JP2023505100A - 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用 - Google Patents

共有ｒａｓ阻害剤及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、Ｒａｓを含む生物学的プロセスを制御可能な、単独の、または、他の治療剤、医薬組成物、及びそのタンパク質コンジュゲートと組み合わせた、化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに、がんの治療におけるその使用を特徴とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２７日に出願された、米国出願第６２／９４０，９４７号、２０２０年２月３日に出願された、同第６２／９６９，４１５号、及び２０２０年５月１４日に出願された、同第６３／０２４，８６８号に対する優先権の利益を主張し、これら全体が全て、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。非特許文献１。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、非特許文献２を参照されたい。Ｒａｓタンパク質の中でも、Ｋ－Ｒａｓが最も頻繁に変異し、それ故に、がん治療法に対する重要な標的である。近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な低分子創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として臨床的用途には利用可能ではない。しかし、低分子によるＲａｓタンパク質の「アンドラッガビリティ」の評判には、最近異議を唱えられている（例えば、非特許文献３を参照されたい）。例えば、新しい低分子Ｒａｓ阻害剤を同定することにより、Ｒａｓ変異によりもたらされるがんに対する新しい医学的治療を明らかにするために、さらなる努力が必要とされている。
Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８（８）：６７４－６９９（２０１９） Ｐｒｉｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（１０）：２４５７－２４６７（２０１２） Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５０３（７４７７），５４８－５５１（２０１３）
共有結合薬剤は、その生物学的標的に共有結合する。共有結合薬剤は、薬剤において長い歴史を持っており、将来にわたり、創薬及びヒトの健康に影響を与え続けるであろう。－ＳＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨなどといった求核性官能基を有する生物学的標的は、共有結合薬剤創薬アプローチの影響を受けやすい。例えば、不可逆的共有結合薬剤であるイブルチニブは、マントル細胞リンパ腫の治療に対して２０１３年にＦＤＡによって認可され、そのラベルはそれ以来拡大している。
求電子試薬として反応し、Ｒａｓタンパク質の求核性Ｒａｓアミノ酸と共有結合を形成することにより、Ｒａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成可能な化合物を本明細書で提供する。本発明の化合物の共有結合によるコンジュゲートの形成によって、Ｒａｓの下流シグナル伝達が妨害され得る。Ｒａｓタンパク質は、野生型、または変異体Ｒａｓタンパク質であってよい。アミノ酸は例えば、Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸、セリン、またはシステインであってよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、変異体Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓタンパク質の１２位において、アスパラギン酸、セリン、またはシステインと共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの１２位において、アスパラギン酸残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄの１３位において、アスパラギン酸残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓの１２位において、セリン残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ、特に、変異したＲａｓが役割を果たす疾患及び障害、例えばがんの治療において有用であり得る。前述のさらなる態様を、本明細書でさらに記載する。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物を本明細書で提供する：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ
［式中、ＡはＲａｓ結合部分であり、Ｌはリンカーであり、Ｂは選択性架橋基、またはその薬学的に許容される塩であり、化合物、またはその薬学的に許容される塩が、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、サンプル中のＲａｓタンパク質の少なくとも２０％が化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する。］
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
選択性架橋基に共有結合したＲａｓタンパク質を含むコンジュゲートまたはその塩であって、当該選択性架橋基が、リンカーを介してＲａｓ結合部分に結合し、当該選択性架橋基が、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱ、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールである、当該コンジュゲートまたはその塩をさらに提供する。
本発明の化合物への共有結合を含むＲａｓタンパク質をさらに提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物に共有結合した、阻害されたＲａｓタンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物に共有結合した、野生型Ｒａｓタンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物に共有結合した、変異体Ｒａｓタンパク質を提供する。
コンジュゲートの作製方法であって、Ｒａｓタンパク質を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物と、当該化合物をＲａｓタンパク質と共有的に反応させるのに十分な条件下で、または、コンジュゲート形成を可能にするのに適した条件下で、接触させることを含む、上記方法もまた提供する。このような方法により作製されるコンジュゲートもまた、提供する。
さらに、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
定義：
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は、「少なくとも１つの」を意味するものと理解され、（ｉｉ）用語「または」は、「及び／または」を意味するものと理解され、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかにかかわらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「結合すること」とは一般に、２つ以上の要素の間または中における会合（例えば、非共有または共有結合、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁力、及びこれらの組み合わせ）を意味することが理解されよう。「直接」結合は、複数の要素または部分間での物理的接触に関係し、間接結合は、１つ以上の中間要素との物理的接触による、物理的相互作用に関係する。２つ以上の要素間での結合は、一般的に、相互作用する要素または部分が、単独で、または、より複雑な系の文脈において研究される場合（例えば、担体要素と共有結合もしくは別の方法で会合する場合、または、生物学的系もしくは細胞の中における場合）を含む、様々な文脈のいずれかで評価することができる。
本明細書で使用する場合、用語「に対応する」とは、多くの場合、（例えば、３次元空間内で、または、別の要素もしくは部分に対して）ある位置を、適切な参照化合物中に存在するある位置と共有する、対象となる化合物中の構造要素または部分を意味するように使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本用語は、ポリマー内の残基、例えば、ポリペプチド内のアミノ酸残基、または、核酸内のヌクレオチド残基の位置／一致を意味するように使用される。簡潔にするために、このようなポリマー内の残基は、多くの場合、関連する参照ポリマーに基づいて標準のナンバリングシステムを使用して表されるため、例えば、参照ポリマー内の位置１９０における残基「に対応する」第１のポリマー内の残基は、必ずしも実際には、第１のポリマー内の１９０番目の残基である必要はなく、むしろ、参照ポリマーの１９０番目の位置で見出される残基に対応することを、当業者は理解するであろう。当業者は、速やかに、ポリマー配列比較のために具体的に設計された、１つ以上の商業的に入手可能なアルゴリズムの使用によるものを含む、「対応する」アミノ酸を同定する方法を理解する。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」とは、ｉ）Ｒａｓタンパク質などのタンパク質の影響を阻害する、低下させる、もしくは減少させる、または、ｉｉ）１つ以上の生物学的事象を阻害する、低下させる、減少させる、もしくは遅らせる、化合物を意味する。用語「阻害すること」、またはそのあらゆる変形は、所望の結果を達成するための、測定可能なあらゆる低下、または完全な阻害を含む。例えば、通常と比較して、約、最大で約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上、またはこれらにおいて導き出せる任意の範囲の減少、活性（例えば、Ｒａｓ活性）の低下が存在し得る。
用語「純粋な」とは、実質的に純粋であること、または、不必要な成分（例えば、他の化合物）、材料の汚染、混合物、もしくは不完全さを実質的に含有しないことを意味する。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）形態、及び／または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択合成法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
いくつかの実施形態では、当業者は、本明細書に記載する化合物の同位体を、本発明に従い調製または利用可能であることを理解するであろう。「同位体」とは、同じ原子数を有しながら、原子核内の異なる数の中性子により、異なる質量数を有する原子を意味する。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。他の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。いくつかの実施形態では、同位体置換（例えば、水素を重水素で置換すること）により、分子の物理化学的性質、例えば、代謝、代謝産物の分布、または、キラル中心のラセミ化率を変化させることができる。このような同位体の１つ以上を化合物に組み込む方法は、当業者に既知である。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であってよく、式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されてよく、独立して水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義にかかわらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義にかかわらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（すなわち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、アルキル基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル、１－プロピニルなどにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。「非標準アミノ酸」とは、合成して調製されたか、自然源から入手されたかにかかわらず、標準的なアミノ酸以外のあらゆるアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中のカルボキシまたはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、上述の一般的構造と比較して、構造の修飾を含有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般的構造と比較して、メチル化、アミド化、アセチル化、または置換により修飾されることができる。いくつかの実施形態では、このような修飾は、例えば、別の同一の未修飾アミノ酸を含むものと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの循環半減期を変更することができる。いくつかの実施形態では、そのような修飾は、別の同一の未修飾アミノ酸を含むものと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの関連する活性を著しく変更しない。文脈から明らかとなるように、いくつかの実施形態では、用語「アミノ酸」とは、遊離アミノ酸を意味するように用いられ、いくつかの実施形態では、用語「アミノ酸」とは、ポリペプチドのアミノ酸残基を意味するように用いられる。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、カルボニル基により親分子基に結合しており、側鎖またはアミノ基は、カルボニル基に結合している。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、α－アミノ酸である。特定の実施形態では、アミノ酸は、β－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、γ－アミノ酸である。例示的な側鎖としては、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリル、アルクヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、及びカルボキシアルキルが挙げられる。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、各環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＨを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有する、縮合されてよいスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロへプチルなどにより例示される。
用語「ジイル」とは、化学化合物の名前に用いる場合、二価のラジカルを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
本明細書で使用されるような「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。すなわち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、４－アザインドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクリル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクリル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、デカヒドロナフチリジニル、またはなどである。複素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子上で、１つ以上の同一または異なるハロ部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のいずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（すなわち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、すなわち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、「ニトロ」とは、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、＝Ｏを表す。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態などであると考えられ得る。
用語「Ｒａｓタンパク質」とは、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓを含む、関連するＧＴＰａｓｅタンパク質のＲａｓファミリーに由来するタンパク質を意味する。Ｒａｓタンパク質は、野生型タンパク質または変異タンパク質であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型タンパク質ではない。
