TW201906848A - 化學化合物 - Google Patents

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TW201906848A
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傑森 葛蘭特 凱特里
雪倫吉特 考爾 巴格
史考特 柏伊德
安德魯 約翰 伊特頓
夏恩 麥可 菲樂利
葛瑞米 李察 羅柏
比特 安東尼 容波
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本說明書涉及具有式 (I) 之化合物：

Description

化學化合物
本說明書涉及抑制G12C突變型RAS蛋白並且具有抗癌活性的某些雜芳基化合物及其藥學上可接受的鹽。本說明書還涉及所述雜芳基化合物及其藥學上可接受的鹽在治療人體或動物體之方法，例如在預防或治療癌症中之用途。本說明書還涉及在製備所述雜芳基化合物中所涉及的方法和中間體化合物，並且涉及包含所述雜芳基化合物之藥物組成物。
KRAS、NRAS和HRAS基因編碼一組密切相關的小GTP酶蛋白KRas、NRas和HRas，在本文統稱為Ras蛋白或Ras，它們具有82%-90%的總體序列同一性。Ras蛋白係從細胞表面受體傳輸信號以調節細胞增殖、存活和分化的傳訊途徑的關鍵組分。Ras作為在無活性的GDP結合的狀態和有活性的GTP結合的狀態之間循環的分子開關起作用。Ras的GDP/GTP循環在細胞中受到促進用GDP交換GTP的鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）（例如Sos1和Sos2）和刺激Ras的內在GTP酶活性以將GTP水解為GDP的GTP酶啟動蛋白（GAP）（例如NF-1和p120RasGAP）的嚴格調節。
Ras蛋白的長度為188-189個胺基酸，並且具有高度保守的N末端G結構域，該結構域含有結合核苷酸的p環區域、和對於調節蛋白和效應蛋白相互作用而言重要的開關I和開關II區域。Ras蛋白的C末端區域更加趨異並且含有調節Ras與膜結合的元件，包括保守的羧基末端CAXX盒模體，該盒模體對於翻譯後異戊二烯化修飾而言是必需的。在與GTP結合時，Ras的開關I和開關II區域發生構形變化，這使其能夠與效應蛋白相互作用並啟動效應蛋白以調節下游傳訊途徑。Ras的最佳表徵效應物係調節絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途徑活性的絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf。PI3K途徑係Ras下游的另一重要效應物途徑，其中I類磷酸肌醇3-激酶的p110催化亞基與Ras相互作用。還已經描述了包括RalGDS、Tiam1、PLC-ε和Rassf1在內的Ras的其他效應物（Cox等人 Nature Reviews Drug Discovery [藥物發現自然評論], 2014, 13:828-851）。
RAS突變常見於癌症，並且大約30%的所有人類癌症在KRAS、NRAS或HRAS基因中具有突變。致癌Ras典型地但不僅僅與Ras的在甘胺酸12、甘胺酸13或穀胺醯胺61處的突變相關。該等殘基位於Ras的活性位點處，並且突變損害內在和/或GAP催化的GTP酶活性，有利於GTP結合的Ras的形成和下游效應物途徑的異常啟動。KRAS係癌症中最頻繁突變的RAS基因，隨後是NRAS，然後是HRAS。有若干種腫瘤類型在KRAS中表現出高頻率的啟動突變，包括胰腺癌（約90％盛行率）、結直腸癌（約40％盛行率）和非小細胞肺癌（約30％盛行率）。在包括多發性骨髓瘤、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌等在內的其他癌症類型中也發現KRAS突變。
在密碼子12處從G.C到T.A鹼基顛換產生了Ras殘基12處的甘胺酸到半胱胺酸的突變（G12C突變），這係RAS基因中常見的突變，跨癌症類型占所有KRAS突變的14％、所有NRAS突變的2％和所有HRAS突變的2%。G12C突變在KRAS突變型非小細胞肺癌中特別豐富，其中大約一半攜帶這種突變，其與菸草 煙霧形成的DNA加合物相關。G12C突變不僅與肺癌相關，而且發現於其他RAS突變型癌症類型中，包括8％的所有KRAS突變型結直腸癌。
迄今為止，還沒有被批准用於治療用途的G12C突變型Ras蛋白抑制劑。因此，需要G12C突變型Ras蛋白的具有所需的藥物特性以適合於臨床應用的新型抑制劑。已經發現本說明書的化合物具有抗腫瘤活性，有用於抑制由惡性疾病引起的不受控制的細胞增殖。本說明書的化合物藉由（作為最低限度）充當G12C突變型Ras蛋白抑制劑來提供抗腫瘤作用。
根據本說明書的一個方面，提供了具有式 (I) 之化合物：其中： 環A選自芳基、單環雜芳基和二環雜芳基； R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、 C1-3 氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 、S(O)Me和SO2 R12 ； b係0、1、2或3； W係N或CR13 ； X係O或NR14 ； Y係CR15 R16 、CR17 R18 CR19 R20 、C=O、或C(O)CR21 R22 ； R2 係H、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、NR23 R24 、乙炔基或CH2 OR25 ； R3 係H、C1-3 氟烷基、OR26 、NR27 R28 、CH2 R29 、SR30 或C(O)R31 ； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C(O)C1-3 烷基或CO2 C1-3 烷基； R11 係羥基、氰基、雜環基、NR32 R33 、C(O)NR34 R35 或SO2 C1-3 烷基； R12 係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基或NR36 R37 ； R13 係H、C1-4 烷基、鹵素、C1-3 氟烷基或C1-4 烷氧基； R15 、R16 、R17 和R18 獨立地選自H和C1-3 烷基； R19 、R20 、R21 和R22 獨立地選自H、C1-3 烷基、和氟； R26 選自由以下各項組成之群組： - H； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R27 選自由以下各項組成之群組： - H； - C(O)R42 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R28 係H或Me；或 R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基； R29 選自由以下各項組成之群組： - H； - NR49 R50 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R30 選自由以下各項組成之群組： - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R31 係NR59 R60 ； R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基，或是視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素和NR61 R62 ； R49 和R51 獨立地選自H、C1-4 烷基、雜環基和雜芳基； R59 和R60 獨立地選自H和C1-4 烷基；或 R59 和R60 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員或6員雜環，其中所述環視情況被選自以下各項的1個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素和C(O)Me； R8 、R9 、R10 、R14 、R23 、R24 、R25 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R50 、R52 、R53 、R54 、R55 、R56 、R57 、R58 、R61 和R62 獨立地選自H和C1-4 烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，環A係芳基。
在一個實施方式中，環A係苯基。
在一個實施方式中，環A係單環雜芳基。
在一個實施方式中，環A係選自以下各項的單環雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基和咪唑基。
在一個實施方式中，環A係吡啶基。
在一個實施方式中，環A係二環雜芳基。
在一個實施方式中，環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，環A係：。
在一個實施方式中，環A係：。
在一個實施方式中，R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、氰基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 和SO2 R12 。
在一個實施方式中，R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、氰基和NR7 R8 。
在一個實施方式中，R1 獨立地選自甲基、氟、氯、羥基、甲氧基、°CF3 、氰基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 和SO2 R12 。
在一個實施方式中，R1 獨立地選自甲基、氟、氯、羥基、甲氧基和氰基。
在一個實施方式中，R1 獨立地選自甲基、氟和羥基。
在一個實施方式中，R1 係甲基。
在一個實施方式中，b係0、1或2。
在一個實施方式中，b係1或2。
在一個實施方式中，b係0。
在一個實施方式中，b係1。
在一個實施方式中，b係2。
在一個實施方式中，b係1並且R1 係甲基。
在一個實施方式中，b係2並且R1 獨立地選自甲基、氟、氯、羥基、甲氧基和氰基。
在一個實施方式中，b係2並且R1 係羥基和氟。
在一個實施方式中，環A係：, 並且每個R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、氰基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 和CH2 R11 。
在一個實施方式中，環A係：, 並且每個R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基和氰基。
在一個實施方式中，環A係：, 並且每個R1 獨立地選自甲基、氟、氯、羥基、甲氧基和氰基。
在一個實施方式中，環A係：。
在一個實施方式中，環A係：, 並且R1 係甲基。
在一個實施方式中，環A係：。
在一個實施方式中，W係N。
在一個實施方式中，W係CR13 。
在一個實施方式中，W係CR13 並且R13 係H、C1-4 烷基、氯或氟。
在一個實施方式中，W係CR13 並且R13 係H。
在一個實施方式中，W係CR13 並且R13 係氯。
在一個實施方式中，W係CR13 並且R13 係氟。
在一個實施方式中，X係O。
在一個實施方式中，X係NR14 。
在一個實施方式中，Y係CR15 R16 或CR17 R18 CR19 R20 。
在一個實施方式中，Y係CR15 R16 。
在一個實施方式中，Y係CR17 R18 CR19 R20 。
在一個實施方式中，Y係CH2 。
在一個實施方式中，Y係CH2 CH2 。
在一個實施方式中，X係O並且Y係CH2 。
在一個實施方式中，X係O並且Y係CH2 CH2 。
在一個實施方式中，R2 係H、氰基、鹵素或C1-4 烷基。
在一個實施方式中，R2 係H或鹵素。
在一個實施方式中，R2 係H或氯。
在一個實施方式中，R2 係H。
在一個實施方式中，R2 係氯。
在一個實施方式中，R3 係H、OR26 或NR27 R28 。
在一個實施方式中，R3 係H。
在一個實施方式中，R3 係OR26 。
在一個實施方式中，R3 係NR27 R28 。
在一個實施方式中，R4 係H。
在一個實施方式中，R4 係Me。
在一個實施方式中，R5 係H。
在一個實施方式中，R5 係Me。
在一個實施方式中，R4 係H並且R5 係H。
在一個實施方式中，R6 係H。
在一個實施方式中，R7 係H、C(O)Me或CO2 Me。
在一個實施方式中，R7 係H。
在一個實施方式中，R7 係C(O)Me。
在一個實施方式中，R7 係CO2 Me。
在一個實施方式中，R11 係羥基、氰基、或C(O)NR34 R35 。
在一個實施方式中，R11 係羥基、氰基、或C(O)NH2 。
在一個實施方式中，R11 係羥基。
在一個實施方式中，R11 係氰基。
在一個實施方式中，R11 係C(O)NH2 。
在一個實施方式中，R12 係C1-3 烷基或NR36 R37 。
在一個實施方式中，R12 係C1-3 烷基。
在一個實施方式中，R12 係Me。
在一個實施方式中，R12 係NR36 R37 。
在一個實施方式中，R12 係NH2 。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的甲基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的乙基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R26 係被雜環基取代的C1-4 烷基，其中所述雜環基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R26 係被雜環基取代的C1-4 烷基，其中所述雜環基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：甲基、羥基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3 氟烷基、環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R26 係被雜環基取代的C1-4 烷基，其中所述雜環基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：甲基、羥基、氟、甲氧基和環丙基。
在一個實施方式中，R26 係被雜芳基取代的C1-4 烷基，其中所述雜芳基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R26 係被雜芳基取代的C1-4 烷基，其中所述雜芳基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：甲基、羥基、氟、氰基和甲氧基。
在一個實施方式中，R26 係視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：甲基、羥基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3 氟烷基和環丙基。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R26 係視情況被獨立地選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：甲基、羥基、鹵素、氰基和甲氧基。
在一個實施方式中，R27 係H。
在一個實施方式中，R27 係C(O)R42 。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的甲基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的乙基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 係被雜環基取代的C1-4 烷基，其中所述雜環基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 係被雜環基取代的C1-4 烷基，其中所述雜環基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：甲基、羥基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3 氟烷基、環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 係被雜環基取代的C1-4 烷基，其中所述雜環基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：甲基、羥基、氟、甲氧基和環丙基。
在一個實施方式中，R27 係被雜芳基取代的C1-4 烷基，其中所述雜芳基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R27 係被雜芳基取代的C1-4 烷基，其中所述雜芳基視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：甲基、羥基、氟、氰基和甲氧基。
在一個實施方式中，R27 係視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：甲基、羥基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3 氟烷基和環丙基。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R27 係視情況被獨立地選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：甲基、羥基、鹵素、氰基和甲氧基。
在一個實施方式中，R28 係H。
在一個實施方式中，R28 係Me。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷環，其中所述氮雜環丁烷環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷環，其中所述氮雜環丁烷環被NR47 R48 取代。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成5員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成6員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成哌環，其中所述哌環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成啉環，其中所述啉環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R29 係NR49 R50 。
在一個實施方式中，R29 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R29 係視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素。
在一個實施方式中，R29 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R29 係視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R30 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R30 係視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素。
在一個實施方式中，R30 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基。
在一個實施方式中，R30 係視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基。
在一個實施方式中，R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素和NR61 R62 。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia) 之化合物：(Ia) 其中： R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、 C1-3 氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 、S(O)Me和SO2 R12 ； b係0、1、2或3； W係N或CR13 ； X係O或NR14 ； Y係CR15 R16 、CR17 R18 CR19 R20 、C=O、或C(O)CR21 R22 ； R2 係H、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、NR23 R24 、乙炔基或CH2 OR25 ； R3 係H、C1-3 氟烷基、OR26 、NR27 R28 、CH2 R29 、SR30 或C(O)R31 ； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C(O)C1-3 烷基或CO2 C1-3 烷基； R11 係羥基、氰基、雜環基、NR32 R33 、C(O)NR34 R35 或SO2 C1-3 烷基； R12 係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基或NR36 R37 ； R13 係H、C1-4 烷基、鹵素、C1-3 氟烷基或C1-4 烷氧基； R15 、R16 、R17 和R18 獨立地選自H和C1-3 烷基； R19 、R20 、R21 和R22 獨立地選自H、C1-3 烷基、和氟； R26 選自由以下各項組成之群組： - H； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R27 選自由以下各項組成之群組： - H； - C(O)R42 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R28 係H或Me；或 R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基； R29 選自由以下各項組成之群組： - H； - NR49 R50 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R30 選自由以下各項組成之群組： - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R31 係NR59 R60 ； R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基，或是視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素和NR61 R62 ； R49 和R51 獨立地選自H、C1-4 烷基、雜環基和雜芳基； R59 和R60 獨立地選自H和C1-4 烷基；或 R59 和R60 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員或6員雜環，其中所述環視情況被選自以下各項的1個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素和C(O)Me； R8 、R9 、R10 、R14 、R23 、R24 、R25 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R50 、R52 、R53 、R54 、R55 、R56 、R57 、R58 、R61 和R62 獨立地選自H和C1-4 烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、氰基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 和SO2 R12 。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、氰基和NR7 R8 。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 獨立地選自甲基、氟、氯、羥基、甲氧基、°CF3 、氰基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 和SO2 R12 。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 獨立地選自甲基、氟、氯、羥基、甲氧基和氰基。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 係H。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib) 之化合物：(Ib) 其中： 環A選自芳基、單環雜芳基和二環雜芳基； R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、C1-3 氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 、S(O)Me和SO2 R12 ； b係0、1、2或3； W係N或CR13 ； R2 係H、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、NR23 R24 、乙炔基或CH2 OR25 ； R3 係H、C1-3 氟烷基、OR26 、NR27 R28 、CH2 R29 、SR30 或C(O)R31 ； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C(O)C1-3 烷基或CO2 C1-3 烷基； R11 係羥基、氰基、雜環基、NR32 R33 、C(O)NR34 R35 或SO2 C1-3 烷基； R12 係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基或NR36 R37 ； R13 係H、C1-4 烷基、鹵素、C1-3 氟烷基或C1-4 烷氧基； R15 和R16 獨立地選自H和C1-3 烷基； R26 選自由以下各項組成之群組： - H； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R27 選自由以下各項組成之群組： - H； - C(O)R42 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R28 係H或Me；或 R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基； R29 選自由以下各項組成之群組： - H； - NR49 R50 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R30 選自由以下各項組成之群組： - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R31 係NR59 R60 ； R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基，或是視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素和NR61 R62 ； R49 和R51 獨立地選自H、C1-4 烷基、雜環基和雜芳基； R59 和R60 獨立地選自H和C1-4 烷基；或 R59 和R60 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員或6員雜環，其中所述環視情況被選自以下各項的1個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素和C(O)Me； R8 、R9 、R10 、R14 、R23 、R24 、R25 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R50 、R52 、R53 、R54 、R55 、R56 、R57 、R58 、R61 和R62 獨立地選自H和C1-4 烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R15 係H並且R16 係H。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 係H。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物：(Ic) 其中： 環A選自芳基、單環雜芳基和二環雜芳基； R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、 C1-3 氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 、S(O)Me和SO2 R12 ； b係0、1、2或3； W係N或CR13 ； R2 係H、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、NR23 R24 、乙炔基或CH2 OR25 ； R3 係H、C1-3 氟烷基、OR26 、NR27 R28 、CH2 R29 、SR30 或C(O)R31 ； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C(O)C1-3 烷基或CO2 C1-3 烷基； R11 係羥基、氰基、雜環基、NR32 R33 、C(O)NR34 R35 或SO2 C1-3 烷基； R12 係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基或NR36 R37 ； R13 係H、C1-4 烷基、鹵素、C1-3 氟烷基或C1-4 烷氧基； R17 和R18 獨立地選自H和C1-3 烷基； R19 和R20 獨立地選自H、C1-3 烷基、和氟； R26 選自由以下各項組成之群組： - H； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R27 選自由以下各項組成之群組： - H； - C(O)R42 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R28 係H或Me；或 R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基； R29 選自由以下各項組成之群組： - H； - NR49 R50 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R30 選自由以下各項組成之群組： - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R31 係NR59 R60 ； R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基，或是視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素和NR61 R62 ； R49 和R51 獨立地選自H、C1-4 烷基、雜環基和雜芳基； R59 和R60 獨立地選自H和C1-4 烷基；或 R59 和R60 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員或6員雜環，其中所述環視情況被選自以下各項的1個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素和C(O)Me； R8 、R9 、R10 、R14 、R23 、R24 、R25 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R50 、R52 、R53 、R54 、R55 、R56 、R57 、R58 、R61 和R62 獨立地選自H和C1-4 烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R17 係H並且R18 係H。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R17 、R18 、R19 和R20 係H。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 係H。
在本說明書的另一方面，提供了具有式 (Id) 之化合物：(Id) 其中： 環A選自芳基、單環雜芳基和二環雜芳基； R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、 C1-3 氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 、S(O)Me和SO2 R12 ； b係0、1、2或3； W係N或CR13 ； X係O或NR14 ； Y係CR15 R16 、CR17 R18 CR19 R20 、C=O、或C(O)CR21 R22 ； R2 係H、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、NR23 R24 、乙炔基或CH2 OR25 ； R3 係H、C1-3 氟烷基、OR26 、NR27 R28 、CH2 R29 、SR30 或C(O)R31 ； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C(O)C1-3 烷基或CO2 C1-3 烷基； R11 係羥基、氰基、雜環基、NR32 R33 、C(O)NR34 R35 或SO2 C1-3 烷基； R12 係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基或NR36 R37 ； R13 係H、C1-4 烷基、鹵素、C1-3 氟烷基或C1-4 烷氧基； R15 、R16 、R17 和R18 獨立地選自H和C1-3 烷基； R19 、R20 、R21 和R22 獨立地選自H、C1-3 烷基、和氟； R26 選自由以下各項組成之群組： - H； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R27 選自由以下各項組成之群組： - H； - C(O)R42 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R28 係H或Me；或 R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基； R29 選自由以下各項組成之群組： - H； - NR49 R50 ； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R30 選自由以下各項組成之群組： - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基和雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、和C1-4 烷氧基，並且所述雜環基視情況進一步被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基和雜芳基； - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的C3-7 環烷基：C1-4 烷基、羥基和鹵素； - 視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜環基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基和雜芳基；和 - 視情況被選自以下各項的1個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基； R31 係NR59 R60 ； R42 係視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的雜芳基：C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-4 烷氧基，或是視情況被獨立地選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素和NR61 R62 ； R49 和R51 獨立地選自H、C1-4 烷基、雜環基和雜芳基； R59 和R60 獨立地選自H和C1-4 烷基；或 R59 和R60 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員或6員雜環，其中所述環視情況被選自以下各項的1個取代基取代：C1-4 烷基、羥基、鹵素和C(O)Me； R8 、R9 、R10 、R14 、R23 、R24 、R25 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R50 、R52 、R53 、R54 、R55 、R56 、R57 、R58 、R61 和R62 獨立地選自H和C1-4 烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (Id) 之化合物係具有式 (Ie) 之化合物，其中基團R3 係H。
在實施方式中，具有式 (Id) 或 (Ie) 之化合物係具有式 (If) 之化合物，其中基團X係O。
在實施方式中，具有式 (Id)、 (Ie) 或 (If) 之化合物係具有式 (Ig) 之化合物，其中基團Y係CR15 R16 或CR17 R18 CR19 R20 ，視情況其中基團R15 至R20 中的每一個都是H。
在實施方式中，具有式 (Id)、 (Ie)、 (If) 或 (Ig) 之化合物係具有式 (Ih) 之化合物，其中基團W係CR13 。
