KR20240024903A - 융합된 사환식 화합물, 이에 대한 제조 방법 및 의학에서 이의 적용 - Google Patents
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- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
본 개시내용은 융합된 사환식 화합물, 이에 대한 제조 방법 및 의학에서 이의 적용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 일반식 (I)로 제시된 바와 같은 융합된 사환식 화합물, 이에 대한 제조 방법, 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료제로서 이의 용도, 특히 KRAS G12D 억제용 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다. 일반식 (I)의 기는 설명에 정의된 바와 같다.
Description
본 개시내용은 약제학 분야에 속하며, 융합된 사환식 화합물, 이에 대한 제조 방법 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 일반식 (I)의 융합된 사환식 화합물, 이에 대한 제조 방법, 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 KRAS G12D 억제용 약제의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
RAS는 종양에서 돌연변이율이 가장 높은 종양유전자 중 하나이며, 인간 악성종양의 약 30%는 RAS 유전자의 돌연변이와 연관이 있다. RAS 계열은 KRAS, NRAS 및 HRAS를 포함하며, KRAS 돌연변이가 가장 흔하고 대략 85%를 차지한다. KRAS 돌연변이는 고형 종양에서 흔하며, 인간의 3가지 치명적인 암인 폐암(lung cancer)(17%), 결장직장암(colorectal cancer)(33%) 및 췌장암(pancreatic cancer)(61%)에서 높은 돌연변이 빈도를 갖는다. KRAS 유전자 돌연변이의 총 97%는 아미노산 잔기 12번 또는 13번의 돌연변이를 수반하며, G12D는 중요한 돌연변이이다. 유럽 및 미국 인구에 대한 데이터 분석은 G12D 돌연변이가 각각 췌장암, 결장직장암 및 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 환자의 36%, 12% 및 4%에서 발견된다는 것을 보여준다.
KRAS가 활성화된 후, RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR 및 TIAM1-Rac에 의해 대표되는 복수의 하류 신호전달 경로를 통해 세포 증식, 생존, 이동 및 대사와 같은 다중 기능을 조절한다. KRAS 유전자의 돌연변이 후, 단백질은 지속적으로 활성화되어, 하류 신호전달 경로의 지속적 활성화를 초래하여 종양형성을 촉진한다.
KRAS 단백질은 표면 상에 통상적인 소분자 결합 부위가 부족하고 구아닐산에 대한 매우 높은 친화도로 인해 억제하기가 매우 어렵기 때문에 오랫동안 약물로 치료할 수 없는(undruggable) 약물 표적으로 간주된다. 그러나, 암 진행에서 비정상적인 KRAS 활성화의 중요성 및 유병률에 기반하여, KRAS는 약물 개발에 대한 높은 관심의 표적이 된 바 있으며 남아있다. 현재, KRAS G12C에 대한 억제제를 제외하고, 다른 돌연변이에 대해 효과적인 KRAS 억제제가 부족하여, KRAS 돌연변이가 있는 대부분의 환자가 약물 처리되지 않은 채 남아있다. G12D는 다중 종양에서 널리 발현되는 돌연변이체이며, 이에 대한 억제제를 개발하려는 중요한 임상적 유의성이 있다.
현재, 개시된 관련 특허 출원은 WO2021041671A1, WO2020146613A1, WO2017172979A1, WO2020238791A1, WO2021000885A1 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
여기서:
G0은 O, S, S(O), S(O)2, CRG0aRG0b 및 NRG0c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 CRG1aRG1b, CRG1aRG1bCRG1cRG1d, C=O 및 C(O)CRG1aRG1b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 NRd이고;
T는 화학 결합이거나 CRaRb, NRT 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 N 또는 CR2a이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 단일 결합, O 및 NRe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb, RG0a, RG0b, RG1a, RG1b, RG1c 및 RG1d는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; RG1a 및 RG1b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하거나; RG1c 및 RG1d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)u-NRfRg, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R4a는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)v-NRhRi, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)w-NRjRk, -(CH2)w1-(O)z1-C(O)NRj1Rk1, -(CH2)w2-(O)z2-C(O)ORj2, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R5a 및 R5b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고;
RG0c, RT, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rj1, Rk1 및 Rj2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
u, v, w, w1 및 w2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z1은 0 또는 1이고;
z2는 0 또는 1이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 개시내용은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
G0은 O, S, S(O), S(O)2, CRG0aRG0b 및 NRG0c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 CRG1aRG1b, CRG1aRG1bCRG1cRG1d, C=O 및 C(O)CRG1aRG1b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 NRd이고;
T는 화학 결합이거나 CRaRb, NRT 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 N 또는 CR2a이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 단일 결합, O 및 NRe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb, RG0a, RG0b, RG1a, RG1b, RG1c 및 RG1d는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; RG1a 및 RG1b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하거나; RG1c 및 RG1d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)u-NRfRg, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R4a는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)v-NRhRi, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)w-NRjRk, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG0c, RT, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Rj는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
u, v 및 w는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서,
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
고리 A, 고리 B, G0, G1, T, G2, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, r 및 t는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이고, 추가로 바람직하게는 이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 G0은 O, CRG0aRG0b 및 NRG0c로 이루어진 군으로부터 선택되고, RG0a 및 RG0b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RG0c는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, G0은 O, CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, G0은 O이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 G1은 CRG1aRG1b, CRG1aRG1bCRG1cRG1d 또는 C=O이고, RG1a, RG1b, RG1c 및 RG1d는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, G1은 CH2 또는 C=O이고; 추가로 바람직하게는, G1은 CH2이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 -G0-G1-은 -O-CH2-, -NH-C(O)-, -NH-CH2-, -CH2-CH2- 및 -O-CH2-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O-CH2- 또는 -NH-C(O)-이고, 추가로 바람직하게는 -O-CH2-이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 T는 화학 결합이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서,
고리 A, 고리 B, G2, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이고, 추가로 바람직하게는 이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 N 또는 CH, 바람직하게는 N이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2a는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R2a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 보다 바람직하게는, R2a는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 A는 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 A는 페닐 또는 나프틸이고; 추가로 바람직하게는, 고리 A는 나프틸이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, F, 에틸, 에티닐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3A, R3B 및 R3C는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3A는 할로겐, C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3B는 수소 원자 또는 할로겐이고; R3C는 하이드록시이고; 보다 바람직하게는, R3A는 F, 에틸 및 에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3B는 수소 원자 또는 F이고; R3C는 하이드록시이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3A 및 R3B는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3A는 할로겐, C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3B는 수소 원자 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, R3A는 F, 에틸 및 에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3B는 수소 원자 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, F, 에틸, 에티닐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 사이클로프로필 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 Cl, 하이드록시, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3D, R3E 및 R3F는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3D는 C1-6 할로알킬 또는 3-8 원 사이클로알킬이고; R3E는 할로겐이고; R3F는 하이드록시이고; 보다 바람직하게는, R3D는 CF3 또는 사이클로프로필이고; R3E는 Cl이고; R3F는 하이드록시이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R3D 및 R3E는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3D는 C1-6 할로알킬 또는 3-8 원 사이클로알킬이고; R3E는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, R3D는 CF3 또는 사이클로프로필이고; R3E는 Cl이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 B는 7-10 원 융합된 헤테로사이클릴이고, R6은 고리 B의 임의의 위치에서 치환될 수 있고; 바람직하게는, 고리 B는 이고, R6은 고리 B의 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 B는 3-8 원 헤테로사이클릴이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, R6은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 는 이고, R6은 할로겐이고; 추가로 바람직하게는, 는 이고, R6은 할로겐이고; R6은 추가로 바람직하게는 F이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, 바람직하게는 이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 일반식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 는
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 는
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R4a는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 F이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Rd는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, Rd는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 G2는 NH이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 L은 CH2, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 O이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Re는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, Re는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 각각의 R1은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 시아노, 아미노, -(CH2)u-NRfRg, 하이드록시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rf 및 Rg는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, u는 0 또는 1이고; 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, R1은 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)w-NRjRk, 하이드록시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rj 및 Rk는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, w는 0 또는 1이고; 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, F, 에틸, 에티닐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Cl, 하이드록실, CF3, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 하이드록시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, R5a 및 R5b는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R5a 및 R5b는 수소 원자이거나; R5a 및 R5b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고; 바람직하게는, R5a 및 R5b는 수소 원자이거나; R5a 및 R5b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 각각의 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)w-NRjRk, 하이드록시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rj 및 Rk는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, w는 0 또는 1이고; 바람직하게는, 각각의 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 바람직하게는 수소 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 F이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 각각의 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 하이드록시알킬 및 -CH2-O-C(O)NRj1Rk1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rj1 및 Rk1은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, 각각의 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, F, 하이드록시메틸 및 -CH2-O-C(O)N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Rj1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Rk1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 r은 0 또는 1, 바람직하게는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 r은 1 또는 3이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 p는 0 또는 1, 바람직하게는 1이다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서(R1)p는 존재하지 않는다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 q는 2 또는 3, 바람직하게는 2이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 y는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 t는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 u는 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 v는 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 w는 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 w1은 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I), (I') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 w2는 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 A는 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고; 고리 B는 7-10 원 융합된 헤테로사이클릴이고, R6은 고리 B의 임의의 위치에서 치환될 수 있고; G2는 NH이고; Q는 N 또는 CH이고; L은 O이고; p는 1이고; R1은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 2 또는 3이고; 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록실, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4a는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; r은 0 또는 1이고; R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 하이드록시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; t는 1이고; R6은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 A는 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고; 고리 B는 3-8 원 헤테로사이클릴이고; G2는 NH이고; Q는 N 또는 CH이고; L은 O이고; (R1)p는 존재하지 않고; q는 2 또는 3이고; 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4a는 수소 원자 또는 할로겐이고; r은 1 또는 3이고; R5a 및 R5b는 수소 원자이거나; R5a 및 R5b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고; t는 1이고; R6은 수소 원자, 할로겐, C1-6 하이드록시알킬 및 -CH2-O-C(O)NRj1Rk1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rj1 및 Rk1은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 는 이고, R6은 할로겐이고; G2는 NH이고; Q는 N 또는 CH이고; L은 O이고; (R1)p는 존재하지 않고; R4a는 수소 원자 또는 할로겐이고; r은 0 또는 1이고; R5a 및 R5b는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고; 는 이고, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 는 이고, R6은 할로겐이고; G2는 NH이고; Q는 N 또는 CH이고; L은 O이고; (R1)p는 존재하지 않고; R4a는 수소 원자 또는 할로겐이고; r은 0 또는 1이고; R5a 및 R5b는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 는 이고, R6은 할로겐이고; G2는 NH이고; Q는 N 또는 CH이고; L은 O이고; (R1)p는 존재하지 않고; R4a는 수소 원자 또는 할로겐이고; r은 0 또는 1이고; R5a 및 R5b는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 는 이고; 는 이고, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 는 이고, R6은 할로겐이고; G2는 NH이고; Q는 N 또는 CH이고; L은 O이고; (R1)p는 존재하지 않고; R4a는 수소 원자 또는 할로겐이고; r은 0 또는 1이고; R5a 및 R5b는 수소 원자이다.
표 A. 본원에 개시된 전형적인 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
표 B. 본원에 개시된 전형적인 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
본 개시내용의 또 다른 양태는 일반식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 일반식 (I'A)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
Ry는 하이드록시 보호기, 바람직하게는 MOM이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, r 및 t는 일반식 (I')에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 일반식 (IIA)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (II)에 정의된 바와 같다.
