CN117242079A - Kras g12d抑制剂和其用途 - Google Patents

Kras g12d抑制剂和其用途 Download PDF

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王铮
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Abstract

提供了可用作KRAS G12D抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。

Description

KRAS G12D抑制剂和其用途
技术领域
本公开总体上涉及可用作KRAS G12D抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。
背景技术
RAS是最著名的原癌基因之一。它的功能获得突变发生在大约30％的人类癌症中。作为最常见的突变的RAS同种型，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)在过去几年中得到了广泛的研究。KRAS和高度相关的NRAS和HRAS GTP酶使鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。其通过在活性的GTP结合构象与非活性的GDP结合构象之间循环来控制多种细胞功能(Hobbs,G.A.等人,《细胞科学杂志(J.Cell Sci.)》129,1287-1292.(2016))。
KRAS是一种重要的已被证明可驱动肿瘤发生的致癌基因(G G Jinesh等人,《致癌基因(Oncogene)》第37卷,第839-846页(2018))。KRAS还调节许多遗传调节机制，并形成大的肿瘤发生网络。KRAS基因编码21 kDa蛋白，所述蛋白被称为KRAS，是RAS/MAPK通路的一部分。KRAS蛋白是一种GTP酶，这意味着其可以以高亲和力与鸟苷核苷酸GDP和鸟苷-三磷酸(GTP)结合，并使GTP水解成GDP(Dhirendra K.Simanshu等人,《细胞(Cell)》2017年6月29日；170(1):17-33)。GDP/GTP循环受到多种多结构域蛋白家族的严格调节：鸟苷核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)。GEF刺激GDP的解离和随后的GTP缔合，从而激活RAS蛋白，而GAP则加速内在GTP水解，从而将RAS转化为其非活性状态(Dhirendra K.Simanshu等人,《细胞》2017年6月29日；170(1):17-33)。KRAS的GTP结合形式被认为是活性形式，并且下游信号传导效应因子与KRAS的GTP结合形式特异性地结合。当KRAS蛋白与GDP结合时，所述蛋白被关闭(失活)，并且不向细胞核中继信号。
致癌KRAS突变最常见于密码子12、13或61(Jozsef Timar等人,《癌症与转移评论(Cancer and Metastasis Reviews)》第39卷,第1029页-第1038页(2020))。在这些突变位点中，G12是最常突变的残基(89％)，并且最常突变为天冬氨酸(G12D，36％)，其次是缬氨酸(G12V，23％)和半胱氨酸(G12C，14％)。G12位于蛋白质活性位点处，由一个磷酸结合环(P环，残基10-17)和两个开关区(开关-I(SI)，残基25-40，和开关-II(SII)，残基60-74)组成(Prior,I.A.等人,《癌症研究(Cancer Res)》72,2457-2467,(2012))。活性位点中的残基与GTP的磷酸基团结合，并负责KRAS的GTP酶功能。开关区SI和SII另外负责控制与效应蛋白和调节蛋白的结合。P环中在定位12处的甘氨酸突变为天冬氨酸(G12D)损害GTP水解，并将KRAS冻结在其活性(GTP-结合)状态，从而导致无法控制的细胞生长并逃避凋亡信号(Malumbres,M.&Barbacid,M.《癌症自然评论(Nat Rev Cancer)》3,459-465,(2003))。G12D突变导致KRAS的局部构象状态的群体发生转变，特别是在开关II(SII)和α3-螺旋区，有利于通过结构变化与催化受损状态相关的构象；这还导致SII运动与其它区域反相关(SezenVatansever等人,《科学报告(Sci Rep.)》2019年8月13日；9(1):11730)。
KRAS突变存在于至多25％的癌症中，致癌变体在不同癌症中的患病率不同。在胰腺导管腺癌病例中，最常见的KRAS改变是G12D置换。G12D变体也是Mirati药物发现工作的重点，其计划将其先导化合物MRTX1133引入到临床试验。基于Globocan 2022(2019年11月访问)中报告的流行病学数据和突变频率，KRAS G12D突变估计存在于大约36％的胰腺癌、4％的结直肠癌、大约6％的子宫内膜癌和大约4％ NSCLC中。这一重要的患者群体有很高的未满足需求。
因此，KRAS G12D在胰腺癌中非常常见，可以被视为各种顽固性癌症的代表。KRASG12D是最重要的化疗药物靶标之一。研究KRAS G12D的高选择性和强效小分子抑制剂旨在治疗有很高未满足需求的患者。
发明内容
本文公开了能够抑制KRAS G12D蛋白的新型化合物。因此，本公开的化合物可用于治疗KRAS G12D相关疾病，如癌症。
一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(I)或式(II)：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y是O或S；
环A是杂环基或杂芳基；
每个R1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-P(O)OR*OR**和-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-ORb或-N(Rb)2；
每个Ra和Rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
R*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；
R**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
Z1是-OC(O)-#、-OP(＝O)(OR***)O-#或-OP(＝O)(OR*)N(Ra)-#，其中#端连接至Z2；
Z2是氢或任选地被-C(O)ORa取代的烷基；
R***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个R’取代；
每个R’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)2和杂芳基；
环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)R*，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环W选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G1是键、-O-、-S(O)p-、-S-S-、-N(Rc)-或-C(Rd)＝C(Rd)-；
G2是键、-[C(Rd)2]u-、-C(O)-或-C(O)C(Rd)2-；
Rc选自由以下组成的组：氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基；
每个Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；或者
两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被选自以下的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基和烷基；
Z是C(Re)或N；
Re不存在，或为氢；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、烯基、炔基或环烷基；
任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；
L2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；
E选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-N(Ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-CH2OC(O)-杂环基、-CH2OC(O)N(Ra)2、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(Ra)2、-ORa、-(CH2ORa)(CH2)pORa、-N(Ra)C(O)-芳基和-(CH2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R”取代，并且-N(Ra)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH2)u-杂环基和-CH2OC(O)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R”’取代；
每个R”独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(Ra)2；
每个R”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO2F、-N(Ra)2、-SO2F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；
T是键、-O-或-NHC(O)-；
m是0至6的整数；
n是0至5的整数；
r是0至4的整数；
s是0至5的整数；
p是0至2的整数；并且
u是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(III)或式(IV)：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y是O或S；
环A是杂环基或杂芳基；
每个R1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-P(O)OR*OR**和-C(O)OC(Ra)-Z1-Z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-ORb或-N(Rb)2；
每个Ra和Rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
R*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；
R**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
Z1是-OC(O)-#、-OP(＝O)(OR***)O-#或-OP(＝O)(OR*)N(Ra)-#，其中#端连接至Z2；
Z2是氢或任选地被-C(O)ORa取代的烷基；
R***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个R’取代；
每个R’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)2和杂芳基；
环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)R*，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环W选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
U1选自键、-(CH2)t-、-O(CH2)t-、-N(Rj)-、-C(O)-或-C(O)C(Rj)2-；
U2选自-O-、-S(O)p-、-[C(Rj)2]t-、-C(Rj)＝C(Rj)-、-N(Rj)-、-C(O)-或-C(O)C(Rj)2-；
Rj选自由以下组成的组：氢、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被-N(Ra)2或杂环基取代；
V1和V2各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或卤代烷基；或者
V1和V2与它们所连接的碳原子一起形成氧代、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基和任选地被杂环基或-N(Ra)2取代的烷基；
Z是C(Re)或N；
Re不存在，或为氢；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra)-、烯基、炔基或环烷基；
任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；
L2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；
E选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-N(Ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-CH2OC(O)-杂环基、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(Ra)2、-ORa、-(CH2ORa)(CH2)pORa、-N(Ra)C(O)-芳基和-(CH2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R”取代，并且-N(Ra)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH2)u-杂环基和-CH2OC(O)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R”’取代；
每个R”独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(Ra)2；
每个R”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO2F、-N(Ra)2、-SO2F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；
T是键、-O-或-NHC(O)-；
m是0至6的整数；
n是0至5的整数；
r是0至4的整数；
s是0至5的整数；
p是0至2的整数；
t是0至3的整数；并且
u是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(Ia)或式(Ib)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIIa)或式(IIIb)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIIc)、式(IIId)或式(IIIe)：
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IVc)、式(IVd)或式(IVe)：
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另外的方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中抑制KRas G12D活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在另外的方面，本公开提供了一种治疗KRas G12D相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在另外的方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)获知所述癌症与KRas G12D突变相关；以及
(b)向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。
具体实施方式
现在将详细参考本公开的某些实施方式，在所附结构和式中展示了所述实施方式的实例。虽然将结合所列举的实施方式描述本公开，但应理解，所述实施方式不旨在将本公开限于那些实施方式。相反，本公开旨在涵盖所有替代方案、修改和等效物，所述替代方案、修改和等效物可以包括在如权利要求书所定义的本公开的范围内。本领域技术人员将认识到与本文所描述的方法和材料类似或等效的可以在实践本公开时使用的许多方法和材料。本公开决不限于所描述的方法和材料。在所并入的参考文献和类似材料中的一个或多个(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)与本申请不同或相矛盾的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请均特此通过引用整体并入。
应理解，为清楚起见而在单独实施方式的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a或an)”和“所述(the)”包括其复数形式。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括多种化合物。
定义
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,《物理和化学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》,第75版,内封面来标识的，并且具体的官能团总体上是如本文所描述那样定义的。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中：《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,第2版,索萨利托科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito),2006；Smith和March,《March高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》,第6版,纽约的约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2007；Larock,《复杂有机转换(ComprehensiveOrganic Transformations)》,第3版,纽约的VCH出版社有限公司(VCH Publishers,Inc.,New York),2018；Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods ofOrganic Synthesis)》,第4版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),2004；所述文献中的每个文献通过引用整体并入本文。
在本公开的各处，描述了连接取代基。尤其希望的是，每个连接取代基都包括连接取代基的正向形式和反向形式两者。例如，-NR(CR’R”)-包括-NR(CR’R”)-和-(CR’R”)NR-两者。在结构明确需要连接基团的情况下，针对所述基团所列的马库什变量(Markushvariable)被理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团且所述变量的马库什组定义列出“烷基”，则应理解“烷基”表示连接亚烷基。
在显示与取代基连接的键与连接环中两个原子的键交叉时，此类取代基可以与环中的任何原子键合。在列出取代基，但未指定此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分键合时，此类取代基可以通过此式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。
如本文所使用的，为了方便起见，在化学基团的前面或末端使用破折号“-”来表示取代基的连接点。例如，-OH通过碳原子连接；化学基团可以在不丢失其一般含义的情况下用一个或多个破折号或不用一个或多个破折号描绘。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构需要，否则化学基团所书写或命名的顺序不指示或暗示方向。如本文所使用的，从环中心出来的实线指示环上取代基的连接点可以在任何环原子处。在列出取代基，但未指定此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分键合时，此类取代基可以通过此式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。
在任何变量(例如，Ri)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0至2个Ri部分取代，则所述基团可以任选地被至多两个Ri部分取代，并且Ri在每次出现时各自独立地选自Ri的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。
如本文所使用的，术语“本文所提供的化合物”、或“本文所公开的化合物”或“本公开的化合物”是指式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)的化合物以及本文所公开的特定化合物。
如本文所使用的，术语“Ci-j”指示碳原子数量的范围，其中i和j是整数，并且碳原子数量的范围包括端点(即，i和j)和其间的每个整数点，并且其中j大于i。例如，C1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方式中，术语“C1-12”指示1至12个碳原子，尤其是1至10个碳原子，尤其是1至8个碳原子，尤其是1至6个碳原子，尤其是1至5个碳原子，尤其是1至4个碳原子，尤其是1至3个碳原子或尤其是1至2个碳原子。
如本文所使用的，术语“烷基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个下文所描述的取代基取代的饱和直链或支链烃基。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基包括1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基包括1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基包括1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-10烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“C1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
如本文所使用的，术语“烯基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基并且包括具有“顺式”取向和“反式”取向或可替代地“E”取向和“Z”取向的基团。在一些实施方式中，烯基包括2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基包括2至11个碳原子。在一些实施方式中，烯基包括2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，烯基包括2个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、5-己烯基等。
如本文所使用的，术语“炔基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在一些实施方式中，烯基包括2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基包括2至11个碳原子。在一些实施方式中，炔基包括2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，炔基包括2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所使用的，术语“烷氧基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指如先前所定义的通过氧原子与母体分子连接的烷基。术语“Ci-j烷氧基”意味着烷氧基的烷基部分具有i至j个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基包括1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基包括1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基包括1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所使用的，术语“氨基”是指-NH2基团。氨基还可以被一个或多个如烷基、芳基、羰基或其它氨基等基团取代。
如本文所使用的，术语“芳基”，不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指具有总共5至20个环成员的单环和多环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环包括3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于可以带有一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所使用的，术语“芳基”的范围还包括芳香族环与一个或多个另外的环稠合的基团。在多环体系的情况下，仅需要一个环是芳香族的(例如，2,3-二氢吲哚)，但所有环都可以是芳香族的(例如，喹啉)。第二环也可以是稠合的或桥连的。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。芳基可以在一个或多个环位置处被如上文所描述的取代基取代。
如本文所使用的，术语“氰基”是指-CN。
如本文所使用的，术语“氰基烷基”是指如上文所定义的被一个或多个氰基取代的烷基。
如本文所使用的，术语“环烷基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指单价非芳香族饱和或部分不饱和单环和多环体系，其中所有环原子均为碳，并且所述体系包括至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可以包括3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基可以为饱和的或部分不饱和的。环烷基可以为被取代的。在一些实施方式中，环烷基可以为饱和环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可以为在其环体系中包括至少一个双键或三键的部分不饱和环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可以为单环的或多环的。稠合、螺连和桥连环体系也包括在本定义的范围内。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸烷基、双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基等。
如本文所使用的，术语“卤素”是指选自氟(fluorine或fluoro)、氯(chlorine或chloro)、溴(bromine或bromo)和碘(iodine或iodo)的原子。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指如上文所定义的被一个或多个如上文所定义的卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
如本文所使用的，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮(包括N-氧化物)的任何季铵化形式。
如本文所使用的，术语“杂烷基”是指其碳原子中的至少一个被选自N、O或S的杂原子替代的烷基。杂烷基可以是碳自由基或杂原子自由基(即，杂原子可以出现在基团的中间中或末端处)，并且可以任选地独立地被本文所描述的一个或多个取代基取代。术语“杂烷基”涵盖烷氧基和杂烷氧基。
如本文所使用的，术语“杂烯基”是指其碳原子中的至少一个被选自N、O或S的杂原子替代的烯基。杂烯基可以为碳自由基或杂原子自由基(即，杂原子可以出现在基团的中间中或末端处)，并且可以任选地独立地被本文所描述的一个或多个取代基取代。
如本文所使用的，术语“杂炔基”是指其碳原子中的至少一个被选自N、O或S的杂原子替代的炔基。杂炔基可以为碳自由基或杂原子自由基(即，杂原子可以出现在基团的中间中或末端处)，并且可以任选地独立地被本文所描述的一个或多个取代基取代。
如本文所使用的，术语“杂芳基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指除碳原子之外还具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基可以为单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基还包括杂芳香族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的多环基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。多环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
如本文所使用的，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和碳环基，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，剩余环原子为碳，其中一个或多个环原子可以任选地独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基为在其环体系中具有一个或多个双键的部分不饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基可以包括碳、氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即，芳香族)碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可以为碳连接的或氮连接的。在一些实施方式中，杂环为碳连接的。在一些实施方式中，杂环为氮连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以为吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。进一步地，衍生自咪唑的基团可以为咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。
在一些实施方式中，术语“3元至12元杂环基”是指具有1个至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和或部分不饱和单环或多环杂环体系。稠合、螺连和桥连环体系也包括在本定义的范围内。单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、六氢-1H-吡咯里嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺噁嗪基等。桥连杂环基的实例包括但不限于吗啡烷基、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所使用的，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指-OH。
如本文所使用的，术语“羟烷基”是指如上文所定义的被一个或多个羟基取代的烷基。
如本文所使用的，术语“氧代”是指＝O取代基。
如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳香族(即，完全不饱和的)部分。
如本文所使用的，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含前提条件，即此类取代与经取代的原子的允许化合价一致，并且取代产生稳定的或化学上可行的化合物，例如，不会自发地经历如重排、环化、消除等转化的化合物。除非另有说明，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本领域技术人员应理解，如果合适的话，取代基本身可以被取代。除非特别陈述为“未经取代的”，否则对本文中的化学部分的提及应理解为包括经取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包括经取代的变体和未经取代的变体两者。
化合物
一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(I)或式(II)：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y是O或S；
环A是杂环基或杂芳基；
每个R1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-P(O)OR*OR**和-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-ORb或-N(Rb)2；
每个Ra和Rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
R*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；
R**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
Z1是-OC(O)-#、-OP(＝O)(OR***)O-#或-OP(＝O)(OR*)N(Ra)-#，其中#端连接至Z2；
Z2是氢或任选地被-C(O)ORa取代的烷基；
R***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个R’取代；
每个R’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)2和杂芳基；
环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)R*，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环W选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G1是键、-O-、-S(O)p-、-S-S-、-N(Rc)-或-C(Rd)＝C(Rd)-；
G2是键、-[C(Rd)2]u-、-C(O)-或-C(O)C(Rd)2-；
Rc选自由以下组成的组：氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基；
每个Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；或者
两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被选自以下的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基和烷基；
Z是C(Re)或N；
Re不存在，或为氢；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、烯基、炔基或环烷基；
任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；
L2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；
E选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-N(Ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-CH2OC(O)-杂环基、-CH2OC(O)N(Ra)2、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(Ra)2、-ORa、-(CH2ORa)(CH2)pORa、-N(Ra)C(O)-芳基和-(CH2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R”取代，并且-N(Ra)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH2)u-杂环基和-CH2OC(O)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R”’取代；
每个R”独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(Ra)2；
每个R”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO2F、-N(Ra)2、-SO2F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；
T是键、-O-或-NHC(O)-；
m是0至6的整数；
n是0至5的整数；
r是0至4的整数；
s是0至5的整数；
p是0至2的整数；并且
u是0至4的整数。
另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(III)或式(IV)：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y是O或S；
环A是杂环基或杂芳基；
每个R1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-P(O)OR*OR**和-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-ORb或-N(Rb)2；
每个Ra和Rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
R*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；
R**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
Z1是-OC(O)-#、-OP(＝O)(OR***)O-#或-OP(＝O)(OR*)N(Ra)-#，其中#端连接至Z2；
Z2是氢或任选地被-C(O)ORa取代的烷基；
R***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个R’取代；
每个R’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)2和杂芳基；