Ｋ－Ｒａｓは、Ｋ－ＲＡＳ遺伝子によりコードされる。用語「Ｋ－Ｒａｓ」とは、配列番号１で説明される、野生型Ｋ－Ｒａｓのアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型Ｋ－Ｒａｓタンパク質の自然のバリアントもまた意味する。
配列番号１
ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧ ＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ ＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤ ＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹ ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ
ＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧ ＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱ ＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣ ＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦ ＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩ
ＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰ ＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬ ＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡ ＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰ ＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱ
ＲＶＥＤＡＦＹＴＬＶ ＲＥＩＲＱＹＲＬＫＫ ＩＳＫＥＥＫＴＰＧＣ ＶＫＩＫＫＣＩＩＭ
Ｈ－Ｒａｓは、Ｈ－ＲＡＳ遺伝子によりコードされる。用語「Ｈ－Ｒａｓ」とは、配列番号２で説明される、野生型Ｈ－Ｒａｓのアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型Ｈ－Ｒａｓタンパク質の自然のバリアントもまた意味する。
配列番号２
ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧ ＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ ＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤ ＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹ ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ
ＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧ ＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱ ＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣ ＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦ ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩ
ＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰ ＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬ ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡ ＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰ ＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱ
ＧＶＥＤＡＦＹＴＬＶ ＲＥＩＲＱＨＫＬＲＫ ＬＮＰＰＤＥＳＧＰＧ ＣＭＳＣＫＣＶＬＳ
Ｎ－Ｒａｓは、Ｎ－ＲＡＳ遺伝子によりコードされる。用語「Ｎ－Ｒａｓ」とは、配列番号３で説明される、野生型Ｎ－Ｒａｓのアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型Ｎ－Ｒａｓタンパク質の自然のバリアントもまた意味する。
配列番号３
ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧ ＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ ＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤ ＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹ ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ
ＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧ ＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱ ＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣ ＶＦＡＩＮＮＳＫＳＦ ＡＤＩＮＬＹＲＥＱＩ
ＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰ ＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬ ＰＴＲＴＶＤＴＫＱＡ ＨＥＬＡＫＳＹＧＩＰ ＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱ
ＧＶＥＤＡＦＹＴＬＶ ＲＥＩＲＱＹＲＭＫＫ ＬＮＳＳＤＤＧＴＱＧ ＣＭＧＬＰＣＶＶＭ
所与のＲａｓタンパク質は、ＧＤＰまたはＧＴＰに結合することができる。特定の増殖促進刺激への細胞の曝露に対応して、ＲＡＳは、その結合したＧＤＰを、ＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰが結合すると、ＲＡＳは「スイッチが入り」、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、これを活性化することが可能となる。Ｒａｓ自身は、非常に低い、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻す固有の能力を有するため、自身をオフ状態に戻す。Ｒをオフに切り替えるには、ＲＡＳと相互作用し、ＧＴＰのＧＤＰへの転換を大きく加速させる、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外来タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用する、またはＧＴＰを転換してＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼす、Ｒａｓのあらゆる変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、結果的に、増殖及び分裂を続けさせるように伝える、細胞に対するシグナルの持続がもたらされる。これらのシグナルは細胞の増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性のＲＡＳシグナル伝達は最終的に、がんをもたらす可能性がある。Ｒａｓタンパク質のＧＤＰまたはＧＴＰ結合状態を測定する方法は、当技術分野において既知である。
本明細書で使用する場合、用語「変異体Ｒａｓタンパク質」とは、対応する野生型Ｒａｓタンパク質中のアミノ酸が異なるアミノ酸に変異した、例えば、グリシンがアスパラギン酸、セリン、またはシステインに変異した、少なくとも１つの変異を含むＲａｓタンパク質を意味する。本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の点突然変異、欠失または挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、または染色体破壊もしくは転座を含む。
変異体Ｒａｓタンパク質の例としては、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明により企図される変異は、発がん活性と関連するものを含む。いくつかの実施形態では、本発明により企図される変異としては、以下が挙げられる：
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ。
本発明の化合物及びコンジュゲート
求電子試薬として反応し、Ｒａｓタンパク質の求核性Ｒａｓアミノ酸と共有結合を形成することにより、Ｒａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成可能な化合物を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ、特に、変異したＲａｓが役割を果たす疾患及び障害、例えばがんの治療において有用であり得る。本明細書に記載する、または本明細書で描写する化合物は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。
本発明の化合物の、Ｒａｓへの共有結合は、可逆的、または不可逆的であることができる。ＧＤＰ結合Ｒａｓ、またはＧＴＰ結合Ｒａｓへの、不可逆的な共有結合は、当業者に知られている方法により、例えば質量分析により測定することができる。例えば、ＧＴＰまたはＧＤＰ－Ｒａｓへの結合を測定するために、本発明の化合物を、適切なヌクレオチドと共にロードしたＲａｓを用いてインキュベートしてよく、その後、質量分析により架橋を測定する。例示的なプロトコルを、以下実施例で示す。
さらに、本発明の化合物の、Ｒａｓへの共有結合により、Ｒａｓのコンフォメーションが乱れ、Ｒａｓの、エフェクタータンパク質（ＳＯＳ及びＲＡＦを含む）への結合が制御または妨害される場合がある。Ｒａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイは、例えば、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５３：１９９（２０１４）により記載されているように、当業者により知られている。エフェクタータンパク質へのＲａｓ結合を妨害することにより、化合物は、下流シグナル伝達を妨害し得、これにより、増殖阻害、またはアポトーシスの誘導がもたらされる。これらの効果は、化合物による処理の後、細胞培養液の中で、下流エフェクターの活性化状態（ＥＲＫのリン酸化状態など）を監視し、細胞生存能アッセイを行うことにより、及び細胞溶解物中でカスパーゼ－３の活性を測定することにより、測定することができる。
ボロン酸及びトリフルオロメチルケトンを含む、本明細書で開示するいくつかの化合物は、Ｒａｓと可逆的な共有結合を形成し得る。例えば、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．２２：３０４（２００４）により説明されているように、ボロン酸は、セリン及びトレオニン残基と相互作用することが知られている。アスパラギン酸残基もまた、ボロン酸、または、トリフルオロメチルケトンなどの他の求電子試薬と、可逆的な共有結合を形成することができる。
したがって、本開示は、式Ｉの化合物を特徴とする：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ
［式中、ＡはＲａｓ結合部分であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｂは選択性架橋基、
またはその薬学的に許容される塩である。］いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩がＲａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、サンプル中のＲａｓタンパク質の少なくとも２０％が化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩がＲａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、サンプル中のＲａｓタンパク質の少なくとも２０％（例えば、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％）が化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する（例えば、Ｒａｓ結合部分、リンカー、及びＲａｓタンパク質を含むコンジュゲートを形成する）。
Ｒａｓタンパク質を本明細書に記載する。したがって、Ｒａｓタンパク質は野生型または変異体であることができる。Ｒａｓタンパク質はヒトＲａｓタンパク質であってよい。野生型Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型タンパク質ではない。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓなどの、変異体Ｒａｓタンパク質である。他のＲａｓ変異体を、本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルは、溶液、例えば緩衝溶液に、単離されたＲａｓタンパク質を含むサンプルである。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルは、Ｒａｓタンパク質を発現する細胞を含むサンプルである。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒａｓ結合部分を含む。本明細書で使用する場合、「Ｒａｓ結合部分」とは、Ｒａｓタンパク質に結合する部分を意味する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｒａｓタンパク質に結合する原子群（例えば、５～２０個の原子、５～１０個の原子、１０～２０個の原子、２０～３０個の原子、３０～４０個の原子）を含む。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分の１つ以上の原子は、Ｒａｓタンパク質に結合しない。
Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓ結合部分において、単一の原子に結合することができる。あるいは、またはさらに、Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓ結合部分において、２つ以上の原子に結合することができる。別の代替の形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓタンパク質の天然リガンドを模倣する基に結合し、Ｒａｓタンパク質の天然リガンドを模倣する基は、Ｒａｓ結合部分に結合する。これらの例における結合は、通常、Ｒａｓタンパク質の、Ｒａｓ結合部分への非共有相互作用によるものであるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｒａｓタンパク質のＧＤＰ結合形態に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｒａｓタンパク質のＧＴＰ結合形態に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｒａｓタンパク質のＧＤＰ結合形態、及びＧＴＰ結合形態に結合する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、ヒトＨ－Ｒａｓ結合部分、ヒトＮ－Ｒａｓ結合部分、またはヒトＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分はＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ結合部分は、Ｋ－Ｒａｓタンパク質のＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基、例えば、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ（配列番号１）のＶ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｇ１０、Ａ１１、Ｄ１２、Ｋ１６、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｓ６５、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｆ７８、Ｉ９２、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３に対応するＫ－Ｒａｓタンパク質の残基に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＨ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＨ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質のＮ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＮ－Ｒａｓ結合部分である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、後述する式ＩＩ～Ｖのうちのいずれか１つの構造を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩの構造を含む：