표 C. 본원에 개시된 전형적인 중간 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
본 개시내용의 또 다른 양태는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이며:
일반식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
G2는 NH이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이며:
일반식 (I'A)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
Ry는 하이드록시 보호기, 바람직하게는 MOM이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G2는 NH이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, r 및 t는 일반식 (I')에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이며:
일반식 (IIA)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서 R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
G2는 NH이고;
고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (II)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본 개시내용의 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 KRAS G12D 억제용 약제의 제조에서 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환 또는 병태는 암이고, 바람직하게는 뇌암(brain cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 두경부암(head and neck cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 후두암(laryngeal cancer), 구강암(oral cancer), 타액선암(salivary gland cancer), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 폐암, 간암(liver cancer), 신장암(kidney cancer), 흉막암(pleural cancer), 복막암(peritoneal cancer), 췌장암, 담낭암(gall bladder cancer), 담도암(bile duct cancer), 결장직장암, 소장암(small intestine cancer), 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 요로상피암(urothelial cancer), 요로암(urinary tract cancer), 방광암(bladder cancer), 항문암(anal cancer), 관절암(joint cancer), 유방암(breast cancer), 질암(vaginal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 고환암(testicular cancer), 전립선암(prostate cancer), 혈관종(hemangioma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 지방종(lipoma), 골암(bone cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 신경섬유종(neurofibroma), 신경교종(neuroglioma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 교모세포종(glioblastoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 바람직하게는 췌장암, 결장직장암 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 KRAS G12D를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 질환 또는 병태는 암이고; 바람직하게는 뇌암, 갑상선암, 두경부암, 비인두암, 후두암, 구강암, 타액선암, 식도암, 위암, 폐암, 간암, 신장암, 흉막암, 복막암, 췌장암, 담낭암, 담도암, 결장직장암, 소장암, 위장관 간질 종양, 요로상피암, 요로암, 방광암, 항문암, 관절암, 유방암, 질암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 나팔관암, 고환암, 전립선암, 혈관종, 백혈병, 림프종, 골수종, 피부암, 흑색종, 지방종, 골암, 연조직 육종, 신경섬유종, 신경교종, 신경모세포종 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 바람직하게는 췌장암, 결장직장암 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 약제로서 사용하기 위한, 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 KRAS G12D 억제용 약제로서 사용하기 위한, 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 일반식 (I), (I'), (II), 표 A 또는 표 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 질환 또는 병태는 암이고, 바람직하게는 뇌암, 갑상선암, 두경부암, 비인두암, 후두암, 구강암, 타액선암, 식도암, 위암, 폐암, 간암, 신장암, 흉막암, 복막암, 췌장암, 담낭암, 담도암, 결장직장암, 소장암, 위장관 간질 종양, 요로상피암, 요로암, 방광암, 항문암, 관절암, 유방암, 질암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 나팔관암, 고환암, 전립선암, 혈관종, 백혈병, 림프종, 골수종, 피부암, 흑색종, 지방종, 골암, 연조직 육종, 신경섬유종, 신경교종, 신경모세포종 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 바람직하게는 췌장암, 결장직장암 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 기재된 질환 또는 병태는 KRAS G12D를 억제함으로써 치료되고/되거나 예방되는 것이다.
본 개시내용에 기재된 결장직장암은 바람직하게는 결장암(colon cancer) 또는 직장암(rectal cancer)이다.
바람직하게는, 본 개시내용에 기재된 뇌암은 교모세포종 다형성 및 신경모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 연조직암(soft tissue cancer)은 섬유육종(fibrosarcoma), 위장관 육종(gastrointestinal sarcoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 탈분화 지방육종(dedifferentiated liposarcoma), 다형성 지방육종(polymorphic liposarcoma), 악성섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 원형세포육종(round cell sarcoma) 및 활막육종(synovial sarcoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 림프종은 호지킨병(Hodgkin's disease) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(예를 들어, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 여포성 중심 림프종(follicular center lymphoma), 변연부 B 세포 림프종(marginal zone B cell lymphoma), 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma) 및 말초 T 세포 림프종(peripheral T cell lymphoma))으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 간암은 바람직하게는 간세포암종(hepatocellular carcinoma)이고; 폐암(또한 기관지 폐암(bronchogenic lung cancer)으로 알려짐)은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC) 및 편평세포암종(squamous cell carcinoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 신장암은 신세포암종(renal cell carcinoma), 투명 세포 및 신장 호산구성 종양(renal eosinophilic tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML) 및 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 피부암은 악성 흑색종, 편평세포암종, 기저세포암종(basal cell carcinoma) 및 혈관육종(angiosarcoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 골수종은 바람직하게는 다발성 골수종(multiple myeloma)이다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법에 의해 본 개시내용의 조성물을 제형화한다. 따라서, 본 개시내용의 활성 화합물은 경구 투여, 주사에 의한 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 주사액, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지(lozenge) 또는 시럽과 같은 투여 형태로 제형화될 수 있다.
일반적인 지침으로서, 본 개시내용의 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량 형태, 또는 환자 스스로 투여할 수 있는 단일 용량 형태이다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 샤셰(cachet), 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제형 내에 있을 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1-1000 mg일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 활성 화합물 외에도, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 내지 99 wt.%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
정제는 혼합에 사용되고 정제 제조에 적합한 활성 성분 및 무독성 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서 약물의 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 약물의 지속적인 방출을 가능하게 하는 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 불활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 오일 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 내 경구 제형이 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 활성 물질 및 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 교정제 및 하나 이상의 감미료를 포함할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 위에 기재된 감미료 및 교정제는 맛좋은 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 조성물을 보존하기 위해 항산화제가 또한 첨가될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 있을 수 있다. 오일상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 인지질일 수 있고, 에멀젼은 또한 감미료, 교정제, 방부제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태로 있을 수 있다. 이용 가능하고 허용되는 비히클 또는 용매는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 오일상에 용해되어 있는 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사 또는 마이크로에멀젼은 대량으로 환자의 혈류에 국소적으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 오일 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 현탁액은 위에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매에 제조된 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 게다가, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 혼합 고정유가 이용될 수 있다. 게다가, 지방산이 또한 주사액을 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 주위 온도에서 고체이지만 직장에서 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화되는 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 또는 하나 이상의 방부제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은 이용되는 특정 화합물의 활성, 질환 중증도, 환자 연령, 환자 체중, 환자의 건강 상태, 환자 행동, 환자 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 결정된다. 게다가, 투여 방식, 화합물의 일일 용량 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유형과 같은 최적의 치료 레지멘은 통상적인 치료 레지멘에 따라 검증될 수 있다.
용어의 설명
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 아래 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, C1-12 알킬), 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, C1-6 알킬)인 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알킬렌"은 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모 알칸으로부터 유래된 잔기인 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌(즉, C1-12 알킬렌), 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌(즉, C1-6 알킬렌)이다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알케닐"은 분자 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같고; 바람직하게는 2 내지 12개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 갖는 알케닐(즉, C2-12 알케닐), 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐(즉, C2-6 알케닐)을 지칭한다. 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등을 포함한다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알키닐"은 분자 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같고; 바람직하게는 2 내지 12개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 갖는 알키닐(즉, C2-12 알키닐), 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐(즉, C2-6 알키닐)을 지칭한다. 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 14개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14개)의 탄소 원자(즉, 3-14 원 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 8개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개)의 탄소 원자(즉, 3-8 원 사이클로알킬), 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3-6 원 사이클로알킬)를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 단환식 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 언급됨)를 공유하는 5-20 원 다환식 기를 지칭하며, 여기서 스피로 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 스피로 사이클로알킬은 6-14 원, 보다 바람직하게는 7-10 원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노스피로 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬(예를 들어, 비스피로 사이클로알킬), 바람직하게는 모노스피로 사이클로알킬 및 비스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원 또는 7-원/6-원 모노스피로 사이클로알킬일 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 5-20 원 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 융합된 사이클로알킬은 6-14 원, 보다 바람직하게는 7-10 원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 이환식 또는 다환식 융합된 사이클로알킬(예를 들어, 삼환식 또는 사환식 융합된 사이클로알킬), 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원 또는 7-원/6-원 비사이클로알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "가교된 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 서로 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5-20 원 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 가교된 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 가교된 사이클로알킬은 6-14 원, 보다 바람직하게는 7-10 원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 이환식 또는 다환식(예를 들어, 삼환식 또는 사환식) 가교된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교된 사이클로알킬일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
사이클로알킬 고리는 위에 기재된 사이클로알킬(단환식, 스피로, 융합 및 가교된 고리 포함)은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 등을 포함하고, 바람직하게는 를 포함한다.
사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개)의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 단환식 또는 다환식 치환기(즉, 3-20 원 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소일 수 있지만(즉, 술폭사이드 또는 술폰 형성), -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 환형 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3 내지 14개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14개)의 고리 원자(즉, 3-14 원 헤테로사이클릴)를 함유하며, 이 중 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 및 4개)는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개)(즉, 3-8 원 헤테로사이클릴) 또는 6 내지 14개의 고리 원자(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14개)를 함유하며, 이 중 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 및 3개)는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하며, 이 중 1 내지 3개(예를 들어 1, 2 및 3개)는 헤테로원자이고; 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자(즉, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴)를 함유하며, 이 중 1 내지 3개는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 단환식 고리가 하나의 원자(스피로 원자로 언급됨)를 공유하는 5-20 원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소일 수 있으며(즉, 술폭사이드 또는 술폰 형성), 나머지 고리 원자는 탄소이다. 스피로 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-14 원(예를 들어 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원, 12-원, 13-원 및 14-원)(즉, 6-14 원 스피로 헤테로사이클릴), 보다 바람직하게는 7-10 원(예를 들어 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)(즉, 7-10 원 스피로 헤테로사이클릴)이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴(예를 들어, 비스피로 헤테로사이클릴), 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 비스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원 또는 7-원/6-원 모노스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 한 쌍의 인접한 원자를 공유하는 5 내지 20 원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소일 수 있으며(즉, 술폭사이드 또는 술폰 형성), 나머지 고리 원자는 탄소이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-14 원(예를 들어 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원, 12-원, 13-원 및 14-원)(즉, 6-14 원 융합된 헤테로사이클릴), 보다 바람직하게는 7-10 원(예를 들어 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)(즉, 7-10 원 융합된 헤테로사이클릴)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이환식 또는 다환식 융합된 헤테로사이클릴(예를 들어, 삼환식 또는 사환식 융합된 헤테로사이클릴), 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원 또는 7-원/6-원 이환식 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 5-20 원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 가교된 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소일 수 있으며(즉, 술폭사이드 또는 술폰 형성), 나머지 고리 원자는 탄소이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-14 원(예를 들어 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원, 12-원, 13-원 및 14-원)(즉, 6-14 원 가교된 헤테로사이클릴), 보다 바람직하게는 7-10 원(예를 들어 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)(즉, 7-10 원 가교된 헤테로사이클릴)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 이환식 또는 다환식(예를 들어, 삼환식 또는 사환식) 가교된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교된 헤테로사이클릴일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릴 고리는 위에 기재된 헤테로사이클릴(단환식, 스피로 헤테로환식, 융합된 헤테로환식 및 가교된 헤테로환식 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6-14 원, 바람직하게는 6-10 원 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(융합된 다환식 고리는 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 것들임) 기를 지칭한다. 아릴 고리는 위에 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3, 및 4개)의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5-10 원(예를 들어, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)(즉, 5-10 원 헤테로아릴), 추가로 바람직하게는 8-10 원(예를 들어, 8-원, 9-원 또는 10-원), 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원(즉, 5- 또는 6-원 헤테로아릴), 예컨대 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 위에 기재된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
위에 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 모 고리로부터 유래된 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모 고리로부터 유래된 잔기, 즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴", "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
용어 "아미노 보호기"는 용이하게 제거될 수 있는 기를 지칭하며 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행되는 경우 아미노 기가 변하게 되는 것을 방지하는 것으로 의도된다. 비제한적인 예는 (트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM), 테트라하이드로피라닐, tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 아세틸, 벤질, 알릴, p-메틸벤젠술포닐(Ts), p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며; 아미노 보호기는 바람직하게는 Boc이다.
용어 "하이드록시 보호기"는 반응이 화합물의 다른 작용기에서 일어나는 동안 하이드록실을 차단하거나 보호하는 데 통상적으로 사용되는 하이드록시 유도체를 지칭한다. 예로서, 바람직하게는, 하이드록시 보호기는 예를 들어: 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴(TBS), tert-부틸디페닐실릴, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP), 포름일, 아세틸, 벤조일 및 p-니트로벤조일이며; 하이드록시 보호기는 바람직하게는 MOM이다.
용어 "알키닐 보호기"는 용이하게 제거되고 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행되는 경우 아세틸렌 또는 말단 알킨 내 활성 수소가 변하게 되는 것을 방지하는 것으로 의도되는 알키닐에 도입된 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP), 포름일, 아세틸, 벤조일, p-니트로벤조일 등을 포함하며; 알키닐 보호기는 바람직하게는 TIPS이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 여기서 알콕시는 위에 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "메르캅토"는 -SH를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C=O를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카르복실레이트"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.
MOM은 메톡시메틸을 지칭한다.
Boc는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭한다.
TIPS는 트리이소프로필실릴을 지칭한다.