在實施方式中，具有式 (Ie)、 (If)、 (Ig) 或 (Ih) 之化合物係具有式 (Ii) 之化合物，其中R2 選自H、Cl、Me或氰基。
在實施方式中，具有式 (Ie)、 (If)、 (Ig) 或 (Ih) 之化合物係具有式 (Ij) 之化合物，其中R2 係Cl。
在實施方式中，具有式 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 (Ii) 或 (Ij) 之化合物係具有式 (Ik) 之化合物，其中R6 係H。
在實施方式中，具有式 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 (Ii) 或 (Ij) 或 (Ik) 之化合物係具有式 (Il) 之化合物，其中R13 選自F、Me或MeO。
在實施方式中，具有式 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 (Ii)、 (Ij)、 (Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (Im) 之化合物，其中A係苯基。
在實施方式中，具有式 (Im) 之化合物係具有式 (In) 之化合物，其中至少一個R1 基團係羥基。
在實施方式中，具有式 (Im) 或 (In) 之化合物係具有式 (Io) 之化合物，其中至少一個R1 基團選自F、Cl、MeO或CN。
在實施方式中，具有式 (Im)、 (In) 或 (Io) 之化合物係具有式 (Ip) 之化合物，其中存在的任何R1 基團位於聯芳基鍵的鄰位。
在實施方式中，具有式 (Im) 之化合物係具有式 (Iq) 之化合物，其中基團A係，並且R1 選自F、Cl、MeO或CN。
在實施方式中，具有式 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 (Ii)、 (Ij)、 (Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (Ir) 之化合物，其中A係二環雜芳基。
在實施方式中，具有式 (Ir) 之化合物係具有式 (Is) 之化合物，其中二環雜芳基基團A選自：
在實施方式中，具有式 (Iq) 之化合物係具有 (It) 式的化合物，其中二環雜芳基基團A選自：
在實施方式中，具有式 (Iq) 之化合物係具有式 (Iu) 之化合物，其中二環雜芳基基團A係。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并（oxazepino）[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]-2-丙烯-1-酮； (E )-1-((8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aR )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aR )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-4-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； (E )-1-((8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮； 4-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-羥基苄腈； 1-[(8aS )-5-(2-胺基-1,3-苯并㗁唑-5-基)-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 7-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮；N -{3-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]苯基}乙醯胺； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2,3-二氫-5H -1,4-苯并二㗁呯-9-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(1,3,4,5-四氫-2-苯并㗁呯-6-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-[2-(甲基磺醯基)苯基]-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-N -甲基苯甲醯胺； 3-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]苯磺醯胺； 1-[(8aS )-6-氯-5-(喹㗁啉-5-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 甲基 {3-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]苯基}胺基甲酸酯； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(3-{[二甲基(氧化)-λ~6~亞硫烷基]胺基}苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2,3-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-[2-氟-5-(羥基甲基)苯基]-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2,5-二氟苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-甲基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氯苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2,3-二氫-5H -1,4-苯并二㗁呯-6-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1-甲基喹啉-2(1H )-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(1-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 4-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 2-{2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]苯基}乙醯胺； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(4-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(1H -吲哚-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-5-(4-胺基-2-甲基苯基)-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(4-甲基吡啶-3-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 5-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-2-羥基苄腈； 1-[(8aS )-5-(1,3-苯并㗁唑-4-基)-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-5-(1,3-苯并㗁唑-7-基)-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； {3-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]苯基}乙腈； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氟苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(1H-吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2,3-二氟苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(4-氟-2-甲基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-[2-(羥基甲基)苯基]-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(2,4-二氟苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 3-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]吡啶-4-甲腈； 2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]苄腈； 1-((8aS )-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(啉-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8aS )-6-氯-2-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((8aS )-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((8aS )-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮；和 1-[(6aR )-3-氯-2-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5,6,6a,7,9,10-六氫-8H -吡并[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并（oxazocino）[4,3,2-de ]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮。
另一個特徵係以上所述的任何實施方式，其條件係任何具體的實例單獨地被否認。例如，另一個特徵係以上所述的任何實施方式，其條件係選自本發明的化合物的以上實例清單的任何化合物單獨地被否認。
在一些實施方式中，該化合物係具有式 (I) 之化合物，排除在以下實例中列舉的至少一種化合物。為了說明，在一些此類實施方式中，該化合物係排除實例X中所揭露的化合物的具有式 (I) 之化合物，其中X可以是1、2、3等。在其他實施方式中，該化合物係排除實例Y中所揭露的化合物的具有式 (I) 之化合物，其中Y可以是1、2、3等的任何組合。
除非另外說明，鹵素選自Cl、F、Br和I；
環烷基係非芳香族碳環。碳環可以是飽和的或不飽和的，並且可以是橋接的或未橋接的。C3-7 環烷基係含有3至7個碳原子的任何此類碳環。C3-7 環烷基的實例係含有3至7個碳原子的不飽和的非芳香族碳環。適合的環烷基基團的實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和雙環戊基，例如環丙基和環丁基。
雜環基係3至9員非芳香族的單環或二環，該單環或二環包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。環可以是橋接的或未橋接的。雜環的實例係不飽和4至7員非芳香族單環，該單環包含一個或兩個獨立地選自氮或氧的雜原子；或其N-氧化物。適合的雜環基基團的實例包括環氧乙烷基、吖丙啶基（aziridinyl）、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、啉基、硫代啉基和哌基，例如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基或啉基，例如哌啶基或啉基。為避免生疑，雜環基環上的取代基可以經碳原子或雜原子連接。
芳基係含有6或10個碳原子的芳香族環。適合的芳基基團的實例包括苯基和萘基，例如苯基。
雜芳基係5、6、9或10員芳香族基團，該基團包含一個環或兩個稠合環，並且含有1、2、3或4個N原子，或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。適合的雜芳基基團的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、吡咯并[1,2-b]嗒基和吡咯并[2,3-b]吡啶基。
單環雜芳基係芳香族基團，該基團包含一個環，並且含有1、2、3或4個N原子或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。適合的單環雜芳基基團的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基。
二環雜芳基係芳香族基團，該基團包含兩個稠合環，並且含有1、2、3或4個N原子，或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。二環雜芳基基團包括其中兩個稠合環都是芳香族的或其中一個稠合環係芳香族的而另一個稠合環部分地或完全地飽和的那些基團。所述部分地或完全地飽和的稠合環還可以包含羰基基團。適合的二環雜芳基基團的實例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、吡咯并[1,2-b]嗒基和吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、口辛啉基、酞基、喹㗁啉基和口奈啶基。
二環雜芳基基團的另外的實例包括以下：
除非另外說明，含有所需數量的碳原子的烷基、烷氧基、氟烷基和氟烷氧基基團可以是支鏈的或非支鏈的。適合的C1-4 烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基和三級丁基。適合的C1-3 烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、和異丙基。適合的C1-4 烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。適合的C1-3 烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。適合的C1-3 氟烷基基團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。適合的C1-3 氟烷氧基基團的實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
為避免生疑，在多個取代基獨立地從給定的組中選擇的情況下，所選擇的取代基可以包括來自給定的組中的相同的取代基或不同的取代基。僅藉由舉例的方式，在環A係被(R1 )b 取代的芳基，並且其中b係2的情況下，兩個R1 取代基可以是相同的（例如兩個氟）或可以是不同的（例如一個氟和一個羥基）。
為進一步避免生疑，在本說明書的化學式中使用的“”表示不同基團之間的附著點。
在本說明書內的任何實施方式包括被稱為“視情況取代的”基團時，則另一實施方式將包括其中所述基團係未被取代的那個實施方式。
具有式 (I) 之化合物具有一個或多個手性中心並且將認識到具有式 (I) 之化合物可以在或不在另外處於任何相關比例的具有式 (I) 之化合物的一種或多種其他可能的立體異構形式的條件下製備、分離和/或提供。富含立體異構物的（stereoenriched）或立體異構物純的（stereopure）化合物的製備可以藉由本領域熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由從富含立體異構物的或立體異構物純的起始材料合成，合成過程中使用適當的富含立體異構物的或立體異構物純的催化劑，和/或藉由拆分立體異構物的外消旋的或部分地富集的混合物（例如藉由手性層析法）進行。
已發現具有式 (Id) 和 (Ie) 之化合物中所示的立體化學的具有式 (I) 之化合物作為G12C Ras突變蛋白抑制劑比具有相反立體化學的化合物或缺少基團X-Y的化合物表現出更高的的活性，因為在具有式 (I) 之化合物中將喹唑啉環的C-5拴系至哌環。確切地說，具有式 (Id) 和 (Ie) 之化合物（其中基團X-Y係°CH2 或°CH2 CH2 ）已被證明係特別有活性的G12C Ras突變蛋白抑制劑。據信這種改進的效力來源於保持哌環在構形上接近或處於其與G12C Ras突變蛋白結合的最佳構形的系栓基團X-Y，從而降低了該抑制劑與靶蛋白結合所需的能量。
具體來說，由於圍繞聯芳基鍵的旋轉受限，具有式 (I) 之化合物可以具有軸向手性，並且因此可以作為阻轉異構物（atropisomer）的混合物存在，其中鏡像異構物過量在約0%與＞ 98% e.e之間。當化合物係純阻轉異構物時，可以藉由aR 或aS 規定在每個手性中心處的立體化學。此類命名也可以用於富含一種阻轉異構物的混合物。僅藉由舉例的方式，以下部分可能表現出阻轉異構並且能夠藉由手性層析法拆分為aR 和aS 阻轉異構物（注意，R的身份將指示哪種異構物係aR /aS 異構物）：
阻轉異構和軸向手性及構型排布規則的進一步描述可以在Eliel, E.L. & Wilen, S. H. ‘Stere°Chemistry of Organic Compounds [有機化合物的立體化學]’John Wiley and Sons, Inc. [約翰·威利父子公司] 1994中找到。
用於在藥學背景下使用，可能較佳的是在不存在大量其他立體異構形式的情況下提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
因此，在一個實施方式中，提供了組成物，該組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，視情況與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構形式一起，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以非鏡像異構物過量（%de）³90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係³ 99%。
在另一個實施方式中，提供了組成物，該組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，視情況與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構形式一起，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係³ 99%。
在另一個實施方式中，提供了組成物，該組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，視情況與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構形式一起，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%和非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在以上提到的組成物的另外的實施方式中，%ee和%de可以採用如以下列出的值的任何組合： · %ee係£ 5%，並且%de係³ 80%。 · %ee係£ 5%，並且%de係³ 90%。 · %ee係£ 5%，並且%de係³ 95%。 · %ee係£ 5%，並且%de係³ 98%。 · %ee係³ 95%，並且%de係³ 95%。 · %ee係³ 98%，並且%de係³ 98%。 · %ee係³ 99%，並且%de係³ 99%。
在另一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合。
在一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視情況進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構形式，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係³ 99%。
在一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視情況進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構形式，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係³ 99%。
在一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視情況進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構形式，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%和非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在以上提到的藥物組成物的另外的實施方式中，%ee和%de可以採用如以下列出的值的任何組合： · %ee係³ 95%，並且%de係³ 95%。 · %ee係³ 98%，並且%de係³ 98%。 · %ee係³ 99%，並且%de係³ 99%。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以按無定形形式、結晶形式、或半結晶形式製備、使用或提供並且任何給定的具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以能夠形成為多於一種晶體/多晶形形式，包括水合的（例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量水合物）和/或溶劑化形式。應當理解的是本說明書涵蓋了具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽的任何以及所有此類固體形式。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，該化合物藉由在以下‘實例’部分所描述的方法可獲得。
本說明書旨在包括存在於本發明化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13 C和14 C。具有式 (I) 之同位素標記的化合物通常可以藉由熟習該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的方法使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。
具有式 (I) 之化合物的適合的藥學上可接受的鹽例如係酸加成鹽。具有式 (I) 之化合物的適合的藥學上可接受的鹽可以是例如具有式 (I) 之化合物的酸加成鹽，例如與強無機酸或有機酸的酸加成鹽。
具有式 (I) 之化合物的另一種適合的藥學上可接受的鹽係例如在給予人體或動物體具有式 (I) 之化合物之後所述人體或動物體內所形成的鹽。
具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為共晶固體形式製備。應當理解的是具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的共晶體形成本說明書的一個方面。
為避免生疑，應當理解的是如果在本說明書中某一基團經‘上文所定義’或‘本文所定義’限定，那麼所述基團涵蓋首次出現且最廣泛的定義以及對該基團的每一個和所有可替代性定義。
本說明書的另一個方面提供了用於製備具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。適合方法藉由以下代表性方法變化形式來說明，其中除非另行說明，環A、W、X、Y以及R1 至R6 具有上文所定義的含義中的任一者。藉由有機化學的標準程序可以獲得必要的起始材料。此類起始材料的製備結合以下代表性方法變化形式並在隨附實例中進行了描述。可替代地，藉由與有機化學家的普通技術中說明的那些程序類似的程序可獲得必要的起始材料。
具有式 (I) 之化合物可以藉由以下方式製得，例如：在適合的鹼（例如三乙胺）的存在下使適合的具有式 (II) 之化合物與具有式 (III) 之化合物反應，其中L係離去基團（例如鹵素（例如氯））；或其中L係OH，並且在標準的醯胺鍵形成條件下（例如在醯胺偶聯試劑（例如HBTU）和合適的鹼（DIPEA）的存在下）進行該反應。
具有式 (II) 之化合物可以藉由例如將具有式 (IV) 之化合物（其中P為合適的保護基團（例如B°C，其可以藉由用酸處理來去除））的脫保護來製得。
具有式 (IV) 之化合物可以藉由例如以下化合物之間的鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura）偶聯反應來製得：具有式 (V) 之化合物和 - 芳基或雜芳基硼酸/酯（當Q係碘、溴或氯時）；或 - 芳基或雜芳基溴/碘/氯（當Q係硼酸/酯時）;
該反應在合適的溫度（例如80°C-110°C）下，在合適的鈀催化劑（例如Pd-118）和合適的鹼（例如碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如二㗁/水）中進行。
具有式 (V) 之化合物可以藉由以下方式製得，例如：使具有式 (VI) 之化合物與適合的偶聯試劑（例如BOP試劑-1H -苯并[d ]-[1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻）在強鹼（例如DBU）的存在下，在適合的溶劑（例如乙腈）中反應。
具有式 (VI) 之化合物可以藉由以下方式製得，例如：使具有式 (VII) 之化合物與具有式 (VIII) 之化合物在適合的鹼（例如氫化鈉）的存在下，在適合的溶劑（例如THF）中反應。
具有式 (VI) 之化合物（其中R3 係NR27 R28 ）可以藉由以下方式製得，例如：使具有式 (IX) 之化合物（其中X係鹵素（例如氯））與胺R27 R28 NH在適合的鹼（例如DIPEA）的存在下，在適合的溶劑（例如異丙醇）中，在適合的溫度（例如80°C-100°C）下反應。具有式 (IX) 之化合物可以藉由使具有式 (X) 之化合物與如上所述的具有式 (VIII) 之化合物反應來製得。
具有式 (X) 之化合物（其中X係Cl）可以藉由以下方式製得，例如：使具有式 (XI) 之化合物與硫光氣在適合的溶劑（例如二㗁）中，在適合的溫度（例如80°C-110°C）下反應。具有式 (XI) 之化合物可以藉由以下方式製備，例如：使具有式 (XII) 之芳基腈與適合的氧化劑（例如過氧化氫）在適合的鹼（例如碳酸鉀）的存在下，在適合的溶劑（例如DMSO）中反應。
具有式 (VII) 之化合物可以藉由以下方式製得，例如：使具有式 (XII) 之化合物與具有式R3 CO2 H的酸（例如甲酸（當R3 係氫時）），在適合的酸（例如硫酸）的存在下，在適合的溫度（例如80°C-100°C）下反應。可替代地，具有式 (VII) 之化合物可以藉由以下方式製得，例如：使具有式 (XIII) 之芳基酸與具有式R3 C(=NH)NH2 的試劑（例如乙酸甲脒（當R3 係氫時））在適合的溶劑（例如乙醇）中，在適合的溫度（例如70°C-90°C）下反應。
應當理解的是，上述方法變化形式中的方法步驟的其他排列也有可能。
當需要具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽時，它可以藉由例如所述化合物與適合的酸或適合的鹼的反應來獲得。當需要具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的前藥時，它可以使用常規程序獲得。
也應瞭解，在上文提及的一些反應中，可能必需或希望的是保護化合物中的任何敏感官能團。必需或希望保護的情況和適用於保護的方法為熟習該項技術者所知。常規保護基團可以根據標準實踐使用（出於說明，參見T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 1991）。因此，如果反應物包括如胺基、羧基或羥基等的基團，那麼本文提及的一些反應中可能希望的是保護該基團。
用於胺基或烷基胺基基團的適合的保護基團係，例如醯基基團，例如烷醯基基團，例如乙醯基；烷氧羰基基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基或三級丁氧羰基基團；芳基甲氧羰基基團，例如苯甲氧羰基；或芳醯基基團，例如苯甲醯基。用於以上保護基團的脫保護條件必然隨著保護基團的選擇而變化。因此，舉例來說，如烷醯基或烷氧羰基基團或芳醯基基團等的醯基基團可以例如藉由用如鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉）等的適合鹼水解來去除。可替代地，如三級丁氧羰基基團等的烷氧羰基基團可以例如藉由用如鹽酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸等的適合酸處理來去除，且如苯甲氧羰基基團等的芳基甲氧羰基基團可以例如藉由經如鈀碳等的催化劑氫化或藉由用路易士酸（例如三(三氟乙酸)硼）處理來去除。用於伯胺基基團的合適的替代保護基團係例如鄰苯二甲醯基團，該基團可以藉由用烷基胺（例如二甲基胺基丙胺）或用肼處理來去除。
用於羥基基團的適合的保護基團係，例如醯基基團，例如烷醯基基團，例如乙醯基；芳醯基基團、例如苯甲醯基；芳基甲基基團，例如苄基；或三烷基或二芳基烷基矽烷，例如TBDMS或TBDPS。使以上保護基團脫保護的條件將必然隨著保護基團的選擇而變化。因此，舉例來說，如烷醯基或芳醯基基團等的醯基基團可以例如藉由用如鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉）等的適合鹼水解來去除。可替代地，芳基甲基基團如苄基基團可以藉由例如經如鈀碳等的催化劑氫化來去除。
用於羧基基團的適合的保護基團係，例如酯化基團，例如甲基或乙基基團，它可以例如藉由用如氫氧化鈉等的鹼水解來去除；或例如三級丁基基團，它可以例如藉由用如三氟乙酸等的酸處理來去除；或例如苄基基團，它可以例如藉由經如鈀碳等的催化劑氫化來去除。
該等保護基團可以在該合成的任何方便的階段使用在化學領域中熟知的常規技術來去除。
本文定義的某些中間體係新穎的，並且該等係作為本說明書的另外的特徵來提供的。 生物學測定
使用以下測定來測量本說明書的化合物的效果。 KRasG12C功能測定
將無活性的GDP裝載的生物素化的KRasG12C 蛋白在內部進行表達、純化和裝載GDP。所有酶和底物溶液均在含有20 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2、150 mM NaCl和0.01%吐溫20的測定緩衝液中製備。在測定緩衝液中製備10 nM GDP裝載的生物素化的KRasG12C 和37.5 ng/ml鏈黴親和素銪穴合物（Cisbio），將5 μl分配到含有測試和參考樣品（在DMSO中製備）的384聚苯乙烯（Hibase）培養基結合白色測定板（Greiner，＃784075）的每個孔中並將樣品溫育4小時。將20 nM GST-Raf Ras結合結構域（GST-Raf RBD，內部純化）和4 μg/ml抗GST XL665抗體（Cisbio）的單獨混合物在含有50 mM氟化鉀和0.05 mg/ml BSA的測定緩衝液中製備並平衡4小時，然後添加0.6 μM 5′-[γ-硫代]三磷酸鳥苷（GTPγS，西格瑪公司（Sigma））和0.08 μM SOS（內部純化）。然後將5 μl的GST-RAF RBD混合物分配到測定板的每個孔中。這種添加引發核苷酸交換反應和無活性的GDP裝載的KRasG12C 向有活性的GTPγS KRasG12C 的轉換。這經由有活性的GTPγS KRasG12C 與GST-Raf RBD之間的特異性結合相互作用同時檢測到，這使得銪和XL665非常接近，使得能夠在配備有HTRF過濾器模組的Pherastar（BMG）讀板機上檢測到增加的FRET信號。經由抑制核苷酸交換過程或抑制有活性的KRas:Raf RBD結合相互作用來阻止KRas的啟動的任何化合物將導致FRET信號減少。根據擬合在Genedata篩選器（巴塞爾，瑞士）中的標準化劑量-反應回應FRET數據曲線來計算IC50 值。 KRasG12C質譜加合測定
將無活性的GDP裝載的生物素化的KRasG12C 蛋白在內部進行表達、純化和裝載GDP。在含有20 mM
HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2和150 mM NaCl的測定緩衝液中製備酶溶液。在測定緩衝液中製備4 μM GDP裝載的生物素化的KRasG12C ，並將50 μl添加至含有500 nl的1 mM測試化合物（終濃度10 μM）的96孔聚丙烯測定板（Greiner，＃651201）的每個孔中，使其反應4小時，然後添加50 μl 1%甲酸以淬滅反應。在Xevo G2 QTOF（沃特斯公司（Waters））和Acquity LC系統（沃特斯公司）上讀取之前，將平板密封。將10 μl樣品注射到Xbridge BEH300；C4；3.5 um；2.1 x 50 mm柱（沃特斯公司）上，運行3分鐘梯度。將空白樣品在每個測試樣品之間運行。
在Mass Lynx軟體（沃特斯公司）中分析數據，使用總離子計數（TIC）跡線並組合洗提的蛋白峰數據。使用組合譜，使用MaxEnt1方法將數據解卷積。測量apo蛋白KRasG12C （APO）和KRAS+相對化合物質量（加合物）的峰面積，並使用以下計算來計算百分比加合物： 加合物百分數 = 100* （加合物峰面積 / （APO + 加合物峰的總和）
對於該等實例產生了在表A中示出的數據（以下數據可以是來自單個實驗的結果或兩個或更多個實驗的平均值）。 [表A]
根據本說明書的另一方面，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合。
用於片劑配製物的適合的藥學上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑、成粒劑和崩散劑、黏合劑、潤滑劑、防腐劑以及抗氧化劑。另外適合的藥學上可接受的賦形劑可以是螯合劑。片劑配製物可以未包衣或包衣，以改變它們的崩散和隨後活性成分在胃腸道內的吸收，或改良它們的穩定性和/或外觀，在任一種情況下，均使用在本領域熟知的常規包衣劑和程序。
口服使用的組成物可以可替代地呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油混合。
水性懸浮液通常包含呈細粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑、分散劑或潤濕劑。水性懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑和/或甜味劑。
油性懸浮液可以藉由將活性成分懸浮於植物油中或礦物油中來配製。油性懸浮液還可以包含增稠劑。可以添加甜味劑（如上文所列的那些）和調味劑，以提供可口的口服製劑。該等組成物可以藉由添加抗氧化劑來保存。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒通常包含該活性成分連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。也可以存在如甜味劑、調味劑以及著色劑等的另外賦形劑。
本說明書的藥物組成物還可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油或礦物油或任何該等油的混合物。乳液也可以包含甜味劑、調味劑以及防腐劑。
糖漿和酏劑可以使用甜味劑配製，並且也可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
該等藥物組成物還可以呈無菌可注射水性或油性懸浮液的形式，它可以根據已知程序，使用上述適當分散劑或潤濕劑和懸浮劑中的一者或多者來配製。無菌可注射製劑還可以是於無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑系統中的無菌可注射溶液或懸浮液。
對於配製物進一步的資訊，讀者可參考培格曼出版社（Pergamon Press）1990的綜合藥物化學數據庫（Comprehensive Medicinal Chemistry）（科溫漢施（Corwin Hansch）；編輯部），第5卷第25.2章。
結合一種或多種賦形劑以產生單一劑型的活性成分的量將必然變化，這取決於治療的主體和具體給藥途徑。例如，向人類口服給藥將通常需要例如從1 mg到2 g活性劑與適當且適宜量的賦形劑混合給予，該等賦形劑可以在總組成物的從約3重量%到約98重量%內變化。應當理解的是，如果需要大劑量，那麼可能需要多劑型，例如兩個或更多個片劑或膠囊，其中活性成分的劑量宜在其間劃分。典型地，單位劑型將包含約10 mg至0.5 g的本說明書的化合物，儘管單位劑型可以包含高達1 g。適宜地，單一固體劑型可以包含1 mg與300 mg之間的活性成分。
為實現治療或預防目的的本說明書的化合物的劑量大小自然將根據疾病病況的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據熟知的醫學原則而變化。
在使用本說明書的化合物以實現治療或預防目的時，通常將給予化合物使得接受例如每千克體重1 mg到每千克體重100 mg的範圍內的日劑量，如果需要那麼分次給藥。總體來講，當採用腸胃外途徑時，將給予更低劑量。因此，例如，對於靜脈內給藥來說，通常將使用介於例如每千克體重1 mg到每千克體重25 mg範圍內的劑量。然而，口服給藥（確切地說以片劑形式）係較佳的。
