KR20230137368A - 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 sos1 저해제들의약학적 조합물 - Google Patents

암을 치료 및/또는 예방하기 위한 sos1 저해제들의약학적 조합물 Download PDF

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KR20230137368A
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만다르 라메쉬 본데
수칸야 파트라
벤카타 피. 팔레
라젠더 쿠마르 캄보즈
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루핀 리미티드
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Abstract

본 발명은 암 치료 및/또는 예방용 약학적 조합물 및 방법 및 그 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, SOS1 저해제, 및 KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제; 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸 및 테모졸로미드와 같은 화학치료제로부터 선택되는 부가적인 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.

Description

암을 치료 및/또는 예방하기 위한 SOS1 저해제들의 약학적 조합물
관련 출원에 대한 교차 -참조
이건 PCT 출원은 2021년 1월 19일자 인도 가출원번호 202121002487에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조에 의해 통합된다.
발명의 기술분야
본 발명은 SOS1 저해제, 및 KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제; 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸 및 테모졸로미드와 같은 화학치료제로부터 선택되는 부가적인 활성 성분을 포함하는, 암 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한 약학적 조합물에 관한 것으로, 여기서 SOS1 저해제는 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물, 이들의 호변이성질체 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 다형체 또는 이들의 용매화물로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본원의 상기에 기술된 약학적 조합물을 이용한 암 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
여러가지 신호전달 경로들이 암의 개시, 진행, 전파, 전이, 면역 회피를 제어한다. 핵심적인 신호전달 경로로는 RTK/RAS 경로, PI3K 경로, Wnt 경로, Myc 경로 및 세포 주기 경로가 있다 (Francisco Sanchez-Vega et al., Cell, 2018, 173(2):321-337.e10). RAS-패밀리 단백질 (KRAS, HRAS 및 NRA와 이들 각각의 돌연변이)은 세포에서 GTP-결합형 (활성) 또는 GDP-결합형 (비활성) 상태로 존재하는 소형 GTPase이다 (Siqi Li et al., Nat. Rev. Cancer, 2018, 18(12):767-777). RAS 단백질의 활성은 GTPase 활성화 단백질 (GAP) 또는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)로 알려진 단백질에 의해 제어된다. RAS 패밀리에 속하는 GAP 단백질은 RAS 단백질의 GTPase 기능을 활성화하여 GTP에서 GDP로의 가수분해를 촉매함으로써 신호전달을 완료하는, NF1, TSC2, IQGAP1 등과 같은 구성원을 포함한다. 반면, RAS 패밀리 GEF는 GDP를 GTP와 교환함으로써 RAS 단백질을 활성화하는 SOS1, SOS2, RASGRP, RASGRF2 등과 같은 단백질을 포함한다 (Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020, 1874(2):188445; Johannes L. Bos et al., Cell, 2007, 129(5):865-77). SOS 단백질은 여러 암들에서 RAS의 조절과 연루되어 있으며, 암 요법에서 SOS1을 표적화하는 역할을 더 촉진한다.
Ras-GTP는 Raf 및 PI3K와 같은 작동자 단백질에 결합하며, 그래서 RAF-MEK-ERK (MAPK) 및 PI3K-mTOR-AKT (PI3K) 신호전달 경로의 활성화로 이어진다 (Suzanne Schubbert et al., Nat. Rev. Cancer, 2007, 7(4):295-308). 이러한 세포 신호전달 경로 하나 이상의 촉발은 궁극적으로 암 확립 및 전이로 이어지는 세포 증식 강화, 세포 생존성 증가, 대사 변이, 혈관신생, 이동 가능성 및 면역 회피를 수반하는 발암 표현형의 개시 및 유지를 유발한다 (Yousef Ahmed Fouad et al., Am. J. Cancer Res., 2017 7(5):1016-1036; Douglas Hanahan et al., Cell, 2011, 144(5):646-74). RAS 단백질은 몇몇 아미노산 잔기들에서 점 돌연변이가 발생한다 - 핵심적인 핫 스팟은 G12, G13 및 Q61 위치이다. RAS 단백질은 주로 활성형 GTP-결합된 형태이므로, 이러한 돌연변이들은 RAS 단백질을 구성적으로 활성으로 만들다 (Ian A. Prior et al., Cancer Res., 2012, 72(10): 2457-2467; Adrienne D. Cox, et al., Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11):828-51). RAS 단백질과 SOS1 (Son of Sevenless 1)과 같은 GEF의 상호작용은 하류 작동자에 대한 신호 전달에 중대한 역할을 담당한다. SOS1 단백질은 Dbl 상동체 도메인 (DH), 플레크스트린 상동체 도메인 (Pleckstrin homology domain, PH), RAS 교환 모티프 (REM), CDC25 상동체 도메인 및 C-말단 프롤린 풍부 도메인 (PxxP)과 같은 수종의 도메인을 가지고 있다 (Pradeep Bandaru et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2019, 9(2). pii:a031534). SOS1은 알로스테릭 부위 (allosteric site)뿐 아니라 촉매 부위도 가진 것으로 밝혀져 있다. 촉매 부위에는 RAS-GDP가 선호적으로 결합하는 반면, RAS-GTP는 RAS-GDP보다 더 우수한 친화성으로 알로스테릭 부위에 결합한다 (S. Mariana Margarit et al., Cell, 2003, 112(5):685-95; Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012; 3:1168). 아울러, 발암성 KRAS가 SOS1에 결합하면, 야생형 HRAS 및 NRAS의 활성화가 촉매된다 (Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012;3:1168). SOS1의 촉매 (구아닌 뉴클레오티드 교환) 기능은 암 세포에서 KRAS 발암 활성에 결정적이다 (You X et al., Blood. 2018, 132(24):2575-2579; Erin Sheffels et al., Sci Signal. 2018, 11(546). pii: eaar8371). SOS1은 수용체 티로신 키나제 (RTK)에 의한 세포 활성화 후 신호 전이에 중요한 역할을 담당한다 (Frank McCormick et al., Nature, 1993, 363(6424):45-51; Stephane Pierre et al., Biochem Pharmacol. 2011 82(9):1049-56). 아울러, SOS1은 림프구 상의 수용체 (B 세포 및 T 세포 수용체)의 기능 (Mateusz Poltorak et al., Eur J Immunol. 2014, 44(5):1535-40; Stephane R. Brooks et al., J Immunol. 2000, 164(6):3123-31) 및 조혈 세포 상의 수용체의 기능 (Mario N. Lioubin et al., Mol Cell Biol., 1994, 14(9):5682-91)에 필수적이다.
RAS-매개 신호전달 경로에서 SOS1 역할은 암 요법의 매력적인 표적으로 만든다. SOS1 저해제를 이용한 약리학적 개입은 RAS-매개 경로의 하류 작동자 현상을 약화시키거나 또는 상쇄하는 것으로 밝혀져 있다 (Roman C. Hillig et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2019, 116(7):2551-2560; Chris R. Evelyn et al., J Biol Chem., 2015, 290(20):12879-98).
아울러, SOS1의 변이가 암과 연루되어 있다. SOS1 돌연변이는 배아성 횡문근육종, 세르톨리 세포 고환 종양, 피부의 과립 세포 종양 (Denayer et al. Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52) 및 선암종 (Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014,511 (7511):543-50)에서 발견된 바 있다. 한편, 방광암 (Watanabe at al. IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20) 및 전립선암 (Timofeeva et al. Int. J. Oncol., 2009, 35(4):751-60)에서 SOS1의 과다 발현이 언급된 바 있다. 유전성 SOS1 돌연변이는 암 외에도 예를 들어 누난 증후군 (Noonan syndrome, NS), 심장-얼굴 피부 증후군 (cardio-facio-cutaneous syndrome, CFC), 1형 유전성 치은 섬유종증 (hereditary gingival fibromatosis type 1), 다발성 흑자 누난 증후군 (Noonan Syndrome with Multiple Lentigines, NSML)(레오파드　증후군), 모세관 기형-동정맥 기형 증후군 (Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome, CM-AVM), 코스텔로 증후군 (Costello Syndrome, CS), 레지우스 증후군 (Legius Syndrome)(NF1-유사 증후군)(Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56)과 같은 RAS 병증의 병인과 연루되어 있다.
WO2018115380, WO2020254451, WO2021259972, Marco H H. et al., Cancer Discov. 2021, 11(1):142-157에는 SOS1 저해제의 약학적 조합물이 개시되어 있다.
본원에 기술되고 청구되는 발명은 비-제한적으로 발명의 내용에서 기술되거나, 기재되거나 또는 참조된 내용을 비롯하여, 여러가지 속성 및 측면들을 가진다. 이는 모든 것을 포괄하는 것으로 의도되는 것은 아니며, 본원에 기술되고 청구되는 발명은 단순히 예시하기 위한 목적일 뿐 제한되지 않는 발명의 내용에서 확인되는 특징 또는 구현예로 제한되는 것은 아니다.
전술한 문제들을 고려해, 본원에 개시된 일 측면에서, 본 발명은 암 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한, SOS1 저해제와 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이며: KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제; 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸 및 테모졸로미드와 같은 화학치료제; 여기서, SOS1 저해제는 식 (I)의 화합물 또는 식 (II), 이들의 호변이성질체 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 다형체 또는 이들의 용매화물로부터 선택된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 고리 A, 고리 B, m, n, X, Y는 각 화합물에 대해 아래에서 각각 언급된다.
본원에 개시된 다른 측면에서, SOS1 저해제 화합물은 하나 이상의 부가적인 활성 성분과 동시에, 병행하여, 순차적으로, 연이어, 교대로 또는 분리하여 개별적으로 투여된다.
본원에 개시된 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 약학적 조합물들 중 어느 하나에 따른 약학적 조합물을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본원에 개시된 다른 측면에서, 암은 다형성 교모세포종, 전립선암, 췌장암, 맨틀 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 비-소 세포성 폐암, 소 세포성 폐암, 유방암, 3중 음성 유방암, 위암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 간세포성 암, 흑색종, 육종, 구인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종, 두경부암, 자궁경부암, 야생형 KRAS, NRAS 또는 HRAS의 과다발현, 증폭을 수반한 암, KRAS, NRAS 또는 HRAS의 증폭, 과다발현 또는 돌연변이를 수반한 암, G12C, G12D, G12V, G12S, G12A, G12R, G12F, G12W, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A, Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, A59S, A59T, R68M, R68S, Q99L, M72I, H95D, H95Q, H95R, Y96D, Y96S, Y96C와 같은 KRAS 돌연변이를 수반한 암, G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R, G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R, A146T, A146V와 같은 NRAS 돌연변이를 수반한 암, G12C, G12V, G12S, G12A, G12R, G12F, G12D, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R과 같은 HRAS 돌연변이를 수반한 암으로부터 선택된다.
도면은 본 명세서의 일부를 구성하며, 본원에 기술된 구현예들의 특정한 측면을 추가로 기술하기 위해 포함된다. 이들 구현예는 상세한 설명과 조합하여 아래 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + EGFR 저해제 아파티닙 (Afatinib)의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + ERK1/2 저해제 LY3214996의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + ERK1/2 저해제 BVD-523의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + RAF 저해제 엔코라페닙 (Encorafenib)의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + PRMT5 저해제 WO 2019116302에 따른 화합물 24의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 1 + EGFR 저해제 아파티닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 1 + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 1 + ERK1/2 저해제 LY3214996의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 1 + ERK1/2 저해제 BVD-523의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 1 + RAF 저해제 엔코라페닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 1 + PRMT5 저해제 WO 2019116302의 화합물 24의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 6a + EGFR 저해제 아파티닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 6a + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 6a + ERK1/2 저해제 LY3214996의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 6a + ERK1/2 저해제 BVD-523의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 5 + ERK1/2 저해제 BVD-523의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 5 + ERK1/2 저해제 LY3214996의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 19는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 5 + EGFR 저해제 아파티닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 5 + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 21은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 5 + WO 2019116302의 화합물 24의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 22는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 2 + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 23은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 3a + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 24는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 3a + ERK1/2 저해제 LY3214996의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 25는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 3a + RAF 저해제 엔코라페닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 26은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + pan-RAF 저해제 LXH254의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 27은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 4b + SHP2 저해제 TNO155의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 28은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + KRAS G12C 저해제 AMG510의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 29는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + EGFR 저해제 아파티닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 30은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + ERK1/2 저해제 LY3214996의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 31은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + ERK1/2 저해제 BVD-523의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 32는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + RAF 저해제 엔코라페닙의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 33은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + pan-RAF 저해제 LXH254의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 34는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + SHP2 저해제 TNO155의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 35는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + KRAS G12C 저해제 MRTX849의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 36은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + PI3K 저해제 BYL-719의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 37은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + I형 PRMT 저해제 GSK3368715의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 38은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + FGFR 저해제 닌테다닙 (Nintedanib)의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 39는 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + CDK4/6 저해제 아베마시클립 (Abemaciclib)의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 40은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + MRTX1133의 SW-1990 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 41은 본 발명의 대표적인 조합물, 즉 화합물 7 + 겜시타빈 (Gemcitabine)의 MIA PaCa-2 세포에서의 시험관내 저해 효과를 나타낸 것이다.
RAS 돌연변이 암은 비-중단된 하류 발암성 신호전달을 위해서는 SOS1과 같은 상류 조절인자에 계속적으로 의존한다 (Bivona T. G., Science. 2019, 363(6433):1280-1281). 그래서, SOS1과 RAS의 동시 저해는 암 증식 신호전달 경로의 지속적인 저해로 이어져, 더 효과적인 항암 활성을 달성할 수 있다. SOS1 저해제와 더불어 이용할 수 있는 KRAS 저해제로는 KRAS-G12C 저해제 (AMG 510, MRTX849 또는 KRAS-G12C 활성을 저해하는 임의의 기타 물질) 또는 BI-2852와 같은 Pan KRAS 저해제 (G12D, G12V, G12S 등을 저해) 등이 있다 (Kessler, Dirk et al., PNAS., 2019, 116(32):15823-15829). SOS1은 EGFR 돌연변이된 NSCLC 세포가 3D 스페로이드로 증식하는데 필요하다. EGFR-저해와 SOS1-저해의 조합은 Raf/MEK/ERK 및 PI3K/AKT 신호전달을 현저하게 저해하며, RAS 작동자 신호전달을 약화하는데 강력한 상호작용을 나타내었다 (Theard, P. L. et al., eLife, 2020, 9:e58204). SOS1은 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서 RAS의 하류 작동자로서 RAS 및 RAF에 인접하게 위치한다. 단일 제제로서 현재 승인된 RAF 저해제는 임상에서 단지 매우 약한 효능만을 나타내며, 빠르게 내성이 발생한다 (Packer, L.M. et al., Pigment Cell Melanoma Res. 2009, 22, 785-798; Saei, Azad et al., Cancers, 2019, 11(8), 1176). 따라서, SOS1과 같이 경로의 인접 조절인자와의 조합이 더 효과적이고 지속적인 항암 활성을 가질 것으로 예상된다. ERK는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서 하류에 위치한 키나제이다. 활성화된 ERK는 SOS1 인산화 및 비활성화에 의해 Ras 활성화 교환 인자 복합체 Grb2-SOS에 의해 형성된 음성-피드백 루프를 촉발한다 (Sung-Young Shin et al., Journal of Cell Science, 2009, 122(3), 425-435). 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 세포 증식, 세포 주기 도입, 세포 생존, 세포골격 재구성 및 대사 및 암을 조절하는 RAS의 주 작동자 경로 중 하나이다 (Castellano, E. et al., Genes & Cancer, 2011, 2(3):261-74). RAS와의 상호작용을 방해하는 PI3K 돌연변이는 RAS 유발된 돌연변이 생성에 대해 매우 저항성이다. 따라서, RAS 경로의 인접 조절인자의 조합, 즉 SOS1과 PI3K 저해제는 강화된 항종양 활성을 보일 것으로 예상된다. AKT는 발암 신호전달 중에 RAS/RAF 경로와 교차하는 PI3K 경로의 필수적인 하류 작동자이다. SOS1과 AKT 저해제의 조합은 RAS/RAF 경로와 PI3K/AKT 경로를 둘다 방해할 것이며, 즉 더 완전하고 지속적인 종양 증식 저해가 달성된다. c-MET 활성화는 SHC 및 GRB2와의 결합을 통해 RAS 구아닌 뉴클레오티드 교환인자 SOS (son of sevenless)의 활성을 자극한다. 이는 세포 증식, 세포 이동성 및 세포 주기 진행에 참여하는 유전자를 비롯해 다수의 유전자를 조절하는 역할을 하는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 활성화 유도로 이어진다 (Organ, S. L. et al., Ther Adv Med Oncol. 2011,3(1 Suppl):S7-S19). 즉, c-MET와 SOS1의 조합 저해는 개별 처리와 비교해 강화된 항-종양 효과를 보일 것으로 예상된다. SOS1 저해제와 더불어 이용할 수 있는 c-Met 저해제로는 티반티닙 (Tivantinib), 카보잔티닙 (Cabozantinib), 크리조티닙 (Crizotinib), 캅마티닙 (Capmatinib) 또는 c-Met 표적화 항체가 있다. SOS1은 또한 CML과 같은 혈액 악성과 관련 있다 (Leukemia (2018) 32, 820-827). CML 세포에 Brc-Abl 키나제 저해제와 SOS1 저해제의 조합 처리는, CML의 민감 버전과 내성 버전 둘다를 표적화할 특별한 기회를 제공한다. 최근 보고들은 KRAS-표적 요법에 대한 획득 내성의 출현을 발표하였으며, SOS1 표적화는 이러한 내성을 극복할 기회를 제공한다 (NPJ Precis Oncol. 2021,5(1):98; Sci Signal. 2019,12(583):eaaw9450; J Thorac Oncol. 2021,16(8):1321-1332).
SOS1 저해제는 전술한 여러가지 암 및 이의 서브타입들에서 방사선, 화학요법 및/또는 다른 표적 제제를 이용한 치료 등의 다른 요법과 조합하여 이용할 수 있다. 조합 요법으로 이용가능할 수 있는 물질은 KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제; 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈 (gemcitabine), 독소루비신 (doxorubicin), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 테모졸로미드 (temozolomide)와 같은 화학치료제이다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 KRAS 저해제로는 KRAS-G12C 저해제, 예를 들어 AMG 510, MRTX849, JDQ443, LY-3537982, JNJ-74699157, JAB-21822, GDC-6036, MK-1084, ZG-19018, D-1553, YL-15293, ICP-915, BI-1823911, BEBT-607, ERAS-3490, BPI-421286, JMX-1899 또는 KRAS-G12D 저해제, 예를 들어 MRTX1133 또는 BI-2852와 같이 복수의 발암성 RAS 돌연변이를 저해하는 물질 (PNAS 2019; 116:32, 15823-15829), 또는 (US 특허 출원 20210130326A1 및 US 특허 출원 20210130369A1에 개시된 바와 같은) KRAS G13C 저해제, (US 특허 출원 20210130326A1 및 US 특허 출원 20210130369A1에 개시된 바와 같은) panRAS 저해제 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 EGFR 저해제로는 아파티닙, 오시메르티닙 (Osimertinib), 에를로티닙 (Erlotinib) 또는 게피티닙 (Gefitinib), 또는 효소 EGFR 또는 이의 발암성 변이체의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 ERK 저해제로는 BVD-523 (Ulixertinib), LY3214996, ASTX029, MK-8353 또는 라보세르티닙 (ravoxertinib), 또는 ERK1/2 키나제의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 BRAF 저해제로는 다브라페닙 (Dabrafenib), 레고라페닙 (Regorafenib), 엔코라페닙 또는 pan-RAF 저해제, 예를 들어 LXH254, 또는 RAF 이소형 (ARAF, BRAF 및 CRAF)의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 AKT 저해제로는 GSK690693, AZD5363, 이파타세르팁 (Ipatasertib), 또는 하나 이상의 AKT 이소형 (1, 2 및 3)의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 SHP2 저해제로는 TNO155, JAB-3068, RMC-4630 또는 RLY-1971, 또는 SHP2 포스파타제의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 PRMT 저해제로는 JNJ-64619178, PF-06939999, GSK-3326595, PRT543, PRT811, MS023, GSK3368715, I형 PRMT 저해제 또는 WO 2019116302의 화합물 24, 또는 PRMT 메틸트랜스퍼라제의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제는 또한 클래스 III BRAF 돌연변이를 가진 암을 표적화할 가능성이 있다 (Clin Cancer Res 2019, 25(23), 6896). 이는 NSCLC, CRC 및 흑색종과 같은 암을 포함한다 (Nature 2017, 548, 234-238).
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 PI3K 저해제로는 알펠리십 (Alpelisib)(BYL719), 코판리십 (Copanlisib), 두벨리십 (Duvelisib), BEZ-235, 게다톨리십 (Gedatolisib), 부파를리십 (Buparlisib) 또는 하나 이상의 PI3K 이소형 (α, β, γ 및 δ) 또는 PI3K-mTOR 듀얼 저해제의 활성을 저해하는 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 CDK4/6 저해제는 아베마시클립 (Abemaciclib) 또는 CDK의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질이다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 FGFR 저해제로는 닌테다닙 (Nintedanib), 도비티닙 (Dovitinib), AZD4547, BGJ398, JNJ 42756493, 또는 FGFR 이소형 (1, 2, 3 및 4)의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질 등이 있다.
SOS1 저해제와 함께 이용할 수 있는 c-Met 저해제로는 티반티닙 (Tivantinib), 카보잔티닙 (Cabozantinib), 크리조티닙 (Crizotinib), 캅마티닙 (Capmatinib) 또는 c-Met 표적화 항체 등이 있다.
SOS1 저해제는 CML을 표적화하는 Bcr-Abl 저해제와 조합할 수 있다. 이러한 물질에 대한 예로는 이마티닙 (imatinib), 다사티닙 (dasatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 포나티닙 (ponatinib) 등이 있다.
SOS1 저해제는 또한 PD1 저해제 (펨브롤리주맙 (Pembrolizumab), 니볼루맙 (Nivolumab)), PD-L1 저해제 (아테졸리주맙 (Atezolizumab), 아벨루맙 (Avelumab)), CTLA4 저해제 (이필리무맙 (Ipilimumab)) 등과 같은 면역-종양학적 (immune-oncological, IO) 물질과 조합할 가능성을 가진다.
SOS1 저해제와 함께 이용가능할 수 있는 화학치료제로는 겜시타빈 (gemcitabine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 파클리탁셀 (paclitaxel), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 독소루비신 (doxorubicin) 또는 화학치료제로서 분류되는 임의의 기타 제제 등이 있다.
SOS1은 만성 골수성 백혈병의 진행 (Leukemia 2018,　volume　32,　820-827; Science. 2015; 350(6264): 1096-1101) 및 KRAS-G12D-매개 백혈병 유발 (Blood. 2018,;132(24):2575-2579)에 참여한다.
