光學異構物(例如， R及 S鏡像異構物)，以及該等異構物之外消旋、非鏡像異構及其他混合物。儘管所有立體異構物皆涵蓋在吾人之申請專利範圍之範圍內，但熟習此項技術者將認識到具體立體異構物可能較佳。
在一些實施例中，本文所述化合物可以若干互變異構形式(包括烯醇及亞胺形式，以及酮及烯胺形式及其幾何異構物及混合物)存在。所有該等互變異構形式皆包括在本實施例之範圍內。互變異構物以互變異構組於溶液中之混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構物佔優勢。即使可闡述一種互變異構物，本實施例仍包括本化合物之所有互變異構物。
本實施例之範圍內包括本文所述化合物之所有立體異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括展現出一種以上類型之異構性之化合物，以及其一或多種之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼式鹽，其中相對離子具有旋光活性，例如，d-乳酸鹽或l-離胺酸，或外消旋(例如) dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。
本實施例亦包括本文所述化合物之阻轉異構物。阻轉異構物係指可分離為旋轉受限異構物之化合物。
順式/反式異構物可藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術來分離，例如層析及分段結晶。
用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可與適宜旋光活性化合物(例如，醇)反應，或在本文所述化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，與鹼或酸(諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析及/或分段結晶分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之手段將該等非鏡像異構物中之一種或兩種轉化為相應一或多種純鏡像異構物。
除非另外指示，否則如本文中所使用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制該術語所應用之病症或疾患或此病症或疾患之一或多種症狀之進展，或加以預防。除非另外指示，否則如本文所用之術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之治療動作。
根據本發明欲治療之「患者」包括任何溫血動物，諸如但不限於人類、猴或其他低級靈長類動物、馬、狗、兔、天竺鼠或小鼠。舉例而言，患者係人類。熟習醫藥技術者能夠容易地鑑別罹患癌症(例如，乳癌且特別是雌激素受體陽性乳癌)且需要治療之個別患者。
除非另有說明，否則如本文所用之術語「組合」意指根據相同或不同之投與途徑及根據相同或不同之劑量時間表間歇、同時或依序投與的固定劑量組合或劑之組合。如本文所用，「有效」或「治療有效」量係指量足以導致疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率及持續時間增加、或預防因感病性所致之損害或失能之劑、化合物或組成物之量，其作為單一劑量或根據多劑量方案、單獨或與其他劑組合。熟習此項技術者將能夠基於諸如患者之體格、患者症狀之嚴重程度以及所選擇之特定組合、組成物或投與途徑等因素來確定該等量。患者或個體可為需要治療之人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者係人類。
如本文所用之術語「局部晚期」當其係關於癌症時，可或可不以治癒為目的治療。如本文所用之術語「轉移性」當其係關於癌症時，不能以治癒為目的治療。熟習此項技術者將能夠識別並診斷患者之局部晚期及轉移性癌症。
為了方便起見，在本文中可使用某些熟知縮寫，包括：去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)、雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、激素受體(HR)、人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)、非小細胞肺癌(NSCLC)及助孕酮受體(PR)。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、中皮瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、肝癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金氏病(Hodgkin’s disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、血液惡性病、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、頭頸癌、或上述癌症中二者或更多者之組合。
另外實施例係關於治療患者之癌症之方法。一些實施例係關於治療患者之癌症，其包括向該患者投與一定量之在治療癌症方面有效之本文所述化合物。
在一個實施例中，癌症係乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌、肺癌或前列腺癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌。
在一個實施例中，乳癌係HR+乳癌。
在一個實施例中，HR+乳癌係PR+及/或ER+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係PR+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+HER2-乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+HER2+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌。
在一個實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌。
在一個實施例中，肺癌係非小細胞肺癌。
在一個實施例中，肺癌係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
在一個實施例中，前列腺癌係去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，前列腺癌係局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
另外實施例係關於治療患者之實體瘤之方法。一些實施例係關於治療患者之實體瘤，其包括向該患者投與一定量之在治療實體瘤方面有效之本文所述化合物。
在一個實施例中，實體瘤係乳瘤、肺瘤、結腸瘤、腦瘤、頭頸瘤、前列腺瘤、胃瘤、胰臟瘤、卵巢瘤、黑色素瘤、內分泌瘤、子宮瘤、睪丸瘤或膀胱瘤。
在一個實施例中，實體瘤係乳瘤、肺瘤、前列腺瘤、胰臟瘤或卵巢瘤。
在一個實施例中，實體瘤係乳瘤、肺瘤或前列腺瘤。
在一個實施例中，實體瘤係乳癌，且在又一實施例中，乳癌係HR+乳癌，且在再一實施例中，HR+乳癌係PR+及/或ER+乳癌ER+乳癌。
在一個實施例中，實體瘤係乳癌，且在又一實施例中，乳癌係ER+HER2-乳癌。
在一個實施例中，實體瘤係乳癌，且在又一實施例中，乳癌係ER+HER2+乳癌。
在一個實施例中，實體瘤係乳癌，且在又一實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌。
在一個實施例中，實體瘤係乳癌，且在又一實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌。
在一個實施例中，實體瘤係肺癌，且在又一實施例中，肺癌係非小細胞肺癌。
在一個實施例中，實體瘤係肺癌，且在又一實施例中，肺癌係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
在一個實施例中，實體瘤係前列腺癌，且在又一實施例中，前列腺癌係去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，實體瘤係前列腺癌，且在又一實施例中，前列腺癌係局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
另外實施例係關於治療患者之血液腫瘤之方法。一些實施例係關於治療患者之血液腫瘤，其包括向該患者投與一定量之在治療血液腫瘤方面有效之本文所述化合物。
在一個實施例中，血液腫瘤係白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，血液腫瘤係白血病或淋巴瘤。
術語「加和」用來意指兩種化合物、組分或靶向劑之組合之結果不大於每一化合物、組分或靶向劑個別之總和。術語「加和」意指相對於個別地使用每一化合物、組分或靶向劑，所治療之疾病、疾患或病症並無改良。
術語「協同」或「協同性」用來意指兩種化合物、組分或靶向劑之組合之結果大於每一劑一起之總和。術語「協同」或「協同性」意指相對於個別地使用每一化合物、組分或靶向劑，所治療之疾病、疾患或病症有改良。所治療疾病、疾患或病症之該改良係「協同作用」。「協同量」係兩種化合物、組分或靶向劑之組合產生協同作用之量，如本文中所定義之「協同性」。
在確定一或兩種組分之間的協同相互作用時，達成效應之最佳範圍及達成該效應之每一組分之絕對劑量範圍可藉由向需要治療之患者投與不同重量/重量比範圍及劑量之該等組分來確定地量測。然而，觀察活體外模型或活體內模型中之協同可預測在人類及其他物種中之效應，且如本文所述存在活體外模型或活體內模型用以量測協同作用，且亦可使用該等研究之結果藉由應用藥物動力學/藥效學方法來預測人類及其他物種中所需之有效劑量及血漿濃度比範圍以及絕對劑量及血漿濃度。
根據本發明，將一定量之第一化合物或組分與一定量之第二化合物或組分組合，且視情況與一定量之第三化合物或組分組合，且該等量一起在治療癌症(例如乳癌)方面有效或治療有效。該等一起有效或治療有效之量將在一定程度上減輕所治療病症之一或多種症狀。關於癌症之治療，有效量或治療有效量係指具有以下效應之量：(1)降低腫瘤大小，(2)抑制(亦即在一定程度上減緩、較佳終止)腫瘤轉移出現，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩、較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性及/或(4)在一定程度上減輕(或較佳地消除)一或多種與癌症相關之徵象或症狀。劑量及投與方案之治療或藥理學有效性亦可表徵為誘導、增強、維持或延長具有該等特定腫瘤之患者之疾病控制及/或總存活之能力，其可量測為疾病進展前之時間的延長。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑與一定量之CDK4抑制劑或抗雌激素之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4抑制劑或抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4抑制劑或抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4抑制劑或抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4抑制劑或抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，CDK4抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，CDK4抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，CDK4抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑與一定量之CDK4抑制劑之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，CDK4抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，CDK4抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，CDK4抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑與一定量之抗雌激素之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4選擇性抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4選擇性抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，CDK4選擇性抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，CDK4選擇性抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，CDK4選擇性抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4/6抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4/6抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，CDK4/6抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，CDK4/6抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，CDK4/6抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4抑制劑及一定量之抗雌激素，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑、CDK4抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑、CDK4抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、ER+乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，抗雌激素係氟維司群或來曲唑；氟維司群；或來曲唑。