我們已經發現本說明書的化合物具有有效的抗腫瘤活性，該活性據信借助於抑制涉及細胞傳訊的G12C突變型RAS蛋白而獲得，該等傳訊引起腫瘤細胞的增殖和存活。
因此，本說明書的化合物可以具有作為抗腫瘤劑的價值，具體來說，作為哺乳動物癌細胞增殖、存活、活動、播散以及侵襲的選擇性抑制劑，從而抑制腫瘤生長和存活並抑制轉移性腫瘤生長。確切地說，本說明書的化合物可以具有在抑制和/或治療實體腫瘤疾病方面作為抗增殖及抗侵襲藥劑的價值。確切地說，本說明書的化合物可用於預防或治療對抑制G12C突變型Ras敏感並涉及細胞傳訊的那些腫瘤，該等傳訊引起腫瘤細胞增殖和存活。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類等的溫血動物中用作藥物。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類等的溫血動物中產生抗增殖作用。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類等的溫血動物中作為抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲藥劑。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於在如人類等的溫血動物中產生抗增殖作用之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類等的溫血動物中產生抗增殖作用的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類等的溫血動物中作為抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲藥劑的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了用於在需要此類治療的溫血動物（如人類）中產生抗增殖作用之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了用於藉由抑制和/或治療實體腫瘤疾病來在需要此類治療的溫血動物（如人類）中產生抗侵襲作用之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類等的溫血動物中預防或治療癌症。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類等的溫血動物中預防或治療癌症的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了用於在需要此類治療的溫血動物（如人類）中預防或治療癌症之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類等的溫血動物中預防或治療實體腫瘤疾病。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類等的溫血動物中預防或治療實體腫瘤疾病的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了用於在需要此類治療的溫血動物（如人類）中預防或治療實體腫瘤疾病之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感的腫瘤。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感的那些腫瘤的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了用於預防或治療對G12C突變型RAS的抑制敏感的那些腫瘤之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對G12C突變型Ras的抑制作用。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對G12C突變型Ras的抑制作用的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，還提供了用於提供對G12C突變型RAS的抑制作用之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，還提供了用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了可以與G12C突變型Ras結合的化合物。在生物化學和基於細胞的測定中，本說明書的化合物顯示為有效的G12C突變型Ras蛋白結合劑，並且因此可用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙，尤其是治療表達G12C突變型KRas、NRas或HRas蛋白的癌症，例如胰腺癌、結直腸癌、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌和非小細胞肺癌、以及多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤和皮膚鱗狀細胞癌。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙。
根據本說明書的另一方面，提供了用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療非小細胞肺癌或結直腸癌。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療非小細胞肺癌。
根據本說明書的另一方面，提供了用於治療非小細胞肺癌或結直腸癌之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了用於治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療乳腺癌或婦科癌症的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療非小細胞肺癌或結直腸癌的藥物中之用途。
根據本說明書的另一方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療非小細胞肺癌的藥物中之用途。
本文所定義的抗癌治療可以按單獨療法形式施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射療法或化學療法。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質，用於聯合治療癌症。
根據本說明書的另一方面，提供了適用於治療癌症的組合，該組合包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及另一種抗腫瘤劑。
因此，在本說明書的另一方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另一種抗腫瘤劑的組合。
雖然具有式 (I) 之化合物主要具有作為用於溫血動物（包括人類）的治療劑的價值，但它們在需要抑制G12C突變型Ras的任何時候也是有用的。因此，它們有用於作為用於研發新生物測試以及尋找新藥理學藥劑的藥理學標準。
本說明書的另一個方面係基於鑒別患者的G12C KRas、HRas或NRas突變狀態與用具有式 (I) 之化合物治療的潛在易感性之間的聯繫。然後Ras抑制劑（例如具有式 (I) 之化合物）可以有利地用於治療患有可能對其他療法具有抗性的G12C KRas、HRas或NRas突變的患者。因此，這為選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者、尤其是癌症患者提供了機會、方法和工具。該選擇係基於待治療的腫瘤細胞係具有野生型還是G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因。G12C KRAS、HRAS或NRAS基因狀態因此可以被用作生物標記，以表明選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療可以是有利的。
根據本說明書的一個方面，提供了用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者之方法，該方法包括提供來自患者的含有腫瘤細胞的樣品; 確定患者的含有腫瘤細胞的樣品中的RAS基因係編碼野生型（在位置12處為甘胺酸）還是突變型（在位置12處為半胱胺酸）KRas、HRas或NRas蛋白；並且基於以上來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者。
該方法可以包括或不包括實際患者樣品分離步驟。因此，根據本說明書的一個方面，提供了用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者之方法，該方法包括確定先前從患者分離的含有腫瘤細胞的樣品中的RAS基因係編碼野生型（在位置12處為甘胺酸）還是突變型（在位置12處為半胱胺酸）KRas、HRas或NRas蛋白；並且基於以上來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者。
在一個實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型KRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物進行治療。
在一個實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型HRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物進行治療。
在一個實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型NRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物進行治療。
根據本說明書的另一個方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型HRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型NRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供了治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因的腫瘤細胞的癌症之方法，該方法包括給予有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在又另外的實施方式中，本說明書涉及藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物，用於預防和治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因的腫瘤細胞的癌症。實例
現在將在以下實例中說明本說明書，其中除非另外說明： (i) 在環境溫度（即在17°C到25°C範圍內）下和在如氮氣等的惰性氣體的氣氛下進行合成，除非另外說明； (ii) 藉由旋轉蒸發或利用Genevac設施或拜泰齊（Biotage）v10蒸發器在真空中進行蒸發且在藉由過濾去除殘餘固體狀之後進行處理常式； (iii) 在Merck Kieselgel二氧化矽（Art. 9385）上或在反相二氧化矽（Fluka矽膠90 C18）上或在Silicycle柱體（40 μm-63 μm二氧化矽，4 g至330 g重量）上或在Grace ResolvTM 柱體（4 g–120 g）上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱（150 g–415 g重量）上或在RediSepRf Gold C18反相柱（20 μm–40 μm二氧化矽）上或在Interchim puriFlash柱體（50 μm二氧化矽，4 g–800 g）上使用Isco CombiFlash Companion系統或類似系統手動地或自動化進行快速柱層析法； (iv) 在裝有ZMD或ZQ ESCi質譜儀和沃特斯X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱（C-18，5微米二氧化矽，19 mm或50 mm直徑，100 mm長度，40 mL/分鐘的流速）的沃特斯儀器（600/2700或2525）上，使用水（含有1%氨）和乙腈的漸減極性混合物或者水（含有0.1%甲酸）和乙腈的漸減極性混合物作為洗提液進行製備型反相HPLC； (vi) 產率（當存在時）並不必需為可獲得的最大值； (vii) 一般而言，具有式I的終產物的結構藉由核磁共振（NMR）光譜法確認；NMR化學位移值係以δ級測量的 [質子磁共振光譜使用Bruker Avance 500（500 MHz）、Bruker Avance 400（400 MHz）、Bruker Avance 300（300 MHz）或Bruker DRX（300 MHz）測定]；測量在環境溫度下進行，除非另外說明；已使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的二重峰；dt，雙三重峰；bs，寬信號； (viii) 一般而言，具有式I的終產物在液相層析法之後還藉由質譜法（LCMS或UPLC）來表徵；一般而言，使用反相C18二氧化矽，流速為1 mL/分鐘，並且藉由電灑質譜法以及藉由記錄220 nm-320 nm的波長範圍的UV吸光度進行檢測。使用具有2.1 x 50 mm尺寸和1.7微米顆粒尺寸的沃特斯XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化矽上進行分析型UPLC。採用漸減極性混合物作為洗提液，例如水（包含0.1%甲酸或0.1%氨）作為溶劑A並且乙腈作為B的漸減極性混合物進行梯度分析。典型的2分鐘分析型UPLC方法將採用溶液梯度經1.3分鐘，在每分鐘大約1 mL，從溶劑A和B的97 : 3混合物對應地至溶劑A和B的3 : 97混合物。 除非另外說明，報告的分子離子對應於[M+H]+；除非另外說明，對於具有多個同位素模式的分子（Br、Cl等），報告的值係對於最低同位素質量獲得的那一個。 (ix) 離子交換純化通常使用SCX-2（拜泰齊公司）柱體進行。 (x) 當反應涉及使用微波時，使用以下微波反應器之一：Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator或CEM Explorer； (xi) 中間體純度藉由薄層層析法、質譜法、LCMS、UPLC/MS、HPLC和/或NMR分析來評估； (xii) 已使用以下縮寫： DCM 二氯甲烷 DEA 二乙胺 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAN,N -二甲基乙醯胺 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 d.e. 非鏡像異構物過量 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸鹽) HCl 鹽酸 HPLC 高效液相層析法 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NMR 核磁共振 i-PrOH 異丙醇 SFC 超臨界流體層析法 TBME 三級丁基甲醚 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 tR 保留時間
化合物藉由其IUPAC名稱另外提及，或者用來自ACD實驗室（ACD Labs）的2015 ACD/Chem Sketch命名。2- 胺基 -4- 溴 -6- 氟苄腈
將28%氫氧化銨（8 ml，64 mmol）添加至含有在i-PrOH（5 ml）中的4-溴-2,6-二氟苄腈（2 g，9.17 mmol）的微波小瓶。將所得溶液蓋上蓋並且在80°C下攪拌4小時。將此反應再重複4次，然後小心放空反應小瓶。將反應混合物合併並且傾倒入水（300 ml）中並攪拌15分鐘。將白色固體過濾，用水洗滌並抽吸乾燥，以給出2-胺基-4-溴-6-氟苄腈（9.82 g，100%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 6.73 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 6.81 (1H, dd)。m/z: ES- [M-H]- 2136- 胺基 -4- 溴 -3- 氯 -2- 氟苄腈
將1-氯吡咯啶-2,5-二酮（7.26 g，54.36 mmol）一次性添加至2-胺基-4-溴-6-氟苄腈（9.74 g，45.3 mmol）在預熱至60°C的i-PrOH（45 ml）中的溶液。將反應混合物逐漸加熱至80°C並攪拌20分鐘，然後使其冷卻。將反應混合物蒸發並將殘餘物溶於二氯甲烷（300 ml）中，用水（150 ml）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（0至25%乙酸乙酯/庚烷的洗提梯度）純化。將含有所需化合物的級分合併並且蒸發，以得到6-胺基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈（3.97 g，35%）。NMR (500 MHz, DMSO) 6.83 (s, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。m/z: ES- [M-H]- 2477- 溴 -6- 氯 -5- 氟喹唑啉 -4(3H )- 酮
將硫酸（1.27 ml，23.87 mmol）添加至在甲酸（40 ml）中的6-胺基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈（3.97 g，15.91 mmol）。將所得溶液在100°C下攪拌30分鐘。將反應混合物在冰浴中冷卻，然後用水（80 ml）稀釋。將所得懸浮液攪拌10分鐘，然後過濾。依次用水 : i-PrOH（16 ml，1 : 1)、i-PrOH : TBME（16 ml，1 : 1）、然後是TBME（16 ml）洗滌固體。將固體風乾10分鐘，然後在真空烘箱中乾燥，以得到呈白色固體的7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3H )-酮（3.87 g，88%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 7.92 (1H, d), 8.14 (1H, s), 12.53 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- 275三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -6- 氯 -4- 羥基喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
將60%氫化鈉（0.7 g，17.51 mmol）分批添加至在冷卻至0°C的THF（50 ml）中的三級丁基 (S )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（1.89 g，8.76 mmol）和7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4-醇（2.03 g，7.3 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌5分鐘，使其溫熱至室溫，然後加熱至65°C並攪拌2小時。在室溫下，將另外的60%氫化鈉（0.07 g，1.75 mmol）添加至在THF（2 ml）中的三級丁基 (S )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（0.19 g，0.88 mmol）。將其攪拌10分鐘，然後將此溶液添加至反應混合物中，然後在65°C下再攪拌1小時，並冷卻至室溫伴隨攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（200 ml）和水（20 ml）稀釋。用乙酸將水相調至pH 5，然後用NaHCO3 調至pH 8，將兩相分離。將水相用EtOAc（100 ml）萃取。將有機相合併，乾燥並減少（reduced）。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至20% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（2.64 g，76%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.39 (9H, s), 2.52 - 2.84 (3H, m), 2.88 (1H, dt), 2.96 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.93 (2H, d), 4.05 (2H, d), 7.84 (1H, s), 8.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 4732- 甲基 -2- 丙烷基 (8aS )-5- 溴 -6- 氯 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（2.08 ml，13.93 mmol）經5分鐘的時間分批添加至在0°C下冷卻的乙腈（50 ml）中的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（2.64 g，5.57 mmol）和((1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（3.2 g，7.24 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌16小時。添加另外的((1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（3.2 g，7.24 mmol）和2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（2.08 ml，13.93 mmol）。在室溫下，將反應再攪拌54小時，然後吸附到二氧化矽上並藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的2-甲基-2-丙烷基 (8aS)-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯（1.92 g，76%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.43 (9H, s), 3.05 (2H, s), 3.21 (1H, ddd), 3.90 (1H, d), 3.96 - 4.1 (2H, m), 4.61 (2H, qd), 4.78 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.51 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 4552- 甲基 -2- 丙烷基 (8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd(PPh3 )4 （0.3 g，0.26 mmol）添加至在2M Na2 CO3 （3 ml）和二㗁（12 ml）的脫氣混合物中的2-甲基-2-丙烷基 (8aS )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（1.18 g，2.58 mmol）和(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（0.68 g，3.87 mmol）。將所得懸浮液在微波反應器中在100°C下攪拌15小時。將混合物用DCM（150 ml）稀釋，並用水（20 ml）然後是鹽水（20 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的2-甲基-2-丙烷基 (8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（1.04 g，80%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.44 (9H, s), 2.13 (3H, d), 3.16 (2H, s), 3.24 (1H, td), 3.93 (1H, d), 3.99 - 4.18 (2H, m), 4.58 - 4.76 (2H, m), 4.82 (1H, d), 7.31 - 7.34 (2H, m), 7.47 (1H, dt), 7.52 (1H, d), 8.56 (1H, d), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 507。(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
將2,2,2-三氟乙酸（3 ml，39.2 mmol）添加至在0°C下冷卻的DCM（15 ml）中的2-甲基-2-丙烷基 (8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（1.04 g，2.05 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌16小時，然後蒸發至乾燥。使用SCX2柱，將殘餘物藉由離子交換層析法純化。使用在MeOH中的1M NH3 從柱上洗提所需產物。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色膜的(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（0.76 g，91%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.13 (3H, s), 2.65 - 2.77 (2H, m), 2.97 (1H, d), 3.03 (2H, t), 3.82 - 3.97 (1H, m), 4.45 - 4.56 (1H, m), 4.60 (1H, dd), 4.89 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.51 (1H, s), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 407實例 1 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ]-2- 丙烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（99 mg，1.09 mmol）在DMA （0.5 ml）中的溶液添加至(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（405 mg，1 mmol）和三乙胺（0.42 ml，3 mmol）在0°C下冷卻的DMA （ 1 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用幾滴MeOH和DMSO（1 ml）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發，以給出呈固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]-2-丙烯-1-酮（125 mg，27%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.14 (3H, d), 2.99 - 3.14 (1H, m), 3.21 - 3.39 (1H + H2O, m), 3.39 - 3.51 (1H, m), 4.05 - 4.12 (1H, m), 4.24 (1H, dd), 4.44 (1H, dd), 4.59 - 4.91 (3H, m), 5.75 (1H, dd), 6.18 (1H, d), 6.8 - 6.96 (1H, m), 7.27 - 7.39 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.52 (1H, d), 8.57 (1H, s), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 461實例 2 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ]-2- 丙烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 3 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ]-2- 丙烯 -1- 酮，阻轉異構物 2
將1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]-2-丙烯-1-酮（實例1）（40 mg的阻轉異構物混合物）在Chiralcel OD-H，20 × 250 mm，5微米柱上使用SFC條件，使用流動相：50% MeOH + 0.1% NH3 /50% scCO2 ，流速60 ml/min進行手性分離。在220 nm下檢測UV。觀察到兩個峰並收集。分離出第一洗提峰（阻轉異構物1）（6.1 mg，d.e. 100%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.24 (3H, s), 3.03 - 3.22 (1H, m), 3.2 - 3.38 (1H, m), 3.51 - 3.73 (1H, m), 3.89 - 4.21 (2H, m), 4.45 - 4.85 (3H, m), 4.95 - 5.12 (1H, m), 5.82 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.57 - 6.69 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 461。手性分析方法Phenomonex Lux C1：100 x 3.0 mm id：3微米，流動相：A = scCO2 、B-MeOH + 0.1% NH3 ，流速：2.0 ml/min，等度50% B，保留時間：1.82分鐘。隨後是第二洗提峰（阻轉異構物2；8.5 mg，d.e. 97.2%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.22 (3H, s), 3.05 - 3.25 (1H, m), 3.23 - 3.35 (1H, m), 3.51 - 3.77 (1H, m), 3.88 - 4.04 (1H, m), 4.04 - 4.17 (1H, m), 4.54 - 4.81 (3H, m), 4.97 - 5.08 (1H, m), 5.82 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.56 - 6.69 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 461。手性分析方法Phenomonex Lux C1：100 x 3.0 mm id：3微米，流動相：A = scCO2 、B-MeOH + 0.1% NH3 ，流速：2.0 ml/min，等度50% B，保留時間：3.13分鐘。實例 4 ， (E )-1-((8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮
將DIPEA（232 µl，1.33 mmol）添加至在DMA（2 ml）中的(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（181 mg，0.44 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸鹽（203 mg，0.53 mmol）和（E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸.HCl鹽（81 mg，0.49 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒入水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，50 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的(E )-1-((8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮（73 mg，32%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.14 (3H, d), 2.16 (6H, s), 2.97 - 3.13 (3H, m), 3.2 - 3.52 (3H + H2 O, m), 4.22 (1H, dd), 4.42 (1H, dd), 4.6 - 4.88 (3H, m), 6.57 - 6.79 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.52 (1H, d), 8.57 (1H, d), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 5187- 溴 -5- 氟喹唑啉 -4- 醇
將2-胺基-4-溴-6-氟苄腈（550 mg，2.56 mmol）經5分鐘的時間分批添加至在100°C下溫熱的甲酸（9.94 ml，263.46 mmol）和硫酸（0.65 ml，11.51 mmol）的攪拌混合物。將所得溶液在100°C下攪拌2小時。將混合物在真空下減少體積。將殘餘物冷卻至0°C並添加冰水。用飽和NaHCO3 （水性）使其呈鹼性，然後用乙酸乙酯（2 × 75 mL）萃取。將合併的有機相經MgSO4 乾燥，過濾並去除溶劑，以給出呈白色固體的7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇（590 mg，95%），將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 7.59 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 8.11 (1H, s), 12.41 (1H, s)。m/z : ES- [M-H]- 241三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -4- 羥基喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