环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环W选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
U1选自键、-(CH2)t-、-O(CH2)t-、-N(Rj)-、-C(O)-或-C(O)C(Rj)2-；
U2选自-O-、-S(O)p-、-[C(Rj)2]t-、-C(Rj)＝C(Rj)-、-N(Rj)-、-C(O)-或-C(O)C(Rj)2-；
Rj选自由以下组成的组：氢、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被-N(Ra)2或杂环基取代；
V1和V2各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或卤代烷基；或者
V1和V2与它们所连接的碳原子一起形成氧代、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基和任选地被杂环基或-N(Ra)2取代的烷基；
Z是C(Re)或N；
Re不存在，或为氢；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra)-、烯基、炔基或环烷基；
任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；
L2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；
E选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-N(Ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-CH2OC(O)-杂环基、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(Ra)2、-ORa、-(CH2ORa)(CH2)pORa、-N(Ra)C(O)-芳基和-(CH2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R”取代，并且-N(Ra)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH2)u-杂环基和-CH2OC(O)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R”’取代；
每个R”独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(Ra)2；
每个R”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO2F、-N(Ra)2、-SO2F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；
T是键、-O-或-NHC(O)-；
m是0至6的整数；
n是0至5的整数；
r是0至4的整数；
s是0至5的整数；
p是0至2的整数；
t是0至3的整数；并且
u是0至4的整数。
在一些实施方式中，Z是C(Re)。在某些实施方式中，Re不存在。在某些实施方式中，Re是氢。
在一些实施方式中，Z是N。
在一些实施方式中，环A是杂环基。在某些实施方式中，环A是6元至12元杂环基。在某些实施方式中，环A是6元至10元杂环基。在某些实施方式中，环A是8元至10元杂环基。
在一些实施方式中，环A是杂芳基。在某些实施方式中，环A是6元至12元杂芳基。在某些实施方式中，环A是6元至10元杂芳基。在某些实施方式中，环A是8元至10元杂芳基。
在一些实施方式中，环A是桥连杂环基，所述桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。在某些实施方式中，环A是6元至12元桥连杂环基，所述6元至12元桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。在某些实施方式中，环A是6元至10元桥连杂环基，所述6元至10元桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。在某些实施方式中，环A是8元至10元桥连杂环基，所述8元至10元桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。
在某些实施方式中，环A选自由以下组成的组：
其中表示单键或双键。
在一些实施方式中，环A是螺环或稠合环，所述螺环或所述稠合环任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。
在某些实施方式中，环A选自由以下组成的组：
其中q是1至4的整数，并且q'是0至4的整数。
在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R’取代的环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-12环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-10环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-8环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-7环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-6环烷基。
在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R’取代的杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至12元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至10元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至8元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至7元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至6元杂环基。
在某些实施方式中，环B是1,2,3,6-四氢吡啶基或哌啶基，所述1,2,3,6-四氢吡啶基或哌啶基各自任选地被一个或多个独立地选自氧代、烷基、炔基、杂烷基或氰基的R’取代。
在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R’取代的芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-12芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-10芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-8芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-7芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的C5-6芳基。
在某些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R’取代的苯基。
在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R’取代的杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至12元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至10元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至8元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至7元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R’取代的5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环B是吡啶基或嘧啶基，所述吡啶基或嘧啶基各自任选地被一个或两个R’取代。
在一些实施方式中，环Q是环烷基。在某些实施方式中，环Q是C5-12环烷基。在某些实施方式中，环Q是C5-10环烷基。在某些实施方式中，环Q是C5-8环烷基。在某些实施方式中，环Q是C5-7环烷基。在某些实施方式中，环Q是C5-6环烷基。
在一些实施方式中，环Q是杂环基。在某些实施方式中，环Q是5元至12元杂环基。在某些实施方式中，环Q是5元至10元杂环基。在某些实施方式中，环Q是5元至8元杂环基。在某些实施方式中，环Q是5元至7元杂环基。在某些实施方式中，环Q是5元至6元杂环基。
在一些实施方式中，环Q是芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-12芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-10芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-8芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-7芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-6芳基。
在某些实施方式中，环Q是苯基或萘基。
在一些实施方式中，环Q是杂芳基。在某些实施方式中，环Q是5元至12元杂芳基。在某些实施方式中，环Q是5元至10元杂芳基。在某些实施方式中，环Q是5元至8元杂芳基。在某些实施方式中，环Q是5元至7元杂芳基。在某些实施方式中，环Q是5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环Q选自苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹唑啉基、苯并三唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、异喹啉基、吲哚基或吲唑基。
在一些实施方式中，环W是环烷基或杂环基。
在某些实施方式中，环W是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方式中，环W是杂环基。
在某些实施方式中，环W是四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基或哌嗪基。
在一些实施方式中，环W是芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-12芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-10芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-8芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-7芳基。在某些实施方式中，环Q是C5-6芳基。
在某些实施方式中，环W是苯基或萘基。
在一些实施方式中，环W是杂芳基。在某些实施方式中，环W是5元至12元杂芳基。在某些实施方式中，环W是5元至10元杂芳基。在某些实施方式中，环W是5元至8元杂芳基。在某些实施方式中，环W是5元至7元杂芳基。在某些实施方式中，环W是5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环W选自由以下组成的组：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]噁唑-2(H)-酮基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基。
在一些实施方式中，G1是键。
在一些实施方式中，G1是-O-。
在一些实施方式中，G1是-S(O)p-。
在一些实施方式中，G1是-N(Rc)-。在某些实施方式中，Rc是氢。在某些实施方式中，Rc是烷基。在某些实施方式中，Rc是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基。在某些实施方式中，Rc是甲基。
在一些实施方式中，G1是-C(O)-。
在一些实施方式中，G1是-C(Rd)＝C(Rd)-。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，两个Rd均是氢。在某些实施方式中，两个Rd均是烷基，如C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，一个Rd是氢，并且另一个是烷基。在某些实施方式中，一个Rd是氢，并且另一个Rd是甲基。
在一些实施方式中，G2是键。
在一些实施方式中，G2是-[C(Rd)2]u-。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、羟基或烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、羟基或甲基。
在一些实施方式中，G2是-C(O)-。
在一些实施方式中，G2是-C(O)C(Rd)2-。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，两个Rd均是氢。在某些实施方式中，两个Rd均是烷基，如C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，一个Rd是氢，并且另一个Rd是烷基。在某些实施方式中，一个Rd是氢，并且另一个Rd是甲基。
在一些实施方式中，G1是-O-，并且G2是-[C(Rd)2]u-，其中u是1或2。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或甲基。
在一些实施方式中，G1是-S(O)p-，并且G2是-[C(Rd)2]u-，其中u是1。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或甲基。在某些实施方式中，两个Rd均是氢。
在一些实施方式中，G1是-N(Rc)-，并且G2是-C(O)-、-C(O)C(Rd)2-或-[C(Rd)2]u-，其中u是1或2。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或甲基。
在一些实施方式中，G1是-C(Rd)＝C(Rd)-，G2是-C(O)-或-[C(Rd)2]u-，其中u是1。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢、羟基或甲基。
在一些实施方式中，m是0。
在一些实施方式中，m是1至3的整数，并且每个R1独立地是烷基，如C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。
在一些实施方式中，m是1，并且R1是-C(O)R*或-C(O)OR*，其中R*是烷基或烷基芳基。在某些实施方式中，m是1，并且R1取代在环A中的-NH-位置处。在某些实施方式中，Ra是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，Ra是苄基。在某些实施方式中，m是1，并且R1选自
在一些实施方式中，m是1，并且R1是-P(O)OR*OR**。在某些实施方式中，m是1，并且R1取代在环A中的-NH-位置处。在某些实施方式中，m是1，并且R1是-P(O)OR*OR**，并且R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基。在某些实施方式中，m是1，并且R1是任选地被芳基或卤代芳基取代的在某些实施方式中，m是1，R1是
在一些实施方式中，m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OC(O)-#，并且Z2是任选地被芳基取代的烷基。在某些实施方式中，m是1，并且R1取代在环A中的-NH-位置处。在某些实施方式中，Z2是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基，其各自任选地被芳基(如苯基)取代。在某些实施方式中，m是1，R1是
在一些实施方式中，m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OP(＝O)(OR***)N(Ra)-#，Z2是被-OC(O)Ra取代的烷基，并且R***是芳基。在某些实施方式中，m是1，并且R1取代在环A中的-NH-位置处。在某些实施方式中，R*是苯基。在某些实施方式中，m是1，R1是
在一些实施方式中，m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OP(＝O)(OR***)O-#，Z2是氢或任选地被芳基取代的烷基，并且R***是氢、烷基或烷基芳基。在某些实施方式中，m是1，并且R1取代在环A中的-NH-位置处。在某些实施方式中，Z2是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基，其各自任选地被芳基取代。
在一些实施方式中，m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OP(＝O)(OR***)O-#，并且R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基。在某些实施方式中，m是1，并且R1取代在环A中的-NH-位置处。在某些实施方式中，-Z1-Z2是任选地被芳基或卤代芳基取代的在某些实施方式中，-Z1-Z2是在某些实施方式中，m是1，并且R1是
在一些实施方式中，n是1至4的整数，并且每个R2独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素或烷基。
在某些实施方式中，n是1至4的整数，并且每个R2独立地选自羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方式中，s是1至4的整数，并且每个R3独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素或烷基。
在某些实施方式中，s是1至4的整数，并且每个R3独立地选自羟基、卤素、氨基、C1-3烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方式中，L1是键。
在一些实施方式中，L1是-O-。
在一些实施方式中，L1是-S-。
在一些实施方式中，L1是-N(Ra)-。在某些实施方式中，Ra是氢。在某些实施方式中，Ra是烷基，如C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。
在一些实施方式中，L1是烯基。在某些实施方式中，L1是乙烯基。
在一些实施方式中，L1是炔基。在某些实施方式中，L1是乙炔基。
在一些实施方式中，L1是环烷基。在某些实施方式中，L1是环丙基。
在一些实施方式中，L2是键。
在一些实施方式中，L2是烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素或烷基取代。
在某些实施方式中，L2选自六氢-1H-吡咯里嗪基、氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基或吡啶基。
在一些实施方式中，E选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、杂烷基或-CH2OC(O)-杂环基。
在一些实施方式中，L1是-O-或-N(Ra)-，并且L2是杂环基或杂芳基。
在一些实施方式中，L1是键或炔基，并且L2是杂环基。
在一些实施方式中，E选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、杂烷基、-N(Ra)2或-CH2OC(O)-杂环基。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(Ia)或式(Ib)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
在一些实施方式中，T2是C(R’)，其中R’是氢、羟基或卤素。
在一些实施方式中，G1是-O-。
在一些实施方式中，G2是-[C(Rd)2]u-。
在一些实施方式中，G1是-O-，并且G2是-[C(Rd)2]u-，其中u是1或2。在某些实施方式中，每个Rd独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，每个Rd是氢。
在一些实施方式中，L1是-O-。
在一些实施方式中，T1是N或C(R’)；T2是C(R’)，其中R’是氢、羟基或卤素；G1是-O-；G2是-[C(Rd)2]u-，其中u是1或2；并且L1是-O-。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIIa)或式(IIIb)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIIc)、(IIId)或式(IIIe)：
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IVc)、(IVd)或式(IVe)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐。
本文所提供的化合物是参考通式和具体化合物两者来描述的。另外，本公开的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，包括但不限于前药、软药、活性代谢衍生物(活性代谢物)和其药学上可接受的盐，所有这些都在本公开的范围内。
如本文所使用的，术语“前药”是指在生理条件下代谢或通过溶剂分解转化时产生期望的活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂化物或水合物。典型地，前药无活性或活性低于活性化合物，但是可以提供一种或多种有利的处置、施用和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间中，酯基被裂解以产生活性药物。此外，一些前药被酶促激活以产生活性化合物或在进一步化学反应后产生活性化合物的化合物。前药可以在单个步骤中由前药形式发展为活性形式，或者可以具有一种或多种本身可以具有活性或可以无活性的中间体形式。在以下参考文献中讨论了前药的制备和用途：T.Higuchi和V.Stella,“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,A.C.S.研讨会系列(A.C.S.Symposium Series)的第14卷,《药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》,编辑Edward B.Roche,美国制药协会(AmericanPharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press),1987；《前药：挑战与回报(Prodrugs:Challenges and Rewards)》,编辑V.Stella,R.Borchardt,M.Hageman,R.Oliyai,H.Maag,J.Tilley,纽约施普林格出版社(Springer Verlag New York),2007，所述参考文献全都据此通过引用整体并入。
如本文所使用的，术语“软药”是指发挥药理作用但分解为无活性代谢物降解物使得活性时间有限的化合物。参见例如，“软药：安全药物设计的原则和方法(Soft drugs:Principles and methods for the design of safe drugs)”,Nicholas Bodor,《药物研究综述(Medicinal Research Reviews)》,第4卷,第4期,449-469,1984，所述参考文献特此通过引用整体并入。
如本文所使用的，术语“代谢物”，例如活性代谢物，与如上文所描述的前药重叠。因此，此类代谢物是药理学活性化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是由受试者体内的代谢过程产生的衍生物。例如，此类代谢物可以由所施用的化合物或盐或前药的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。其中，活性代谢物是此类药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常无活性或活性低于代谢产物。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性前药。
可以使用本领域已知的常规技术来鉴定前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等人,1997,《药物化学杂志(J Med Chem)》40:2011-2016；Shan等人,《药物科学杂志(JPharm Sci)》86:756-757；Bagshawe,1995,《药物开发研究(DrugDev Res)》34:220-230；Wermuth,同上。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表明物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或被治疗的受试者相容。
如本文所使用的，除非另外指示，否则术语“药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不合乎需要的盐。所考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其被施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特性而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理学使用。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用以及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，如包括以下的酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可接受的盐可以由如以下等酸获得：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎宁酸。
当存在如羧酸或苯酚等酸性官能团时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，如包括以下的碱加成盐：苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因(procaine)、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如参见《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA),第2卷,第1457页,1995；《药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,Stahl和Wermuth,德国魏因海姆的Wiley-VCH出版社(Wiley-VCH,Weinheim,Germany),2002。此类盐可以使用适当的对应碱来制备。
药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式可以溶解在合适的溶剂(如包括适当的酸的水溶液或水-醇溶液)中，并且然后通过蒸发溶液来分离。因此，如果特定化合物是碱，则期望的医药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何合适的方法来制备，例如，用以下酸处理游离碱：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸等有机酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖基酸；如柠檬酸或酒石酸等α-羟基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如对甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸；等等。
类似地，如果特定化合物为酸，则期望的药学上可接受的盐可以通过任何合适的方法来制备，例如，用如胺(伯、仲或叔)等无机或有机碱、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸等氨基酸；氨、伯胺、仲胺和叔胺；以及如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪等环胺的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
还应理解，本公开的化合物可以以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如，水合形式)和固体形式(例如，晶体形式或多晶形式)存在，并且本公开旨在涵盖所有此类形式。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指包括化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，并且如果溶剂是醇，所形成的溶剂化物是醇化物(alcoholate)。水合物是通过将一个或多个水分子与水保持其作为H2O的分子状态的物质的一个分子组合来形成的。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所使用的，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶形式”和“多晶型物”可以互换使用，并且是指化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列而结晶的晶体结构，所有这些晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能使一种晶体形式占主导地位。化合物的多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
本公开还旨在包括化合物中的原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如，除非另外说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意指还包括其同位素，如但不限于1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、18F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、124I、127I和131I。在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括12C和13C。
本领域技术人员将理解，本公开的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所处的环境并且可以因例如化合物是否为固体或是否在有机或水溶液中而不同。举例来说，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化，以及质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的相互转化。互变异构体可以处于平衡状态或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。除非另外说明，否则本公开的按名称或结构标识为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
化合物的合成
本文所提供的化合物可以使用任何已知的有机合成技术来制备并且可以根据多种可能的合成途径中的任何一种来合成。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本公开的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度，例如范围可以为溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的温度，下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上无反应性。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，特定反应步骤的合适溶剂可以由本领域技术人员选择。
本公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需求和对适当的保护基团的选择可以由所属领域的技术人员容易地确定。可以在例如以下参考文献中找到保护基团的化学：T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版,纽约的约翰威利父子出版公司,(1999)；P.Kocienski,《保护基团(Protecting Groups)》,乔治泰米出版社(Georg ThiemeVerlag),2003；和Peter G.M.Wuts,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第5版,威利出版社(Wiley),2014，所述参考文献通过引用整体并入本文。
可以根据本领域中已知的任何适合方法监测反应。例如，可以通过如核磁共振波谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见)、质谱法等光谱学手段或通过如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱法-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)等色谱方法来监测产物形成。本领域技术人员可以通过各种方法对化合物进行纯化，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特定方法优化(Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs《组合化学杂志(J.Combi.Chem.)》2004,6(6),874-883，所述参考文献通过引用整体并入本文)和正相硅胶色谱法。
化合物的用途
在一个方面，本公开提供了能够抑制KRAS蛋白，具体地KRAS G12D蛋白的化合物。
如本文所使用的，术语“疗法”旨在具有其正常含义，即，处理疾病，以便完全或部分地缓解其症状中的一种、一些或所有症状，或纠正或补偿潜在病理，由此实现有益的或期望的临床结果。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病进展的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“疗法”还可以意指与未接受疗法的情况下的预期存活期相比，存活期延长。需要疗法的情况包括已患有病状或病症的情况以及易于患上病状或病症的情况或要预防病状或病症的情况。除非有相反的特定指示，否则术语“疗法”还涵盖预防。术语“治疗的”和“治疗地”应按对应方式加以解释。
如本文所使用的，术语“预防”旨在具有其正常含义并且包括用于预防疾病发展的一级预防和疾病已经发展并且暂时地或永久地保护患者以防疾病加剧或恶化或罹患与疾病相关的新症状的二级预防。
术语“治疗”与“疗法”同义使用。类似地，术语“治疗”可以被视为“应用疗法”，其中“疗法”如本文所定义。
在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物的用途，其用于疗法，例如用于与KRAS蛋白相关的疗法，具体地与KRASG12D蛋白相关的疗法。
在另外的方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在一些实施方式中，所述癌症由KRAS蛋白介导。在一些实施方式中，所述癌症由KRAS G12D蛋白介导。
药物组合物
在另外的方面，提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于向受试者施用的形式的本公开的包括分子或化合物的制剂。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途而言是可接受的赋形剂。如本文所使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。
所使用的特定赋形剂将取决于应用本公开的化合物的手段和目的。溶剂通常是基于要向包括人在内的哺乳动物施用的本领域技术人员认为安全的溶剂来选择的。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂，如水和可溶于或可混溶于水中的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等以及其混合物。
在一些实施方式中，合适的赋形剂可以包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；苯扎氯銨；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如，Zn蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方式中，合适的赋形剂可以包括一种或多种稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知添加剂以提供药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)的最佳呈现形式或帮助制造药物产品(即，药物)。活性药物成分还可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，所述微胶囊例如分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒以及纳米胶囊)或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊以及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术公开于《雷明顿氏药物科学》第16版,Osol,A.编辑(1980)中。“脂质体”为可用于将药物(如本文中所公开的化合物和任选地化疗剂)递送到包括人在内的哺乳动物的包括各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂的小囊泡。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
本文所提供的药物组合物可以呈允许向受试者，包括但不限于人，施用组合物并且允许将组合物调配成与预期施用途径相容的任何形式。