TBS는 tert-부틸디메틸실릴을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 모든 방식의 회전이성질체(rotamer) 및 이의 입체구조적으로 제한된 상태를 함유할 수 있다. 또한 회전장애이성질체(atropisomer)가 포함된다. 용어 "회전장애이성질체"는 단일 결합에 대한 회전 방해로부터 초래된 입체이성질체이며, 여기서 입체 변형 또는 다른 기여 인자로 인한 에너지 차이는 개별 이형태체의 분리를 허용하기에 충분히 높은 회전 장벽을 형성한다. 예를 들어, 본 개시내용의 특정 화합물은 회전장애이성질체의 혼합물(예를 들어, 등비 혼합물, 하나의 회전장애이성질체에 풍부화된 혼합물) 또는 정제된 회전장애이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
본 개시내용의 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자 전달 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민, 락탐-락팀 이성질체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 평형의 예는 아래에 제시된다:
모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 화합물의 명명법은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다.
본 개시내용의 화합물은 특이적 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 구조적으로 동일하지만 공간 내 원자의 배열이 상이한 이성질체를 지칭한다. 시스(cis) 및 트랜스(trans)(또는 Z 및 E) 이성질체, (-)- 및 (+)- 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)- 및 (L)-이성질체, 호변이성질체, 회전장애이성질체, 이형태체, 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미체 및 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 추가적인 비대칭 원자는 본 개시내용의 화합물의 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 모든 탄소-탄소 이중 결합에 대해, 하나의 배열만 지정될지라도 Z- 및 E-형태가 모두 포함된다. 광학적 활성 (-)- 및 (+)- 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 및 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 화합물의 하나의 이성질체는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있거나, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성된 후, 당업계에 알려진 통상적인 방법에 의해 부분입체이성질체 분리되어 순수한 이성질체를 제공한다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 전형적으로 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 명시되지 않은 배열을 나타내며, 즉 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, "" 및 ""의 배열을 모두 동시에 함유한다.
본 개시내용의 화합물은 이의 화합물의 모든 적합한 동위원소 유도체를 포함한다. 용어 "동위원소 유도체"는 적어도 하나의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량이 상이한 원자로 대체된 화합물을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H(중수소, D), 3H(중수소, T), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32p, 33p, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I, 및 바람직하게는 중수소를 포함한다.
비-중수소화 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치유 효과 향상, 약물의 생물학적 반감기 연장 등의 이점을 갖는다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변경은, 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있으며, 여기서 중수소의 대체는 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분적 중수소의 대체는 적어도 하나의 수소를 적어도 하나의 중수소로 대체하는 것을 지칭한다.
용어 "임의적으로" 또는 "임의적"은 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니며, 설명에는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않은 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니며, 설명에는 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되는 경우 및 알킬이 할로겐 및 시아노로 치환되지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 1-6개, 보다 바람직하게는 1-3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 치환기 수로 치환되는 것을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능하거나 불가능한 치환을 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 기가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되는 경우 불안정할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 구성요소, 및 다른 구성요소, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제 중 하나 이상을 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에게 투여를 촉진하는 것이며, 이는 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여, 생물학적 활성을 발휘한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 염을 지칭하며, 이는 무기 염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 염은 포유동물의 신체에 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 보유한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 별도로 제조되거나, 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 통상적으로 사용되는 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기, 및 암모니아와 같은 유기 염기를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 통상적으로 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.
약물 또는 약리학적 활성제의 경우, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 달성하거나, 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 약물 또는 제제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량의 결정은 사람마다 다르다. 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 뿐만 아니라 사용되는 특정 활성 물질에 따라 달라진다. 그러한 경우에 적절한 치료적 유효량은 일상적인 테스트에 비추어 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 의도된 용도에 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 분명하게 정의되지 않는 한 복수의 대상을 포함하고 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
용어 "약"이 pH, 농도 및 온도와 같은 매개변수에 적용되는 경우, 매개변수가 ±10%, 때때로 보다 바람직하게는 ±5% 이내로 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 매개변수가 중요하지 않은 경우, 숫자는 일반적으로 예시 목적으로만 주어지며 제한하려는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용의 화합물의 합성
본 개시내용의 목적을 달성하기 위해, 하기 기술적 반응식이 본 개시내용에 채택된다:
반응식 1
본 개시내용은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하며:
산성 조건 하에 일반식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하며, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, 산성/알칼리성 조건 하에 R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서 R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
G2는 NH이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 2
본 개시내용은 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하며:
산성 조건 하에 일반식 (I'A)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, 산성/알칼리성 조건 하에 R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서 R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
Ry는 하이드록시 보호기, 바람직하게는 MOM이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G2는 NH이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, r 및 t는 일반식 (I')에 정의된 바와 같다.
반응식 3
본 개시내용은 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하며:
산성 조건 하에 일반식 (IIA)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, 산성/알칼리성 조건 하에 R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서 R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
G2는 NH이고;
고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 일반식 (II)에 정의된 바와 같다.
위의 합성 반응식에서 산성 조건을 제공하는 시약은 유기 산 및 무기 산을 포함하며, 여기서 유기 산은 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, Me3SiCl 및 TMSOTf를 포함하나 이에 제한되지 않고; 무기 산은 염화수소, 디옥산 중 염산 용액, 염산, 황산, 질산 및 인산, 바람직하게는 디옥산 중 염산 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
위의 합성 반응식에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 또는 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔을 포함하나 이에 제한되지 않고; 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 불화세슘 및 수산화칼륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
위의 합성 반응식에에서, R3 및/또는 R6이 말단 알키닐을 함유하는 경우, 말단 알키닐은 TIPS로 보호될 수 있고, TIPS를 제거하기 위한 시약은 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 불화세슘 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액이다.
위 단계의 반응은 바람직하게는 피리딘, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 술폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,2-디브로모에탄 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 용매에서 수행된다.
하기 실시예는 본 개시내용을 추가로 예시하지만, 본 개시내용은 이에 제한되지 않는다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광학 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 결정하였다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm) 단위로 주어졌다. NMR 스펙트럼은 결정 용매로서 중수소화 디메틸 술폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기 또는 Bruker AVANCE NEO 500M을 사용하여 측정하였다.
질량 스펙트럼(MS)은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS),
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: waters; MS 모델: waters ACQuity Qda 검출기/waters SQ 검출기) 및
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO; MS 모델: THERMO Q Exactive)를 사용하여 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 다음 HPLC 기기를 사용하여 수행하였다: Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489.
키랄 HPLC는 Agilent 1260 DAD HPLC에서 수행하였다.
HPLC 제조는 Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취용 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다.
키랄 제조는 Shimadzu LC-20AP 분취용 크로마토그래프에서 수행하였다.
CombiFlash Rf200(TELEDYNE ISCO) 시스템은 급속 제조를 위해 사용하였다.
0.15 mm 내지 0.2 mm 사양의 Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC) 분석용으로 채택하고 0.4 mm 내지 0.5 mm를 TLC 분리 및 정제용으로 채택하였다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300-메시 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 담체로서 사용하였다.
키나제의 평균 억제 및 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)를 사용하여 측정하였다.
본원에 기재된 알려진 출발 물질은 당업계에 알려진 방법에 따라 또는 이를 사용하여 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 다른 회사로부터 구입할 수 있다.
실시예에서, 반응은 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선에 연결되어 있다는 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결되어 있다는 것을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소화기, Qinglan QL-500 수소화기 또는 HC2-SS 수소화기는 가압 수소화 반응에 사용하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화 및 수소 퍼지의 3회 주기를 수반하였다.
CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃였다.
실시예에서 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행하였다. 반응용 전개 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제용 용리액 시스템 및 박층 크로마토그래피용 전개 용매 시스템은 다음을 포함하였다: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, 및 B: n-헥산/에틸 아세테이트. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라, 또는 트리에틸아민 및 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량으로 첨가함으로써 조정하였다.
실시예의 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이들 화합물의 상대 입체화학은 NMR 연구 및/또는 X-선 회절에 의해 결정하였다. 이러한 경우에, 화합물은 접두사 "rel" 이어서 R/S 명명법을 사용하여 식별하였으며, 여기서 R/S는 상대 입체화학 정보만을 제공하고 절대 입체화학을 나타내지 않는다. 예를 들어, 는 의 1:1 혼합물, 즉 라세미체를 나타낸다.
실시예 1
5-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 1-p1
및
5-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 1-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
단계 1
메틸 (±)-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 1b
메틸 (±)-2-피롤리돈-5-포르메이트 1a(100 g, 698.61 mmol, Shanghai Bide) 및 디메틸 술페이트(110 g, 872.10 mmol)를 혼합하고 60℃에서 16시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙욕 하에 트리에틸아민(100 g) 및 메틸 tert-부틸 에테르(150 mL)의 용액에 부었다. 생성된 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(300 mL x 6)로 추출한 다음 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 1b(90 g, 수율: 81.9%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 158.1 [M+1].
단계 2
메틸 (±)-5-(2-메톡시-1-니트로-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-2-카르복실레이트 1c
조질 화합물 1b(90 g, 572.64 mmol) 및 메틸 니트로아세테이트(68.18 g, 572.63 mmol)를 혼합하고, 60℃로 가열하고 30시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 용액에 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과하고, 필터 케익을 건조시켜 표제 화합물 1c(70 g, 수율: 50%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 245.1 [M+1].
단계 3
메틸 4-옥소-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(부분입체이성질체 혼합물) 1d
조질 화합물 1c(14 g, 57.3 mmol)를 메탄올 600 mL에 용해시키고, 반응 용액에 탄소 촉매 상 10% 팔라듐(습식)(14 g)을 첨가하고, 수소로 3회 퍼지하고, 48시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 조질 표제 화합물 1d(10 g, 수율: 94.6%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 185.2 [M+1].
단계 4
8-(tert-부틸) 2-메틸 (±)-rel-(1R,2R,5S)-4-옥소-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디포르메이트 1e
조질 화합물 1d(10 g, 54.2 mmol)를 디클로로메탄 300 mL에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 트리에틸아민(16 g, 158.12 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(11 g, 50.4 mmol, Shanghai Accela)를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1e(3.3 g, 수율: 21.3%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 285.2 [M+1].
HPLC 분석: 체류 시간: 1.02분; 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: ACQUITY UPLC®BEH, C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상: 물(10 mM 중탄산암모늄), 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 10%-95%).
단계 5
8-(tert-부틸) 2-메틸 (±)-rel-(1R,2R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디포르메이트 1f
화합물 1e(400 mg, 1.4 mmol)를 테트라하이드로푸란 2 mL에 용해시키고, 반응 용액에 테트라하이드로푸란 중 2 M 보란 디메틸술파이드 착체 3.5 mL를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 메탄올을 첨가하여 반응물을 급랭시킨 다음, 50℃에서 14시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1f(176 mg, 수율: 46.2%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 271.2 [M+1].
단계 6
Tert-부틸 (±)-rel-(1R,2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 1g
화합물 1f(1 g, 3.69 μmol)를 테트라하이드로푸란 15 mL에 용해시키고, 반응 용액에 수소화알루미늄리튬의 1 M 테트라하이드로푸란 용액 4.4 mL를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 0.2 mL, 15% 수산화나트륨 수용액 0.2 mL, 물 0.4 mL 및 무수 황산나트륨을 순차적으로 첨가하고, 10분 동안 교반하고 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 1g(430 mg, 수율: 47.9%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 243.1 [M+1].
단계 7
Tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로니코티네이트 1i
4-아미노-2,6-디클로로피리딘 1h(1 g, 6.13 mmol, Shanghai Bide)를 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 테트라하이드로푸란 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 15 mL를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.3 g, 15.1 mmol)를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 1i(500 mg, 수율: 22.5%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 363.1 [M+1].
단계 8
Tert-부틸 4-아미노-2,6-디클로로니코티네이트 1j
화합물 1i(300 mg, 825.9 μmol)를 아세토니트릴(8 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 0.35 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 빙욕 하에 4 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 중성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 1j(62 mg, 수율: 28.5%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 363.1 [M+1].
단계 9
Tert-부틸 2,6-디클로로-4-(3-(2,2,2-트리클로로아세틸)우레이도)니코티네이트 1k
조질 화합물 1j(240 mg, 912.13 μmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 트리클로로아세틸이소시아네이트(260 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 1k(411 mg, 수율: 99.7%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 449.9 [M+1].
단계 10
5,7-디클로로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올 1l
조질 화합물 1k(410 mg, 913 μmol)를 7 M 메탄올성 암모니아(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물에 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과하고, 필터 케익을 건조시켜 조질 표제 화합물 1l(200 mg, 수율: 94.3%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 232.1 [M+1].