본 발명은 SOS1 저해제로서 식 (I) 또는 식 (II), 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제; 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸 및 테모졸로미드와 같은 화학치료제로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 성분을 포함하는, 암 치료 및/또는 예방용 약학적 조합물에 관한 것으로, 여기서 식 (I)의 SOS1 저해제는 , 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 다형체 및 이의 용매화물이고,
상기 식 (I)에서,
고리 A는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
고리 B는 치환 또는 비-치환된 5-6원성 카보사이클릭 고리 및 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1-3개를 함유한 치환 또는 비-치환된 5-6원성 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
고리 B가 카보사이클릭 고리일 경우, 이는 독립적으로 Rc 및 Rd로부터 선택되는 치환기 1-8개로 치환되고;
고리 B가 헤테로사이클릭 고리일 경우, 이는 치환기 1-7개로 치환되고; 고리 질소 원자에서 치환될 경우, 이는 Ra 및 Rb로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이는 Rc 및 Rd로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -C(=O)Rg, -C(=O)NRh(Ri), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, -C(=O)Rg, -NRh(Ri)C(=O)NRh(Ri), -ORj, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 선택적으로, Rc 및 Rd 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비-치환된 카보사이클릭 고리 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R1은 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬 및 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비-치환된 알킬, 및 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, 시아노, -NReRf, -ORj, -C(=O)Rg, -C(=O)NRh(Ri), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 알킬로 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Re 및 Rf는 독립적으로 수소, -C(=O)Rg, -C(=O)NRh(Ri), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Rg는 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
선택적으로, Rh 및 Ri 기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Rj는 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로 치환된 알킬, 및 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
'n'은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR5, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR6R6a, - NR6C(=O)R7 및 -C(=O)NR6R6a로부터 선택되는 치환기 1-5개로 치환되고;
사이클로알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR5, -C(=O)OH, - C(=O)O(알킬), -NR6R6a, -NR6C(=O)R7 및 -C(=O)NR6R6a로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR5, -NR6R6a, -NR6C(=O)R7, - C(=O)R7, -C(=O)NR6R6a, -SO2-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
헤테로아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -NR6R6a, -NR5C(=O)R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR6R6a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
헤테로사이클 기가 치환될 경우, 이는 고리 탄소 원자 또는 고리 이종원자에서 치환되고, 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR5, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R6, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 질소 원자에서 치환되는 경우, 이는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2(알킬), -C(=O)R7 및 -C(=O)O(알킬)로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 황 원자에서 치환될 경우, 옥소 (=O) 기 1 또는 2개로 치환되고;
R5는 수소, 알킬, 퍼할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6a는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; 및
R7은 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고,
식 (II)의 SOS1 저해제는 , 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 다형체 또는 이의 용매화물이고,
식 (II)에서,
고리 A는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
'----'는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X 및 Y는 독립적으로 C, O 및 NRc로부터 선택되되, X와 Y 둘다 동시에 O일 순 없으며;
R1은 수소 및 치환 또는 비-치환된 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R3는 -OR6, -NRaRb, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R4는 옥소 및 치환 또는 비-치환된 알킬로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 시아노, -NRcRd, 치환 또는 비-치환된 알킬, -C(=O), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적으로, 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 기 2개는 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R6는 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴, 5 및 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8R8a, -NR8C(=O)R9 및 -C(=O)NR8R8a로부터 선택되는 치환기 1-5개로 치환되고;
사이클로알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8R8a, -NR8C(=O)R9 및 -C(=O)NR8R8a 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8a, -NR7C(=O)R9, -C(=O)R9, -C(=O)NR8R8a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8a, -NR8C(=O)R9, -C(=O)R9, -C(=O)NR8R8a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
헤테로아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8a, -NR7C(=O)R9, -C(=O)R9, -C(=O)NR8R8a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
헤테로사이클 기가 치환될 경우, 이는 고리 탄소 원자 또는 고리 이종원자에서 치환되고, 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR7, -C(=O)NR8R8a, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R8 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 질소 원자에서 치환되는 경우, 이는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2(알킬), -C(=O)R9 및 -C(=O)O(알킬)로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 황 원자에서 치환될 경우, 옥소 (=O) 기 1 또는 2개로 치환되고;
R7은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
R9은 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 약학적 조합물의 화합물 1은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1);
(R/S)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 2);
4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3);
4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3a);
4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3b);
(R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 4);
(S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (화합물 4a);
(R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (화합물 4b);
(R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6);
(S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6a);
(R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6b); 및
(S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7);
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 약학적 조합물의 화합물 II는
(R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 5);
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제, 및 KRAS, 저해제, KRASG12C 저해제, KRAS-G12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 pan KRAS 저해제로부터 선택되는 부가적인 활성 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, KRASG12C 저해제는 소토라십 (Sotorasib)(AMG510) 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (Hong DS. et al. New England Journal of Medicine 2020, 383(13):1207-17); MRTX849 (1-(4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-플루오로프로프-2-en-1-온) (Hallin J., et al. Cancer discovery. 2020 10(1):54-71); JDQ443 (Brachmann SM, et. al. Mol Cancer Ther. 2021, 20 (12):P124); LY-3537982 (Peng, Sheng-Bin, et al. Cncer Res. 2021, 81(13):1259-1259); JNJ-74699157, (Nagasaka M,. et. al. Cancer treatment reviews 2020, 84:101974); JAB-21822 (Li Y. et al. Current Opinion in Oncology 2022, 34(1):66-76); GDC-6036 (Chen H., et al. Journal of medicinal chemistry, 2020 63(23):14404-24); D-1553 (Zhe Shi. et al. Cancer Res 2021 81(13):932), YL-15293 (Herdeis L., et al. Current opinion in structural biology. 2021 71:136-47), BI-1823911 (Nagasaka M. et al. Cancer treatment reviews. 2021 101:102309) BEBT-607로부터 선택된다:
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일부 구현예에서, KRASG12D 저해제는 MRTX1133 (4-(4-((1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-8-플루오로-2-(((2S)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올)(Wang X,. et al. Journal of medicinal chemistry, 2021, 71:136-147) 및 BI-2852 ((3S)-5-하이드록시-3-(2-((((1-((1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)-1H-인덴-5-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인덴-3-일)이소인돌린-1-온)(Tran TH et al., Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020, 17(7):3363-4)로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 EGFR 저해제를 포함하고; 여기서 EGFR 저해제는 아파티닙 ((S,E)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)but-2-en아미드) (Dungo RT. et al., Drugs. 2013, 73(13):1503-15), 오시메르티닙 (N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드)(Greig SL. Et al., Drugs. 2016, 76(2):263-73), 에를로티닙 (N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민)(Dowell, J. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2005 4(1)); 및 게피티닙 (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민)(Sanford M., et al. Drugs 2009, 69(16):2303-28)으로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 ERK1/2 저해제를 포함하고, 여기서 ERK1/2 저해제는 LY-3214996 (6,6-다이메틸-2-[2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일]-5-(2-모르폴린-4-일에틸)티에노[2,3-c]피롤-4-온)(Yan Q., et al. Journal of Biomedical Nanotechnology 2021, 17(7):1380-91), BVD-523 (Ulixertinib)((S)-4-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복사미드)(Sullivan RJ., et al. Cancer discovery. 2018, 8(2):184-95), ASTX-029 (Moon H., et al. Cancers. 2021, 13(12):3026), MK-8353 ((3S)-3-메틸설파닐-1-[2-[4-[4-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸]-N-[3-(6-프로판-2-일옥시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]피롤리딘-3-카르복사미드)(Moschos SJ., et al. JCI insight 2018, 3(4):e92352) 및 라보세르티닙 ((S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온)(Park SJ., et al. Annals of Oncology. 2020, 31:S1281)으로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 pan-RAF를 포함하고; 여기서 pan-RAF 저해제는 다브라페닙 (N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-다이플루오로벤젠설폰아미드)(Menzies AM., et al. Drug design, development and therapy 2012, 6:391); 레고라페닙 (4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-3-플루오로페녹시)-N-메틸피콜린아미드) (Grothey A., et al. The Lancet 2013, 381(9863):303-12); 엔코라페닙 (메틸 (S)-(1-((4-(3-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸설폰아미도)페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트)(Dummer R., et al. The Lancet Oncology 2018, 19(5):603-15); 및 LXH254 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 (Monaco KA., et al. Clinical cancer research 2021, 27(7):2061-73)로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 AKT 저해제를 포함하고; 여기서 AKT 저해제는 GSK690693 ((S)-4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아조l-3-일)-1-에틸-7-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸but-3-yn-2-올), Levy DS., et al. The Journal of the American Society of Hematology. 2009, 113(8):1723-9); AZD5363 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드 (Davies BR., et al. Molecular cancer therapeutics 2012, 11(4):873-87), 및 이파타세르팁 ((S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온)(Kim SB., et al., The Lancet Oncology. 2017, 18(10):1360-72)으로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 SHP2 저해제를 포함하고; 여기서 SHP2 저해제는 TNO155 ((3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민)(LaMarche MJ., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63(22):13578-94); JAB-3068, (Liu Q., et al. Pharmacological research. 2020, 152:104595); RMC-4630 (Ou, S.I., et al. Journal of Thoracic Oncology, 15(2), 15-16) 및 RLY-1971 (Tang, Kai, et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2020, 204:112657)로부터 선택된다:
본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 PRMT 저해제를 포함하고; 여기서, PRMT 저해제는 JNJ-64619178 ((1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜탄-1,2-다이올)(Tongfei Wu. et al Cancer Res. 2018, 78(13):4859); PF-06939999 (Jensen-Pergakes K, et al. Molecular cancer therapeutics. 2022, 21(1):3-15); GSK-3326595((R)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드)(Zhu K., et al Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2018, 28(23-24):3693-9); PRT543 (Bhagwat N,, et al. In Cancer Research 2020, 80(16) 19106-44040); PRT811 (Falchook, Gerald S., et al. 2021 20(12):P044-P044); MS023 (N1-((4-(4-이소프로폭시페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)-N1-메틸에탄-1,2-다이아민)(Eram MS., et al. ACS chemical biology. 2016 11(3):772-81); GSK3368715 (N1-((3-(4,4-비스(에톡시메틸)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)-N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민)(Fedoriw A., et al. Cancer Cell 2019 36(1):100-14); 및 WO2019116302의 화합물 24 ((1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜트-3-엔-1,2-다이올)로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 PI3K 저해제를 포함하고; 여기서, PI3K 저해제는 알펠리십 (Alpelisib)((S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-다이카르복사미드)(Andre F, et al. New England Journal of Medicine 201,9 380(20):1929-40), 코판리십 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-다이하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카르복사미드)(Dreyling M., et al. Journal of Clinical Oncology 2017, 35(35):3898-905), 두벨리십 (Duvelisib)((S)-3-(1-((7H-푸린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온)(Flinn IW., et al., The Journal of the American Society of Hematology 2018, 131(8):877-87); BEZ-235 (2-메틸-2-(4-(3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)페닐)프로판니트릴)(Chen J., et al. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2015, 42(12):1317-26); 게다톨리십 (Gedatolisib)(1-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)-3-(4-(4,6-다이모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아)(Del Campo JM., et al. Gynecologic oncology 2016, 142(1):62-9); 및 부파를리십 (Buparlisib)(5-(2,6-다이모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민)(Baselga J., et al. The Lancet Oncology. 2017, 18(7):904-16)으로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 CDK4/6 저해제를 포함하고; 여기서, CDK4/6 저해제는 아베마시클립 (N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민)(Patnaik A., et al. Cancer discovery. 2016 6(7):740-53)이다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 FGFR 저해제를 포함하며; 여기서, FGFR 저해제는 닌테다닙 (메틸 (Z)-3-(((4-(N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)페닐)아미노)(페닐)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트)(Richeldi L., et al. New England Journal of Medicine 2014, 370(22):2071-82), 도비티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4a,8a-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온)(Andre F., et al. Clinical cancer research 2013, 19(13):3693-702); JNJ 42756493 (N1-(3,5-다이메톡시페닐)-N2-이소프로필-N1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)에탄-1,2-다이아민)(Loriot, Yohann, et al. New England Journal of Medicine 2019, 381(4) 338-348); AZD4547 (N-(5-(3,5-다이메톡시펜에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)벤즈아미드)(Gavine PR., et al. Cancer research. 2012, 72(8):2045-56); 및 BGJ398 (3-(2,6-다이클로로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아)(Guagnano V. et al. Journal of medicinal chemistry 2011, 54(20):7066-83)로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 c-Met 저해제를 포함하고; 여기서, c-Met 저해제는 티반티닙 ((3R,4R)-3-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-다이온)(Santoro A., et al. The lancet oncology 2013, 14(1):55-63); 카보잔티닙 (N-(4-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카르복사미드)(Abou-Alfa GK., et al. New England Journal of Medicine 2018, 379(1):54-63); 크리조티닙 ((R)-3-(1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민)(Shaw AT., et al. New England Journal of Medicine 2013, 368(25):2385-94); 및 캅마티닙 (2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드)(Wolf J., et al. New England Journal of Medicine 2020, 383(10):944-57)로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 Bcr-Abl 키나제 저해제를 포함하고, 여기서 Bcr-Abl 키나제 저해제는 이마티닙 (N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드)(Peng B., et al. Clinical pharmacokinetics 2005, 44(9):879-94); 다사티닙 (N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복사미드)(Kantarjian H., et al. Nature reviews Drug discovery 2006, 5(9):717-9); 닐로티닙 (4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드)(Weisberg E., et al. British journal of cancer 2006, 94(12):1765-9); 및 포나티닙 (3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드)(Cortes JE., et al. New England Journal of Medicine 2012 367(22):2075-88)로부터 선택된다:
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본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 PD-1 저해제를 포함하고; 여기서, PD1 저해제는 펨브롤리주맙 (Garon EB., et al. New England Journal of Medicine 2015, 372(21):2018-28); 및 니볼루맙 (Wolchok JD., et al. N Engl J Med. 2013, 369:122-33)으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 PD-L1 저해제를 포함하고; 여기서, PD-L1 저해제는 아테졸리주맙 (Schmid P., et al. New England Journal of Medicine 2018, 379(22):2108-21); 및 아벨루맙 (Motzer RJ., et al. New England Journal of Medicine 2019, 380(12):1103-15)으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분으로서 CTLA-4 저해제를 포함하고; 여기서, CTLA-4 저해제는 이필리무맙 ((Hodi FS., et al., New England Journal of Medicine. 2010, 363(8):711-23)이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 조합물은 식 (I) 또는 식 (II)로부터 선택되는 SOS1 저해제와 하기 물질들로부터 선택되는 부가적인 활성 성분을 포함한다: 겜시타빈 (4-아미노-1-((2R,4R,5R)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온)(Plunkett W., cancer drugs. 1995, 6:7-13); 토포테칸 ((S)-10-((다이메틸아미노)메틸)-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1,12-다이하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-다이온)(Herben VM., et al. Clinical pharmacokinetics 1996, 31(2):85-102); 이리노테칸 ((S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 [1,4'-바이피페리딘]-1'-카르복실레이트)(Vanhoefer U., et al. Journal of clinical oncology 2001, 19(5):1501-18); 파클리탁셀 ((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-벤즈아미도-2-하이드록시-3-페닐프로파노일)옥시)-12-(벤조일옥시)-4,11-다이하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-데카하이드로-1H-7,11-메타노사이클로데카[3,4]벤조[1,2-b]옥세테-6,12b(2aH)-다이일 다이아세테이트)(Rowinsky EK,. et al. New England journal of medicine 1995, 332(15):1004-14); 시스플라틴 (다이아미노플라티늄(IV) 클로라이드), 카보플라틴 (LOEHRER PJ., et al. Annals of internal medicine 1984, 100(5):704-13); 독소루비신 ((8S,10S)-10-(((2R,4S,5R,6S)-4-아미노-5-하이드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-6,8,11-트리하이드록시-8-(2-하이드록시아세틸)-1-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-다이온)(Weiss RB., et al. In Seminars in oncology 1992, 19(6):670-686); 및 테모졸로미드 (3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로이미다조[5,1-d][1,2,3,5]테트라진-8-카르복사미드)(Friedman HS., et al. Clinical cancer research. 2000, 6(7):2585-97):
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본 발명의 일 측면에 따라, 모든 기호들이 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 SOS1 저해제 식 (I) 및 식 (II)은, 본원의 아래에 제공된 실시예 및 반응식에 예시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 본 기술은 본 발명의 범위를 본원의 상기에 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 나아가, 아래 반응식들에서, 특정한 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 언급된 경우, 당해 기술 분야에서 공지된 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등도 이용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같이 이용될 수 있는, 반응 조건, 예를 들어 반응 온도 및/또는 반응 기간의 변동 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 반응식에 언급된 식의 화합물에 대한 모든 이성질체들은 달리 언급되지 않은 한 본 발명의 범위에 망라된다.
식 I의 SOS1 저해제에 대한 일반 합성 공정
식 (A5)로서 표시되는 상응하는 α-메틸 아민 유도체는 하기 반응식-A에 도시된 연속적인 변환을 통해 제조할 수 있다.
식 (A1)의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(Ph3P)2Cl2, Pd2(dba)3 등의 존재 하에; 선택적으로, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등과 같은 염기를 이용해, 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 또는 1,4-다이옥산과 같은 에테르 용매 중에, 알콕시 비닐 스타난, 예를 들어 트리부틸(1-에톡시비닐)주석과의 금속 촉매화된 가교 반응을 이행하여 알콕시 비닐 중간산물을 제조한 다음, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르 용매 중에 염산과 같은 수성 미네랄 염을 적용함으로써 산성 조건 하에 식 (A2)의 화합물을 제조한다. 유사한 변환은, 식 (A1)의 화합물을 n-알킬비닐 에테르와 촉매, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트 등 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 등과 같은 리간드를, 에틸렌 글리콜과 같은 알코올 용매 중의 DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, 승온된 온도에서 1,4-다이옥산, THF 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에 반응시켜 알콕시 비닐 중간산물을 제조함으로써 수행할 수 있으며, 이후 THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르 용매 중에 염산과 같은 수성 미네랄 산을 적용함으로써 산성 조건에서 식 (A2)의 화합물을 제조한다.
그 후, 식 (A2)의 화합물은 1,4-다이옥산, THF 등과 같은 에테르 용매 중에 티타늄 알콕사이드와 같은 루이스 산, 예를 들어 티타늄 테트라에톡사이드, 티타늄 이소프로폭사이드 등의 존재 하에 상응하는 키랄 순수한 t-부탄설핀아미드와 반응시켜, 식 (A3)의 화합물을 수득한다.
식 (A3)의 화합물은, 수산화금속과 같은 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드, L-셀렉트리드 등과, THF, 1,4-다이옥산, 메탄올 등과 같은 용매 중에, 선택적으로 물 존재 하에 반응시켜, 식 (A4)의 설핀아미드를 제조한다. 반응 후 식 (A4)의 화합물은 주 부분입체이성질체를 분리하거나 또는 그대로 사용한다.
식 (A4)의 화합물은 산성 조건 하에 케티민 유도체의 절단을 이행하여 식 (A5)의 아민을 유리 염기 또는 염으로서 제조한다. 변환에 이용한 산은 염산과 같은 무기 산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산 등을 포함할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 아래 반응식-B에 도시 및 기술된 순차적인 변환을 통해 제조한다.
식 (B1)의 화합물로부터 EP2243779 (Ra = Rb = CH3) 및 WO2015164480 (Ra 및 Rb는 함께 고리 형성)에 언급된 반응 프로토콜에 따라 식 (B2)의 화합물을 합성할 수 있다. 식 (B2)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 선택적인 니트로 기 환원을 통해 식 (B3)의 상응하는 사이클릭 아미드로 변환하였다. 제한되는 것은 아니지만, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화 (hydrogenation), 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 식 (B2)의 화합물에 대한 환원은 하나 이상의 용매 중에, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르 중에; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 및 이들의 혼합물을 수반한 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로 아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 산 중에, 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용한 식 (B3)의 화합물의 니트로화를 통해 식 (B4)의 화합물을 제조한다. 식 (B4)의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-60℃ 온도에서 상응하는 알킬 할라이드를 이용함으로써 추가로 알킬화하여, 식 (B5)의 화합물을 제조한다. 식 (B5)의 화합물을 제조하는 대안적인 합성 경로는 비-제한적으로, DEAD, DIAD 등과 같은 여러가지 시약을 이용하여 상응하는 알코올과의 미츠노부 반응을 통해 식 (B4)의 화합물의 중간산물로 변환하는 것이다. 이러한 반응은 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 비-양성자성 용매에 25-90℃에서 이루어질 수 있다. 식 (B5)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 선택적인 니트로 기의 환원을 통해 상응하는 식 (B6)의 화합물 아닐린 유도체로 변환한다. 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 식 (B5)의 화합물에 대한 환원은 하나 이상의 용매 중에, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 식 (B6)의 화합물은 비-제한적으로, 메탄 설폰산, HCl 등과 같은 산을 이용하여 25℃-120℃에서 상응하는 알킬니트릴로 처리하여 식 (B7)의 화합물을 제조하고, 이는 비-제한적으로, BOP, PyBop 등과 같은 여러가지 커플링제와 DBU, DIPEA 등과 같은 유기 염기를 이용하여, DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 0-120℃에서 다른 키랄 벤질 아민 (A5) 유도체와 추가로 커플링하여, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 식 (I)의 화합물은 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜 식 (B8)의 화합물을 제조함으로써, 식 (B7)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 (B8)의 화합물은 최종 식 (I)의 화합물로 이어지는 다른 키랄 벤질 아민 (A5)과의 친핵성 치환 반응을 비-제한적으로, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 이용해 선택적으로 다이옥산, THF 등과 같은 원물질 (neat) 또는 극성 비-양성자성 용매 중에 0℃ -130℃에서 수행한다. 식 (I)의 화합물의 카르보닐 관능기를 비-제한적으로 보란 DMS, 보란 THF, LiAlH4와 같은 다른 환원제를 THF, 다이옥산 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 70 - 90℃에서 이용해 추가적으로 환원하여, 최종 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 DAST, 마틴 설푸란과 같은 불소화 시약과 DCM, 클로로포름, THF, 에테르, 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에 반응시켜, 식 (B9)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (B9)의 화합물은 에폭시화 반응을 수행해 식 (B10)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 포름산 등과 같은 유기 산을 이용한 산성 매질의 존재 하에 과산화수소에 의해 이루어진다.
식 (B10)의 화합물은 친핵성 시약을 이용한 에폭사이드 개환 반응을 통해 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 에폭사이드 화합물을 에탄올, 메탄올 등과 같은 알코올 용매 중에 소듐 알콕사이드, 1차 또는 2차 아민과 같은 다양한 친핵성 시약과 실온 또는 상승된 온도에서 반응시켜 수행할 수도 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-C에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다:
Chemistry - A European Journal, 2015, vol. 21, # 4, p. 1482 - 1487에서 발표된 공정에 따라 식 (C2)의 화합물을 제조한다. 식 (C2)의 화합물은 상응하는 알파 다이케토 에스테르 및 염기성 시약, 예를 들어 비-제한적으로, NaOMe, NaOEt, KtOBu 등을 DMF, DMA 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 0-75℃에서 이용해 식 (C3)의 화합물의 상응하는 4-옥소 크로멘 카르복실릭 에스테르 유도체로 변환한다. 비-제한적으로, NBS, NIS 및 NCS와 같은 N-할로숙신아미드 시약을 이용한 식 (C3)의 화합물의 할로겐화는 예를 들어 CCl4, DCM 등과 같은 비-양성자성 할로겐화 용매 중에 0-80℃에서 벤질 할로겐화를 통해 이루어지며, 상응하는 식 (C4)의 다이할로 화합물을 수득한다. 식 (C4)의 화합물을 산화하여 식 (C5)의 화합물 알데하이드 유도체를 합성할 수 있다. 식 (C5)의 화합물에 대해 산성 가수분해를 수행하여 식 (C6)의 화합물을 제조하고, 이는 비-제한적으로, PyBop와 같은 커플링제를 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 0-30℃ 온도 범위에서 약 1-16h 동안 이용해 식 (C7)의 대응하는 화합물로 추가로 관능화할 수 있다. 식 (C7)의 화합물을 비-제한적으로, 설팜산 및 소듐 클로라이트와 같은 적절한 산화제를 이용해 산화함으로써 식 (C8)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 (C8)의 화합물은 상응하는 아미딘과 커플링 반응에 의해 축합하면, 식 (C9)의 퀴나졸린 에논 유도체가 제조된다. 식 (C9)의 에논 화합물을 비-제한적으로 H2-Pd/C와 같은 시약을 이용해 환원하여, 상응하는 식 (C10)의 화합물을 제조한다. 식 (C10)의 화합물은 포스포러스 옥시할라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 시약을, 클로로벤젠, 톨루엔 및 이의 혼합물과 같은 비-양성자성 용매 중에 이용한 할로겐화를 수행하여, 대응하는 식 (C11)의 화합물로 변환할 수 있다. 식 (C11)의 화합물은 다른 키랄 벤질 아민 (A5)과 커플링하여 최종 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 DIPEA, TEA, DBU 등과 같은 유기 염기에 의해 또는 DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; 선택적으로 THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 원물질 또는 에테랄 (etheral) 용매 또는 DMF, DMA, DMSO와 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-130℃ 범위의 온도에서 이루어질 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-D에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (D1)의 화합물을 아세틸 클로라이드 & 비-제한적으로, 피리딘, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 비-제한적으로 클로로포름, 다이클로로메탄 등 또는 이들의 혼합물과 같은 할로겐화 용매 중에 이용한 N-아실화 반응을 수행하여, 대응하는 식 (D2)의 아세틸 유도체 화합물로 변환한다. 식 (D2)의 화합물을 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로 아세트산 등과 같은 무수물 또는 이들의 혼합물 중에 이용하여 니트로화하여, 식 (D3)의 화합물을 제조한다.