Figure 2023505100000001
［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
Ｗ１はＮまたはＣであり、Ｃは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに任意に結合しており、
各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、かつ、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ１はＮまたはＣであり、Ｃは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合している。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩ－１の構造を含む：
Figure 2023505100000002
［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、かつ、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、
またはその薬学的に許容される塩である。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は以下の構造を含む：
Figure 2023505100000003
［式中、Ｗ２は水素またはヒドロキシである。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩ－１ａの構造を含む：
Figure 2023505100000004
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ａは独立して、水素、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、
またはその薬学的に許容される塩である。］
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂはハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は以下の構造を含む：
Figure 2023505100000005
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は以下の構造を含む：
Figure 2023505100000006
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩ－２の構造を含む：
Figure 2023505100000007
［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
Ｗ１は任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合したＣであり、
各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、かつ、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩの構造を含む：
Figure 2023505100000008
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
Figure 2023505100000009
は単結合または二重結合を表し、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、
Figure 2023505100000010
任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合しておらず、かつ、
さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合していない。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩ－１の構造を含む：
Figure 2023505100000011
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合しておらず、かつ、
さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合していない。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩ－１ａの構造を含む：
Figure 2023505100000012
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、またはＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩ－１ｂの構造を含む：
Figure 2023505100000013
［式中、Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０二環式アリールであり、かつ、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩ－２の構造を含む：
Figure 2023505100000014
［式中、ｎは０、１、２、または３であり、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は
Figure 2023505100000015
であり、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合していない。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩ－２ａの構造を含む：
Figure 2023505100000016
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＩＩ－３の構造を含む：
Figure 2023505100000017
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
Figure 2023505100000018
は単結合または二重結合を表し、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、
ＶはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、
Figure 2023505100000019
任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合しておらず、かつ、
さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、リンカーに結合していない。］
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023505100000020
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023505100000021
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023505100000022
である。
いくつかの実施形態では、ＶはＣＨＲ５またはＣＲ５Ｒ５である。いくつかの実施形態では、ＶはＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂである。いくつかの実施形態では、ＶはＯＲ５である。いくつかの実施形態では、ＶはＯ５であり、式中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＶはＯＲ５であり、式中、Ｒ５は、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＶはＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂである。いくつかの実施形態では、ＶはＮＲ５ａＲ５ｂであり、式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。

いくつかの実施形態では、Ｖは、
Figure 2023505100000023
である。
いくつかの実施形態では、Ｖは、
Figure 2023505100000024
である。
いくつかの実施形態では、Ｖは、
Figure 2023505100000025
である。
いくつかの実施形態では、Ｖは、
Figure 2023505100000026
である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は以下の構造を含む：
Figure 2023505100000027
Figure 2023505100000028
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＶの構造を含む：
Figure 2023505100000029
［式中、ｏは０、１、または２であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキル架橋またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル架橋を介してリンカーに結合しており、かつ、
Ｒ７及びＲ８は独立して、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、
またはその薬学的に許容される塩である。］
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、ＣＨまたはＣＲ６であり、Ｘ１はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＶａの構造を含む：
Figure 2023505100000030
［式中、Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ７及びＲ８は独立して、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、
またはその薬学的に許容される塩である。］
いくつかの実施形態では、式ＩＶは、以下の構造を有する：
Figure 2023505100000031
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式ＩＶｂの構造を含む：
Figure 2023505100000032
［式中、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、及びＲ８ｂは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、
またはその薬学的に許容される塩である。］
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａはハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｂは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は以下の構造を含む：
Figure 2023505100000033
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は、式Ｖの構造を含む：
Figure 2023505100000034
［式中、ｐは０、１、２、または３であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ３アルキレンもしくはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介してリンカーに結合しており、かつ、
Ｒ１１は、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、
またはその薬学的に許容される塩である。］
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分（例えば、Ｋ－Ｒａｓ結合部分）は以下の構造を含む：
Figure 2023505100000035
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３に記載されているＲａｓ部分の構造を含み、これらのＲａｓ結合部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の開示、加えて、一般的な知識の観点から、当業者は、これらの参考文献における化合物の架橋基を本発明の選択性架橋基と置き換えることができる方法を理解するであろう。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒａｓ結合部分（例えば、式ＩのＡ）と、選択性架橋基（例えば、式ＩのＢ）との間に、リンカーを含む。本明細書で使用する場合、「リンカー」とは、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５３：１９９（２０１４）に記載されているＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、得られる化合物が、２μＭ以下のＩＣ５０を実現可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ａを部分Ｂに接続する二価の有機部分を意味する。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ａの最も近い原子から、約０．５～約１．１ｎｍ（約５～約１１オングストローム）の位置に、Ｂの反応性原子を配置する。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ａの最も近い原子から、４～９原子の位置に、Ｂの反応性原子を配置する。いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
用語「反応性」とは、選択性架橋基と共に使用する場合、有機合成の従来の条件下、または生理的条件下で、速やかに、または実用的な速度で反応し、カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはチオール基などの、Ｒａｓタンパク質の求核性官能基と共有結合を形成する求電子性原子を意味する。これは、反応しないか、または、反応するために、強力な触媒、もしくは実用的でない反応条件を必要とするかのいずれかである原子（すなわち、「非反応性」もしくは「不活性」基）と対照的である。
本明細書で使用する場合、「官能基」とは、本明細書に記載するように、選択性架橋基との共有結合を形成可能なＲａｓタンパク質内の有機部分を意味する。官能基は、これらの用語が当技術分野で知られているように、求核性または求電子性であってよい。求核性官能基の非限定例としては、カルボキシル基、ヒドロキシ基、及びチオール基が挙げられる。求核性官能基を有するＲａｓアミノ酸の非限定例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、及びリジンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、リンカーは式ＶＩの構造を有する：
－Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２－
式ＶＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＲａｓ結合部分との間の結合であり、Ａ２は、選択性架橋基とリンカーとの間の結合であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され、ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆはそれぞれ独立して、０または１であり、Ｄは、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意に置換されたＣ６－１２アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または、任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－を－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
いくつかの実施形態では、リンカーは、ヘテロアリール基、例えば、フェニル基またはピリジル基を含む。そのようなリンカーの非限定例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023505100000036
いくつかの実施形態では、リンカーは、ヘテロシクリル基、例えば、３～８員のヘテロシクリル基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、シクロアルキル基、例えば、３～８員のカルボシクリル基を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは、任意に置換されたヘテロシクリル基、例えば、任意に置換された３～８員のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、リンカーは、任意に置換されたシクロアルキル基、例えば、任意に置換された３～８員のカルボシクリル基である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＶＩＩａ～ＶＩＩＩのうちのいずれかで例示されるとおりである。これらの構造において、窒素基が位置Ｂにあるとき、当該窒素は、選択性架橋基の一部である。炭素原子が位置Ｂにある場合、当該炭素原子は、リンカーの一部である。