단계 11
2,4,5,7-테트라클로로피리도[4,3-d]피리미딘 1m
조질 화합물 1l(150 mg, 646.4 μmol)을 옥시염화인(3 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(420 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 1m(170 mg, 수율: 97.7%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 267.8 [M+1].
단계 12
Tert-부틸 (±)-rel-(5aR,6R,9S)-2,12-디클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 1n
화합물 1m(104 mg, 386.7 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(750 mg, 5.8 mmol)을 디클로로메탄 7 mL에 용해시키고, 반응 용액에 1g(45 mg, 185.7 mmol)를 -40℃에서 첨가하고, 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1n(30 mg, 수율: 39.3%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 474.2 [M+1].
단계 13
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 1o-1
및
tert-부틸 (5aR,6R,9S)-2-클로로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 1o-2의 부분입체이성질체 혼합물
화합물 1n(30 mg, 68.4 μmol)을 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(22 mg, 138.1 μmol, WuXi AppTec), 테트라하이드로푸란 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 0.1 mL 및 4A 분자체(300 mg)를 첨가하고, 90℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1o-1 및 1o-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(14 mg, 수율: 36.4%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 561.2 [M+1].
단계 14
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 1p-1
및
tert-부틸 (5aR,6R,9S)-2-(8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 1p-2의 부분입체이성질체 혼합물
화합물 1o-1 및 1o-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(20 mg, 35.6 μmol), 2-(8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(24 mg, 72.2 μmol, 특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 522 페이지의 실시예 282에 개시된 방법을 사용하여 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6 mg, 5.19 μmol, adamas) 및 탄산세슘(58 mg, 178 μmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(V:V = 5:1) 3 mL에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1p-1 및 1p-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(5 mg, 수율: 19.2%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 731.2 [M+1].
단계 15
5-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 1-p1
및
5-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 1-p2의 부분입체이성질체 혼합물
화합물 1p-1 및 1p-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(5 mg, 6.8 μmol)을 에틸 아세테이트(1 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 0.5 mL를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 38%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 1-p1 및 1-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(1 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 587.2 [M+1].
HPLC 분석: 체류 시간: 1.12분; 순도: 96.3%(크로마토그래피 컬럼: ACQUITY UPLC®BEH, C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상: 물(10 mM 중탄산암모늄), 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 10%-95%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.57(dd, 1H), 7.39(tt, 1H), 7.29 - 7.25(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(ddd, 1H), 5.38(dd, 1H), 4.51 - 4.44(m, 1H), 4.31(t, 1H), 4.23(t, 1H), 4.14(s, 1H), 3.75(s, 1H), 3.67(d, 1H), 3.49 - 3.45(m, 1H), 3.26 - 3.18(m, 2H), 3.06(s, 1H), 2.36 - 1.84(m, 12H), 1.62(s, 1H).
실시예 2
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 2-p1
및
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 2-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
실시예 1의 합성 경로를 사용하여, 단계 14의 출발 물질 2-(8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 111 페이지의 중간체 21에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)으로 대체하여 표제 화합물 2-p1 및 2-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(0.81 mg, 수율: 7.18%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 597.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.60(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.05(s, 1H), 5.36(t, 1H), 4.47(d, 2H), 4.33 - 4.10(m, 5H), 3.76 - 3.68(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.19(t, 2H), 2.80(t, 1H), 2.56 - 2.24(m, 4H), 1.99 - 1.79(m, 5H), 1.63(t, 3H).
실시예 3
5-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 3-p1
5-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 3-p2
단계 1
2,6-디클로로-3-플루오로피리딘-4-아민 3a
화합물 1h(5 g, 30.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 20 mL 및 아세토니트릴 20 mL에 용해시키고, 반응 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(13 g, 36.8 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3a(2.2 g, 수율: 39.6%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 180.9 [M+1].
단계 2
5-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 3-p1
5-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 3-p2
실시예 1의 합성 경로를 사용하여, 단계 7의 출발 물질 화합물 1h를 화합물 3a로 대체하여 표제 화합물 3-p1 및 3-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(20 mg, 수율: 32.1%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 605.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.57(dd, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.59(d, 4H), 4.15(d, 1H), 3.73(s, 1H), 3.64(d, 1H), 3.46(q, 1H), 3.05(br, 1H), 2.37(d, 1H), 2.28(s, 1H), 2.20(dd, 2H), 2.05 - 2.00(m, 2H), 1.95 - 1.83(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.15 - 1.10(m, 3H).
화합물 3-p1 및 3-p2의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리(Shimadzu LC-20AP, 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올), 구배 비율: A:B: 30:70, 유속: 30 mL/분)에 적용하여 표제 화합물 3-p1(6 mg, 수율: 9.6%) 및 3-p2(5 mg, 수율: 8.0%)를 수득하였다.
단일 배열 화합물(더 짧은 체류 시간) 3-p2:(5 mg, 수율: 8.0%).
MS m/z(ESI): 605.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 8.52분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.57(dd, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.59(d, 4H), 4.15(d, 1H), 3.73(s, 1H), 3.64(d, 1H), 3.46(q, 1H), 3.05(br, 1H), 2.37(d, 1H), 2.28(s, 1H), 2.20(dd, 2H), 2.05 - 2.00(m, 2H), 1.95 - 1.83(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.15 - 1.10(m, 3H).
단일 배열 화합물(더 긴 체류 시간) 3-p1:(6 mg, 수율: 9.6%).
MS m/z(ESI): 605.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 11.45분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.56(dd, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18 - 7.08(d, 1H), 6.99 - 6.87(m, 1H), 5.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.59(d, 4H), 4.15(d, 1H), 3.73(s, 1H), 3.64(d, 1H), 3.46(q, 1H), 3.05(br, 1H), 2.37(d, 1H), 2.28(s, 1H), 2.20(dd, 2H), 2.05 - 2.00(m, 2H), 1.95 - 1.83(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.15 - 1.10(m, 3H).
실시예 4
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 4-p1
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 4-p2
단계 1
Tert-부틸 (±)-rel-(1R,2R,5S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 4a
화합물 1g(8.8 g, 36.3 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(16 g, 106.1558 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(4 g, 32.4739 mmol)을 디클로로메탄 200 mL에 용해시키고, 반응 용액에 트리에틸아민(15 g, 148.23 mmol, 21.4286 mL)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4a(8 g, 수율: 61.7%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 357.1 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 4b
화합물 3a(1.8 g, 9.94 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 테트라하이드로푸란 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 20 mL를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.5 g, 29.7 mmol)를 첨가하고, 14시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 정제하여 표제 화합물 4b(1 g, 수율: 26.3%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 381.1 [M+1].
단계 3
Tert-부틸 4-아미노-2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 4c
화합물 4b(1 g, 2.62 mmol)를 에틸 아세테이트(8 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 3 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 빙욕 하에 4 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 중성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 정제하여 조질 표제 화합물 4c(500 mg, 수율: 67.8%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 281.1 [M+1].
단계 4
Tert-부틸 2,6-디클로로-5-플루오로-4-(3-(2,2,2-트리클로로아세틸)우레이도)니코티네이트 4d
조질 화합물 4c(500 mg, 1.77 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 트리클로로아세틸이소시아네이트(670 mg, 3.55 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 4d(835 mg, 수율: 99.7%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 467.9 [M+1].
단계 5
5,7-디클로로-8-플루오로-피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올 4e
조질 화합물 4d(835 mg, 1.77 mmol)를 7 M 메탄올성 암모니아(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물에 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과하고, 필터 케익을 건조시켜 조질 표제 화합물 4e(400 mg, 수율: 89.9%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 249.9 [M+1].
단계 6
2,4,5,7-테트라클로로-8-플루오로-피리도[4,3-d]피리미딘 4f
조질 화합물 4e(300 mg, 1.19 mmol)를 옥시염화인(6 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(800 mg, 6.19 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 4f(344 mg, 수율: 97.7%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 285.8 [M+1].
단계 7
Tert-부틸 (±)-rel-(1R,2R,5S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2,5,7-트리클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 4g
화합물 4f(1.0 g, 3.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.9 g, 6.9 mmol)을 디클로로메탄 15 mL에 용해시키고, 반응 용액에 4a(1.25 g, 3.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 되돌리고 16시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 정제하여 조질 표제 화합물 4g(1.56 g, 수율: 73.7%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 606.2 [M+1].
단계 8
tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5,7-디클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 4h-1
및
tert-부틸 (1R,2R,5S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5,7-디클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 4h-2의 부분입체이성질체 혼합물
화합물 4g(1.4 g, 2.3 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(650 mg, 4.08 mmol, WuXi AppTec), N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 g, 11.6 mmol) 및 4A 분자체(1.4 g)를 첨가하고, 105℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 4h-1 및 4h-2의 부분입체이성질체 혼합물(1.68 g, 수율: 99.8%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 729.2 [M+1].
단계 9
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 4i-1
및
tert-부틸 (5aR,6R,9S)-2-클로로-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 4i-2의 부분입체이성질체 혼합물
조질 화합물 4h-1 및 4h-2의 부분입체이성질체 혼합물(1.68 g, 2.3mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.59 g, 11.51 mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 정제하여 표제 화합물 4i-1 및 4i-2의 부분입체이성질체 혼합물(1.0 g, 수율: 75.0%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 579.2 [M+1].
단계 10
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 4j-1
및
tert-부틸 (5aR,6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 4j-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
화합물 4i-1 및 4i-2의 부분입체이성질체 혼합물(1.9 g, 3.28 mmol), 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.5 g, 4.38 mmol, 특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 111 페이지의 중간체 21에 개시된 방법을 사용하여 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.16 g, 1 mmol, adamas) 및 탄산세슘(4.7 g, 14.4 mmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(V:V = 5:1) 36 mL에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 4j-1 및 4j-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(2.5 g, 수율: 100%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 759.2 [M+1].
단계 11
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 4-p1
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 4-p2
조질 화합물 4j-1 및 4j-2의 부분입체이성질체 혼합물(2.4 g, 3.16 mol)을 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 17 mL를 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 38%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 4-p1 및 4-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(620 mg, 수율: 32.6%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 615.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.63(d, 1H), 7.37(q, 1H), 7.29(q, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.08(t, 1H), 5.48 - 5.29(m, 2H), 4.55 - 4.28(m, 4H), 4.17(dd, 1H), 3.84 - 3.75(m, 1H), 3.70(t, 1H), 3.47(q, 1H), 3.31 - 3.07(m, 3H), 2.57 - 2.17(m, 5H), 2.15 - 1.79(m, 7H), 1.63(t, 1H), 1.08 - 0.87(m, 3H).
화합물 4-p1 및 4-p2의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리(Shimadzu LC-20AP, 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올(MeOH 중 0.1% 7 M NH3)), 구배 비율: A:B: 30:70, 유속: 30 mL/분)에 적용하여 표제 화합물 4-p1(50 mg, 수율: 35.7%) 및 4-p2(50 mg, 수율: 35.7%)를 수득하였다.
단일 배열 화합물(더 짧은 체류 시간) 4-p2:(50 mg, 수율: 35.7%).
MS m/z(ESI): 615.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 9.85분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.61 - 7.59(m, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.26 - 7.25(m, 1H), 7.18 - 7.13(m 1H), 7.05 - 6.95(m, 1H), 5.37 - 5.22(m, 2H), 5.09 - 5.00(m, 1H), 4.61 - 4.56(m, 1H), 4.49 - 4.41(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.24 - 4.18(m, 1H), 4.16 - 4.09(m, 1H), 3.72(dd, 1H), 3.62(dd, 1H), 3.27 - 3.17(m, 3H), 3.01(td, 1H), 2.48(dt, 1H), 2.40 - 2.10(m, 5H), 1.99(td, 2H), 1.94 - 1.75(m, 4H), 0.99 - 0.88 m, 3H).
단일 배열 화합물(더 긴 체류 시간) 4-p1:(50 mg, 수율: 35.7%).