식 (D3)의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 무기 염기를 메탄올, 에탄올 등과 같은 극성 양성자성 용매 중에 이용해 적절한 온도에서 아세틸 탈보호화하여 식 (D4)의 화합물을 제조한다.
식 (D4)의 화합물은 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를 THF, DMF 및 DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-60℃에서 이용하여 추가로 알킬화함으로써, 식 (D5)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (D5)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 선택적인 니트로 기의 환원을 통해 대응하는 아닐린 유도체, 즉 식 (D6)의 화합물로 변환할 수 있다. 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 식 (D6)의 화합물에 대한 상기한 환원은 메탄올, 에탄올 등과 같은 하나 이상의 용매 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다.
식 (D6)의 화합물은 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜 식 (D7)의 화합물을 제조한다.
식 (D7)의 화합물은 선택적으로 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 POCl3 또는 POBr3와 반응시켜, 식 (D8)의 화합물을 제조한다.
식 (D8)의 화합물은 DIPEA, TEA, DBU 등의 존재 하에, 또는 DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; 선택적으로, THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 원물질 또는 에테랄 용매 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-130℃ 범위의 온도에서 식 (A5)의 화합물과 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-E에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
WO200879759에 기술된 반응 프로토콜에 따라 식 (E1)의 화합물을 합성할 수 있다. TEA, NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 적절한 염기를 THF, DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-120℃ 온도에서 이용하여 상응하는 알킬 아민을 이용한 적절한 방향족 할로겐 치환에 의해 식 (E2)의 화합물을 합성할 수 있다.
식 (E2)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 식 (E3)의 대응하는 사이클릭 아미드로 변환할 수 있다. 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 식 (E2)의 화합물에 대한 환원은 하나 이상의 용매, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 식 (E3)의 화합물은 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를 THF, DMF 및 DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-60℃ 온도에서 이용하여 추가로 알킬화함으로써 식 (E4)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 (E4)의 화합물을 NaOH, LiOH 및 KOH 등과 같은 염기를 이용해 에스테르 가수분해함으로써 식 (E5)의 화합물을 합성할 수 있으며, 이를 아세트아미딘, 포름아미딘 등과 같은 여러가지 아미딘과 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 80-100℃ 온도에서 커플링하여 식 (E6)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 (E6)의 화합물은 POCl3, POBr3, SOCl2 등과 같은 시약을 이용한 할로겐화를 통해 상응하는 식 (E7)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (E7)의 화합물에 대해, 다이옥산, THF 등과 같은 비-양성자성 용매와 비-제한적으로 DIPEA, TEA 등과 같은 염기를 온도 0℃ -130℃에서 이용하여, 다른 키랄 벤질 아민 (A5)을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-F에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (F2)의 화합물은 EP2243779 (Rc = Rd = CH3) 및 WO2015164480 (Rc 및 Rd는 함께 고리 형성)에 기술된 반응 프로토콜에 따라 합성할 수 있다. 식 (F2)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 대응하는 식 (F3)의 사이클릭 아미드로 변환한다. 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 식 (F2)의 화합물에 대한 환원은 메탄올, 에탄올 등과 같은 하나 이상의 용매 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 식 (F3)의 화합물은, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 산 중에, 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용한 니트로화 반응을 수행하여, 식 (F4)의 화합물을 제조한다.
식 (F4)의 화합물에 SOCl2, POCl3, POBr3 등을 DMF를 이용해 처리하여 중간산물 (할로겐화 반응 중간산물)을 제조할 수 있으며, 이는 식 (F5)의 화합물을 제조하는 적절한 아민과의 친핵성 치환 반응을, 비-제한적으로, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 이용해 다이옥산, THF 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 적절한 온도에서 이행한다.
식 (F5)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 대응하는 아닐린 유도체, 즉 식 (F6)의 화합물로 변환할 수 있다. 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 식 (F5)의 화합물에 대한 환원은 메탄올, 에탄올 등과 같은 하나 이상의 용매 중에; 염화암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산 및 이의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 식 (F6)의 화합물은 비-제한적으로 아세토니트릴과 같은 상응하는 니트릴 용매로, 비-제한적으로, 메탄 설폰산, HCl 등과 같은 산을 이용해 25℃-120℃에서 처리해 식 (F7)의 화합물을 제조하고, 대응하는 식 (F7)의 화합물은 예를 들어 트리플레이트 또는 할로겐화 등을 통해 중간산물 (F8)로 변환할 수 있다. 식 (F8)의 화합물에 대해, 다이옥산, THF 등과 같은 비-양성자성 용매 및 비-제한적으로 DIPEA, TEA 등과 같은 염기를 이용해 온도 0℃-130℃에서 다른 키랄 벤질 아민 (A5)을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 최종 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-G에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (G1)의 화합물은, (트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), rac 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등과 같은 촉매의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에, 대응하는 카바메이트와 반응시켜, 식 (G2)의 화합물을 제조한다.
식 (G2)의 화합물을 적절한 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기, 예를 들어, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 고리화하여 식 (G3)의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은, 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예를 들어 DMF, DMA 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 이루어질 수 있다.
식 (G3)의 화합물을 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 산 중에 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용한 니트로화를 수행하여, 식 (G4)의 화합물을 제조한다.
식 (G4)의 화합물을 알킬화하여 식 (G5)의 화합물을 제조한다. 이 변환은 수소화나트륨 등과 같은 알칼리 수소화물의 존재 하에; 또는 탄산칼륨과 같은 염기; 및 알킬화제, 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸 아이오다이드 등의 존재 하에; THF, DMF 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매의 존재 하에 이루어질 수 있다.
THF, 1,4-다이옥산 메탄올, 에탄올 등 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 또는 이들의 혼합물(들)을 이용한 산성 조건 하에 철, 주석 또는 염화주석 등을 이용한 금속 환원을 이용함으로써 식 (G5)의 화합물로부터 식 (G6)의 화합물을 제조한다. 이 변환은 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 이의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 Pd/C 등을 이용한 촉매적 수소화 반응을 통해 수행할 수도 있다.
식 (G6)의 화합물은 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜 식 (G7)의 화합물을 제조한다.
식 (G7)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (G8)의 화합물을 제조한다.
식 (G8)의 화합물을 식 (A5)의 화합물과 트리에틸 아민, N,N-에틸다이이소프로필 아민, 피리딘, DBU 등의 존재 하에 THF, 1,4-다이옥산, 톨루엔, DCM, DMSO 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-H에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (H1)의 화합물은 (WO243823)에 기술된 반응 프로토콜에 따라 합성할 수 있다. MnO2, H2O2, AgNO3, DDQ 및 이들의 혼합물과 같은 산화제를 이용함으로써 식 (H1)의 화합물로부터 식 (H2)의 화합물을 합성할 수 있다.
식 (H2)의 화합물은, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; DMF, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에; 20-60℃ 온도에서, 알킬 할라이드를 이용한 알킬화 반응을 수행하여, 식 (H3)의 화합물을 제조한다.
식 (H3)의 화합물을 제조하는 대안적인 합성 경로는 비-제한적으로 DEAD, DIAD 등과 같은 여러가지 시약을 이용하여 식 (H2)의 화합물을 상응하는 알코올을 이용한 미츠노부 반응을 통해 중간산물로 변환하는 것이다. 이러한 반응은 비-양성자성 용매, 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 또는 이들의 혼합물 중에 25-90℃ 온도에서 이루어질 수 있다.
식 (H3)의 화합물을 NaOH, LiOH, KOH 등과 같은 염기를 이용해; 메탄올, 에탄올 등과 같은 극성 양성자성 용매 중에 에스테르 가수분해하여, 식 (H4)의 화합물을 합성할 수 있다.
식 (H4)의 화합물을 아세트아미딘, 포름아미딘 등과; DMF, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 승온된 온도에서 반응시켜, 식 (H5)의 화합물을 제조한다.
식 (H7)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (H6)의 화합물을 제조한다.
식 (H6)의 화합물을 식 (A5)의 화합물과, 트리에틸 아민, N,N-에틸다이이소프로필 아민, 피리딘, DBU 등의 존재 하에 THF, 1,4-다이옥산, 톨루엔, DCM, DMSO 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-I에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (I1)의 화합물에 산화제 과망간산 칼륨, 중크롬산 칼륨, 중크롬산 나트륨을, 황산, 아세트산 등과 같은 산의 존재 하에, 용매로서 t-부탄올과 물 1:1 혼합물 중에 처리하여, 식 (I2)의 화합물을 제조한다.
식 (I2)의 화합물에 대해 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 알코올 용매 중에 염소화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물의 존재 하에, 또는 황산 및 메탄 설폰산과 같은 산성 시약의 존재 하에 에스테르화를 수행해, 식 (I3)의 화합물을 제조한다.
식 (I3)의 화합물에 대해 C-N 커플링 반응을, 예를 들어 1-메틸우레아를 이용한 부흐발트 반응을 수행해, 식 (I4)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 이들의 혼합물; Xantphos, BINAP, Ru-Phos, XPhos 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 리간드에 의해; 적절한 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기, 예를 들어, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예를 들어 DMF, DMA 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 이루어질 수 있다.
식 (I4)의 화합물은 산, 예를 들어, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용해 니트로화 반응을 수행하여, 식 (I5)의 화합물을 제조한다.
식 (I5)의 화합물을 알킬화하여 식 (I6)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 수소화나트륨 등과 같은 알칼리 수소화물의 존재 하에; 또는 탄산칼륨과 같은 염기; 및 알킬화제, 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸 아이오다이드 등; THF, DMF 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매의 존재 하에 이루어진다.
THF, 1,4-다이옥산 메탄올, 에탄올 등 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 또는 이들의 혼합물(들)을 이용한 산성 조건 하에 철, 주석 또는 염화주석 등을 이용한 금속 환원을 통해, 식 (I6)의 화합물로부터 식 (I7)의 화합물을 수득한다. 이 변환은 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 이의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 Pd/C 등을 이용한 촉매적 수소화 반응을 통해 수행할 수도 있다.
식 (I7)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 시약의 존재 하에 아세토니트릴과 반응시켜 식 (I8)의 화합물을 수득한다.
식 (I8)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (I9)의 화합물을 제조한다.
식 (I9)의 화합물을 트리에틸 아민, N,N-에틸다이이소프로필 아민, 피리딘, DBU 등의 존재 하에 THF, 1,4-다이옥산, 톨루엔, DCM, DMSO 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-J에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (J1)의 화합물로부터 ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 9, # 8, p. 827 - 831 (Rb = Rc = CH3)에 기술된 반응 프로토콜에 따라 식 (J2)의 화합물을 합성할 수 있다. 승온된 온도(들)에서 열적 고리화 (thermal cyclization)를 통해, 식 (J2)의 화합물을 링 고리화를 수행해, 식 (J3)의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 루이스 산, 예를 들어 비-제한적으로 AlCl3, BF3 등을 원물질로서 이용하거나 또는 DCM, DCE, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매를 이용함으로써 수행할 수 있다. 식 (J3)의 화합물에 대해, 산, 예를 들어, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에, 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용한 니트로화를 수행하여, 식 (J4)의 화합물을 제조한다. 식 (J4)의 화합물은 THF, DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 적절한 온도에서 NaH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를 이용함으로써 추가로 알킬화하여, 식 (J5)의 화합물을 수득할 수 있다. 식 (J5)의 화합물은, 여러가지 환원제를 이용한 니트로 기의 선택적인 환원을 통해, 대응하는 아닐린 유도체 식 (J6)의 화합물로 변환한다. 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 환원은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 식 (J6)의 화합물에 상응하는 알킬니트릴을, 비-제한적으로 메탄 설폰산, HCl 등과 같은 산을 이용해 적절한 온도에서 처리해, 식 (J7)의 화합물을 제조한다. 식 (J7)의 화합물에 대해 할로겐화를 수행하여 식 (J8)의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 원물질 할로겐화 시약, 예를 들어 비-제한적으로, POCl3, POBr3, SOCl2 등을 적절한 온도에서 이용함으로써 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 할로겐화 시약과 POCl3, POBr3, SOCl2 등과 같은 유기 염기의 조합; 및 DIPEA, TEA, N,N-다이메틸아닐린 등과 같은 유기 염기를; DCE, DCM, 클로로벤젠, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매를 이용해 적절한 온도에서 이용함으로써, 수행할 수도 있다. 식 (J8)의 화합물은 벤질 아민 (A5)과의 친핵성 치환을 통해 식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 DIPEA, TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; THF, 1,4-다이옥산, DCE, ACN, DMSO, 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 적절한 온도에서 수행할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-K에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (K1)의 화합물에 대해, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 알코올 용매 중에 염소화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물의 존재 하에, 또는 황산 및 메탄 설폰산과 같은 산성 시약의 존재 하에 에스테르화 반응을 수행하여, 식 (K2)의 화합물을 제조한다.
메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 알코올 용매 중에 상응하는 알킬 아민과의 방향족 할로겐의 적절한 치환을 통해 식 (K3)의 화합물을 합성할 수 있다.
식 (K3)의 화합물을 트리에틸 아민, N,N-에틸다이이소프로필 아민, 피리딘, DBU 등과 같은 염기의 존재 하에, THF, 1,4-다이옥산, 톨루엔, DCM 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드와 반응시켜, 식 (K4)의 화합물을 제조한다.
식 (K4)의 화합물에 대해, 메탄올, 에탄올 및 물, 이들의 혼합물 (들)과 같은 알코올 용매 중의 THF, 1,4-다이옥산과 같은 용매 혼합물의 존재 하에 다이티오네이트 염을 이용한 고리화를 수행하여, 식 (K5)의 화합물을 제조한다.
식 (K5)의 화합물을 알킬화하여 식 (K6)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은, 수소화나트륨 등과 같은 알칼리 수소화물의 존재 하에; 또는 탄산칼륨과 같은 염기; 및 알킬화제, 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸 아이오다이드 등의 존재 하에; THF, DMF 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매의 존재 하에 이루어진다.
식 (K6)의 화합물에 대해, C-N 커플링 반응을, 예를 들어 tert-부틸 카바메이트를 이용한 부흐발트 반응을 수행하여 식 (K7)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 촉매; Xantphos, BINAP, Ru-Phos, XPhos 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 리간드에 의해; 적절한 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기, 예를 들어, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예를 들어 DMF, DMA 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 이루어질 수 있다.
식 (K7)의 화합물에 대해, 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등의 유기 산, 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 무기 산과 같은 산을 이용해; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매를 이용해 탈보호를 수행함으로써, 식 (K8)의 화합물을 제조한다.
식 (K8)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 시약의 존재 하에 알킬 니트릴과 반응시켜, 식 (K9)의 화합물을 수득한다.
식 (K9)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (K10)의 화합물을 제조한다.
식 (K10)의 화합물을 식 (A5)의 화합물과 트리에틸 아민, N,N-에틸다이이소프로필 아민, 피리딘, DBU 등의 존재 하에 THF, 1,4-다이옥산, 톨루엔, DCM, DMSO 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-L에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (L1)의 화합물을 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-80℃ 온도에서 N-하이드록시아세트아미드와 반응시켜, 식 (L2)의 화합물을 제조한다. 식 (L2)의 화합물에 대해, 산 중에, 예를 들어, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에, 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용한 니트로화 반응을 실시하여, 식 (L3)의 화합물을 제조한다. 식 (L3)의 화합물은 여러가지 환원제를 이용한 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 상응하는 아닐린 유도체, 즉 식 (L4)의 화합물로 변환한다. 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 식 (L3)의 화합물에 대한 환원은 하나 이상의 용매 중에서, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다. 식 (L4)의 화합물을 비-제한적으로, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기성 시약의 존재 하에, DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 온도 20-80℃에서 상응하는 아실 할라이드와 반응시켜, 식 (L5)의 화합물을 제조한다. 식 (L5)의 화합물은 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 20-60℃ 온도에서 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를 이용함으로써 추가로 알킬화하여, 식 (L6)의 화합물을 제조한다. 식 (L6)의 화합물은 아세트아미딘, 포름아미딘 등과 같은 여러가지 아미딘과 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 온도 80-100℃에서 커플링하여, 식 (L7)의 화합물을 제조한다.
POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 식 (L8)의 화합물을 제조함으로써, 식 (L7)의 화합물로부터 식 (L8)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (L8)의 화합물에 대해 다이옥산, THF 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 비-제한적으로, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 이용해 0℃ -130℃에서 다른 키랄 벤질 아민 (A5)을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 최종 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-M에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (M1)의 화합물의 카르보닐 관능기를, 비-제한적으로, 트리에틸 실란, 보란 DMS, 보란 THF, LiAlH4와 같은 여러가지 환원 시약을 이용해, THF, 다이옥산 등 또는 유사 산과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에, 예를 들어, 비-제한적으로 트리플루오로아세트산, 황산, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에 추가로 환원하여, 식 (M2)의 화합물을 제조한다.
식 (M2)의 화합물을 프리델 크래프트 아실화 (Friedel craft acylation)를 통해 식 (M3)의 화합물로 변환한다. 이 변환은 알루미늄 트리클로라이드, 아연 클로라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 등과 같은 루이스 산의 존재 하에 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 등과 같은 할로겐화 용매 중에 식 (M2)의 화합물을 상응하는 아실 할라이드와 반응시켜, 수행한다.
식 (M3)의 화합물을 브로민 & 수성 금속 수산화물, 예를 들어 NaOH, KOH 등 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 식 (M4)의 화합물을 제조한다.
식 (M4)의 화합물을 아세트아미딘, 포름아미딘 등과 같은 여러가지 아미딘과, DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 80-100℃에서 커플링하여, 식 (M5)의 화합물을 제조한다.
POCl3 또는 POBr3 등의 포스포릴 할라이드와 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜 식 (M6)의 화합물을 제조함으로써, 식 (M5)의 화합물로부터 식 (M6)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (M6)의 화합물에 대해, 다이옥산, THF 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 비-제한적으로, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 이용해 0℃ -130℃에서 다른 키랄 벤질 아민 (A5)을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 최종 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-N에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다
식 (N1)의 화합물을 산화하여 식 (N2)의 화합물을 수득한다. 이 변환은 과망간산 칼륨, 중크롬산 칼륨, 중크롬산 나트륨 등과 같은 산화제에 의해 H2SO4, 아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 이루어질 수 있다.
식 (N2)의 화합물로부터 에스테르화 반응을 통해 식 (N3)의 화합물을 수득한다. 이러한 변환은 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올과의 반응을 통해; 황산과 같은 무기 산, 메탄 설폰산과 같은 유기산 등의 존재 하에, 또는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물과 같은 클로라이드 시약의 존재 하에 이루어질 수 있다. 이러한 변환은 또한 트리아릴 포스핀 및 아조 카르복실레이트, 예를 들어 DEAD, DIAD 등의 존재 하에 산 (N3)과 대응하는 알코올 간의 미츠노부 반응을 통해 이루어질 수 있다.
염기의 존재 하에 식 (N3)의 화합물과 치환된 다이알킬 다이카르복실레이트 (식 (N4)의 화합물) 간의 반응을 통해 식 (N5)의 화합물을 제조한다. 이러한 유형의 변환은 실온에서 또는 승온된 온도에서 NaOH, KOH 등과 같은 알칼리 염기; 포타슘 카보네이트, 탄산세슘 등과 같은 카보네이트; 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸 아민 및 이들의 혼합물과 같은 유기 염기를 이용해; DMF, DMA 등과 같은 아미딕 용매 (amidic solvent); 1,4-다이옥산, THF 및 이들의 혼합물과 같은 에테랄 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (N5)의 화합물에 대해 환원성 고리화를 수행하여 식 (N6)의 화합물을 제조한다. 니트로 기는 여러가지 시약으로 환원하며; 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 및 이의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다.
식 (N6)의 화합물에 대해, 알킬 할라이드 및 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기를 이용해; DMF, DMSO, 아세톤 등과 같은 극성 비-양성자성 용매, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 N-알킬화를 수행하여, 식 (N7)의 화합물을 제조한다.
식 (N7)의 화합물을 tert-부틸 카바메이트와, 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), 라세믹 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 반응시켜, 식 (N8)의 화합물을 제조한다.
식 (N8)의 화합물에 대해, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등과 같은 유기 산, 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 무기 산 등의 산을 이용해; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에, 탈보호를 수행하여, 식 (N9)의 화합물을 제조한다.
식 (N9)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜, 식 (N10)의 화합물을 제조한다. 동일한 변환은 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 아세트산암모늄의 존재 하에 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 수행할 수 있다.
대안적으로, 식 (N8)의 화합물을 알킬니트릴과 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 반응시켜 바로 식 (N10)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (N10)의 화합물은 또한 메탄 설폰산, 황산, 염산 및 이들의 혼합물과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜, 식 (N8)의 화합물로부터 바로 수득할 수도 있다.
식 (N10)의 화합물을 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와 반응시켜, 식 (N11)의 화합물을 제조한다.
식 (N11)의 화합물을 식 (A5)의 화합물과 적절한 커플링 시약의 존재 하에 반응시켜 식 (N12)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (N12)의 화합물은, NaOH, LiOH 및 이들의 혼합물과 같은 알칼리 수산화물의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 또는 THF, 1,4-다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 에테랄 용매 중에 테트라부틸 암모늄 할라이드를 이용해 식 (I)의 화합물로 변환한다.
식 (N12)의 화합물에 대해 탈카르복시화 반응을 수행하여 식 (N13)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 황산과 같은 무기 산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산 및 이들의 혼합물 등의 산성 시약을 이용해 이루어질 수 있으며; 유사한 변환은 염화나트륨, 염화리튬 및 이들의 혼합물을 이용해, 다이메틸 설폭사이드 등과 같은 용매 중에; 승온된 온도에서 이루어질 수 있다.
식 (N13)의 화합물을 질산 암모늄 세륨, 질산탈륨 또는 이의 혼합물을 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물과 같은 알코올 용매의 존재 하에 이용하여 식 (I)의 화합물로 변환한다.