针对本文所提供的药物组合物考虑了多种途径，并且因此本文所提供的药物组合物可以取决于预期施用途径而以散装或单位剂型供应。例如，对于口服、经颊和舌下施用，粉剂、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片作为固体剂型可以为可接受的，并且乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液作为液体剂型可以为可接受的。对于注射施用，乳液和悬浮液作为液体剂型可以为可接受的，并且适于用合适溶液复原的粉剂作为固体剂型可以为可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干粉和气雾剂可以为可接受的剂型。对于局部(包括经颊和舌下)或经皮施用，粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴片可以为可接受的剂型。对于阴道施用，阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫和喷雾剂可以为可接受的剂型。
组合物的单位剂型中的活性成分的量为治疗有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防鉴别出的疾病或病状或显示出可检测的治疗或抑制作用的分子、化合物或包含所述分子或化合物的组合物的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测作用。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；施用速率；选择用于施用的治疗或治疗组合；以及处方医师的判断。对于给定情况的治疗有效量可以通过在临床医生的技能和判断内的常规实验来确定。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈口服施用制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈片剂制剂形式。适于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的或包衣的，以调节其崩解和后续活性成分在胃肠道内的吸收，或改进其稳定性和/或外观，在任一种情况下，均使用本领域中熟知的常规包衣剂和程序。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水性悬浮液形式，所述水性悬浮液通常包括呈细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包括一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈油性悬浮液形式，所述油性悬浮液通常包括于植物油(如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液体石蜡)中的悬浮活性成分。油性悬浮液还可以包括增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上文陈述的甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的胶，如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包括甜味剂、调味剂和防腐剂。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以呈糖浆和酏剂形式，所述糖浆和酏剂可以包括甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖；缓和剂；防腐剂；调味剂和/或着色剂。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈用于注射施用的制剂的形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，如无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知技术使用上文提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉剂。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地可以用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，如油酸等脂肪酸同样可以用于制备可注射剂。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈用于吸入施用的制剂的形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水性和非水性(例如，于碳氟化合物推进剂中)气溶胶形式，所述水性和非水性气溶胶包括任何合适的溶剂和任选地其它化合物，如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂以及其组合。载体和稳定剂随具体化合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(吐温(Tween)、普朗尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、如甘氨酸等氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈用于局部或经皮施用的制剂的形式。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以呈乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液形式，所述乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液通常可以通过将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物)一起调配而获得。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以以本领域普通技术人员所熟知的经皮皮肤贴片形式调配。
除上文所描述的那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体对于本领域技术人员而言通常是已知的并且因此包括在本公开中。在例如以下参考文献中描述了此类赋形剂和载体：《雷明顿氏药物科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》,新泽西州的马克出版公司(Mack Pub.Co.,New Jersey)(1991)；《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,编辑,费城科学大学(University of the Sciences in Philadelphia),第21版,LWW(2005)，所述参考文献通过引用并入本文。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成单一剂型。本文所提供的化合物在单一剂型中的量将根据所治疗的受试者和具体的施用模式而变化。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成使得可以施用0.001mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至800mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至700mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至600mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至400mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至300mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至150mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至80mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至60mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至45mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至40mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至35mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至30mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至25mg/kg体重/天的剂量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，可以采用较大剂量而不会引起任何有害副作用，条件是此类较大剂量首先分成若干小剂量以供全天施用。有关施用途径和剂量方案的另外的信息，参见《综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)》第5卷第25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会主席),培格曼出版社1990，所述参考文献特别地通过引用并入本文。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成短效、快速释放、长效和持续释放形式。因此，本公开的药物制剂也可以被调配成用于控制释放或缓慢释放。
在另外的方面，还提供了兽用组合物，所述兽用组合物包含一种或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐和兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物的目的的材料，并且可以是在其它方面呈惰性或在兽医学领域中可接受并且与活性成分相容的固体、液体或气态材料。这些兽用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其它期望的途径来施用。
药物组合物或兽用组合物可以取决于用于施用药物的方法而以各种方式包装。例如，用于分配的制品可以包括存放有适当形式的组合物的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知，并且包括如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属筒等材料。容器还可以包括防拆组合件以防止轻易获取包装的内含物。另外，容器具有放置其上的描述容器的内含物的标签。标签还可以包括适当的警告。组合物还可以包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液由先前所描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
在另外的方面，还提供了药物组合物，其包含作为第一活性成分的一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分。
在一些实施方式中，第二活性成分具有与本文所提供的化合物互补的活性，使得其不会对彼此有不利影响。此类成分合适地以对于预期目的有效的量组合地存在。
治疗疾病的方法
在另外的方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在一些实施方式中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和本文所提供的组合物可以用于治疗有需要的受试者的KRAS G12D相关癌症，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐或包括化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物可以用于治疗多种癌症，包括肿瘤，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌。更具体地，可以通过本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物治疗的癌症包括但不限于以下肿瘤类型，如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤等。更具体地，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物可以用于治疗：
(i)心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
(ii)肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；
(iii)胃肠癌：食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
(iv)泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
(v)肝癌：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
(vi)胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
(vii)神经系统癌：头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；
(viii)妇科癌：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；
(ix)血液癌：血癌(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)；
(x)皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及
(xi)肾上腺癌：神经母细胞瘤。
在某些实施方式中，可以用本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物治疗的癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
受试者的施用浓度和施用途径将因要治疗的癌症而异。在某些实施方式中，所述施用通过选自由以下组成的组的途径进行：肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌肉内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔、舌下、经皮、局部、气管内、直肠内、皮下和局部施用。
所述化合物、其药学上可接受的盐和包含此类化合物和盐的药物组合物也可以与其它抗肿瘤化合物共同施用，例如化疗，或者与其它治疗，如放射或手术干预组合使用，作为手术前或术后的辅助。
在一些实施方式中，所述化合物、其药学上可接受的盐和包含此类化合物和盐的药物组合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时、单独或顺序施用。在某些实施方式中，另外的治疗剂选自抗PD-1拮抗剂、MEK抑制剂、SHP2抑制剂、铂剂或培美曲塞(pemetrexed)。在某些实施方式中，所述抗PD-1拮抗剂选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)或AMB 404。在某些实施方式中，所述MEK抑制剂是曲美替尼(Trametinib)。在某些实施方式中，所述SHP2抑制剂是RMC-4630。
另一方面，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)获知所述癌症与KRAS G12D突变相关；以及
(b)向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中抑制KRAS G12D活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
实施例
出于说明的目的，包括了以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本公开，并且仅意在表明实践本公开的方法。
通用合成途径
在一些实施方式中，本文所提供的式(Ib)化合物可以通过如方案1所示的合成途径制备：
方案1
步骤1：
式(Ib_1)的起始材料可商购获得。式(Ib_3)化合物可以在存在有机锂化合物试剂(例如，n-BuLi)的情况下，通过使式(IIb_1)化合物与式(Ib_2)化合物在标准条件下进行溴化反应来制备。
步骤2：
式(Ib_4)化合物可以通过使式(Ib_3)化合物与氨在标准条件下进行酰胺化反应来制备。
步骤3：
式(Ib_6)化合物可以在存在草酰氯的情况下，通过使式(Ib_4)化合物与式(Ib_5)化合物在标准条件下进行芳烃甲酰化来制备。
步骤4：
式(Ib_7)化合物可以通过使式(Ib_6)化合物与碱(例如，KHMDS)在标准条件下进行分子内环化反应来制备。
步骤5：
式(Ia_8)化合物可以通过使式(Ia_7)化合物与甲基化试剂(例如，MeONa)进行甲基化反应来制备。
步骤6：
式(Ib_10)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(Ib_8)化合物和式(Ib_9)化合物在标准条件下进行取代反应来制备。
步骤7：
式(Ib_11)化合物可以存在鏻盐(例如，PyBOP)和碱(例如，DBU)的情况下，通过在标准条件下的式(Ib_10)化合物的分子内偶联反应来制备。
步骤8：
式(Ib_12)化合物可以通过使式(Ib_11)化合物与脱烷基化试剂(例如，BBr3)在标准条件下进行去甲基化反应来制备。
步骤9：
式(Ib_13)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(Ib_12)化合物与氯化物试剂(例如，POCl3)在标准条件下进行氯化反应来制备。
步骤10：
式(Ib_15)化合物可以在存在钯催化剂(例如，PddppfCl2)和碱(例如，Na2CO3)的情况下，通过使式(Ib_13)化合物与式(Ib_16)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应(Suzuki coupling reaction)来制备。
步骤11：
式(Ib)化合物可以通过在标准条件下用TMSI去除式(Ib_15)化合物的Cbz保护基来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(IIb)化合物可以通过如方案2所示的合成途径制备：
方案2
步骤1：
式(IIb_1)的起始材料可商购获得。式(IIb_2)化合物可以通过使式(IIb_1)化合物与氟供体(例如，Selectfluor)在标准条件下进行亲电氟化来制备。
步骤2：
式(IIb_3)化合物可以通过使式(IIb_2)化合物与N-碘代琥珀酰亚胺在标准条件下进行碘化来制备。
步骤3：
式(IIb_4)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(Ph3P)4)和碱(例如，三乙胺)的情况，通过使式(IIIb_3)化合物与一氧化碳在标准条件下进行羰基化反应来制备。
步骤4：
式(IIb_6)化合物可以通过使式(IIb_4)化合物与式(IIb_5)化合物在标准条件下进行三氯乙酰基异氰酸酯反应来制备。
步骤5：
式(IIa_7)化合物可以通过使式(IIa_6)化合物与氨在标准条件下进行嘧啶二酮环化反应来制备。
步骤6：
式(IIa_8)化合物可以通过使式(IIa_7)化合物与甲基化试剂(例如，MeONa)进行甲基化反应来制备。
步骤7：
式(IIb_9)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(IIb_8)化合物与氯化物试剂(例如，POCl3)在标准条件下进行氯化反应来制备。
步骤8：
式(IIb_11)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(IIb_9)化合物和式(IIb_10)化合物在标准条件下进行取代反应来制备。
步骤9：
式(IIb_12)化合物可以通过式(IIb_11)化合物与碱(例如，KF)在标准条件下进行分子内环化反应来制备。
步骤10：
式(IIb_14)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(IIb_12)化合物与式(IIb_13)化合物在标准条件下进行亲核取代反应来制备。
步骤11：
式(IIb_15)化合物可以通过使式(IIb_14)化合物与脱烷基化试剂(例如，BBr3)在标准条件下进行去甲基化反应来制备。
步骤12：
式(IIb_16)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(IIb_15)化合物与氯化物试剂(例如，POCl3)在标准条件下进行氯化反应来制备。
步骤13：
式(IIb)化合物可以在存在钯催化剂(例如，PddppfCl2)和碱(例如，Na2CO3)的情况下，通过使式(IIb_16)化合物与式(IIb_17)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(IIIb)化合物可以通过如方案3所示的合成途径制备：
方案3
步骤1：
式(IIIb_1)的起始材料可商购获得。式(IIIb_2)化合物可以在存在叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)的情况下，通过与式(IIIb_1)化合物在标准条件下的柯提斯重排反应(Curtiusrearrangement reaction)来制备。
步骤2：
式(IIIb_3)化合物可以通过在标准条件下用酸(例如，TFA)去除Boc保护基来制备。
步骤3：
式(IIIb_4)化合物可以通过使式(IIIb_3)化合物与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)在标准条件下进行碘化反应来制备。
步骤4：
式(IIIb_5)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(Ph3P)4)和碱(例如，三乙胺)的情况，通过使式(IIIb_4)化合物与一氧化碳在标准条件下进行羰基化反应来制备。
步骤5：
式(IIIb_6)化合物可以通过使式(IIIb_5)化合物与重氮化试剂(例如，NaNO2)进行重氮化反应和碘化试剂(例如，CuI)在标准条件下来制备。
步骤6：
式(IIIb_8)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(OAc)2)、配体(例如，BINAP)和碱(例如，Cs2CO3)的情况下，通过使式(IIIb_6)化合物和式(IIIb_7)化合物在标准条件下进行布赫瓦尔德反应(Buchwald reaction)来制备。
步骤7：
式(IIIb_9)化合物可以通过使式(IIIb_8)化合物与乙酰氯在标准条件下进行酰化来制备。
步骤8：
式(IIIb_10)化合物可以在存在碱(例如，t-BuOK)的情况下，通过使式(IIIb_9)化合物在标准条件下进行分子内环化来制备。
步骤9：
式(IIIb_11)化合物可以通过使式(IIIb_10)化合物与硝酸在标准条件下进行硝化反应来制备。
步骤10：
式(IIIb_12)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(III_11)化合物与氯化物试剂(例如，POCl3)在标准条件下进行氯化反应来制备。
步骤11：
式(IIIb_14)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA、NaHCO3)的情况下，通过使式(III_12)化合物和式(IIIb_13)化合物在标准条件下进行取代反应来制备。
步骤12：
式(IIIb_15)化合物可以通过在标准还原条件(例如，Fe/NH4Cl)的情况下使式(IIIb_14)化合物还原来制备。
步骤13：
式(IIIb_16)化合物可以通过使式(IIIb_15)化合物与甲基化试剂(例如，MeI)在标准条件下进行甲基化反应来制备。
步骤14：
式(IIIb_18)化合物可以在存在钯催化剂(例如，PddppfCl2)和碱(例如，Na2CO3)的情况下，通过使式(IIIb_16)化合物与式(IIIb_17)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应来制备。
步骤15：
式(IIIb)化合物可以通过在标准条件下用酸(例如，TFA)去除Boc保护基来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(IVa)化合物可以通过如方案4所示的合成途径制备：
方案4
步骤1：
式(IVa_1)的起始材料可商购获得。式(IVa_2)化合物可以通过在存在酸(例如，H2SO4)的情况下，使式(IVa_1)化合物与乙醇在标准条件下进行酯化来制备。
步骤2：
式(IVa_3)化合物可以通过在存在碱(例如，EtONa)的情况下，使式(IVa_2)化合物与丙二酸二乙酯在标准条件下进行吡啶酮环化反应来制备。
步骤3：
式(IVa_4)化合物可以通过使式(IVa_3)化合物与浓HCl在标准条件下进行脱羧反应来制备。
步骤4：
式(IVa_5)化合物可以通过使式(IVa_4)化合物与硝酸在标准条件下进行硝化反应来制备。
步骤5：
式(IVa_6)化合物可以在存在碱(例如，TEBAC)的情况下，通过使式(IVa_5)化合物与氯化物试剂(例如，POCl3)在标准条件下进行氯化反应来制备。
步骤6：
式(IVa_8)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA、NaHCO3)的情况下，通过使式(IVa_6)化合物和式(IVa_7)化合物在标准条件下进行取代反应来制备。
步骤7：
式(IVa_10)化合物可以在存在三苯基膦和偶氮二甲酸酯(例如，DIAD)的情况下，通过使式(IVa_8)化合物和式(IVa_9)化合物在标准条件下进行光延反应来制备。
步骤8：
式(IVa_11)化合物可以通过在标准条件下使式(IVa_10)化合物与还原试剂(例如，NaBH4)进行还原反应来制备。
步骤9：
式(IVa_12)化合物可以通过在标准还原条件(例如，Fe/NH4Cl)的情况下使式(IVa_11)化合物还原来制备。
步骤10：
式(IVa_13)化合物可以通过使式(IVa_12)化合物与甲基化试剂(例如，MeI)在标准条件下进行甲基化反应来制备。
步骤11：
式(IVa_14)化合物可以通过在标准条件下用酸(例如，HCl)去除式(IVa_13)化合物的Boc保护基来制备。
步骤12：
式(IVa_16)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(OAc)2)、配体(例如，BINAP)和碱(例如，Cs2CO3)的情况下，通过使式(IVa_14)化合物和式(IVa_15)化合物在标准条件下进行布赫瓦尔德反应来制备。
步骤13：
式(IVa)化合物可以通过在标准条件下用TMSI去除式(IVa_16)化合物的Cbz保护基来制备。
在一些实施方式中，本公开中有用的中间体INT1可以通过如方案5所示的合成途径制备：
方案5
步骤1：
起始材料外消旋混合物(V-1)可商购获得。式(V-2)化合物可以在存在四氟硼酸三甲基氧鎓的情况下，通过在标准条件下的式(V-1)化合物的甲基化来制备。
步骤2：
作为E/Z混合物的式(V-3)可以通过在标准条件下的V-2与2-硝基乙酸乙酯之间的缩合反应来制备。
步骤3：
作为4种非对映异构体的混合物的式(V-4)可以通过在标准条件下的Pd/C催化的氢化/缩合反应来制备。通过柱色谱法去除一对两个次要非对映异构体，并将两个主要非对映异构体进行下一步。
步骤4：
作为1:1非对映异构体混合物的式(V-5)可以通过在标准条件下的式(V-4)的Boc保护来制备。
步骤5：
作为1:1非对映异构体混合物的INT1可以通过在标准条件下用还原剂(例如，LiAlH4)使式(V-5)还原来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(IIb)化合物可以通过如方案6所示的合成途径制备：
方案6
步骤1：
式(VI-2)可以通过在标准条件下用氟化试剂(例如，Selectfluor)对可商购获得的式(VI-1)进行氟化来制备。
步骤2：
式(VI-3)可以通过在标准条件下用碘化试剂(例如，NIS)使式(VI-2)进行碘化来制备。
步骤3：
式(VI-4)可以通过在标准条件下的在甲醇中的芳基碘化物式(VI-3)与一氧化碳、碱(例如，TEA)和钯催化剂(例如，Pd(dppf)Cl2)的钯催化的烷氧羰基化来制备。
步骤4：
式(VI-5)可以通过在标准条件下的甲酯式(VI-4)的水解反应来制备。
步骤5：
式(VI-6)可以通过在标准条件下使用氯化试剂(例如，POCl3)使甲酸式(VI-5)进行氯化来制备。
步骤6：
式(VI-7)可以通过在标准条件下的硫氰酸铵与式(VI-6)之间的缩合环化来制备。
步骤7：
式(VI-8)可以通过在标准条件下用甲基碘对式(VI-7)进行甲基化来制备。
步骤8：
作为1:1非对映异构体混合物的式(VI-9)可以在存在碱(例如，NaH)的情况下，通过在标准条件下的式(VI-8)与INT1之间的SNAr反应来制备。
步骤9：
作为1:1非对映异构体混合物的式(VI-10)可以在存在肽偶联试剂(例如，PyBOP)和碱(例如，DBU)的情况下，通过在标准条件下的式(VI-9)的分子内环化来制备。
步骤10：
作为1:1非对映异构体混合物的式(VI-12)可以在存在钯催化剂(例如，XPhos-Pd-G2)和碱(例如，K2CO3)的情况下，通过在标准条件下的芳基硼酸酯式(VI-11)与式(VI-10)之间的铃木偶联反应来制备。
步骤11：
作为1:1非对映异构体混合物的式(VI-13)可以通过在标准条件下用氧化剂(例如，mCPBA)对式(VI-12)进行硫氧化来制备。
步骤12：
作为1:1非对映异构体混合物的式(VI-15)可以在存在碱(例如，NaH)的情况下，通过在标准条件下的式(VI-13)与醇式(VI-14)之间的SNAr反应来制备。
步骤13：
作为1:1非对映异构体混合物的式(IIb)可以通过在标准条件下用酸(例如，HCl)对式(VI-15)进行脱保护来制备。
步骤14：
作为单一非对映异构体的式(IIb-峰1)和式(IIb-峰2)可以通过在标准条件下用合适的柱对非对映异构体混合物(IIb)进行SFC分离来制备。
在一些实施方式中，方案6中的式(VI-8)的中间体也可以通过如方案7所示的合成途径制备：
方案7
步骤1：
式(VII-2)可以通过在存在甲基锂的情况下在标准条件下用1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷对可商购获得的式(VI-1)进行溴化来制备。
步骤2：
式(VII-3)可以通过在存在碱(例如，NaOH)的情况下，在标准条件下的式(VII-2)的酰氯与2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐之间的缩合反应来制备。
步骤3：式(VI-8)可以在存在碱(例如，Cs2CO3)的情况下，通过在标准条件下的式(VII-3)的分子内SNAr环化来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的中间体INT2可以通过如方案8所示的合成途径制备：
方案8
步骤1：
起始材料(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(VIII-1)可商购获得。式(VIII-2)化合物可以在存在四氟硼酸三甲基氧鎓的情况下，通过在标准条件下的式(VIII-1)化合物的甲基化来制备。
步骤2：
作为E/Z混合物的式(VIII-3)可以通过在标准条件下的VIII-2与2-硝基乙酸乙酯之间的缩合反应来制备。
步骤3：
作为两种非对映异构体的混合物的式(VIII-4)可以通过在标准条件下的Pd/C催化的氢化/缩合反应来制备。通过柱色谱法去除次要非对映异构体，并将主要非对映异构体进行下一步。
步骤4：
式(VIII-5)可以通过在标准条件下的式(VIII-4)的Boc保护来制备。
步骤5：
作为单个非对映异构体的INT2可以通过在标准条件下用还原剂(例如，LiAlH4)使式(VIII-5)还原来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(IX-7)化合物可以通过如方案9所示的合成途径制备：
方案9
步骤1：
式(IX-2)化合物可以通过在标准条件下用氰酸钠取代式(IX-1)上的砜基来制备。
步骤2：
式(IX-3)化合物可以通过式(IX-2)氰化物水解成酸并在酸性条件下在存在甲醇的情况下原位形成甲酯来制备。
步骤3：
式(IX-4)化合物可以通过在标准条件下的式(IX-3)的Boc保护来制备。
步骤4：
式(IX-5)化合物可以通过在碱性条件下的式(IX-4)的甲酯水解来制备。
步骤5：
式(IX-6)化合物可以通过在标准条件下的式(IX-5)与合适的伯胺之间的HATU偶联来制备。
步骤6：
式(IX-7)化合物可以通过在酸性条件下的式(IX-6)的Boc脱保护来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(X-3)化合物可以通过如方案10所示的合成途径制备：
方案10
步骤1：
式(X-2)化合物可以通过在存在DMF中的CD3OD的情况下用CSF处理式(X-1)来制备。
步骤2：
式(X-3)化合物可以通过在酸性条件下的式(X-2)的Boc脱保护来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(II’a)化合物可以通过如方案11所示的合成途径制备：
方案11
步骤1：
式(XI-2)化合物可以通过在标准条件下用溴化试剂，如1,2-二溴四氯乙烷处理式(XI-1)来制备。
步骤2：
式(XI-3)可以通过在标准条件下用PMBNH2取代式(XI-2)中的溴来制备。
步骤3：
式(XI-4)可以通过在标准条件下的式(XI-3)的酰氯与胺之间的酰胺偶联来制备。
步骤4：
式(XI-5)可以在存在亚硫酰氯和碱，如TEA的情况下，通过式(XI-4)的分子间环化来制备。
步骤5：
式(XI-6)可以在存在氯化钠的情况下，通过在微波加热条件下的式(XI-5)的脱羧来制备。
步骤6：
式(XI-7)可以通过在碱性条件下用醇取代式(XI-6)中的氯来制备。
步骤7：
式(XI-8)可以通过在光延反应条件(Mistunobu reaction condition)下的式(XI-7)的分子间环化来制备。
步骤8：
式(XI-9)可以通过在酸性条件下的式(XI-8)的PMB脱保护来制备。
步骤9：
式(XI-10)可以通过在标准条件下的式(XI-9)的仲胺的Boc保护来制备。
步骤10：
式(XI-11)可以通过醇与式(XI-10)之间的光延偶联制备。
步骤11：
式(XI-12)可以通过在标准条件下的式(XI-11)与硼酸酯之间的铃木偶联来制备。
步骤12：
式(XI-13)可以通过在酸性条件下的式(XI-12)的Boc脱保护来制备。
步骤13：
式(II’a)可以在存在CsF的情况下，通过在标准条件下的式(XI-13)的TIPS脱保护来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(XII-13)化合物可以通过如方案12所示的合成途径制备：
方案12
步骤1：
式(XII-2)化合物可以通过用碱，如n-BuLi对式(XII-1)进行去质子化，然后在标准条件下的CO2加成来制备。
步骤2：
式(XII-3)化合物可以通过在碱性条件下的式(XII-2)的酰氯与2-甲基-2-硫代-假脲硫酸氢盐之间的偶联来制备。
步骤3：
式(XII-4)化合物可以通过在碱性条件下的式(XII-3)的分子内环化来制备。
步骤4：
式(XII-5)化合物可以通过在标准条件下用POCl3处理式(XII-4)来制备。
步骤5：
式(XII-6)化合物可以通过在碱性条件下的式(XII-5)与(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯之间的SNAr反应来制备。
步骤6：
式(XII-7)化合物可以在存在钯(II)催化剂，即Pd(OAc)2和配体，即BINAP的情况下，通过在标准条件下的式(XII-6)的分子内偶联来制备。
步骤7：
式(XII-8)化合物可以通过在标准条件下用TMSI对式(XII-7)进行脱甲基化来制备。
步骤8：
式(XII-9)化合物可以通过在标准条件下的式(XII-8)的Boc保护来制备。
步骤9：
式(XII-10)化合物可以在存在铜(II)催化剂(即，Cu(OAc)2)与作为溶剂的吡啶的情况下，通过式(XII-9)与芳香族族硼酸酯之间的偶联来制备。
步骤10：
式(XII-11)化合物可以通过在标准条件下用m-CPBA对式(XII-10)进行硫氧化来制备。
步骤11：
式(XII-12)化合物可以通过在碱性条件下的式(XII-11)与醇的SNAr反应来制备。
步骤12：
式(XII-13)化合物可以通过在标准条件下的式(XII-12)的Boc脱保护来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(XIII-11)化合物可以通过如方案13所示的合成途径制备：
方案13
步骤1：
式(XIII-2)化合物可以通过用碱，如n-BuLi对式(XIII-1)进行去质子化，然后在标准条件下的CO2加成来制备。
步骤2：
式(XIII-3)化合物可以通过在碱性条件下的式(XIII-2)的酰氯与2-甲基-2-硫代-假脲硫酸氢盐之间的偶联来制备。
步骤3：
式(XIII-4)化合物可以通过在碱性条件下的式(XIII-3)的分子内环化来制备。
步骤4：
式(XIII-5)化合物可以通过在碱性条件下的式(XIII-4)与(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯之间的SNAr反应来制备。
步骤5：
式(XIII-6)化合物可以在存在PyBOP的情况下，通过在碱性条件下的式(XIII-5)的分子内环化来制备。
步骤6：
式(XIII-7)化合物可以通过在标准条件下的硼酸酯与式(XIII-6)之间的铃木偶联来制备。
步骤7：
式(XIII-8)化合物可以通过在标准条件下用m-CPBA对式(XIII-7)进行硫氧化来制备。
步骤8：
式(XIII-9)化合物可以通过在碱性条件下的式(XIII-8)与醇的SNAr反应来制备。
步骤9：
式(XIII-10)化合物可以通过在标准条件下的式(XIII-9)的Boc脱保护来制备。
步骤10：
式(XIII-11)的阻转异构体I和II可以通过在标准手性SFC分离条件下的式(XIII-10)的SFC分离来制备。
在一些实施方式中，本文所提供的式(XIV-2)化合物可以通过如方案14所示的合成途径制备：
方案14
式(XIV-2)化合物可以通过在存在碱的情况下，使式(XIV-1)与碳酸酯试剂在标准条件下反应来制备。
实施例1：
中间体(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(INT1)的制备