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4選擇性抑制劑及一定量之抗雌激素，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4選擇性抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑、CDK4抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4選擇性抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6選擇性抑制劑、CDK4抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、ER+乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，抗雌激素係氟維司群或來曲唑；氟維司群；或來曲唑。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4/6抑制劑及一定量之抗雌激素，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4/6抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑、CDK4/6抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑、一定量之CDK4/6抑制劑及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑、CDK4/6抑制劑及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、ER+乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，抗雌激素係氟維司群或來曲唑；氟維司群；或來曲唑。
前一段中之方法、用途及組合中所提及之KAT6抑制劑包括KAT6A抑制劑。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之CDK4選擇性抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之CDK4選擇性抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，CDK4選擇性抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，CDK4選擇性抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，CDK4選擇性抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6抑制劑之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，CDK4/6抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，CDK4/6抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，CDK4/6抑制劑在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與一定量之抗雌激素之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及抗雌激素之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
在實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與一定量之氟維司群之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之氟維司群，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面治療有效。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及氟維司群之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之氟維司群及一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及氟維司群之組合，其用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。
如本文所用之術語「內分泌療法」(亦稱為激素療法)係關於添加、阻斷或去除激素之治療。在乳癌之治療中，有兩種類型之內分泌療法：終止雌激素及助孕酮幫助乳癌細胞生長之藥物及阻止卵巢產生激素之藥物。用於治療乳癌之內分泌療法藥物包括但不限於阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、戈舍瑞林(goserelin)、來曲唑、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、他莫昔芬及托瑞米芬。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6抑制劑或其與一定量之CDK4抑制劑之組合，其在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6抑制劑或其與一定量之CDK4抑制劑之組合，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之KAT6抑制劑或其與CDK4抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6抑制劑或其與一定量之CDK4抑制劑之組合，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面達成協同效應。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑與CDK4抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言KAT6抑制劑及CDK4抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6抑制劑或其與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及單一劑或其與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性之方法中有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之KAT6抑制劑或其與CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法中，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其中該等量一起在該克服對內分泌療法之臨床抗性之方法中達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言KAT6抑制劑及CDK4選擇性抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6抑制劑或其與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6抑制劑或其與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4/6抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於KAT6抑制劑及CDK4/6抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言KAT6抑制劑及CDK4/6抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與一定量之CDK4抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與一定量之CDK4抑制劑之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與CDK4抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之KAT6A抑制劑及一定量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於KAT6A抑制劑及CDK4抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言KAT6A抑制劑及CDK4抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、ER+乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之KAT6A抑制劑及一定量之CDK4選擇性抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性之治療方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於KAT6A抑制劑及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於治療克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言KAT6A抑制劑及CDK4選擇性抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、ER+乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其中該等量一起在治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌方面有效。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之KAT6A抑制劑或其與CDK4/6抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之KAT6A抑制劑及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於KAT6A抑制劑及CDK4/6抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言KAT6A抑制劑及CDK4/6抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之CDK4選擇性抑制劑之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之CDK4選擇性抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4選擇性抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4選擇性抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之CDK4/6抑制劑之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與CDK4/6抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之CDK4/6抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6抑制劑之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6抑制劑之協同組合。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之協同組合。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之抗雌激素，諸如氟維司群或來曲唑。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之來曲唑。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法及用途中之量進一步包含投與一定量之氟維司群。
在實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在又一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面有效，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於作為單一劑之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其與1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向有需要之患者投與一定量之2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面達成協同效應，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌。在另一實施例中，本發明係關於2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性，其中該內分泌療法用於治療癌症，特別是乳癌、HR+乳癌、PR+乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌，其中該組合係協同的。在實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、特定而言2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽之協同組合。