나아가, 식 (N7)의 화합물에 대해 탈카르복시화 반응을 수행하여 식 (N14)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 염화나트륨, 염화리튬 또는 이의 혼합물을 이용해, 다이메틸 설폭사이드 등과 같은 용매 중에, 승온된 온도에서 달성할 수 있다. 유사한 변환은 황산과 같은 무기 산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산 또는 이들의 혼합물과 같은 산성 시약을 이용해 달성할 수도 있다.
식 (N14)의 화합물에 대해 NaH, 소듐/포타슘 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3와 같은 염기; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; DMF, DMSO, 아세톤 등과 같은 극성 비-양성자성 용매, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 C-알킬화를 수행하여, 식 (N15)의 화합물을 제조한다.
식 (N15)의 화합물은, 식 (N7)의 화합물을 식 (N12)의 화합물로 변환하는 반응식-N에 언급된 유사한 프로토콜을 채택함으로써 5 단계로 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-O에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (O1)의 화합물은 프리델 크래프트 아실화를 이용해 식 (O2)의 화합물로 변환한다. 이러한 변환은 알루미늄 트리클로라이드, 아연 클로라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 등과 같은 루이스 산의 존재 하에 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 등과 같은 할로겐화 용매 중에 식 (O1)의 화합물을 상응하는 아실 할라이드와 반응시켜, 이루어진다.
식 (O2의 화합물)을 피리딘과, 선택적으로 THF, 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 반응시킨 후, NaOH, KOH 등 또는 이들의 혼합물과 같은 수성 금속 수산화물을 처리하여, 식 (O3)의 화합물을 제조한다.
식 (O3)의 화합물 산 유도체를, 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올과 같은 용매를 이용해 염산, 황산, 티오닐 클로라이드 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 산성 조건 하에 상응하는 식 (O4)의 화합물로 에스테르화 반응을 수행한다.
식 (O4)의 화합물은, 리튬 다이이소프로필아미드, 부틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 탄산세슘, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기를, 선택적으로 첨가제, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-다이아민의 존재 하에 THF, 1,4-다이옥산, DMF 등으로부터 선택되는 용매 중에 이용하여, 알킬/치환된 알킬 할라이드/다이할라이드와 커플링하여 상응하는 식 (O5)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 식 (O1)의 화합물에 대해 알킬화/아실화 반응을 수행하여 식 (O11)의 화합물을 제조한다. 반응은 알킬 할라이드/ 아실 할라이드 및 리튬 다이이소프로필아미드, 부틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 탄산세슘, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기를, 선택적으로는 첨가제, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-다이아민의 존재 하에 THF, 1,4-다이옥산, DMF 등으로부터 선택되는 용매 중에 이용하여 이루어진다.
식 (O1)의 화합물을 식 (O3)의 화합물로 변환하는 전술한 유사한 프로토콜을 채택함으로써 식 (O11)의 화합물을 식 (O13)의 화합물로 변환한다.
식 (O13)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올과 같은 용매를 이용해 염산, 황산, 티오닐 클로라이드 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 산성 조건 하에 에스테르화 반응을 수행하여, 대응하는 식 (O5)의 화합물을 수득한다.
식 (O5)의 화합물은 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를, DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 승온된 온도에서 이용해 알킬 할라이드, 아실 클로라이드와 추가로 반응시켜, 식 (O6)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (O6)의 화합물은 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), 라세믹 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 tert-부틸 카바메이트와 반응시켜, 식 (O7)의 화합물을 제조한다.
식 (O7)의 화합물에 대해 유기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등, 무기 산, 예를 들어 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 산을 이용해; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매를 이용해 탈보호를 수행하여, 식 (O8)의 화합물을 제조한다.
식 (O8)의 화합물을 알킬니트릴과 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 반응시켜 식 (O9)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
나아가, 식 (O7)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜, 식 (O9)의 화합물을 바로 수득할 수 있다.
식 (O9)의 화합물은 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (O10)의 화합물을 제조한다.
식 (O10)의 화합물은 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
나아가, 식 (O10)의 화합물은 NBS, NCS, 브로민 등과 같은 할로겐화제 시약을 이용해, DMF, AcOH, DCM 등과 같은 극성 용매 중에 식 (O14)의 화합물로 변환한다.
식 (O14)의 화합물로부터, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, 포타슘 포스페이트 등과 같은 염기 중에 Pd 촉매, 예를 들어 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2Pd(0), rac 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0), Pd(PPh3)4 등의 존재 하에; 톨루엔, 1,4-다이옥산, DMA, DMF 등과 같은 용매 중에 상응하는 보론산을 이용해 스즈키 커플링 반응과 같은 C-C 커플링 반응을 수행하여, 식 (O15)의 화합물을 제조한다.
식 (O14)의 화합물은 식 (O9)의 화합물을 2 단계로 식 (I)의 화합물로 변환하는 전술한 유사한 프로토콜을 이용해 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-P에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (P1)의 화합물을 산화하여 식 (P2)의 화합물을 수득한다. 이러한 변환은 과망간산 칼륨, 중크롬산 칼륨, 중크롬산 나트륨 등과 같은 산화제 시약을 이용해; H2SO4, 아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 이루어질 수 있다.
식 (P2)의 화합물에 대해, 염기, 예를 들어 NaH, 포타슘/소듐 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, 유기 염기, 예를 들어 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등의 중에서, 실온 또는 승온된 온도에서, 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (P3)의 화합물을 제조한다.
식 (P3)의 화합물은 그리냐드 시약, 다이알킬 아연, 알킬 리튬 및 이들의 혼합물과 같은 유기금속 시약; 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 및 이들의 혼합물과 같은 실란 시약과; THF, MTBE 등과 같은 에테랄 용매 중에 반응시켜, 식 (P4)의 화합물을 제조한다.
식 (P4)의 화합물은 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH 및 이들의 혼합물과 같은 염기; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; DMF, DMSO, 아세톤 등과 같은 극성 비-양성자성 용매, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 O-알킬화를 수행하여, 식 (P5)의 화합물을 제조한다.
식 (P5)의 화합물은 NaOH, LiOH 및 이들의 혼합물과 같은 알칼리 수산화물의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 또는 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매를 이용해 식 (P6)의 화합물로 변환한다.
식 (P6)의 화합물을 아세트아미딘, 포름아미딘 등과; DMF, DMSO와 같은 극성 비-양성자성 용매 중에, 구리와 같은 금속의 존재 하에, 승온된 온도에서 반응시켜, 식 (P7)의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 식 (P5)의 화합물을 tert-부틸 카바메이트와, 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), 라세믹 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 반응시켜, 식 (P9)의 화합물을 제조한다.
식 (P9)의 화합물은 유기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등, 무기 산, 예를 들어 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 산을 이용해; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매 중에 탈보호를 수행해, 식 (P10)의 화합물을 제조한다.
식 (P10)의 화합물은 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬 니트릴과 반응시켜, 식 (P7)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
대안적으로, 식 (P9)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬 니트릴과 반응시켜 식 (P7)의 화합물을 바로 수득할 수 있다.
식 (P7)의 화합물은 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (P8)의 화합물을 제조한다.
식 (P8)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-Q에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (Q1)의 화합물과 치환된 다이알킬 다이카르복실레이트 간의 반응을 염기의 존재 하에 수행하여 식 (Q2)의 화합물을 제조한다. 이러한 유형의 변환은 NaOH, KOH 등과 같은 알칼리 염기; 포타슘 카보네이트, 탄산세슘 등과 같은 카보네이트; 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸 아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여; DMF, DMA 등과 같은 아미딕 용매; 1,4-다이옥산, THF 및 이들의 혼합물과 같은 에테랄 용매 중에 적절한 온도에서 수행할 수 있다.
식 (Q2)의 화합물에 대해 탈카르복시화 반응을 수행하여 식 (Q3)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 DMSO, DMF 등과 같은 극성 용매 중에 염화나트륨, 염화리튬 등을 이용해 수행한다. 유사한 변환은 황산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산을 이용해 적절한 온도에서 수행할 수 있다.
식 (Q3)의 화합물에 대해 환원성 고리화를 수행하여 식 (Q4)의 화합물을 제조한다. 니트로 기의 환원은 여러가지 시약을 이용해 수행하며; 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이들 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (Q4)의 화합물을 상응하는 알킬 할라이드와 수소화나트륨, 포타슘 tert 부톡사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3와 같은 염기; 다이이소프로필 에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에서, 적절한 온도에서 반응시켜, 식 (Q5)의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 식 (Q3)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 tert 부톡사이드 등의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 상응하는 알킬 할라이드와 반응시켜 C-알킬화 반응을 수행하여 식 (Q11)의 화합물을 제조한다. 식 (Q11)의 화합물은 식 (Q3)의 화합물을 식 (Q4)의 화합물로 변화하는 반응과 유사한 환원성 고리화를 수행해 식 (Q12)의 화합물을 제조한다. 식 (Q12)의 화합물은 염기, 예를 들어 NaH, 포타슘/소듐 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 ,다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드와의 N-알킬화 반응을 수행하여, 식 (Q5)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 식 (Q2)의 화합물을 수소화나트륨, 포타슘 tert 부톡사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에 상응하는 알킬 할라이드를 이용하여 C-알킬화를 수행하여, 식 (Q13)의 화합물을 제조한다.
식 (Q13)의 화합물은 환원성 고리화 및 N-알킬화와, 이후 식 (Q3)의 화합물을 식 (Q5)의 화합물로 변환하기 위해 채택된 유사한 반응에 따른 2 단계를 통해, 식 (Q15)의 화합물로 변환한다.
식 (Q15)의 화합물에 대해 탈카르복시화 반응을 수행하여 식 (Q16)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 DMSO, DMF 등과 같은 극성 용매 중에 염화나트륨, 염화리튬 등을 이용해 이루어진다. 유사한 변환은 황산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산을 이용해 승온된 온도에서 이루어질 수 있다.
식 (Q16)의 화합물은 수소화나트륨, 포타슘 tert 부톡사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에 상응하는 알킬 할라이드를 이용한 C-알킬화를 수행하여, 식 (Q5)의 화합물을 제조한다.
식 (Q5)의 화합물을 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), rac 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 tert-부틸 카바메이트와 반응시켜, 식 (Q6)의 화합물을 제조한다.
식 (Q6)의 화합물에 대해 유기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등, 무기 산, 예를 들어 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 산; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매를 이용해 탈보호를 수행하여, 식 (Q7)의 화합물을 제조한다.
식 (Q7)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜 식 (Q8)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
대안적으로, 식 (Q6)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜 식 (Q8)의 화합물을 바로 수득할 수 있다.
식 (Q8)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용해 반응시켜, 식 (Q9)의 화합물을 제조한다.
식 (Q9)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (Q9)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드와 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (I)의 화합물을 DCM, 클로로포름, THF, 에테르, 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에 DAST, 마틴 설푸란과 같은 불소화 시약과 반응시켜 식 (Q10)의 화합물을 제조한다.
식 (Q10)의 화합물을 염소산칼륨, 과산화수소, 페리시안화칼륨, N-메틸모르폴린 N-옥사이드, 키랄 퀴닌 등을 아세톤, tert 부탄올 물 시스템과 같은 용매 중에 오스뮴 테트라 옥사이드, 오스뮴산칼륨 이수화물과 반응시켜 (Sharpless 비대칭적인 2수산화 방법), 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물을 TEA, DIPEA, 피리딘 등과 같은 유기 염기의 존재 하 THF, DCM 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에 메실화, 토실화 및 이들의 혼합 반응을 수행하여, 식 (Q17)의 화합물을 제조한다.
식 (Q17)의 화합물을 에탄올, IPA 및 이의 혼합물과 같은 알코올 용매의 존재 하에 1차 아민 또는 2차 아민과 치환 반응을 수행하여, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (Q10)의 화합물에 대해 에폭시화 반응을 수행해 식 (Q18)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 포름산 등의 유기 산을 이용해 산성 매질의 존재 하에 과산화수소에 의해 이루어진다.
식 (Q18)의 화합물에 대해 친핵성 시약에 의한 에폭사이드 개환 반응을 수행하여 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 에탄올, 메탄올 등과 같은 알코올 용매 중에 소듐 알콕사이드, 1차 또는 2차 아민과 같은 다양한 친핵성 시약을 이용해 실온 또는 승온된 온도에서 에폭사이드 화합물과 반응시켜 이루어질 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-R에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
염기의 존재 하에 식 (R1)의 화합물과 치환된 다이알킬 다이카르복실레이트 (식 (R2)의 화합물) 간의 반응을 통해 식 (R3)의 화합물을 제조한다. 이러한 유형의 변환은 NaOH, KOH 등과 같은 알칼리 염기; 포타슘 카보네이트, 탄산세슘 등과 같은 카보네이트; 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸 아민 및 이들의 혼합물과 같은 유기 염기를; DMF, DMA 등과 같은 아미딕 용매; 다이옥산, THF 및 이들의 혼합물과 같은 에테랄 용매 중에 이용하여, 실온 또는 승온된 온도에서 수행할 수 있다.
식 (R3)의 화합물은 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에; DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 알킬화를 수행하여, 식 (R4)의 화합물을 제조한다.
식 (R4)의 화합물을 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), rac 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸,2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 tert-부틸 카바메이트와 반응시켜, 식 (R5)의 화합물을 제조한다.
식 (R5)의 화합물에 대해 환원성 고리화를 수행하여 식 (R6)의 화합물을 제조한다. 이러한 니트로 환원은 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등의 환원제를 이용해 달성할 수 있다. 이들 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (R6)의 화합물을, 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (R7)의 화합물을 제조한다.
식 (N8)의 화합물을 식 (N12)의 화합물로 변환하는 전술한 4단계 프로토콜을 채택하여 식 (R7)의 화합물을 식 (R11)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (R11)의 화합물에 대해 탈카르복시화 반응을 수행하여 식 (R12)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 황산과 같은 무기 산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산 및 이들의 혼합물과 같은 산성 시약에 의해 이루어질 수 있으며; 유사한 변환은 염화나트륨, 염화리튬 또는 이의 혼합물을, 다이메틸 설폭사이드 등과 같은 용매 중에; 승온된 온도에서 이용해 달성할 수 있다. 질산 암모늄 세륨, 질산탈륨 및 이들의 혼합물을 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물과 같은 알코올 용매의 존재 하에 이용해 식 (R12)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환한다.
나아가, 식 (R11)의 화합물을 NaOH, LiOH 등과 같은 알칼리와, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 알코올 용매 중에 반응시켜, 식 (I)의 화합물 (Rd= -OH)을 제조한다.
식 (R10)의 화합물에 대해 LiOH 등과 같은 염기의 존재 하에, 메탄올과 같은 알코올 용매 중에 통기 하에 공기 산화와 더불어 친핵성 치환을 수행해, 식 (R13)의 화합물을 제조한다.
식 (R13)의 화합물을 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 tert 부톡사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에 상응하는 알킬 할라이드를 이용한 O-알킬화를 수행하여, 식 (R14)의 화합물을 제조한다. 이 반응으로 식 (R15)의 화합물과 비교해 탈카르복시화 산물이 수득된다.
식 (R14)의 화합물을 식 (A5)의 화합물과 커플링 반응하여 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, 또는 DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; 염기 또는 THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중의 원물질 반응 (neat reaction)을 이용해, 수행할 수 있다.
식 (R15)의 화합물은 DAST, selectflour 및 이들의 혼합물과 같은 불소화 시약에 의해 불소화 반응을 수행하거나, 또는 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 tert 부톡사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에 다양한 알킬 할라이드를 이용한 C-알킬화 반응을 수행하여, 식 (R16)의 화합물을 제조한다.
식 (R14)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 전술한 유사한 프로토콜에 따라 식 (R16)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-S에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
산화 반응 후 N-알킬화 반응을 수행하여 식 (S1)의 화합물로부터 식 (S2)의 화합물을 제조한다. 이러한 산화는 터셔리 부틸 하이드로퍼옥사이드, 셀레늄 다이옥사이드, 망간 다이옥사이드 등과 같은 시약을 이용해; 촉매 CuI, Cu(I) 시약 등의 존재 하에 이루어진다. 아울러, N-알킬화는 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용하여 이루어지며, 식 (S2)의 화합물이 제조된다.
식 (S2)의 화합물을 그리냐드 시약, 다이알킬 아연, 알킬 리튬 및 이들의 혼합물과 같은 유기금속 시약; 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 및 이들의 혼합물과 같은 실란 시약과; THF, MTBE 등과 같은 에테랄 용매 중에 반응시켜, 식 (S3)의 화합물을 제조한다.
식 (S3)의 화합물에 대해 O-알킬화 반응을 수행하여 식 (S4)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, 수소화나트륨; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에 알킬 할라이드를 이용하여, 실온 또는 승온된 온도에서 수행할 수 있다.
할로겐화 반응을 적용해 식 (S4)의 화합물로부터 식 (S5)의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 할로겐화 시약, 예를 들어 N-할로 숙신아미드, 할로겐화 수소산 등의 존재 하에; DMF, 아세트산 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에; 선택적으로, 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산 등의 촉매학적 또는 몰 비율로서 존재 하에; 실온 또는 승온된 온도에서 이루어질 수 있다.
식 (S5)의 화합물에 대해 에스테르 가수분해를 수행해 식 (S6)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 NaOH, LiOH 및 이들의 혼합물과 같은 알칼리 수산화물의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 또는 THF, 1,4-다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매를 이용해 이루어질 수 있다.
식 (S6)의 화합물을 아세트아미딘, 포름아미딘 등과; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO 및 금속 구리 등 중에; 선택적으로, 프롤린 등의 첨가제의 존재 하에, 실온 또는 승온된 온도에서 반응시켜, 식 (S7)의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 식 (S7)의 화합물은 3단계로 제조할 수 있다. 식 (S4)의 화합물에 대해 니트로화 반응을 수행하여 식 (S9)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 질산칼륨, 질산나트륨, 질산 등과 같은 니트로화 시약의 존재 하에; 황산 등과 같은 산성 용매 중에 이루어진다.
식 (S9)의 화합물에 대해 환원 반응을 수행하여 식 (S10)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 비롯한 환원을 이용해 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (S10)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜 식 (S7)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (S7)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (S8)의 화합물을 제조한다.
식 (S8)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 원물질 또는 에테랄 용매 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
나아가, 식 (S2)의 화합물에 대해 다이클로로메탄 등과 같은 염소화 용매 중에 DAST, selectfluor 등과 같은 시약과의 다이불소화 반응을 수행하여, 식 (S11)의 화합물 (Rc, Rd = F)을 제조한다.
또한, 식 (S1)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드 존재 하에 c-알킬화 및 N-알킬화를 동시에 수행하여, 식 (S11)의 화합물 (Rc, Rd = 알킬)을 제조한다.
식 (S4)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 전술한 유사한 5 단계 프로토콜을 채택하여, 식 (S11)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
나아가, 식 (S4)의 화합물을 식 (S5)의 화합물 및 이후 식 (S6)의 화합물을 경유하여 식 (S7)의 화합물로 변환하는 전술한 유사한 3 단계 프로토콜을 채택하여, 식 (S11)의 화합물을 식 (S14)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (S7)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 전술한 유사한 2 단계 프로토콜을 채택하여, 식 (S14)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물을 LiAlH4, BH3-DMS 등과 같은 다양한 유기금속 시약과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르 중에 이루어진다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-T에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (T1)의 화합물에 대해, 산, 예를 들어, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에, 비-제한적으로 발연 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을 이용한 니트로화 반응을 실시하여, 식 (T2)의 화합물을 제조한다.
식 (T2)의 화합물에 대해, 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올과 같은 용매를 이용해 염산, 황산, 티오닐 클로라이드 등 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 산성 조건 하에 에스테르화 반응을 수행하여 대응하는 식 (T3)의 화합물을 수득한다.
식 (T3)의 화합물 유도체에 대해 알킬아민과 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올과 같은 용매를 이용하여 대응하는 식 (T4)의 화합물로 N-알킬화 반응을 수행한다.
식 (T4)의 화합물을 대응하는 식 (T5)의 아닐린 화합물로의 니트로 기 환원을 수행한다. 니트로 기의 환원은 여러가지 시약을 이용해 수행하며; 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (T5)의 화합물을 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 할로겐화 용매, 예를 들어 DCM, 클로로포름, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 CDI를 이용해 고리화하여, 식 (T6)의 화합물을 제조한다.
식 (T6)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (T7)의 화합물을 제조한다.
식 (T7)의 화합물을 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), rac 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 등과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 tert-부틸 카바메이트와 반응시켜, 식 (T8)의 화합물을 제조한다.
식 (T8)의 화합물에 대해 유기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등, 무기 산, 예를 들어 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 산; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매를 이용해 탈보호를 수행하여, 식 (T9)의 화합물을 제조한다.
식 (T9)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬 니트릴과 반응시켜 식 (T10)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (T10)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (T11)의 화합물을 제조한다.
식 (T11)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-U에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (T4)의 화합물을 DMF, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 승온된 온도에서 아세트아미딘, 포름아미딘 등과 반응시켜, 식 (U2)의 화합물을 수득한다.
식 (U2)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와, 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (U3)의 화합물을 제조한다.
식 (U3)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (U4)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (U4)의 화합물을 환원하여 식 (U5)의 화합물을 제조한다. 니트로 기의 환원은 여러가지 시약을 이용해 이루어지며; 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (U5)의 화합물을 pTsOH, 벤젠 설폰산, 황산 및 아세트산과 같은 산 촉매 중에 실온 또는 승온된 온도에서 상응하는 케톤을 이용하여 고리화함으로써, 식 (U6)의 화합물을 제조한다.
식 (U6)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-V에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (V1)의 화합물로부터 환원성 고리화 반응을 통해 식 (V2)의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 변환은 Raney 니켈, Pd/C, Pt/C 등의 존재 하에; 1,4-다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에; 선택적으로, 실온 또는 승온된 온도에서 접촉 수소화와 같은 환원 시약을 이용하여 이루어질 수 있다.
식 (V2)의 화합물에 대해 tert-부틸 나이트리트, 이소아밀 나이트리트, 소듐 나이트리트 등을 이용한 다이아조화 반응을 수행한 후 할로겐화 구리와 반응시켜, 식 (V3)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (V3)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드 존재 하에 C-알킬화 및 N-알킬화를 동시에 수행하여, 식 (V4)의 화합물을 제조한다.
식 (P6)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 전술한 반응식-P의 유사한 3 단계 프로토콜을 채택하여, 식 (V4)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-W에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (W1)의 화합물에 대해 에스테르화 반응을 수행하여 식 (W2)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올의 반응을 통해; 황산과 같은 무기 산, 메탄 설폰산과 같은 유기산 등의 존재 하에, 또는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물과 같은 클로라이드 시약의 존재 하에 이루어질 수 있다. 이러한 변환은 또한 산 (W1)과 상응하는 알코올 간의 미츠노부 반응을 통해 트리아릴 포스핀 및 아조카르복실레이트, 예를 들어 DEAD, DIAD 등의 존재 하에 이루어질 수 있다.
식 (W2)의 화합물에 대해 N-할로 숙신이미드와 같은 할로겐화 시약을 이용하여; 예를 들어 벤조일 퍼옥사이드, AIBN 등의 존재 하에; 탄소 테트라클로라이드 등과 같은 용매 중에; 승온된 온도에서 벤질 할로겐화 반응을 수행하여, 식 (W3)의 화합물을 제조한다.
식 (W3)의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 중에 실온 또는 승온된 온도에서 암모늄 하이드록사이드와 반응시키고; 고리화 반응을 수행하여 식 (W4)의 화합물을 제조한다.
식 (W4)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 포타슘 /소듐 알콕사이드 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드의 존재 하에 C-알킬화 및 N-알킬화를 동시에 수행하여, 식 (W5)의 화합물을 제조한다.