中间体INT1按照方案5中所示的合成途径制备。
5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
向5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(42mL，349mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(57g，384mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。在0℃下将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机层分离，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色油的标题化合物5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(21g，38％)。
LC/MS ESI(m/z):158[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.55(dd,J＝7.7,6.5Hz,1H),4.55(dd,J＝7.7,6.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(d,J＝11.8Hz,3H),2.65–2.47(m,2H),2.39–2.29(m,1H),2.24–2.15(m,1H)。
(Z)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯和(E)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
在室温下向含有5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(27.5g，175mmol)的烧瓶中添加2-硝基乙酸乙酯(39mL，349.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌18小时。将所得混合物在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色胶的标题化合物(Z)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸盐和(E)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(16g，62mmol，35.4％)。
LC/MS ESI(m/z):259[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),4.63(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(d,J＝14.4Hz,3H),3.06(s,2H),2.44–2.34(m,1H),2.05(dt,J＝18.6,6.5Hz,1H),1.28–1.20(m,3H)。
乙基-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸盐
向(Z)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸盐和(E)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯于EtOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(131mmol)。将反应在H2气氛(20atm)下在室温下搅拌3天。将反应过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/氯仿(0-10％)洗脱，以得到以下标题化合物：呈黄色固体的(1:1主要非对映异构混合物)乙基-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸盐(4g，20mmol，37％)和呈白色固体的次要非对映异构混合物乙基-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸盐(170.0mg，1.6％)(丢弃)。
主要非对映异构混合物：LC/MS ESI(m/z):199[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),4.25(d,J＝4.4Hz,1H),4.19–4.08(m,2H),3.74(t,J＝5.1Hz,1H),3.38(d,J＝6.6Hz,1H),1.86–1.65(m,3H),1.51–1.39(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-乙基-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-(叔丁酯)
向乙基-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸盐(2g，10mmol)于THF(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.7g，20mmol)和(Boc)2O(2.2mL，10mmol)，并将反应在室温下搅拌24小时。将反应用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离，用饱和NaCl溶液洗涤，并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1:1主要非对映异构混合物)4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-乙酯(2.45g，81％)。
LC/MS ESI(m/z):299[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),4.43(s,2H),4.22–4.13(m,2H),4.10(d,J＝6.6Hz,1H),2.12–1.97(m,2H),1.81(t,J＝9.2Hz,1H),1.57(t,J＝8.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
叔丁基-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸盐
在0℃下向LiAlH4(1.22g，32mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加含4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-乙酯(1.2g，4.0mmol)的THF(20mL)。将反应在N2下在0℃下搅拌5小时。将反应用饱和Na2SO4水溶液淬灭。将混合物过滤，并将所得滤液用DCM/MeOH(10/1)洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩，以得到呈黄色油的标题化合物(1:1主要非对映异构混合物)2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.8g，82％)，所述化合物未经进一步纯化即直接使用。
LC/MS ESI(m/z):243[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(d,J＝60.7Hz,1H),3.95(s,2H),3.35(s,1H),3.19(d,J＝6.4Hz,2H),2.73(d,J＝11.4Hz,2H),2.56(d,J＝11.5Hz,1H),1.82–1.62(m,3H),1.56(s,1H),1.40(s,9H)。
实施例2：
中间体4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(VI-8)的制备
式(VI-8)的中间体按照如方案7所示的合成途径制备。
4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸
在30分钟内在-78℃下向2,6-二氯-5-氟烟酸(6.0mL，47.6mmol)于无水THF(100mL)中的冷却溶液中添加MeLi(76.0mL，98.8mmol，1.3M于THF中)。将反应温热至-20至-30℃，持续2小时。将反应混合物冷却至-78℃，然后添加含1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(6.30mL，52mmol)的无水THF(30mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应溶液用冰水(150mL)稀释，然后用氯仿(30mL)萃取。将水层分离，并通过添加1N盐酸调节至pH＝2。然后将水层用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(12g，87％)，所述化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC/MS ESI(m/z):288[M+H]+。
(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯
在N2气氛下在0℃下向4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(6.65g，23mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加草酰氯(4.38g，34.5mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。将反应在真空中浓缩，以得到呈红棕色油的粗品4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰氯。在0℃下向NaOH(4.26g，106.6mmol)于H2O(80mL)中的溶液中小批量添加2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(8.0g，42.6mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将上述混合物添加到4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰氯于DCM(20mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌1小时。将有机层分离，并将水层用EA(2x 40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯(2.6g，31.3％)。
LCMS(ESI)m/z:361[M+H]+。
5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
向(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯(2.6g，7.2mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.52g，10.8mmol)，并将反应在90℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温并拉入到冰水(20mL)中。将水相调节至pH为2-3，使固体沉淀。将固体通过过滤收集，并用水洗涤。将残余物在真空干燥器中干燥，以得到呈白色固体的5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.8g，89％)。
LC/MS ESI(m/z):280[M+H]+。
以下实施例可以按照如方案6所示的合成途径制备。
实施例3：
5-氯-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-
基)萘-2-醇(化合物1)的制备
2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
向2,6-二氯吡啶-4-胺(6g，36.8mmol)于DMF(20mL)和MeCN(20ml)中的溶液中一次性添加Selectfluor(15.6g，44.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。将粗反应混合物过滤，并将滤液浓缩，以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱法进一步纯化以得到呈白色固体的2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(3.2g，48％产率)。
LC/MS(ESI)m/z:181[M+H]+。
2,6-二氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺
向2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(3.2g，17.68mmol)于MeCN(20mL)中的混合物中添加N-碘代琥珀酰亚胺(3.67g，21.21mmol)、对甲苯磺酸(0.17g，0.88mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱法进一步纯化以得到呈白色固体的2,6-二氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺。
LC/MS(ESI)m/z:307[M+H]+。
4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯
将2,6-二氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(4.6g，15mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.19g，3mmol)和TEA(12.7mL，90mmol)于MeOH(50mL)中的混合物在一氧化碳气氛(15psi)下在65℃下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈粉色粉末的4-氨基-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.5g，10.46mmol，70％)。
LC/MS(ESI)m/z:239[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,2H),3.87(s,3H)。
4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸
向4-氨基-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.5g，6.28mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加THF(10mL)，然后添加NaOH(0.75g，18.83mmol)于H2O(10mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水处理。将水层分离，并用石油醚洗涤，然后用HCl水溶液(3N)酸化至pH＝5。然后，将所得水层浓缩至干燥，并与EtOH共蒸发两次，以得到呈白色固体的含NaCl的粗品4-氨基-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(1.9g，粗品)，所述产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC/MS ESI(m/z):225[M+H]+
4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酰氯
将含NaCl的粗品4-氨基-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(1.9g，6.3mmol)于POCl3(20mL，214.6mmol)中的混合物在90℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤。将所得滤液通过油泵在真空中浓缩，以得到呈黄色油的粗品4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酰氯(2.1g，粗品)，所述粗品未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC/MS ESI(m/z):243[M+H]+
5,7-二氯-8-氟-2-硫氧代-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
在10分钟内在0℃下将粗品4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酰氯(2.1g，6.3mmol)溶解于干燥THF(20mL)中，然后添加NH4SCN(1.44g，18.9mmol)于THF(30mL)中的溶液。将所得混合物缓慢温热到室温，并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水处理。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的粗品5,7-二氯-8-氟-2-硫烷亚基-1H,2H,3H,4H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(2.1g，100.10％)，所述粗品未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC/MS ESI(m/z):264[M-H]-
5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在0℃下向粗品5,7-二氯-8-氟-2-硫烷亚基-1H,2H,3H,4H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(2.1g，6.3mmol)于干燥DMF(30mL)中的溶液中添加EtONa(0.43g，6.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后在0℃下逐滴添加碘甲烷(0.47mL，7.6mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和冰水处理。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，然后用少量EtOH研磨，以得到呈黄色固体的纯5,7-二氯-8-氟-2-(甲基磺酰基)-3H,4H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(400mg，23％)。
LC/MS ESI(m/z):280[M+H]+
2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃下向INT1 2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(207.6mg，0.86mmol)(1:1主要非对映异构混合物)于干燥THF(20mL)中的溶液中添加NaH(68mg，1.71mmol，60％于矿物油中)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在0℃下一次性添加5,7-二氯-8-氟-2-(甲基磺酰基)-3H,4H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(200mg，0.71mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用冷的饱和NH4Cl淬灭，并且然后用DCM萃取两次。将合并的萃取物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸盐(225mg，64.8％)(1:1主要非对映异构混合物)。
LC/MS ESI(m/z):486[M+H]+
2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸盐(220mg，0.45mmol)于干燥MeCN(20mL)中的溶液中添加PyBOP(471mg，0.91mmol)。在冷却至0℃之后，逐滴添加DBU(0.27mL，1.81mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倾倒到饱和的NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈无色胶的2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(130mg，61.4％)(1:1主要非对映异构混合物)。
LC/MS ESI(m/z):468[M+H]+
(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
将2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)和2-[8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(97mg，0.28mmol)、K2CO3(59mg，0.43mmol)于THF(1mL)和水(0.3mL)中的混合物用N2脱气三次。然后加入XPhos-Pd-G2(16.8mg，0.02mmol)。将反应管用N2脱气10分钟，并且然后将混合物在N2下在60℃下搅拌2.5小时。在完成之后，将混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(2mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(2x2mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(70mg，50％)(1:1主要非对映异构混合物)。
LC/MS ESI(m/z):654[M+H]+。
(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
在0℃下向含(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(45mg，0.07mmol)的烧瓶中添加DCM(3mL)，然后添加m-CPBA(23mg，0.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。将结果混合物通过NaHCO3(水溶液)淬灭。将混合物用DCM(3x 3mL)萃取。将合并的CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过制备型TLC板纯化，以得到标题化合物(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(42mg，89％)(1:1主要非对映异构混合物)。
LCMS(ESI)m/z:686[M+H]+。
(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
在0℃下向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(8mg，0.05mmol)于干燥THF(3mL)中的溶液中添加NaH(4mg，0.1mmol，60％于矿物油中)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在0℃下逐滴添加(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(35mg，0.05mmol)于干燥THF(1mL)中的溶液。LCMS显示起始材料已完全消耗。将反应混合物倾倒到饱和的NH4Cl中，并且然后用DCM萃取两次。将合并的萃取物在真空中浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，以得到呈白色固体的(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(20mg，51％)(1:1主要非对映异构混合物)。
LC/MS ESI(m/z):765[M+H]+
5-氯-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
向含(6R,9S)-2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)的烧瓶中添加DCM(3mL)，然后添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将所得混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物5-氯-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇(6mg，37％)(1:1主要非对映异构混合物)。
LC/MS ESI(m/z):621[M+H]+。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),7.78–7.70(m,1H),7.40–7.29(m,3H),7.16(dd,J＝52.4,2.0Hz,1H),5.45(d,J＝52.5Hz,1H),5.09(t,J＝15.3Hz,1H),4.67–4.44(m,4H),4.21(d,J＝8.3Hz,1H),3.88–3.55(m,5H),3.27(s,2H),2.62–2.38(m,2H),2.31(s,1H),2.25–2.15(m,2H),2.11–1.78(m,5H)。
除了使用其它合适的芳基硼酸酯和醇之外，以下化合物可以以与化合物1类似的方式制备。
化合物2：5-氯-4-((6R,9S)-1-氟-12-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:603[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,2H),7.77–7.71(m,1H),7.37–7.31(m,3H),7.17(dd,J＝52.5,2.5Hz,1H),5.08(d,J＝17.5Hz,1H),4.64(d,J＝3.7Hz,2H),4.56–4.50(m,1H),4.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(d,J＝23.3Hz,2H),3.71–3.62(m,2H),3.30–3.24(m,4H),2.31(dd,J＝12.1,6.8Hz,2H),2.24–2.07(m,6H),2.00–1.84(m,4H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物3：6-氟-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:605[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.35–7.20(m,4H),5.50(d,J＝52.4Hz,1H),5.13(d,J＝13.7Hz,1H),4.67(d,J＝11.7Hz,1H),4.62(d,J＝11.9Hz,1H),4.58–4.51(m,2H),4.25(d,J＝6.5Hz,1H),3.95–3.67(m,5H),3.34(m,2H),2.68–2.45(m,2H),2.36(m,1H),2.27(d,J＝5.5Hz,2H),2.14–1.88(m,5H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物4：(6R,9S)-2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:617[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),7.55–7.33(m,3H),5.50(d,J＝52Hz,1H),5.16(m,1H),4.68–4.51(m,4H),4.29(m,1H),3.98(m,2H),3.80–3.62(m,3H),3.43–3.32(m,2H),2.60(d,J＝9.7Hz,1H),2.55–2.47(m,2H),2.38–2.20(m,4H),2.14–1.91(m,5H),0.88(dt,J＝32.8,7.3Hz,3H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物5：5-乙炔基-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:611[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09–7.47(m,3H),7.44–7.07(m,2H),5.46(d,J＝53.0Hz,1H),5.08(d,J＝13.7Hz,1H),4.68–4.38(m,4H),4.19(m,1H),3.81(d,J＝18.7Hz,2H),3.62(m,3H),3.33(m,1H),3.22(d,J＝2.5Hz,2H),2.56(m,1H),2.45(m,1H),2.29(m,1H),2.20(d,J＝6.0Hz,2H),2.08–1.85(m,5H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物6：5-氟-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:605[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(s,1H),7.20–7.06(m,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),5.47(d,J＝52.1Hz,1H),5.07(m,1H),4.63(m,1H),4.58(m,3H),4.48(m,2H),4.19(m,1H),3.82(m,1H),3.76(m,1H),3.65(m,3H),2.50(m,2H),2.32(m,1H),2.21(m,2H),2.03(m,1H),1.89(m,4H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物7：5-乙炔基-6-氟-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS ESI(m/z):629[M+H]+。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88–7.80(m,1H),7.36–7.28(m,2H),7.28–7.11(m,1H),5.47(d,J＝52.9Hz,1H),5.10(d,J＝13.2Hz,1H),4.67–4.46(m,4H),4.21(m,1H),3.90–3.54(m,6H),3.47(d,J＝4.3Hz,1H),2.63–2.42(m,2H),2.33(m,1H),2.22(m,2H),2.09–1.85(m,5H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物8：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:613[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(td,J＝7.5,6.7,2.4Hz,2H),7.71–7.57(m,2H),7.44(td,J＝8.9,4.4Hz,1H),5.50(d,J＝52.5Hz,1H),5.16(d,J＝13.7Hz,1H),4.72–4.51(m,4H),4.30(s,1H),4.08–3.92(m,2H),3.92–3.68(m,3H),3.66–3.55(m,1H),3.46–3.32(m,2H),2.70–2.45(m,2H),2.36(s,1H),2.25(d,J＝9.6Hz,2H),2.16–1.90(m,5H)。(1:1主要非对映异构混合物)
将(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮(60mg)的1:1非对映异构混合物用表示CO2的流动相A，以及表示EtOH+0.1％ NH3H2O的流动相B在ChiralPak IB，250x 21.2mm(I.D.，5μm)上进一步分离，以得到更快的洗脱非对映异构体(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮(峰1，化合物9，26mg，86％)和更慢的洗脱非对映异构体(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮(峰2，化合物10，25mg，83％)。
化合物9：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:613.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(tt,J＝6.0,3.1Hz,2H),7.68–7.55(m,2H),7.42(td,J＝8.9,5.3Hz,1H),5.30(d,J＝54.9Hz,1H),5.05(ddd,J＝13.5,7.8,2.2Hz,1H),4.63–4.56(m,1H),4.49–4.40(m,1H),4.29(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),4.20(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),4.15–4.10(m,1H),3.72(m,1H),3.63(d,J＝2.9Hz,2H),3.29–3.18(m,4H),3.07–2.97(m,1H),2.39–2.18(m,2H),2.12(d,J＝9.6Hz,1H),2.03–1.80(m,7H)。
化合物10：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:613.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(tt,J＝6.0,2.9Hz,2H),7.66–7.56(m,2H),7.43(td,J＝8.9,5.3Hz,1H),5.32(d,J＝53.8Hz,1H),5.06(ddd,J＝13.5,6.6,2.3Hz,1H),4.61(ddd,J＝13.2,6.8,2.0Hz,1H),4.45(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.35–4.22(m,2H),4.14(d,J＝5.8Hz,1H),3.73(d,J＝2.9Hz,1H),3.68–3.61(m,2H),3.42–3.32(m,1H),3.24(d,J＝21.8Hz,3H),3.10–3.01(m,1H),2.41–2.23(m,2H),2.21–2.14(m,1H),2.06–1.99(m,2H),1.97–1.80(m,5H)。
化合物11：(6R,9S)-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:623.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(dd,J＝6.6,3.2Hz,1H),8.10–8.03(m,1H),7.70–7.57(m,2H),7.52(td,J＝8.9,5.3Hz,1H),5.47(d,J＝52.0Hz,1H),5.11(t,J＝14.1Hz,1H),4.65(d,J＝13.0Hz,1H),4.58–4.45(m,3H),4.22(dd,J＝16.5,6.5Hz,1H),3.91–3.78(m,2H),3.77–3.46(m,4H),3.27(d,J＝11.3Hz,1H),2.62–2.42(m,2H),2.41–1.85(m,10H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物12：(6R,9S)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:605.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15–8.10(m,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.71–7.60(m,2H),7.60–7.46(m,2H),5.50(d,J＝52.5Hz,1H),5.15(t,J＝15.1Hz,1H),4.59(tt,J＝26.3,13.3Hz,4H),4.30(d,J＝5.0Hz,1H),4.00–3.89(m,2H),3.87–3.62(m,4H),3.36(d,J＝11.0Hz,1H),2.67–2.46(m,2H),2.35(s,1H),2.30–2.21(m,2H),2.14–1.90(m,5H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物13：(6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:603.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.93–7.86(m,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(dd,J＝24.8,7.3Hz,1H),7.35(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),5.30(d,J＝53.8Hz,1H),5.05(t,J＝14.5Hz,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.53–4.42(m,1H),4.29(m,1H),4.22(d,J＝10.5Hz,1H),4.14(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(d,J＝5.5Hz,1H),3.63(m,1H),3.24(m,2H),3.19(d,J＝7.5Hz,2H),3.01(d,J＝5.4Hz,1H),2.42–2.25(m,1H),2.22(d,J＝10.9Hz,1H),2.19–2.12(m,1H),2.05(s,1H),2.03–1.97(m,2H),1.94(m,3H),1.87(m,2H),1.84(m,2H)(1:1主要非对映异构混合物)