熟習此項技術者根據已知方法慮及諸如以下之因素應能夠確定投與患者之如本發明之方法及組合中所使用之每一化合物之適當量、劑量(dose或dosage)：年齡、體重、一般健康狀況、所投與之一或多種化合物、投與途徑、需要治療之癌症、特別是乳癌、ER+乳癌、ER+HER2-乳癌、ER+HER2+乳癌、局部晚期或轉移性ER+乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或去勢抵抗性前列腺癌之性質及進展以及其他藥劑之存在。
在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽係以如下日劑量投與：約125 mg每天一次、約100 mg每天一次、約75 mg每天一次或約50 mg每天一次。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約125 mg每天一次之日劑量投與，其係推薦起始劑量。舉例而言，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽係以如下之劑量投與：約100 mg每天一次、約75 mg每天一次或約50 mg每天一次。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg每天一次之劑量投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約75 mg每天一次之劑量投與。在實施例中，帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg每天一次之劑量投與。本文所提供之劑量量係指帕博西尼之游離鹼形式之劑量，或計算為所投與帕博西尼鹽形式之游離鹼當量。舉例而言，帕博西尼之劑量或量(諸如100 mg、75 mg或50 mg)係指游離鹼當量。
在實施例中，1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 mg至約1000 mg每天之日劑量投與。在一些實施例中，CDK4抑制劑係以約10 mg至約500 mg每天之日劑量投與。在一些實施例中，CDK4抑制劑係以約25 mg至約300 mg每天之劑量投與。在一些實施例中，按QD、BID、TID或QID時間表以大約如下劑量投與CDK4抑制劑：1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、260 mg、270 mg、275 mg、280 mg、290 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg或500 mg。
在實施例中，2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以可在以下範圍內之劑量投與：約1 mg至約1克；約1 mg至約250 mg；約1 mg至約100 mg；約1 mg至約50 mg；約1 mg至約25 mg；及約1 mg至約10 mg。
本發明之方法之實踐可藉助各種投與或投用方案來完成。本發明之組合之化合物可間歇、同時或依序投與。在實施例中，本發明之組合之化合物可以同時投用方案來投與。
可根據需要進行重複投與或投用方案以達成所期望之癌細胞減少或縮減。如本文所用，「連續投用時間表」係無劑量中斷之投與或投用方案，例如無休息日之治療。重複28天之治療週期而在治療週期之間無劑量中斷係連續投用時間表之實例。在實施例中，本發明之組合之化合物可以連續投用時間表投與。在實施例中，本發明之組合之化合物可以連續投用時間表同時投與。
在實施例中，2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係每天一次投與以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間連續重複該等28天週期。
帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之標準推薦投用方案(包括標準投用時間表)係每天投與一次連續21天，接著7天無治療以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間連續重複該等28天週期。
帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽之標準臨床投用方案係每天一次投與125 mg連續21天，接著7天無治療以構成28天之完整週期。在利用本發明之組合治療期間連續重複該等28天週期。
在本發明之其他實施例中，2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係與帕博西尼及來曲唑組合投與，其中帕博西尼係以125 mg經口投與，每天一次，持續21天，接著停用7天，且其中來曲唑係以每天2.5 mg經口投與。
本發明之組合之化合物的投與可藉由使得能夠將化合物遞送至作用位點之任一方法來實現。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。該組合之每一化合物可根據相同或不同投與途徑投與。
本發明之方法或組合之化合物可在投與前調配。該調配物將較佳適於具體投與模式。該等化合物可與此項技術中已知之醫藥學上可接受之載劑一起調配，且以如此項技術中已知之眾多種劑型投與。在製備本發明之醫藥組成物時，通常將活性成分與醫藥學上可接受之載劑混合，或由載劑稀釋或包封在載劑中。該等載劑包括但不限於固體稀釋劑或填充劑、賦形劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。劑量單位形式或醫藥組成物包括錠劑、膠囊(諸如明膠膠囊)、丸劑、粉末、顆粒、水性及非水性經口溶液及懸浮液、菱形錠劑、糖錠劑、硬糖、噴霧劑、霜劑、藥膏、栓劑、凝膠劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏劑、可注射溶液、酏劑、糖漿及包裝在適於細分成個別劑量之容器中之非經腸溶液。
非經腸調配物包括醫藥學上可接受之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳液及用於製備其之無菌粉末。載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)。流動性可藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、表面活性劑或維持適當粒徑來維持。例示性非經腸投與形式包括本發明之化合物於無菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若期望，該等劑型可經適宜地緩衝。
另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於壓錠目的。亦可將相似類型之固體組成物用於軟及硬填充明膠膠囊中。用於其之較佳材料包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)進行組合。
熟習此項技術者已知或將明瞭使用特定量之活性化合物製備各種醫藥組成物之方法。舉例而言，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)。
本發明亦係關於包含本發明組合之治療劑及關於投與治療劑之書面說明的套組。在一個實施例中，書面說明詳述並限定治療劑之投與模式，例如對於本發明之治療劑之同時或依序投與。在一個實施例中，書面說明詳述並限定治療劑之投與模式，例如藉由在28天週期期間指定治療劑中之每一者之投與日。 實例 實例 1 ：帕博西尼使 ER+ 乳癌細胞可逆地停滯概述：
完全衰老係細胞經歷不可逆之細胞週期停滯且未能分裂之終末狀態。此呈現腫瘤生長之障礙。在組織培養中，衰老細胞在細胞週期中停滯，且獲得特定標誌特徵，其包括大而扁平之形狀及與衰老相關之高β-半乳糖苷酶活性(SA-β-gal)。用帕博西尼處理之ER+乳癌細胞株於細胞週期之G1期中停滯，且獲得該等衰老特徵。
帕博西尼處理在ER+乳癌細胞中誘導衰老特徵，但在ER+乳癌細胞中用帕博西尼處理不誘導完全衰老。 材料及方法：
使用短串聯重複(「STR」)測試(ATCC STR剖析服務(profiling service))確認T47D及MCF7為ER+乳癌細胞株。用於T47D細胞之生長培養基係DMEM (Gibco目錄編號11995-065) + 10% FBS (Gibco目錄編號10082-147)，且用於MCF7細胞之生長培養基係RPMI (Gibco目錄編號11875-093) + 10% FBS (Gibco目錄編號10082-147)。
將T47D細胞以10%鋪滿接種至6孔組織培養板(Falcon目錄編號353046)中。在使細胞附著至板18-24小時後，向每一培養物中添加500 nM帕博西尼。每週兩次(每3-4天)更新生長培養基及帕博西尼。該劑量之帕博西尼導致T47D細胞之細胞週期完全停滯。對於T47D培養物，在帕博西尼處理之第1、14及24天，藉由胰蛋白酶化自一式三份培養物使細胞懸浮，且使用Vi-Cell XR細胞計數器量測每一懸浮液之細胞密度。在單獨實驗中，用500 nM帕博西尼將另外三種T47D培養物處理14天，接著將帕博西尼自細胞上洗掉，且使細胞恢復10天。在10天恢復後，藉由胰蛋白酶化使細胞懸浮，且藉由細胞計數器量測每一懸浮液之細胞密度。用500 nM帕博西尼處理之T47D培養物保持穩定停滯最長達24天之連續處理，在去除帕博西尼後允許恢復10天之T47D培養物顯示顯著之細胞增殖( 圖 1A)。
在類似實驗中，將MCF7細胞以10%鋪滿接種至6孔組織培養板中，使其附著18-24小時，接著用500 nM帕博西尼處理6或14天。該劑量之帕博西尼導致MCF7之細胞週期完全停滯。在6天及14天之帕博西尼處理後，藉由胰蛋白酶化使每一孔中之細胞懸浮，且藉由細胞計數器量測細胞密度。對於用500 nM帕博西尼平行處理6或14天之另外MCF7培養物，將帕博西尼自細胞上洗掉，且使其恢復7-8天。在該恢復期之後，藉由胰蛋白酶化使細胞懸浮，且量測每一懸浮液之細胞密度。與T47D細胞相似，帕博西尼處理使MCF7細胞穩定地停滯最長達14天之處理( 圖 1B)。然而，在自處理6或14天之MCF7培養物中去除帕博西尼後，細胞容易重新進入細胞週期並增殖。 結果：
由500 nM帕博西尼處理引起之T47D生長停滯在帕博西尼停用後係可逆的，因此不誘導完全衰老。類似地，由500 nM帕博西尼處理引起之MCF7生長停滯在帕博西尼停用後係可逆的，因此不誘導完全衰老。
儘管500 nM帕博西尼在ER+乳癌細胞中誘導衰老特徵，但帕博西尼處理不誘導完全衰老，此乃因在去除帕博西尼後生長停滯係可逆的。 實例 2 ：作為藉由帕博西尼使 ER+ 乳癌細胞可逆增殖停滯所需之表觀遺傳酶之 KAT6A 的鑑別概述
基於實例1之結果，開發用於彙集之RNAi篩選之分析，以鑑別使ER+乳癌細胞能夠自帕博西尼生長停滯中恢復細胞分裂所需之基因。該分析量測特定蛋白之敲低是否阻斷細胞自帕博西尼誘導之生長停滯中恢復之能力。
彙集之RNAi篩選將KAT6A鑑別為ER+乳癌細胞在用帕博西尼處理後自帕博西尼誘導之增殖停滯中恢復及存活所需之表觀遺傳酶。 材料及方法
miR30 shRNA設計(Jose M Silva等人，Second-generation shRNA libraries covering the mouse and human genomes. 2005. Nature Genetics 37(11): 1281-1288)係用於篩選及下游遺傳研究之shRNA平臺。經實施以鑑別在帕博西尼處理期間ER+乳癌細胞可逆增殖停滯(例如，存活)所需基因之彙集RNAi篩選的概要示於 圖 2中。
T47D細胞受慢病毒感染，該慢病毒編碼靶向418種不同表觀遺傳酶之4106種不同去氧羥四環素誘導型(「Tet-開啟(Tet-ON)」) shRNA之彙集物，該等shRNA選自篩選靶向表觀遺傳酶之shRNA文庫。受編碼不同shRNA之病毒感染之T47D細胞的感染、選擇及擴增係在不含去氧羥四環素之生長培養基中實施，且因此在該等細胞中不表現不同shRNA，且無表觀遺傳酶敲低。
在擴增足夠細胞以使得能夠進行篩選後，將細胞於含有2 µg/mL嘌呤黴素(維持對含shRNA之細胞之選擇)及0.2 µg/mL去氧羥四環素(Sigma目錄編號D9891)之生長培養基中以10-20%鋪滿接種至T150組織培養瓶中。向生長培養基中添加去氧羥四環素導致Tet-開啟調節之shRNA之表現之誘導。在誘導shRNA表現後，shRNA由細胞處理以靶向418種不同表觀遺傳酶之敲低。在整個篩選中，維持每一T47D培養物中每shRNA至少1000個細胞(4106000個細胞)，以確保每一shRNA在T47D培養物中之足夠代表性。將shRNA之表現誘導3天，以敲低不同表觀遺傳酶，接著將細胞接種至T150燒瓶中以供篩選分析。
平行地，在不誘導shRNA表現之無去氧羥四環素之培養基中維持T47D培養物。該等培養物係用於與誘導shRNA之培養物進行比較之對照培養物。使T47D-shRNA細胞在生長培養基+/-0.2 µg/mL去氧羥四環素中擴增3天後，將細胞懸浮並接種用於篩選。在4種不同生長條件中之任一種條件下，將每shRNA最少1000個細胞接種至一式三份培養物中。該等生長條件包括(1)無帕博西尼、無去氧羥四環素之生長培養基( 增殖篩選 -shRNA 關斷)、(2)無帕博西尼+0.2 µg/mL去氧羥四環素之生長培養基( 增殖篩選 -shRNA 開啟)、(3)+500 nM帕博西尼、無去氧羥四環素之生長培養基( 帕博西尼恢復篩選 -shRNA 關斷)，以及(4)生長培養基+500 nM帕博西尼+0.2 µg/mL去氧羥四環素( 帕博西尼恢復篩選 -shRNA 開啟)。每3-4天(每週兩次)更換用於該四種生長條件中之每一種之生長培養基。當增殖篩選培養物接近鋪滿時，將其分流以維持亞鋪滿培養物，且將每shRNA不少於1000個細胞接種至生長培養基+/-0.2 μg/mL去氧羥四環素中之新培養物中。由於經帕博西尼處理之培養物生長停滯，因此無需使該等培養物分流，此乃因其在帕博西尼處理期間保持亞鋪滿。在14天處理後，收集來自一式三份增殖篩選培養物(+去氧羥四環素，shRNA開啟及不含去氧羥四環素，shRNA關斷)中之每一份之細胞並儲存以供下游分析。將帕博西尼及去氧羥四環素二者自帕博西尼恢復篩選培養物中洗掉，且在不存在帕博西尼及表觀遺傳基因敲低之情況下使該等培養物恢復14天。有必要在篩選之該恢復期期間恢復表觀遺傳基因之表現，以最大限度地減少具有靶向細胞增殖所必需之基因的shRNA之細胞之耗盡。因此，在恢復期期間培養物中耗盡shRNA之細胞包括敲低基因之shRNA，該等shRNA與帕博西尼處理組合阻斷自增殖停滯之恢復。在去除帕博西尼後，該等培養物開始擴增，且當其接近鋪滿時，將細胞懸浮且分流至新的T150組織培養瓶中，維持每shRNA至少1000個細胞。在14天恢復後，收集來自一式三份帕博西尼恢復篩選培養物(自+帕博西尼shRNA開啟及+帕博西尼shRNA關斷條件恢復)中之每一份之細胞並儲存以供下游分析。