식 (W5)의 화합물을 DMF 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 승온된 온도에서 구리(I) 시아니드 등과 같은 금속 시아니드와 반응시켜, 식 (W6)의 화합물을 제조한다.
식 (W6)의 화합물에 대해 가수분해 반응을 수행해 식 (W7)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 NaOH, LiOH 및 이들의 혼합물과 같은 알칼리 수산화물의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 또는 DMF, THF, 1,4-다이옥산과 같은 용매를 이용해 수행할 수 있다.
식 (P6)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 반응식 P의 유사한 3 단계 프로토콜을 채택하여, 식 (W7)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-Y에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (Y1)의 화합물을 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과; DMF, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 승온된 온도에서 반응시켜, 식 (Y2)의 화합물을 제조한다.
식 (Y2)의 화합물을 환원 반응시켜 식 (Y3)의 화합물을 제조한다. 니트로 기의 환원은 여러가지 시약을 이용해 수행하며; 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (Y3)의 화합물에 대해 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 할로겐화 용매, 예를 들어 DCM, 클로로포름, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 CDI를 이용하여 고리화 반응을 수행하여, 식 (Y4)의 화합물을 제조한다.
식 (Y4)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 NaH, 포타슘/소듐 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (Y5)의 화합물을 제조한다.
식 (Y5)의 화합물을 촉매, 예를 들어 (트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(다이벤질리덴아세톤)2 Pd(0), 라세믹 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,5 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) 등의 존재 하에; RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP 등과 같은 리간드의 존재 하에; K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, DIPEA, 포타슘 트리포스페이트 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 염기를 이용해; THF, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, DMF, DMA, 톨루엔 등으로부터 선택되는 적절한 용매 중에 tert-부틸 카바메이트와 반응시켜, 식 (Y6)의 화합물을 제조한다.
식 (Y6)의 화합물에 대해 유기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등, 무기 산, 예를 들어 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등을 이용한 산성 조건에서; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매를 이용해 탈보호를 수행하여, 식 (Y7)의 화합물을 제조한다.
식 (Y7)의 화합물을 메탄 설폰산, 황산, 염산 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬니트릴과 반응시켜 식 (Y8)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (Y8)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 실온 또는 승온된 온도에서 반응시켜, 식 (Y9)의 화합물을 제조한다.
식 (Y9)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 승온된 온도에서 수행할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-Z에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (Z1)의 화합물에 대해 터셔리 부틸 하이드로퍼옥사이드, 셀레늄 다이옥사이드, 망간 다이옥사이드 등과 같은 산화제를 이용해; 촉매 CuI, Cu(I) 시약 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 산화 반응을 수행하여, 식 (Z2)의 화합물을 제조한다.
식 (Z2)의 화합물로부터, 2,2-다이메틸프로판-1,3-다이올 등과 같은 다이올을; PTSA 등과 같은 온화한 산성 시약의 존재 하에; 사이클로헥산 등의 탄화수소 용매를 이용하여 카르보닐 보호 반응을 수행하여, 식 (Z3)의 화합물을 수득할 수 있다.
식 (Z3)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (Z4)의 화합물을 제조한다.
식 (Z4)의 화합물에 대해 NaOH, LiOH 및 이들의 혼합물과 같은 알칼리 수산화물의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매를 이용해 또는 THF, 1,4-다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매를 이용해 에스테르 기의 가수분해를 수행하여, 식 (Z5)의 화합물을 제조한다.
식 (P6)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 반응식 P에 언급된 유사한 3 단계 프로토콜을 채택하여, 식 (Z5)의 화합물을 식 (Z8)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (Z8)의 화합물을 산성 매질 중에 케탈 탈보호를 수행하여 식 (I)의 화합물을 수득한다. 이러한 변환은 HCl, H2SO4 등과 같은 무기 산을 채택하여; 1,4-다이옥산, THF, 아세트산 등과 같은 용매를 채택하여 이루어진다.
나아가, 식 (I)의 화합물은 알칼라인 매질 중에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 환원을 이용한 울프 키쉬너 (Wolff kishner) 환원을 통해 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다. 이러한 변환은 또한 산성 매질 중의 클레멘센 (Clemmensen ) 환원 반응을 이용해 수행할 수도 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-AA에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (AA1)의 화합물을 염기성 매질에서 니트로알칸과 헨리 반응을 수행하여 식 (AA2)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 유기 염기, 예를 들어 DIPEA, DABCO 및 DBU 등의 존재 하에 용매로서 니트로알칸을 이용해 수행할 수 있다.
식 (AA2)의 화합물에 대해 니트로 환원을 수행하여 식 (AA3)의 화합물을 제조한다. 니트로 기의 환원은 여러가지 시약을 이용해 이루어지며; 비-제한적으로, 이러한 환원제로는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산 및 이의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다.
식 (AA3)의 화합물에 대해 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 할로겐화 용매, 예를 들어 DCM, 클로로포름, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 CDI와 같은 시약을 이용해 매개되는 카바메이트 형성 반응을 수행하여 식 (AA4)의 화합물을 수득한다.
식 (AA4)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드를 이용한 N-알킬화를 수행하여, 식 (AA5)의 화합물을 수득한다.
식 (S4)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환하는 반응식-S에 언급된 프로토콜과 유사한 5 단계를 통해 식 (AA5)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-AB에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (AB1)의 화합물에 대해 다이에틸 아민, 피롤리딘 등과 같은 2차 아민의 존재 하에 아세트알데하이드 대비 알데하이드 및 케톤과 알돌 타입의 반응을 수행하여 알돌 중간산물을 제조한 다음, 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합물과 같은 알코올 용매 중에 NaBH4 등을 이용한 카르보닐 환원을 추가로 수행하여, 식 (AB2)의 다이올 화합물을 제조한다.
식 (AB2)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 NaH, 소듐/포타슘 알콕사이드, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3; 다이이소프로필에틸 아민, DBU, DABCO 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세톤 등, 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1, 4-다이옥산 등의 중에, 실온 또는 승온된 온도에서 알킬 할라이드와의 O-알킬화 반응을 수행하여, 식 (AB3)의 화합물을 수득한다.
식 (AB3)의 화합물에 대해 니트로화 반응을 수행하여 식 (AB4)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 질산칼륨, 질산나트륨, 질산 등과 같은 니트로화 시약의 존재 하에; 황산 등과 같은 산성 용매 중에 이루어진다.
식 (AB4)의 화합물에 대해 환원 반응을 수행하여 식 (AB5)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환은 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함하는 환원제를 이용하여 수행할 수 있다. 이러한 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 및 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 이루어진다.
식 (AB5)의 화합물을 메탄설폰산, 황산, 염산, 등과 같은 산성 시약의 존재 하에 알킬 니트릴과 반응시켜, 식 (AB6)의 화합물을 수득한다. 동일한 변환은 트리알킬 오르토아세테이트를 이용해 아세트산암모늄의 존재 하에, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 상응하는 극성 양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (AB6)의 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 포스포릴 할라이드와 선택적으로 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 선택적으로 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 이용하여 반응시켜, 식 (AB7)의 화합물을 제조한다.
식 (AB7)의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재 하에 식 (A5)의 화합물과 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; THF, 1,4 다이옥산 등과 같은 에테랄 용매 중에 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 하기 반응식-AC에 도시 및 기술된 순차적인 변환에 따라 제조한다.
식 (Q9)의 화합물을 식 (A5)의 화합물과 커플링 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 등과 같은 유기 염기의 존재 하에, DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU 등과 같은 커플링 시약을 이용해; 염기 또는 에테랄 용매, 예를 들어 THF, 1,4 다이옥산 등 또는 DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 원물질 반응을 이용해 수행할 수 있다.
식 (AC1)의 화합물에 대해 상응하는 보론산 또는 보론 에스테르와 C-C 커플링 반응, 예를 들어 스즈키 커플링 반응을 수행하여, 식 (AC2)의 화합물을 제조한다. 이 반응은, 예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf).DCM 부가생성물 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 촉매에 의해; 적절한 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 용매, 예를 들어, 에테르, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예를 들어 DMF, DMA 또는 이들의 혼합물 중에 이루어질 수 있다.
식 (AC2)의 화합물에 대해 촉매, 예를 들어 Pd(OH)2/탄소, 팔라듐/탄소 등과 같은 촉매의 존재 하에; 하나 이상의 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 염화암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산 및 이의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 수소화 반응을 수행하여, 식 (AC3)의 화합물을 제조한다.
식 (AC3)의 화합물에 대해 유기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 등, 무기 산, 예를 들어 염산, 아세트산 (수성 또는 에테랄 용매), 황산 등과 같은 산에 의해 매개되는 탈보호 반응을; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 1,4-다이옥산 및 이의 혼합물과 같은 용매를 이용해 수행하여, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
식 II의 SOS1 저해제에 대한 일반 합성 공정
반응식-A는 식 (A5) 화합물의 합성을 예시한다:
식 (A1)의 화합물에 대해, 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(Ph3P)2Cl2, Pd2(dba)3, 등의 존재 하에; 선택적으로, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등을 이용해, 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 또는 1,4-다이옥산과 같은 에테르 용매 중에 알콕시 비닐 스타난, 예를 들어 트리부틸(1-에톡시비닐)주석과의 금속 촉매-매개의 교차 커플링을 수행하여, 알콕시 비닐 중간산물을 제조한 다음, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르 용매 중의 염산과 같은 수성 무기 산을 적용함으로써 산성 조건에서 식 (A2) 화합물을 수득한다.
식 (A2)의 화합물은 이후 티타늄 알콕사이드, 예를 들어 티타늄 테트라에톡사이드, 티타늄 이소프로폭사이드 등과 같은 루이스 산의 존재 하에, 1,4-다이옥산, THF 등과 같은 에테르 용매 중에 상응하는 키랄 측면에서 순수한 tert-부탄설핀아미드와 반응시켜, 식 (A3)의 화합물을 수득한다.
식 (A3)의 화합물을 수소화 금속과 같은 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드, L-셀렉트리드 등과 THF, 1,4-다이옥산, 메탄올 등과 같은 용매 중에, 선택적으로 물의 존재 하에 반응시켜, 식 (A4)의 화합물을 제조한다. 식 (A4)의 화합물에서 주 부분입체이성질체는 환원 후 분리하거나 또는 그대로 사용한다.
식 (A4)의 화합물에 대해 산성 조건 하에 설피닐 유도체 절단을 수행하여 식 (A5)의 아민을 유리 염기 또는 염으로서 제조한다. 변환에 이용되는 산은 염산과 같은 무기 산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산을 수반할 수 있다.
반응식-B는 식 II 및 (II-A)의 SOS1 저해제의 합성을 예시한다:
식 (B1)의 화합물은 상업적으로 구입하거나 또는 Russian Journal of Organic Chemistry, 2002, vol. 38, # 12, p. 1764 - 1768에서 발표된 절차에 따라 제조한다. 카르복시산 (B1)을 비-제한적으로 NBS, NIS 및 NCS와 같은 N-할로숙신이미드 시약을 이용해 할로겐화하여 대응하는 식 (B2)의 다이할로 화합물을 제조한 다음, 식 (B3)의 다른 아미딘과 커플링하여 식 (B4)의 화합물 (R1 = 알킬)을 제조한다.
식 (B4)의 화합물은 다른 벤질 아민 (A5) 및 커플링 시약, 예를 들어 비-제한적으로, BOP 등을 비-제한적으로, ACN, DMF 및 DMSO과 같은 극성 용매 중에 이용하여 식 (B6)의 화합물로 바로 변환하거나, 또는 식 (B4)의 화합물은 시약, 비-제한적으로, POCl3, POBr3, 옥살릴 클로라이드 또는 SOCl2와 같은 염소화제 및 염기, 예를 들어 비-제한적으로, DIPEA, TEA 및 N,N-다이메틸 아닐린을, 비-제한적으로, 클로로포름, 다이클로로에탄 및 클로로벤젠과 같은 용매 중에 이용하여 추가로 할로겐화함으로써, 식 (B5)의 화합물을 수득한다.
식 (B5)의 화합물에 대해 다른 벤질 아민 (A5)과 친핵성 치환 반응을 수행하여 식 (B6)의 화합물을 제조한다. 식 (B6)의 화합물은 스틸 반응 조건을 적용해 추가로 아실화하여 식 (B7)의 화합물을 제조하고, 이를 적절한 치환된 아민을 이용한 환원성 아민화를 통해 식 (II-A)의 화합물로 추가로 변환할 수 있다. 식 (B6)의 화합물은 상응하는 카운터파트, 즉 치환된 아민 또는 치환된 보로네이트를 이용하여 스즈키 또는 부흐발트 반응과 같은 예를 들어 전이 금속 촉매-매개의 C-C 커플링, C-N 결합 형성 또는 C-O 결합 반응으로 추가로 관능화하여, 식 (II)의 화합물을 제조한다.
반응식-C는 식 (B4)의 화합물의 합성을 예시한다:
식 (C1)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 또는 WO2017139778 및 Helvetica Chimica Acta, 1981, vol. 64, # 2, p. 572 - 578에 발표된 절차에 따라 수득할 수 있다.
식 (C1)의 화합물에 클로랄 수화물 및 하이드록실아민을 처리해, 적절한 온도에서 식 (C2)의 화합물을 수득한다.
식 (C2)의 화합물에 H2SO4와 같은 무기 산을 처리해 적절한 온도에서 고리화를 수행하여, 이사틴 유도체로서 식 (C3)의 화합물을 수득하고, 이를 K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 적절한 온도에서 이용해 다른 아미딘 (B3)과 커플링하여 식 (B4)의 화합물 (R1 = 알킬)을 수득한다.
반응식-D는 식 (II-B)의 화합물의 합성을 예시한다:
상기 반응식-B에 기술된 바와 같이 식 (B6)의 상응하는 아닐린 화합물을 아세틸화하여 식 (D1)의 화합물을 합성할 수 있다.
식 (D1)의 화합물을 부흐발트 하르트비히 커플링 (Buchwald Hartwig coupling)과 같은 전이 금속 촉매-매개의 교차 커플링을 이용하여 식 (D2)의 대응하는 카바메이트 화합물로 변환한 다음 탈보호화를 추가로 수행하여 중간산물 식 (D3)의 화합물을 수득한다.
식 (D3)의 화합물에 상응하는 이소시아네이트 (Rh = Ri = H, CH3)를 처리하여 식 (D4)의 우레아 화합물로 추가로 관능화할 수 있다.
식 (D4)의 화합물에 대해 염기, 예를 들어 KOtBu, NaH 등을 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 적절한 온도에서 이용하여 추가로 고리화하여, 최종 식 (II-B)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식-E는 식 (II-C)의 화합물의 합성을 예시한다:
반응식-B에 따라 제조한 식 (B6)의 화합물을 예를 들어 전이 금속 촉매-매개의 교차 커플링을 통해 대응하는 하이드록시 유도체, 즉 식 (E1)의 화합물로 변환할 수 있다.
식 (E1)의 화합물을 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3를 이용해 추가로 알킬화하여, 식 (II-C)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식-F는 상업적으로 입수가능한 식 (F1)의 화합물로부터 시작해 식 (II-D)의 화합물을 제조하는 공정을 예시한다:
식 (F1)의 화합물을 프로파길 브로마이드를 이용해 알킬화하여, 대응하는 식 (F2)의 화합물을 수득한다.
식 (F2)의 화합물에 대해 비-제한적으로 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을, 산, 예를 들어, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에 이용하여 니트로화 반응을 수행하여, 식 (F3)의 화합물을 제조한 다음, 클라이젠 재정렬 (Claisen rearrangement) 및 인 시추 고리화 (in situ cyclization)를 적절한 온도에서 수행하여 식 (F4)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 원물질 중에 또는 비-제한적으로 NMP, 다이페닐 에테르, 크실렌, N,N-다이에틸 아닐린 등 또는 이들의 혼합물과 같은 고융점 용매의 존재 하에, 또한 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 세슘 플루오라이드와 비-제한적으로 N,N-다이에틸 아닐린, NMP, 다이페닐 에테르, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물과 같은 고융점 용매의 조합 하에 이루어질 수 있다.
식 (F4)의 화합물은, 비-제한적으로 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한 환원제를 이용한 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 대응하는 아닐린 유도체, 즉 식 (F5)의 화합물로 변환한다. 이러한 환원은 하나 이상의 용매, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 중에; 암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산 등 또는 이들의 혼합물을 수반하는 산성 조건 하에 수행할 수 있다.
식 (F5)의 화합물을 추가로 고리화하여 삼환계 빌딩 블럭으로서 식 (F6)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 비-제한적으로, 메탄 설폰산 또는 염산과 같은 산을 적절한 온도에서 이용해 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (F6)의 화합물에 용매, 예를 들어 THF 또는 1,4-다이옥산과 같은 에테르 중에 적절한 온도에서 트리-이소프로필 벤젠 설포닐 클로라이드를 처리하여, 대응하는 설포네이트 유도체, 즉 식 (F7)의 화합물을 수득한다.
식 (F7)의 화합물에 대해 다이옥산 또는 THF와 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 비-제한적으로, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기성 시약을 적절한 온도에서 이용하여 적절한 키랄 벤질 아민에 의한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 식 (F8)의 화합물을 제조한다.
식 (F8)의 화합물에 대해 비-제한적으로 DMF, ACN 등 또는 이의 혼합물과 같은 극성 용매, 및 비-제한적으로 클로로포름, 다이클로로메탄 등 또는 이들의 혼합물과 같은 할로겐화 용매 중에 비-제한적으로, BBr3, AlCl3 등과 같은 루이스 산 및 비-제한적으로, NaSEt 등과 같은 염기성 시약과 같은 시약을 이용하여 탈메틸화함으로써, 대응하는 하이드록시 유도체, 즉 식 (F9)의 화합물을 제조한다.
식 (F9)의 화합물은 비-제한적으로, K2CO3, Na2CO3 및 Cs2CO3 등과 같은 무기 염기를 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 적절한 온도에서 이용해 추가로 알킬화하여, 최종 식 (II-D)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식-G는 식 (G1)의 화합물로부터 식 (II-E)의 화합물을 제조하는 공정을 예시한다 (참조: CN105884699):
식 (G1)의 화합물에 대해 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔을 이용한 알킬화를 수행하여 식 (G2)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 비-제한적으로 K2CO3, Cs3CO3, Na2CO3와 같은 무기 염기 및 비-제한적으로 DIPEA, TEA, 다이이소프로필 아민 등과 같은 유기 염기를 비-제한적으로 아세톤, 아세토니트릴 및 DMF 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 이용함으로써 수행할 수 있다.
식 (G2)의 화합물은 적절한 온도에서 클라이젠 재정렬하여 하이드록실 유도체, 즉 식 (G3)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 원물질 중에 또는 비-제한적으로, NMP, 다이페닐 에테르, 크실렌, N,N-다이에틸 아닐린 등 또는 이들의 혼합물과 같은 고용점 용매의 존재 하에 이루어질 수 있다.
식 (G3)의 화합물은 비-제한적으로 THF, 다이에틸 에테르, 다이옥산 및 ACN과 같은 용매 중에 비-제한적으로, 포름산, 아세트산, 염산 등 또는 이의 혼합물(들)과 같은 산성 조건 하에 적절한 온도에서 고리화를 수행하여, 식 (G4)의 화합물을 수득한다.
식 (G4)의 화합물은 비-제한적으로 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 비롯하여 환원제를 이용함으로써 니트로 기를 선택적으로 환원함으로써 대응하는 아닐린 유도체, 즉 식 (G5)의 화합물로 추가로 변환한다. 이러한 환원 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산, 등 또는 이들의 혼합물(들)을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다.
식 (G5)의 화합물을 추가로 고리화하여 삼환계 빌딩 블럭으로서 식 (G6)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 비-제한적으로, 메탄 설폰산 또는 염산 등과 같은 산을 적절한 온도에서 이용해 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (G6)의 화합물은, 비-제한적으로 클로로벤젠, 클로로포름, DCM 등과 같은 할로겐환 용매 중에 비-제한적으로 DIPEA, TEA와 같은 유기 염기와 조합하여, 비-제한적으로, POCl3 또는 POBr3와 같은 시약을 적절한 온도에서 이용함으로써 할로겐화하여, 식 (G7)의 화합물을 수득한다.
식 (G7)의 화합물에 대해 다이옥산 또는 THF 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 비-제한적으로 DIPEA 또는 TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 적절한 온도에서 이용하여 다른 키랄 벤질 아민 (A5)에 의한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 식 (G8)의 화합물을 제조한다.
식 (G8)의 화합물에 대해 비-제한적으로 DMF 또는 ACN 등과 같은 극성 용매; 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화 용매 중에 비-제한적으로, BBr3, NaSEt와 같은 시약을 이용하여 탈메틸화함으로써, 대응하는 하이드록시 유도체, 즉 식 (G9)의 화합물을 제조한다.
식 (G9)의 화합물은 유기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 DIPEA, TEA를 적절한 온도에서 이용해 추가로 알킬화하여 에테르 화합물, 즉 식 (I-E)의 화합물을 제조할 수 있으며, 또는 알킬화는 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등을 이용하여 적절한 온도에서 이루어질 수 있다. 식 (G9)의 화합물은 미츠노부 반응을 통해 식 (II-E)의 에테르 화합물로 변환할 수 있다.
그러나, 식 (G9)의 화합물은 비-제한적으로 DCM, CHCl3 등과 같은 할로겐화 용매 중의 무수 트리플산을 이용해 대응하는 트리플레이트로 변환할 수 있으며, 트리플레이트 중간산물을 적절한 지방족 아민 또는 보론산과 추가로 반응시켜 일반 식 (II-E)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 이들의 혼합물(들); 적절한 리간드, 예를 들어, 비-제한적으로 Xanthophos, BINAP, Ru-Phos 또는 이들의 혼합물(들)을 이용해; 적절한 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 예를 들어, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물(들)의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 용매, 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예를 들어 DMF, DMA 또는 이들의 혼합물(들) 중에 이루어질 수 있다.
반응식-H는 식 (F4)의 화합물로부터 식 (II-F)의 화합물을 제조하는 공정을 예시한다.
식 (F4)의 화합물은 비-제한적으로, 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등과 같은 환원제를 이용함으로써 니트로 기의 선택적인 환원 및 방향족 이중 결합을 통해 대응하는 아닐린 유도체 (H1)로 환원할 수 있다. 이러한 환원 반응은 하나 이상의 용매, 비-제한적으로, 예를 들어, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산, 등 또는 이들의 혼합물(들)을 수반하는 산성 또는 중성 조건 하에 이루어질 수 있다.
식 (H1)의 화합물은 추가로 고리화하여 삼환계 빌딩 블럭으로서 식 (H2)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 비-제한적으로, 메탄 설폰산 또는 염산 등과 같은 산을 적절한 온도에서 이용해 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 수행할 수 있다.
식 (H2)의 화합물은, 비-제한적으로 클로로벤젠, 클로로포름, DCM 등과 같은 할로겐환 용매 중에 비-제한적으로 DIPEA, TEA와 같은 유기 염기와 조합하여, 비-제한적으로, POCl3 또는 POBr3와 같은 시약을 적절한 온도에서 이용함으로써 할로겐화하여, 식 (H3)의 화합물을 수득할 수 있다.
식 (H3)의 화합물에 대해 다이옥산 또는 THF 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 비-제한적으로 DIPEA 또는 TEA 등과 같은 유기 염기성 시약을 적절한 온도에서 이용하여 식 (A5)의 화합물의 다른 키랄 벤질 아민에 의한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 식 (H4)의 화합물을 제조한다.