化合物14：(6R,9S)-2-(7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:607.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.94–7.81(m,1H),7.72–7.46(m,3H),5.50(d,J＝59.6Hz,1H),5.21–5.02(m,1H),4.69–4.49(m,4H),4.23(s,1H),3.95–3.59(m,6H),2.65–2.31(m,3H),2.26–2.21(m,2H),2.13–1.84(m,5H),1.39–1.23(m,1H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物15：(6R,9S)-1-氟-2-(8-氟萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:589.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.67(q,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.52(m,1H),7.51(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝12.3,7.2Hz,1H),5.30(d,J＝54.0Hz,1H),5.05(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),4.59(d,J＝13.2Hz,1H),4.46(ddd,J＝13.3,9.6,7.6Hz,1H),4.30(ddd,J＝10.3,5.2,2.5Hz,1H),4.22(dd,J＝10.5,4.1Hz,1H),4.13(t,J＝7.0Hz,1H),3.72(d,J＝5.9Hz,1H),3.63(d,J＝5.4Hz,1H),3.25(m,2H),3.19(m,2H),3.02(m,1H),2.40–2.20(m,2H),2.17–2.12(m,1H),2.01(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),1.90(m,2H),1.88–1.83(m,2H),1.82(m,1H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物16：(6R,9S)-1-氟-2-(7-氟萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:589(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.81(m,2H),7.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.43(m,2H),7.33–7.27(m,1H),5.45–5.32(m,1H),5.06(d,J＝12.8Hz,1H),4.88–4.74(m,4H),4.57–4.41(m,3H),4.39–4.19(m,2H),3.90(s,1H),3.81–3.58(m,3H),3.44–3.22(m,2H),3.18–3.03(m,1H),2.56–2.28(m,3H),2.17–2.03(m,3H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物17：(6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7As)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-甲氧基萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
MS(ESI)m/z:601(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.83(m,1H),7.80(d,J＝9.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.14(m,2H),5.34–5.22(m,1H),5.06(d,J＝13.3Hz,1H),4.48(d,J＝13.0Hz,1H),4.31–4.25(m,2H),4.13(dd,J＝19.1,8.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(s,1H),3.59(s,1H),3.32–3.23(m,2H),3.20–3.12(m,2H),3.02–2.95(m,1H),2.31–2.17(m,3H),1.98–1.93(m,2H),1.88–1.84(m,3H),1.82–1.76(m,3H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物18：(6R,9S)-2-(3,8-二氟异喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:608.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(dt,J＝12.9,6.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.35–7.25(m,1H),5.50(d,J＝52.2Hz,1H),5.14(d,J＝13.6Hz,1H),4.69–4.53(m,4H),4.28(d,J＝5.9Hz,1H),3.97–3.87(m,2H),3.82-3.67(m,3H),3.39-3.32(m,2H),2.65-2.43(m,2H),2.40 -2.32(m,1H),2.29 -2.21(m,2H),2.13-2.06(m,1H),2.03–1.87(m,4H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物19：(6R,9S)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:595.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(dd,J＝17.9,8.1Hz,2H),7.79–7.71(m,1H),7.70–7.46(m,3H),5.49(d,J＝52.0Hz,1H),5.13(d,J＝14.4Hz,1H),4.66(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.52(dt,J＝13.6,6.4Hz,2H),4.25(s,1H),3.93(s,1H),3.87(d,J＝6.1Hz,1H),3.83(s,1H),3.72–3.61(m,2H),3.37(s,2H),3.22(s,1H),2.69–2.51(m,1H),2.48(d,J＝5.1Hz,1H),2.35(s,1H),2.24(s,2H),2.03(d,J＝9.4Hz,2H),2.01–1.93(m,2H),1.92(s,1H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物20：8-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)-1-萘腈
LC/MS ESI(m/z):596.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝7.9Hz,1H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),8.10–7.99(m,1H),7.82–7.65(m,3H),5.39(d,J＝54.0Hz,1H),5.10(d,J＝13.4Hz,1H),4.60(s,1H),4.47(dd,J＝18.3,9.1Hz,2H),4.37(d,J＝11.1Hz,1H),4.19(s,1H),3.81–3.67(m,2H),3.47(s,3H),3.21(d,J＝28.1Hz,2H),2.51–2.22(m,3H),2.12(s,2H),2.02–1.81(m,5H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物21：(6R,9S)-2-(2-环丙基-3-氟苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LCMS ESI(m/z):579[M+H]+
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.39–7.31(m,1H),7.18(dd,J＝17.0,7.8Hz,2H),5.53(d,J＝52.2Hz,1H),5.18(d,J＝13.4Hz,1H),4.70–4.52(m,4H),4.32(d,J＝6.1Hz,1H),4.03(dd,J＝16.7,5.1Hz,2H),3.94–3.70(m,3H),3.39(d,J＝14.8Hz,2H),2.70–2.47(m,2H),2.38(d,J＝4.4Hz,1H),2.28(td,J＝12.2,6.6Hz,2H),2.12(d,J＝10.9Hz,1H),2.01(td,J＝13.9,6.4Hz,4H),1.84(t,J＝5.4Hz,1H),0.67(d,J＝8.6Hz,2H),0.38(t,J＝4.9Hz,2H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物22：2-氨基-4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈
MS(ESI)m/z:617.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.36(d,J＝6.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),5.47(d,J＝51.1Hz,1H),5.11(d,J＝13.7Hz,1H),4.60(ddd,J＝18.6,12.7,4.4Hz,3H),4.49(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),4.20(d,J＝6.7Hz,1H),3.85–3.74(m,3H),3.71–3.65(m,2H),2.59–2.20(m,6H),2.04(d,J＝11.6Hz,1H),1.91(dt,J＝21.0,6.4Hz,4H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物23：(6R,9S)-2-(3-氯-2-环丙基苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
MS(ESI):m/z＝595[M+1]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),5.52(d,J＝52.5Hz,1H),5.22–5.08(m,1H),4.64(dd,J＝13.5,11.5Hz,2H),4.58–4.49(m,2H),4.26(d,J＝6.9Hz,1H),3.99–3.72(m,5H),3.42–3.34(m,2H),2.69–2.49(m,2H),2.37(s,1H),2.27(dq,J＝12.1,6.3Hz,2H),2.17–1.90(m,6H),0.74(s,2H),0.24–0.10(m,2H)。(1:1主要非对映异构混合物)
化合物24：3-氯-4-环丙基-5-((6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)苯酚
LC/MS(ESI):m/z＝611[M+1]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.95(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(d,J＝2.5Hz,1H),5.53(d,J＝52.6Hz,1H),5.18(d,J＝14.2Hz,1H),4.70–4.59(m,3H),4.58–4.51(m,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,1H),4.01(dd,J＝16.0,6.1Hz,2H),3.96–3.77(m,3H),3.46–3.33(m,2H),2.72–2.52(m,2H),2.38(s,1H),2.30(dt,J＝10.9,6.2Hz,2H),2.15(s,1H),2.08–1.93(m,4H),1.88–1.79(m,1H),0.64(s,2H),0.11(d,J＝5.1Hz,2H)。(1:1主要非对映异构混合物)
实施例4：
单个非对映异构体(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(INT2)的制备
(2R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
向(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(88g，0.61mol)于DCM(1L)中的溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(100g，0.67mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将各层分离。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油的(2R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(69g，71％产率)。MS ESI(m/z):158(M+H)+。
(R)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(69g，0.44mol)和2-硝基乙酸乙酯(38.9mL，0.35mol)的混合物在60℃下搅拌18小时。将混合物浓缩至干燥，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-25％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油的(R)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(37g，33％产率)。MS ESI(m/z):259(M+H)+。
(1S,2S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
向(R)-5-(2-乙氧基-1-硝基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(32g，0.12mol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(10g，10％wt)。将反应混合物在N2气氛下脱气三次，并在H2气球下在50℃下搅拌20小时，然后在80℃下搅拌48小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-10％ MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色固体的(1S,2S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(10g，41％产率)。MSESI(m/z):199(M+H)+。
(1S,2S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-乙酯
向(1S,2S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(1.54g，7.77mmol)于THF(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加NaHCO3(2.20g，10.1mmol)和Boc2O(2.2g，10.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色固体的(1S,2S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-乙酯(1.9g，81％产率)。MS ESI(m/z):299(M+H)+。
(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃下向LiAlH4(1.91g，50.4mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加(1R,2R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-乙酯(1.88g，6.30mmol)于THF(20mL)中的溶液，并将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌5小时。将反应在0℃下用水(1.9mL)、NaOH水溶液(1.9mL，15％w.t.)和水(5.7mL)依次淬灭。将混合物在0℃下搅拌30分钟并过滤。将滤饼用DCM/MeOH(2x 50mL，10/1)洗涤。将滤液经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-15％ MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色油的(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(900mg，59％产率)。
MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.60(t,J＝5.3Hz,1H),3.95(s,2H),3.21–3.17(m,2H),2.73(d,J＝10.8Hz,2H),2.55(d,J＝11.4Hz,1H),1.82–1.51(m,4H),1.43–1.38(m,9H)。
以下化合物可以按照方案6中所描述的程序用单个非对映异构体INT2和合适的硼酸酯制备。
化合物25：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:595.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(dd,J＝17.5,8.3Hz,2H),7.78–7.71(m,1H),7.66(q,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.49(m,2H),5.48(d,J＝52.6Hz,1H),5.12(dd,J＝13.9,2.3Hz,1H),4.69–4.63(m,1H),4.63–4.56(m,1H),4.50(dt,J＝13.3,4.9Hz,2H),4.23(s,1H),3.91(s,1H),3.87–3.65(m,4H),3.34(d,J＝3.9Hz,2H),3.21(s,1H),2.64–2.43(m,2H),2.34(s,1H),2.25(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(ddd,J＝29.7,14.4,4.5Hz,5H)。
化合物26：1-(8-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)-6-羟基萘-1-基)乙-1-酮
LC/MS ESI(m/z):629[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),5.44(d,J＝52.8Hz,1H),4.45(d,J＝11.2Hz,1H),4.36(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(s,1H),3.80(s,1H),3.74(d,J＝11.5Hz,1H),3.65(d,J＝2.5Hz,1H),3.57(d,J＝15.0Hz,3H),3.34(s,2H),3.30(s,4H),2.54(d,J＝7.3Hz,2H),2.46–2.40(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.16(dd,J＝11.1,6.2Hz,2H),2.05–1.87(m,5H)。
化合物27：5-氯-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:621.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80–7.69(m,1H),7.40–7.30(m,3H),7.15(dd,J＝34.3,2.5Hz,1H),5.50(d,J＝52.1Hz,1H),5.20–5.08(m,1H),4.70–4.44(m,5H),4.30–4.20(m,1H),3.98–3.67(m,5H),3.36(s,1H),2.66–2.22(m,5H),2.12–1.88(m,5H)。
化合物28：5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:633.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69–7.63(m,1H),7.25(ddd,J＝14.6,7.0,3.9Hz,2H),7.04(dd,J＝38.2,2.5Hz,1H),5.45(d,J＝52.6Hz,1H),5.09(dd,J＝18.8,14.6Hz,1H),4.63(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),4.56–4.43(m,3H),4.19(dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),3.83(d,J＝5.8Hz,1H),3.79–3.58(m,4H),3.27(s,1H),2.61–1.76(m,13H),0.85(dt,J＝36.9,7.4Hz,3H)。
化合物29：(5aS,6S,9R)-2-(1-乙炔基异喹啉-8-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:596[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(t,J＝5.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(dd,J＝5.6,2.9Hz,1H),7.96–7.90(m,1H),7.77(dd,J＝28.1,6.6Hz,1H),5.49(d,J＝52.3Hz,1H),5.15(dd,J＝14.0,2.1Hz,1H),4.70–4.49(m,5H),4.28(s,1H),3.95–3.87(m,2H),3.77–3.67(m,3H),3.36(d,J＝11.8Hz,2H),2.52(dd,J＝30.3,15.0Hz,2H),2.35(d,J＝5.7Hz,1H),2.25(d,J＝10.7Hz,2H),2.04–1.91(m,5H)。
化合物30：6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:605.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.78(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.23(s,1H),5.33(d,J＝54.0Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.48(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),4.30(dd,J＝28.0,10.6Hz,2H),4.15(d,J＝7.5Hz,1H),3.76–3.72(m,2H),3.68–3.64(m,3H),3.23(d,J＝19.1Hz,2H),3.06(d,J＝5.6Hz,1H),2.28–2.17(m,2H),2.07–1.79(m,8H)。
化合物31：5-乙炔基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:611.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.42–7.35(m,1H),7.31(s,1H),7.14(dd,J＝31.9,2.5Hz,1H),5.47(d,J＝52.3Hz,1H),5.09(d,J＝12.2Hz,1H),4.64–4.45(m,5H),4.20(s,1H),3.74(dd,J＝61.3,20.6Hz,5H),3.48(s,1H),3.18(d,J＝37.4Hz,1H),2.63–2.42(m,2H),2.33(s,1H),2.22(s,2H),1.94(dd,J＝34.4,22.0Hz,5H)。
化合物32：(5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:587.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(tt,J＝6.0,2.9Hz,2H),7.65–7.55(m,2H),7.42(td,J＝9.0,5.1Hz,1H),5.18(d,J＝55.5Hz,1H),5.09–5.01(m,1H),4.60(ddd,J＝13.3,7.0,2.1Hz,1H),4.50(dd,J＝5.2,2.4Hz,2H),4.48–4.41(m,1H),4.13(d,J＝7.3Hz,1H),3.72(s,1H),3.66–3.61(m,1H),3.57–3.43(m,2H),3.24(t,J＝12.1Hz,1H),3.16–3.11(m,1H),2.72–2.60(m,1H),2.55(s,3H),2.31(d,J＝18.4Hz,1H),2.09–2.01(m,1H),1.96–1.81(m,4H)。
化合物36：(5aS,6R,9S)-2-(3-氯-2-环丙基-5-氟苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:613(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.01(m,1H),6.98-6.96(m,1H),5.22-5.08(m,2H),4.88(dd,J＝13.3,2.1Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.17-4.01(m,4H),3.95(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(s,1H),3.45(s,1H),3.24-2.99(m,5H),2.87-2.86(m,1H),2.22-2.01(m,5H),1.17-1.10(m,7H)。
化合物37：二甲基氨基甲酸(7a-((((5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯(反式混合物)
LC/MS(ESI)m/z:696(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.88(m,2H),7.56-7.53(m,2H),7.33-7.29(m,1H),5.08-4.98(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.35-4.24(m,5H),4.13-4.05(m,1H),3.78(s,1H),3.56-3.53(m,2H),3.20(t,J＝12.5Hz,1H),3.07-2.73(m,9H),2.28-2.23(m,2H),1.85-1.79(m,10H)。
化合物38：二甲基氨基甲酸(7a-((((5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯(顺式混合物)
LC/MS(ESI)m/z:696(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.88(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.33-7.28(m,1H),5.17-5.08(m,1H),4.63-4.34(m,5H),4.18-4.01(m,4H),3.64-3.40(m,1H),3.32-3.03(m,4H),2.90(s,6H),2.42-2.13(m,5H),1.95-1.54(m,7H)。
化合物39：(5aS,6R,9S)-2-(3-氯-2-环丙基-4-氟苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:613(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(d,J＝53.0Hz,1H),5.00(d,J＝12.2Hz,1H),4.46(d,J＝12.4Hz,1H),4.28-4.15(m,3H),4.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.74-3.58(m,2H),3.32-3.10(m,4H),3.02-2.96(m,1H),2.31-2.19(m,5H),1.92-1.81(m,7H),1.09-1.06(m,2H),0.76-0.74(m,2H)。
化合物40：(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)(m/z):625.8(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.34-7.28(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.53-4.48(m,3H),4.31-4.29(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.82(s,1H),3.71-3.68(m,5H),3.28-3.26(m,1H),2.98(d,J＝19.8Hz,1H),2.55-2.48(m,6H),1.96-1.83(m,4H),0.73(s,2H),0.51(s,2H)。
化合物41：(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((R)-2-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:639(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.92(m,2H),7.66-7.51(m,2H),7.35-7.29(m,1H),5.04-4.99(m,1H),4.52-4.35(m,3H),4.32-4.22(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.67-3.60(m,3H),3.24-3.18(m,1H),2.98-2.84(m,3H),2.42-2.31(m,2H),1.93-1.72(m,6H),1.14-1.09(m,3H),0.73-0.70(s,2H),0.48-0.45(s,2H)。
化合物42：(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:639(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.89(m,2H),7.67-7.55(m,2H),7.34-7.29(m,1H),5.07-4.99(m,1H),4.73-4.45(m,3H),4.26-4.06(m,3H),3.76-3.74(m,2H),3.63-3.60(m,3H),3.35(d,J＝12.7Hz,1H),3.23-3.19(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.40(s,1H),2.26-2.18(m,1H),1.90-1.78(m,4H),0.97-0.90(m,3H),0.75-0.61(m,2H),0.56-0.36(m,2H)。
化合物46：(5aS,6R,9S)-12-((1-((4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:651(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.82(m,2H),7.59–7.45(m,2H),7.27–7.22(m,1H),4.93(t,J＝12.2Hz,1H),4.45–4.35(m,2H),4.32–4.30(m,1H),4.29–4.26(m,1H),4.10–3.99(m,1H),3.75–3.68(m,3H),3.58(s,1H),3.17(t,J＝13.5Hz,1H),2.95–2.91(m,1H),2.60–2.45(m,7H),1.86-1.82(m,3H),0.69–0.66(m,4H),0.56–0.54(m,2H),0.45-0.43(m,2H)。
化合物47：吗啉-4-甲酸(7a-((((5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯
LC/MS(ESI)m/z:738(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.87(m,2H),7.66–7.50(m,2H),7.34–7.27(m,1H),5.03(dd,J＝11.9,7.9Hz,1H),4.52–4.35(m,2H),4.31–4.14(m,4H),4.08(dd,J＝18.1,7.3Hz,1H),3.75–3.59(m,6H),3.49-3.47(m,5H),3.17(dd,J＝20.1,9.6Hz,1H),2.96–2.91(m,2H),2.74(dd,J＝16.2,8.3Hz,1H),2.26–2.24(m,1H),2.02–1.75(m,10H),1.58–1.51(m,1H)。
化合物48：(7a-((((5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲醇
LC/MS(ESI)m/z:625(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.89(m,2H),7.57–7.52(m,2H),7.33–7.26(m,1H),4.98–4.95(m,1H),4.57–4.49(m,3H),4.30–4.25(m,3H),4.02–4.01(m,1H),3.93–3.90(m,2H),3.73–3.70(m,2H),3.41–3.32(m,1H),3.13–3.07(m,2H),2.49–2.43(m,2H),1.92–1.78(m,10H)。
化合物49：(5aS,6R,9S)-12-((1-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
LC/MS(ESI)m/z:651(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12–8.09(m,2H),7.66–7.59(m,2H),7.47–7.41(m,1H),5.26–5.21(m,1H),4.87–4.49(m,6H),4.35–4.22(m,5H),3.86–3.83(m,2H),3.58–3.50(m,2H),3.31–3.25(m,2H),2.31–2.03(m,8H),0.96–0.94(m,2H),0.93-0.90(m,2H)。
化合物50：(R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,8,10a,11,13-五氮杂苯并[4,5]环辛[1,2,3-de]萘
MS(ESI)m/z:601[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14–8.01(m,2H),7.72–7.52(m,2H),7.42(dd,J＝16.2,8.9Hz,1H),6.31(d,J＝4.7Hz,1H),5.35–5.21(m,1H),4.56(d,J＝14.5Hz,4H),4.45–4.24(m,3H),3.67(s,1H),3.58(s,2H),3.43(s,2H),3.08(d,J＝35.6Hz,2H),2.30–2.10(m,4H),1.98(dd,J＝34.6,28.6Hz,6H)。
化合物51：(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲叉基环庚[4,5]环辛[1,2,3-de]萘
MS(ESI)m/z:627[M+H]+。
化合物52：5-乙基-6-氟-4-((6aR,7S,10R)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲叉基环庚[4,5]环辛[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-醇
MS(ESI)m/z:647[M+H]+。
化合物53：6-((5aS,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
MS(ESI)m/z:619[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),5.52–5.39(m,1H),5.01-4.92(m,3H),4.68(d,J＝11.2Hz,1H),4.53-4.48(m,2H),4.29-4.24(m,2H),4.01-3.81(m,4H),3.55 -3.42(m,1H),3.34(d,J＝13.8Hz,1H),3.22–3.20(m,1H),2.69-2.45(m,5H),2.43(s,3H),2.00-1.90(m,5H)。
化合物54：(5aS,6R,9S)-2-(5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
MS(ESI)m/z:653[M+H]+。
化合物55：(5aS,6R,9S)-2-(3-氯-2-环丙基-5-(二氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
MS(ESI)m/z:645[M+H]+。
化合物56：(5aS,6R,9S)-2-(5-氯-4-环丙基吡啶-3-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
MS(ESI)m/z:596[M+H]+。
化合物57：5-氯-6-((5aS,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺
MS(ESI)m/z:585[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.44-5.28(m,1H),4.98(d,J＝12.6Hz,1H),4.62-4.42(m,3H),4.36(s,2H),4.27 -4.22(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.80(s,1H),3.65(s,1H),3.54-3.44(m,2H),3.36-3.28(m,1H),3.20(d,J＝13.1Hz,1H),3.11-3.05(m,1H),2.46-2.36(m,2H),2.33(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.06-2.04(m,3H),1.90-1.82(m,4H)。