裂解用於自增殖及帕博西尼恢復篩選之4種不同生長條件中每一種之一式三份樣品(12份樣品)收集之細胞，且使用Qiagen DNeasy基因體DNA套組(目錄編號69504)及製造商之方案純化基因體DNA。應用巢式PCR方法擴增來自基因體DNA樣品之shRNA，且添加illumina索引以供下游MiSeq分析(Illumina公司)。
在完成MiSeq後，對所產生之FASTQ檔案進行處理，得到如下基因水準評分。對自每一生長條件及重複量測之shRNA讀段(read)求和，排除任一shRNA關斷樣品中小於10個讀段之shRNA (n = 45/4,106)，且藉由MAGeCK-MLE (Li W, Köster J, Xu H, Chen CH, Xiao T, Liu JS, Brown M, Liu XS. Quality control, modeling, and visualization of CRISPR screens with MAGeCK-VISPR. Genome Biol. 2015年12月16日;16:281.)評估基因水準之導向豐度變化(富集及耗盡)，其中使用8個線程及10個排列輪次(permutation round)，針對每一增殖及帕博西尼恢復篩選比較shRNA開啟(+去氧羥四環素)樣品與shRNA關斷(無去氧羥四環素)樣品。繪製shRNA篩選之恢復及增殖組之基因水準β值(效應大小) (資料未顯示)。負基因水準β值表明，敲低指定基因之細胞(shRNA開啟)與未敲低該基因之細胞(shRNA關斷)相比，在特定生長條件下自培養物中耗盡。增殖篩選中KAT6A之基因水準β評分為-0.86，此表明KAT6A敲低抑制篩選中細胞之增殖，且該等細胞在增殖篩選培養物中耗盡。 結果：
KAT6A在帕博西尼恢復篩選中之基因水準β評分為-1.11，此表明KAT6A敲低抑制細胞自帕博西尼增殖停滯中恢復，且該等細胞在帕博西尼恢復篩選培養物中耗盡。重要地，在所有篩選之基因中，KAT6A在帕博西尼恢復篩選中之基因水準β值評分最負，此表明與其他篩選之基因中之任一者相比，KAT6A敲低引起對T47D細胞自帕博西尼增殖停滯中恢復之最強抑制。
在增殖及帕博西尼恢復RNAi篩選中，鑑別出以下所需之許多表觀遺傳酶：1)乳癌細胞株之增殖；2)自帕博西尼停滯中恢復；以及3)乳癌細胞株之增殖及自帕博西尼停滯中恢復二者。將KAT6A鑑別為乳癌細胞增殖及乳癌細胞自帕博西尼停滯中恢復所需之表觀遺傳酶。KAT6A敲低係針對ER+乳癌細胞株T47D之帕博西尼恢復篩選中之最強命中(hit)。此證實KAT6A不僅對於T47D細胞之增殖係重要的，其亦係T47D細胞在去除帕博西尼後存活以及恢復細胞分裂所需。該等結果表明，帕博西尼處理期間之KAT6A耗盡導致乳癌細胞之不可逆生長停滯。 實例 3 ：作為藉由帕博西尼使 ER+ 乳癌細胞可逆增殖停滯所需之表觀遺傳酶之 KAT6A 的驗證概述
依照實例2之結果，驗證KAT6A係ER+乳癌細胞增殖及自帕博西尼停滯中恢復所需之表觀遺傳酶。 材料及方法
基於KAT6A表現之差異，選擇ER+乳癌細胞株T47D、ZR-75-1、MCF7及CAMA1用於測試。KAT6A基因在ZR-75-1及CAMA1細胞中擴增並過表現。KAT6A在T47D細胞中過表現。KAT6A基因在MCF7細胞中既不擴增亦不過表現。用於T47D及MCF7之生長培養基如實例1中所述。用於ZR-75-1及CAMA1之生長培養基與用於MCF7者相同。在生長培養基中使用不含四環素之FBS (Takara目錄編號631106)，以將Tet-開啟shRNA整合至該等細胞株中。如下文所述之西方墨點(Western blot)分析確認藉由該等shRNA在T47D、ZR-75-1及MCF7細胞中敲低≥75% KAT6A蛋白質，Q-PCR確認藉由該等shRNA在CAMA1中敲低＞80% KAT6A mRNA。
對ER+乳癌細胞株T47D、ZR-75-1、MCF7及CAMA1實施全細胞提取物之西方墨點分析。
對全細胞裂解物實施KAT6A之西方墨點分析。使用Q-PCR分析量測Tet-開啟KAT6A shRNA CAMA1細胞中之KAT6A表現。
使用 圖 3A中所述之工作流程，測試T47D、ZR-75-1及MCF7細胞中之KAT6A敲低對細胞增殖及自帕博西尼停滯中恢復之影響。藉由向生長培養基中添加0.2 μg/mL去氧羥四環素於細胞株中誘導shRNA之表現，此起始該等細胞株中不同shRNA對KAT6A之敲低。在3天shRNA誘導後，將細胞接種至6孔板中以達成約10%鋪滿。將所有培養物接種於生長培養基+0.2 μg/mL去氧羥四環素中，以維持shRNA表現及KAT6A敲低。將細胞接種至6孔板中，用於該集落形成分析(「CFA」)。在使細胞附著至孔上18-24小時後，向一半細胞培養物中添加500 nM帕博西尼。
增殖分析：在10-14天後，表現非靶向陰性對照shRNA (shRenilla)之未處理培養物鋪滿，且將KAT6A RNAi及shRenilla RNAi培養物染色，以顯現細胞密度。為了將培養物染色，自每一細胞培養物中抽吸生長培養基並丟棄，用2 mL磷酸鹽緩衝鹽水(Hyclone，目錄編號SH30256.01)將附著於孔中之細胞洗滌一次，接著用1 mL溶解於1%乙酸中之0.4%磺基玫紅B鈉鹽溶液(SRB染色劑，Sigma，目錄編號S1402)將每一孔之細胞染色。將培養物於室溫下於染色劑中孵育10分鐘。接著自每一培養物中抽吸染色劑並丟棄。用各2 mL 1%乙酸之3次洗滌從每一孔中洗去過量染色劑。
帕博西尼恢復分析：對於在生長培養基+0.2 μg/mL去氧羥四環素+500 nM帕博西尼中孵育之細胞培養物，在14天帕博西尼處理後，自每一細胞培養物洗滌含有帕博西尼之生長培養基，並且添加回不含去氧羥四環素且不含帕博西尼之生長培養基以允許KAT6A再表現且自帕博西尼細胞週期停滯中恢復。在自帕博西尼停滯中恢復10-14天後，用如上文所述之SRB染色劑將培養物染色。 結果
增殖集落形成分析之結果證實，KAT6A係T47D及ZR-75-1細胞之增殖所需，而非MCF7細胞所需( 圖 3B 及圖 4A)。經誘導以表現不同KAT6A shRNA及非靶向性shRenilla shRNA之T47D及ZR-75-1培養物之弱SRB染色表明在增殖分析時程中之差細胞增殖。相比之下，在MCF7細胞中被最強效之KAT6A_6 shRNA敲低大於90%之KAT6A並未顯著抑制該細胞株之增殖，此係藉由KAT6A_6 MCF7培養物與shRenilla陰性對照培養物相比之等效染色來反映。T47D細胞增殖對KAT6A之依賴性與上文於實例2中所述之RNAi篩選一致。
帕博西尼恢復集落形成分析之結果證實，帕博西尼處理期間之KAT6A表現係T47D、ZR-75-1及MCF7細胞在自細胞中停用帕博西尼後恢復細胞分裂所必需( 圖 3B 及圖 4B)。對於該等細胞株中之每一者，對於自KAT6A敲低+帕博西尼之組合中恢復的培養物，與非靶向性對照shRNA+帕博西尼之組合相比，恢復培養物之SRB染色弱得多。該等結果驗證在帕博西尼恢復篩選中觀察到的KAT6A shRNA於T47D中之失效(dropout)，且證實ER+乳癌細胞自帕博西尼生長停滯中恢復對KAT6A之寬泛依賴性。
與以上結果不同，不能量測CAMA1細胞自帕博西尼生長停滯中恢復對KAT6A之依賴性。CAMA1細胞株對帕博西尼之反應之剖析證實，與大部分ER+乳癌細胞不同，單一劑帕博西尼處理導致CAMA1細胞之不可逆增殖停滯。
與非靶向CB3 shRNA相比，經誘導以表現兩種不同強效KAT6A shRNA (KAT6A_5及KAT6A_6)之CAMA1培養物之SRB染色結果未指示培養物生長之顯著差異( 圖 5A)。然而，使用光學顯微鏡對細胞之嚴格檢查顯示，CAMA1細胞中之KAT6A敲低導致細胞形態之顯著變化，其包括指示細胞衰老之增大、變平之細胞形態( 圖 6)。該等大細胞覆蓋組織培養板表面並攝入表明等效染色之SRB染色劑，即使與未敲低KAT6A之陰性對照培養物相比，該等培養物中之細胞少得多。慮及於此，作為評估KAT6A敲低對細胞增殖之作用之單獨分析，量測有KAT6A敲低之CAMA1培養物之細胞數目。實際上，當在藉由KAT6A_5、KAT6A_6或KAT6A_10_1u shRNA敲低KAT6A而擴增14天之CAMA1培養物中量測細胞數目時，與表現非靶向陰性對照shCB3 shRNA之細胞相比，存在一致且顯著更少之CAMA1細胞( 圖 5B)。該等結果與T47D及ZR-75-1之結果一致，且證實CAMA1細胞依賴於KAT6A進行增殖。此外，對具有KAT6A敲低之CAMA1細胞之目視觀察表明該細胞株中之KAT6A耗盡正在誘導衰老。 實例 4 ： KAT6A 之 RNAi 敲低證實針對 ER+ 乳癌細胞株之帕博西尼組合活性概述
本實例說明KAT6A抑制與帕博西尼之組合對ER+乳癌細胞株廣泛有效。 材料及方法：
如實例1中所述，在增殖分析及帕博西尼恢復分析中評價一組KAT6A表現水準在自低至高範圍內之管腔型ER+乳癌細胞模型( 表 1)。 表 1
細胞株 KAT6A 狀態 ER 狀態 PR 狀態 HER2 狀態 次型 KAT6A RNAi 敏感性 KAT6A RNAi+ 帕博西尼敏感性
EFM19 低 + + - 管腔型 是 是
MCF7 低 + + - 管腔型 部分 是
EFM192A 中 + + + 管腔型 是 是
MDAMB-175VII 中 + - - 管腔型 是 是
T47D 高 + + - 管腔型 是 是
ZR75-1 高 + +/- - 管腔型 是 是
CAMA1 高 + +/- - 管腔型 是 是
步驟1：表現針對KAT6A之個別非靶向對照shRNA或shRNA之穩定細胞株的產生
自萊布尼茲研究所(Leibniz Institute) DSMZ-德國微生物及細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)獲得EFM19及EFM192A細胞。自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection，ATCC)獲得MDAMB175 VII細胞。
源自T47D、ZR75-1、CAMA1及MCF7之穩定細胞株之產生及表徵闡述於實例3中。
源自EFM19、EFM192A及MDAMB175 VII之穩定細胞株係藉由用攜帶嘌呤黴素抗性基因及Tet-關斷非靶向對照shRNA (shRenilla或shCB3)或KAT6A shRNA (shRNA5及shRNA6)之慢病毒感染個別細胞株來產生，該等序列已闡述於實例3中。對於Tet-關斷shRNA系統，在培養基中添加去氧羥四環素會關斷shRNA表現，而在培養基中去除去氧羥四環素會誘導shRNA表現。用慢病毒以低MOI感染細胞，接著對有Tet-關斷shRNA單拷貝整合之感染細胞進行嘌呤黴素選擇。整個過程在0.2 µg/mL去氧羥四環素存在下進行，以在細胞株產生過程期間關斷shRNA表現。
在第1天，將個別細胞株之細胞於補充有10%不含四環素之胎牛血清(Takara，目錄編號631367)及青黴素/鏈黴素(Gibco編號15140122)之DMEM或RPMI組織培養基中平鋪至6孔組織培養板中。在第2天下午，去除培養基且將700 µL無血清之DMEM (Gibco目錄編號11995-065) + 0.2 µg/mL去氧羥四環素加回至每一孔中，接著添加2-20 µL攜帶個別shRNA之慢病毒。在短暫混合後，返回細胞以於37℃、5% CO 2下孵育隔夜。第3天早上，每孔添加2 mL新鮮組織培養基+10% FBS (不含四環素)+青黴素/鏈黴素+0.2 µg/mL去氧羥四環素，且將其返回至板，以於37℃、5% CO 2下孵育48小時。在第4天，從每一孔中去除培養基，並添加新鮮培養基+10% FBS (不含四環素)+P/S + 0.2 µg/mL去氧羥四環素+2 µg/mL嘌呤黴素(InvivoGen，目錄編號ant-pr-1)。在隨後幾天，每2-3天更新培養基，以保持嘌呤黴素選擇並允許細胞擴增。 步驟2：集落形成分析
如實例3中所述，在兩個組(增殖組及帕博西尼恢復組)中實施集落形成分析。在存在及不存在去氧羥四環素之情形下，將攜帶shRNA之細胞株以低密度(2-5 ×10 4個細胞/孔)接種至6孔培養皿中，且使其附著隔夜。次日，用含有媒劑或帕博西尼(100-500 nM)之培養基(有(+去氧羥四環素)或無(-去氧羥四環素) shRNA誘導)來更新板。每三天或四天更新媒劑處理之細胞並監測，直至非靶向對照細胞鋪滿。對於帕博西尼恢復組，將經帕博西尼處理之細胞處理14天，每三至四天更新培養基。在處理結束時，用補充有0.2 µg/mL去氧羥四環素之完全培養基將細胞洗滌三次，以同時關斷shRNA表現且使細胞自帕博西尼誘導之細胞週期停滯中恢復。當非靶向對照細胞鋪滿時，如實例3所述，將每一孔中之細胞固定且用磺基玫紅B (SRB)染色以進行顯現。為了定量染色，將染色細胞溶解於2 mL 10 mM Tris-HCl (pH 7.5)中，且在振盪器上振盪10 min。接著將樣品用10 mM Tris-HCl (pH 7.5)稀釋，轉移至96孔微量滴定板(體積為100 µL)，且在SpetraMax上於565 nm處讀取。 結果：
KAT6A耗盡影響多個ER+乳癌細胞模型之增殖，如 表 1中所概述。此外，在所有測試之細胞株中，KAT6A敲低與帕博西尼之協同抑制一致，如藉由集落形成分析之帕博西尼恢復組所證實。
KAT6A敲低對MCF7細胞增殖之影響最小( 圖 4A)。然而，當與帕博西尼組合時，KAT6A耗盡顯著阻斷細胞自帕博西尼誘導之細胞週期停滯之恢復( 圖 4B)。
該等結果證實，KAT6A抑制與帕博西尼協同作用，以阻斷停滯之癌細胞重新進入細胞週期。
EFM192A係具有中等KAT6A表現水準之ER+HER2+乳腺細胞株。KAT6A敲低顯示對增殖之中等效應，以及在與100 nM帕博西尼組合時對阻斷細胞自帕博西尼誘導之停滯中恢復之實質性合成致死效應( 圖 7A)。在mRNA ( 圖 7B)及蛋白質( 圖 7C)層面驗證shKAT6A_5及shKAT6A_6對KAT6A之有效敲低。
在該等細胞模型中，對增殖及帕博西尼恢復之抑制作用與KAT6A表現水準無關，此在KAT6A-高模型及KAT6A-低模型二者中皆證實針對ER+管腔型乳癌之寬帕博西尼/KAT6A抑制劑組合活性。 實例 5 ：小分子 KAT6 抑制劑抑制 ER+ 乳癌細胞增殖及自帕博西尼停滯中恢復
評價小分子KAT6抑制劑，以確定ER+乳癌細胞之增殖及自帕博西尼停滯中恢復對KAT6A之催化功能之依賴性。 材料及方法：
針對ER+乳癌細胞株T47D、ZR-75-1及MCF7評價小分子KAT6抑制劑化合物A及化合物B。用於細胞株之生長培養基與上文實例1及實例3中所述相同。