식 (H4)의 화합물에 대해 비-제한적으로 DMF 또는 ACN 등과 같은 극성 용매; 비-제한적으로 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화 용매 중에 비-제한적으로, BBr3, AlCl3 등과 같은 루이스 산 및 비-제한적으로, NaSEt 등과 같은 염기성 시약을 이용하여 탈메틸화함으로써, 대응하는 하이드록시 유도체, 즉 식 (H5)의 화합물을 제조한다.
식 (H5)의 화합물은 유기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 DIPEA, TEA 등을 적절한 온도에서 이용해 추가로 알킬화하여 에테르 화합물, 즉 식 (I-F)의 화합물을 제조할 수 있으며, 알킬화는 DMF, DMSO 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등을 이용하여 적절한 온도에서 이루어질 수 있다. 식 (H5)의 화합물은 미츠노부 반응을 통해 식 (II-F)의 에테르 화합물로 변환할 수 있다.
그러나, 식 (H5)의 화합물은 비-제한적으로 DCM, CHCl3 등과 같은 할로겐화 용매 중의 무수 트리플산 (triflic anhydride)을 이용해 대응하는 트리플레이트로 변환할 수 있으며, 트리플레이트 중간산물은 적절한 지방족 아민 또는 보론산과 추가로 반응시켜 일반 식 (II-F)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 이들의 혼합물(들); 적절한 리간드, 예를 들어, 비-제한적으로 Xanthophos, BINAP, Ru-Phos 또는 이들의 혼합물(들)을 이용해; 적절한 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 예를 들어, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물(들)의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 용매, 예를 들어, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예를 들어 DMF, DMA 또는 이들의 혼합물(들) 중에 이루어질 수 있다.
반응식-I는 식 (II-G) 및 (II-H) 화합물의 합성 공정을 예시한다.
식 (B5)의 화합물에 대해 비-제한적으로 TEA, 피리딘, DIPEA 또는 DMAP와 같은 유기 염기의 존재 하에 식 (A5)의 화합물을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 식 (I1)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 MeOH, EtOH, IPA 등과 같은 극성 양성자성 용매; DMF, DMA 등과 같은 아미드; THF 또는 1,4-다이옥산 등의 에테르; CHCl3, DCE, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 용매; DMSO, ACN 등과 같은 극성 비-양성자성 용매 중에 이루어질 수 있다.
식 (I1)의 화합물에 대해 비-제한적으로, DCM, CHCl3, DCE 등과 같은 유기 용매 중의 옥살릴 클로라이드와 DMSO의 조합과 같은 시약을 이용하여; 유기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 제어된 산화를 수행하여, 알데하이드, 즉 식 (I2)의 화합물을 제조한다.
식 (I2)의 화합물은 이후 비-제한적으로, KHMDS, LDA와 같은 염기의 존재 하에 비-제한적으로, THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르 용매 중에, 비-제한적으로, 알킬트리페닐 포스포늄 할라이드와 같은 시약을 이용하여 올레핀화 반응을 수행하여, 식 (I3)의 화합물을 수득한다.
식 (I3)의 화합물에 대해 비-제한적으로, THF, 1,4-다이옥산과 같은 에테르 용매 중에 비-제한적으로, 보란-THF 복합체, 보란-DMS 복합체 또는 과산화수소와 같은 과산과 같은 시약을 이용하여 수소화 붕소 첨가 반응을 수행하여, 식 (I4)의 화합물의 2종의 위치이성질체와 라세믹 혼합물 (I5)을 수득한다.
식 (I4)의 화합물 및 라세믹 혼합물 (I5)을 각각 적절한 지방족 아민과 부흐발트 커플링을 수행하여 식 (II-G)의 화합물과 라세믹 혼합물 (II-H)을 제조할 수 있다. 이 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, 비-제한적으로, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 이들의 혼합물(들); 적절한 리간드, 예를 들어, 비-제한적으로, 2-다이-t-부틸포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐, xanthophos, BINAP, Ru-Phos 또는 이들의 혼합물(들)에 의해; 적절한 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물(들)의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 등; DMF, DMA 등과 같은 아미드, 또는 이들의 혼합물(들) 중에 이루어질 수 있다. 키랄 크로마토그래피를 이용하여 최종적으로 분리하여 식 (II-G)의 화합물의 순수한 부분입체이성질체를 수득한다.
반응식-J는 식 (L1)의 화합물로부터 식 (II-I)의 화합물을 제조하는 공정을 예시한다:
식 (J1)의 화합물은 메탄올 중에 비-제한적으로, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화 시약을 이용해 에스테르화 반응을 수행하여, 식 (J2)의 화합물을 수득한다.
식 (J2)의 화합물에 대해, 비-제한적으로 질산, 질산칼륨 등과 같은 니트로화 시약을, 산, 예를 들어, 비-제한적으로 염화주석 (IV), 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등, 무수물, 예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등 또는 이들의 혼합물(들) 중에 이용하여 니트로화 반응을 수행하여, 식 (J3)의 화합물을 제조한다.
식 (J3)의 화합물은 DMF, ACN 등과 같은 극성 용매; 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화 용매 중에 비-제한적으로, AlCl3, BBr3, NaSEt 등과 같은 시약을 이용함으로써, 대응하는 하이드록시 유도체, 즉 식 (J4)의 화합물로 선택적으로 탈메틸화한다.
식 (J4)의 화합물에 대해 tert-부틸(2-하이드록시에틸)카바메이트와 같은 보호된 아미노 알코올을 이용하여 에테르 형성 반응을 수행해 식 (J5)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 시약, 예를 들어 비-제한적으로 DIAD, DEAD, 트리페닐 포스핀 등, 및 용매, 예를 들어, 비-제한적으로, THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(들)을 이용하여, 수행할 수 있다.
식 (J5)의 화합물에 대해 고리화 반응을 수행하여 식 (J6)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 적절한 촉매, 예를 들어 비-제한적으로, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 이들의 혼합물(들); 적절한 리간드, 예를 들어, 비-제한적으로 Xanthophos, BINAP, Ru-Phos 또는 이들의 혼합물(들)에 의해; 적절한 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 예를 들어, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, 포타슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물(들)의 존재 하에 매개할 수 있다. 이러한 반응은 THF, 다이옥산 등과 같은 에테르; 톨루엔과 같은 탄화수소; DMF, DMA와 같은 아미드 또는 이들의 혼합물(들)와 같은 용매 중에 이루어질 수 있다.
식 (J6)의 화합물은 산성 조건 하에 탈보호화하여 식 (J7)의 화합물을 제조한다. 이러한 변환에 이용되는 산은 염산과 같은 무기 산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산을 수반할 수 있다.
식 (J7)의 화합물은 각각 알킬 할라이드 또는 알데하이드를 이용한 알킬화 또는 환원성 아민화를 수행하여 식 (J8)의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 알킬화의 경우 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 K2CO3, Cs2CO3 및 Na2CO3, 및 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어, 비-제한적으로 아세톤, 아세토니트릴 및 DMF 또는 이들의 혼합물(들)을 이용해, 그리고 용매, 예를 들어, 비-제한적으로, 메탄올, 에탄올, 아세트산 및 DME와 같은 극성 양성자성 용매 중에 NaCNBH4, Na(CH3COO)3BH 등과 같은 환원제를 이용해 이루어질 수 있다.
식 (J8)의 화합물은 비-제한적으로 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한 환원제를 이용함으로써 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 대응하는 아닐린 유도체, 즉 식 (J9)의 화합물로 추가로 변환한다. 이러한 환원 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산 등 또는 이들의 혼합물(들)을 수반하는 산성 조건 하에 수행할 수 있다.
식 (J9)의 화합물은 식 (B3)의 여러가지 아미딘 화합물과 커플링 반응을 수행해 삼환계 빌딩 블럭으로서 식 (J10)의 화합물을 제조한다.
식 (J10)의 화합물은 할로겐화 용매, 예를 들어, 비-제한적으로 클로로벤젠, 클로로포름 및 DCM 중의 유기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 DIPEA 및 TEA의 조합 또는 시약, 예를 들어, 비-제한적으로, POCl3 및 POBr3를 이용하여 적절한 온도에서 할로겐화하여, 식 (J11)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (J11)의 화합물에 대해, 유기 염기성 시약, 예를 들어 비-제한적으로, DIPEA 및 TEA를 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 다이옥산 및 THF 중에 적절한 온도에서 이용하여 다른 키랄 벤질 아민, 즉 식 (A5)의 화합물을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행하여, 식 (II-I)의 화합물을 수득한다.
반응식-K는 식 (M1)의 화합물로부터 식 (II-J)의 화합물을 제조하는 공정을 예시한다 (참조: CN105884699):
식 (K1)의 화합물에 대해 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 이용한 알킬화를 수행해 식 (K2)의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 K2CO3, Cs3CO3 및 Na2CO3와 유기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 DIPEA, TEA, 다이이소프로필 아민 등, 및 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어, 비-제한적으로 아세톤, 아세토니트릴, 및 DMF 또는 이들의 혼합물(들)을 이용하여 수행할 수 있다.
식 (K2)의 화합물은 비-제한적으로 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한 환원제를 이용하여 니트로 기의 선택적인 환원을 통해 대응하는 고리화된 유도체, 즉 식 (K3)의 화합물로 추가로 변환한다. 이러한 환원 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 중에; 암모늄 클로라이드, 아세트산, 염산, 등 또는 이들의 혼합물(들)을 수반하는 산성 조건 하에 이루어질 수 있다.
식 (K3)의 화합물에 대해 비-제한적으로, NBS, NIS 및 NCS와 같은 N-할로숙신이미드 시약을 이용한 할로겐화 반응을 수행하여 대응하는 다이할로, 즉 식 (K4)의 화합물을 제조하고, 이를 알킬 할라이드를 이용해 알킬화하여 식 (K5)의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 무기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 K2CO3, Cs2CO3 및 Na2CO3와 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어, 비-제한적으로 아세톤, 아세토니트릴 및 DMF 또는 이들의 혼합물(들)을 이용함으로써 이루어질 수 있다.
식 (K5)의 화합물에 대해 식 (B3)의 다른 아미딘 화합물과 커플링 반응을 수행하여 식 (K6)의 화합물 (R1 = 알킬)을 제조한 다음 할로겐화 용매, 예를 들어, 비-제한적으로 클로로벤젠, 클로로포름 및 DCM 중에 유기 염기, 예를 들어, 비-제한적으로 DIPEA 및 TEA와 조합하여 시약, 예를 들어, 비-제한적으로 POCl3 및 POBr3를 적절한 온도에서 이용해 할로겐화함으로써, 식 (K7)의 화합물을 수득한다.
식 (K7)의 화합물은, 유기 염기성 시약, 예를 들어, 비-제한적으로, DIPEA 및 TEA를 극성 비-양성자성 용매, 예를 들어 다이옥산 및 THF 중에 적절한 온도에서 이용하여, 다른 키랄 벤질 아민 (A5)을 이용한 친핵성 치환 반응을 수행해, 식 (K8)의 화합물을 제조한다.
식 (K8)의 화합물은 상응하는 카운터파트, 즉 치환된 아민 또는 치환된 보로네이트를 이용하여 스즈키 또는 부흐발트 반응과 같은 예를 들어 전이 금속 촉매-매개의 C-C 커플링 또는 C-N 커플링 반응으로 추가로 관능화하여, 식 (II-J)의 화합물을 제조한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용되는 모든 중간산물들은 문헌에 발표된 방식에 의해 또는 유기 합성 분야의 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 중간산물을 합성하는 상세한 실험 공정들은 아래에 제공된다.
본 발명의 중간산물 및 화합물은 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 용매의 진공 증류 및/또는 펜탄, 다이에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 이들의 조합과 같은 적절한 용매로부터 수득되는 잔류물의 재결정화, 또는 알루미나 또는 실리카 겔과 같은 적절한 지지 물질 상에서의 용리제, 예를 들어 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 헥산, 메탄올, 아세톤 및/또는 이들의 조합을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (예, 플래시 크로마토그래피)와 같은 한가지 정제 방법을 이행함으로써 순수한 형태로 수득할 수 있다. 분취용 LC-MS 방법 역시 본원에 기술된 분자를 정제하는데 이용할 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 워크-업은 반응 혼합물을 괄호 안에 표시된 유기 상과 수 상으로의 분배, 층 분리 및 소듐 설페이트에서의 유기 층의 건조, 여과 및 용매 증발을 포함한다. 정제는 달리 언급되지 않은 한 일반적으로 적절한 극성을 가진 이동상을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 기법에 의한 정제, 및 선택적인 결정화를 이용한 정제를 포함한다.
식 (I)의 SOS1 저해제 및 식 (II)의 SOS1 저해제의 염은, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use", by P. Heinrich Stahland Camille G. Wermuth, Wiley- VCH (2002)에 언급된 바와 같이, 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 메틸 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 또는 저 분자량 지방족 알코올, 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올에 용해한 다음 바람직한 산 또는 염기로 처리함으로써, 수득할 수 있다. 적절한 염 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘), 또는 암모늄의 염일 수 있다.
식 I 및 II의 SOS1 저해제의 입체이성질체는 입체특이적인 합성 또는 라세믹 화합물 혼합물을 광학 활성 아민, 산 또는 착물 형성 물질을 이용한 해리, 및 분별 결정 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 염/복합체를 분리함으로써 제조할 수 있다.
식 I 및 II의 SOS1 저해제는 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 일부로서 간주되며, 이러한 호변이성질체들은 평형 상태이거나 또는 어느 한가지 형태가 지배적일 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원소가 자연계에서 일반적으로 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 망라한다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소. 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 123I 등이 있다.
일부 구현예에서, 암 치료 및/또는 예방 방법은 식 (I) 또는 식 (II)의 SOS1 저해제와 다음으로부터 선택되는 부가적인 활성 성분으로 이루어진 약학적 조합물을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다: KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제; 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸 및 테모졸로미드와 같은 화학치료제.
일부 구현예에서, 본원은 식 (I) 또는 식 (II)의 SOS1 저해제와 부가적인 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물을 포함하며, 이러한 조합물은 다형성 교모세포종, 전립선암, 췌장암, 맨틀 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 비-소 세포성 폐암, 소 세포성 폐암, 유방암, 3중 음성 유방암, 위암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 간세포성 암, 흑색종, 육종, 구인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종, 두경부암 및 자궁경부암을 포함하거나 또는 이를 제외한 다양한 암을 치료하거나 및/또는 예방하는데 이용할 수 있다.
약학적 조성물은 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 진피내, 척수강내 또는 근육내로 투여할 수 있다. 이에, 본 발명은 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액 등의, 비경구 투여하기에 적합한 허용가능한 담체에 용해 또는 현탁된 본 발명의 화합물의 용액을 포함하는, 비경구 투여용 조성물을 제공한다.
적절한 용량 및 투여량 용법은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 통례적인 범위-결정 기법을 통해 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료는 본 발명의 화합물의 최적 용량보다는 적은 소량 투여량으로 개시한다. 그 후, 상황에서 최적의 효과가 달성될 때까지 소폭 증량으로 투여량을 증가시킨다. 본 방법은 본 발명의 화합물 하나 이상을 개체 체중 kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 50 mg으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 70 kg 환자의 경우, 환자의 생리학적 반응에 따라 본 발명의 화합물은 투여량 약 10 ㎍ 내지 약 200 mg으로 더 일반적으로 사용될 것이다.
예를 들어, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니며, 전술한 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 언급된 약제학적 활성 물질(들)의 용량은 약 0.001 내지 약 1 mg/개체 체중 kg/일 (day), 예를 들어, 약 0.001 mg, 0.002 mg, 0.005 mg, 0.010 mg, 0.015 mg, 0.020 mg, 0.025 mg, 0.050 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1 mg/체중 kg/일일 수 있다. 언급된 방법에서 본원에 기술된 약제학적 활성 물질(들)의 용량은 약 1 내지 약 1000 mg/치료 개체 체중 kg/일, 예를 들어, 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1000 mg/체중 kg/일일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 RTK, RAS RAF 및 PI3K가 비정상적으로 활성화된 암을 본원에 기술된 약학적 조합물을 이용해 치료하는 방법을 또한 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 활성 성분을 단일 단위 투약 형태 (single unit dosage form) 또는 다중 투약 형태 (multiple dosage form)를 이용해 투여함으로써 본원에 기술된 조합물을 이용한 치료 방법을 제공하며, 다중 투약 형태들은 경우 이들 모두 동시에 또는 후속적으로 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "개선한다" 및 "저해한다"뿐 아니라 이의 파생어는 반드시 100% 또는 완전한 치료, 개선 또는 저해를 암시하는 것은 아니다. 오히려, 당해 기술 분야의 당업자가 잠재적인 이점 또는 치료학적 효과를 가진 것으로 인지하는 치료, 개선 또는 저해 수준은 다양하다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 포유류에서 장애에 대해 임의 수준의 치료, 개선 또는 저해를 제공할 수 있다. 예를 들어, 증상 또는 병태를 비롯한 장애는 예를 들어 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 감소할 수 있다. 아울러, 본 방법에 의해 제공되는 치료, 개선 또는 저해는 하나 이상의 병태 또는 병태 증상, 예를 들어 암의 치료, 개선 또는 저해를 포함할 수 있다. 또한, 본원의 목적에서, "치료", "개선" 또는 "저해"는 장애, 또는 장애의 증상 또는 병태의 개시 지연을 망라할 수 있다.
구조식에서 "or1" 및 "or2" 표시는 키랄 중심이 R 또는 S임을 나타내며, 절대 배위가 정해지지 않음을 의미한다.
본 발명의 특징에 따라, 본원에 개시된 화합물은 본원에서 아래에 제공된 실시예 및 반응식에 예시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 :
중간산물 1: (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
단계 1: (R)-2-메틸-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드
THF (600 ㎖) 중에 교반한 1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (60 g, 257 mmol) 용액에, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (46.8 g, 386 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (135 ㎖, 643 mmol)을 실온에서 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 빙수 (100 ㎖)로 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트 (600 ㎖)로 희석하였다. 수득한 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 통과시킨 후 층 분리하였다. 유기층을 브린 (200 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 증발시켰다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (61 g, 70.5% 수율).
MS(ES+) m/z = 337.2 (M+1).
단계 2: (R)-2-메틸-N-((R/S)-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드
THF (300 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 중에 교반한 (R, E)-2-메틸-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드 (60 g, 178 mmol) 용액에, NaBH4 (13.50 g, 357 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 25분간 교반하고, 냉수로 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 200 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (100 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하였다. 조산물 (부분입체이성질체 혼합물)을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 주 생산물로 수득하였다 (40 g, 66.3% 수율).
MS(ES+) m/z = 339.1 (M+1).
단계 3: (R/S)-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
DCM (100 ㎖) 중에 교반한 (R/S)-2-메틸-N-((R)-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드 (30 g, 89 mmol) 용액에, 4M HCl/다이옥산 (222 ㎖, 887 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고형 화합물을 수득하였다. 다이에틸 에테르 (200 ㎖)를 첨가해 15분간 교반한 다음 침전된 고형물을 여과하여 진공 건조해, 표제 화합물을 수득하였다 (21.2 g, 88% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 2H), 8.80 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 4: (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
(R/S)-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (12 g, 44.3 mmol)를 MeOH (300 ㎖)가 든 Parr 셰이커에 넣고, Pd-C (0.944 g, 8.87 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 수소 압력 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 잔류물을 염기성화하였다. 바이카보네이트 층을 DCM으로 추출하였다 (150 ㎖ x 3). 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (8.5 g, 95%의 수율). 화합물의 키랄성을 VCD 실험을 통해 'R'로 검증하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.85 - 6.77 (m, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
중간산물 2: (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드 & (S)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 에틸 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트
DMSO (200 ㎖) 중에 교반한 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트 (69.1 g, 341 mmol) 용액에 구리 분말 (21.65 g, 341 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분간 교반한 후 1-브로모-2-플루오로-3-요오도벤젠 (41 g, 136 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물 (400 ㎖)로 퀀칭한 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 다이에틸 에테르 (400 ㎖)로 헹구었다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 농도구배를 통해 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (24.1 g, 59.5% 수율).
MS(ES+) m/z = 297.90 (M+1).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올
THF (100 ㎖) 중에 교반한 에틸 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트 (10 g, 33.7 mmol) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드/다이에틸 에테르 (3M, 33.7 ㎖, 101 mmol)를 0℃에서 점적 첨가한 다음 반응물을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭한 다음 다이에틸 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 감압하 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 농도구배 하에 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (9.2 g, 97% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.30 -7.23 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
단계 3: 1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에탄-1-온
톨루엔 (150 ㎖) 중에 교반한 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 (12.5 g, 44.2 mmol) 용액에, 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (19.14 g, 53 mmol), TEA (15.39 ㎖, 110 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분간 N2로 퍼징하였다. PdCl2(PPh3)2 (1.24 g, 1.766 mmol)를 첨가하여 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켜 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜, 조산물 11.5 g을 수득하였다. 조산물은 그대로 THF (50 ㎖)에 용해하고, HCl: 물 (1:1) (3 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 ㎖)로 중화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ㎖ x 3). 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 감압하 농축하였다. 수득한 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 농도구배 하에 정제하여, 표제 화합물을 오일성 화합물로서 수득하였다 (8.8 g, 81% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 2.68 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
단계 4: (R)-N-(1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
THF (100 ㎖) 중에 교반한 1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에탄-1-온 (8.7 g, 35.3 mmol) 용액에, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (6.42 g, 53 mmol) 및 티타늄 (IV)이소프로폭사이드 (25.9 ㎖, 88 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙랭한 물 (100 ㎖)로 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물의 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (8.9 g, 72.1% 수율).
MS(ES+) m/z = 350.28 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.41 -7.34 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 3H), 1.22 (s, 15H).
단계 5: (R&S)-(R)-N-(1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
THF (90 ㎖) 중에 교반한 (R)-N-(1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (8.7 g, 24.90 mmol) 용액에, NaBH4 (1.13 g, 29.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 ㎖)로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 ㎖ x 3). 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 농도구배 하에 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체 2종을 분취용 HPLC에 의해 분리하였다.
(a) (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (42.3% 수율, 주 이성질체)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 1.40 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.20 (bs, 6H), 1.10 (s, 9H).
(b) (R)-N-((S/R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (15% 수율, 소수 이성질체)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (bs, 6H), 1.10 (s, 9H).
단계 6a: (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드
DCM (30 ㎖) 중에 교반한 (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (단계-5a, 3.65 g, 10.39 mmol) 용액에, 4M HCl/다이옥산 (12.98 ㎖, 51.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 92.0% 수율). 화합물의 키랄성을 X선 크리스탈로그래피에 의해 'R'로서 검증하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 - 8.67 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.51 -7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 5.48 - 5.36 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (bs, 6H).
단계 6b: (S)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계-6a에 언급된 유사한 프로토콜을 적용해 제조하였다 (90% 수율). 화합물의 키랄성은 VCD 실험에 의해 'S'로서 검증되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 - 8.71 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (bs, 6H).
중간산물 3: (R/S)-1-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드
중간산물 3은 상응하는 원료 물질을 이용해 중간산물 2에 대해 기술된 공정을 적용해 제조하였다.
실시예 1: (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1)의 제조
단계 1: 다이메틸 2-(5-클로로-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)말로네이트
DMF (165 ㎖) 중의 다이메틸 말로네이트 (12.17 ㎖, 106.0 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 메틸 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조에이트 (16.5 g, 70.6 mmol) 및 K2CO3 (29.3 g, 212 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙랭한 2 M HCl 수용액에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 x 200 ㎖), 조합한 유기층을 물 (200 ㎖), 브린 (150 ㎖)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득한 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 10% 에틸 아세테이트 - n-헥산을 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (18.2 g, 74.5% 수율).