MS m/z(ESI): 615.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 16.0분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.61 - 7.59(m, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.26 - 7.25(m, 1H), 7.18 - 7.13(m 1H), 7.05 - 6.94(m, 1H), 5.36 - 5.33(m, 2H), 5.10 - 5.01(m, 1H), 4.61 - 4.56(m, 1H), 4.49 - 4.41(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.24 - 4.22(m, 1H), 4.16 - 4.10(m, 1H), 3.73 - 3.72(m, 1H), 3.64 - 3.61(m, 1H), 3.26 - 3.20(m, 3H), 3.04 - 2.99(m, 1H), 2.48(dt, 1H), 2.38 - 2.17(m, 5H), 2.03 - 1.96(m, 2H), 1.93 - 1.78(m, 4H), 0.99 - 0.88 m, 3H).
실시예 5
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 5-p1
및
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 5-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
실시예 4의 단계 8에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 8의 출발 물질 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올을 ((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(특허 출원 "WO2020/146613" 명세서 132 페이지의 중간체 B-21에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)로 대체하여 표제 화합물 5-p1 및 5-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 615.2 [M+1].
실시예 6
3-클로로-4-사이클로프로필-5-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)페놀 6-p1
3-클로로-4-사이클로프로필-5-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)페놀 6-p2
단계 1
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(3-클로로-2-사이클로프로필-5-(메톡시메톡시)페닐)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 6a-1
및
tert-부틸 (5aR,6R,9S)-2-(3-클로로-2-사이클로프로필-5-(메톡시메톡시)페닐)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 6a-2의 부분입체이성질체 혼합물
화합물 4i-1 및 4i-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(190 mg, 328 μmol), 2-(3-클로로-2-사이클로프로필-5-(메톡시메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(144.4 mg, 426 μmol, 특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 526 페이지의 실시예 283에 개시된 방법을 사용하여 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(75.8 mg, 65.6 μmol, adamas) 및 탄산세슘(320.7 mg, 984 μmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(V:V = 5:1) 10 mL에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 6a-1 및 6a-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(240 mg, 수율: 97.1%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 755.2 [M+1].
단계 2
3-클로로-4-사이클로프로필-5-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)페놀 6-p1
3-클로로-4-사이클로프로필-5-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)페놀 6-p2
조질 화합물 6a-1 및 6a-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(240 mg, 327 μmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 2 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 38%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 6-p1 및 6-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(75 mg, 수율: 37.6%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 611.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 6.96(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.28(s, 1H), 5.06(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.14(d, 1H), 3.74(d, 1H), 3.65(s, 1H), 3.24(dd, 5H), 3.08 - 3.01(m, 1H), 2.41 - 2.32(m, 1H), 2.32 - 2.19(m, 2H), 2.16(d, 1H), 2.02(m, 3H), 1.92(dd, 4H), 1.86 - 1.82(m, 2H).
화합물 6-p1 및 6-p2의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리(Shimadzu LC-20AP, 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올(MeOH 중 0.1% 7 M NH3)), 구배 비율: A:B: 30:70, 유속: 30 mL/분)에 적용하여 표제 화합물 6-p1(26 mg, 수율: 13%) 및 6-p2(32 mg, 수율: 16%)를 수득하였다.
단일 배열 화합물(더 짧은 체류 시간) 6-p2:(32 mg, 수율: 16%).
MS m/z(ESI): 611.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 5.74분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 6.96(d, 1H), 6.77(d, 1H), 5.39(d, 1H), 5.28(s, 1H), 5.06(dd, 1H), 4.61(dd, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.32(d, 1H), 4.23(d, 1H), 4.14(d, 1H), 3.74(dd, 1H), 3.68 - 3.63(m, 1H), 3.25(tq, 5H), 3.05(td, 1H), 2.40 - 2.11(m, 4H), 2.07 - 1.74(m, 9H).
단일 배열 화합물(더 긴 체류 시간) 6-p1:(26 mg, 수율: 13%).
MS m/z(ESI): 611.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 9.9분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 6.96(d, 1H), 6.77(d, 1H), 5.39(s, 1H), 5.28(s, 1H), 5.07(dd, 1H), 4.63 - 4.59(m, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.31(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.15(dd, 1H), 3.74(d, 1H), 3.66(dd, 1H), 3.32 - 3.17(m, 5H), 3.05(dt, 1H), 2.40 - 2.12(m, 4H), 2.08 - 1.76(m, 9H).
실시예 7
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 7-p1
및
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 7-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
실시예 4의 단계 8에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 8의 출발 물질 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올을 (헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올(WuXi AppTec)로 대체하여 표제 화합물 7-p1 및 7-p2의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 597.2 [M+1].
실시예 8
5,6-디플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 8-p1
5,6-디플루오로-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 8-p2
실시예 4의 단계 10에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 10의 출발 물질 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(7,8-디플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 437 페이지의 실시예 246에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)으로 대체하여 표제 화합물 8-p1 및 8-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(40 mg, 수율: 37.9%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 623.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.56(dd, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18 - 7.08(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.59(d, 4H), 4.15(d, 1H), 3.73(s, 1H), 3.64(d, 1H), 3.46(q, 1H), 3.05(br, 1H), 2.37(d, 1H), 2.28(s, 1H), 2.20(dd, 2H), 2.05 - 2.00(m, 2H), 1.95 - 1.83(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.15 - 1.10(m, 3H).
화합물 8-p1 및 8-p2의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리(Shimadzu LC-20AP, 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올(MeOH 중 0.1% 7 M NH3)), 구배 비율: A:B: 40:60, 유속: 30 mL/분)에 적용하여 표제 화합물 8-p1(16 mg, 수율: 15.1%) 및 8-p2(19 mg, 수율: 17.9%)를 수득하였다.
단일 배열 화합물(더 짧은 체류 시간) 8-p2:(19 mg, 수율: 17.9%).
MS m/z(ESI): 623.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 6.95분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.56(dd, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18 - 7.08(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.59(d, 4H), 4.15(d, 1H), 3.73(s, 1H), 3.64(d, 1H), 3.46(q, 1H), 3.05(br, 1H), 2.37(d, 1H), 2.28(s, 1H), 2.20(dd, 2H), 2.05 - 2.00(m, 2H), 1.95 - 1.83(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.15 - 1.10(m, 3H).
단일 배열 화합물(더 긴 체류 시간) 8-p1:(16 mg, 수율: 17.9%).
MS m/z(ESI): 623.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 9.86분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.58(dd, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18 - 7.08(d, 1H), 5.39(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.59(d, 4H), 4.15(d, 1H), 3.73(s, 1H), 3.64(d, 1H), 3.46(q, 1H), 3.05(br, 1H), 2.37(d, 1H), 2.28(s, 1H), 2.20(dd, 2H), 2.05 - 2.00(m, 2H), 1.95 - 1.83(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.15 - 1.10(m, 3H).
실시예 9
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 9-p1
5-에틸-6-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 9-p2
단계 1
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 9a-1
및
tert-부틸 (5aR,6R,9S)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 9a-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
화합물 4i-1 및 4i-2의 부분입체이성질체 혼합물(300 mg, 518.1 μmol), 2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(280 mg, 777.2 μmol, 특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 104 페이지의 중간체 18에 개시된 방법을 사용하여 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(120 mg, 103.8 μmol) 및 탄산세슘(506 mg, 1.55 mmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(V:V = 5:1) 6 mL에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 9a-1 및 9a-2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(400 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 777.2 [M+1].
단계 2
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 9-p1
5-에틸-6-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 9-p2
조질 화합물 9a-1 및 9a-2의 부분입체이성질체 혼합물(160 mg, 205.9 μmol)을 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 1 mL를 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 38%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 9-p1 및 9-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(10 mg, 수율: 7.2%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 633.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 5.38 - 5.35(m, 2H), 5.11 - 5.03(m, 1H), 4.64 - 4.59(m, 1H), 4.52 - 4.46(m, 1H), 4.34 - 4.29(m, 1H), 4.25(dd, 1H), 4.18 - 4.12(m, 1H), 3.74(br, 1H), 3.65(br, 1H), 3.26 - 3.23(m, 3H), 3.05 - 3.01(m, 1H), 2.61 - 1.81(m, 12H), 0.94 - 0.82(m, 3H).
화합물 9-p1 및 9-p2의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리(Shimadzu LC-20AP, 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올(MeOH 중 0.1% 7 M NH3)), 구배 비율: A:B: 40:60, 유속: 30 mL/분)에 적용하여 표제 화합물 9-p1(26 mg, 수율: 43.3%) 및 9-p2(26 mg, 수율: 43.3%)를 수득하였다.
단일 배열 화합물(더 짧은 체류 시간) 9-p2:(26 mg, 수율: 43.3%).
MS m/z(ESI): 633.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 7.89분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 5.38 - 5.27(m, 2H), 5.11 - 5.03(m, 1H), 4.64 - 4.59(m, 1H), 4.52 - 4.44(m, 1H), 4.33(d, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.18 - 4.12(m, 1H), 3.75(br, 1H), 3.66(br, 1H), 3.27 - 3.18(m, 3H), 3.05 - 3.03(m, 1H), 2.60 - 1.81(m, 12H), 0.93 - 0.82(m, 3H).
단일 배열 화합물(더 긴 체류 시간) 9-p1:(26 mg, 수율: 43.3%).
MS m/z(ESI): 633.2 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 13.8분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 에탄올(0.2% 디에틸아민 함유), 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 5.38 - 5.35(m, 2H), 5.11 - 5.03(m, 1H), 4.64 - 4.59(m, 1H), 4.52 - 4.46(m, 1H), 4.34 - 4.29(m, 1H), 4.25(dd, 1H), 4.18 - 4.12(m, 1H), 3.74(br, 1H), 3.65(br, 1H), 3.26 - 3.23(m, 3H), 3.05 - 3.01(m, 1H), 2.61 - 1.81(m, 12H), 0.94 - 0.82 m, 3H).
실시예 10
5-에티닐-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 10-p1
및
5-에티닐-6-플루오로-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 10-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
실시예 4의 단계 10에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 10의 출발 물질 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 ((2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에티닐)트리이소프로필실란(특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 96 페이지의 중간체 15에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)으로 대체하여 표제 화합물 10-p1 및 10-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(2 mg, 수율: 3.5%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 629.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.93(dd, 1H), 7.86(s, 1H), 7.41(t, 1H), 7.27(s, 1H), 5.40 - 5.22(m, 2H), 4.78(d, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.06 - 3.99(m, 2H), 3.62 - 3.53(m, 2H), 3.20 - 3.03(m, 4H), 2.89 - 2.81(m, 1H), 2.20 - 1.96(m, 4H), 1.90 - 1.52(m, 9H), 0.94(t, 3H).
실시예 11
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)나프탈렌-2-올 11-p1
및
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)나프탈렌-2-올 11-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
단계 1
메틸 2-아미노-4-브로모-3,6-디플루오로벤조에이트 11b
2-아미노-4-브로모-3,6-디플루오로벤조산 11a(9 g, 35.71 mmol, 특허 출원 "WO2018206539 A1" 명세서 110 페이지에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)를 디클로로메탄(100 mL) 및 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 n-헥산 중 2 M 트리메틸실릴 디아조메탄 35.71 mL를 적가한 다음, 적가가 완료된 후 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 정제하여 표제 화합물 11b(6.8 g, 수율: 71.5%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 265.9 [M+1].
단계 2
메틸 4-브로모-3,6-디플루오로-2-(3-(2,2,2-트리클로로아세틸)우레이도)벤조에이트 11c
화합물 11b(2 g, 7.51 mmol)를 용매 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(1.42 g, 7.5373 mmol, Jiangsu Aikon)를 나누어 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 11c(3.4 g, 수율: 99%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 452.9 [M+1].
단계 3
7-브로모-5,8-디플루오로퀴나졸린-2,4-디올 11d
조질 화합물 11c(3.4 g, 7.48 mmol)를 7 M 메탄올성 암모니아 30 mL에 용해시키고, 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 메틸 tert-부틸 에테르 20 mL를 첨가하고 슬러리화하고, 여과하고, 필터 케익을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고 건조시켜 조질 표제 화합물 11d(2 g, 수율: 96.4%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 276.9 [M+1].
단계 4
7-브로모-2,4-디클로로-5,8-디플루오로퀴나졸린 11e
화합물 11d(500 mg, 1.80 mmol)를 용매 옥시염화인(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 11e(500 mg, 수율: 88.2%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 312.9 [M+1].