將T47D、ZR-75-1或MCF7細胞以10% (每孔100,000-150,000個細胞)之接種鋪滿接種至6孔組織培養板中。在使細胞附著至孔上18-24小時後，抽吸生長培養基並丟棄，且以濃度自20 μM遞減之2倍增量向細胞中添加含有0-20 μM化合物A或化合物B之新生長培養基(增殖分析)。平行地，向細胞中添加具有相同滴定之KAT6抑制劑之接種培養物。對於每一濃度之KAT6抑制劑，亦添加500 nM帕博西尼(帕博西尼恢復分析)。將培養物孵育12-14天，且用該等抑制劑/抑制劑組合處理。每3-4天(每週兩次)於細胞培養物上更換含有抑制劑之生長培養基。
對於KAT6抑制劑處理之T47D培養物(增殖分析)，在12天後，媒劑(DMSO)處理之培養物＞ 90%鋪滿，且如實例3中所述對細胞培養物進行SRB染色。使用Epson Perfection V600照片掃描儀及Epson Scan 3.9.2.0版軟體掃描經染色之6孔板。為了定量每一6孔培養物中之SRB染色，用每孔2 mL 10 mM Tris pH 7.5將培養物去色，且使用SpectraMax Plus讀板儀及SoftMaxPro 5.4.3軟體量測釋放之染色劑在565 nm處之吸光度(O.D. 565)。化合物A及化合物B對T47D細胞增殖之抑制與用10 μM之KAT6抑制劑觀察到之50%增殖抑制相當( 圖 8A 及圖 8C)。
對於用500 nM帕博西尼停滯且用增加濃度之KAT6抑制劑處理之T47D培養物(帕博西尼恢復分析)，在14天組合處理後，自培養物中抽吸含有抑制劑之生長培養基並丟棄。用2 mL不含抑制劑之生長培養基將每一培養物洗滌3次。接著，使培養物在不含抑制劑之生長培養基中恢復。在使培養物恢復14天後，自單一劑500 nM帕博西尼停滯中恢復之培養物＞90%鋪滿，且所有帕博西尼恢復培養物皆如上文所述進行SRB染色、掃描及去色/量測。帕博西尼與化合物A或化合物B之組合抑制T47D細胞之恢復，分別使用5 μM及2.5 μM KAT6抑制劑時，抑制為50% ( 圖 8B 及圖 8D)。化合物A及化合物B KAT6抑制劑針對T47D細胞增殖及自帕博西尼停滯中恢復之活性相當。
對於ZR-75-1及MCF7實驗，僅測試化合物A。對於單一劑處理之ZR-75-1培養物，媒劑處理之培養物在12天處理後＞90%鋪滿。如上文所述，對該等培養物進行SRB染色、掃描及去色/量測。用0.3 μM化合物A觀察到50%之增殖抑制( 圖 9)。對於用500 nM帕博西尼與濃度增加之化合物A之組合停滯的ZR-75-1培養物，與T47D細胞相同，在14天組合抑制劑處理後，自細胞培養物中抽吸兩種抑制劑，接著將每一細胞培養物各自用2 mL不含抑制劑之生長培養基洗滌3次，且使細胞培養物有時間在不含抑制劑之生長培養基中自抑制劑處理中恢復。在22天恢復後，已用單一劑500 nM帕博西尼處理之ZR-75-1培養物＞90%鋪滿，且如上文所述對該等帕博西尼恢復分析培養物進行SRB染色、掃描及去色/量測。化合物A與帕博西尼處理之組合抑制ZR-75-1細胞之恢復，用2.5 μM化合物A觀察到50%抑制( 圖 9)。
用化合物A測試MCF7細胞。對於單一劑處理之MCF7培養物，媒劑處理之培養物在10天處理後＞90%鋪滿。如上文所述，對該等培養物進行SRB染色、掃描及去色/量測。與T47D及ZR-75-1細胞株相比，在用最高達20 μM化合物A之該分析中，未達成MCF7增殖之50%抑制( 圖 10)。對於用500 nM帕博西尼與濃度增加之化合物A之組合停滯的MCF7培養物，與T47D細胞相同，在14天組合抑制劑處理後，自細胞培養物中抽吸兩種抑制劑，接著將每一細胞培養物各自用2 mL不含抑制劑之生長培養基洗滌3次，且使細胞培養物有時間在不含抑制劑之生長培養基中自抑制劑處理中恢復。在10天恢復後，已用單一劑500 nM帕博西尼處理之MCF7培養物＞90%鋪滿，且如上文所述對該等帕博西尼恢復分析培養物進行SRB染色、掃描及去色/量測。化合物A與帕博西尼處理協作，以抑制MCF7細胞之恢復，用5 μM化合物A觀察到50%抑制( 圖 10)。 結果
用小分子KAT6抑制劑(化合物A)處理T47D、ZR-75-1及MCF7 ER+乳癌細胞株展示出與該等細胞株中KAT6A敲低之結果一致之結果，特定而言，將KAT6A抑制與帕博西尼組合強烈延遲在去除帕博西尼及恢復KAT6A表現之後重新進入細胞週期及細胞分裂之恢復。化合物A抑制T47D及ZR-75-1細胞之增殖，但不抑制MCF7細胞之增殖。化合物A與500 nM帕博西尼之組合抑制/延遲所有三種乳癌細胞株在結束用抑制劑處理後之細胞增殖恢復。
KAT6A催化功能對於其驅動具有KAT6A基因擴增/過表現之ER+乳癌細胞株增殖之活性以及對於其使細胞能夠自ER+乳癌細胞株中由帕博西尼誘導之增殖停滯中恢復之活性而言係重要的，此與KAT6A基因擴增/表現水準無關。
KAT6抑制劑(化合物A及化合物B)在抗細胞增殖之直接活性以及與帕博西尼組合抗其自帕博西尼誘導之增殖停滯中恢復之活性態樣均類似於KAT6A敲低對乳癌細胞株T47D、ZR-75-1及MCF7之作用。
該等結果證實，KAT6抑制劑與帕博西尼協同抑制ER+乳癌細胞之增殖，且克服對內分泌療法之臨床相關抗性。 實例 6 ：用 KAT6 抑制劑 ( 化合物 A) 處理下調雌激素受體 α 表現及雌激素受體調節子 (Regulon)概述：
評價在T47D細胞中用小分子KAT6抑制劑(化合物A)作為單一劑及與帕博西尼組合處理引起之轉錄變化，以確定乳癌細胞之反應，且與KAT6A敲低進行比較。 材料及方法
如實例3中所述，評價其中未引入shRNA之親代T47D細胞，或其中穩定整合經Tet-開啟調節之KAT6A shRNA (KAT6A_5或KAT6A_6)或非靶向shRNA (shRenilla)之T47D細胞。
用0.2 µg/mL去氧羥四環素處理具有Tet-開啟KAT6A_5、KAT6A_6或shRenilla shRNA之T47D細胞株，以誘導T47D細胞中各別shRNA之表現並起始KAT6A (僅KAT6A_5及KAT6A_6細胞)之敲低。將細胞用去氧羥四環素處理4天，此為細胞中之KAT6A蛋白質耗盡提供足夠時間。在去氧羥四環素處理之第3天，將KAT6A_5、KAT6A_6及shRenilla T47D細胞懸浮且以10%鋪滿接種至6孔組織培養板中。亦將親代T47D細胞(不含shRNA)以10%鋪滿接種至6孔組織培養板中。在shRNA誘導後第4天，將一半T47D KAT6A_5、KAT6A_6及shRenilla培養物用0.5 μM帕博西尼處理，且一半培養物保持未經處理。將所有培養物保持在含有0.2 µg/mL去氧羥四環素之生長培養基中，以在整個實驗中維持細胞中之KAT6A敲低。將親代T47D細胞分成如下四組：(1)媒劑處理(DMSO)、(2)媒劑+0.5 μM帕博西尼、(3)10 μM化合物A處理及(4)10 μM化合物A + 0.5 μM帕博西尼。隨後將親代T47D及T47D-shRNA細胞株處理6天，且在處理之第3天更換一次含有代表上述不同生長條件之抑制劑之生長培養基。在處理之第6天，收集細胞用於GeneChip分析( 表 2)。 表 2
樣品 生物學重複數 化合物A 之濃度(µM) 帕博西尼之濃度 (µM) 去氧羥四環素之濃度(µg/µL)
媒劑 2         
媒劑+帕博西尼 2    0.5   
化合物A 3 10      
化合物A+帕博西尼 3 10 0.5   
shRenilla 2       0.2
shRenilla+帕博西尼 2    0.5 0.2
shKAT6A_5 2       0.2
shKAT6A_5+帕博西尼 2    0.5 0.2
shKAT6A_6 2       0.2
shKAT6A_6+帕博西尼 2    0.5 0.2
依照製造商之方案，使用Qiagen RNeasy套組(Qiagen目錄編號74136)自上述每一樣品純化RNA。使用Ovation Pico WTA System (NuGEN)及Ribo-SPIA技術實施cDNA合成。使用Encore Biotin Module (NuGEN)對Ovation Pico WTA產物進行片段化及生物素標記。對於每一樣品，使用由製造商推薦之緩衝液及條件，將5 μg經生物素標記之cDNA與人類基因體U133 + 2.0寡核苷酸陣列(Affymetrix)雜交。接著洗滌GeneChips並使用GeneChip Fluidics Station 450，用鏈黴抗生物素蛋白R-藻紅素(Molecular Probes)染色，且用Affymetrix GeneChip掃描儀3000進行掃描。藉由Microarray Suite 5.0 (MAS5)算法處理基因表現資料。
差異基因表現分析證實以下細胞之基因表現變化之高度顯著重疊：(1)藉由2種獨立之KAT6A shRNA中之任一者敲低KAT6A的T47D細胞(KAT6A_5相對於KAT6A_6；p值=5.4 × 10 -197)，(2)藉由KAT6A_5 shRNA敲低KAT6A相對於經化合物A處理之T47D細胞(p值=3.7 × 10 -176)，及(3)藉由KAT6A_6 shRNA敲低KAT6A相對於經化合物A處理之T47D細胞(p值=1.98 × 10 -122)。 結果：
用小分子KAT6抑制劑處理之T47D細胞之基因表現變化與有KAT6A敲低之T47D細胞之基因表現變化相似。對有KAT6A敲低或用化合物A處理之T47D細胞之差異表現基因進行之基因集富集分析證實雌二醇反應基因以及幹細胞基因印記(signature)之顯著富集。此外，KAT6A敲低及化合物A處理二者皆導致ESR1 (編碼雌激素受體α (ERα))表現及下游ERα調節基因(諸如CCND1)之顯著下調。該等結果顯示KAT6A敲低/催化抑制對ER+乳癌細胞株T47D中基因表現之一致作用，且證實KAT6A在調節雌激素受體基因表現以及幹細胞基因表現中之重要功能。 實例 7 ：用 KAT6 抑制劑 ( 化合物 C) 處理下調雌激素受體 α 表現及雌激素受體調節子概述：
在T47D細胞中用KAT6抑制劑(化合物C)實施之基因表現剖析研究、接著實施之RNA-Seq證實，KAT6抑制劑維持其在ER+乳癌細胞中下調 ESR1轉錄之功能。 材料及方法：
將T47D細胞以100萬個細胞接種於一個10 cm培養皿中，且在含有10% FBS (Takara，編號631106)及1×青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中附著隔夜。次日，用20 nM濃度之媒劑對照(DMSO)或化合物C處理細胞。三天後更新培養基及化合物，共處理6天。在6天處理結束時，藉由胰蛋白酶化收穫細胞，且將其在RLT緩衝液(Qiagen，目錄編號/ID 79216) + β-巰基乙醇中裂解。將RNA裂解物呈送用於RNA測序(「RNA-Seq」) (WuXi NextCODE ®)。
RNA-Seq資料分析：使用用於配對末端讀段之Trimmomatic (v0.36)，自由WuXi NextCODE ®提供之Illumina原始讀段中剪掉接頭序列，且濾出低品質讀段。使用STAR (v2.6.0c)將預處理步驟後殘留之讀段作圖至參考基因體hg38。使用具有預設參數之RSEM (v1.3.0)之「rsem-compute-expression」，將基因水準表現定量為預期計數及每百萬讀段之轉錄本(transcripts per million，TPM)。使用DESeq2 (v1.18.1)軟體包實施穩健表現基因(跨樣品之最大表現＞=10)之差異表現分析。使用GseaPreranked選項進行基因集富集分析(GSEA, v3.0)。基於signedlog10pval對基因分級。本分析中使用來自分子印記資料庫(Molecular Signatures Database, MSigDB)之基因集集合(c2.all.v6.1)。 結果：
基因集富集分析證實，雌二醇誘導之基因在化合物C處理之細胞中下調(NES (正規化富集評分)為-9,92，FDR (錯誤發現率)＜0.0001)，而雌二醇抑制之基因在化合物C處理之細胞中上調(NES為6.27，FDR＜0.0001)。用化合物C產生之該等結果與如實例6中所述用化合物A對轉錄剖析資料之基因集富集分析一致，進一步支持KAT6A在調節雌激素受體依賴性反應基因中之重要作用以及KAT6A催化功能在ER+乳癌細胞中調節該過程之作用。 實例 8 ： KAT6A 敲低導致 ER+ 乳癌細胞株中雌激素受體 α 之耗盡
在實例6及實例7中，在T47D細胞中藉由KAT6A抑制下調 ESR1基因及雌激素受體調節子之表現，如在T47D細胞中之基因表現分析所證實。在本實例中，KAT6A耗盡導致其他ER+乳癌細胞株中ESR1之下調。 材料及方法：
選擇如實例3中所述製備之全部以高水準表現KAT6A基因之T47D、ZR75-1及CAMA1細胞株用於測試。具體而言，受Tet-關斷非靶向性shRenilla、shKAT6A_5或shKAT6A_6 (藉由去氧羥四環素之不存在所誘導之表現)感染之T47D及ZR75-1，以及受同一組shRNA之Tet-開啟形式(藉由去氧羥四環素之存在所誘導之表現)感染之CAMA1。
將細胞於RPMI + 10% FBS (不含四環素)+青黴素/鏈黴素(含及不含去氧羥四環素)中以200k/孔之密度接種於T-25培養瓶中。每3天更新培養基。在培養9天後，針對蛋白質及RNA，經由胰蛋白酶化收穫細胞。使用RNeasy Plus微型套組(Qiagen，目錄編號74134)分離總RNA。藉由用iScript cDNA合成套組(BIO-RAD，目錄編號1708890)進行逆轉錄來合成cDNA。使用Quantifast Probe PCR + ROX小瓶套組(Qiagen，目錄編號204354)於CFX即時系統C1000循環儀上運行定量PCR，該循環儀帶有來自ThermoFisher Scientific之以下探針：KAT6A (Hs00198899_m1)、ESR1 (Hs01046816_m1)及GAPDH (Hs99999905_m1)。循環條件為：95℃×3 min，(95℃×3 sec，60℃×30 sec)×40個循環。
在補充有HALT (Thermo Fisher Scientific)之RIPA裂解緩衝液中收集蛋白質裂解物。將40微克蛋白質提取物於樣品緩衝液中於70℃下加熱，藉由Tris-Bis蛋白質凝膠(NuPAGE Noves 10%凝膠，ThermoFisher)分離，接著轉移至硝酸纖維素膜(iBlot2, Life Technologies)上。將膜封閉，且於4℃下與以下抗體孵育隔夜：抗ERα (編號8644，Cell Signaling)、抗β-肌動蛋白(編號4970，Cell Signaling)。隨後用辣根過氧化物酶偶聯之抗兔二級抗體(7074P2, Cell Signaling)印漬膜，且依照製造商之說明書，藉由增強之化學發光系統(Thermo Scientific)對條帶進行顯現。 結果：