MS(ES+) m/z = 346.14 (M+1).
단계 2: 메틸 2-클로로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-니트로벤조에이트
DMSO (100 ㎖) 및 물 (1.042 ㎖, 57.9 mmol) 중의 다이메틸 2-(5-클로로-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)말로네이트 (10.0 g, 28.9 mmol), LiCl (2.453 g, 57.9 mmol) 용액을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 빙수 (200 ㎖)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (100 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트- n- 헥산 농도구배 하에 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.6 g, 67.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
단계 3: 메틸 5-클로로-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
에탄올-아세트산 (60 ㎖, 비율 1:1) 중에 교반한 메틸 2-클로로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-니트로벤조에이트 (5.6 g, 19.47 mmol) 용액에, 철 (2.19 g, 38.9 mmol)을 25℃에서 첨가한 다음 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공 제거한 후 잔류물을 NaHCO3 (30 ㎖) 수용액으로 중화하였다. 에틸 아세테이트 (60 ㎖)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물로부터 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린 (100 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 0-50% 에틸 아세테이트 - n-헥산을 용리제로서 사용해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.2 g, 27.3% 수율).
MS(ES+) m/z = 225.19 (M+), 227.14(M+2).
단계 4: 메틸 5-클로로-1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
DMF (20 ㎖) 중에 교반한 메틸 5-클로로-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (1.2 g, 5.32 mmol) 용액에, 메틸 아이오다이드 (0.998 ㎖, 15.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, NaH (0.64 g, 15.96 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액 (20 ㎖)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 30 ㎖). 조합한 유기층을 물 (30 ㎖), 브린 (30 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 0-20% 에틸 아세테이트 - n-헥산을 용리제로 사용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 84% 수율).
MS(ES+) m/z = 268.40 (M+1).
단계 5: 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
드라이 1,4-다이옥산 (15 ㎖) 중의 메틸 5-클로로-1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (1.2 g, 4.48 mmol) 용액에, tert-부틸 카바메이트 (0.683 g, 5.83 mmol) 및 Cs2CO3 (2.63 g, 8.07 mmol)를 첨가하였다. 현탁물에 10분간 질소가스를 처리하였다. Xantphos (0.311 g, 0.538 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.205 g, 0.224 mmol)를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 - 헥산 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 70.4% 수율).
MS(ES+) m/z = 349.2 (M+1).
단계 6: 메틸 5-아미노-1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산 (10.0 ㎖) 중의 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (1.1 g, 3.16 mmol) 용액에 HCl (4M/1,4-다이옥산, 8.0 ㎖)을 0℃에서 첨가한 다음 반응물을 2시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 끈적한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리투레이션 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.85 g, 95% 수율). 조산물은 그대로 다음 반응에 사용하였다.
MS(ES+) m/z = 249.27 (유리 아민).
단계 7: 2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-4,7-다이온
아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 메틸 5-아미노-1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.45 g, 1.580 mmol) 용액에, 메탄설폰산 (1.026 ㎖, 15.80 mmol)을 첨가한 후 수득한 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 용해하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 (2 x 10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)로 헹구었다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 감압하 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.4 g, 198% 수율). 조산물은 다음 단계에 그대로 사용하였다.
MS(ES+) m/z = 258.1 (M+1).
단계 8: 4-클로로-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온
클로로벤젠 (6 ㎖) 중의 2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-4,7-다이온 (0.380 g, 1.477 mmol) 현탁물에, DIPEA (0.696 ㎖, 3.99 mmol)를 첨가한 다음 POCl3 (0.344 ㎖, 3.69 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (25 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 고 진공 하에 농축해, 표제 화합물을 수득하였다 (0.4 g, 98% 수율).
MS(ES+) m/z = 276.2 (M+1).
단계 9: (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1)
1,4-다이옥산 (3 ㎖) 중에 교반한 4-클로로-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (100 mg, 0.363 mmol) 용액에, (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드 (86 mg, 0.302 mmol) 및 DIPEA (0.264 ㎖, 1.511 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 RP HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 17.00% 수율).
MS(ES+) m/z = 487.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.85 - 5.79 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
표 1: 화합물-2는 상응하는 중간산물과 적절한 키랄 아민을 이용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 유사한 공정에 따라 합성하였다.
실시예 화학 구조 LCMS 및 1H NMR 데이터
2
(R/S)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 2) 		MS(ES+) m/z = 469.42 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 6H).
실시예 3: 4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3)
단계 1: (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-메틸알릴)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온
DCM (5 ㎖) 중에 교반한 (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1)(0.25 g, 0.514 mmol) 용액에, DAST (1.82 g, 11.3 mmol, 1.49 ㎖)를 -70℃에서 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 다시 0.5시간 동안 N2 분위기 하에 0℃까지 점차적으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 ㎖)로 퀀칭한 다음 DCM (50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축해 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/DCM 중에 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.2 g, 83% 수율).
MS(ES+) m/z = 469.53 (M+1).
단계 2: 4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3)
아세톤 (2 ㎖), tert-부탄올 (0.800 ㎖) 및 물 (0.800 ㎖) 중에 교반한 (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-메틸알릴)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (0.20 g, 0.427 mmol) 용액에, NMO (0.125 g, 1.067 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (6.70 ㎕, 0.021 mmol를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 티오설페이트 용액으로 퀀칭한 다음 DCM (2 x 25 ㎖)으로 추출하고, 감압하 농축하여, 화합물 조산물을 수득하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g). 부분입체이성질체를 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
키랄 분리 방법: CHIRALPAK IE CRL-005 HEX_IPA_50_50_A_B_1.0ML_8MIN_241NM; 1.0 ㎖/min.
피크 1: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3a)
tret(min) = 4.45
MS(ES+) m/z = 503.42 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
피크 2: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3b)
tret(min) = 5.18
MS(ES+) m/z = 503.42 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 5.84 - 5.81 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.71 - 4.69 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 4: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 4)의 제조
단계 1: 다이메틸 2-(5-클로로-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트
DMF (250 ㎖) 중의 다이메틸 2-(5-클로로-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)말로네이트 (65 g, 188 mmol) 용액에, K2CO3 (36.4 g, 263 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (16.46 ㎖, 263 mmol)를 0℃에서 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 500 ㎖). 조합한 유기층을 물 (2 x 500 ㎖), 브린 (500 ㎖)으로 헹군 후 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기층을 회전증발기 (rotavapor)에서 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. (60 g, 89% 수율).
MS(ES+) m/z = 360.22 (M+1).
단계 2: 다이메틸 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트
드라이 1,4-다이옥산 (150 ㎖) 중의 다이메틸 2-(5-클로로-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트 (10 g, 27.8 mmol) 용액에, tert-부틸 카바메이트 (4.89 g, 41.7 mmol), Cs2CO3 (11.78 g, 36.1 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁물을 10분간 질소로 탈기 처리하였다. Xantphos (1.930 g, 3.34 mmol) 및 Pd2(dba)3 (2.55 g, 2.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트-n-헥산 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (10 g, 82% 수율).
MS(ES+) m/z = 441.23 (M+1).
단계 3: 다이메틸 5-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트
에탄올 (120 ㎖) 및 아세트산 (20 ㎖) 중에 교반한 다이메틸 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트 (10 g, 22.71 mmol) 용액에 철 (2.54 g, 45.4 mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 물 (100 ㎖)로 분할하였다. 유기층 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (8.51 g, 99% 수율).
MS(ES+) m/z = 379.35 (M +1).
단계 4: 다이메틸 5-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트
DMF (100 ㎖) 중에 교반한 다이메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트 (8.5 g, 22.46 mmol) 용액에, K2CO3 (4.04 g, 29.2 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (1.826 ㎖, 29.2 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석한 다음 이를 물 (2 x 300 ㎖) 및 브린 (100 ㎖)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 사용 용리제: 0 -> 30% EtOAc/헥산), 다이메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트를 수득하였다 (7 g, 17.84 mmol, 79% 수율).
MS(ES+) m/z = 393.2 (M+1).
단계 5: 다이메틸 5-아미노-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산 중의 다이메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트 (7.0 g, 17.84 mmol) 용액에, HCl (4M/1,4-다이옥산, 12 ㎖)을 0℃에서 첨가한 다음 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 증발시켜 조산물을 수득하였다. 조산물을 다이에틸 에테르로 트리투레이션하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.6g, 95% 수율). 조산물은 다음 단계에 그대로 사용하였다.
MS(ES+) m/z = 293.34 (M+1, 염 유리 아민).
단계 6: 메틸 2,6,8-트리메틸-4,7-다이옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-g] 퀴나졸린-8-카르복실레이트
아세토니트릴 (20 ㎖) 중의 다이메틸 5-아미노-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,6-다이카르복실레이트 하이드로클로라이드 (5.5 g, 16.73 mmol) 용액에, 메탄설폰산 (10.86 ㎖, 167 mmol)을 첨가한 다음 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (50 ㎖)를 첨가해 용해한 다음 이를 소듐 바이카보네이트 수용액 (2 x 15 ㎖) 및 물 (15 ㎖)로 헹구었다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축해, 조산물 메틸 2,6,8-트리메틸-4,7-다이옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-8-카르복실레이트를 수득하였다 (3.2 g, 10.62 mmol, 63.5% 수율).
MS(ES+) m/z = 302.2 (M+1).
단계 7: 메틸 4-클로로-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-8-카르복실레이트
클로로벤젠 (15 ㎖) 중의 메틸 2,6,8-트리메틸-4,7-다이옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1 g, 3.32 mmol) 현탁물에 DIPEA (1.739 ㎖, 9.96 mmol)를 첨가한 다음 POCl3 (0.773 ㎖, 8.30 mmol)를 실온에서 점적 방식으로 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 30 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (25 ㎖)으로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 건조물로 농축해, 표제 화합물을 수득하였다 (1 g, 94% 수율).
MS(ES+) m/z = 319.96 (M+).
단계 8: 메틸 4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-8-카르복실레이트
다이옥산 (15 ㎖) 중의 메틸 4-클로로-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1 g, 3.13 mmol) 현탁물에 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드 (0.887 g, 3.13 mmol) 및 DIPEA (2.73 ㎖, 15.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 MeOH-DCM 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 72.3% 수율).
MS(ES+) m/z = 531.44 (M+1).
단계 9: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온
TFA (1.452 ㎖, 18.85 mmol) 중의 메틸 4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1 g, 1.885 mmol) 용액에 H2SO4 (3.35 ㎖, 18.85 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하여 얼음에 부은 후, 석출된 고형물을 여과하였다. 고형물을 DCM에 용해하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.8 g, 90% 수율).
MS(ES+) m/z = 473.36 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 10: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 4)
메탄올 (15 ㎖) 중에 교반한 4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (0.8 g, 1.693 mmol) 용액에 질산 암모늄 세륨 (2.042 g, 3.72 mmol)을 25℃에서 불활성 분위기 하에 첨가한 다음, 수득된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축해 끈적한 화합물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 ㎖)에 용해한 다음 물로 헹구었다 (3 x 10 ㎖). 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축해, 조산물을 수득하였다. 조산물을 RP HPLC에 의해 정제해, 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (0.17 g, 20% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (S, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
(부분입체이성질체 혼합물의 NMR 스펙트럼)
MS(ES+) m/z = 503.43 (M+1).
화합물 4의 부분입체이성질체를 분취용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.
HPLC 방법: CHIRALPAK IC CRL-087 HEX0.1% DEA_IPA-DCM_70_30_A_B_1.2ML _10MIN_290nm 1.2 ㎖/min.
피크 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (0.015 g, 1.763% 수율)(화합물 4a)
tret(min) = 4.58
MS(ES+) m/z = 503.43 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
피크 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (0.020 g, 2.3% 수율)(화합물 4b)
tret(min) = 5.39
MS(ES+) m/z = 503.44 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 5: (R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸) 페닐) 에틸) 아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 5)
단계 1: 4,7-다이브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카르복시산
진한 H2SO4 (20 ㎖) 중의 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카르복시산 (상업적으로 입수가능)(2 g, 12.33 mmol) 용액에 NBS (5.49 g, 30.8 mmol)를 실온에서 나누어 첨가하여 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 물질을 분쇄한 얼음 냉수에 부었다. 용액을 30분간 교반한 다음 고형물을 여과하여 공기 중에 건조하였으며, EtOAc 및 헥산으로 석출시켜 4,7-다이브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카르복시산을 갈색 고형물로 수득하였다 (3.81 g, 97% 수율 (조산물)).
MS (ES+) m/z = 319.94 (M+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.71 (s, 1H), 3.11 - 3.96 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
단계 2: 6-브로모-2-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-4-온
DMF (500 ㎖) 중의 4,7-다이브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카르복시산 (70 g, 219 mmol), 아세트아미드아미드 하이드로클로라이드 (31 g, 328 mmol), 구리(I)아이오다이드 (8.33 g, 43.8 mmol) 및 탄산세슘 (143 g, 438 mmol) 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 물질을 물에 부어 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 물 (100 ㎖), 브린 (50 ㎖)으로 헹구고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 감압하 농축하여, 조산물 화합물을 수득하였다 (45.2 g). 조산물 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여, 표제 화합물 6-브로모-2-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-4-온을 백색 고형물로서 수득하였다 (27 g, 44.2% 수율).
MS (ES+) m/z = 279.15 (M+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 2H).
단계 3: 2-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3,7,8,9-테트라하이드로-4H사이클로펜타[h]퀴나졸린-4-온
1,4-다이옥산 (10 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 중에 교반한 6-브로모-2-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-4-온 (1 g, 3.58 mmol) 용액에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (1.263 g, 5.37 mmol)(상업적으로 입수가능), 탄산세슘 (3.50 g, 10.75 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM 부가생성물 (0.146 g, 0.179 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물에 질소를 15분간 퍼징한 다음 밀봉된 바이얼에서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조산물 (1.9 g)을 수득하였으며, 이를 DCM 중의 0 - 1% MeOH 농도구배를 이용한 용출에 의해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3,7,8,9-테트라하이드로-4H사이클로펜타[h]퀴나졸린-4-온을 연노란색 고형물로 수득하였다 (0.780 g, 70.8% 수율).
MS (ES+) m/z = 308.09 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 6.50-6.44 (m,1H), 3.51 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H).
단계 4: (R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 5)
ACN (15 ㎖) 중의 2-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3,7,8,9-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-4-온 (150 mg, 0.488 mmol) 및 (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (149 mg, 0.732 mmol) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (324 mg, 0.732 mmol) 및 DBU (0.368 ㎖, 2.440 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축하고, DCM 중의 0 - 5% MeOH 농도구배를 이용한 용출에 의해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 수득하였다 (10 mg, 4.15% 수율).
MS (ES+) m/z = 494.17 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6)
단계 1: 다이에틸 2-(4-브로모-5-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트
DMF (50 ㎖) 중에 교반한 메틸 2-브로모-5-플루오로-4-니트로벤조에이트 (5 g, 17.98 mmol) 용액에 K2CO3 (7.46 g, 54.0 mmol)를 첨가한 다음 다이에틸 2-메틸말로네이트 (4.70 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 DMF (20 ㎖)로 헹구었다. 여과물을 2N HCl 중에 부은 후 MTBE로 추출하였다 (2 x 100 ㎖). 유기층을 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 농축하였다. 조산물은 컬럼 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트- 헥산 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.7g, 47.6% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2: 3-에틸 5-메틸 6-브로모-3-메틸-2-옥소인돌린-3,5-다이카르복실레이트
에탄올 (37 ㎖) 및 아세트산 (37 ㎖) 중에 교반한 다이에틸 2-(4-브로모-5-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트 (3.700 g, 8.56 mmol) 용액에 철 (0.956 g, 17.12 mmol)을 첨가하여, 반응물을 오일 조에서 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 교반하고, 고형물을 여과 분리하였다. 여과물을 물 (2 x 150 ㎖), 브린 (50 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 감압하 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.600 g, 85% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 3-에틸 5-메틸 6-브로모-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,5-다이카르복실레이트
DMF (25 ㎖) 중에 교반한 3-에틸 5-메틸 6-브로모-3-메틸-2-옥소인돌린-3,5-다이카르복실레이트 (2.600 g, 7.30 mmol) 용액에 K2CO3 (1.513 g, 10.95 mmol) 및 요오도메탄 (0.502 ㎖, 8.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후 MTBE로 추출하였다 (2 x 150 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (60 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.400 g, 89% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: 3-에틸 5-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,5-다이카르복실레이트
드라이 1,4-다이옥산 (50 ㎖) 중에 교반한 3-에틸 5-메틸 6-브로모-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,5-다이카르복실레이트 (2.250 g, 6.08 mmol) 용액에, tert-부틸 카바메이트 (0.854 g, 7.29 mmol), Pd2(dba)3 (0.278 g, 0.304 mmol), xantphos (0.422 g, 0.729 mmol) 및 Cs2CO3 (3.56 g, 10.94 mmol)를 불활성 분위기 하에 후속적으로 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 DCM (50 ㎖)으로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 DCM (3 x 50 ㎖)으로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하고, 조산물을 컬럼 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트-헥산 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: 에틸 2,6,8-트리메틸-4,7-다이옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-6-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 3-에틸 5-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-3,5-다이카르복실레이트 (0.900 g, 2.214 mmol) 용액에 MSA (0.863 ㎖, 13.29 mmol)를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 110℃에서 40시간 동안 밀폐된 시험관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, NaHCO3 수용액으로 천천히 염기성화 하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 150 ㎖). 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하여 진공 농축하였다. 조산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH-에틸 아세테이트를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.402 g, 57.6% 수율).
MS(ES+) m/z = 316.04 (M+1).
단계 6: 에틸 4-클로로-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-6-카르복실레이트
클로로벤젠 (8 ㎖) 중의 에틸 2,6,8-트리메틸-4,7-다이옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-6-카르복실레이트 (0.3 gm, 0.951 mmol) 현탁물에 DIPEA (0.548 ㎖, 3.14 mmol)를 실온에서 첨가한 다음 POCl3 (0.284 ㎖, 3.04 mmol)를 점적 방식으로 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 DCM (20 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 브린 (10 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.3 gm, 94% 수율). 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다.
MS(ES+) m/z = 334.34 (M+1).
단계 7: 에틸 4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-6-카르복실레이트.
1,4-다이옥산 (10 ㎖) 중의 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-올 하이드로클로라이드 (0.367 g, 1.294 mmol) 현탁물에 실온에서 DIPEA (0.942 ㎖, 5.39 mmol)를 첨가한 다음 에틸 4-클로로-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-6-카르복실레이트 (0.360 g, 1.079 mmol)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 진공 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 MeOH-DCM 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.380 g, 64.7% 수율).
MS(ES+) m/z = 545.20 (M+1).
단계 8: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온
TFA (0.424 ㎖, 5.51 mmol) 중에 교반한 에틸 4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-6-카르복실레이트 (0.3 g, 0.551 mmol) 용액에 H2SO4 (0.979 ㎖, 5.51 mmol)를 첨가한 다음 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부은 후 고형 산물을 여과하였다. 이를 추가로 진공 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.2 g, 77%). 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
MS(ES+) m/z = 473.42 (M+1).
단계 9: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6)
MeOH (150 ㎖) 중에 교반한 4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (7.5 g, 15.87 mmol) 용액에 CAN (9.14 g, 34.9 mmol)을 25℃에서 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 끈적한 화합물을 수득한 후 이를 DCM (200 ㎖)에 용해하여 물 (3 x 100 ㎖)로 헹구었다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 농축해, 조산물을 수득하였다. 조산물을 분취용 HPLC에 의해 정제해, 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체 2종을 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리하였다.
키랄 분리 방법: CHIRALPAK IG CRL-086 HEX_0.1%DEA_IPA_80_20_A_B_0.7ML_15MIN_265NM
피크 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (0.60 g, 7.52% 수율)(화합물 6a)
MS(ES+) m/z = 503.43 (M+1).
RT: tret(min) = 9.96.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
피크 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (0.45 g, 5.64% 수율)(화합물 6b)
MS(ES+) m/z = 503.43 (M+1).
RT: tret(min) = 10.61
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.44 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H) 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 7: (S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸) 페닐) 에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7)의 제조
단계 1: 메틸 3-하이드록시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트의 제조
톨루엔 (350.0 ㎖) 중의 (3R,5R)-1-벤질-5-(하이드록시다이페닐메틸)피롤리딘-3-올 (10.04 g, 27.9 mmol, 입수가능, CAS no: 648424-71-9) 용액에 다이메틸 아연 (47.9 ㎖, 47.9 mmol)을 첨가한 다음 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 2-메틸부탄-2-올 (5.25 ㎖, 47.9 mmol)을 첨가하여, 다시 30분간 계속 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소인돌린-6-카르복실레이트 (35.0 g, 160 mmol)를 첨가한 후 다이메틸 아연 (351.0 ㎖, 351 mmol)을 8시간에 걸쳐 -40℃에서 점적 방식으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시켜 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 구연산 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 500.0 ㎖). 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후 용매를 진공 제거하였다. 조산물 고형물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트-헥산 농도구배를 이용해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (32.0 g, 85% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
키랄 HPLC 방법: HEX__IPA_DCM _70_30_B_C_1.0ML_12MIN_225nm, 1.0 ㎖/min CHIRALPAK OX-H CRL-081
tret(min) : 6.91 min (11.70%)
tret(min) : 7.74 min (88.30%)
단계 2: 메틸 3-메톡시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트의 제조.
DMF (100.0 ㎖) 중의 메틸 3-하이드록시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (50.0 g, 213 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (19.94 ㎖, 319 mmol) 용액에 수소화나트륨 (12.75 g, 319 mmol)를 -5℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 물질을 염화암모늄 포화 수용액 (100.0 ㎖)으로 퀀칭하였다. 제조된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 250 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (200.0 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 감압 증발시켰다. 조산물 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (45.0 g, 85% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
키랄 HPLC 방법: HEX_0.1%TFA_IPA_90_10_A_B_1.2ML_20MIN 1.2 ㎖/min CHIRALPAK ID CRL-065
tret(min) : 10.22 min (88.85%)
tret(min) : 11.87 min (11.25%)
단계 3: 메틸 5-브로모-3-메톡시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트의 제조
아세토니트릴 (480.0 ㎖) 중의 메틸 3-메톡시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (40.0 g, 160 mmol) 용액에, TFA (12.36 ㎖, 160 mmol) 및 NBS (31.4 g, 177 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 티오설페이트 수용액과 소듐 바이카보네이트 수용액으로 퀀칭하였다. 아세토니트릴을 감압 증발시키고, 수득되는 혼합물을 10분간 교반하였다. 고형물을 여과해 진공 건조하여, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (50.0 g, 95% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)
단계 4: 5-브로모-3-메톡시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복시산의 제조
메탄올 (200.0 ㎖), 테트라하이드로푸란 (200.0 ㎖) 및 물 (100.0 ㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-메톡시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (50.0 g, 152 mmol) 용액에, 리튬 하이드록사이드 (9.12 g, 381 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물 오일을 1N HCl을 첨가해 산성화하였다. 고형물을 여과해 물로 헹군 후 진공 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 g, 84% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.61 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
단계 5: 8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-4,7-다이온의 제조.
DMF (500.0 ㎖) 중의 5-브로모-3-메톡시-1,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카르복시산 (47.0 g, 150 mmol) 현탁물에, 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 (21.22 g, 224 mmol), 탄산세슘 (146 g, 449 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (5.70 g, 29.9 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 반응물에 질소를 15분간 퍼징한 다음 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하여 빙수에 부었다. 고형물을 여과하고 감압하에 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30 g, 73.4% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
단계 6: (S)-4-클로로-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온의 제조.