いくつかの実施形態では、化合物Ａ－Ｌ－Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａｏまたはＶＩＩｂｏのうちのいずれか１つの構造を有する。
Figure 2023505100000037
［式中、ｑ及びｒは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１４ａは独立して、水素、オキソ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または－ＣＯ２－任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４がオキソでないとき、Ｒ１４は、Ａへの結合を任意に含む。］。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１４ａは、同時にオキソではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１４ａのうちの１つのみがオキソである。
いくつかの実施形態では、化合物Ａ－Ｌ－Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのうちのいずれか１つの構造を有する。
Figure 2023505100000038
［式中、ｑ及びｒは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１４は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１４は、Ａへの結合を任意に含む。］。
これらの式におけるリンカー部位の説明については、以下の式ＶＩＩｅもまた参照されたい。
いくつかの実施形態では、Ａ－Ｌ－Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000039
［式中、Ｒｘは、Ａに結合した、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋である（ＷＯ２０１８／２０６５３９もまた参照されたい）］。
いくつかの実施形態では、Ａ－Ｌ－Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023505100000040
である。
いくつかの実施形態では、－Ｌ－Ｂは、
Figure 2023505100000041
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａ－Ｌ－Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩｄの構造を有する：
Figure 2023505100000042
［式中、ｓ、ｔ、ｕ、及びｖは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］
これらの式におけるリンカー部位の説明については、以下の式ＶＩＩｆもまた参照されたい。
いくつかの実施形態では、Ａ－Ｌ－Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023505100000043
である。
いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。例えば、リンカーは、式ＶＩＩＩの構造を有する：
Figure 2023505100000044
［式中、Ｒ１７は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000045
［式中、Ｒｙは、Ａに結合した、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋である（ＷＯ２０１８／２０６５３９を参照されたい）］。
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023505100000046
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、選択性架橋基を含む。本明細書で使用する場合、「選択性架橋基」とは、有機合成の従来の条件下、または、生理的条件下で、Ｒａｓタンパク質に存在する他の求核性官能基と比較して、優先的に、１つ以上のＲａｓタンパク質求核性官能基との架橋反応性を示す基を意味する。例えば、いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、Ｒａｓタンパク質中の他の求核性官能基と比較して、優先的に、カルボキシル基、ヒドロキシ基、もしくはチオール基、またはこれらの組み合わせと反応する。例えば、いくつかの実施形態では、選択性架橋基は優先的に、カルボキシル基と反応する。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は優先的に、ヒドロキシ基と反応する。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は優先的に、チオール基と反応する。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は優先的に、カルボキシル基及びヒドロキシ基と反応する。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は優先的に、カルボキシル基及びチオール基と反応する。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は優先的に、ヒドロキシ基及びチオール基と反応する。「選択性架橋基」である部分の非限定例としては、例えば、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールが挙げられる。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、エポキシド、またはグリカールである。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、またはアジリジンである。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、Ｃ－Ｏ結合形成選択性架橋基である。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、Ｃ－Ｓ結合形成選択性架橋基である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＩＸ～ＸＶＩＩＩのうちのいずれか１つの構造を有するか、または、これらのうちのいずれか１つの中に含まれる。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＩＸの構造である：
Figure 2023505100000047
［式中、Ｒ１８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000048
Figure 2023505100000049
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸａまたはＸｂの構造である：
Figure 2023505100000050
［式中、Ｘ５はＯまたはＳであり、
Ｘ５’はＯまたはＳであり、
Ｘ５ａは存在しないか、またはＮＲ１９であり、
Ｘ５ａ’はＮであり、前記Ｎは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル基の環原子であり、
Ｒ１９は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、及びＲ２３’は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000051
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＩａまたはＸＩｂの構造である：
Figure 2023505100000052
［式中、Ｘ６はＯまたはＳであり、
Ｘ６’はＯまたはＳであり、
Ｘ６ａは存在しないか、またはＮＲ２４であり、
Ｘ６ａ’はＮであり、前記Ｎは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル基の環原子であり、
Ｘ７及びＸ７’はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２９であり、
Ｒ２４は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ２５’、Ｒ２６’、Ｒ２７’、及びＲ２８’は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000053
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、またはＸＩＩｅの構造である：
Figure 2023505100000054
［式中、Ｘは存在しないか、またはＮＲ３０であり、
Ｘ’はＮであり、前記Ｎは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル基の環原子であり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）（すなわち、Ｃ＝Ｓ）、ＳＯ２、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｚ’はＣ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
Ｚ’’は－ＣＨ２－、またはＣ（Ｏ）であり、
ｑは０、１、または２であり、
各Ｒｘは独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＣＯ２Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒｙは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒｚは水素またはＣＨ３であり、
Ｒ３０は水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３１は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、Ｒ３１及びＲｘのうちの少なくとも２つは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000055
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000056
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000057
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000058
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2023505100000059
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2023505100000060
［式中、Ｒ３１は存在しないか、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
Ｒ５６はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒｚは水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ＣＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、かつ、
Ｚ’’’はＮまたはＯである。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2023505100000061
［式中、Ｒ３１は水素、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2023505100000062
［式中、Ｒ３１は存在しないか、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
Ｒｚは水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒｘは水素、ＣＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、かつ、
Ｚ’’’はＮまたはＯである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は任意に置換されたアジリジンである。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は任意に置換されたエポキシドである。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、
Figure 2023505100000063
Figure 2023505100000064
である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、
Figure 2023505100000065
である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋は、
Figure 2023505100000066
である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＩＶの構造である：
Figure 2023505100000067
［式中、Ｒ３４及びＲ３５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ３４及びＲ３５は、それらが結合するホウ素と組み合わさり、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＶの構造である：
Figure 2023505100000068
［式中、ｗは１または２であり、
Ｒ３６は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
各Ｒ３７及びＲ３８は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023505100000069
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＶＩの構造である：
Figure 2023505100000070
［式中、Ｘ８は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４０、またはＣＨ２であり、
Ｘ９はＯ、ＮＲ４１、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ３９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ４０及びＲ４１は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、
Figure 2023505100000071
である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＶＩＩの構造である：
Figure 2023505100000072
［式中、Ｘ１０は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４３、またはＣＨ２であり、
Ｘ１１はＯ、ＮＲ４４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ４２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ４３及びＲ４４は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、
Figure 2023505100000073
である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＶＩＩＩの構造である：
Figure 2023505100000074
［式中、Ｒ４５は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、
Figure 2023505100000075
である。
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、式ＸＩＸの構造である：
Figure 2023505100000076
［式中、Ｒ４６及びＲ４７は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸまたはＸＸＩの構造を有する：
Figure 2023505100000077
［式中、ＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｚ’はＣ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ｑは０、１、または２であり、
ｘは０、１、２、または３であり、