在T47D、ZR75-1及CAMA1細胞中， ESR1mRNA ( 圖 11B)及ERα蛋白質( 圖 11C)之減少與KAT6A敲低相關( 圖 11A)，表明KAT6A在高KAT6A表現ER+乳癌細胞株中調節 ESR1轉錄。 實例 9 ： ESR1 之再表現將 T47D 細胞自藉由 KAT6A 敲低所致之生長抑制中挽救，且部分恢復自帕博西尼誘導之細胞週期停滯中之細胞恢復
本實例說明 ESR1之再表現挽救了由KAT6A敲低引起之增殖表型。 步驟1： ESR1挽救細胞株之產生
將 ESR1開放閱讀框選殖至攜帶殺稻瘟菌素(blasticidin)選擇標記物之基於pLenti7.3/V5-TOPO (Invitrogen)之載體中的CMV啟動子下游。接著將構築體及plenti7載體包裝至慢病毒粒子中。用pLenti7載體或表現 ESR1之構築體之慢病毒以低MOI轉導攜帶Tet-關斷shRenilla或shKAT6A_6之T47D細胞，藉由用20 µg/mL殺稻瘟菌素(InvivoGen，目錄編號ant-bl-05)選擇，接著進行細胞擴增，產生穩定細胞株。 步驟2： ESR1在KAT6A耗盡存在下自CMV啟動子再表現之確認
為了確認 ESR1表現係藉由自CMV啟動子之 ESR1表現恢復，在步驟1中產生之以下細胞株中，藉由去氧羥四環素之不存在誘導KAT6A敲低： 1.    T47D/Tet-關斷shRenilla/plenti7 2.    T47D/Tet-關斷shRenilla/pLenti7-CMV-ESR1 3.    T47D/Tet-關斷shKAT6A_6/plenti7 4.    T47D/Tet-關斷shKAT6A_6/pLenti7-CMV-ESR1
將細胞於RPMI + 10% FBS (不含四環素)+青黴素/鏈黴素+20 µg/mL殺稻瘟菌素(含或不含去氧羥四環素)中以25000/孔之密度接種於12孔培養板中。每3天更新培養基。在培養7天後，針對蛋白質及RNA樣品，藉由胰蛋白酶化收穫細胞。製備蛋白質裂解物，且自每一樣品中分離總RNA。如實例8中所述實施SDS-PAGE、西方墨點法及qPCR。 步驟3：增殖及帕博西尼恢復分析中之挽救
如實例4中所述，實施集落形成分析以評估直接增殖及自帕博西尼誘導之細胞週期停滯之恢復。 結果：
KAT6A敲低導致 ESR1轉錄本( 圖 12B)及ERα蛋白質( 圖 12A)以及細胞生長( 圖 12C)顯著減少。然而， ESR1之異位表現足以在KAT6A耗盡存在下部分恢復細胞生長。此外， ESR1之再表現亦部分地恢復T47D細胞自藉由300 nM帕博西尼與KAT6A耗盡之組合所致細胞週期停滯之恢復( 圖 12D)。該等資料證實，ERα單獨或與帕博西尼組合在KAT6A介導之T47D細胞之生長抑制中起至關重要之作用。 實例 10 ： KAT6 小分子抑制劑與帕博西尼之組合影響 ER+ 乳癌細胞株之增殖及恢復
利用小分子KAT6抑制劑之劑量滴定處理證實KAT6A之催化功能係ER+乳癌細胞增殖及自帕博西尼停滯中恢復所需，此類似於利用KAT6A之RNAi敲低所獲得之結果。 材料及方法：
根據如實例4中所述之增殖及帕博西尼恢復集落形成分析，用化合物C及化合物D在T47D及ZR-75-1細胞(ATCC)中實施劑量滴定處理。
將細胞以低密度平鋪在6孔培養皿中，且於37℃、5% CO 2下附著隔夜。次日，與增殖組平行，將帕博西尼以300 nM之最終濃度添加至另一組板中，該組用作帕博西尼恢復組。向增殖板及帕博西尼恢復板中，以增加之劑量向每一孔中添加DMSO或KAT6抑制劑。每週兩次更新培養基及KAT6抑制劑。將細胞經藥物處理培養約兩週，直至DMSO處理之孔達到鋪滿。在處理結束時，用磷酸鹽緩衝鹽水將細胞洗滌一次，固定且用SRB染色以進行顯現，接著進行定量。對於用KAT6抑制劑共處理之帕博西尼恢復分析，將細胞用帕博西尼及KAT6抑制劑二者處理兩週。在處理結束時，用完全培養基將細胞洗滌三次，以去除帕博西尼及KAT6抑制劑，且使其恢復，直至DMSO處理之細胞達到至少80%鋪滿。將孔固定，且用SRB染色以進行顯現，接著進行定量。為了定量染色，將經染色細胞溶解於2 mL 10 mM Tris-HCl (pH 7.5)中，且在振盪器上振盪10 min。接著將樣品用10 mM Tris-HCl (pH 7.5)稀釋，轉移至96孔微量滴定板(體積為100 µL)，且在SpetraMax上於565 nm處讀取。
當作為單一劑處理時，化合物C對T47D細胞生長具有細胞抑制性，達成約40%之最大生長降低( 圖 13A)。然而，化合物C與300 nM帕博西尼之共處理顯著增強其阻斷細胞自帕博西尼誘導之細胞週期停滯中恢復之能力。相比之下，化合物C表現出對ZR75-1細胞之生長之強劑量依賴性細胞毒性效應，且在約3.9 nM下達到50%之生長抑制。當在300 nM帕博西尼存在下，用濃度增加之化合物C處理ZR75-1細胞時，抗增殖作用顯著增強( 圖 13B)。在帕博西尼存在或不存在下，對於化合物D觀察到相似的對T47D細胞之細胞抑制作用及對ZR75-1之細胞毒性作用，但與化合物C相比，效力降低( 圖 13C 及圖 13D)。 結果：
與單獨用KAT6小分子抑制劑處理相比，用KAT6小分子抑制劑與帕博西尼之組合處理證實對該等ER+乳癌細胞之生長抑制的顯著提高之效力，表明在細胞增殖中對KAT6A催化功能之強依賴性。更重要地，該等KAT6抑制劑在阻斷細胞自細胞週期停滯中恢復方面展現出與帕博西尼之協同協作。 實例 11 ： KAT6 抑制劑處理導致 ER+ 乳癌細胞中雌激素受體 α 之耗盡
利用小分子KAT6抑制劑之劑量滴定處理證實KAT6抑制劑下調ER+乳癌細胞中之ERα表現，此類似於利用KAT6A之RNAi敲低所獲得之結果。 材料及方法：
在T47D細胞(ATCC)中用化合物C及化合物D實施劑量滴定處理。
將細胞以每孔10,000個細胞接種至6孔培養皿中，且於37℃、5% CO 2下附著隔夜。次日，除了作為媒劑對照之DMSO外，亦將化合物C或化合物D以增加之濃度添加至孔中。將細胞培養14天，每週兩次(每3-4天一次)更新培養基及KAT6抑制劑。在藥物處理結束時，經由胰蛋白酶化收集一百萬個細胞用於獲取蛋白質裂解物。將細胞在100 µL自4×LDS緩衝液(ThermoFisher目錄編號NP0009)稀釋之1×LDS緩衝液中用還原劑(ThermoFisher目錄編號NP0007)裂解。隨後對裂解物進行超音波處理且加載至NuPAGE 4-12% Bis-Tris凝膠(ThermoFisher，目錄編號NP0321BOX)上，接著進行電泳。接著將凝膠轉移至硝酸纖維素膜(iBlot2, ThermoFisher)上。將膜封閉，且於4℃下與以下抗體孵育隔夜：抗ERα (D8H8)兔mAb (編號8644，Cell Signaling)及抗β-肌動蛋白(8H10D10)小鼠mAb (Cell Signaling，編號3700S)。次日，在1×TBST (含0.1% Tween20)緩衝液(藉由將10×Tris緩衝鹽水(TBS) (BIO-RAD編號1706435)稀釋10倍且將10% Tween 20 (BIO-RAD編號1610781)稀釋100倍來製備)中進行充分洗滌後，隨後用用於ERα之辣根過氧化物酶偶聯之抗兔二級抗體(Cell Signaling編號7074P2)及用於β-肌動蛋白之HRP連接之抗小鼠IgG二級抗體(Cell Signaling編號7076)對膜進行點漬。依照製造商之說明書，藉由增強之化學發光(ECL)系統(Thermo Scientific)對條帶進行顯現。隨後，用1×TBST+0.1% Tween 20將該膜之用抗β-肌動蛋白抗體探測到之部分洗滌3次，以完全洗掉ECL。接著將該膜於振盪器上於室溫下用抗週期蛋白D1兔mAb (Cell Signaling，編號2922S)探測2小時，接著進行洗滌且用HRP連接之抗兔二級抗體(Cell Signaling，編號7074P2)探測。實施ECL以顯現膜上之條帶。 結果：
用化合物C ( 圖 14A)或化合物D ( 圖 14B)處理導致ERα及週期蛋白D1二者之劑量依賴性耗盡，其中化合物C比化合物D更強效。與兩種蛋白質之降低一致，藉由qPCR量測之 ESR1及 CCND1(其編碼週期蛋白D1) mRNA亦表現出藉由用化合物D處理所致之劑量依賴性降低( 圖 14C 及圖 14D)。該資料顯示，調節ERα表現需要KAT6A之催化功能，此與用KAT6A敲低獲得之結果類似。 實例 12 ： KAT6 抑制劑與帕博西尼協同抵抗 ER+ 乳癌細胞
評價KAT6小分子抑制劑與帕博西尼之組合之活體外抗增殖作用。 材料及方法：
以下細胞株係自ATCC (Manassas, VA)獲得且自最初購買後六個月內製成之冷凍原液中生長：T47D、ZR75-1、MCF7及CAMA1。根據供應商指南維持細胞。
將細胞以每孔1000個細胞(對於T47D、CAMA1或MCF7)及2000個細胞(對於ZR75-1)接種至96孔板中，且在含有10% FBS及1×青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中附著隔夜。次日，在一定濃度範圍內用存於基質中之化合物C、化合物E或氟維司群+帕博西尼處理板。除兩個具有用DMSO處理之對照的孔之外，在稀釋系列中，在整個板上水平地將個別KAT6抑制劑自1000 nM (對於T47D、CAMA1及MCF7)及自250 nM (對於ZR75-1)稀釋四倍，總共8個劑量。除DMSO對照之外，在整個板上水平地將氟維司群自100 nM (對於T47D及CAMA1)、300 nM (對於ZR75-1)及自1.235 nM (對於MCF7)稀釋三倍，總共8個點。除DMSO對照之外，在整個板上豎直地將帕博西尼自500 nM (對於T47D、CAMA1及ZR75-1)及自167 nM (對於MCF7)稀釋三倍，總共5個點。每三天更新培養基及化合物，持續總共10天。
在處理結束時，根據製造商之方案，使用CyQUANT Direct (ThermoFisher，目錄編號C35011)將細胞核染色，且使用Celigo S成像細胞計數器(Nexcelom BioScience)進行直接細胞計數。藉由將來自化合物處理孔中之細胞計數以DMSO/DMSO對照孔中之細胞計數作正規化來計算生長抑制百分比。使用Chalice Bioinformatics軟體(Horizon Discovery)計算Loewe可加性評分(Loewe, 1926)，以供協同作用分析。協同作用評分源自於Chalice軟體(Lehar，2009)中根據Loewe可加性模型計算之過度抑制2D矩陣(Excess Inhibition 2D matrix)。大於1之值指示組合之協同作用，而小於1之值指示拮抗作用。 結果：
化合物C或化合物E與帕博西尼之組合處理在T47D、ZR-75-1、CAMA1及MCF7細胞中表現出對細胞生長之協同抑制( 表 3)。使用Loewe可加性(ADD)模型對組合資料之分析顯示，利用該等組合所達成之生長抑制水準係協同的。化合物C或化合物E與帕博西尼之協同作用等效於在T47D、CAMA1或MCF7細胞中亦及在ZR75-1細胞(其中氟維司群與帕博西尼不協同)中觀察到的帕博西尼加氟維司群之組合之協同作用( 表 3)。 表 3
細胞株 氟維司群+帕博西尼(第10天) 化合物C+帕博西尼(第10天) 化合物E+帕博西尼(第10天) 化合物E+氟維司群(第13天) 化合物E+氟維司群(第10天)
T47D 4.19 4.39 3.89 6.47 2.69
T47D 2.99 N/A 4.38 N/A N/A
ZR75-1 0.77 3.01 2.90 1.45 1.64
CAMA1 3.36 3.72 3.93 9.16 1.46
MCF7 2.92 3.72 2.95 3.20 4.36
實例 13 ： KAT6 抑制劑與氟維司群協同抵抗 ER+ 乳癌細胞
評價KAT6小分子抑制劑與氟維司群之組合之活體外抗增殖作用。 材料及方法：
實驗設計提供於實例12中，不同之處在於使用氟維司群替代帕博西尼。除兩個具有用DMSO處理之對照的孔之外，在稀釋系列中，在整個板上水平地將化合物E自1000 nM稀釋四倍，總共8個劑量。除DMSO對照之外，在整個板上豎直地將氟維司群自100 nM (對於T47D、CAMA1及ZR75-1)及自1.563 nM (對於MCF7)稀釋四倍，總共5個點。每三天更新培養基及化合物，持續13天。
在處理結束時，根據製造商之方案，使用CyQUANT Direct (ThermoFisher，目錄編號C35011)將細胞核染色，且使用Celigo S成像細胞計數器(Nexcelom BioScience)進行直接細胞計數。藉由將來自化合物處理孔中之細胞計數以DMSO/DMSO對照孔中之細胞計數作正規化來計算生長抑制百分比。使用Chalice Bioinformatics軟體(Horizon Discovery)計算Loewe可加性評分(Loewe, 1926)，以供協同作用分析。協同作用評分源自於Chalice軟體(Lehar，2009)中根據Loewe可加性模型計算之過度抑制2D矩陣。大於1之值指示組合之協同作用，而小於1之值指示拮抗作用。 結果：
化合物E與氟維司群之組合處理在抑制所有四種細胞株(T47D、ZR-75-1、CAMA1及MCF7)之增殖方面表現出協同效應( 表 3)。 實例 14 ： KAT6 抑制劑與選擇性 CDK4 抑制劑協同抵抗 ER+ 乳癌細胞
評價KAT6小分子抑制劑與選擇性CDK4抑制劑(化合物F)之組合之活體外抗增殖作用。 材料及方法：
根據實例12之程序，將細胞以每孔1000個細胞(對於T47D、CAMA1或MCF7)及2000個細胞(對於ZR75-1)接種至96孔板中，且在含有10% FBS及1×青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中附著隔夜。次日，在一定濃度範圍內用存於基質中之氟維司群、化合物C或化合物E與化合物F處理板。除兩個具有用DMSO處理之對照的孔之外，在稀釋系列中，在整個板上水平地將個別KAT6抑制劑自1000 nM (對於T47D、CAMA1及MCF7)及自250 nM (對於ZR75-1)稀釋四倍，總共8個劑量。除DMSO對照之外，在整個板上水平地將氟維司群自300 nM (對於ZR75-1)、100 nM (對於T47D及CAMA1)及自1.235 nM (對於MCF7)稀釋三倍，總共8個點。除DMSO對照之外，在整個板上豎直地將化合物F自500 nM (對於T47D、CAMA1及ZR75-1)及自167 nM (對於MCF7)稀釋三倍，總共5個點。