在氮氣下，將60%氫化鈉（104 mg，2.61 mmol）經5分鐘的時間分批添加至冷卻至0°C的THF（5 ml）中的三級丁基 (S )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（414 mg，1.91 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌30分鐘。添加7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇（423 mg，1.74 mmol）並將混合物在65°C下加熱並攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加60%氫化鈉（104 mg，2.61 mmol），然後加熱至65°C並且再攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc（100 ml）稀釋，用水（10 ml）洗滌，並將水性洗滌物用EtOAc（50 ml）萃取。將有機相合併，用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至80% EtOAc，然後在DCM中0-20% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（491 mg，64%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.38 (9H, s), 2.53 - 2.67 (2H, m), 2.78 (2H, s), 2.90 (2H, dd), 3.72 (1H, d), 3.86 - 3.98 (2H, m), 4.13 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.00 (1H, s), 11.96 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 439三級丁基 (8aS )-5- 溴 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（0.42 ml，2.79 mmol）經5分鐘的時間分批添加至冷卻至0°C的乙腈（10 ml）中的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌-1-甲酸酯（491 mg，1.12 mmol）和((1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（643 mg，1.45 mmol）。將所得懸浮液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌16小時。將反應混合物吸附到二氧化矽上，並藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至40% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (8aS )-5-溴-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（373 mg，79%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 (9H, s), 3.03 (2H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.88 (1H, d), 3.92 - 3.98 (1H, m), 4.02 (1H, q), 4.45 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.82 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.48 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- 419三級丁基 (8aS )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd(PPh3 )4 （102 mg，0.09 mmol）添加至在2M Na2 CO3 （3 ml）和二㗁（12 ml）的脫氣混合物中的三級丁基 (8aS )-5-溴-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（373 mg，0.89 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（203 mg，1.15 mmol）。將所得懸浮液在微波中在100°C下攪拌16小時。將混合物用DCM（150 ml）稀釋，並用水（20 ml）然後是鹽水（20 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色泡沫的三級丁基 (8aS )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（395 mg，94%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 1.52 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.98 - 3.29 (3H, m), 3.82 - 3.98 (1H, m), 4 - 4.31 (2H, m), 4.41 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 4.95 - 5.15 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.3 - 7.35 (1H, m), 7.43 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.65 (1H, s), 10.44 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 473(8aS )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
將TFA（2 ml，0.84 mmol）添加至在0°C下冷卻的DCM（5 ml）中的三級丁基 (8aS )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（395 mg，0.84 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物藉由離子交換層析法使用SCX2柱來純化。使用在MeOH中的1M NH3 從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中在MeOH中0至20% 1N NH3 的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色膜的(8aS )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（242 mg，78%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.30 (3H, s), 2.61 - 2.75 (2H, m), 2.91 - 3.05 (3H, m), 3.86 (1H, dq), 4.38 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 4.97 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.48 (1H, s), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 373實例 5 ， 1-[(8aS )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（58 mg，0.64 mmol）在DMA（0.5 ml）中的溶液添加至(8aS )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（238 mg，0.64 mmol）和三乙胺（0.18 ml，1.28 mmol）在0°C下冷卻的DMA（1 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用DMA（1.5 ml）稀釋並過濾。將溶液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的1-[(8aS )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（68 mg，25%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.31 (3H, s), 2.98 - 3.13 (1H+H2O, m), 3.19 - 3.36 (1H, m), 3.42 (1H, d), 4.03 (1H, s), 4.09 - 4.34 (1H, m), 4.34 - 4.67 (3H, m), 4.81 - 5 (1H, m), 5.74 (1H, dd), 6.18 (1H, d), 6.76 - 6.96 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.54 (1H, s), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 427。三級丁基 (R )-3-(((7- 溴 -4- 羥基喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
在氮氣下，將60%氫化鈉（123 mg，3.09 mmol）經5分鐘的時間分批添加至在0°C下冷卻的THF（5 ml）中的三級丁基 (R )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（489 mg，2.26 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌30分鐘。添加7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇（500 mg，2.06 mmol）並將混合物在65°C下加熱並攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，然後添加60%氫化鈉（123 mg，3.09 mmol）並加熱至65°C並再攪拌16小時。將反應混合物冷卻並過濾，以給出固體。將固體在水（10 ml）和DCM（75 ml）之間分配。將水相用EtOAc（75 ml）萃取。將有機相合併，經MgSO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至20% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (R )-3-(((7-溴-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（406 mg，45%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.38 (9H, s), 2.58 (1H, td), 2.71 - 2.84 (1H, m), 2.90 (2H, dd), 3.72 (1H, d), 3.83 - 4 (2H, m), 4.13 (2H, s), 7.18 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.00 (1H, s), 11.94 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- 437三級丁基 (8aR )-5- 溴 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 -[5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（0.35 ml，2.31 mmol）經5分鐘的時間分批添加至冷卻至0°C的乙腈（10 ml）中的三級丁基 (R )-3-(((7-溴-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌-1-甲酸酯（406 mg，0.92 mmol）和((1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（531 mg，1.2 mmol）。將所得懸浮液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌16小時。將反應混合物吸附到二氧化矽上，並藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至40% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (8aR )-5-溴-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]-喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（256 mg，66%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 1.50 (9H, s), 2.95 - 3.21 (3H, m), 3.77 - 3.89 (1H, m), 4.12 (2H, bs), 4.33 (1H, dd), 4.41 (1H, dd), 5.00 (1H, bd), 7.16 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.57 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 423。三級丁基 (8aR )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd(PPh3 )4 （70.2 mg，0.06 mmol）添加至在2M Na2 CO3 （3 ml）和二㗁（12 ml）的脫氣混合物中的三級丁基 (8aR )-5-溴-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（256 mg，0.61 mmol）和(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（160 mg，0.91 mmol）。將所得懸浮液在微波中在100°C下攪拌16小時。將反應混合物用DCM（150 ml）稀釋，並用水（20 ml）然後是鹽水（20 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色泡沫的三級丁基 (8aR )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（307 mg，＞ 100%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 1.52 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.99 - 3.31 (3H, m), 3.81 - 3.95 (1H, m), 4.12 (2H, bs), 4.41 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 5.09 (1H, bd), 7.11 (1H, d), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.43 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.65 (1H, s), 10.50 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 473(8aR )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
將TFA（1.5 ml，0.65 mmol）添加至在冷卻至0°C的DCM（5 ml）中的三級丁基 (8aR )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（307 mg，0.65 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥。使用SCX2柱，將殘餘物藉由離子交換層析法純化。使用在MeOH中的1M NH3 從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至20% 1M NH3 /MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色膜的(8aR )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（155 mg，64%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.30 (3H, s), 2.61 - 2.77 (2H, m), 2.89 - 3.07 (3H, m), 3.86 (1H, dq), 4.38 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 4.97 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.44 - 7.52 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.48 (1H, s), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 373。實例 6 ， 1-[(8aR )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4]-[1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（38 mg，0.42 mmol）在DMA（0.5 ml）中的溶液添加至(8aR )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（155 mg，0.42 mmol）和三乙胺（0.174 ml，1.25 mmol）在冷卻至-78°C的DMA（1 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在-78°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用DMA（1.5 ml）稀釋並過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的1-[(8aR )-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（78 mg，44%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.31 (3H, s), 2.98 - 3.13 (1H, m), 3.2 - 3.33 (1H+ H2O, m), 3.36 - 3.49 (1H, m), 4.02 (1H, s), 4.09 - 4.33 (1H, m), 4.33 - 4.65 (3H, m), 4.81 - 4.97 (1H, m), 5.7 - 5.78 (1H, m), 6.18 (1H, d), 6.8 - 6.94 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.54 (1H, s), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 427。三級丁基 (R )-3-(((7- 溴 -6- 氯 -4- 羥基喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 哌 -1- 甲酸酯
在氮氣下，將60%氫化鈉（136 mg，3.41 mmol）經5分鐘的時間分批添加至冷卻至0°C的THF（10 ml）中的三級丁基 (R )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（540 mg，2.5 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌20分鐘。添加7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4-醇（630 mg，2.27 mmol）並將混合物在65°C下加熱並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加NaH（50 mg）並在65°C下加熱並再攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（75 ml）稀釋，並用水（25 ml）洗滌。將洗滌物用EtOAc（75 ml）萃取。將合併的有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至20% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (R )-3-(((7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（340 mg，32%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.39 (9H, s), 2.52 - 2.85 (4H, m), 2.85 - 2.92 (1H, m), 2.92 - 3 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 (2H, d), 4.05 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 473。三級丁基 (8aR )-5- 溴 -6- 氯 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（0.27 ml，1.79 mmol）經5分鐘的時間分批添加至冷卻至0°C的乙腈（10 ml）中的三級丁基 (R )-3-(((7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（340 mg，0.72 mmol）和((1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（413 mg，0.93 mmol）。將所得懸浮液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌16小時。將反應混合物吸附到二氧化矽上，並將其藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至40% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (8aR )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（260 mg，79%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.43 (9H, s), 3.05 (2H, s), 3.15 - 3.26 (1H, m), 3.89 (1H, d), 3.96 - 4.1 (2H, m), 4.54 - 4.68 (2H, m), 4.78 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.52 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 455。三級丁基 (8aR )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd(PPh3 )4 （66 mg，0.06 mmol）添加至在2M Na2 CO3 （3 ml）和二㗁（12 ml）的脫氣混合物中的三級丁基 (8aR )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（260 mg，0.57 mmol）和(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（151 mg，0.86 mmol）。將所得懸浮液在微波中在100°C下攪拌16小時。將混合物用DCM（150 ml）稀釋，並用水（20 ml）然後是鹽水（20 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色泡沫的三級丁基 (8aR )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（186 mg，64%）。m/z: ES+ [M+H]+ 507。(8aR )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
將TFA（1 ml，0.37 mmol）添加至在0°C下冷卻的DCM（4 ml）中的三級丁基 (8aR )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（186 mg，0.37 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥。使用SCX2柱，將殘餘物藉由離子交換層析法純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至20% 1M NH3 /MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色膜的(8aR )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（128 mg，86%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.13 (3H, s), 2.63 - 2.77 (3H, m), 2.92 - 3 (1H, m), 3 - 3.08 (2H, m), 3.85 - 3.97 (1H, m), 4.51 (1H, dt), 4.60 (1H, dd), 4.89 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.51 (1H, s), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 407。實例 7 ， 1-[(8aR )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（28.5 mg，0.31 mmol）在DMA（0.5 ml）中的溶液添加至(8aR )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（128 mg，0.31 mmol）和三乙胺（0.13 ml，0.94 mmol）在0°C下冷卻的DMA（1 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用幾滴MeOH和DMSO（1 ml）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色膜的1-[(8aR )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（17 mg，12%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.23 (3H, d), 3.03 - 3.38 (2H, m), 3.43 - 3.78 (1H+MeOH, m), 3.98 (1H, s), 4.04 - 4.19 (1H, m), 4.47 - 4.87 (3H, m), 5.02 (1H, d), 5.82 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 7.34 - 7.38 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.54 - 7.62 (2H, m), 8.67 (1H, s), 10.16 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 461。2- 胺基 -4- 溴 -3- 氯 -6- 氟苄腈
將1-氯吡咯啶-2,5-二酮（1.38 g，10.33 mmol）一次性添加至在60°C下溫熱的i-PrOH（15 ml）中的2-胺基-4-溴-6-氟苄腈（2.02 g，9.39 mmol）。將所得懸浮液在82°C下攪拌2小時，然後使其冷卻至室溫。將反應混合物蒸發至乾燥並重新溶於DCM（150 ml）中並用水（25 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至40% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的2-胺基-4-溴-3-氯-6-氟苄腈（0.92 g，39%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 6.94 (2H, s), 7.09 (1H, d)。m/z: ES- [M-H]- 247。7- 溴 -8- 氯 -5- 氟喹唑啉 -4- 醇
在室溫下，將硫酸（0.31 ml，5.53 mmol）添加至2-胺基-4-溴-3-氯-6-氟苄腈（920 mg，3.69 mmol）在甲酸（9 ml，238.57 mmol）中的懸浮液。將所得溶液在100°C下攪拌2小時。將混合物在真空下減少，以給出固體。添加水（50 ml）和Me-THF（100 ml），然後冷卻至0°C，並藉由小心地添加飽和的水性NaHCO3 使水溶液呈鹼性。將混合物用溫熱乙酸乙酯（47°C，2 x 200 ml）萃取。將有機萃取物合併，經MgSO4 乾燥，過濾，並將溶劑去除，以得到呈淡黃色固體的7-溴-8-氯-5-氟喹唑啉-4-醇（970 mg，95%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 7.80 (1H, d), 8.23 (1H, s), 12.66 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- 275。三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -8- 氯 -4- 羥基喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 哌 -1- 甲酸酯
在氮氣下，將60%氫化鈉（154 mg，3.85 mmol）經5分鐘的時間分批添加至冷卻至0°C的THF（15 ml）中的三級丁基 (S )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（832 mg，3.85 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌20分鐘。添加7-溴-8-氯-5-氟喹唑啉-4-醇（970 mg，3.5 mmol）並將混合物在65°C下加熱並攪拌2小時，然後冷卻至室溫。添加另外的60%氫化鈉（154 mg，3.85 mmol），並且然後在65°C下加熱並再攪拌2小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc（100 ml）和水（25 ml）稀釋。用乙酸將水相調至pH 5並分離。將水相用EtOAc（100 ml）萃取並將有機相合併，乾燥並蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至20% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色泡沫的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-8-氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（1.35 mg，82%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.38 (9H, s), 2.53 - 2.68 (2H, m), 2.68 - 2.85 (2H, m), 2.85 - 2.97 (2H, m), 3.72 (1H, d), 3.87 - 3.99 (2H, m), 4.1 - 4.19 (1H, m), 7.38 (1H, s), 8.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 473。三級丁基 (8aS )-5- 溴 -4- 氯 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（1.06 ml，7.12 mmol）逐滴添加至在冷卻至0°C的乙腈（35 ml）中的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-8-氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（1.35 g，2.85 mmol）和((1H -苯并[d][1,2,3]-三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（1.638 g，3.70 mmol）的混合物。將反應在0°C下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫並攪拌16小時。添加MeOH（50 ml），並將固體過濾掉並乾燥，以給出三級丁基 (8aS )-5-溴-4-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（0.16 g，12%）。將濾液吸附到二氧化矽上，並將其藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至40% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基 (8aS )-5-溴-4-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（0.5 g，39%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 (9H, s), 3.07 (2H, bs), 3.2 - 3.28 (1H, m), 3.89 (1H, d), 3.94 - 4.09 (2H, m), 4.38 - 4.58 (2H, m), 4.81 (1H, d), 7.40 (1H, s), 8.60 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 455。三級丁基 (8aS )-4- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd(PPh3 )4 （167 mg，0.14 mmol）添加至在2M Na2 CO3 （3 ml）和二㗁（12 ml）的脫氣混合物中的三級丁基 (8aS )-5-溴-4-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（659 mg，1.45 mmol）和(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（382 mg，2.17 mmol）。將所得懸浮液在微波中在100°C下攪拌18小時。將混合物用DCM（150 ml）稀釋，並用水（20 ml）然後是鹽水（20 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物，將其藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度）純化。將級分蒸發至乾燥，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至5% 2 N NH3 /MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈膜的三級丁基 (8aS )-4-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（540 mg，74%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.39 - 1.45 (9H, m), 2.13 (3H, d), 3.22 - 3.3 (1H, m), 3.31 (2H, s), 3.93 (1H, d), 3.97 - 4.13 (2H, m), 4.43 - 4.64 (2H, m), 4.86 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.65 (1H, s), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 507。(8aS )-4- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
將TFA（2 ml，1.07 mmol）添加至在0°C下冷卻的DCM（8 ml）中的三級丁基 (8aS )-4-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（540 mg，1.07 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然後蒸發至乾燥。使用SCX2柱，將殘餘物藉由離子交換層析法純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗提所需產物。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色膜的(8aS )-4-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（374 mg，86%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.13 (3H, s), 2.64 - 2.76 (2H, m), 2.93 - 3.1 (3H, m), 3.8 - 3.94 (1H, m), 4.08 (1H, s), 4.39 (1H, ddd), 4.48 (1H, ddd), 4.95 (1H, dd), 6.92 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 8.61 (1H, s), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 407。實例 8 ， 1-[(8aS )-4- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（45.4 mg，0.5 mmol）在DMA（0.5 ml）中的溶液添加至(8aS )-4-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（204 mg，0.50 mmol）和三乙胺（0.21 ml，1.5 mmol）在0°C下冷卻的DMA（1 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用幾滴MeOH和DMSO（1 ml）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發，以得到呈固體的1-[(8aS )-4-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（52 mg，23%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.14 (3H, d), 2.99 - 3.18 (1H, m), 3.35 - 3.49 (2H, m), 4.06 (1H, s), 4.1 - 4.33 (1H, m), 4.33 - 4.5 (1H, m), 4.5 - 4.65 (2H, m), 4.76 - 4.95 (1H, m), 5.68 - 5.78 (1H, m), 6.11 - 6.22 (1H, m), 6.79 - 6.92 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.66 (1H, s), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 461。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd(PPh3 )4 （31.7 mg，0.03 mmol）添加至在2M Na2 CO3 （0.8 ml）和二㗁（3 ml）的脫氣混合物中的三級丁基 (8aR )-5-溴-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（125 mg，0.27 mmol）和(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（64.1 mg，0.41 mmol）。將所得懸浮液在微波反應器中在100°C下攪拌15小時。將混合物用DCM（25 ml）稀釋，並用水（5 ml）然後是鹽水（5 ml）洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（107 mg，80%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.44 (9H, s), 2.91 - 3.26 (3H, m), 3.92 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.07 (1H, d), 4.57 - 4.71 (2H, m), 4.81 (1H, d), 6.7 - 6.78 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.27 (1H, td), 7.33 (1H, d), 8.53 (1H, s), 10.01 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 487。2-[(8aS )-6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-3- 氟苯酚