各ＲＸは独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＣＯ２Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒｙは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ４８は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ４９は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５０は水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は水素、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５４は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ５５は水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｒ５１、Ｒ５４、及びＲｘはそれぞれ、水素である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩの構造を有する：
Figure 2023505100000078
［式中、Ｘは水素またはヒドロキシである。］
いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、以下の式を有するエポキシドである：
Figure 2023505100000079
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１から選択される：
Figure 2023505100000080
Figure 2023505100000081
Figure 2023505100000082
Figure 2023505100000083
Figure 2023505100000084
Figure 2023505100000085
Figure 2023505100000086
Figure 2023505100000087
Figure 2023505100000088
Figure 2023505100000089
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２ａから選択される：
Figure 2023505100000090
Figure 2023505100000091
Figure 2023505100000092
Figure 2023505100000093
Figure 2023505100000094
Figure 2023505100000095
Figure 2023505100000096
Figure 2023505100000097
Figure 2023505100000098
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２ｂから選択される：
Figure 2023505100000099
Figure 2023505100000100
Figure 2023505100000101
Figure 2023505100000102
Figure 2023505100000103
Figure 2023505100000104
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２ｃから選択される：
Figure 2023505100000105
Figure 2023505100000106
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２ｄから選択される：
Figure 2023505100000107
Figure 2023505100000108
Figure 2023505100000109
Figure 2023505100000110
Figure 2023505100000111
Figure 2023505100000112
Figure 2023505100000113
Figure 2023505100000114
Figure 2023505100000115
Figure 2023505100000116
Figure 2023505100000117
Figure 2023505100000118
Figure 2023505100000119
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２ｅから選択される：
Figure 2023505100000120
Figure 2023505100000121
Figure 2023505100000122
Figure 2023505100000123
Figure 2023505100000124
Figure 2023505100000125
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２ｆから選択される：
Figure 2023505100000126
Figure 2023505100000127
Figure 2023505100000128
Figure 2023505100000129
Figure 2023505100000130
Figure 2023505100000131
Figure 2023505100000132
Figure 2023505100000133
Figure 2023505100000134
Figure 2023505100000135
Figure 2023505100000136
Figure 2023505100000137
Figure 2023505100000138
Figure 2023505100000139
本明細書のいずれかの実施形態では、このような実施形態は、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、もしくはＷＯ２０１３１５５２２３、または、ＭｃＧｒｅｇｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６（２５）：３１７８－３１８３（２０１７）に開示されている化合物は含まない。
本発明の化合物への共有結合を含むＲａｓタンパク質をさらに提供する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質が、リンカー及び選択性架橋リンカーを介してＲａｓ結合部分に共有結合し（これらの用語は、本明細書で定義されるとおりである。）、上記共有結合が、選択性架橋リンカーとＲａｓタンパク質との間に存在する、コンジュゲート、またはその塩を提供する。
いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＸＩＸの構造を有する：
Ａ－ＬＢ－Ｃ
式ＸＩＸ
［式中、ＡはＲａｓ結合部分、例えば、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物であり、
ＬＢはリンカー、例えば、選択性架橋基に結合した式ＶＩ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、またはＶＩＩＩのリンカーであり、かつ、
ＣはＲａｓタンパク質であり、ＣはＢに共有結合している。］
コンジュゲートまたはその塩に関するいくつかの実施形態では、選択性架橋基は、Ｒａｓタンパク質、例えば、ヒト変異体Ｋ－Ｒａｓタンパク質、ヒト変異体Ｈ－Ｒａｓタンパク質、またはヒト変異体Ｎ－Ｒａｓタンパク質のカルボキシル基への共有結合により、Ｒａｓタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質の残基のカルボキシル基は、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ（配列番号１）の位置１２または１３に対応する変異位置における、アスパラギン酸残基のカルボキシル基である。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートまたはその塩は、選択性架橋基に共有結合したＲａｓタンパク質であって、当該選択性架橋基が、リンカーを介してＲａｓ結合部分に結合し、上記選択性架橋基が、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱ、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールである、上記Ｒａｓタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、エポキシド、またはグリカールである。いくつかの実施形態では、選択性架橋基は、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、またはアジリジンである。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートまたはその塩は、以下からなる群から選択されるリンカーを含む：
（ａ）
－Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２－
式ＶＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＲａｓ結合部分との間の結合であり、Ａ２は、選択性架橋基とリンカーとの間の結合であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され、ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆはそれぞれ独立して、０または１であり、Ｄは、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意に置換されたＣ６－１２アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または、任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－を－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２に結合させる化学結合である。］
（ｂ）
Figure 2023505100000140
［式中、ｑ及びｒは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１４は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１４は、Ａへの結合を任意に含む。］
（ｃ）
Figure 2023505100000141
［式中、ｓ、ｔ、ｕ、及びｖは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ３及びＸ４は独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、及び、
（ｄ）
Figure 2023505100000142
であり、式中、Ｒ１７は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレンである。］
コンジュゲートの作製方法であって、Ｒａｓタンパク質を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、このような化合物もしくは塩の医薬組成物と、当該化合物をＲａｓタンパク質と共有的に反応させるのに十分な条件下で、接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。コンジュゲートの作製方法であって、上記方法が、Ｒａｓタンパク質を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、このような化合物もしくは塩の医薬組成物と、コンジュゲート形成を可能にするのに適した条件下で、接触させることを含む、上記方法もまた提供する。このような方法により作製されるコンジュゲートもまた、提供する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、後述する方法、加えて、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法としては、後述する方法、加えて、実施例の章における方法が挙げられるが、これらに限定されない。
以下のスキームは、選択性架橋基（Ｂ）を、Ｒａｓ結合部分及びリンカー（Ａ－Ｌ）で構成される中間体に付加する合成経路について示す。１つのＡ－Ｌのみを示すものの、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３に記載する構造に由来するものなどの、任意の適切なＲａｓ結合部分及びリンカーを選択することができ、これらのＲａｓ結合部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の開示、加えて、一般的な知識の観点から、当業者は、これらの参考文献における化合物の架橋基を本発明の選択性架橋基で置き換えることができる方法を理解するであろう。
反応スキーム１
Figure 2023505100000143
スキーム１に示すように、標準的なアミドカップリング試薬の存在下で、化合物１などの適切なアミンの、化合物２などのカルボン酸との反応、続いて、酸性条件下でのトリチル脱保護により、種類４の化合物を調製することができる。
反応スキーム２
Figure 2023505100000144
スキーム２に示すように、化合物１などの適切なアミンの、化合物２などのアルデヒドとの還元的アミノ化、続いて、酸性条件下でのトリチル脱保護により、種類４の化合物を調製することができる。
反応スキーム３
Figure 2023505100000145
スキーム３に示すように、化合物１などの適切なアミンの、ビニルスルホニルクロリドとの反応、続いて、好適なアミン塩基を使用する、アルケンの二臭素化及び脱離により、種類３の化合物を調製することができる。種類３の化合物を、適切な第一級アミンと反応させることにより、種類４の化合物が生成され、これを、塩基の存在下にて種類５の化合物に転換することができる。
反応スキーム４
Figure 2023505100000146
スキーム４に示すように、化合物１などの適切なアミンの、種類２の化合物などの、好適なハロゲン化アルキルまたは他の脱離基との反応により、種類３の化合物を調製することができる。
反応スキーム５
Figure 2023505100000147
スキーム５に示すように、化合物１などの適切なアミンの、塩化スルフリル、及び化合物２などのアミンとの反応により、種類３の化合物を調製することができる。
反応スキーム６
Figure 2023505100000148
スキーム６に示すように、化合物１などの適切なアミンの、ホスゲン、及び化合物２などのアミンとの反応により、種類３の化合物を調製することができる。
医薬組成物及び投与方法
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された活性化合物を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。
本明細書に記載する、または本明細書で描写する化合物は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適すると共に、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。頻繁に、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態において、「対象」とは、任意の成長段階における非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、活性化合物（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（すなわち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物には推奨される投与レジメンを有し、これは１回以上の投与を伴ってよい。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（すなわち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。単に一例として示すと、不応性対象は、臨床的有効度が入手不可能となるような、低い生物学的利用能を有し得る。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、治療に有効な量の、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩と、当該技術分野において周知の、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物として調製し、使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、及び硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する、併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸－メチルメタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または組み合わせのいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。典型的には、このような用量通常、約０．００１ｍｇ～２０００ｍｇ／日、望ましくは約１ｍｇ～１０００ｍｇ／日、及びより望ましくは約５ｍｇ～５００ｍｇ／日である。最大２００ｍｇ／日の用量が必要となり得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。
本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、すなわち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。