每三天更新培養基及化合物，持續10天。在處理結束時，根據製造商之方案，使用CyQUANT Direct (ThermoFisher，目錄編號C35011)將細胞核染色，且使用Celigo S成像細胞計數器(Nexcelom BioScience)進行直接細胞計數。藉由將來自化合物處理孔中之細胞計數以DMSO/DMSO對照孔中之細胞計數作正規化來計算生長抑制百分比。使用Chalice Bioinformatics軟體(Horizon Discovery)計算Loewe可加性評分(Loewe, 1926)，以供協同作用分析。協同作用評分( 表 4)源自於Chalice軟體(Lehar，2009)中根據Loewe可加性模型計算之過度抑制2D矩陣。大於1之值指示組合之協同作用，而小於1之值指示拮抗作用。 結果：
化合物C或化合物E與選擇性CDK4抑制劑(化合物F)之組合處理協同抑制T47D、ZR-75-1、CAMA1及MCF7細胞之生長( 表 4)。 表 4
細胞株 氟維司群+化合物F 化合物C+化合物F 化合物E+化合物F
T47D 5.77 3.00 2.82
ZR75-1 0.14 2.83 2.80
CAMA1 2.50 2.64 2.69
MCF7 3.20 2.73 2.80
實例 15 ： KAT6 抑制劑及帕博西尼之組合克服由 ER+ 乳癌細胞中之 ESR1 突變引起之抗性機制
研究 ESR1轉錄及ER依賴性基因之直接抑制，以確定作為單一劑之KAT6抑制劑或其與帕博西尼之組合是否克服雌激素受體-α (ERα)之突變，此係對內分泌療法之主要抗性機制。 材料及方法：
利用藉由CRISPR/CAS9進行之基因編輯，將臨床相關之 ESR1突變(Y537S及D538G)個別地及一起引入至T47D細胞(ATCC)中處於天然啟動子控制下之內源性 ESR1基因中。 步驟3：活體外藥物處理中T47D ESR1突變純系之表徵
每一突變純系係藉由其對氟維司群及KAT6抑制劑之反應來評價( 表 5)。具有Y537S、D538G或Y537S/D538G之純系表現出對氟維司群之抗性，其細胞增殖IC50相對於親代細胞株分別增加3-17、3-11及22-100倍( 圖 15A 及圖 15B)。相比之下，當與親代細胞株相比時，具有Y537S、D538G或Y537S/D538G突變之純系表現出對帕博西尼( 圖 15A 及圖 15B)之等效敏感性、以及對KAT6抑制劑化合物C ( 圖 15A)或化合物D ( 圖 15B)之增強敏感性。此外，該等突變純系保持對帕博西尼與化合物C之組合( 圖 15A)及帕博西尼與化合物D之組合( 圖 15B)敏感。 表 5
名稱 純系編號
親代 T47D
Y537S-1 SC編號1-4
Y537S-2 SC編號1-11
Y537S-3 SC編號4-11
D538G-1 SC編號2-2
D538G-2 SC編號2-5
D538G-3 SC編號2-13
Y537S_D538G-1 SC編號3-6
Y537S_D538G-2 SC編號3-9
Y537S_D538G-3 SC編號3-12
結果：
上文所研究之具有 ESR1突變之T47D細胞展示出對氟維司群之降低敏感性，但與T47D親代細胞相似，仍保持對KAT6抑制劑敏感，該等KAT6抑制劑在活體外作為單一劑及與帕博西尼組合。該等結果證實，作為單一劑之KAT6抑制劑或其與帕博西尼組合克服了由ESR1突變引起之抗性機制。 實例 16 ： KAT6 抑制劑與帕博西尼協同抵抗具有臨床相關 ESR1 突變之 ER+ 乳癌細胞
實施帕博西尼組合研究，以確定臨床相關 ESR1突變之敲入是否改變ER+乳癌細胞中KAT6抑制劑與帕博西尼之間之協同作用。 材料及方法：
用 ESR1突變純系(Y537S、D538G及雙重Y537S_D538G)實施帕博西尼組合研究，以評估帕博西尼與KAT6抑制劑之間之協同作用，如實例12中所述。
將細胞以每孔1000個細胞接種至96孔板中，且在含有10% FBS及1×青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中附著隔夜。次日，在一定濃度範圍內用存於基質中之氟維司群、化合物C或化合物E與帕博西尼處理板。除兩個具有用DMSO處理之對照的孔之外，在稀釋系列中，在整個板上水平地將每一KAT6抑制劑自1000 nM稀釋四倍，總共8個劑量。除DMSO對照之外，在整個板上水平地將氟維司群自100 nM稀釋三倍，總共8個點。除DMSO對照之外，在整個板上豎直地將帕博西尼自500 nM稀釋三倍，總共5個點。每三天更新培養基及化合物，持續總共10天。
在處理結束時，根據製造商之方案，使用CyQUANT Direct (ThermoFisher，目錄編號C35011)將細胞核染色，且使用Celigo S成像細胞計數器(Nexcelom BioScience)進行直接細胞計數。藉由將來自化合物處理孔中之細胞計數以DMSO/DMSO對照孔中之細胞計數作正規化來計算生長抑制百分比。使用Chalice Bioinformatics軟體(Horizon Discovery)計算Loewe可加性評分(Loewe, 1926)，以供協同作用分析。協同作用評分源自於Chalice軟體(Lehar，2009)中根據Loewe可加性模型計算之過度抑制2D矩陣。大於1之值指示組合之協同作用，而小於1之值指示拮抗作用。 結果：
當與親代野生型比較時，由於突變純系對氟維司群之敏感性降低，因此氟維司群及帕博西尼之間之協同降低。然而， ESR1突變不影響帕博西尼與KAT6抑制劑之間之協同作用，如藉由協同作用評分( 表 6)所示。
該等資料證實，KAT6抑制劑與帕博西尼之組合提供了克服對用於治療乳癌之內分泌療法之臨床相關抗性的機制。 表 6
細胞株 氟維司群 + 帕博西尼 化合物 C+ 帕博西尼 化合物 D+ 帕博西尼 化合物 E+ 帕博西尼
親代 2.99 3.38 2.23 4.38
Y537S 1.88 4.00 3.35 3.54
D538G 1.56 5.66 4.10 7.13
Y537S_D538G (1) 1.38 5.35 2.94 5.53
Y537S_D538G (2) 1.34 4.06 2.44 4.59
實例 17 ： ER+ 乳癌細胞中藉由帕博西尼下調之 ESR1 表現
進一步研究 ESR1基因表現，此係KAT6抑制劑與帕博西尼之間之協同作用的潛在分子機制。 材料及方法：
如實例6及實例7中所述，藉由微陣列( 圖 16A)及RNA-Seq ( 圖 16B)於T47D細胞中實施基因表現剖析研究。
將T47D (ATCC)及MCF7細胞分別用作為單一劑之帕博西尼及其與化合物C之組合處理。將細胞接種至6孔培養板中，且使其在37℃、5% CO 2下附著隔夜。次日，將帕博西尼以500 nM與DMSO或20 nM化合物添加至培養基中。每3天更新培養基。在處理3天、6天及8天時，針對蛋白質及RNA裂解物收穫細胞。
使蛋白質樣品經受SDS-PAGE電泳及西方墨點法，以探測磷酸Rb (Ser780) (Cell Signaling目錄編號9307S)、Rb (Cell Signaling目錄編號9309S)、ERα (Cell Signaling目錄編號2922S)及β-肌動蛋白(Cell Signaling目錄編號3700)。 結果：
在所有三個時間點，帕博西尼皆有效抑制兩種細胞株中Rb蛋白質之磷酸化( 圖 16C)。此外，與藉由微陣列或RNA-Seq進行之基因剖析研究一致，帕博西尼處理導致ERα蛋白質水準自第3天至第8天逐漸降低，且該降低在兩種細胞株中在8天處理後皆達到約50%。
帕博西尼及化合物C之組合處理導致ERα水準之顯著降低( 圖 16C)。ERα蛋白質之降低與藉由qPCR量測之 ESR1mRNA水準之降低一致( 圖 16D)。
結果證實，作為單一劑之帕博西尼及作為單一劑之KAT6抑制劑使 ESR1mRNA降低，其中KAT6抑制劑表現出更大降低。帕博西尼與KAT6抑制劑之組合表現出 ESR1轉錄本之顯著減少( 圖 16A)，此與其協同抗腫瘤組合活性相關。 實例 18 ： KAT6 抑制劑與帕博西尼及氟維司群在 ER+ 乳癌患者來源之異種移植物 (PDX) 模型中表現出活體內組合益處
在ER+乳癌之兩個臨床相關、患者來源之異種移植物(PDX)模型中實施活體內研究，以確定KAT6抑制劑在與帕博西尼及氟維司群組合使用時，是否能提供額外之抗腫瘤功效益處。 材料及方法：
在兩種ER+乳癌PDX模型(ST340及ST941)中實施利用帕博西尼、氟維司群及KAT6抑制劑(化合物E) (KAT6i)之組合研究。對於 ESR1，ST340係野生型。ST941在 ESR1之配位體結合結構域(LBD)中具有活化之突變Y537S，該突變與臨床上對內分泌療法之抗性相關。兩項研究皆由XenoSTART (San Antonio, Texas)進行，其中對6-12週齡雌性無胸腺裸小鼠(JAX，庫存編號007850)皮下植入約70 mg腫瘤片段。在整個研究持續時間中，經由飲用水向動物隨意補充外源性雌二醇。每週兩次獲取腫瘤量測值及動物重量，且當平均腫瘤體積(TV，公式：寬度 2×長度×0.5)達到150-300 mm 3時，對動物進行分層並納入研究。
每項研究含有8個治療組，每組n=10隻動物。各組如下：1)媒劑(5% DMSO / 40% PEG300 / 55% 1×PBS)、2)化合物E、3)帕博西尼、4)氟維司群、5)帕博西尼+氟維司群、6)化合物E+氟維司群、7)化合物E+帕博西尼及8)化合物E+帕博西尼+氟維司群。劑量水準、途徑及方案之細節列於 表 7中。化合物及調配物細節列於 表 8中。動物保持研究並繼續治療直至每一組之平均腫瘤體積達到約1500 mm 3。此時，投與最終劑量，處死動物，且收集終末樣品。在投用第14天以及再次在投用最後一天於第0、3及7小時(n = 3/時間點)自各組收集血液微量樣品用於藥物動力學(PK)分析。
分別在第21天及第17天針對ST340及ST941計算與媒劑組有關之腫瘤生長抑制(TGI)，其中TGIδ = 1 – (經治療 t–經治療 0)/(參考 t– 參考 0)。使用共變異數分析(ANCOVA)確定比較組間TGI百分比時之統計顯著性。相對於研究起始(治療第0天)時之開始體重計算體重變化。 表 7. 研究設計及投用細節
組 N 治療 劑量 (mg/kg) 途徑 時間表
1 10 媒劑 -- 經口 QD
2 10 化合物E 3 經口 QD
3 10 帕博西尼 10 經口 BID
4 10 氟維司群 10 皮下 (Q7D×4 + LD*)×3
5 10 帕博西尼 10 經口 BID
氟維司群 10 皮下 (Q7D×4 + LD*)×3
6 10 化合物E 3 經口 QD
氟維司群 10 皮下 (Q7D×4 + LD*)×3
7 10 化合物E 3 經口 QD
帕博西尼 10 經口 BID
8 10 化合物E 3 經口 QD
帕博西尼 10 經口 BID
氟維司群 10 皮下 (Q7D×4 + LD*)×3
* LD =欲在每一新投用週期(投用週期=1個月)之第3天投與之加載劑量。 表 8. 測試製品及調配物
測試製品 媒劑
化合物E 5% DMSO / 40% PEG300 / 55% 1× PBS
氟維司群 花生油
帕博西尼 於水中之0.5% MC A4M
結果：
TGI分析顯示，氟維司群與媒劑相比，僅產生約20%之生長抑制，且在ST340或ST941中皆不顯著( 表 9 、表 12)，表明該等模型在很大程度上對ER拮抗作用不敏感。由於ST340來源於先前用HER2抑制劑治療之患者，且ST941含有 ESR1活化突變，因此缺乏對氟維司群之反應與該等模型之先前分子特徵一致。兩種模型對藉由帕博西尼所致之CDK4/6抑制亦僅有中等反應，與媒劑相比，產生約40%之TGI。用化合物E進行單一劑治療之作用亦係中等，在ST340中所見之功效(55%， 表 9)稍優於在ST941中所見之功效(35%， 表 12)。
三種劑中之每一者當用作單一劑時，僅展現出低至中等之功效，而在組合組中觀察到更大之腫瘤生長抑制及生長延遲( 圖 17A 、圖 18A)。在雙重組合中，化合物E+帕博西尼具有最強之抗腫瘤作用，在ST340及ST941中分別產生75%及67%之TGI ( 表 9 、表 12)。兩項研究亦表明，化合物E (KAT6i)+氟維司群係最不有效之組合，且氟維司群在兩種模型中皆未帶來太多額外之功效( 圖 17A 、圖 18A)。然而，當氟維司群作為化合物E+帕博西尼+氟維司群三重組合之一部分投與時，功效進一步增強，顯示出ST340中之78%抑制及ST941中之72%抑制之最強抗腫瘤功效。儘管三重組合極佳，但當與化合物E+帕博西尼或帕博西尼+氟維司群相比時，其並未達到統計顯著性( 表 10 、表 13)。
兩項研究中之健康及體重監測表明，任一治療組中之平均體重減輕量不超過10% ( 圖 17B 、圖 18B 、表 11 、表 14)。化合物E、帕博西尼及氟維司群之所有組合皆耐受良好，且未觀察到與藥物相關之死亡。總之，該等結果證實，在相對抵抗ER或CDK4/6抑制之模型中，與媒劑相比以及與單一劑護理標準相比，與KAT6抑制劑化合物E之組合治療係耐受且有效的。 表 9. 相較於媒劑 ( 組 1) 之 PDX ST340 TGI 結果
組 T x 平均值±SEM ( 第21 天) %TGI δ p 值(ANCOVA) 顯著
1 媒劑 1673 ± 236 -- -- --
2 化合物E 882 ± 86 55.4% 0.000282 是
3 帕博西尼 1051.4 ± 134 43.7% 0.00466 是
4 氟維司群 1370 ± 195 21.3% 0.121326 否
5 帕博西尼+氟維司群 720 ± 70 66.8% 3.39E-06 是
6 化合物E+氟維司群 750 ± 76 64.8% 7.40E-06 是
7 化合物E+帕博西尼 605 ± 85 74.9% 1.40E-08 是
8 化合物E+帕博西尼+氟維司群 568 ± 56 77.6% 8.11E-09 是
表 10. 跨組比較之 PDX ST340 統計顯著性
比較( 第21 天) p 值(ANCOVA) 顯著
化合物E 化合物E+氟維司群 0.301643 否
化合物E 化合物E+帕博西尼 0.010465 是
化合物E 化合物E+帕博西尼+氟維司群 0.007319 是
帕博西尼 帕博西尼+氟維司群 0.031959 是
帕博西尼 化合物E+帕博西尼 0.000647 是
帕博西尼 化合物E+帕博西尼+氟維司群 0.000421 是
化合物E+帕博西尼+氟維司群 帕博西尼+氟維司群 0.134797 否
化合物E+帕博西尼+氟維司群 化合物E+氟維司群 0.089556 否
化合物E+帕博西尼+氟維司群 化合物E+帕博西尼 0.89567 否
表 11. 以體重計之 PDX ST340 變化
組 治療 第21 天之平均體重變化 最大平均體重損失
1 媒劑 +5% -1% 第17天
2 化合物E -2% -4% 第3天
3 帕博西尼 -2% -3% 第17天
4 氟維司群 +5% -2% 第3天
5 帕博西尼+氟維司群 -1% -5% 第14天
6 化合物E+氟維司群 -1% -4% 第14天
7 化合物E+帕博西尼 -3% -3% 第21天
8 化合物E+帕博西尼+氟維司群 -5% -7% 第17天
表 12. 相較於媒劑 ( 組 1) 之 PDX ST941 TGI 結果