將TFA（2 ml）添加至在DCM（5 ml）中的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（499 mg，1.02 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥，然後溶於MeOH（5 ml）中。使用SCX2（10 g）柱，將其藉由離子交換層析法純化。使用1N NH3 /MeOH從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色膜的2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚（300 mg，76%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.6 - 2.78 (3H, m), 2.88 - 3.1 (3H, m), 3.78 - 3.96 (1H, m), 4.48 (1H, dd), 4.56 (1H, ddd), 4.87 (1H, dd), 6.68 - 6.77 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.23 - 7.32 (2H, m), 8.49 (1H, s), 9.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 387。實例 9 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（58 mg，0.64 mmol）在DMA（0.5 ml）中的溶液添加至2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚（226 mg，0.58 mmol）和三乙胺（0.244 ml，1.75 mmol）在冷卻至0°C的DMA（0.5 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用DMSO（1 ml）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（31 mg，12%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.96 - 3.14 (1H, m), 3.18 - 3.49 (2H+ H2O, m), 3.99 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.34 (1H, m), 4.35 - 4.53 (1H, m), 4.66 (2H, s), 4.81 (1H, d), 5.71 - 5.78 (1H, m), 6.18 (1H, d), 6.7 - 6.77 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.84 - 6.93 (1H, m), 7.27 (1H, td), 7.33 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.06 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 441。實例 10 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ； 和 實例 11 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 2
將阻轉異構物的混合物（實例9，31 mg）溶於MeOH中，使用SFC條件（柱：Chiralcel OJ-H，20 x 250 mm，5微米，流動相：35% MeOH + 0.1% NH3 /65% scCO2 ，流速：60 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40° C ）分離。這得到呈白色固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮的第一阻轉異構物（阻轉異構物1，10.4 mg，96% d.e.）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.93 - 5.02 (9H, m), 5.75 (1H, dd), 6.33 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.63 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.13 - 7.26 (1H + CHCl3, m), 7.51 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.04 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 441。手性分析Phenomonex Lux C3，150 x 3.0 mm id，3微米，流動相70% = scCO2 ，30% = MeOH + 0.1% NH3 ，流速：2.0 ml/min，保留時間：1.19分鐘。這隨後是呈白色固體的第二洗提峰1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，10.3 mg，94% d.e.）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.84 - 3.15 (2H, m), 3.19 - 3.57 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.23 - 4.77 (3H, m), 4.97 (1H, d), 5.74 (1H, d), 6.31 (1H, d), 6.43 - 6.58 (1H, m), 6.62 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.11 - 7.3 (1H + CHCl3, m), 7.51 (1H, s), 8.30 (1H, s), 10.34 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 441。手性分析Phenomonex Lux C3，150 x 3.0 mm id，3微米，流動相70% = scCO2 ，30% = MeOH + 0.1% NH3 ，流速：2.0 ml/min，保留時間：2.25分鐘。實例 12 ， (E )-1-((8aS )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮
將DIPEA（91 µl，0.52 mmol）一次性添加至在DMA（776 µl）中的2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚（67 mg，0.17 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸鹽（79 mg，0.21 mmol）和(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸.HCl鹽（31.6 mg，0.19 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水中，萃取到EtOAc中並用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，50 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的(E )-1-((8aS )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮（48 mg，55%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.16 (6H, s), 2.95 - 3.12 (3H, m), 3.96 - 4.9 (8H, m), 6.68 (2H, s), 6.74 (1H, td), 6.81 (1H, dd), 7.27 (1H, td), 7.33 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 498。[(8aS )-10-( 三級丁氧羰基 )-6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ] 硼酸
在氮氣下，將PdCl2 (dppf) DCM（0.23 g，0.28 mmol）添加至在脫氣二㗁（15 ml）中的三級丁基 (8aR )-5-溴-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（1.15 g，2.52 mmol），4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（1.47 g，5.80 mmol）和乙酸鉀（1.24 g，12.62 mmol）。將所得懸浮液再脫氣，然後在回流下再攪拌16小時，然後使其冷卻至室溫。將反應用EtOAc（100 ml）稀釋，並通過矽藻土過濾，然後用水（40 ml）、鹽水（40 ml）洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空下減少，以給出粗[(8aS )-10-(三級丁氧羰基)-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]硼酸（2.68 g，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用。m/z: ES+ [M+H]+ 421。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-(2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯 和三級丁基 (8aS )-5-(2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將1,1 雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀（38 mg，0.06 mmol）添加至在脫氣二㗁（2 ml）/水（2 ml）中的4-溴-1,3-二氫-2H -苯并[d ]咪唑并-2-酮（137 mg，0.64 mmol）、粗[(8aS )-10-(三級丁氧羰基)-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]硼酸（665 mg，0.58 mmol）和碳酸鉀（162 mg，1.17 mmol），並且密封進入微波管。將反應在微波反應器中在100°C下加熱12小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物濃縮並用EtOAc（50 ml）稀釋，並用水（25 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯和三級丁基 (8aS )-5-(2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯的混合物（122 mg）。m/z: ES+ [M+H]+ 509 (30%); ES+ [M+H]+ 475 (70%)。4-[(8aS )-6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮 和 4-[(8aS )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ]- 喹唑啉 -5- 基 ]-1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮
將TFA（0.25 ml，3.27 mmol）添加至在DCM（1 ml）中的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯和三級丁基 (8aS )-5-(2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯的混合物（122 mg）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥並重新溶於MeOH（2 ml）中。使用SCX2（5 g）柱，將其藉由離子交換層析法純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到4-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮和4-[(8aS )-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的混合物（84 mg），將其直接用於下一合成步驟。m/z: ES+ [M+H]+ 375 (69%)和ES+ [M+H]+ 409 (31%)。實例 13 ， 4-[(8aS )-10- 丙烯醯基 -6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮
將丙烯醯氯（21 mg，0.23 mmol）在DMA（0.25 ml）中的溶液添加至4-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮、4-[(8aS )-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的混合物（84 mg）和三乙胺（0.084 ml，0.6 mmol）在0°C下冷卻的DMA（0.75 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用DMSO（1 ml）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的4-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（11 mg，15%）。1H NMR (500 MHz, MeOD, 27°C) 3.13 - 3.29 (1H, m), 3.29 - 3.47 (1H + MeOH, m), 3.48 - 3.66 (1H, m), 4.10 (1H, s), 4.17 - 4.36 (1H, m), 4.47 - 4.7 (3H, m), 5.01 (1H, d), 5.82 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 6.73 - 6.92 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.08 - 7.24 (2H, m), 7.44 (1H, s), 8.51 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 463。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將1,1 雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀（23.5 mg，0.04 mmol）添加至在脫氣二㗁（2 ml）/水（2 ml）中的4-碘-5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶（93 mg，0.36 mmol）、粗[(8aS )-10-(三級丁氧羰基)-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]硼酸（410 mg，0.36 mmol）和碳酸鉀（100 mg，0.72 mmol），並且密封進入微波管。將反應在微波反應器中在100°C下加熱12小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物濃縮並用EtOAc（50 ml）稀釋，並用水（25 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0到10% MeOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]-喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（45 mg，25%），將其不經進一步純化而使用。m/z: ES+ [M+H]+ 508。(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
將TFA（0.2 ml，2.61 mmol）添加至在DCM（1 ml）中的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（45 mg，0.09 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥，並將殘餘物藉由離子交換層析法使用SCX2（5 g）柱純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈棕色膜的(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉（21 mg，58%），將其不經進一步純化而使用。m/z: ES+ [M+H]+ 408。實例 14 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫 - 吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（5.1 mg，0.06 mmol）在DMA（0.25 ml）中的溶液添加至(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（21 mg，0.05 mmol）和三乙胺（0.022 ml，0.15 mmol）在0°C下冷卻的DMA（0.25 ml）中的攪拌懸浮液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用DMSO（1 ml）稀釋，然後過濾。將濾液藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ] 喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（4 mg，17%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.20 (3H, d), 2.93 - 3.33 (2H, m), 3.36 - 3.7 (1H + MeOH, m), 3.76 - 4.18 (2H, m), 4.4 - 4.79 (3H, m), 4.96 (1H, d), 5.63 - 5.83 (1H, m), 6.34 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.58 - 7.66 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.62 (1H, s), 11.78 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 462。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
在氮氣下，在25°C下，將K2 CO3 （218 mg，1.58 mmol）添加至在二㗁/H2 O（5ml）中的三級丁基 (8aS )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（360 mg，0.79 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（177 mg，0.95 mmol）和K2 CO3 （218 mg，1.58 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中0%至30% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并-[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（460 mg，＞ 100%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.10 (2H, brs), 3.14 - 3.27 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.84 - 3.97 (2H, m), 4.06 - 4.13 (1H, m), 4.57 - 4.73 (2H, m), 4.81 (1H, d), 7.13 - 7.23 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.47 (1H, t), 8.55 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 517。(8aS )-6- 氯 -5-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉氫溴酸鹽
在氮氣下，在0°C下，將BBr3 （0.49 ml，5.22 mmol）添加至在DCM（5 ml）中的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（450 mg，0.87 mmol）。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用MeOH（2 ml）淬滅。將溶劑在減壓下去除，以得到呈棕色膠的(8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-羥基苯基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉氫溴酸鹽（430 mg，＞ 100%）。將該產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。m/z (ES+)，[M+H]+ = 403。實例 15 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 16 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 2
在氮氣下，在-10°C下，將丙烯醯氯（52.3 mg，0.58 mmol）添加至在DMF（4 ml）中的(8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-羥基苯基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉氫溴酸鹽（400 mg，0.58 mmol）和DIPEA（0.202 ml，1.16 mmol）。將溫度增至室溫，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 30 × 150mm 5um；流動相A：水（10 mmol/l NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O），流動相B：ACN，流速：60 ml/min；梯度：8 min內30% B至49% B；254/220 nm；Rt：7.40 min）純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（117 mg）。將產物藉由製備型手性HPLC（柱：Chiralpak ID-2，2*25 cm，5 um；流動相A：Hex（1% TFA）-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：20 ml/min，等度50% B 22 min內；220/254 nm）純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的第一阻轉異構物（保留時間14.97 min）1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-羥基-苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物1，35 mg，13%，d.e. 100%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.94 - 3.17 (1H, m), 3.18 - 3.31 (1H, m), 3.35 - 3.52 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 4.12 - 4.56 (2H, m), 4.58 - 4.89 (3H, m), 5.76 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.80 - 6.98 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 7.22 - 7.34 (2H, m), 8.56 (1H, s), 10.00 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 457; 鹼，HPLC tR = 1.029 min。分析型手性HPLC方法CHIRALPAK ID-3（50 × 4.6 mm 3 um），流速為1 ml/分鐘，並藉由波長254 nm處的UV吸光度進行檢測。烘箱溫度為25°C。流動相：Hex（0.1% DEA）:IPA = 50 : 50，保留時間1.759分鐘。這隨後是呈白色固體的第二阻轉異構物（保留時間18.69 min）1-[(8aS )-6-氯-5-(2-氯-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，35 mg，13%，d.e. 99.1%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.96 - 3.32 (2H, m), 3.36 - 3.53 (1H, m), 3.98 - 4.11 (1H, m), 4.11 - 4.57 (2H, m), 4.67 (2H, d), 4.82 (1H, t), 5.76 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.80 - 6.99 (2H, m), 7.02 (1H, dd), 7.22 - 7.34 (2H, m), 8.57 (1H, s), 10.00 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 457; 鹼，HPLC tR = 1.02 min。分析型手性HPLC方法CHIRALPAK ID-3（50 × 4.6 mm 3 um），流速為1 ml/分鐘，並藉由波長254 nm處的UV吸光度進行檢測。烘箱溫度為25°C。流動相：Hex（0.1% DEA）:IPA = 50 : 50，保留時間3.00分鐘。2- 溴 -1- 甲氧基 -3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯
在氮氣下，在室溫下，將在DMF中的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（3.7 g，23.64 mmol）添加至在DMF（30 ml）中的2-溴-3-甲氧基苯酚（4 g，19.7 mmol）、K2 CO3 （5.45 g，39.4 mmol）和KI（1.64 g，9.85 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（200 ml）稀釋，並依次用飽和的NH4 Cl（100 ml）、飽和的鹽水（150 ml x 3）洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中0至100%、39% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色膠的2-溴-1-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯（5.6 g，88%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.77 (2H, dd), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.20 - 7.49 (3H, m)。2-(2- 甲氧基 -6-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，在-78°C下，將正丁基鋰在己烷中的2.5M溶液（7.18 ml，17.94 mmol）添加至在THF（50 ml）中的2-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯（5.4 g，14.95 mmol）。在30分鐘後，將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（dioxaborolane）（3.06 g，16.45 mmol）添加至混合物。將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水（100 ml）淬滅，用EtOAc（3 x 200 ml）萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到白色膠。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中8至20%、11% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的2-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)-氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.16 g，21%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.21 (12H, s), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.60 (2H, dd), 6.92 (2H, d), 7.20 - 7.42 (3H, m)。m/z (ES+), [M+H]+ = 371。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-{2- 甲氧基 -6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 }-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
在氮氣下，在室溫下，將Pd(Ph3 P)4 （101 mg，0.09 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（15 ml）中的2-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（650 mg，1.76 mmol）、三級丁基 (8aS )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]-喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（400 mg，0.88 mmol）和K2 CO3 （243 mg，1.76 mmol）。將所得懸浮液在100°C下攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中0至100%、98% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（540 mg，99%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.05 - 3.12 (2H, m), 3.11 - 3.27 (1H, m), 3.68 (3H, d), 3.70 (3H, d), 3.87 - 3.99 (2H, m), 4.09 (1H, d), 4.51 - 4.73 (2H, m), 4.82 (1H, d), 4.90 - 5.09 (2H, m), 6.73 - 6.88 (4H, m), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.23 - 7.40 (2H, m), 8.52 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 619。2-[(8aS )-6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-3- 甲氧基苯酚鹽酸鹽
在室溫下，將在二㗁中的HCl（3 ml，12 mmol）添加至在MeOH（3 ml）中的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（500 mg，0.81 mmol）。將所得混合物在60°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除，以得到呈淡黃色固體的2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ] 喹唑啉-5-基]-3-甲氧基苯酚鹽酸鹽（550 mg，＞ 100%）。將該產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.46 - 3.53 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.64 - 4.69 (1H, m), 4.72 - 4.81 (3H, m), 4.83 - 4.97 (1H, m), 5.37 - 5.48 (1H, m), 6.93 (2H, dd), 7.24 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.83 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 399。實例 17 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 羥基 -6- 甲氧基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，阻轉異構物 1 ；和 實例 18 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(2- 羥基 -6- 甲氧基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，阻轉異構物 2