클로로벤젠 (160.0 ㎖) 중의 8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-4,7-다이온 (15 g, 54.9 mmol) 용액에 DIPEA (25.9 ㎖, 148 mmol)를 첨가하였다. POCl3 (12.79 ㎖, 137 mmol)를 실온에서 점적 방식으로 첨가한 다음 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하여 빙랭한 물에 부었다. 제조된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 500 ㎖). 조합한 유기층을 브린 (~250.0 ㎖)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 감압하 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (11.5 g, 71.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
MS(ES+) m/z = 292.02(M+1)
거울상 이성질체적으로 농화된 클로로 중간산물을 메톡사이드 음이온에 의한 SnAr 치환에 의해 메톡시 중간산물로 변환하였다. 이 메톡시 생산물의 주 이성질체 (키랄 HPLC에서 피크 2)를, X선 크리스탈로그래피에 의해 S-배위로 결정된 이성질체의 체류 시간과 비교하였다.
단계 7: (S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸) 페닐) 에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7)의 제조
다이옥산 (15.0 ㎖) 중의 (S)-4-클로로-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (5.0 g, 17.14 mmol) 용액에, DIPEA (29.9 ㎖, 171 mmol) 및 (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.67 g, 18.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 3.2 g을 수득하였다. 이를 키랄 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제해, 표제 화합물을 수득하였다 (1.95 g)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.62 (m, 1H), 5.72 - 5.47 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H).
MS (ES+) m/z = 460.43 (M+1)
키랄 HPLC: 헥산_0.1% 다이에틸아민_이소프로필 알코올-다이클로로메탄_60_40_A_B_1.2ML_10MIN_290NM CHIRALPAK IC CRL-087
tret(min) : 4.71 min (100%)
실시예 8: 시험관내 실험
화합물 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b 및 7에 대해, MIA PaCa-2 또는 SW1990 췌장암 세포에서 다음 제제들 중 하나 이상과 조합하여 콜로니 형성 저해 잠재성을 검사하였다:
EGFR 저해제: 아파티닙, KRAS-G12C 저해제: AMG 510, KRAS-G12C 저해제: MRTX849, KRAS-G12D 저해제: MRTX1133, ERK1/2 저해제: LY3214996 및 BVD-523, BRAF 저해제: 엔코라페닙, pan-RAF 저해제: LXH254, PRMT5 저해제: WO 2019116302의 화합물 24, I형 PRMT 저해제: GSK3368715, PI3K 저해제: BYL719, FGFR 저해제: 닌테다닙, CDK4/6 저해제: 아베마시클립, 및 기타 화학치료제: 겜시타빈.
콜로니 형성 분석: MIA PaCa-2 세포 또는 SW1990 세포를 웰 당 세포 500개로 또는 1500 세포/웰로 각각 48웰 조직 배양 플레이트에 접종하고, 세포를 밤새 (16-20 h) 정착시켰다. 다음날, 세포에 표적 제제들을 다양한 농도로, SOS1 저해제의 농도를 증가시키면서 또는 첨가없이 처리해, IC50을 구하였으며 (도에 도시), 분석 플레이트를 정상 세포 배양 조건 하에 인큐베이션하였다. 7일간 약물 처리한 후, 각각의 웰에서 배지를 제거한 후 플레이트를 PBS로 헹구었다. 세포 콜로니를 2-5분간 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하였다. 그 후, 플레이트를 조심스럽게 수돗물로 헹군 후 공기 중에 건조하였다. 정량하기 위해 10% 빙초산이 함유된 탈염 용액 200 ㎕을 각 웰에 첨가하고, 염색된 콜로니를 플레이트 셰이커에서 20-30분간 용해시켰다. 용해 후 추출된 염료의 흡광도를 BioTek Synergy Neo II 플레이트 리더에서 590 nm 하에 기록하였다. 흡광도 값은 콜로니 증식에 정비례하였다.
화합물 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b 및 7은 MIA PaCa-2 또는 SW1990 췌장암 세포에서 콜로니 형성 활성에 대해 저해를 유도하여 이들 제제의 활성의 유의한 강화를 나타내었다.
실시예 9: 생체내 효능 실험
누드 마우스의 MIA PaCa-2 인간 췌장암 이종이식 모델에서 화합물 1 또는 화합물 4b를 AMG 510과 조합하여 이용하였다.
MIA PaCa-2 종양 절편을 누드 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하 이식하였다. 종양이 평균 체적 ~141-142 mm3 (종양 체적 범위 72-242 mm3)에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=10/군): 비히클 대조군, AMG 510 (10 mg/kg; q.d.), 화합물 1 (30 mg/kg; b.i.d.), 화합물 4b (30 mg/kg; b.i.d.). 화합물 1과 AMG 510의 조합에 대해 수득된 종양 감소는 93.55 ± 3.65%로 확인된 반면, AMG 510과 화합물 4b의 조합은 93.13 ± 3.50%의 종양 감소를 나타내었다. 단일 제제로서 화합물 1 및 화합물 4b는 종양 증식 저해율이 각각 63.82 ± 8.32% 및 65.71 ± 7.41%이었으며, AMG 510은 단일 제제로서 종양 감소율은 39.43 ± 15.22%였다.
누드 마우스의 MIA PaCa-2 인간 췌장암 이종이식 모델을 이용한 생체내 효능 실험에서 화합물 4b를 아파티닙 또는 WO 2019116302의 화합물 24와 조합하여 이용하였다.
MIA PaCa-2 종양 절편을 누드 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하 이식하였다. 종양이 평균 체적 ~150-152 mm3 (종양 체적 범위 61-262 mm3)에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=10/군): 비히클 대조군, 화합물 4b (15 mg/kg; b.i.d.), 아파티닙 (12.5 mg/kg; q.d.) 또는 WO 2019116302의 화합물 24 (1.0 mg/kg; b.i.d.).
화합물 4b과 아파티닙 또는 WO 2019116302의 화합물 24의 조합은 각각 85% 및 75%의 종양 증식 저해율을 달성하였다. 화합물 4b, 아파티닙 및 WO 2019116302의 화합물 24는 단일 제제로서 각각 47%, 38% 및 52%의 종양 증식 저해율을 나타내었다.
화합물 5를 WO 2019116302의 화합물 24와 조합하여, 누드 마우스의 MIA PaCa-2 이종이식 모델에서 생체내 검사하였다.
MIA PaCa-2 세포 20 x 106개를 누드 마우스에 PBS 및 마트리겔 1:1 존재 하에 피하 주사하였다. 종양이 평균 체적 대략 154-159 mm3 (종양 체적 범위 107-248 mm3)에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=7-8/군): 비히클 대조군 및 화합물 5 (50 mg/kg; b.i.d.).
화합물 5와 WO 2019116302의 화합물 24의 조합은 89%의 종양 증식 저해를 나타내었다. 화합물 5 및 WO 2019116302의 화합물 24는 단일 제제로서 각각 59% 및 73%의 종양 증식 저해를 나타내었다.
누드 마우스의 MIA PaCa-2 인간 췌장암 이종이식 모델을 이용한 생체내 효능 실험에서 화합물 7을 아파티닙 (EGFR 저해제), WO 2019116302의 화합물 24 (PRMT5 저해제) 또는 Ulixertinib (ERK1/2 저해제)과 조합하여 사용하였다.
MIA PaCa-2 종양 절편을 누드 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하 이식하였다. 종양이 평균 체적 ~137-144 mm3 (종양 체적 범위 60-331 mm3)에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=9/군): 비히클 대조군, 화합물 7 (15 mg/kg; b.i.d.), 화합물 7 (15 mg/kg; b.i.d.) + 아파티닙 (12.5 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (15 mg/kg; b.i.d.) + WO 2019116302의 화합물 24 (1 mg/kg; b.i.d.), 및 화합물 7 (15 mg/kg; b.i.d.) + Ulixertinib (25 mg/kg; b.i.d.).
화합물 7과 아파티닙 또는 WO 2019116302의 화합물 24 또는 Ulixertinib의 조합은 각각 60.70%, 86.14% 및 59.77%의 종양 증식 저해를 나타내었다. 화합물 7은 단일 제제로서 32.86%의 종양 증식 저해를 나타내었다.
누드 마우스의 MIA PaCa-2 인간 췌장암 이종이식 모델을 이용한 생체내 효능 실험에서 화합물 7을 LXH254 (pan-RAF 저해제)와 조합하여 사용하였다.
MIA PaCa-2 종양 절편을 누드 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하 이식하였다. 종양이 평균 체적 ~209-214 mm3 (종양 체적 범위 54-376 mm3)에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=8/군): 비히클 대조군, 화합물 7 (5 mg/kg; q.d.), LXH254 (50 mg/kg; b.i.d.), 화합물 7 (5 mg/kg; q.d.) + LXH254 (50 mg/kg; b.i.d.).
화합물 7과 LXH254의 조합은 63.82%의 종양 증식 저해를 달성하였다. 화합물 7 및 LXH254는 단일 제제로서 각각 39.82% 및 34.96%의 종양 증식 저해를 나타내었다.
누드 마우스의 MIA PaCa-2 인간 췌장암 이종이식 모델을 이용한 생체내 효능 실험에서 화합물 7을 AMG 510 (KRAS G12C 저해제)과 조합하여 사용하였다.
MIA PaCa-2 종양 절편을 누드 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하 이식하였다. 종양이 평균 체적 ~155-164 mm3 (종양 체적 범위 66-298 mm3)에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=9/군): 비히클 대조군, AMG 510 (3 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (5 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (10 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (20 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (5 mg/kg; q.d.) +AMG 510 (3 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (10 mg/kg; q.d.) + AMG 510 (3 mg/kg; q.d.) 및 화합물 7 (20 mg/kg; q.d.) + AMG 510 (3 mg/kg; q.d.).
화합물 7 5, 10 및 20 mg/kg을 AMG 510과 조합한 경우 각각 67.02% (완전 관해 (CR) - 마우스 9마리 중 3마리), 79.69% (CR - 마우스 9마리 중 5마리) 및 96.39% (CR - 마우스 9마리 중 8마리)의 종양 감소가 달성되었다. 단일 제제로서 AMG-510은 77.69%를 나타낸 반면, 화합물 7은 용량 5, 10 및 20 mg/kg에서 각각 30.40%, 43.42% 및 52.71%의 종양 증식 저해를 나타내었다.
누드 마우스의 MIA PaCa-2 인간 췌장암 이종이식 모델을 이용한 생체내 효능 실험에서 화합물 7을 Adagrasib (KRAS G12C 저해제)과 조합하였다.
MIA PaCa-2 종양 절편을 누드 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하 이식하였다. 종양이 평균 체적 ~163-165 mm3에 도달하면 종양-보유 마우스를 무작위 분류하였다. 마우스를 다음과 같은 군들로 나누었다 (n=9/군): 비히클 대조군, Adagrasib (8 mg/kg; q.d.) 단독, 화합물 7 (5 mg/kg; q.d.) + Adagrasib (8 mg/kg; q.d.), 화합물 7 (10 mg/kg; q.d.) + Adagrasib (8 mg/kg; q.d.), 및 화합물 7 (20 mg/kg; q.d.) + Adagrasib (8 mg/kg; q.d.).
화합물 7 5, 10 및 20 mg/kg을 Adagrasib (8 mg/kg; q.d.)과 조합한 경우 각각 71.93%, 95.15% 및 97.95%의 종양 증식 저해가 달성되었다. 단일 제제로서 Adagrasib (8 mg/kg; q.d.)은 58.12%의 종양 증식 저해를 나타내었다.

Claims (41)

  1. 식 (I) 또는 식 (II)의 SOS1 저해제, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    KRAS G12C 저해제, KRASG12D 저해제, KRAS G13C 저해제 및 panKRAS 저해제와 같은 KRAS 저해제; EGFR 저해제; ERK1/2 저해제; BRAF 저해제; pan-RAF 저해제; MEK 저해제; AKT 저해제; SHP2 저해제; PRMT5 저해제 및 1형 PRMT 저해제와 같은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 저해제; PI3K 저해제; CDK4/6 저해제와 같은 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 저해제; FGFR 저해제; c-Met 저해제; RTK 저해제; non-수용체 티로신 키나제 저해제 (non-receptor tyrosine kinase inhibitor); 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 저해제; DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT) 저해제; 국소 유착 키나제 (FAK) 저해제; Bcr-Abl 티로신 키나제 저해제; mTOR 저해제; PD1 저해제; PD-L1 저해제; CTLA4 저해제; 및 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸 및 테모졸로미드와 같은 화학치료제로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 성분
    을 포함하는, 암 치료 및/또는 예방용 약학적 조합물로서,
    식 (I)의 SOS1 저해제가
    이고,
    식 (I)에서,
    고리 A는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비-치환된 5-6원성 카보사이클릭 고리, 및 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1-3개를 함유한 치환 또는 비-치환된 5-6원성 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
    고리 B가 카보사이클릭 고리일 경우, 이는 독립적으로 Rc 및 Rd로부터 선택되는 치환기 1-8개로 치환되고;
    고리 B가 헤테로사이클릭 고리일 경우, 이는 치환기 1-7개로 치환되고; 고리 질소 원자에서 치환될 경우, 이는 Ra 및 Rb로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이는 Rc 및 Rd로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -C(=O)Rg, -C(=O)NRh(Ri), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, -C(=O)Rg, -NRh(Ri), -C(=O)NRh(Ri), -ORj, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 선택적으로, Rc 및 Rd 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비-치환된 카보사이클릭 고리 또는 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R1은 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 및 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비-치환된 알킬 및 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, 시아노, -NReRf, -ORj, -C(=O)Rg, -C(=O)NRh(Ri), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 알킬로 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 수소, -C(=O)Rg, -C(=O)NRh(Ri), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Rg는 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    선택적으로, Rh 및 Ri 기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Rj는 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로 치환된 알킬, 및 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    'n'은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR5, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR6R6a, -NR6C(=O)R7 및 -C(=O)NR6R6a로부터 선택되는 치환기 1-5개로 치환되고;
    사이클로알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR5, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR6R6a, -NR6C(=O)R7 및 -C(=O)NR6R6a로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
    아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR5, -NR6R6a, -NR6C(=O)R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR6R6a, -SO2-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, 및 할로알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
    헤테로아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -NR6R6a, -NR5C(=O)R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR6R6a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
    헤테로사이클 기가 치환될 경우, 이는 고리 탄소 원자 또는 고리 이종원자에서 치환되고, 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR5, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R6 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 질소 원자에서 치환되는 경우, 이는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2(알킬), -C(=O)R7 및 -C(=O)O(알킬)로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 황 원자에서 치환될 경우, 옥소 (=O) 기 1 또는 2개로 치환되고;
    R5는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R6a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6 및 R6a는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; 및
    R7은 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되며,
    상기 식 (II)의 SOS1 저해제가
    또는 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 다형체 또는 이의 용매화물이고,
    상기 식 (II)에서,
    고리 A는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    '----'는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C, O 및 NRc로부터 선택되되, X와 Y 둘다 동시에 O일 수 없으며;
    R1은 수소 및 치환 또는 비-치환된 알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3는 -OR6, -NRaRb, 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R4는 옥소 및 치환 또는 비-치환된 알킬로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, 시아노, -NRcRd, 치환 또는 비-치환된 알킬, -C(=O), 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적으로, 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 기 2개는 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R6는 치환 또는 비-치환된 알킬, 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 알킬, 및 치환 또는 비-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
    알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8R8a, -NR8C(=O)R9 및 -C(=O)NR8R8a로부터 선택되는 치환기 1-5개로 치환되고;
    사이클로알킬 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8R8a, -NR8C(=O)R9 및 -C(=O)NR8R8a로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
    아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8a, -NR8C(=O)R9, -C(=O)R9, -C(=O)NR8R8a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
    헤테로아릴 기가 치환될 경우, 이는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8a, -NR7C(=O)R9, -C(=O)R9, -C(=O)NR8R8a, -SO2-알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)O-알킬로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고;
    헤테로사이클 기가 치환될 경우, 이는 고리 탄소 원자 또는 고리 이종원자에서 치환되고, 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이는 독립적으로 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR7, -C(=O)NR8R8a, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R8 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 치환기 1-4개로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 질소 원자에서 치환되는 경우, 이는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2(알킬), -C(=O)R9 및 -C(=O)O(알킬)로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 황 원자에서 치환될 경우, 옥소 (=O) 기 1 또는 2개로 치환되고;
    R7은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
    R9은 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는,
    약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SOS1 저해제가 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조합물:
    (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1);
    R/S)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 2);
    -(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3);
    4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3a);
    4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3b);
    (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 4);
    (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (화합물 4a);
    (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (화합물 4b);
    (R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 5);
    (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6);
    (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6a);
    (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6b); 및
    (S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7);
    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 KRAS 저해제, KRASG12C 저해제 및 KRAS-G12D 저해제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 소토라십 (Sotorasib)(AMG510), MRTX849, JDQ443, LY-3537982, JNJ-74699157, JAB-21822, GDC-6036, D-1553, YL-15293, BI-1823911, BEBT-607, MRTX1133 및 BI-2852로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 EGFR 저해제인, 약학적 조합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 EGFR 저해제가 아파티닙 (Afatinib), 오시메르티닙 (Osimertinib), 에를로티닙 (Erlotinib) 및 게피티닙 (Gefitinib)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 ERK1/2 저해제인, 약학적 조합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 ERK1/2 저해제가 LY-3214996, BVD-523 (Ulixertinib), MK-8353 및 라보세르티닙으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 pan-RAF 저해제인, 약학적 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 pan-RAF 저해제가 다브라페닙 (Dabrafenib), 레고라페닙 (Regorafenib), 엔코라페닙 (Encorafenib) 및 LXH254로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 AKT 저해제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 AKT 저해제가 GSK690693, AZD5363 및 이파타세르팁 (Ipatasertib)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 SHP2 저해제인, 약학적 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 SHP2 저해제가 TNO155, JAB-3068, RMC-4630 또는 RLY-1971, 또는 SHP2 포스파타제의 활성을 저해하는 임의의 기타 물질인, 약학적 조합물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 PRMT 저해제인, 약학적 조합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 PRMT 저해제가 JNJ-64619178, PF-06939999, GSK-3326595, PRT543, PRT811, MS023, GSK3368715, I형 PRMT 저해제 또는 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜트-3-엔-l,2-다이올 (화합물 24 WO 2019116302)인, 약학적 조합물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 PI3K 저해제인, 약학적 조합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 PI3K 저해제가 알펠리십 (Alpelisib), 코판리십 (Copanlisib), 두벨리십 (Duvelisib), BEZ-235, 게다톨리십 (Gedatolisib), 부파를리십 (Buparlisib)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 CDK4/6 저해제인, 약학적 조합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제가 아베마시클립 (Abemaciclib)인, 약학적 조합물.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 FGFR 저해제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 FGFR 저해제가 도비티닙 (Dovitinib), AZD4547, BGJ398 및 JNJ 42756493으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 c-Met 저해제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 c-Met 저해제가 티반티닙 (Tivantinib), 카보잔티닙 (Cabozantinib), 크리조티닙 (Crizotinib) 및 캅마티닙 (Capmatinib)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 Bcr-Abl 키나제 저해제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 Bcr-Abl 키나제 저해제가 이마티닙 (imatinib), 다사티닙 (Dasatinib), 닐로티닙 (nilotinib) 및 포나티닙 (ponatinib)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 PD1 저해제인, 약학적 조합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 PD1 저해제가 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab) 및 니볼루맙 (Nivolumab)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  29. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 PD-L1 저해제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 PD-L1 저해제가 아테졸리주맙 (Atezolizumab) 및 아벨루맙 (Avelumab)으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  31. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 CTLA-4 저해제인, 약학적 조합물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 CTLA-4 저해제가 이필리무맙 (Ipilimumab)인, 약학적 조합물.
  33. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 활성 성분이 겜시타빈 (gemcitabine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 파클리탁셀 (paclitaxel), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 독소루비신 (doxorubicin) 또는 화학치료제로서 분류되는 임의의 기타 제제인, 약학적 조합물.
  34. 제1항에 있어서, 부가적인 치료학적 성분이 EGFR 저해제, KRAS G12C 저해제, ERK1/2 저해제, RAF 저해제, PRMT5 저해제, pan-RAF 저해제, SHP2 저해제, PI3K 저해제, I형 PRMT 저해제, FGFR 저해제, CDK4/6 저해제 및 화학치료제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  35. 제1항에 있어서, 부가적인 치료학적 성분이 아파티닙, AMG510, LY3214996, BVD-523, 엔코라페닙, WO 2019116302의 화합물 24, LXH254, TNO155, MRTX849, MRTX1133, BYL-719, GSK3368715, 닌테다닙, 아베마시클립 및 겜시타빈으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  36. 제1항에 있어서, 상기, SOS1 저해제가
    (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1),
    (R/S)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 2),
    4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3a),
    (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (화합물 4b),
    (R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 5),
    (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6a), 및
    (S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7)
    으로부터 선택되고;
    부가적인 치료학적 물질이 EGFR 저해제, KRAS G12C 저해제, ERK1/2 저해제, RAF 저해제, PRMT5 저해제, pan-RAF 저해제, SHP2 저해제, PI3K 저해제, I형 PRMT 저해제, FGFR 저해제, CDK4/6 저해제, 및 화학치료제로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 SOS1 저해제가
    (R)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 1),
    (R/S)-4-((1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 2),
    4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-다이플루오로-2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,6,8,8-테트라메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 3a),
    (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7(8H)-온 (화합물 4b),
    (R)-5-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[h]퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (화합물 5),
    (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[3,2-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 6a), 및
    (S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7)
    으로부터 선택되고;
    부가적인 치료학적 물질이 아파티닙, AMG510, LY3214996, BVD-523, 엔코라페닙, WO 2019116302의 화합물 24, LXH254, TNO155, MRTX849, MRTX1133, BYL-719, GSK3368715, 닌테다닙, 아베마시클립, 및 겜시타빈으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  38. SOS1 저해제 (S)-4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-8-메톡시-2,6,8-트리메틸-6,8-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-g]퀴나졸린-7-온 (화합물 7), 및
    아파티닙, AMG510, LY3214996, BVD-523, 엔코라페닙, LXH254, TNO155, MRTX849, MRTX1133, BYL-719, GSK3368715, 닌테다닙, 아베마시클립 및 겜시타빈으로부터 선택되는 부가적인 치료학적 물질
    을 포함하는, 약학적 조합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 저해제가 부가적인 활성 성분과 동시에, 병행하여, 순차적으로, 연이어, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, 약학적 조합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 또는 예방 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암이 다형성 교모세포종, 전립선암, 췌장암, 맨틀 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 비-소 세포성 폐암, 소 세포성 폐암, 유방암, 3중 음성 유방암, 위암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 간세포성 암, 흑색종, 육종, 구인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종, 두경부암, 자궁경부암, 또는 야생형 KRAS, NRAS 또는 HRAS의 과다발현, 증폭을 수반한 암, KRAS, NRAS 또는 HRAS의 증폭, 과다발현 또는 돌연변이를 수반한 암, G12C, G12D, G12V, G12S, G12A, G12R, G12F, G12W, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A, Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, A59S, A59T, R68M, R68S, Q99L, M72I, H95D, H95Q, H95R, Y96D, Y96S, Y96C와 같은 KRAS 돌연변이를 수반한 암, G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R, G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R, A146T, A146V와 같은 NRAS 돌연변이를 수반한 암, G12C, G12V, G12S, G12A, G12R, G12F, G12D, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R과 같은 HRAS 돌연변이를 수반한 암인, 방법.
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