本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒａｓ変異体が原因の異所性Ｒａｓ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法について開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんである。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ変異によるものである。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲａｓ変異などのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ変異はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経線維腫症Ｉ型、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎、例えば、神経芽細胞腫。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は例えば、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵癌細胞、虫垂癌細胞、黒色腫細胞、急性骨髄性白血病細胞、小腸癌細胞、膨大部癌細胞、生殖細胞癌細胞、子宮頚癌細胞、未知の原発性由来の癌細胞、子宮体癌細胞、食道胃癌細胞、ＧＩ神経内分泌癌細胞、卵巣癌細胞、性索間質性腫瘍癌細胞、肝胆癌細胞、または膀胱癌細胞であってよい。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。
併用療法
本開示は、他の経路、または、同一の経路の他の構成成分、またはさらに、重複する一連の標的を制御することが知られている剤が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法もまた提供する。一態様では、このような治療法としては、本開示の１種以上の化合物の、抗増殖薬、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線療法との組み合わせであって、相乗的または相加的な治療効果をもたらすものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせる他の医薬品の例としては、同一の適応症を治療するための医薬品が挙げられる。本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせる可能性のある医薬品の別の例としては、異なりはするが関連のある、または関係のある症状もしくは適応症を治療するための医薬品が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」とは、対象が、２つ以上の治療レジメン（例えば、本発明の化合物などの２種類以上の化合物）に同時に曝露される状況を意味する。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物は同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、このような化合物は連続して投与され得る。いくつかの実施形態では、このような化合物は、投与レジメンが重なって投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、２つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される第２の治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、３つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される２つの治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、４つ以上の治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される３つの治療剤とを用いる。例えば、併用療法は、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びＳＨＰ２阻害剤；本明細書に記載するＲａｓ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びＳＯＳ１阻害剤；または、Ｒａｓ阻害剤、ＰＤＬ－１阻害剤、及びＳＨＰ２阻害剤を伴い得る。
この併用療法の章では、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、記載されている薬剤の全ての参考文献が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流にあるメンバーの阻害剤、例えば、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲＣ１阻害剤と組み合わせて使用することができる。これらの阻害剤の例を以下に示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、第２のＲａｓ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その活性、またはＧＴＰ結合状態でＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その不活性、またはＧＤＰ結合状態で、Ｒａｓ、例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３４９９４４６、またはＡＲＳ－１６２０を標的にする。
多くの化学療法が現在、当該技術分野において公知であり、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定例は、化学療法剤、細胞毒性剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド低分子、加えて、化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミンなどのエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
好適な化学療法細胞調節剤としては、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）などの抗エストロゲン剤；ならびに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍におけるホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤もまた挙げられる。
所望される場合、本開示の化合物または医薬組成物を、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、腫瘍発生阻止性薬草、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカンソン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチンテトラニトレート、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダールなどの一般に処方される抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
本開示はさらに、哺乳類において、異常細胞増殖を阻害する、または、増殖過剰疾患を治療するための放射線療法と組み合わせた、本明細書で提供する化合物または医薬組成物の使用方法に関する。放射線療法を施すための技術は、当技術分野において既知であり、これらの技術を、本明細書に記載する併用療法で使用することができる。本併用療法における、本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のとおりに決定することができる。
放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって施すことができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、１－１３１、１－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本開示の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としての１－１２５、１－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としての１－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、１－１２５もしくは１－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
本開示の化合物または医薬組成物を、ある量の抗血管新生剤、シグナル形質導入阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、または自食作用阻害剤から選択される１種以上の物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管新生剤、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤を、本開示の化合物、及び、本明細書で記載する医薬組成物と併用することができる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＥＰ６０６０４６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ１９９９００７６７５、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＵＳ２００９００１２０８５、ＵＳ５８６３９４９、ＵＳ５８６１５１０、及びＥＰ０７８０３８６に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
本化合物を、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの、他の抗腫瘍剤との併用療法で使用することもまた可能である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。
本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に使用可能である。以下の特許及び特許出願に記載されている他の化合物を、併用療法で使用することができる：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９、及びＷＯ００／０２８７１。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、少なくとも１種の抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。剤は、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートを含むが、これらに限定されない。剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。
例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する１種以上の剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体である「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域もまた含むことができる。
他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。
追加の抗血管新生／抗腫瘍剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ，ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，アイルランド）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、米国）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，カナダ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、米国）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ、米国）、Ｂｅｎｅｆｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ、日本）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、米国）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）、網膜症遺伝子療法（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；エンザスタウリンヒドロクロリド（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、米国）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）、血管新生阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、米国）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）、シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）、セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、日本）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）、アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、米国）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ、米国）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ、米国）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ、日本）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、米国）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、日本）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、米国）、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、米国及びＳＵＧＥＮ、米国）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、米国）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ、日本）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、Ｔａｋｅｄａ、日本、及びＴＡＰ、米国）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、韓国）、ＭＡｂ血管内皮成長因子（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、日本）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）、スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ、米国）、がん療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ、米国）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ、日本）、ＶＥＧＦ受容体制御物質（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国）、ワクチン、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、米国）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）が挙げられる。
オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、バフィロマイシンＡｌ、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
がんの治療に使用可能であり、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用可能な、追加の薬学的に活性な化合物／剤としては、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ １０２、ＡＭＧ ３８６、ＡＭＧ ４７９、ＡＭＧ ６５５、ＡＭＧ ７４５、ＡＭＧ ９５１、及びＡＭＧ ７０６、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する組成物は、化学療法剤と合わせて投与される。好適な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス（以下もまた参照されたい。））、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられ得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体もしくは誘導体バリアントを含み得る。