在氮氣下，在-10°C下，將丙烯醯氯（83 mg，0.92 mmol）添加至在DMF（3 ml）中的2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-甲氧基苯酚鹽酸鹽（500 mg，0.92 mmol）和DIPEA（0.32 ml，1.84 mmol）。將溫度增至室溫。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物藉由快速C18-快速層析法（0至100%，20分鐘，56% MeCN於水（0.05% NH4 HCO3 ）中的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（230 mg）。將產物藉由製備型手性HPLC（柱：CHIRAL A，室溫，Cellulose-SB，2*25 cm，5 um；流動相A：己烷 : DCM = 3 : 1-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：20 ml/min；等度50% B 12 min內；220/254 nm）純化。將含有第一洗提產物的級分蒸發至乾燥，以得到實例17，呈灰白色固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（保留時間5.71 min）（阻轉異構物1，73 mg，18%，d.e. 99.7%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.96 - 3.15 (1H, m), 3.15 - 3.31 (1H, m), 3.35 - 3.51 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.09 - 4.90 (5H, m), 5.76 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.58 (2H, d), 6.80 - 6.99 (1H, m), 7.14 - 7.26 (2H, m), 8.53 (1H, s), 9.45 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 453; 鹼，HPLC tR = 0.995 min。分析型手性HPLC方法CHIRALCEL Cellulose-SB（150 mm x 4.6 mm 3 um），流速為1 ml/分鐘，並藉由波長254 nm處的UV吸光度進行檢測。烘箱溫度為25°C。流動相：Hex : DCM = 3 : 1（0.1% DEA） : EtOH = 50 : 50，保留時間4.285分鐘。這隨後是第二洗提產物，實例18，呈灰白色固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（保留時間7.832 min）（阻轉異構物2，80 mg，19%，d.e. 99.7%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.97 - 3.30 (2H, m), 3.34 - 3.53 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.96 - 4.09 (1H, m), 4.09 - 4.56 (2H, m), 4.65 (2H, d), 4.74 - 4.91 (1H, m), 5.76 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.59 (2H, dd), 6.80 - 6.99 (1H, m), 7.14 - 7.28 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.45 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 453; 鹼，HPLC tR = 1.00 min。分析型手性HPLC方法CHIRALCEL Cellulose-SB（150 mm x 4.6 mm 3 um），流速為1 ml/分鐘，並藉由波長254 nm處的UV吸光度進行檢測。烘箱溫度為25°C。流動相：Hex : DCM = 3 : 1（0.1% DEA） : EtOH = 50 : 50，保留時間6.242分鐘。2- 溴 -3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苄腈
在氮氣下，在室溫下，將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（3.8 g，24.24 mmol）添加至在DMF（12 ml）中的2-溴-3-羥基苄腈（4 g，20.2 mmol）、K2 CO3 （5.58 g，40.40 mmol）和KI（1.68 g，10.1 mmol）。將所得懸浮液在80°C下攪拌2小時。將反應混合物用DCM（100 ml）稀釋，並依次用飽和的NH4 C（100 ml）、飽和的鹽水（100 ml x 3）洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中0至100%、63% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色固體的2-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苄腈（6.2 g，96%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.92 - 7.03 (2H, m), 7.36 - 7.45 (2H, m), 7.45 - 7.61 (3H, m)。3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苄腈
在氮氣下，在室溫下，將雙(二苯亞甲基丙酮)鈀（0.54 g，0.94 mmol）添加至在1,4-二㗁（60 ml）中的2-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苄腈（3 g，9.43 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（4.79 g，18.86 mmol）、乙酸鉀（1.85 g，18.86 mmol）和三環己基膦（0.26 g，0.94 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中5%至20%、15% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡橙色固體的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄腈（1.17 g，34%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (12H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.89 - 7.00 (2H, m), 7.33 - 7.46 (4H, m), 7.56 (1H, dd)。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-{2- 氰基 -6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 }-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
在氮氣下，在室溫下，將1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀（57.2 mg，0.09 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（20 ml）中的三級丁基 (8aS )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（400 mg，0.88 mmol）、3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄腈（641 mg，1.76 mmol）和K2 CO3 （243 mg，1.76 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在石油醚中0至100%、98% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-{2-氰基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（540 mg，100%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.11 (2H, s), 3.15 - 3.31 (1H, m), 3.71 (3H, d), 3.94 (2H, s), 4.11 (1H, s), 4.61 - 4.76 (2H, m), 4.82 (1H, d), 5.02 - 5.20 (2H, m), 6.78 - 6.90 (2H, m), 7.10 - 7.24 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.51 - 7.70 (3H, m), 8.58 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 614。2-[(8aS )-6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-3- 羥基苄腈 TFA 鹽
在室溫下，將TFA（2 ml，25.96 mmol）添加至在DCM（6 ml）中的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-{2-氰基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（570 mg，0.93 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除，以得到呈棕色固體的2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-羥基-苄腈TFA鹽（730 mg，＞ 100%）。將該產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 (1H, s), 3.45 - 3.52 (3H, m), 3.69 - 3.83 (2H, m), 4.67 - 4.90 (2H, m), 5.27 (1H, d), 6.67 - 6.88 (2H, m), 7.34 (1H, dd), 7.52 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.67 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 394。實例 19 ， 2-[(8aS )-10- 丙烯醯基 -6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4]-[1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-3- 羥基苄腈 ，阻轉異構物 1 ；和 實例 20 ， 2-[(8aS )-10- 丙烯醯基 -6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4]-[1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 ]-3- 羥基苄腈 ，阻轉異構物 2
在氮氣下，在-10°C下，將丙烯醯氯（53.6 mg，0.59 mmol）添加至在DMF（5 ml）中的2-[(8aS )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-羥基-苄腈TFA鹽（600 mg，0.59 mmol）和DIEA（0.21 ml，1.18 mmol）。將溫度增至室溫。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物藉由快速C18-快速層析法（0至100%，56% MeCN於水（0.05% NH4 HCO3 ）中的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-羥基苄腈（170 mg）。將粗產物藉由製備型手性HPLC（柱：CHIRALPAK AD-H，2.0 cm I.D. *25cm L；流動相A：Hex-HPLC，流動相B：IPA-HPLC；流速：20 ml/min；等度35% B 24 min內；220/254 nm）純化。將含有第一洗提產物的級分蒸發至乾燥，以得到實例19，呈白色固體的2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-羥基苄腈（保留時間11.71 min）（阻轉異構物1，50 mg，19%，100% d.e.）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.02 - 3.17 (1H, m), 3.19 - 3.30 (1H, m), 3.36 - 3.53 (1H, m), 4.02 - 4.57 (3H, m), 4.59 - 4.91 (3H, m), 5.77 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.80 - 6.99 (1H, m), 7.28 (1H, dd), 7.35 - 7.53 (3H, m), 8.59 (1H, s), 10.43 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 448; 鹼, HPLC tR = 0.75 min。分析型手性HPLC方法Repaired ADH（100 mm x 4.6 mm 5 μm），流速為1 ml/分鐘，並藉由波長254 nm處的UV吸光度進行檢測。烘箱溫度為25°C。流動相：Hex（0.1% DEA） : IPA = 70 : 30，保留時間4.081分鐘。實例20，2-[(8aS )-10-丙烯醯基-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基]-3-羥基苄腈（保留時間17.81 min）（阻轉異構物2，46 mg，17%，99% d.e.）被分離為白色固體。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.02 - 3.28 (2H, m), 3.34 - 3.56 (1H, m), 3.97 - 4.60 (3H, m), 4.70 (2H, d), 4.75 - 4.92 (1H, m), 5.76 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.80 - 6.99 (1H, m), 7.30 (1H, dd), 7.35 - 7.54 (3H, m), 8.59 (1H, s), 10.41 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 448; 鹼，HPLC tR = 0.764 min。分析型手性HPLC方法Repaired ADH（100 mm x 4.6 mm 5 um），流速為1 ml/分鐘，並藉由波長254 nm處的UV吸光度進行檢測。烘箱溫度為25°C。流動相：Hex（0.1% DEA） : IPA = 70 : 30，保留時間5.692分鐘。(8aS )-5- 溴 -6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
在氮氣下，在室溫下，將三級丁基 (S )-10-溴-11-氯-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（21 g，46.08 mmol）、DCM（200 ml）和甲酸（20 ml）攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮，以得到不經進一步純化而直接用於下一步驟的固體（16 g）。m/z: ES+ [M+H]+ 355。1-[(8aS )-5- 溴 -6- 氯 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 -[5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ]-3-( 甲基磺醯基 ) 丙 -1- 酮
在室溫下，將(8aS )-5-溴-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉（16 g，44.99 mmol）、N,N -二甲基甲醯胺(160 ml）、3-甲烷磺醯基丙酸（7.6 g，49.94 mmol）、HATU（342 g，899.46 mmol）和DIPEA（18.06 g，139.74 mmol）攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，並用3 x 100 ml的EtOAc萃取併合並有機層。將所得混合物用3 x 50 ml的水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法（具有在DCM中的10% MeOH）純化，以得到呈黃色固體的1-[(8aS )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]-3-(甲基磺醯基)丙-1-酮（20 g，91%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 299K) δ 2.74 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.38 – 3.43(m, 3H), 3.49 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 489。平行合成實例
將1-[(8aS )-5-溴-6-氯-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]-3-(甲基磺醯基)丙-1-酮（0.06 mmol）、硼酸（0.09 mmol，1.5當量)、Cs2 CO3 （0.18 mmol，3當量)、Pd-118（催化的)、二㗁（2 ml）和水（0.2 ml）放置於40 ml小瓶中，並將混合物在100°C下攪拌16小時。將粗產物藉由Prep-HPLC純化並凍乾。此方法用於合成表B中所示的實例。[ 表 B] 三級丁基 (S )-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
在空氣下，在20°C下，經5分鐘的時間，將在DCM（10 ml）中的三級丁基二甲基矽基氯（1.53 g，10.17 mmol）逐滴添加至(S )-4-N -B°C-2-羥基甲基-哌（2 g，9.25 mmol）和三乙胺（2.58 ml，18.49 mmol）在DCM（50 ml）中的溶液。將所得溶液在20°C下攪拌16小時，然後蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在EtOAc中0至5% EtOH的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈無色油的三級丁基 (S )-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（2.84 g，93%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 2.48 (s, 1H), 2.6 - 2.87 (m, 3H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.85 (s, 2H)。(E )-N -(3- 溴 -2,5- 二氟苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
將硫酸鈉（23.24 g，163.62 mmol）、鹽酸羥胺（4.97 g，71.59 mmol）和2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇（5.07 g，30.68 mmol）溶於水（103 ml）中。添加3-溴-2,5-二氟苯胺鹽酸鹽（5 g，20.45 mmol）在水（8.21 ml）、EtOH（14.36 ml）和濃HCl（3.49 ml）中的溶液，並將反應在60°C下攪拌過夜，形成沈澱物。將沈澱物藉由過濾收集並用水洗滌，然後在真空下乾燥，以得到呈米色固體的(E )-N -(3-溴-2,5-二氟-苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺（5.3 g，93%）。將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO) 7.51 (ddd, J = 3.1, 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (ddd, J = 3.1, 5.7, 10.1 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。m/z: ES- [M-H]- 277。6- 溴 -4,7- 二氟吲哚啉 -2,3- 二酮
將(E )-N -(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺（7.62 g，27.31 mmol）分批添加至在60°C下加熱的硫酸（68.3 ml）。將反應在90°C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並緩慢地添加至冰水。將所得沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌、並在真空下乾燥，以得到呈深紅色固體的6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮（5.1 g，71%）。將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO) 7.38 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 11.91 (s, 1H)。m/z: ES- [M-H]- 260/262。2- 胺基 -4- 溴 -3,6- 二氟苯甲酸
將過氧化氫（30%在H2 O中）（9.70 ml，95 mmol）逐滴添加至在氫氧化鈉（2M在H2 O中）（86 ml，171 mmol）的6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮（4.98 g，19 mmol）。將反應在室溫下攪拌16小時。用過量的亞硫酸鈉淬滅過量的過氧化氫，並將混合物中和至pH 7。將所得棕色沈澱物過濾掉，並將剩餘溶液用濃HCl酸化至pH 2。將所得膏狀沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥，以得到呈棕色固體的2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸（3.10 g，65%）。將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO) 6.71 (dd, J = 5.2, 10.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 13.40 (s, 1H)。m/z: ES- [M-H]- 250/252。7- 溴 -5,8- 二氟喹唑啉 -4(3H )- 酮
將乙醇（49 ml）中的甲脒乙酸（15.35 g，147.47 mmol）和2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸（3.1 g，12.29 mmol）在回流下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥，並重新溶於EtOAc（100 ml）中,並依次用飽和的鹽水（2 x 150 ml）洗滌。將有機相用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4(3H )-酮（2.9 g，90%）。將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO) 7.73 (dd, J = 5.1, 10.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.62 (s, 1H)。m/z: ES- [M-H]- 258/260。三級丁基 (S )-4-(7- 溴 -5,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-3-((( 三級丁基二甲基矽基 )- 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
將((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)六氟磷酸鏻(V)（2.59 g，4.98 mmol）添加至在DMA（13.72 ml）中的7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮（1 g，3.83 mmol）和DIPEA（1.61 ml，9.19 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，並將反應混合物傾倒入水中，用EtOAc（100 ml）萃取，用飽和的鹽水（100 ml）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至100% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色油的三級丁基 (S )-4-(7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（0.66 g，30%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) -0.10 (s, 6H), 0.72 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.02 (s, 1H), 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.47 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 8.65 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 573/575。三級丁基 (S )-10- 溴 -9- 氟 -3,4,13,13a- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -2(1H )- 甲酸酯
將四丁基氟化銨（1M在THF中）（1.37 ml，1.37 mmol）添加至在THF（3.2 ml）中的三級丁基 (S )-4-(7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-哌-1-甲酸酯（0.66 g，1.14 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應在65°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫，用EtOAc（100 ml）稀釋，用水（100 ml）、飽和的鹽水（100 ml）洗滌，將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到呈米色泡沫的三級丁基 (S )-10-溴-9-氟-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（0.54 g，＞ 100%）。將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.49 (s, 9H), 3.07 (s, 2H), 3.1 - 3.2 (m, 1H), 3.84 (ddt, J = 2.9, 5.6, 10.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.24 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.1, 13.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 439/441。三級丁基 (S )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -3,4,13,13a- 四氫吡 并 [2',1':3,4]-[1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -2(1H )- 甲酸酯
將1-氯吡咯啶-2,5-二酮（157 mg，1.18 mmol）添加至在DMF（4.3 ml）中的三級丁基 (S )-10-溴-9-氟-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（470 mg，1.07 mmol）。將所得溶液在70°C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒入水（50 ml）中，並將所得黃色沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥，以得到粗產物，將其藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體的三級丁基 (S )-10-溴-11-氯-9-氟-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（327 mg，65%）。1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.43 (s, 9H), 3.06 (s, 2H), 3.23 (ddd, J = 3.2, 11.1, 13.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 4.09 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 5.3, 13.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 3.2, 13.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 473/475/477。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -4- 氟 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（0.165 g，1.06 mmol）、三級丁基 (S )-10-溴-11-氯-9-氟-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（0.25 g，0.53 mmol）和Pd(PPh3 )4 （0.061 g，0.05 mmol）懸浮於1,4-二㗁（脫氣的）（9.76 ml）和Na2 CO3 （2M在水中)（0.79 ml，1.58 mmol）中，並且密封進入微波管。將反應在微波反應器中加熱至100°C持續16小時，並冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc（50 ml）稀釋，用水（20 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈無色油的三級丁基 (8aS )-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯（0.134 g，50%），其在靜置時固化。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.44 (9H, s), 2.99 - 3.15 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.19 - 3.3 (1H, m), 3.85 - 4.15 (3H, m), 4.60 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 4.85 (1H, d), 6.76 - 6.82 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.34 (1H, td), 8.60 (1H, s), 10.19 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 505。2-((8aS )-6- 氯 -4- 氟 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4]- 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -5- 基 )-3- 氟苯酚
將三級丁基 (8aS )-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（134 mg，0.27 mmol）溶於DCM（663 µl）中，並用TFA（663 µl）處理。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液用MeOH（10 ml）稀釋並裝載到SCX柱。將柱用MeOH（2個柱體積）洗滌，並將所需產物使用在MeOH中的7M NH3 從柱上洗提並蒸發，以得到呈無色膠的2-((8aS )-6-氯-4-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基)-3-氟苯酚（83 mg，77%）。將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO) 2.65 - 2.9 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 4.6, 13.1 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J = 3.2, 6.9, 13.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.72 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 405。實例 69 ， 1-((8aS )-6- 氯 -4- 氟 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫 - 吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
將丙烯醯氯（17.40 µl，0.22 mmol）添加至在0°C下冷卻的DMA（763 µl）中的2-((8aS )-6-氯-4-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-5-基)-3-氟苯酚（83 mg，0.21 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（39.4 µl，0.23 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水（5 ml）中，並將所得白色沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥。保留49 mg用於手性分離阻轉異構物。將剩餘部分藉由製備型HPLC（沃特斯Xbridge Prep C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，50 mm直徑，100 mm長度），使用水（包含1% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色乾膜的1-((8aS )-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（5 mg，5%）。1H NMR (500 MHz, DMSO) 3.15 - 3.33 (m, 1H), 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.77 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.19 - 4.38 (m, 1H), 4.5 - 4.73 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 1.9, 10.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.78 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.7, 16.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.99 (m, 1H), 8.59 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 459。6- 胺基 -4- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯甲醯胺