組 治療 平均值±SEM ( 第17 天) %TGI δ p 值(ANCOVA) 顯著
1 媒劑 1804 ± 151 -- -- --
2 化合物E 1232 ± 129 35.2% 0.079115 否
3 帕博西尼 1156 ± 152 39.8% 0.048799 是
4 氟維司群 1490 ± 190 19.4% 0.161559 否
5 帕博西尼+氟維司群 853 ± 132 58.4% 5.87E-05 是
6 化合物E+氟維司群 1245 ± 81 34.4% 0.099042 否
7 化合物E+帕博西尼 724 ± 63 66.6% 0.000796 是
8 化合物E+帕博西尼+氟維司群 632 ± 39 72.0% 0.000279 是
表 13. 跨組比較之 PDX ST941 統計顯著性
比較( 第17 天) p 值(ANCOVA) 顯著
化合物E 化合物E+氟維司群 0.899396 否
化合物E 化合物E+帕博西尼 0.06705 否
化合物E 化合物E+帕博西尼+氟維司群 0.031854 是
帕博西尼 帕博西尼+氟維司群 0.019082 是
帕博西尼 化合物E+帕博西尼 0.112584 否
帕博西尼 化合物E+帕博西尼+氟維司群 0.056768 是
化合物E+帕博西尼+氟維司群 帕博西尼+氟維司群 0.64545 否
化合物E+帕博西尼+氟維司群 化合物E+氟維司群 0.023433 是
化合物E+帕博西尼+氟維司群 化合物E+帕博西尼 0.743358 否
表 14. 以體重計之 PDX ST941 變化
組 治療 第17 天之平均體重變化 最大平均體重損失
1 媒劑 +1% -4% 第7天
2 化合物E +5% -4% 第11天
3 帕博西尼 -1% -3% 第14天
4 氟維司群 0% -5% 第11天
5 帕博西尼+氟維司群 -4% -6% 第14天
6 化合物E+氟維司群 0% -5% 第14天
7 化合物E+帕博西尼 -3% -3% 第17天
8 化合物E+帕博西尼+氟維司群 -6% -7% 第14天
圖1A顯示在去除帕博西尼處理後T747D ER+乳癌細胞中增殖之細胞之數目。 圖1B顯示在去除帕博西尼處理後MCF7 ER+乳癌細胞中增殖之細胞之數目。 圖2顯示用於鑑別在帕博西尼處理期間可逆增殖停滯所需基因之彙集RNAi篩選之概要。 圖3A顯示用於驗證KAT6A作為ER+乳癌細胞增殖及自帕博西尼停滯恢復所需之表觀遺傳酶的工作流程。 圖3B顯示T47D及ZR75-1 ER+乳癌細胞中之增殖集落形成分析及帕博西尼恢復集落形成分析之結果。 圖4A顯示MCF7 ER+乳癌細胞中之增殖集落形成分析之結果。 圖4B顯示MCF7 ER+乳癌細胞中之帕博西尼恢復分析之結果。 圖5A顯示CAMA1 ER+乳癌細胞中之增殖集落形成分析之結果。 圖5B顯示在進行KAT6A敲低14天後CAMA1 ER+乳癌細胞中之KAT6A_5、KAT6A_6、shCB3及KAT6A_10_1u之每一培養物之細胞數目。 圖6顯示CAMA1細胞在KAT6A敲低後之形態。 圖7A顯示KAT6A敲低在EFM192A ER+乳癌細胞中具有對增殖之中等效應，以及在與100 nM帕博西尼組合時之實質性合成致死效應。 圖7B顯示EFM192A ER+乳癌細胞中藉由shKAT6A_5及shKAT6A_6在mRNA層面對KAT6A之有效敲低。 圖7C顯示EFM192A ER+乳癌細胞中藉由shKAT6A_5及shKAT6A_6二者在蛋白質層面對KAT6A之有效敲低。 圖8A顯示化合物A抑制T47D ER+乳癌細胞之增殖。 圖8B顯示化合物A及帕博西尼之組合阻斷T47D ER+乳癌細胞自帕博西尼生長停滯之恢復。 圖8C顯示化合物B抑制T47D ER+乳癌細胞之增殖。 圖8D顯示化合物B及帕博西尼之組合阻斷T47D ER+乳癌細胞自帕博西尼生長停滯之恢復。 圖9顯示化合物A抑制增殖並阻斷ZR-75-1 ER+乳癌細胞自帕博西尼生長停滯之恢復。 圖10顯示作為單一劑之化合物A及其與帕博西尼之組合抑制MCF7 ER+乳癌細胞自帕博西尼生長停滯之恢復。 圖11A顯示T47D、ZR75-1及CAMA1 ER+乳癌細胞中之KAT6A敲低之結果。 圖11B顯示T47D、ZR75-1及CAMA1 ER+乳癌細胞中之 ESR1mRNA之降低。 圖11C顯示T47D、ZR75-1及CAMA1 ER+乳癌細胞中之ERα蛋白質之降低。 圖12A顯示KAT6A敲低導致T47D ER+乳癌細胞中之ERα蛋白質之顯著降低且ESR1自異位啟動子之再表現恢復ERα蛋白質水準。 圖12B顯示KAT6A敲低導致T47D ER+乳癌細胞中之ESR1轉錄本之顯著降低且ESR1自異位啟動子之再表現恢復ESR1轉錄本水準。 圖12C顯示KAT6A敲低導致T47D ER+乳癌細胞中之細胞生長之顯著降低，且ESR1自異位啟動子之再表現在KAT6A耗盡存在下恢復細胞生長。 圖12D顯示 ESR1之再表現部分地恢復T47D細胞自因帕博西尼與KAT6A耗盡之組合所致細胞週期停滯之恢復。 圖13A顯示化合物C及帕博西尼之組合抑制細胞生長並阻斷T47D ER+乳癌細胞之恢復。 圖13B顯示化合物C及帕博西尼之組合抑制細胞生長並阻斷ZR75-1 ER+乳癌細胞之恢復。 圖13C顯示化合物D及帕博西尼之組合抑制細胞生長並阻斷T47D ER+乳癌細胞之恢復。 圖13D顯示化合物D及帕博西尼之組合抑制細胞生長並阻斷ZR75-1 ER+乳癌細胞之恢復。 圖14A顯示化合物C之處理導致T47D ER+乳癌細胞中ERα及週期蛋白D1二者之劑量依賴性耗盡。 圖14B顯示化合物D之處理導致T47D ER+乳癌細胞中ERα及週期蛋白D1二者之劑量依賴性耗盡。 圖14C顯示化合物D導致T47D ER+乳癌細胞中 ESR1及 CCND1mRNA之劑量依賴性耗盡，如藉由qPCR所量測。 圖14D顯示化合物D導致T47D ER+乳癌細胞中 ESR1及 CCND1mRNA之劑量依賴性耗盡，如藉由qPCR所量測。 圖15A顯示在T47D ER+乳癌細胞中Y537S、D538G及Y537S/D538突變對作為單一劑之氟維司群、帕博西尼及化合物C以及其與帕博西尼之組合之敏感性。 圖15B顯示在T47D ER+乳癌細胞中Y537S、D538G及Y537S/D538突變對作為單一劑之氟維司群、帕博西尼及化合物D以及其與帕博西尼之組合之敏感性。 圖16A顯示在T47D ER+乳癌細胞中藉由作為單一劑及呈組合之帕博西尼及化合物A對 ESRImRNA之降低。 圖16B顯示在T47D ER+乳癌細胞中藉由作為單一劑之帕博西尼及其與化合物C之組合對 ESRImRNA之降低。 圖16C顯示在T47D及MCF7 ER+乳癌細胞中藉由作為單一劑之帕博西尼及其與化合物C之組合對ERα水準之降低。 圖16D顯示在T47D及MCF7 ER+乳癌細胞中藉由作為單一劑之帕博西尼及其與化合物C之組合對 ESR1mRNA水準之降低，如藉由qPCR所量測。 圖17A顯示藉由作為單一劑以及呈雙重及三重組合之化合物E、帕博西尼及氟維司群於ST340 PDX模型中對腫瘤生長之抑制及對生長之延遲。 圖17B顯示作為單一劑以及呈雙重及三重組合之化合物E、帕博西尼及氟維司群於ST340 PDX模型中之耐受性。 圖18A顯示藉由作為單一劑以及呈雙重及三重組合之化合物E、帕博西尼及氟維司群於ST941 PDX模型中對腫瘤生長之抑制及對生長之延遲。 圖18B顯示作為單一劑以及呈雙重及三重組合之化合物E、帕博西尼及氟維司群於ST941 PDX模型中之耐受性。

Claims (25)

  1. 一種用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑，及 a)      一定量之週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)抑制劑；或 b)      一定量之抗雌激素；或 c)      一定量之CDK4抑制劑及一定量之抗雌激素； 其中該等量一起在治療癌症方面治療有效。
  2. 一種克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之KAT6抑制劑及視情況一定量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在克服對內分泌療法之臨床抗性方面治療有效。
  3. 如請求項2之方法，其中該內分泌療法用於治療癌症。
  4. 如請求項1或請求項3之方法，其中該癌症係乳癌。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該KAT6抑制劑係KAT6A抑制劑。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該KAT6抑制劑係2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該KAT6抑制劑係2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該CDK4抑制劑係CDK4選擇性抑制劑或CDK4/6抑制劑。
  9. 如請求項8之方法，其中該CDK4抑制劑係CDK4選擇性抑制劑。
  10. 如請求項9之方法，其中該CDK4選擇性抑制劑係1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項8之方法，其中該CDK4抑制劑係CDK4/6抑制劑。
  12. 如請求項11之方法，其中該CDK4/6抑制劑係阿貝西尼(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)或帕博西尼(palbociclib)或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗雌激素係氟維司群(fulvestrant)或來曲唑(letrozole)。
  15. 如請求項14之方法，其中該抗雌激素係氟維司群。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該患者係人類。
  17. 一種離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑，其用於用以治療癌症之方法，該方法進一步包括投與： a)      週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)抑制劑；或 b)      抗雌激素；或 c)      CDK4抑制劑及抗雌激素。
  18. 一種離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑，其用於克服對內分泌療法之臨床抗性之方法，該方法視情況進一步包括投與CDK4抑制劑。
  19. 一種離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑之用途，其用於製造用以與以下各項組合用於治療癌症之藥劑： a)      週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)抑制劑；或 b)      抗雌激素；或 c)      CDK4抑制劑及抗雌激素。
  20. 一種離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑之用途，其用於製造藥劑，該藥劑視情況與CDK4抑制劑組合，用於克服對內分泌療法之臨床抗性，較佳地其中該內分泌療法用於治療癌症。
  21. 一種醫藥組成物，其包含離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑及 a)      週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)抑制劑；或 b)      抗雌激素；或 c)      CDK4抑制劑及抗雌激素； 及醫藥學上可接受之載劑。
  22. 一種套組，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑及醫藥學上可接受之載劑，以及： a)      醫藥組成物，其包含週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)抑制劑及醫藥學上可接受之載劑；及/或 b)      醫藥組成物，其包含抗雌激素及醫藥學上可接受之載劑。
  23. 如請求項17或18之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑、或如請求項19或20之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑之用途、或如請求項21之醫藥組成物、或如請求項22之套組，其中該KAT6抑制劑係： (a)     KAT6A抑制劑；或 (b)     2,6-二甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c)     2-甲氧基- N-{4-甲氧基-6-[(1 H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項17、18或23之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑、或如請求項19、20或23之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑之用途、或如請求項21或23之醫藥組成物、或如請求項22或23之套組，其中該CDK4抑制劑係： (a)     CDK4選擇性抑制劑；或 (b)     CDK4/6抑制劑；或 (c)     1,5-去水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1 H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧-D-蘇式-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d)     阿貝西尼、瑞博西尼或帕博西尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項17、18、23或24之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑、或如請求項19、20、23或24之離胺酸乙醯基轉移酶6 (KAT6)抑制劑之用途、或如請求項21、23或24之醫藥組成物、或如請求項22、23或24之套組，其中該抗雌激素係氟維司群或來曲唑。
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