本発明の化合物と組み合わせることが可能な他のｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と併用することが可能であり、これらの療法は、当業者に周知である。
特定の実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物は、ステロイドと合わせて投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物を、悪心を治療する、追加の医薬活性剤と組み合わせて使用することもまた可能である。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の化合物は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊または阻害する、追加の薬学的活性化合物と組み合わせて使用することもまた可能である。いくつかの組み合わせでは、追加の薬学的活性化合物はＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物または医薬組成物を、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに、モノクローナル抗体、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥを含む、免疫療法から選択される、ある量の１種以上の物質と組み合わせて使用することもまた可能である。
ＥＧＦＲ阻害剤には、低分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの低分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８、及び、Ｐａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。
低分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、前記ＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩及び溶媒和物が挙げられる：欧州特許出願第ＥＰ５２０７２２号（１９９２年１２月３０日公開）、欧州特許出願第ＥＰ５６６２２６号（１９９３年１０月２０日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３３９８０号（１９９６年１０月３１日公開）、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３０３４７号（１９９６年１０月３日公開）、欧州特許出願第ＥＰ７８７７７２号（１９９７年８月６日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００４４号（１９９７年８月２１日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３８９９４号（１９９７年１０月２３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４９６８８号（１９９７年１２月３１日公開）、欧州特許出願第ＥＰ８３７０６３（１９９８年４月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３８９８３号（１９９７年１０月２３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１９７７４号（１９９５年７月２７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１３７７１号（１９９７年４月１７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８１号（１９９７年９月１２日公開）、独国出願第ＤＥ１９６２９６５２号（１９９８年１月２９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３３７９８号（１９９８年８月６日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８０号（１９９７年９月１２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８０号（１９９７年９月１２日公開）、欧州特許出願第ＥＰ６８２０２７号（１９９５年１１月１５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／０２２６６号（１９９７年１月２３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２７１９９号（１９９７年７月３１日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／９７７２６号（１９９８年２月２６日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３４８９５号（１９９７年９月２５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３１５１０号（１９９６年１０月１０日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４４９号（１９９８年４月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４５０号（１９９８年４月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４５１号（１９９８年４月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／０９８４７号（１９９５年４月１３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１９０６５号（１９９７年５月２９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１７６６２号（１９９８年４月３０日公開）、米国特許第５，７８９，４２７号（１９９８年８月４日発行）、米国特許第５，６５０，４１５号（１９９７年７月２２日発行）、米国特許第５，６５６，６４３（１９９７年８月１２日発行）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０７７０１号（１９９９年２月１８日公開）、及び、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９－１６２５に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＭＥＫ阻害剤としては、コビメチニブ、トラメチニブ、及びビニメチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載されている、１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ ０９４１としても既知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ０９／０３６０８２号及び同第ＷＯ０９／０５５７３０号に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ０６／１２２８０６号に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリンジン（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｎｄｄｉｎ）－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリイトジン（ｐｙｒｉｉＴｄｄｉｎ）－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０７０７４０号に記載されている）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（Ｎ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモインダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジド塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、及び、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ及びＬｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及び、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＯＲ阻害剤としては、阻害剤（ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムスを含む。）、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、及びＴｏｒｉｎ１を含む。）が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサー、ラパマイシン、及びこれらの誘導体における他のＴＯＲ阻害剤としては、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；ＷＯ ９４０９０１０）、及びＡＰ２３５７３；ラパログ（例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているもの、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１）；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ（テトラゾリト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパマイシン、及び、ＷＯ０５００５４３４に開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、ＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及び米国特許第５，２５６，７９０号に開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５０１６２５２）、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、ＷＯ２００５／０５６０１４）が挙げられる。
組み合わせて使用可能な任意のＢＲＡＦ阻害剤としては、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。
ＭＣｌ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
プロテアソーム阻害剤としては、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法としては、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体としては、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）、及びＥｙｌｅａ（商標）（アフリベルセプト）が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及び、それらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７），Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）、及び、Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号（公開番号第ＷＯ２００６／１２１１６８Ａ１号）により記載されており、これらそれぞれは、本明細書に参照により明示的に組み込まれ、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）、ガリクシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対する）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に対する）（ペムブロリズマブ）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対する）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対する）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）が挙げられる。免疫療法としては、遺伝子組み換えされたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）もまた挙げられる。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６１１１０９０号、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／００３１１８及び同第２０１１／０９０７５４号に記載されている、ＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、欧州特許第ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０２８６８３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／００７１９０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０５５８０８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００１／０３７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０８３２８９号、ＰＣＴ公開第２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０５１７２６号に記載されている、抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。
このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１５１０７４９３；ＷＯ２０１５１０７４９４；ＷＯ２０１５０７４９５；ＷＯ２０１６２０３４０４；ＷＯ２０１６２０３４０５；ＷＯ２０１６２０３４０６；ＷＯ２０１１０２２４４０；ＷＯ２０１７１５６３９７；ＷＯ２０１７０７９７２３；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１２０４１５２４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１９０５１０８４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＵＳ２０１６００３０５９４；ＵＳ２０１１０２８１９４２；ＷＯ２０１００１１６６６；ＷＯ２０１４１１３５８４；ＷＯ２０１４１７６４８８；ＷＯ２０１７１００２７９；ＷＯ２０１９０５１４６９；ＵＳ８６３７６８４；ＷＯ２００７１１７６９９；ＷＯ２０１５００３０９４；ＷＯ２００５０９４３１４；ＷＯ２００８１２４８１５；ＷＯ２００９０４９０９８；ＷＯ２００９１３５０００；ＷＯ２０１６１９１３２８；ＷＯ２０１６１９６５９１；ＷＯ２０１７０７８４９９；ＷＯ２０１７２１０１３４；ＷＯ２０１８０１３５９７；ＷＯ２０１８１２９４０２；ＷＯ２０１８１３０９２８；ＷＯ２０１８１３０９９２８；ＷＯ２０１８１３６２６４；ＷＯ２０１８１３６２６５；ＷＯ２０１８１６０７３１；ＷＯ２０１８１７２９８４；及びＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＬＹ－１９７１である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲａｓ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤（すなわち、トリプレット療法）である。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上述するような他の剤と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与される。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び上述した剤のいずれかは、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本開示の化合物、及び上述する剤のいずれかは、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、その直後に、上述する剤のいずれかを投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物、及び上述する剤のいずれかは、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患／病状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの個別の医薬組成物、すなわち、本発明の化合物、及び第２の薬学的化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含む。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、個別の構成要素を使用するための指示を含む。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