化合物58：5-(二氟甲基)-6-((5aS,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺
MS(ESI)m/z:601[M+H]+。
化合物71：6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)-5-甲基萘-2-醇
MS(ESI)m/z:619[M+H]+。
化合物72：5-氯-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
MS(ESI)m/z:639[M+H]+。
化合物73：5,6-二氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
MS(ESI)m/z:623[M+H]+。
实施例5：
(5aS,6R,9S)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酰胺(化合物33)的制备
(5aS,6R,9S)-12-氰基-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(100mg，0.13mmol)于DMSO(2mL)中的混合物中添加NaCN(12.4mg，0.25mmol)，并将混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-10％ EtOAc/PE)纯化，以得到呈红色固体的(5aS,6R,9S)-12-氰基-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(40mg，43％产率)。LCMS(ESI)m/z:737(M+H)+。
(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酸甲酯
向(5aS,6R,9S)-12-氰基-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(1mL，4M)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈红色固体的(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酸甲酯(26mg，95％产率)。LCMS(ESI)m/z:670(M+H)+。
(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12,14-二甲酸14-(叔丁酯)12-甲酯
向(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酸甲酯(26mg，0.04mmol)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)于THF(1mL)中的混合物中添加Boc2O(13mg，0.06mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc和水分液。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色固体的粗品(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12,14-二甲酸14-(叔丁酯)12-甲酯(39mg，100％产率)。LCMS(ESI)m/z:770(M+H)+。
(5aS,6R,9S)-14-(叔丁氧基羰基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酸
向(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12,14-二甲酸14-(叔丁酯)12-甲酯(39mg，0.04mmol)于THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(7mg，0.15mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色固体的粗品(5aS,6R,9S)-14-(叔丁氧基羰基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酸(40mg，100％产率)。LCMS(ESI)m/z:756(M+H)+。
(6R,9S)-12-(((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
将粗品(5aS,6R,9S)-14-(叔丁氧基羰基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酸(39mg，0.045mmol)、HATU(19.8mg，0.05mmol)、DIPEA(0.04mL，0.2mmol)和[(2R)-2-氨基丙基]二甲胺盐酸盐(7mg，0.05mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的粗品(5aS,6R,9S)-12-(((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(20mg，53.2％产率)。MS(ESI)m/z:840(M+H)+。
(5aS,6R,9S)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酰胺
向(5aS,6R,9S)-12-(((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(20mg，0.02mmol)于DCM(0.3mL)中的混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(0.3mL，4M)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色固体的(5aS,6R,9S)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酰胺(15mg，85％产率)。MS(ESI)m/z:740(M+H)+。
(5aS,6R,9S)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酰胺
向(5aS,6R,9S)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酰胺(15mg，0.02mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加CsF(15mg，0.1mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈红色固体的(5aS,6R,9S)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-12-甲酰胺(1.78mg，15％产率)。
LC/MS(ESI)m/z:584(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.35-7.30(m,1H),5.30-5.25(m,1H),4.55-4.27(m,4H),4.19-4.13(m,1H),3.83(s,1H),3.67(s,1H),3.29(t,J＝12.0Hz,1H),2.98-2.93(m,2H),2.47(s,6H),2.02-1.81(m,5H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例6：
(5aS,6R,9S)-2-(8-(乙炔基-d)-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪
-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并
[1,8-ab]并庚轮(化合物34)的制备
(5aS,6R,9S)-2-(8-(乙炔基-d)-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向(5aS,6R,9S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(50mg，0.06mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加CsF(535mg，3.5mmol)、CD3OD(4mL)，并将反应在室温下搅拌6小时。LCMS监测反应。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈粉色固体的(5aS,6R,9S)-2-(8-(乙炔基-d)-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(30mg，73％)。
LC/MS(ESI)m/z:714[M+H]+。
(5aS,6R,9S)-2-(8-(乙炔基-d)-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
向(5aS,6R,9S)-2-(8-(乙炔基-d)-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(3mL)，并将反应在室温下搅拌1小时。LCMS监测反应。过滤并浓缩，以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(5aS,6R,9S)-2-(8-(乙炔基-d)-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮(4mg，16％)。
LC/MS(ESI)m/z:614[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.08(dq,J＝9.2,3.1Hz,2H),7.66–7.56(m,2H),7.42(td,J＝8.9,5.5Hz,1H),5.37–5.21(m,1H),5.05(ddd,J＝13.5,7.3,2.2Hz,1H),4.62–4.57(m,1H),4.48–4.40(m,1H),4.27(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),4.20(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),4.13(d,J＝7.0Hz,1H),3.72(d,J＝5.6Hz,1H),3.65–3.61(m,1H),3.20(d,J＝21.4Hz,4H),3.06–2.95(m,1H),2.32–2.11(m,3H),2.02–1.81(m,7H)。
实施例7：
(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并
[5,6,7-de][1,6]萘啶(化合物35)的制备
4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸
在30分钟内在-78℃下向2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(10.0g，47.6mmol)于无水THF(100mL)中的冷的溶液中添加MeLi(1.3mol/L，76mL)，并将反应温热至-20℃至-30℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却到-78℃。然后添加无水THF(100mL)中的1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(17.0g，52mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。LCMS显示反应进行良好。将反应溶液用冰水(150mL)稀释，并将反应用氯仿清洗，通过在水中添加1M盐酸调节PH＝2，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，将有机层合并，并经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，以得到呈白色固体的4-溴-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(11.5g，83.5％)，所述产物未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:288[M+H]+。
2,6-二氯-5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸
向含4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(5.0g，17.3mmol)的烧瓶中添加DMF(70mL)，然后添加PMBNH2(2.8g，20.7mmol)和DIEA(8.5mL，51.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将结果混合物在真空中浓缩。将残余物进行制备型HPLC(MeCN，H2O/FA)，以得到标题化合物2,6-二氯-5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸(1.1g，18.4％)。MS(ESI)m/z:345[M+H]+。
2,6-二氯-4-(3-乙氧基-N-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丙酰胺基)-5-氟烟酸
向2,6-二氯-5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸(1.2g，3.5mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(0.9mL，6.9mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.6mL，5.2mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用另外的HCl溶液(1M)洗涤。将水层用EA(3x 15mL)反萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗化合物2,6-二氯-4-(3-乙氧基-N-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丙酰胺基)-5-氟烟酸(1.4g，87.6％)。MS(ESI)m/z:459[M+H]+。
5,7-二氯-8-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
在0℃下向2,6-二氯-4-(3-乙氧基-N-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丙酰胺基)-5-氟烟酸(1.4g，3.0mmol)于DCE(20mL)中的溶液中添加TEA(0.8mL，6.1mmol)和SOCl2(0.3mL，4.6mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。将反应用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并在真空中浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用DCM:MeOH＝10:1展开，以得到标题化合物5,7-二氯-8-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(1.0g，74.3％)。MS(ESI)m/z:441[M+H]+。
5,7-二氯-8-氟-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向5,7-二氯-8-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(200mg，0.45mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加水(0.5mL，27.0mmol)和氯化钠(316mg，5.45mmol)。在微波照射下在200℃下加热40分钟之后，将混合物转移到分液漏斗中，用EA稀释并用水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE 1:4)纯化，以得到呈黄色固体的5,7-二氯-8-氟-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(50.0mg，29.8％)。MS(ESI)m/z:367[M-H]-。
(1R,2S,5S)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃下向含(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(102mg，0.42mmol)的烧瓶中添加THF(5mL)，然后添加NaH(16.0mg，0.40mmol，60％于油中。将混合物在室温下搅拌20分钟。向混合物中添加5,7-二氯-8-氟-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(130mg，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭。将水层用EA(3x 5mL)反萃取。将EA层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用DCM:MeOH＝10:1展开，以得到标题化合物(1R,2S,5S)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(45mg，22.2％)。MS(ESI)m/z:575[M+H]+。
(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-14-(4-甲氧基苄基)-13-氧代-5a,6,7,8,9,10,13,14-八氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯
向(1R,2S,5S)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)于MeCN(1mL)中的溶液中添加PyBOP(81mg，0.16mmol)和DBU(0.06mL，0.39mmol)，将反应在60℃下搅拌2小时。将反应浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用DCM:MeOH＝20:1展开，以得到标题化合物(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-14-(4-甲氧基苄基)-13-氧代-5a,6,7,8,9,10,13,14-八氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(20mg，45.8％)。MS(ESI)m/z:557[M+H]+。
(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-13(14H)-酮
向含(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-14-(4-甲氧基苄基)-13-氧代-5a,6,7,8,9,10,13,14-八氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(10mg，0.018mmol)的烧瓶中添加TFA(0.5mL)，然后添加CF3SO3H(一滴)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，以得到标题化合物(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-13(14H)-酮(6mg，99.9％)。MS(ESI)m/z:337[M+H]+。
(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-13-氧代-5a,6,7,8,9,10,13,14-八氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯
向(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-13(14H)-酮(6mg，0.018mmol)于THF(1mL)、H2O(0.2mL)中的溶液中添加NaHCO3(8mg，0.045mmol)和Boc2O(5mg，0.01mmol)，并将反应物在室温下搅拌1.5小时。将反应用EA和水稀释。将有机层分离，并在真空中浓缩，以得到标题化合物(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-13-氧代-5a,6,7,8,9,10,13,14-八氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(7mg，97.6％)。MS(ESI)m/z:437[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯
向(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-13-氧代-5a,6,7,8,9,10,13,14-八氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(10mg，0.023mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(5mg，0.030mmol)和CMBP(17mg，0.069mmol)，并将反应在110℃下搅拌5小时。将混合物浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用DCM:MeOH＝10:1展开，以得到标题化合物(8aS,9S,12R)-5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(10mg，75.5％)。MS(ESI)m/z:578[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-4-氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯
在N2下向(8aS,9S,12R)-5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(10mg，0.017mmol)于THF(1mL)、H2O(0.2mL)中的溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(12mg，0.026mmol)、X-Phos Pd G2(2mg，0.002mmol)和K3PO4(11mg，0.051mmol)，并将反应在60℃下搅拌1小时。将反应用EA和水稀释。将有机层分离并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱，以得到标题化合物(8aS,9S,12R)-4-氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(7mg，46.6％)。MS(ESI)m/z:868[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-4-氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶
向含(8aS,9S,12R)-4-氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-15-甲酸叔丁酯(7mg，0.008mmol)的烧瓶中添加DCM(1.5mL)，然后添加0.5mL HCl/二噁烷(4M,0.3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，以得到标题化合物(8aS,9S,12R)-4-氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶(6mg，96.8％)。MS(ESI)m/z:768[M+H]+。
(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶
向含(8aS,9S,12R)-4-氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶(6mg，0.008mmol)的烧瓶中添加DMF(1mL)，然后添加CsF(24mg，0.156mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用(MeCN，H2O)进行制备型HPLC，以得到标题化合物(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶(1.3mg，27.2％)。
MS(ESI)m/z:612[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14–8.01(m,2H),7.72–7.52(m,2H),7.42(dd,J＝16.2,8.9Hz,1H),6.31(d,J＝4.7Hz,1H),5.35–5.21(m,1H),4.56(d,J＝14.5Hz,4H),4.45–4.24(m,3H),3.67(s,1H),3.58(s,2H),3.43(s,2H),3.08(d,J＝35.6Hz,2H),2.30–2.10(m,4H),1.98(dd,J＝34.6,28.6Hz,6H)。
除了使用其它合适的芳基硼酸酯和醇之外，化合物59-60可以以与化合物35类似的方式制备。
化合物59：5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-2-基)萘-2-醇
MS(ESI)m/z:628[M+H]+。
化合物60：5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de][1,6]萘啶-2-基)萘-2-醇
MS(ESI)m/z:632[M+H]+。
实施例8：
(5aS,6S,9R)-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-2,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮
-1(2H)-酮(化合物43)的制备
5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酸
在10分钟内在-78℃下向5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(20g，97mmol)于干燥THF(200ml)中的溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M于乙烷中，1.5当量)，并在相同温度下搅拌30分钟。在30分钟之后，在-78℃下将碎的固体干冰逐份添加到上述溶液中。然后，使反应混合物在2小时内温热至室温。然后将反应混合物冷却至0℃，并用浓HCl中和。然后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物溶解于5M NaOH溶液中，并用乙醚洗涤；将水层冷却至0℃并用浓HCl酸化至pH为5-6。形成沉淀物。将沉淀物过滤，并用乙醚洗涤，以得到呈白色固体的5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酸(18g，74.16％)。
MS(ESI)m/z:250[M+H]+。
(5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯
在N2气氛下在0℃下向5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酸(18g，72mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加(COCl)2(10mL)，并将反应在室温下搅拌3小时。TLC检测到反应完成。将反应在真空中浓缩，以得到呈红棕色油的用于下一步的粗产物。
在0℃下向NaOH(11.5g，288mmol)于H2O(100mL)中的溶液中分批添加2-甲基-2-硫代-假脲硫酸氢盐(13.1g，133.2mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向此混合物中添加粗酰氯产物于DCM(50mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌1小时。TLC监测到反应并且反应完成。将有机层分离，并将水层用EA(300mL x 2)萃取。将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈白色固体的标题(5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯(6.4g，27.6％)。
MS(ESI)m/z:322[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.04(s,1H),8.17(s,1H),3.95(s,3H),2.39(s,3H)。
5-溴-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
向(5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯(6.4g，19.8mmol)和Cs2CO3(9.7g，29.8mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌3小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩以去除大部分溶剂。添加水，并将水层冷却至0℃，并通过浓HCl酸化至pH为3-4。形成沉淀物。将沉淀物过滤，并用水洗涤，以得到呈白色固体的5-溴-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(3g，50％)。
MS(ESI)m/z:302[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.15(s,1H),3.97(s,3H),2.57(s,3H)。
5-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
向5-溴-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(500mg，1.65mmol)于DIEA(1.5mL，9mmol)和POCl3(30mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将混合物浓缩以得到粗产物。用饱和NaHCO3溶液洗涤。将EA层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。直接用于下一反应步骤。
MS(ESI)m/z:320[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),4.13(s,3H),2.65(s,3H)。
(1S,2S,5R)-3-(5-溴-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向5-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(500mg，1.56mmol)和(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(378mg，1.56mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中，将混合物在80℃下保持4小时，直至起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩以去除大部分溶剂。将残余物倾倒到水中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用1:1PE/EtOAc洗脱，以得到呈固体的(1S,2S,5R)-3-(5-溴-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(400mg，48.7％)。
MS(ESI)m/z:526[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-4-甲氧基-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向(1S,2S,5R)-3-(5-溴-8-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(230mg，0.43mmol)和Pd(OAc)2(39mg，0.17mmol)、BINAP(108mg，0.17mmol)、Cs2CO3(213mg，0.65mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中，将混合物加热至80℃并搅拌12小时，直到起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩以去除大部分溶剂。将残余物倾倒到水中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用1:1PE/EtOAc洗脱，以得到呈固体的(8aS,9S,12R)-4-甲氧基-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(85mg，43.67％)。
MS(ESI)m/z:446[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),4.53(d,J＝13.9Hz,1H),4.33(dd,J＝13.7,4.7Hz,2H),4.10(d,J＝6.9Hz,3H),3.39(d,J＝31.1Hz,2H),2.98(dd,J＝10.9,2.1Hz,1H),2.65(s,3H),2.49(t,J＝9.0Hz,1H),1.98–1.88(m,2H),1.71(dd,J＝23.7,16.8Hz,2H),1.50(d,J＝8.0Hz,9H)。
(8aS,9S,12R)-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-4-醇
向(8aS,9S,12R)-4-甲氧基-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(85mg，0.19mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加TMSI(0.13mL，0.57mmol)，并将反应在0℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤并浓缩，以得到呈白色固体的(8aS,9S,12R)-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-4-醇(60mg，94.9％)。
MS(ESI)m/z:332[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-4-羟基-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向(8aS,9S,12R)-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-4-醇(60mg，0.18mmol)于THF(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加NaHCO3(30.42mg，0.36mmol)、(Boc)2O(39.5mg，0.18mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。LCMS显示出起始材料的完全消耗。将反应在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(DCM/MeOH 10:1)上进行色谱分析，以得到呈白色固体的标题化合物(8aS,9S,12R)-4-羟基-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(60mg，76.8％)。
MS(ESI)m/z:432[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),6.68(s,1H),4.50(d,J＝13.7Hz,1H),4.32(dd,J＝13.6,4.1Hz,2H),3.75–3.70(m,1H),3.67(dd,J＝5.8,3.5Hz,1H),3.63–3.56(m,2H),3.46(t,J＝6.7Hz,1H),3.20(d,J＝30.2Hz,2H),2.85–2.77(m,1H),2.64(s,3H),2.46(t,J＝9.2Hz,1H),1.49(s,9H)。
(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向(8aS,9S,12R)-4-羟基-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(147mg，0.32mmol)、Cu(OAc)2(59mg，0.32mmol)和分子筛(30mg)，并将反应在室温下搅拌40小时。LCMS显示出起始材料的完全消耗。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，以得到呈白色固体的(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(30mg，24.5％)。
MS(ESI)m/z:756[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
在0℃下向含(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(40mg，52.9pmol)的烧瓶中添加DCM(3mL)，然后添加m-CPBA(18mg，106pmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用NaHCO3(水溶液)淬灭。将水层用DCM(3x 5mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色泡沫的粗标题化合物(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(40mg，100％)，所述化合物未经任何进一步纯化即直接用于下一反应。