단계 5
5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)나프탈렌-2-올 11-p1
및
5-에틸-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)나프탈렌-2-올 11-p2의 부분입체이성질체 혼합물
실시예 4의 단계 7에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 7의 출발 화합물 4f를 화합물 11e로 대체하여 표제 화합물 11-p1 및 11-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(5 mg, 수율: 15.4%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 614.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.35(td, 1H), 7.24(dt, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 6.84 - 6.80(m, 1H), 5.45 - 5.35(m, 2H), 5.18 - 5.09(m, 1H), 4.58 - 4.49(m, 1H), 4.45 - 4.40(m, 1H), 4.38 - 4.29(m, 2H), 4.19 - 4.10(m, 1H), 3.76(s, 1H), 3.65 - 3.60(m, 1H), 3.52 - 3.40(m, 2H), 3.29 - 3.15(m, 2H), 2.56 - 1.79(m, 12H), 0.97 - 0.86(m, 3H).
실시예 12
5-에틸-4-((5aR,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 12-p1
5-에틸-4-((5aS,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 12-p2
단계 1
8-(tert-부틸) 2-메틸 (±)-rel-(1R,2S,5S)-4-옥소-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디포르메이트 12a
조질 화합물 1d(10 g, 54.2 mmol)를 디클로로메탄 300 mL에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 트리에틸아민(16 g, 158.12 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(11 g, 50.4 mmol, Shanghai Accela)를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12a(1.6 g, 수율: 10.3%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 285.2 [M+1].
HPLC 분석: 체류 시간: 0.94분; 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: ACQUITY UPLC®BEH, C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상: 물(10 mM 중탄산암모늄), 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 10%-95%).
단계 2
Tert-부틸 (±)-rel-(1R,2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 12b
화합물 12a(3.15 g, 11.09 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 수소화알루미늄리튬(1.05 g, 31 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 물 1.7 mL 및 15% 수산화나트륨 수용액 1.7 mL를 순차적으로 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 무수 황산나트륨을 첨가하고 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 12b(2.6 g, 수율: 96.6%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 243.2 [M+1].
단계 3
5-에틸-4-((5aR,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 12-p1
5-에틸-4-((5aS,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 12-p2
실시예 4의 단계 1에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 1의 출발 화합물 1g를 화합물 12b로 대체하여 표제 화합물 12-p1 및 12-p2(3 mg, 3 mg, 수율: 37%, 37%)를 수득하였다.
단일 배열 화합물(더 짧은 체류 시간):(3 mg, 수율: 37%).
MS m/z(ESI): 615.2 [M+1].
HPLC 분석: 체류 시간: 1.24분; 순도: 90%(크로마토그래피 컬럼: ACQUITY UPLC®BEH, C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상: 물(10 mM 중탄산암모늄), 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 10%-95%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.63(d, 1H), 7.40 - 7.35(m, 1H), 7.30 - 7.28(m, 1H), 7.21 - 7.16(m, 1H), 7.12 - 6.95(m, 1H), 5.47(d, 1H), 5.36(t, 1H), 5.15 - 5.07(m, 1H), 4.69 - 4.44(m, 3H), 4.23(d, 1H), 3.92 - 3.76(m, 2H), 3.62(br, 2H),2.62 - 2.27(m, 7H), 2.24 - 1.85(m, 8H), 0.95 - 0.88(m, 3H).
단일 배열 화합물(더 긴 체류 시간):(3 mg, 수율: 37%).
MS m/z(ESI): 615.2 [M+1].
HPLC 분석: 체류 시간: 1.28분; 순도: 90%(크로마토그래피 컬럼: ACQUITY UPLC®BEH, C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상: 물(10 mM 중탄산암모늄), 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 10%-95%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.63(d, 1H), 7.38(td, 1H), 7.29(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.12 - 6.95(m, 1H), 5.52(d, 1H), 5.36(t, 1H), 4.67 - 4.53(m, 4H), 4.44(t, 1H), 3.98 - 3.67(m, 6H), 2.55 - 2.42(m, 2H), 2.40 - 2.34(m, 1H), 2.30 - 2.28(m, 2H), 2.21 - 2.03(m, 2H), 2.02 - 18.4(m, 3H), 1.05 - 0.89(m, 6H).
실시예 13
5-에티닐-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 13-p1
및
5-에티닐-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 13-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물
실시예 4의 단계 10에서 단계 11까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 10의 출발 물질 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 트리이소프로필((6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에티닐)실란(특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 103 페이지의 중간체 17에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)으로 대체하여 표제 화합물 13-p1 및 13-p2의 부분입체이성질체(1:1) 혼합물(8 mg, 수율: 14.1%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 611.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.63(d, 1H), 7.37(q, 1H), 7.29(q, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.08(t, 1H), 5.40 - 5.22(m, 2H), 4.78(d, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.06 - 3.99(m, 2H), 3.62 - 3.53(m, 2H), 3.20 - 3.03(m, 4H), 2.89 - 2.81(m, 1H), 2.20 - 1.96(m, 4H), 1.90 - 1.52(m, 6H), 0.94(t, 3H).
실시예 14
3-클로로-5-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀 14-p1
단계 1
tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 4i-1의 부분입체이성질체 혼합물
화합물 4i-1 및 4i-2의 부분입체이성질체 혼합물(29.6 g, 51.1 mmol)을 키랄 분리(Waters SFC 150, 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®IC, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 에탄올, 구배 비율: A:B: 45:55, 유속: 110 mL/분)에 적용하여 표제 화합물 4i-1(7.8 g, 수율: 26.3%)을 수득하였다.
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 3.199분, 순도: 99%(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK®OZ, 100 x 3 mm, 3 μm; 이동상: 초임계 CO2 및 에탄올(0.1% 디에틸아민 함유), 유속: 2.0 mL/분).
단계 2
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(3-클로로-5-(메톡시메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 14a-1
화합물 4i-1(60 mg, 103.6 μmol), 2-(3-클로로-2-트리플루오로메틸-5-(메톡시메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(75 mg, 204.6 μmol, 특허 출원 "WO2021/041671" 명세서 530 페이지의 실시예 284에 개시된 방법을 사용하여 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(24 mg, 10.7 μmol, adamas) 및 탄산세슘(101 mg, 309.9 μmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(V:V = 5:1) 3 mL에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 14a-1(81 mg, 수율: 99%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 783.2 [M+1].
단계 3
3-클로로-5-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀 14-p1
위에 기재된 단계 2의 생성물 조질 화합물 14a-1(80 mg, 102.1 μmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 0.5 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 38%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 14-p1(26 mg, 수율: 39.8%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 639.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.11(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.44 - 5.26(m, 1H), 5.06(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.33(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.14(s, 1H), 3.74(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.22(d, 1H), 3.07(d, 1H), 2.44 - 2.12(m, 4H), 2.04(dq, 3H), 1.89(ddd, 6H).
실시예 15
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 15
단계 1
메틸 (R)-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 15b
메틸 (R)-2-피롤리돈-5-포르메이트 15a(20 g, 139.7 mmol, Shanghai Bide) 및 디메틸 술페이트(22.1 g, 175.2 mmol)를 혼합하고 60℃에서 22시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙욕 하에 트리에틸아민(20 g) 및 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)의 용액에 부었다. 생성된 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(60 mL x 6)로 추출한 다음 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 15b(16.3 g, 수율: 74.2%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 158.1 [M+1].
단계 2
메틸 (R)-5-(2-메톡시-1-니트로-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-2-카르복실레이트 15c
조질 화합물 15b(16.3 g, 103.7 mmol) 및 메틸 니트로아세테이트(13.6 g, 114.2 mmol, Shanghai Accela)를 혼합하고, 60℃로 가열하고 24시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15c(8.37 g, 수율: 33%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 245.1 [M+1].
단계 3
메틸 (1S,2S,5R)-4-옥소-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 15d
화합물 15c(7.5 g, 30.7 mmol)를 메탄올 150 mL에 용해시키고, 반응 용액에 탄소 촉매 상 10% 팔라듐(습식)(1.5 g)을 첨가하고, 수소로 3회 퍼지하고, 50℃로 가열하고 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케익을 메탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 15d(5.6 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 185.2 [M+1].
단계 4
8-(Tert-부틸) 2-메틸 (1S,2S,5R)-4-옥소-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트 15e
조질 화합물 15d(5.65 g, 30.4 mmol)를 디클로로메탄 60 mL에 용해시키고, 반응 용액을 빙욕 하에 트리에틸아민(6.2 g, 61.27 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.6 g, 30.24 mmol)를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15e(3 g, 수율: 34.7%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 285.2 [M+1].
단계 5
Tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 15f
화합물 15e(3 g, 10.55 mmol)를 테트라하이드로푸란 30 mL에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 테트라하이드로푸란 중 1 M 수소화알루미늄리튬 32 mL를 적가하고, 실온으로 되돌리고, 4시간 동안 교반하고, 빙욕 하에 물 1.05 mL, 15% 수산화나트륨 용액 1.05 mL 및 물 3.15 mL를 순차적으로 첨가한 다음, 실온으로 되돌리고 15분 동안 교반하고, 무수 황산마그네슘(1 g)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 15f(2.4 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 243.2 [M+1].
단계 6
Tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 15g
조질 화합물 15f(2.4 g, 9.9 mmol)를 디클로로메탄 25 mL에 용해시키고, 반응 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.48 g, 29.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(122 mg, 990 μmol)을 첨가하고, 트리에틸아민(4 g, 39.5 mmol)을 적가하고, 16시간 동안 교반하고, 물 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15g(1.95 g, 수율: 55.2%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 357.1 [M+1].
단계 7
Tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2,5,7-트리클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 15h
화합물 4f(50 g, 174 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(65 g, 503 mmol)을 디클로로메탄 75 mL에 용해시키고, 반응 용액에 -78℃에서 디클로로메탄(250 mL) 중 15g(60 g, 168.3 mmol)의 용액을 적가하고, 자연적으로 4시간 동안 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 정제하여 표제 화합물 15h(86 g, 수율: 84%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 606.2 [M+1].
단계 8
Tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5,7-디클로로-8-플루오로-2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 15i
화합물 15h(5 g, 8.23 mmol)를 1,4-디옥산(80 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판(1.3 g, 12.7 mmol, Shanghai Accela), 탄산세슘(5.4 g, 16.6 mmol) 및 4A 분자체(5 g)를 첨가하고, 110℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 15i(5.5 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 672.2 [M+1].
단계 9
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 15j
조질 화합물 15i(5.5 g, 8.2 mmol)를 테트라하이드로푸란(80 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.57 g, 24.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.33 g, 41.2 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(80 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15j(3 g, 수율: 69.7%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 522.2 [M+1].
단계 10
Tert-부틸 (5aS,6S,9R-2-클로로-1-플루오로-12-((1-(((메틸술포닐)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 15k
화합물 15j(200 mg, 344.8 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(112 mg, 866.5 μmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 메탄술포닐 클로라이드(60 mg, 523.7 μmol)를 첨가하고, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 디클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 15k(206 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 600.2 [M+1].
단계 11
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-((1-(((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 15l
조질 화합물 15k(206 mg, 343.3 μmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 L-프롤리놀(53 mg, 524 μmol, Shanghai Accela), 무수 탄산칼륨(143 mg, 1.03 mmol) 및 요오드화나트륨(103 mg, 687 μmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 15l(200 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 605.2 [M+1].
단계 12
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(1-(((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 15m
화합물 15l(100 mg, 165 μmol), 2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(84 mg, 233 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(39 mg, 33.7 μmol) 및 탄산세슘(108 mg, 331 μmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(V:V = 10:1) 11 mL에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용매 시스템 A를 전개하여 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15m(50 mg, 수율: 37.6%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 803.2 [M+1].
단계 13
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 15
화합물 15m(50 mg, 62.2 μmol)을 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 0.5 mL를 첨가하고, 온도를 유지하면서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: YMC Triart-Exrs C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 30%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 15(10 mg, 수율: 24.3%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 659.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.30(d, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.06(dd, 1H), 5.36(t, 1H), 5.06(dd, 1H), 4.78(s, 1H), 4.65 - 4.60(m, 1H), 4.48(ddd, 1H), 4.15(dd, 2H), 3.71(d, 2H), 3.57 - 3.38(m, 4H), 3.24(t, 1H), 2.51 - 2.34(m, 2H), 2.22(q, 2H), 2.03 - 1.76(m, 7H), 1.71(s, 1H), 1.62(s, 1H), 0.96 - 0.82(m, 4H), 0.67(s, 1H), 0.55(s, 1H).