向6-胺基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈（1.23 g，4.93 mmol）在DMSO（20 ml）的溶液中添加碳酸鉀（1.36 g，9.86 mmol）和過氧化氫（1.8 ml，17.62 mmol）（放熱），並將反應混合物在室溫下攪拌一小時。將反應混合物用10%水性硫代硫酸鈉（10 ml淬滅）（放熱），傾倒入水（200 ml）中，攪拌一小時，並將固體過濾掉，用水充分洗滌並乾燥，以得到呈淡棕色固體的6-胺基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯胺（1.13 g，85%），將其不經進一步純化而使用。1H NMR (400 MHz, DMSO) 6.24 (s, 2H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 22.9 Hz, 2H)。m/z: ES+ [M+H]+ 267 / 269。7- 溴 -6- 氯 -5- 氟 -2- 啉基 喹唑啉 -4(3H )- 酮
向6-胺基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯胺（170 mg，0.64 mmol）在1,4-二㗁（5 ml）的溶液中添加硫光氣（0.102 ml，1.33 mmol）（形成沈澱物），並將反應混合物在室溫下攪拌1小時然後在105°C下攪拌1小時。使混合物冷卻，然後將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮於二氯甲烷（10 ml）中並用在40°C下攪拌4小時的啉（0.164 ml，1.91 mmol）處理。添加乙腈（2 ml），增加溫度至50°C並繼續攪拌23小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物與水混合，過濾掉，用水充分洗滌並乾燥，以得到呈白色固體的7-溴-6-氯-5-氟-2-啉基喹唑啉-4(3H)-酮（212 mg，92%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.65 (s, 8H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 362 / 364。三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -6- 氯 -2- 啉基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
在氮氣下，在0°C下，將60%氫化鈉（60 mg，1.49 mmol）添加至三級丁基 (S )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（161 mg，0.75 mmol）和7-溴-6-氯-5-氟-2-啉基喹唑啉-4(3H )-酮（208 mg，0.57 mmol）在THF（10 ml）中的懸浮液並攪拌5分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，然後在65°C下攪拌1小時，使其冷卻，然後在0°C下用乙酸（0.1 ml）淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯（50 ml）稀釋，用2M碳酸鉀水溶液（10 ml）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至10% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色泡沫的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-啉基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（215 mg，67%）。m/z: ES+ [M+H]+ 558 / 560。三級丁基 (S )-5- 溴 -6- 氯 -2- 啉基 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
在氮氣下，在0°C下，向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-啉基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（209 mg，0.37 mmol）和((1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(V)（248 mg，0.56 mmol）在乙腈（5 ml）中的攪拌溶液逐滴添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a ]氮雜卓（0.17 ml，1.12 mmol）。將溶液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌4.5小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（0至30%乙酸乙酯/庚烷的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基 (S )-5-溴-6-氯-2-啉基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（160 mg，79%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.44 (s, 9H), 3.05 (s, 2H), 3.1 - 3.22 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 3.91 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.69 (m, 3H), 7.37 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 540 / 542。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2- 啉基 -8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd-118（20 mg，0.03 mmol）添加至三級丁基 (S )-5-溴-6-氯-2-啉基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（153 mg，0.28 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（75 mg，0.43 mmol）和2N碳酸鈉（0.5 ml，1 mmol）在1,4-二㗁（4 ml）中的脫氣混合物。將反應混合物加熱至100°C持續1 h，然後在90°C下加熱持續16 h，然後使其冷卻。將反應混合物用乙酸乙酯（50 ml）稀釋，並將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液（25 ml）、水（25 ml）和鹽水（25 ml）洗滌，然後經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至3% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-啉基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（140 mg，84%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.46 (s, 9H), 2.15 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.98 - 3.25 (m, 3H), 3.58 - 3.7 (m, 4H), 3.7 - 3.82 (m, 4H), 3.87 - 4.17 (m, 3H), 4.46 - 4.77 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.6 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 592 / 594。(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2- 啉基 -8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉
在氮氣下，在0°C下，向三級丁基 (8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-啉基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（137 mg，0.23 mmol）在二氯甲烷（4 ml）中的溶液添加TFA（1 ml，13.06 mmol），並將反應混合物攪拌90分鐘，然後將溶劑蒸發。將殘餘物溶於甲醇中並施加至用甲醇充分洗滌的10 g SCX柱，然後將產物使用在甲醇中的1M氨洗提。將溶劑蒸發，以得到呈淡黃色固體的(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-啉基-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（114 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.15 (s, 3H), 2.62 - 2.84 (m, 2H), 2.87 - 3.12 (m, 3H), 3.66 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.72 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 2.1, 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.63 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 492 / 494。實例 70 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 啉 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
在0°C下，向(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-啉基-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉（109 mg，0.22 mmol）在二氯甲烷（10 ml）的溶液中添加DIPEA（0.077 ml，0.44 mmol），然後添加丙烯醯氯（21 mg，0.23 mmol）在二氯甲烷（2 ml）中的溶液並將反應混合物在0°C下攪拌15分鐘。將反應混合物用二氯甲烷（50 ml）稀釋並用水（2 x 25 ml）洗滌，將有機層用MgSO4乾燥並將溶劑蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.3% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡橙色固體的1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(啉-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（82 mg，68%）。m/z: ES+ [M+H]+ 546 / 548。實例 71 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 啉 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 72 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 啉 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，阻轉異構物 2
將樣品（實例70）溶於MeOH中，並使用如下所詳述的SFC條件分離：柱：Phenomonex Lux C1，30 x 250 mm，5微米，流動相：40% 2-丙醇 + 0.1% DEA/60% scCO2，流速：100 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40°C。將分離的阻轉異構物使用如下所詳述的SFC條件進一步純化：柱：Princeton DEAP，30 x 250 mm，5微米，流動相：10%-30% MeOH + 0.1% DEA/scCO2，流速：100 ml/min，BPR：120巴，溫度：40°C。這給出實例71，1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(啉-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物1，11 mg，＞ 99% d.e.），m/z: ES+ [M+H]+ 546 / 548。這隨後是實例72，1-[(8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(啉-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，10 mg，＞ 99% d.e.），m/z: ES+ [M+H]+ 546 / 548。三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -2,6- 二氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
在氮氣下，將60%氫化鈉（160 mg，4 mmol）添加至三級丁基 (S )-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯（381 mg，1.76 mmol）和7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H )-酮（549 mg，1.76 mmol）在THF（23 ml）中的溶液，並在室溫下攪拌30分鐘，然後在65°C下攪拌30分鐘，並使其冷卻。將反應混合物用乙酸乙酯（200 ml）稀釋，用水（3 x 100 ml）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並將溶劑蒸發。將殘餘物在二乙醚（30 ml）中攪拌1小時，然後將固體過濾、用二乙醚洗滌並乾燥，以得到呈灰白色固體的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-2,6-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（588 mg，66%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.42 (s, 9H), 3.02 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.42 (s, 2H)。m/z: ES+ [M+H]+ 507 / 509。三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -6- 氯 -2-((1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-2,6-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（300 mg，0.59 mmol）在i-PrOH（12 ml）的懸浮液中添加DIPEA（0.31 ml，1.77 mmol）和1-環丙基哌啶-4-胺（212 mg，1.51 mmol），並將反應混合物在100°C下攪拌42小時，並使其冷卻，然後蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至10% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈橙色油的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（338 mg，94%）。ms檢測: m/z: ES+ [M+H]+ 611 / 613。三級丁基 (S )-5- 溴 -6- 氯 -2-((1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
在氮氣下，0°C下，向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（338 mg，0.55 mmol）和((1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)-六氟磷酸鏻(V)（366 mg，0.83 mmol）在乙腈（8 ml）的攪拌懸浮液中逐滴添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a ]氮雜卓（0.25 ml，1.66 mmol）。將溶液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌2.5小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至5% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈灰白色固體的三級丁基 (S )-5-溴-6-氯-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（223 mg，68.0%）。m/z: ES+ [M+H]+ 593 / 595。三級丁基 (8aS)-6- 氯 -2-((1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de] 喹唑啉 -10(8H)- 甲酸酯
將Pd-118（25.6 mg，0.04 mmol）添加至三級丁基 (S )-10-溴-11-氯-7-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-3,4,13,13a-四氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（216 mg，0.36 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（128 mg，0.73 mmol）和2N碳酸鈉（1 ml，2 mmol）在1,4-二㗁（6 ml）中的脫氣混合物。將反應混合物在100°C下加熱18小時，然後使其冷卻。將反應混合物用乙酸乙酯（50 ml）稀釋，並將有機層用2M碳酸鈉水溶液（2 x 25 ml）、水（25 ml）和鹽水（25 ml）洗滌，然後經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至4% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡棕色固體的三級丁基 (8aS)-6-氯-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（80 mg，34.1%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 0.19 - 0.38 (m, 2H), 0.41 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 10H), 1.59 (s, 1H), 1.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 2.8 Hz, 5H), 2.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 31.6 Hz, 3H), 3.68 - 4.18 (m, 4H), 4.43 - 4.84 (m, 3H), 6.79 (d, J = 53.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 645 / 646。(8aS )-6- 氯 -N -(1- 環丙基哌啶 -4- 基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -2- 胺
在氮氣下，0°C下，向三級丁基 (8aS )-6-氯-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（76 mg，0.12 mmol）在DCM（2 ml）的溶液中添加TFA（0.5 ml，6.53 mmol），並將反應混合物攪拌2.5小時，然後將溶劑蒸發。將殘餘物溶於甲醇中並施加至用甲醇充分洗滌的5 g SCX柱，然後將產物使用在甲醇中的1M氨洗提。將溶劑蒸發，以得到呈淡棕色固體的(8aS )-6-氯-N -(1-環丙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2-胺（64 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 0.29 (s, 2H), 0.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.75 - 1.91 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.65 - 3.02 (m, 4H), 2.98 - 3.26 (m, 4H), 3.83 (d, J = 37.9 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.59 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 545 / 547。實例 73 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -2-[(1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ]-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 74 ， 1-[(8aS )-6- 氯 -2-[(1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ]-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，阻轉異構物 2
在-15°C下，向(8aS )-6-氯-N -(1-環丙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2-胺（61 mg，0.11 mmol）在DMF（5 ml）的溶液中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.039 ml，0.22 mmol），然後添加丙烯醯氯（10.6 mg，0.12 mmol）在DMF（2 ml）中的溶液，並將反應混合物在-15°C下攪拌15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯（50 ml）稀釋，並用碳酸氫鈉水溶液（25 ml）和水（2 x 25 ml）洗滌，將有機層經MgSO4 乾燥，並將溶劑蒸發。將樣品溶於MeOH中，並使用如下所詳述的SFC條件分離：柱：Phenomonex C1，30 x 250 mm，5微米，流動相：40% MeOH（0.1% NH3）/60% scCO2，流速：80 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40°C。這得到1-[(8aS )-6-氯-2-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物1，14.7 mg，＞ 99% d.e.，純度：99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 0.28 (s, 2H), 0.40 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 11.5, 22.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.74 - 1.91 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.81 - 3.14 (m, 3H), 3.35 - 3.51 (m, 1H), 3.69 - 4.05 (m, 2H), 4.08 - 4.86 (m, 5H), 5.68 - 5.88 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 2.3, 16.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 599 / 601。這隨後是1-[(8aS )-6-氯-2-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，14.1 mg，＞ 99% d.e.純度：98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 0.28 (s, 2H), 0.40 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.44 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.76 - 1.94 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.77 - 3.13 (m, 3H), 3.38 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.71 - 4.01 (m, 2H), 4.08 - 4.75 (m, 5H), 5.67 - 5.85 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 2.3, 16.7 Hz, 1H), 6.55 - 7.01 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.4 - 7.58 (m, 2H), 13.05 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 599 / 601。7- 溴 -2,6- 二氯 -5- 氟喹唑啉 -4(3H )- 酮
向6-胺基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯胺（940 mg，3.51 mmol）在1,4-二㗁（30 ml）的溶液中添加硫光氣（0.57 ml，7.44 mmol）（形成沈澱物），並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在105°C下攪拌1小時。使混合物冷卻，然後將溶劑蒸發，以得到呈淡黃色固體的7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H )-酮。m/z: ES+ [M+H]+ 311 / 313。將其不經進一步純化而直接用於後續步驟。三級丁基 (S )-3-(((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-2,6-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（500 mg，0.98 mmol）在i-PrOH（20 ml）的懸浮液中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（1.37 ml，7.87 mmol）和N,N -二甲基-氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽（511 mg，2.95 mmol），並將反應混合物在95°C下攪拌1小時並使其冷卻。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中20% 2N甲醇胺洗提）純化。將純的級分蒸發至乾燥，然後用二乙醚研磨，以得到呈淡黃色固體的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（377 mg，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.43 (s, 9H), 2.20 (s, 6H), 2.85 - 3.05 (m, 1H), 3.06 - 3.27 (m, 4H), 3.42 - 3.58 (m, 1H), 3.82 - 4.05 (m, 3H), 4.05 - 4.32 (m, 5H), 7.47 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 571 / 573。三級丁基 (S )-5- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
在氮氣下，0°C下，向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（377 mg，0.66 mmol）和（(1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)六氟磷酸鏻(V)（515 mg，0.99 mmol）在乙腈（14 ml）的攪拌溶液中逐滴添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a ]氮雜卓（0.3 ml，1.98 mmol）。將溶液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌1.5小時。將所得沈澱物過濾掉並乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基 (S )-5-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（173 mg）。將濾液蒸發並將殘餘物溶於乙酸乙酯（100 ml）中，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液（50 ml）、水（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至4% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，然後用乙腈研磨，以得到呈白色固體的三級丁基 (S )-5-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8a,9,11,12-四氫吡并-[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8)-甲酸酯（65 mg，65%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.44 (s, 9H), 2.12 (s, 6H), 2.89 - 3.21 (m, 4H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 3.96 - 4.13 (m, 3H), 4.41 - 4.6 (m, 2H), 4.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 553 / 555。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd-118（30 mg，0.05 mmol）添加至三級丁基 (S )-10-溴-11-氯-7-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（230 mg，0.42 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（150 mg，0.85 mmol）和2N碳酸鈉（1.14 ml，2.28 mmol）在1,4-二㗁（8 ml）中的脫氣混合物。將反應混合物在100°C下加熱17小時，然後使其冷卻。將反應混合物用乙酸乙酯（100 ml）稀釋，並將有機層用2M碳酸鈉水溶液（2 x 50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，然後經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至5% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡棕色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（208 mg，83%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.45 (s, 9H), 2.1 - 2.17 (m, 9H), 3.04 - 3.2 (m, 4H), 3.8 - 3.89 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.99 - 4.14 (m, 3H), 4.52 - 4.64 (m, 2H), 4.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 13.05 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 605 / 607。1-((8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -2- 基 )-N,N - 二甲基氮雜環丁烷 -3- 胺
在氮氣下，在0°C下，向三級丁基 (8aS )-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（202 mg，0.33 mmol）在DCM（6 ml）的溶液中添加TFA（1.5 ml，19.59 mmol），並將反應混合物攪拌1.5小時，然後將溶劑蒸發。將殘餘物溶於甲醇中並施加至用甲醇充分洗滌的20 g SCX柱，然後將產物使用在甲醇中的1M氨洗提。將溶劑蒸發，以得到呈淡棕色固體的1-((8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2-基)-N,N -二甲基氮雜環丁烷-3-胺（162 mg，96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.09 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.59 - 2.78 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 10.9, 22.8 Hz, 3H), 3.09 (ddd, J = 5.3, 6.8, 12.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 5.2, 8.5 Hz, 3H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 4.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.68 (m, 2H), 13.04 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 505 / 507。實例 75 ， 1-((8aS )-6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
在-15°C下，向1-((8aS )-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2-基)-N,N -二甲基氮雜環丁烷-3-胺（158 mg，0.31 mmol）在DMF（10 ml）的溶液中添加DIPEA（0.11 ml，0.63 mmol），然後添加丙烯醯氯（31 mg，0.34 mmol）在DMF（4 ml）中的溶液（緩慢地逐滴添加），並將反應混合物在-15°C下攪拌15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯（100 ml）稀釋，並用碳酸氫鈉水溶液（50 ml）和水（2 x 50 ml）和鹽水洗滌，將有機層經MgSO4 乾燥並將溶劑蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈非常淡黃色固體的1-((8aS )-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（49 mg，28%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.12 (s, 6H), 2.15 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.97 - 3.24 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.85 (dt, J = 4.5, 8.8 Hz, 2H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 2H), 4.11 - 4.81 (m, 5H), 5.75 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.2, 16.7 Hz, 1H), 6.72 - 7.04 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.61 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 559 / 561。實例 76 ， 1-((8aS )-6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 77 ， 1-((8aS )-6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 2