MS(ESI)m/z:772[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的烧瓶中添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(12.0mg，78pmol)、叔丁醇钠(5.0mg，52pmol)和分子筛(30mg)，然后在真空泵下用热风枪将烧瓶加热至40℃-50℃，并且然后用N2脱气三次，将烧瓶中的固体材料冷却至室温，然后添加甲苯(5mL)，在室温下搅拌20分钟，并继续冷却至0℃。在0℃下向混合物中添加(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(40mg，52pmol)。将温热至室温的混合物在此温度下搅拌20分钟。将反应过滤并浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用DCM:MeOH＝15:1展开，以得到标题化合物(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(20mg，45％)。
MS(ESI)m/z:867[M+H]+。
(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-4(5H)-酮
向含(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氧代-4,5,8a,9,10,11,12,13-八氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸叔丁酯(20mg，23pmol)的烧瓶中添加DCM(1mL)，然后添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩以提供呈白色泡沫的粗标题化合物(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-4(5H)-酮(约30mg，100％)，所述化合物直接用于下一反应步骤。
MS(ESI)m/z:767[M+H]+。
(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-2,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-1(2H)-酮
向含(8aS,9S,12R)-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-7-氧杂-1,3,5,13a,14-五氮杂-9,12-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-4(5H)-酮(30mg，23pmol，粗品)的烧瓶中添加DMF(1mL)，然后添加CsF(7mg，46pmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物用(MeCN，H2O)通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-2,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-1(2H)-酮(1.4mg，9.5％)。
MS(ESI)m/z:611[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,2H),8.16(s,1H),7.67(d,J＝25.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),5.47(s,1H),5.33(d,J＝4.6Hz,2H),4.76(s,2H),4.58(s,2H),3.68(s,1H),3.67(s,1H),3.66(s,1H),3.63(s,1H),3.48(s,2H),3.13(s,2H),2.18(s,2H),2.14(s,4H),2.02(s,2H),1.96(s,2H)。
除了使用其它合适的芳基硼酸酯和醇之外，化合物61-62可以以与化合物43类似的方式制备。
化合物61：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙酰基-7-氟萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-2,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-1(2H)-酮
LC/MS(ESI)m/z:629[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.07(d,J＝20.6Hz,1H),5.34(s,2H),4.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.74(d,J＝11.1Hz,2H),3.65(d,J＝5.3Hz,2H),3.48–3.46(m,2H),3.22(d,J＝8.7Hz,2H),3.15–3.12(m,2H),2.22–2.12(m,6H),2.03(d,J＝5.3Hz,7H)。
化合物62：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-2,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-1(2H)-酮
MS(ESI)m/z:631[M+H]+。
实施例9：
(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并
[5,6,7-de]喹唑啉(化合物44)的制备
4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酸
在Ar流下向带有搅拌棒的烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中添加1,4-二溴-2,3,5,6-四氟苯(25g，81.2mmol)，并用橡胶隔膜将烧瓶密封。通过套管向此烧瓶中添加新鲜蒸馏的干燥THF(500ml)。通过将此溶液浸没在干冰-丙酮浴中持续10-15分钟，使其冷却至-78℃。然后在20分钟内向此溶液中缓慢添加正丁基锂(1.6M溶液于己烷中，53.0ml，85.0mmol)。在20分钟之后，将二氧化碳气体吹扫到反应混合物中10分钟，然后向反应混合物中添加过量的固体干冰。将反应混合物缓慢温热至0℃，并小心地用2M HCl淬灭。在旋转蒸发器上去除溶剂，并在二氯甲烷中萃取产物。将有机相用饱和硫代硫酸钠溶液、盐水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上去除溶剂以得到粗产物，将所述粗产物用冷己烷研磨并滤出，以得到纯4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酸(9.8g，43％产率)。
(4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯
在N2气氛下在0℃下向4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酸(3.4g，12.5mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加(COCl)2(6.35g，50mmol)和DMF(0.1mL)，并将反应在室温下搅拌3小时。TLC指示反应完成。将反应在真空中浓缩，以得到呈黄色油的4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯(3.5g，粗品)，所述产物可以直接用于下一步骤。
在0℃下向NaOH(2.3g，57.5mmol)于水(100mL)和THF(50mL)中的溶液中分批添加2-甲基-2-硫代-假脲硫酸氢盐(3.5g，12.5mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下添加4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯(3.5g，粗品)于DCM(20mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌1小时。TLC(PE:EA＝3:1)指示反应完成。将反应用EA(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，以得到呈黄色固体的(4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯(2.5g，58％产率)。
LC/MS(ESI)(m/z):345/347[M+H]+。
7-溴-5,6,8-三氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮
将(4-溴-2,3,5,6-四氟苯甲酰基)氨基甲酰硫代甲酸甲酯(2.45g，7.10mmol)于DMF(30mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倾倒到水(100mL)中并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，呈黄色固体的7-溴-5,6,8-三氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.66g，72％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):325/327[M+H]+。
(1R,5S)-2-(((7-溴-6,8-二氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在室温下向(1R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(82mg，0.34mmol)于干燥DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(14mg，0.34mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在0℃下添加7-溴-5,6,8-三氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.31mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倾倒到水(10mL)中并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的(1R,5S)-2-(((7-溴-6,8-二氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(80mg，47.6％产率)。
LC/MS ESI(m/z):547/549[M+H]+。
2-溴-1,3-二氟-13-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯
向(1R,5S)-2-(((7-溴-6,8-二氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(320mg，0.59mmol)和PyBOP(371mg，0.7mmol)于干燥MeCN(10mL)中的溶液中添加TEA(180mg，1.77mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EA(10mL x 2)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE＝1/1洗脱，以得到呈白色固体的2-溴-1,3-二氟-13-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(200mg，71％产率)。
LC/MS ESI(m/z):529/531[M+H]+。
4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯
向2-溴-1,3-二氟-13-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(190mg，0.35mmol)于二噁烷(5mL)、H2O(1mL)中的溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(240mg，0.53mmol)、Pd(PPh3)4(42mg，30pmol)和Na2CO3(115mg，1.07mmol)，并将反应在N2下在100℃下搅拌5小时。将混合物用EA(3x 5mL)萃取。将EA层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用PE:EA＝3:1展开，以得到标题化合物4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(80mg，28.7％)。
MS(ESI)m/z:775[M+H]+。
4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯
在0℃下向含4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(75mg，0.09mmol)的烧瓶中添加DCM(4mL)，然后添加m-CPBA(33mg，0.19mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应用NaHCO3(水溶液)淬灭。将混合物用DCM(3x 3mL)萃取，并经Na2SO4干燥，以得到标题化合物4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(78mg，99.8％)。
MS(ESI)m/z:807[M+H]+。
4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯
在0℃下向含[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲醇(27mg，0.17mmol)的烘箱干燥的烧瓶中添加甲苯(4mL)，然后添加MS和t-BuONa(16mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中添加4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(70mg，0.08mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，并过滤。将水层用EA(3x 5mL)反萃取。将EA层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料加载在硅胶板上。将板用DCM:MeOH＝10:1展开，以得到标题化合物4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(60mg，78.0％)。
MS(ESI)m/z:886[M+H]+。
4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
向含4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸叔丁酯(55mg，0.06mmol)中的烧瓶中添加DCM(3mL)，然后添加HCl/二噁烷(1mL，4M于二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得在真空下浓缩，以得到标题化合物4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉(48mg，98.3％)。
MS(ESI)m/z:786[M+H]+。
(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
向含4,6-二氟-5-(7-氟-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉(48mg，0.06mmol)的烧瓶中添加DMF(3mL)，然后添加CsF(185mg，1.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC(柱：UniHybrid 5-120C4 150*21.2mm 5um；H2O(0.1％ NH4OH)/CH3CN)纯化，以得到标题化合物5-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-4,6-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-8H-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉(21mg，54.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 630[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.12–8.05(m,2H),7.63(td,J＝7.7,2.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.43(td,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.30(d,J＝54.0Hz,1H),5.07(ddd,J＝29.7,13.4,2.4Hz,1H),4.63–4.54(m,2H),4.38–4.23(m,2H),4.20–4.08(m,2H),3.69(s,1H),3.56(d,J＝4.1Hz,1H),3.29–3.11(m,4H),3.01(td,J＝9.6,5.7Hz,1H),2.34–2.10(m,3H),2.04–1.79(m,7H))。
除了使用其它合适的芳基硼酸酯和醇之外，以下化合物可以以与化合物44类似的方式制备。
化合物63：4-((5aS,6S,9R)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:650[M+H]+。
化合物64：4-((5aS,6S,9R)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:646[M+H]+。
化合物65：4-((5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:666[M+H]+。
化合物66：4-((5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:662[M+H]+。
化合物74：4-((5aS,6S,9R)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-6-氟-5-甲基萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:636[M+H]+。
化合物75：5-氯-4-((5aS,6S,9R)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:656[M+H]+。
化合物76：4-((5aS,6S,9R)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5,6-二氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:640[M+H]+。
化合物77：4-((5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-6-氟-5-甲基萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:652[M+H]+。
化合物78：5-氯-4-((5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:672[M+H]+。
化合物79：4-((5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5,6-二氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:656[M+H]+。
化合物80：(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:646[M+H]+。
化合物81：6-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:636[M+H]+。
化合物82：(5aS,6R,9S)-2-(5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:670[M+H]+。
化合物83：(5aS,6R,9S)-2-(3-氯-2-环丙基-5-(二氟甲基)苯基)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:662[M+H]+。
化合物84：(5aS,6R,9S)-2-(5-氯-4-环丙基吡啶-3-基)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:613[M+H]+。
化合物85：5-氯-6-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:602[M+H]+。
化合物86：6-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:618[M+H]+。
化合物87：6-((5aS,6R,9S)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:652[M+H]+。
化合物88：(5aS,6R,9S)-3-氯-2-(5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:686[M+H]+。
化合物89：(5aS,6R,9S)-3-氯-2-(3-氯-2-环丙基-5-(二氟甲基)苯基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:678[M+H]+。
化合物90：(5aS,6R,9S)-3-氯-2-(5-氯-4-环丙基吡啶-3-基)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:629[M+H]+。
化合物91：5-氯-6-((5aS,6R,9S)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:618[M+H]+。
化合物92：6-((5aS,6R,9S)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:634[M+H]+。
化合物99：(5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1,3-二氟-13-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:642[M+H]+。
化合物100：4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:662[M+H]+。
化合物101：6-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:648[M+H]+。
化合物102：4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:658[M+H]+。
化合物103：4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:640[M+H]+。
化合物104：5-氯-4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:668[M+H]+。
化合物105：(5aS,6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉
LC/MS(ESI)m/z:656[M+H]+。
化合物106：4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:676[M+H]+。
化合物107：6-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
LC/MS(ESI)m/z:662[M+H]+。
化合物108：4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:672[M+H]+。
化合物109：4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:654[M+H]+。
化合物110：5-氯-4-((5aS,6R,9S)-1,3-二氟-13-((1-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-亚氨桥氮杂环庚熳并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂环庚熳并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-6-氟萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:682[M+H]+。
化合物111：5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇
LC/MS(ESI)m/z:629.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,2H),7.87–7.82(m,1H),7.35–7.29(m,2H),7.20(dd,J＝30.3,2.5Hz,1H),5.49(d,J＝52.6Hz,1H),5.12(dd,J＝13.9,2.2Hz,1H),4.67–4.57(m,2H),4.54–4.47(m,2H),4.23(s,1H),3.90(s,1H),3.87–3.67(m,4H),3.51(d,J＝34.9Hz,1H),3.34(s,2H),2.63–2.47(m,2H),2.35(s,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,2H),2.09–1.87(m,5H)。
实施例10：
(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪
-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并
[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸(癸酰基氧基)甲酯(化合物45)的制备
在0℃下向5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-2-基)萘-2-醇(100mg，0.16mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加癸酸(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲酯(46mg，0.13mmol)和NaHCO3(28mg，0.26mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC(C18，30％-90％乙腈/含0.1％甲酸的H2O)纯化，以得到呈白色固体的(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸(癸酰基氧基)甲酯(8.1mg，6％产率)。
LC/MS(ESI)m/z:861(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40-7.16(m,2H),7.07-6.87(m,2H),6.53-6.48(m,1H),5.63(s,2H),5.41-5.16(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.53-4.41(m,1H),4.24-4.11(m,3H),4.02-3.83(m,2H),3.59-3.38(m,2H),3.31-3.09(m,3H),3.03-2.84(m,3H),2.37-2.16(m,5H),2.08-2.04(m,2H),1.95-1.87(m,3H),1.64-1.61(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.10(s,12H),0.73-0.70(m,3H),0.67-0.63(m,3H)。
除了使用其它合适的芳基硼酸酯和醇之外，以下化合物可以以与化合物45类似的方式制备。
化合物67：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸1-(新戊酰氧基)乙酯
LC/MS(ESI)m/z:801(M+H)+。
化合物68：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸1-乙酰氧基乙酯
LC/MS(ESI)m/z:759(M+H)+。
化合物69：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸1-(丙酰氧基)乙酯
LC/MS(ESI)m/z:773(M+H)+。
化合物70：(6R,9S)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲叉基萘并[1,8-ab]并庚轮-14-甲酸1-(异丁酰氧基)乙酯
LC/MS(ESI)m/z:787(M+H)+。
实施例11：
(9S,12R)-3-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶
-8(1H)-酮(化合物93和化合物94)的制备
(1S,5R)-8-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
向(1S,2S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(4g，20mmol)于DCE(100mL)中的溶液中添加双(乙酰氧基)硼酸基乙酸钠(6.38g，30mmol)、分子筛(1g，1.0mmol)和4-甲氧基苯甲醛(3.2mL，26mmol)、AcOH(1.2mL，20mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/氯仿(1:10)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(1S,5R)-8-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(4g，62％)。
MS(ESI)m/z:319[M+H]+。
(1S,5R)-8-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
向(1S,5R)-8-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(4g，12.5mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加硼烷-甲基硫醚络合物(31.4mL，2.5M于二甲基硫醚)，并将反应在室温下搅拌18小时。LCMS显示反应结束，然后添加MeOH(5mL)并在60℃下回流18小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/氯仿洗脱(1:10)，以得到呈黄色油的标题化合物(1S,5R)-8-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(1.3g，34％)。
MS(ESI)m/z:305[M+H]+。
3-氨基异烟酸乙酯
向含3-氨基异烟酸(30g，217mmol)的烘箱干燥的烧瓶中添加EtOH(300mL)，然后添加H2SO4(34mL，651mmol)。将混合物在90℃下搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩。将反应用EA和饱和Na2CO3溶液稀释至PH＝8。将有机层分离，用另外的饱和的NaCl溶液洗涤。将有机层收集，在真空中浓缩，并干燥，以得到标题化合物3-氨基异烟酸乙酯(30g，83％)。
MS(ESI)m/z:167[M+H]+。
2,4-二羟基-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
向3-氨基异烟酸乙酯(20g，120mmol)于EtOH(300mL)中的溶液中添加EtONa(12g，180mmol)和丙二酸二乙酯(29.9g，180mol)，并将反应在90℃下搅拌24小时。将反应在减压下浓缩并用水稀释，用1N HCl调节至pH＝5。将混合物过滤，将滤饼用水洗涤，并在减压下浓缩，以得到标题化合物2,4-二羟基-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(16g，56.7％)。
MS(ESI)m/z:235[M+H]+。
1,7-萘啶-2,4-二醇
向含2,4-二羟基-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(15g，64mmol)的烧瓶中添加H2O(50mL)，然后添加HCl(150mL)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，以得到标题化合物1,7-萘啶-2,4-二醇(9.0g，86.6％)。
MS(ESI)m/z:163[M+H]+。
3-硝基-1,7-萘啶-2,4-二醇
在0℃下向含1,7-萘啶-2,4-二醇(10g，61mmol)的烧瓶中添加H2SO4(100mL)，然后添加HNO3(15mL)。将混合物在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒到碎冰中并用Na2CO3调节至pH＝6，将固体过滤，以得到标题化合物3-硝基-1,7-萘啶-2,4-二醇(6.0g，46.9％)。
MS(ESI)m/z:208[M+H]+。
4-氯-3-硝基-1,7-萘啶-2(1H)-酮
在0℃下向DMF(0.48mL，6.27mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.61mL，7.24mmol)。在10分钟之后，添加3-硝基-1,7-萘啶-2,4-二醇(1.0g，4.82mmol)，并将反应在0℃下搅拌1.5小时。将反应用水淬灭，并将乙腈在真空下蒸发。将混合物过滤并用水洗涤。将固体收集，在真空中浓缩，以得到标题化合物4-氯-3-硝基-1,7-萘啶-2-醇(900mg，82.6％)。
MS(ESI)m/z:226[M+H]+。
(1R,5S)-8-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
向4-氯-3-硝基-1,7-萘啶-2(1H)-酮(718mg，3.19mmol)于MeCN(25mL)中的溶液中添加NaHCO3(803mg，9.56mmol)、8-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(970mg，3.19mmol)，并将反应在80℃下搅拌3小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/氯仿(1:15)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(1R,5S)-8-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(375mg，23.8％)。
MS(ESI)m/z:494[M+H]+。
(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3-硝基-1,7-萘啶-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
向(1R,5S)-8-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(375mg，0.76mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(181mg，1.14mmol)和2-(三丁基-5-膦亚基)乙腈(550mg，2.28mmol)，并将反应在110℃下搅拌3小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/氯仿洗脱(1:25)，以得到标题化合物(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3-硝基-1,7-萘啶-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(400mg，82.9％)。
MS(ESI)m/z:635[M+H]+。
(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(7H)-酮
向(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3-硝基-1,7-萘啶-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(200mg，0.31mmol)于EtOH(5mL)、H2O(3mL)中的溶液中添加Fe(105mg，1.89mmol)和NH4Cl(100mg，1.89mmol)，并将反应在60℃下搅拌3小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱，以得到标题化合物(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(7H)-酮(100mg，56.8％)。
MS(ESI)m/z:559[M+H]+。
(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-8a,9,10,11,12,13-六氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(7H)-酮
向(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-8a,9,10,11,12,13-六氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(7H)-酮(100mg，0.17mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(69mg，0.21mmol)和CH3I(4.4mL，0.04mol/L于THF中)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱，以得到标题化合物(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-8a,9,10,11,12,13-六氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(7H)-酮(15mg，14.6％)。