실시예 16
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((R)-2-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 16
단계 1
Tert-부틸 (R)-2-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 16b
1-(Tert-부틸) 2-메틸 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 16a(543 mg, 2.39 mmol, WuXi AppTec Co. Ltd.)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 테트라하이드로푸란(24 mL) 중 1 M 수소화알루미늄리튬을 첨가하고, 2시간 동안 반응시키고, 황산나트륨 십수화물을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 16b(421 mg, 수율: 88.4%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 144.2 [M-55].
단계 2
(R)-(2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 16c
조질 화합물 16b(421 mg, 2.1 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 트리플루오로아세트산(1.68 g, 1.1 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 16c(500 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 100.2 [M+1].
단계 3
(R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤 16d
조질 화합물 16c(450 mg, 2.1 mmol)를 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 반응 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(226 mg, 2.74 mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민(1.1 g, 10.8 mmol)을 적가하고, 16시간 동안 교반하고, 물 20 mL를 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 16d(110 mg, 수율: 24.4%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 214.1 [M+1].
단계 4
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-12-((1-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 16e
실시예 15의 단계 11에서 단계 12까지의 합성 경로를 사용하여, 단계 11의 출발 물질 L-프롤리놀을 화합물 16d로 대체하여 조질 표제 화합물 16e(40 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 915.2 [M+1].
단계 5
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((R)-2-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 16
조질 화합물 16e(40 mg, 43.7 μmol)를 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 0.5 mL를 첨가하고, 온도를 유지하면서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: YMC Triart-Exrs C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 30%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 16(8 mg, 수율: 27.8%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 657.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.34 - 7.21(m, 2H), 7.06(dd, 1H), 5.95 - 5.86(m, 1H), 5.79(d, 1H), 5.08(dd, 1H), 4.81(s, 1H), 4.62(dd, 1H), 4.49(ddd, 1H), 4.17(dd, 1H), 4.11(d, 2H), 3.86 - 3.66(m, 2H), 3.59(dd, 1H), 3.48(d, 2H), 3.27(d, 1H), 2.58(dt, 1H), 2.48(p, 1H), 2.22(dt, 1H), 2.05(d, 1H), 2.01 - 1.79(m, 4H), 1.62(t, 1H), 0.96 - 0.82(m, 3H), 0.75(s, 2H), 0.68(d, 1H), 0.56(d, 1H).
실시예 17
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 17
실시예 15의 합성 경로를 사용하여, 단계 11의 출발 물질 L-프롤리놀을 D-프롤리놀로 대체하여 표제 화합물 17(10 mg, 수율: 24.3%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 659.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.67 - 7.65(m, 1H), 7.30 - 7.24(m, 2H), 7.11(s, 1H),7.02(s, 1H), 5.05 - 5.01(m, 1H), 4.75 - 4.73(m, 1H), 4.63 - 4.59(m, 1H), 4.48 - 4.46(m, 1H), 4.17 - 4.13(m, 2H), 3.76 - 3.74(m, 1H), 3.65 - 3.64(m, 1H), 3.57 - 3.54(m, 1H), 3.47 - 3.39(m, 3H), 3.36 - 3.23(m, 1H), 2.70 - 2.68(m, 1H), 2.60 - 2.47(m, 2H), 2.45 - 2.10(m, 2H), 2.05 - 1.78(m, 7H), 1.74 - 1.69(m, 1H), 0.94 - 0.91(m, 1H), 0.86 - 0.84(m, 2H), 0.74 - 0.71(m, 2H), 0.63 - 0.65(m, 1H), 0.56 - 0.53(m, 1H).
실시예 18
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((S)-2-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 18
단계 1
Tert-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 18a
1-(Tert-부틸) 2-메틸 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 18a(520 mg, 2.28 mmol, WuXi AppTec Co. Ltd.)를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 테트라하이드로푸란(24 mL) 중 1 M 수소화알루미늄리튬을 첨가하고, 2시간 동안 반응시키고, 황산나트륨 십수화물을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 18b(421 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 144.2 [M-55].
단계 2
(S)-(2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 18c
조질 화합물 18b(162 mg, 813 μmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 트리플루오로아세트산(1 g, 8.77 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 18c(260 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 100.2 [M+1].
단계 3
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((S)-2-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 18
실시예 15의 합성 경로를 사용하여, 단계 11의 출발 물질 L-프롤리놀을 화합물 18c로 대체하여 표제 화합물 18(2 mg, 수율: 12.1%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 657.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.70 - 7.63(m, 1H), 7.31 - 7.21(m, 2H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 5.90 - 5.84(m, 1H), 5.77(d, 1H), 5.11 - 5.04(m, 1H), 4.83 - 4.79(m, 1H), 4.61(d, 1H), 4.48(td, 1H), 4.15(dd, 1H), 4.09(d, 1H), 4.00(d, 1H), 3.76(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.64 - 3.54(m, 2H), 3.45(d, 1H), 3.25(d, 1H), 2.49(dd, 2H), 2.21(t, 2H), 2.05(s, 1H), 1.87(d, 4H), 1.63(d, 1H), 0.92 - 085(m, 3H), 0.71(s, 1H), 0.63(d, 1H), 0.51(d, 1H).
실시예 19
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 19
단계 1
Tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 19b
(1S,2R,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 19a(100 mg, 440 μmol, Nanjing PharmaBlock)를 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 보란-테트라하이드로푸란 착체(0.55 mL, THF 중 1 M)를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 보란-디메틸술파이드 착체(0.2 mL, THF 중 10 M)를 첨가하고, 60℃로 가열하고 1시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 19b(94 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2
((1S,2R,5R)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)메탄올 19c
조질 화합물 19b(94 mg, 440 μmol)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 무수 탄산칼륨을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 19c(30 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 114.2 [M+1].
단계 3
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 19
실시예 15의 합성 경로를 사용하여, 단계 11의 출발 물질 L-프롤리놀을 화합물 19c로 대체하여 표제 화합물 19(10 mg, 수율: 20%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 671.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(dd, 1H), 7.32 - 7.20(m, 2H), 7.06(dd, 1H), 5.15 - 4.94(m, 2H), 4.69 - 4.61(m, 1H), 4.48(td, 1H), 4.16(dd, 1H), 3.90 - 3.73(m, 2H), 3.71 - 3.59(m, 2H), 3.46(dd, 1H), 3.30 - 3.13(m, 2H), 2.68(s, 1H), 2.58(s, 1H), 2.49(dd, 1H), 2.39(s, 1H), 2.22(q, 1H), 2.01 - .71(m, 4H), 1.59(s, 3H), 1.43(d, 1H), 0.89(dt, 4H), 0.56(q, 2H), 0.39(d, 1H), 0.27(t, 1H).
실시예 20
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 20
실시예 19의 합성 경로를 사용하여, 단계 1의 출발 물질 화합물 19a를 (1S,2S,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산(Nanjing PharmaBlock)으로 대체하여 표제 화합물 19(2 mg, 수율: 12.1%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 671.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.06(dd, 1H), 5.13 - 5.01(m, 1H), 4.66 - 4.58(m, 2H), 4.54 - 4.43(m, 2H), 4.30(t, 1H), 4.16(d, 1H), 3.65 m, 4H), 3.53 - 3.43(m, 2H), 3.26(d, 2H), 2.93(m, 3H), 2.53(m, 2H), 2.27 - 2.18(m, 2H), 1.89(m, 3H), 1.63(s, 1H), 1.50 - 1.42(m, 1H), 0.99 - 0.81(m, 3H), 0.67(s, 1H), 0.51(s, 1H), 0.39(s, 1H).
실시예 21
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((1R,2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 21
실시예 19의 합성 경로를 사용하여, 단계 1의 출발 물질 화합물 19a를 (1R,2R,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산(Nanjing PharmaBlock)으로 대체하여 표제 화합물 21(2 mg, 수율: 11%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 671.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(td, 1H), 7.32 - 7.20(m, 2H), 7.06(dd, 1H), 5.07(dd, 2H), 4.66 - 4.56(m, 2H), 4.54 - 4.41(m, 2H), 4.41 - 4.34(m, 1H), 4.16(dd, 1H), 3.78(s, 1H), 3.68(s, 1H), 3.61(s, 1H), 3.47(s, 1H), 3.27(d, 1H), 2.97 - 2.85(m, 2H), 2.58(dd, 1H), 2.48(d, 1H), 2.23(dt, 2H), 2.05(s, 1H), 1.99 - 1.83(m, 3H), 1.62(s, 1H), 1.46(s, 2H), 0.89(dt, 3H), 0.67(s, 2H), 0.51(s, 1H), 0.38(s, 1H).
실시예 22
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-(((1R,2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올 22
실시예 19의 합성 경로를 사용하여, 단계 1의 출발 물질 화합물 19a를 (1R,2S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산(Nanjing PharmaBlock)으로 대체하여 표제 화합물 22(10 mg, 수율: 24.2%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 671.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.67(ddd, 1H), 7.33 - 7.20(m, 2H), 7.06(dd, 1H), 5.07(dd, 2H), 4.80(d, 1H), 4.49(td, 1H), 4.16(dd, 1H), 3.93(s, 1H), 3.79(s, 1H), 3.72 - 3.58(m, 2H), 3.47(d, 1H), 3.30 - 3.16(m, 2H), 2.69(d, 1H), 2.58(dd, 1H), 2.48(h, 2H), 2.23(dt, 1H), 2.05(d, 1H), 2.00 - 1.71(m, 4H), 1.69 - 1.55(m, 2H), 1.45(s, 1H), 0.89(dt, 4H), 0.57(d, 2H), 0.40(d, 1H), 0.29(s, 1H).
실시예 23
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-((1-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(부분입체이성질체 혼합물) 23
단계 1
(±)-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-1-일)메탄올 23b
(±)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 하이드로클로라이드 23a(100 mg, 611.2 μmol, Shanghai Accela)를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 보란-테트라하이드로푸란 착체(3 mL, THF 중 1 M)를 첨가하고, 14시간 동안 교반하고, 60℃로 가열하고 1시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 23b(70 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 114.2 [M+1].
단계 2
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((1-((1-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(부분입체이성질체 혼합물) 23
실시예 15의 합성 경로를 사용하여, 단계 11의 출발 물질 L-프롤리놀을 화합물 23b로 대체하여 표제 화합물 23(10 mg, 수율: 24.2%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 671.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.68 - 7.66(m, 1H), 7.30 - 7.26(m, 2H), 7.11(s, 1H),7.02(s, 1H),5.07 - 5.01(m, 1H),4.61 - 4.59(m, 1H), 4.48 - 4.35(m, 3H), 4.18 - 4.16(m, 1H), 3.77 - 3.76(m, 1H), 3.67 - 3.65(m, 2H), 3.57 - 3.54(m, 1H), 3.27 - 3.17(m, 3H), 2.57 - 2.46(m, 5H), 2.26 - 2.24(m, 1H),1.93 - 1.85(m, 4H), 1.35 - 1.26(m, 3H), 0.94 - 0.92(m, 2H), 0.86 - 0.83(m, 2H), 0.68 - 0.65(m, 1H), 0.51 - 0.48(m, 2H).
실시예 24
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((3-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(부분입체이성질체 혼합물) 24
단계 1
Tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2-((3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5,7-디클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(부분입체이성질체 혼합물) 24b
화합물 15h(300 mg, 494.2 μmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 (3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(부분입체이성질체 혼합물) 24a(142 mg, 497.3 μmol, 특허 출원 "WO2020/146613" 명세서 115 페이지의 중간체 B-3에 개시된 방법을 사용하여 제조됨)를 첨가하고, 빙욕 하에 테트라하이드로푸란 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 0.3 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 조질 표제 화합물 24b(420 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 855.2 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-((3-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트(부분입체이성질체 혼합물) 24c
조질 화합물 24b(423 mg, 494.1 μmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(556 mg, 2.46 mmol)를 첨가하고, 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 24c(106 mg, 수율: 36.2%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 591.2 [M+1].
단계 3
5-에틸-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((3-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(부분입체이성질체 혼합물) 24
실시예 15의 단계 12 및 단계 13의 합성 경로를 사용하여, 단계 12의 출발 물질 화합물 15l을 화합물 24c로 대체하여 표제 화합물 24(30 mg, 수율: 34.6%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 645.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.70 - 7.64(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25(td, 1H), 7.06(m, 1H), 5.08(dd, 1H), 4.62(dd, 1H), 4.48(td, 1H), 4.42(s, 1H), 4.37 - 4.30(m, 1H), 4.16(dd, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.78(d, 1H), 3.75(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.50 - 3.45(m, 2H), 3.30 - 3.18(m, 1H), 3.11(s, 1H), 2.97(s, 1H), 2.58(dd, 1H), 2.49(dd, 1H), 2.22(dd, 2H), 2.07(s, 1H), 1.95 - 1.78(m, 7H), 1.63(m, 1H), 0.88(m, 3H).