將樣品（實例75）溶於MeOH中，並使用如下所詳述的SFC條件分離：柱：Phenomonex C1，30 x 250 mm，5微米，流動相：40% MeOH（0.1% NH3）/60% scCO2，流速：80 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40°C。這得到1-((8aS )-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物1，16 mg，＞ 99% d.e.）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 9H), 2.91 - 3.17 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, 2H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.82 (m, 5H), 5.55 - 5.96 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 2.2, 16.7 Hz, 1H), 6.76 - 7.04 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.61 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 559 / 561。這隨後是1-((8aS )-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，14.9 mg，＞ 99% d.e.）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.14 (d, J = 6.1 Hz, 9H), 2.84 - 3.27 (m, 3H), 3.39 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.92 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 5.06 (m, 5H), 5.61 - 5.89 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 2.2, 16.7 Hz, 1H), 6.77 - 7.03 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.75 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 559 / 561。三級丁基 (S)-3-(((7- 溴 -6- 氯 -2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 -1- 甲酸酯
向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-2,6-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（500 mg，0.98 mmol）在i-PrOH（20 ml）的懸浮液中添加DIPEA（0.86 ml，4.92 mmol）和N1,N1 -二甲基乙烷-1,2-二胺（260 mg，2.95 mmol），並將反應混合物在95°C下攪拌15.5小時並使其冷卻。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中20% 2N甲醇胺洗提）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色固體的三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌-1-甲酸酯（415 mg，75%）。m/z: ES+ [M+H]+ 559 / 561。三級丁基 (S )-10- 溴 -11- 氯 -7-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-3,4,13,13a- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -2(1H )- 甲酸酯
在氮氣下，在0°C下，向三級丁基 (S )-3-(((7-溴-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)-胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌-1-甲酸酯（411 mg，0.73 mmol）和((1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)六氟磷酸鏻(V)（574 mg，1.1 mmol）在乙腈（16 ml）的攪拌溶液中逐滴添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a ]氮雜卓（0.33 ml，2.21 mmol）。將溶液在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物蒸發並將殘餘物溶於乙酸乙酯（100 ml）中，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液（50 ml）、水（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至10% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡黃色固體的三級丁基 (S )-10-溴-11-氯-7-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-3,4,13,13a-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2(1H )-甲酸酯（350 mg，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.44 (s, 9H), 2.35 (s, 6H), 2.55 - 2.74 (m, 2H), 2.91 - 3.2 (m, 3H), 3.44 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 4.51 (qd, J = 4.2, 13.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 541 / 543。三級丁基 (8aS )-6- 氯 -2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 甲酸酯
將Pd-118（45.5 mg，0.07 mmol）添加至三級丁基 (S )-5-溴-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（350 mg，0.65 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（227 mg，1.29 mmol）和2N碳酸鈉（1.78 ml，3.55 mmol）在1,4-二㗁（11 ml）中的脫氣混合物。將反應混合物在100°C下加熱18小時，然後再添加Pd-118（20 mg）和硼酸（80 mg），並在100°C下再攪拌7.5小時，然後使其冷卻。將反應混合物用乙酸乙酯（100 ml）稀釋，並將有機層用2M碳酸鈉水溶液（2 x 50 ml）、水（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，然後經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（在DCM中0至10% 2N甲醇胺的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈淡棕色固體的三級丁基 (8aS )-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（209 mg，55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.46 (s, 9H), 2.15 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.40 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.63 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 593 / 595。 N1 -((8aS )-6- 氯 -5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8,8a,9,10,11,12- 六氫吡 并 -[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -2- 基 )-N2,N2 - 二甲基乙烷 -1,2- 二胺
在氮氣下，在0°C下，向三級丁基 (8aS )-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]-喹唑啉-10(8H )-甲酸酯（205 mg，0.35 mmol）在DCM（6 ml）的溶液中添加TFA（1.5 ml，19.59 mmol），並將反應混合物攪拌1.5小時，然後將溶劑蒸發。將殘餘物溶於甲醇中並施加至用甲醇充分洗滌的20 g SCX柱，然後將產物使用在甲醇中的1M氨洗提。將溶劑蒸發，以得到呈非常淡棕色固體的N1 -((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并-[5,6,7-de ]喹唑啉-2-基)-N2,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺（161 mg，94%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 (d, J = 7.9 Hz, 9H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.85 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.6, 21.4 Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 4.40 (ddd, J = 2.2, 5.1, 13.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.62 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 493 / 495。實例 78 ， 1-((8aS )-6- 氯 -2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
在-15°C下，向N 1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-2-基)-N2,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺（157 mg，0.32 mmol）在DMF（14 ml）的溶液中添加DIPEA（0.11 ml，0.64 mmol），然後添加丙烯醯氯（29 mg，0.32 mmol）在DMF（4 ml）中的溶液（緩慢地逐滴添加），並將反應混合物在-15°C下攪拌15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯（100 ml）稀釋，並用碳酸氫鈉水溶液（50 ml）和水（2 x 50 ml）和鹽水洗滌，將有機層經MgSO4 乾燥並將溶劑蒸發。將粗產物（150 mg）藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈灰白色固體的1-((8aS )-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（25 mg，14%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.08 - 2.28 (m, 9H), 2.43 (q, J = 6.8, 7.8 Hz, 2H), 2.91 - 3.27 (m, 2H), 3.40 (q, J = 6.3 Hz, 3H), 3.94 (s, 1H), 4.06 - 4.86 (m, 5H), 5.76 (dd, J = 2.3, 10.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.3, 16.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.8 - 7.03 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.63 (m, 2H), 13.06 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 547 / 549。實例 79 ， 1-((8aS )-6- 氯 -2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 80 ， 1-((8aS )-6- 氯 -2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-8a,9,11,12- 四氫吡 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯并 [5,6,7-de ] 喹唑啉 -10(8H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 2
將樣品（實例78）溶於MeOH中，並使用如下所詳述的SFC條件分離：柱：Phenomonex C1 30 x 250 mm，5微米，流動相：40% MeOH + 0.1% NH3 /60% scCO2 ，流速：100 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40°C。這得到1-((8aS )-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11，12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de ]-喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物1，8 mg，＞ 99% d.e.）。m/z: ES+ [M+H]+ 547 / 549。這隨後是1-((8aS )-6-氯-2-((2-(二甲基胺基)乙基)-胺基)-5-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de ]喹唑啉-10(8H )-基)丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，5 mg，＞ 99% d.e.）。m/z: ES+ [M+H]+ 547 / 549。三級丁基 (R )-3-(2-((7- 溴 -6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 乙基 )- 哌 -1- 甲酸酯
將三級丁醇鋰（263 mg，3.29 mmol）添加至7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮（204 mg，0.74 mmol）和三級丁基 (R )-3-(2-羥基乙基)哌-1-甲酸酯（233 mg，1.01 mmol）在DMA（4 ml）中的攪拌混合物。將混合物在80°C下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將混合物用甲醇淬滅並藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.3% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到三級丁基 (R )-3-(2-((7-溴-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌-1-甲酸酯（247 mg，69%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.40 (s, 9H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 2H), 2.7 - 2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4 - 4.17 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 487/489。三級丁基 (6aR )-2- 溴 -3- 氯 -5,6,6a,7,9,10- 六氫 -8H - 吡 并 [1',2':5,6]-[1,5] 氧氮雜環辛烷并 [4,3,2-de ] 喹唑啉 -8- 甲酸酯
將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓（0.3 ml，2.01 mmol）逐滴添加至在THF（5 ml）中的三級丁基 (R )-3-(2-((7-溴-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌-1-甲酸酯（165 mg，0.34 mmol）和（(1H -苯并[d ][1,2,3]-三唑-1-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)六氟磷酸鏻(V)（352 mg，0.68 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌3小時並用乙酸乙酯（50 ml）稀釋。將混合物用1M檸檬酸（15 ml）洗滌，用水洗滌兩次，並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（在庚烷中0至100% EtOAc的洗提梯度）純化。將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基 (6aR )-2-溴-3-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-8H -吡并[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de ]喹唑啉-8-甲酸酯（158 mg，100%）。m/z: ES+ [M+H]+ 469/471。(6aR )-3- 氯 -2-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-6,6a,7,8,9,10- 六氫 -5H - 吡 并 -[1',2':5,6][1,5] 氧氮雜環辛烷并 [4,3,2-de ] 喹唑啉
將Pd-118（30 mg，0.05 mmol）添加至三級丁基 (6aR )-2-溴-3-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-8H -吡并[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de ]喹唑啉-8-甲酸酯（225 mg，0.48 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（136 mg，0.77 mmol）、乙腈（4 ml）和2M水性K2 CO3 的脫氣混合物。將反應混合物在微波反應器中在100°C下加熱1小時，並冷卻至室溫。將混合物用EtOAc萃取並將有機相在真空中濃縮。將殘餘物重新溶於MeOH（2 ml）中並添加甲磺酸（0.1 ml，1.54 mmol）。將混合物在回流下攪拌60 min。將粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗提所需產物，並將純的級分蒸發至乾燥，以得到呈2個非鏡像異構物的混合物的粗胺。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，30 x 100 mm id，5微米顆粒尺寸)，使用水（含有0.3% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到(6aR )-3-氯-2-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5H -吡并[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并-[4,3,2-de ]喹唑啉（80 mg，40%）。m/z: ES+ [M+H]+ 421。實例 81 ， 1-[(6aR )-3- 氯 -2-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-5,6,6a,7,9,10- 六氫 -8H - 吡 并 [1',2':5,6][1,5] 氧氮雜環辛烷并 [4,3,2-de ] 喹唑啉 -8- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 1 ；和 實例 82 ， 1-[(6aR )-3- 氯 -2-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-5,6,6a,7,9,10- 六氫 -8H - 吡 并 [1',2':5,6][1,5] 氧氮雜環辛烷并 [4,3,2-de ] 喹唑啉 -8- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，阻轉異構物 2
將丙烯醯氯（0.05 ml）在DCM（1 ml）中的溶液（0.3 ml）逐滴添加至(6aR )-3-氯-2-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5H -吡并[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并-[4,3,2-de ]喹唑啉（80 mg，0.19 mmol）和DIPEA（0.1 ml，0.57 mmol）在i-PrOH（0.5 ml）和DCM（1.5 ml）中的攪拌溶液。將混合物攪拌10 min。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.3% NH3 ）與MeCN的漸減極性混合物作為洗提液來純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈白色固體的1-[(6aR )-3-氯-2-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5,6,6a,7,9,10-六氫-8H -吡并[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de ]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物1，29 mg，29%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.96 – 2.06 (m, 1H), 2.16 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.2 – 2.31 (m, 1H), 3.69 – 3.87 (m, 5H), 3.91 – 4.01 (m, 2H), 4.36 – 4.71 (m, 4H), 5.70 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 2.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 – 6.79 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 475。這隨後是呈白色固體的1-[(6aR )-3-氯-2-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5,6,6a,7,9,10-六氫-8H -吡并-[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de ]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮（阻轉異構物2，17 mg，17%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.86 – 2.09 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.22 – 2.31 (m, 1H), 3.44 – 3.55 (m, 1H), 3.58 – 3.83 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 4.4, 13.8 Hz, 1H), 3.95 – 4.1 (m, 2H), 4.36 – 4.78 (m, 4H), 5.68 – 5.79 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 10.8, 16.0 Hz, 1H), 7.3 – 7.39 (m, 2H), 7.47 – 7.61 (m, 2H), 8.46 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 475。

Claims (16)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物：其中： 環A選自芳基、單環雜芳基和二環雜芳基； R1 獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、C1-3 氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7 R8 、C(O)NR9 R10 、CH2 R11 、N=S(O)Me2 、S(O)Me和SO2 R12 ； b係0、1、2或3； W係N或CR13 ； X係O或NR14 ； Y係CR15 R16 、CR17 R18 CR19 R20 、C=O、或C(O)CR21 R22 ； R2 係H、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-3 氟烷基、NR23 R24 、乙炔基或CH2 OR25 ； R3 係H、C1-3 氟烷基、OR26 、NR27 R28 、CH2 R29 、SR30 或C(O)R31 ； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C(O)C1-3 烷基或CO2 C1-3 烷基； R11 係羥基、氰基、雜環基、NR32 R33 ，C(O)NR34 R35 或SO2 C1-3 烷基； R12 係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基或NR36 R37 ； R13 係H、C1-4 烷基、鹵素、C1-3 氟烷基或C1-4 烷氧基； R15 、R16 、R17 和R18 獨立地選自H和C1-3 烷基； R19 、R20 、R21 和R22 獨立地選自H、C1-3 烷基、和氟； R26 選自由以下各項組成之群組： - H； - 視情況被選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR38 R39 、C(O)NR40 R41 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基或雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、或C1-4 烷氧基取代，並且所述雜環基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基或雜芳基取代； - 視情況被C1-4 烷基、羥基或鹵素取代的C3-7 環烷基； - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基或雜芳基取代的雜環基；和 - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-4 烷氧基取代的雜芳基； R27 選自由以下各項組成之群組： - H； - C(O)R42 ； - 視情況被選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR43 R44 、C(O)NR45 R46 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基或雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、或C1-4 烷氧基取代，並且所述雜環基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基或雜芳基取代； - 視情況被C1-4 烷基、羥基或鹵素取代的C3-7 環烷基； - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代的雜環基；和 - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-4 烷氧基取代的雜芳基； R28 係H或Me；或 R27 和R28 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環，其中所述環視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、NR47 R48 、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代； R29 選自由以下各項組成之群組： - H； - NR49 R50 ； - 視情況被選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-3 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR51 R52 、C(O)NR53 R54 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基或雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、或C1-4 烷氧基取代，並且所述雜環基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基或雜芳基取代； - 視情況被C1-4 烷基、羥基或鹵素取代的C3-7 環烷基； - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代的雜環基；和 - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-4 烷氧基取代的雜芳基； R30 選自由以下各項組成之群組： - 視情況被選自以下各項的1個或2個取代基取代的C1-4 烷基：羥基、C1-3 烷氧基、鹵素、NR55 R56 、C(O)NR57 R58 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基或雜環基，其中所述雜芳基或C3-7 環烷基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基、或C1-4 烷氧基取代，並且所述雜環基視情況進一步被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基或雜芳基取代； - 視情況被C1-4 烷基、羥基或鹵素取代的C3-7 環烷基； - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷基、C3-7 環烷基、雜環基或雜芳基取代的雜環基；和 - 視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-4 烷氧基取代的雜芳基； R31 係NR59 R60 ； R42 係視情況取代的雜芳基或視情況取代的C1-4 烷基； R49 和R51 獨立地選自H、C1-4 烷基、雜環基和雜芳基； R59 和R60 獨立地選自H和C1-4 烷基；或 R59 和R60 與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員或6員雜環，其中所述環視情況被C1-4 烷基、羥基、鹵素或C(O)Me取代； R8 、R9 、R10 、R14 、R23 、R24 、R25 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R50 、R52 、R53 、R54 、R55 、R56 、R57 和R58 獨立地選自H和C1-4 烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如在申請專利範圍第1項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：
  3. 如在申請專利範圍第1項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基。
  4. 如在前述申請專利範圍的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 係H。
  5. 如在前述申請專利範圍的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係O並且Y係CH2 。
  6. 如在申請專利範圍第1至4項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係O並且Y係CH2 CH2 。
  7. 如在申請專利範圍第1至6項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 係H。
  8. 如在前述申請專利範圍的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於用作藥物。
  9. 如在申請專利範圍第1至7項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類等的溫血動物中預防或治療癌症。
  10. 如在申請專利範圍第1至7項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導之障礙。
  11. 如在申請專利範圍第1至7項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療非小細胞肺癌或結直腸癌。
  12. 一種用於在需要此類治療的如人類等的溫血動物中預防或治療癌症之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如在申請專利範圍第1至7項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  13. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如在申請專利範圍第1至7項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
  14. 如申請專利範圍第1至7項的任一項中所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於製造藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物係用於治療由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導的障礙。
  16. 一種適用於治療癌症之組合，該組合包含如在申請專利範圍第1至6項的任一項中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及另一種抗腫瘤劑。
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