MS(ESI)m/z:573[M+H]+。
(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
在室温下向(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-8a,9,10,11,12,13-六氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(7H)-酮(25mg，0.044mmol)于AcOH(2mL)中的溶液中添加NaBH4(7mg，0.218mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰水淬灭，并用固体NaHCO3将pH调节至为约7。将反应用EA(3x 3mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的期望产物(25mg，产率：99.3％)，所述产物未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:577[M+H]+。
(9S,12R)-3-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
向(9S,12R)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮(25mg，0.043mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯(28mg，0.087mmol)、RuPhos Pd G2(3mg，0.004mmol)、RuPhos(2mg，0.004mmol)和Cs2CO3(42mg，0.13mmol)，并将反应在110℃下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH＝10:1洗脱，以得到标题化合物(9S,12R)-3-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-15-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮(10mg，30.5％)。
在以下条件下通过手性HPLC进行此产物(10.0mg)的手性分离：设备和柱：SHIMADZU PREP SOLUTION SFC柱：ChiralPak IH，250x 21.2mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示MEOH+0.1％ NH3 H2O；梯度：B 40％；流速：40毫升/分钟；背压：100bar；柱温度：35℃；波长：220nm；周期时间：8.0分钟；洗脱时间：2.2H)，以得到呈白色固体的两种期望产物。
P1：(保留时间：4.241分钟)。LC-MS(ESI):m/z 755[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89–7.82(m,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(ddd,J＝19.8,12.5,6.0Hz,4H),6.89(d,J＝7.3Hz,2H),5.32(d,J＝15.1Hz,1H),5.17(s,1H),4.25–4.13(m,2H),4.07(d,J＝10.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.78(d,J＝2.2Hz,3H),3.74–3.68(m,1H),3.61–3.43(m,6H),3.36(s,2H),3.23–2.94(m,7H),2.28–2.03(m,7H),1.96(s,3H)。
P2：(保留时间：5.621分钟)。LC-MS(ESI):m/z 755[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89–7.83(m,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.41–7.30(m,4H),6.93–6.86(m,2H),5.34–5.28(m,1H),5.16(s,1H),4.20(dd,J＝14.3,9.1Hz,1H),4.05(dd,J＝21.1,8.0Hz,2H),3.85(t,J＝16.4Hz,2H),3.78(d,J＝2.5Hz,3H),3.71(d,J＝16.1Hz,1H),3.53(dd,J＝30.0,8.4Hz,6H),3.37(s,2H),3.27–2.88(m,7H),2.26–1.88(m,10H)。
(9S,12R)-3-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
LC-MS(ESI):m/z 635[M+H]+。
化合物95：(9S,12R)-3-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
LC-MS(ESI):m/z 625[M+H]+。
化合物96：(9S,12R)-3-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
LC-MS(ESI):m/z 645[M+H]+。
化合物97：(9S,12R)-3-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
LC-MS(ESI):m/z 651[M+H]+。
化合物98：(9S,12R)-3-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-2,3,4,7,8a,9,10,11,12,13-十氢-9,12-亚氨桥氮杂环庚熳并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,7]萘啶-8(1H)-酮
LC-MS(ESI):m/z 635[M+H]+。
生物测定
以下测定用于测量本公开化合物的效果。
磷酸-ERK 1/2测定：
使用标准组织培养程序，使PNAC-1/HPAC细胞在DMEM和10％1胎牛血清(FCS；)中的T75烧瓶中生长，直到达到约80％的汇合度。第1天，在384孔板中接种6000个细胞/孔，并在37℃、5％ CO2下温育。通过Echo 550添加稀释的化合物，最终DMSO为0.5％，将细胞在37℃、5％ CO2下温育3小时。然后，将培养基取出，并通过Apricot用含3.7％甲醛的PBS(PFA)固定细胞。用PBS洗涤一次。用冷的100％甲醇使细胞渗透，并用PBS重复洗涤一次。将Li-Cor阻断缓冲液添加到每个孔中，并在RT下温育1.5小时。将阻断缓冲液去除，并添加一级抗体混合物(兔抗pERK、小鼠抗GAPDH)。在4℃下温育过夜。第2天，用PBST(含Tween-20的PBS)洗涤总共3次，并且然后添加二级抗体混合物(山羊抗兔800CW(以1:800稀释度处于组合溶液中)和山羊抗小鼠680RD(以1:800稀释度处于组合溶液中)，在避光的情况下在RT下温育60分钟。用PBST重复洗涤3次。在最后一次洗涤之后，以1000rpm将板反面离心，以将洗涤溶液完全从孔中去除。在板扫描之前，用潮湿的无绒组织清洁底板表面和Imager扫描床(如果适用的话)，以避免扫描期间出现任何障碍。扫描板，其中在700nm和800nm通道中进行检测。
本公开的一些示例性化合物的p-ERK IC50值示出于表1中。
表1：示例性化合物的p-ERK IC50值
本公开的其它化合物表现出0.5nM到2000nM的IC50值。本公开的一些化合物表现出1-1000nM的IC50值。本公开的一些化合物表现出1-500nM的IC50值。
表2描述了对本公开的示例性化合物和参考化合物MRTX-1133的p-ERK IC50值和相对WT-KRAS细胞系MKN-1的选择性。
表2：示例性化合物对WT-KRAS细胞系MKN-1的选择性
KRAS G12D 2D增殖测定：
AsPC-1(ATCC CRL-1682)和LS513(ATCC CRL-2134)细胞从ATCC公司购买，GP2D(Cobioer CBP60010)细胞从科佰生物科学有限公司(Cobioer biosciences CO.,LTD)购买，并且每个细胞根据制造商推荐的方案在补充有10％胎牛血清(FBS)的培养基中培养。将细胞以800个细胞/孔接种在384孔板(康宁公司(Corning))中，并在37℃、5％ CO2下温育18小时。将连续稀释的化合物添加到细胞中，并将板在37℃、5％ CO2下温育72小时。根据制造商的方案，使用发光细胞活力测定试剂盒(普洛麦格公司(Promega))测量细胞活力。
KRAS G12D 3D增殖测定：
HPAC(ATCC CRL-2119)和AsPC-1(ATCC CRL-1682)细胞从ATCC公司购买，并且每个细胞根据制造商推荐的方案在补充有10％胎牛血清(FBS)的培养基中培养。将连续稀释的化合物添加到384孔超低附着表面圆形底板(康宁公司)中。将400个细胞/孔接种在板中，并在37℃、5％ CO2下温育7天。根据制造商的方案，使用3D细胞活力测定试剂盒(普洛麦格公司)测量细胞活力。
本公开的示例性化合物在不同细胞系中的2D和3D增殖数据示出于表3中。
表3：示例性化合物的2D和3D增殖数据
Caco-2细胞单层渗透率：
在存在外排抑制剂唑喹达(Zosuquidar)、苯溴马隆(Benzbromarone)和KO-143的情况下，10μM输入浓度和pH 6.5/7.4(顶端/基底外侧)。在37℃下进行温育，在120分钟的过程中在旋转振荡器上以480rpm振荡，并在45分钟和120分钟时收集样品以评估回收率。所有温育均在单线态下进行。使用荧光黄作为标记，以确认温育120分钟后细胞单层的完整性。UPLC-MS/MS用于定量供体隔室和受体隔室的温育培养基中的化合物浓度。浓度数据用于计算温育120分钟后的表观渗透率。表4示出了本公开的示例性化合物和参考化合物MRTX-1133的表观渗透率数据。
表4：示例性化合物的表观渗透率数据
化合物编号 Papp(x10-6cm/s)
MRTX-1133 0.38
10 1.48
25 0.66
40 1.87
41 2.08
42 3.31
体内口服生物利用度测定：
Balb/c雌性小鼠在IV团注(1mg/kg，0.2mg/mL于含1％ DMSO、99％ SBE-β-CD(10％w/v)的水中)和口服强饲(30mg/kg，3mg/mL于含1％ MC的DI水中)施用测试化合物后的单次给药。在IV团注之后2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时(对于MRTX1133，另外32小时和48小时)，以及在PO施用之后15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、8小时和24小时(对于MRTX1133，另外32小时或48小时)时采集血样。化合物的血浆浓度用UPLC-MS/MS测定。表5示出了本公开的示例性化合物和参考化合物MRTX-1133的生物利用度数据。
表5：示例性化合物的生物利用度数据
化合物编号 Fa*Fg(％) 生物利用度(％)
MRTX-1133 0.95 0.66
10 54.0 37.7
25 56.6 39.2
前述说明书被认为仅是对本公开的原理的说明。进一步地，由于许多修改和变化对于本领域技术人员来说将显而易见，所以并不期望将本发明限于如上文所描述的所示确切构造和过程。因此，所有合适的修改和等效物可以被视为落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。

Claims (97)

1.一种化合物，其具有式(I)、式(II)或式(II’)：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y是O或S；
环A是杂环基或杂芳基；
每个R1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-P(O)OR*OR**和-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-ORb或-N(Rb)2；
每个Ra和Rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
R*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；
R**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
Z1是-OC(O)-#、-OP(＝O)(OR***)O-#或-OP(＝O)(OR*)N(Ra)-#，其中#端连接至Z2；Z2是氢或任选地被芳基或-C(O)ORa取代的烷基；
R***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个R’取代；
每个R’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)2和杂芳基；
环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)R*，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环W选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G1是键、-O-、-S(O)p-、-S-S-、-N(Rc)-或-C(Rd)＝C(Rd)-；
G2是键、-[C(Rd)2]u-、-C(O)-或-C(O)C(Rd)2-；
Rc选自由以下组成的组：氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基；
每个Rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；或者
两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被选自以下的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基和烷基；
Z是C(Re)或N；
Re不存在，或为氢；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、烯基、炔基或环烷基；
任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；
L2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；
E选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-N(Ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-CH2OC(O)-杂环基、-CH2OC(O)N(Ra)2、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(Ra)2、-ORa、-(CH2ORa)(CH2)pORa、-N(Ra)C(O)-芳基和-(CH2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R”取代，并且-N(Ra)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH2)u-杂环基和-CH2OC(O)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R”’取代；
每个R”独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(Ra)2；
每个R”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO2F、-N(Ra)2、-SO2F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；
T是键、-O-或-NHC(O)-；
m是0至6的整数；
n是0至5的整数；
r是0至4的整数；
s是0至5的整数；
p是0至2的整数；并且
u是0至4的整数。
2.一种化合物，其具有式(III)或式(IV)：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y是O或S；
环A是杂环基或杂芳基；
每个R1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-P(O)OR*OR**和-C(O)OC(Ra)-Z1-Z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-ORb或-N(Rb)2；
每个Ra和Rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
R*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；
R**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
Z1是-OC(O)-#、-OP(＝O)(OR***)O-#或-OP(＝O)(OR*)N(Ra)-#，其中#端连接至Z2；Z2是氢或任选地被芳基或-C(O)ORa取代的烷基；
R***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者
R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个R’取代；
每个R’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)2和杂芳基；
环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环W选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
U1选自键、-(CH2)t-、-O(CH2)t-、-N(Rj)-、-C(O)-或-C(O)C(Rj)2-；
U2选自-O-、-S(O)p-、-[C(Rj)2]t-、-C(Rj)＝C(Rj)-、-N(Rj)-、-C(O)-或-C(O)C(Rj)2-；
Rj选自由以下组成的组：氢、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被-N(Ra)2或杂环基取代；
V1和V2各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或卤代烷基；或者
V1和V2与它们所连接的碳原子一起形成氧代、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基和任选地被杂环基或-N(Ra)2取代的烷基；
Z是C(Re)或N；
Re不存在，或为氢；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra)-、烯基、炔基或环烷基；
任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；
L2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；
E选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-N(Ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-CH2OC(O)-杂环基、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(Ra)2、-ORa、-(CH2ORa)(CH2)pORa、-N(Ra)C(O)-芳基和-(CH2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R”取代，并且-N(Ra)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH2)u-杂环基和-CH2OC(O)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R”’取代；
每个R”独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(Ra)2；
每个R”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO2F、-N(Ra)2、-SO2F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；
T是键、-O-或-NHC(O)-；
m是0至6的整数；
n是0至5的整数；
r是0至4的整数；
s是0至5的整数；
p是0至2的整数；
t是0至3的整数；并且
u是0至4的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C(Re)。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re不存在。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是氢。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是杂环基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是杂芳基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是桥连杂环基，所述桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：
其中表示单键或双键。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是螺环或稠合环，所述螺环或所述稠合环任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：
其中q是1至4的整数，并且q'是0至4的整数。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R’取代的环烷基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R’取代的杂环基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是1,2,3,6-四氢吡啶基或哌啶基，所述1,2,3,6-四氢吡啶基或哌啶基各自任选地被一个或多个独立地选自氧代、烷基、炔基、杂烷基或氰基的R’取代。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R’取代的芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R’取代的苯基。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R’取代的杂芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是吡啶基或嘧啶基，所述吡啶基或嘧啶基各自任选地被一个或多个R’取代。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q是环烷基。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q是杂环基。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q是芳基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q是苯基或萘基。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q是杂芳基。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q选自苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹唑啉基、苯并三唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、异喹啉基、吲哚基或吲唑基。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是环烷基或杂环基。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基和哌嗪基。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是芳基。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是苯基或萘基。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是杂芳基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W选自由以下组成的组：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]噁唑-2(H)-酮基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基。
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是键。
33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-O-。
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-S(O)P-。
35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-N(Rc)-。
36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是氢或烷基。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-C(O)-。
38.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-C(Rd)＝C(Rd)-。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是氢或烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是键。
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是-[C(Rd)2]u-。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rd独立地是氢或烷基。
43.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是-C(O)-。
44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是-C(O)C(Rd)2-。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rd独立地是氢或烷基。
46.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1至3的整数，并且每个R1独立地是烷基。
48.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1，并且R1是-C(O)R*或-C(O)OR*，其中R*是烷基或烷基芳基。
49.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1，并且R1是-P(O)OR*OR**。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R*和R**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被芳基或卤代芳基取代的
52.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OC(O)-#，并且Z2是任选地被芳基取代的烷基。
53.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OP(＝O)(OR***)N(Ra)-#，Z2是被-C(O)ORa取代的烷基，并且R*是芳基。
54.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1，R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OP(＝O)(OR***)O-#，Z2是氢或烷基，并且R*是氢或任选地被芳基取代的烷基。
55.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)OC(Ra)2-Z1-Z2，Z1是-OP(＝O)(OR***)O-#，并且R***和Z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基。
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Z1-Z2是任选地被芳基或卤代芳基取代的
57.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1至4的整数，并且每个R2独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素或烷基。
58.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中s是1至4的整数，并且每个R3独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素或烷基。
59.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是键。
60.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-O-。
61.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-S-。
62.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-N(Ra)-或-C(O)N(Ra)-。
63.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是氢或烷基。
64.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是烯基。
65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是乙烯基。
66.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是环烷基。
67.根据权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是环丙基。
68.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是炔基。
69.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是乙炔基。
70.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是键。
71.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基各自任选地被卤素或烷基中的一个或多个取代。
72.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自六氢-1H-吡咯嗪基、氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基或吡啶基。
73.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、杂烷基、-N(Ra)2或-CH2OC(O)-杂环基。
74.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)或式(Ib)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
75.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
76.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIIa)或式(IIIb)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
77.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIIc)、式(IIId)或式(IIIe)：
或其药学上可接受的盐。
78.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)：
或其药学上可接受的盐，
其中
T1是N或C(R’)；
T2是N或C(R’)；
v是0至4的整数。
79.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IVc)、式(IVd)或式(IVe)：
或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T2是C(R’)，其中R’是氢、羟基或卤素。
81.根据权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-O-。
82.根据权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是-[C(Rd)2]u-。
83.根据权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-O-，并且G2是-[C(Rd)2]u-，其中u是1或2。
84.根据权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-O-。
85.根据权利要求74至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
T1是N或C(R’)；
T2是C(R’)，其中R’是氢、羟基或卤素；
G1是-O-；
G2是-[C(Rd)2]u-，其中u是1或2；并且
L1是-O-。
86.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
87.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
88.一种在有需要的受试者中抑制KRas G12D活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求87所述的药物组合物。
89.一种治疗KRas G12D相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求87所述的药物组合物。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述KRas G12D相关癌症选自由以下组成的组：
(i)心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
(ii)肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；
(iii)胃肠癌：食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
(iv)泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
(v)肝癌：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
(vi)胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
(vii)神经系统癌：头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；
(viii)妇科癌：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；
(ix)血液癌：血癌(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)；
(x)皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及
(xi)肾上腺癌：神经母细胞瘤。
91.根据权利要求89所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
92.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)获知所述癌症与KRasG12D突变相关；以及(b)向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求87所述的药物组合物。
93.根据权利要求88至92中任一项所述的方法，其中所述施用通过选自由以下组成的组的途径进行：肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌肉内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔、舌下、经皮、局部、气管内、直肠内、皮下和局部施用。
94.根据权利要求88至92中任一项所述的方法，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗剂同时、单独或顺序施用。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗PD-1或PD-L1拮抗剂、MEK抑制剂、CDK4/CDK6抑制剂、EGFR抑制剂、ERK抑制剂、SHP2抑制剂、铂药剂或培美曲塞(pemetrexed)。
96.根据权利要求1至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求87所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
97.根据权利要求1至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求87所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
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