실시예 25
((S)-1-((1-((((5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-12-일)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-2-일)메틸 디메틸카르바메이트 25
단계 1
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(1-(((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 25a
실시예 15의 합성 경로를 사용하여, 단계 11의 출발 물질 L-프롤리놀을 단계 11 및 단계 12의 방법을 사용하여 D-프롤리놀로 대체하여 표제 화합물 25a(184 mg, 수율: 52.2%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 803.2 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 (5aS,6S,9R)-12-((1-(((S)-2-(((디메틸아미노카르보닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-14-카르복실레이트 25b
화합물 25a(120 mg, 149.5 μmol) 및 트리에틸아민(90 mg, 889.4 μmol)을 테트라하이드로푸란 5 mL에 용해시키고, 반응 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(90 mg, 446.5 μmol)를 첨가하고, 5시간 동안 교반한 다음 디메틸아민 하이드로클로라이드(242 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하여 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25b(100 mg, 수율: 76.5%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 874.2 [M+1].
단계 3
((S)-1-((1-((((5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-7-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-12-일)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-2-일)메틸 디메틸카르바메이트 25
화합물 25b(100 mg, 114.4 μmol)를 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빙욕 하에 디옥산 중 4 M 하이드로클로라이드 0.5 mL를 첨가하고, 온도를 유지하면서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 크로마토그래피 컬럼: YMC Triart-Exrs C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 수성 상(10 mmol/L 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴, 구배 비율: 아세토니트릴 30%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 25(25 mg, 수율: 29.9%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 730.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD):δ 7.67(t, 1H), 7.29(q, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.07(dd, 1H), 5.14 - 5.04(m, 1H), 4.61(dd, 1H), 4.51(td, 1H), 4.16(dd, 1H), 4.05 - 3.92(m, 2H), 3.80(d, 2H), 3.65(s, 1H), 3.50(t, 2H), 3.29 - 3.18(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.61 - 2.42(m, 2H), 2.37 - 2.18(m, 2H), 1.92(s, 5H), 1.79(s, 3H), 1.66 - 1.53(m, 2H), 0.88(m, 3H), 0.69(s, 2H), 0.60(d, 1H), 0.47(d, 1H).
생물학적 평가
시험예 1: AGS 세포의 ERK 인산화 억제 실험의 생물학적 평가(HTRF 방법)
I. 목적
실험에서, 세포의 ERK 인산화에 대한 화합물의 억제 효과를 검출하였고, KRAS 표적에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과를 IC50에 따라 평가하였다.
II. 방법
AGS 세포(Nanjing Cobioer, CBP60476)를 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI1640(Hyclone, SH30809.01) 완전 배지에서 배양하였다. 실험 첫날에, AGS 세포를 완전 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에 40,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하여 웰 당 190 μL의 세포 현탁액을 형성하였다. 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 세포 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 완전 배지로부터 제조된 연속으로 희석된 테스트 화합물 10 μL를 각 웰에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 10 μM로부터 5-배 연속 희석에 의해 수득된 9개의 농도점이었다. 0.5% DMSO를 함유하는 블랭크 대조군을 설정하였다. 웰 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 세포 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 완료한 후, 96-웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 배지를 피펫팅하여 제거하고, 200 μL PBS(Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd., B320)를 각 웰에 첨가하고, 세포를 1회 세척하였다. PBS를 피펫팅하여 제거하고, 차단 용액(차단 시약, Cisbio, 64KB1AAC)을 함유하는 용해 완충액(Cisbio, 64KL1FDF) 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 웰 플레이트를 흔들면서 실온에서 40분 동안 쉐이커에서 용해시켰다. 용해 후, 용해물을 피펫팅하여 잘 혼합하고, 용해물 16 μL를 웰 당 2개의 HTRF 96-웰 검정 플레이트(Cisbio, 66PL96100)로 옮긴 다음, 미리 혼합된 인산화 ERK1/2 항체 용액(Cisbio, 64AERPEG) 4 μL 또는 미리 혼합된 총 ERK1/2 항체 용액(Cisbio, 64NRKPEG) 4 μL를 이들 2개의 플레이트에 첨가하였다. 마이크로플레이트를 밀봉 막으로 밀봉하고, 마이크로플레이트 원심분리기에서 1분 동안 원심분리하고, 암실에서 실온으로 밤새 인큐베이션하였다.
3일차에, 337 nm의 여기 파장 및 665 nm 및 620 nm의 방출 파장에서의 형광 값을 ENVISION 다기능 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer, ENVISION)를 사용하여 판독하였다.
III. 데이터 분석
화합물의 억제 활성에 대한 IC50 값을 화합물 농도 및 인산화 ERK/총 ERK 비율을 기준으로 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였고, 결과는 아래 표 1에 제시되어 있다.
표 1. AGS 세포의 ERK 인산화 억제 활성 데이터
결론: 본원에 개시된 화합물은 AGS 세포의 ERK 인산화에 대한 더 나은 억제 효과를 갖는다.
시험예 2: GP2d 및 AGS 세포의 3D 증식 억제 실험의 생물학적 평가
I. 목적
GP2d 및 AGS 세포에 대한 본원에 개시된 화합물의 3D 증식 억제 효과를 테스트함으로써 KRAS 표적에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과를 평가하였다.
II. 방법
GP2d 세포(Nanjing Cobioer, CBP60010)를 완전 배지, 즉 10% 소 태아 혈청(Corning, 35-076-CV)을 함유하는 DMEM/고글루코스 배지(Hyclone, SH30243.01)에서 배양하였다. 실험 첫날에, GP2d 세포를 완전 배지를 함유하는 96-웰 저흡착 플레이트(Corning, CLS7007-24EA)에 1,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하여 웰 당 90 μL의 세포 현탁액을 형성하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 2,000 rpm으로 원심분리한 다음 5% CO2와 함께 37℃로 세포 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
AGS 세포(Nanjing Cobioer, CBP60476)를 완전 배지, 즉 10% 소 태아 혈청(Corning, 35-076-CV)을 함유하는 RPMI1640 배지(Hyclone, SH30809.01)에서 배앙하였다. 실험 첫날에, AGS 세포를 완전 배지를 사용하여 96-웰 저흡착 플레이트(Corning, CLS7007-24EA)에 1,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하여 웰 당 90 μL의 세포 현탁액을 형성하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 2,000 rpm으로 원심분리한 다음 5% CO2와 함께 37℃로 세포 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 완전 배지로부터 제조된 연속으로 희석된 테스트 화합물 10 μL를 각 웰에 첨가하였다. GP2d 세포의 화합물의 최종 농도는 1 μM로부터 3-배 연속 희석에 의해 수득된 9개의 농도점이었고, AGS 세포의 화합물의 최종 농도는 10 μM로부터 3-배 연속 희석에 의해 수득된 9개의 농도점이었다. 0.5% DMSO를 함유하는 블랭크 대조군을 설정하였다. 웰 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃로 세포 인큐베이터에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. 7일차에, 96-웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 50 μL CellTiter-Glo® 3D 시약(Promega, G9682)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 25분 동안 진탕하고, 피펫팅하여 잘 혼합하고, 용액 50 μL를 백색 불침투성 96-웰 플레이트(PE, 6005290)로 옮기고, 발광 신호 값을 다기능 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer, ENVISION)를 사용하여 판독하였다.
III. 데이터 분석
화합물의 억제 활성에 대한 IC50 값을 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였고, 결과는 아래 표 2에 제시되어 있다.
표 2. AGS 및 GP2d 세포의 3D 증식 억제 활성 데이터
결론: 본원에 개시된 화합물은 AGS 및 GP2d 세포의 3D 증식에 대한 더 나은 억제 효과를 갖는다.
실험예 3: KRAS 단백질 아형 G12D 또는 WT에 대한 본원에 개시된 화합물의 친화도를 검출하는 SPR 방법
비오티닐화 Avi-KRAS-WT 또는 Avi-KRAS-G12D를 100 mM MgCl2를 함유하는 1x HBS-P+(Cat. # BR1006-71) 완충액을 사용하여 20 μg/mL로 희석한 다음, SA(Cat. # BR1005-31) 바이오센싱 칩 채널 2를 통해 420초 동안 흐르게 하여 대략 5000-7000 RU의 커플링 수준을 수득하였다. 그런 다음 소분자 화합물의 샘플을 오름차순으로 120초 동안 주입한 다음, 720초 동안 해리시켰다. 실험은 단일 주기 동적 모드를 이용하였다. 반응 신호를 Biacore 8K 기기를 사용하여 실시간으로 검출하여 회합 및 해리 곡선을 수득하였다. 실험 종료 후, 데이터 분석을 Biacore 8K 평가 소프트웨어를 사용하여 수행하고, 1:1 모델을 사용하여 데이터 피팅을 수행함으로써 친화도 데이터를 수득하였다.
표 3. KRAS 단백질 아형 G12D 또는 WT에 대한 화합물의 친화도 데이터
결론: 본원에 개시된 화합물은 KRAS 단백질 아형 G12D 또는 WT에 대한 더 나은 친화도를 갖는다.
Claims (22)
- 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서:
G0은 O, S, S(O), S(O)2, CRG0aRG0b 및 NRG0c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 CRG1aRG1b, CRG1aRG1bCRG1cRG1d, C=O 및 C(O)CRG1aRG1b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 NRd이고;
T는 화학 결합이거나 CRaRb, NRT 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 N 또는 CR2a이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 단일 결합, O 및 NRe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb, RG0a, RG0b, RG1a, RG1b, RG1c 및 RG1d는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; RG1a 및 RG1b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하거나; RG1c 및 RG1d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)u-NRfRg, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R4a는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)v-NRhRi, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -(CH2)w-NRjRk, -(CH2)w1-(O)z1-C(O)NRj1Rk1, -(CH2)w2-(O)z2-C(O)ORj2, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R5a 및 R5b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고;
RG0c, RT, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rj1, Rk1 및 Rj2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
u, v, w, w1 및 w2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z1은 0 또는 1이고;
z2는 0 또는 1이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. - 제1항에 있어서, G1이 CH2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, G0이 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 고리 A, 고리 B, G2, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, q, r 및 t는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 나프틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 3-8 원 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 수소 원자 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬 및 3-8 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 수소 원자이거나; R5a 및 R5b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-6 원 사이클로알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 하이드록시알킬 및 -CH2-O-C(O)NRj1Rk1로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rj1 및 Rk1이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
및 . - 일반식 (I'A)의 화합물 또는 이의 염:
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
Ry는 하이드록시 보호기, 바람직하게는 MOM이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, r 및 t는 제1항에 정의된 바와 같다. - 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
및 . - 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
일반식 (I'A)의 화합물 또는 이의 염에 대한 탈보호 반응을 수행하여 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하되, 여기서 임의적으로, R3 및/또는 R6 기가 보호기를 함유하는 경우, R3 및/또는 R6 기에 대한 보호기를 제거하는 단계가 또한 탈보호 반응 전에, 동시에 또는 후에 포함되며;
여기서,
R은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc이고;
Ry는 하이드록시 보호기, 바람직하게는 MOM이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G2는 NH이고;
G0, G1, T, 고리 A, 고리 B, Q, L, R1, R3, R4a, R5a, R5b, R6, p, r 및 t는 제1항에 정의된 바와 같은, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- KRAS G12D 억제용 약제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제19항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제19항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서, 여기서 질환 또는 병태는 암인, 용도.
- 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제19항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서, 여기서 질환 또는 병태는 뇌암(brain cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 두경부암(head and neck cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 후두암(laryngeal cancer), 구강암(oral cancer), 타액선암(salivary gland cancer), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 신장암(kidney cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 담도암(bile duct cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 소장암(small intestine cancer), 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 요로상피암(urothelial cancer), 요로암(urinary tract cancer), 방광암(bladder cancer), 유방암(breast cancer), 질암(vaginal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 고환암(testicular cancer), 전립선암(prostate cancer), 혈관종(hemangioma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 피부암(skin cancer), 지방종(lipoma), 골암(bone cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 신경섬유종(neurofibroma), 신경교종(neuroglioma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 교모세포종(glioblastoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 췌장암, 결장직장암 및 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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