その上、先行技術範囲内の本発明の任意の実施形態が、請求項のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に既知であると見なされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でも除外され得る。本発明の組成物のいずれの実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、いずれか１つ以上の請求項から除外することができる。
番号付けした実施形態
［１］式Ｉの構造を有する化合物：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ
［式中、ＡはＲａｓ結合部分であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｂは選択性架橋基である］
またはその薬学的に許容される塩であり、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩が、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、前記サンプル中のＲａｓタンパク質の少なくとも２０％が前記化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２］前記サンプル中のＲａｓタンパク質がヒトＨ－Ｒａｓ、ヒトＮ－Ｒａｓ、ヒトＫ－Ｒａｓ、またはこれらの組み合わせである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］前記サンプル中のＲａｓタンパク質が変異体Ｒａｓタンパク質である、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］前記Ｒａｓ結合部分が、ヒトＨ－Ｒａｓ結合部分、ヒトＮ－Ｒａｓ結合部分、またはヒトＫ－Ｒａｓ結合部分である、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］前記Ｒａｓ結合部分がＫ－Ｒａｓ結合部分であり、前記サンプル中のＲａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓタンパク質である、段落［２］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が、前記Ｋ－Ｒａｓタンパク質のＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基と相互作用する、段落［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］Ｋ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基が、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ（配列番号１）のＶ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｇ１０、Ａ１１、Ｄ１２、Ｋ１６、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｓ６５、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｆ７８、Ｉ９２、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３に対応するＫ－Ｒａｓタンパク質の残基である、段落［６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が、式ＩＩ～Ｖのうちのいずれか１つの構造である、段落［５］～［７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩの構造である、段落［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000149
［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
Ｗ１はＮまたはＣであり、Ｃは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに任意に結合しており、
各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［１０］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩ－１の構造である、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000150
［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［１１］ 以下の構造を有する、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000151
［式中、Ｗ２は水素またはヒドロキシである。］
［１２］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩ－２の構造である、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000152
［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
Ｗ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合したＣであり、
各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［１３］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩＩの構造である、段落［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000153
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
Figure 2023505100000154
は単結合または二重結合を表し、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、
Figure 2023505100000155
任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しておらず、かつ、
さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合していない。］
［１４］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩＩ－１の構造である、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000156
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しておらず、かつ、
さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合していない。］
［１５］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩＩ－１ａの構造である、段落［１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000157
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。］
［１６］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩＩ－２の構造である、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000158
［式中、ｎは０、１、２、または３であり、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、
Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は
Figure 2023505100000159
であり、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合していない。］
［１７］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩＩ－３の構造である、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000160
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
Figure 2023505100000161
は単結合または二重結合を表し、
ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、
ＶはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
各Ｒ３は独立して、
Figure 2023505100000162
任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しており、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しておらず、かつ、
さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合していない。］
［１８］Ｒ４が
Figure 2023505100000163
である、段落［１３］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］Ｒ４が
Figure 2023505100000164
である、段落［１３］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］Ｖが
Figure 2023505100000165
である、段落［１３］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］式ＩＩＩが以下の構造を有する、段落［１３］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000166
［２２］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＶの構造である、段落［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000167
［式中、ｏは０、１、または２であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキル架橋またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
Ｒ７及びＲ８は独立して、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［２３］Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮである、段落［２２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］ 式ＩＶが以下の構造を有する、段落［２２］または［２３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023505100000168
［２５］前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式Ｖの構造である、段落［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000169
［式中、ｐは０、１、２、または３であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋もしくはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
Ｒ１１は、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。］
［２６］前記リンカーが、Ａの最も近い原子から、約０．５～約１．１ｎｍ（約５～約１１オングストローム）の位置に、Ｂの反応性原子を配置する、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］前記リンカーが、Ａの最も近い原子から、４～９原子の位置に、Ｂの反応性原子を配置する、段落１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］前記リンカーが式ＶＩの構造である、段落［１］～［２７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２
式ＶＩ
［式中、Ａ１は、前記リンカーと前記Ｒａｓ結合部分との間の結合であり、
Ａ２は、前記選択性架橋基と前記リンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され、ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆはそれぞれ独立して、０または１であり、かつ、
Ｄは、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意に置換されたＣ６－１２アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または、任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－を－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２に結合させる化学結合である。］
［２９］前記リンカーが、３～８員のヘテロシクリル基を含む、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［３０］Ａ－Ｌ－Ｂが、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの構造である、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000170
［式中、ｑ及びｒは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１４は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１４は、Ａへの結合を任意に含む。］。
［３１］Ａ－Ｌ－Ｂが、
Figure 2023505100000171
からなる群から選択される、段落［３０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中、Ｒｘは、Ａに結合した、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋である。］
［３２］－Ｌ－Ｂが、
Figure 2023505100000172
からなる群から選択される、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］Ａ－Ｌ－Ｂが
Figure 2023505100000173
である、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３４］Ａ－Ｌ－Ｂが式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩｄの構造である、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000174
［式中、ｓ、ｔ、ｕ、及びｖは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］
［３５］Ａ－Ｌ－Ｂが
Figure 2023505100000175
である、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］前記リンカーが非環式である、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３７］前記リンカーが式ＶＩＩＩの構造である、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000176
［式中、Ｒ１７は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキレンである。］
［３８］前記リンカーが、
Figure 2023505100000177
からなる群から選択される、段落［３７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｒｙは、Ａに結合した、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋である。］
［３９］前記選択性架橋基が、Ｃ－Ｏ結合形成選択性架橋基である、段落［１］～［３８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］前記選択性架橋基が、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む、段落［１］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］前記選択性架橋基が式ＩＸの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000178
［式中、Ｒ１８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［４２］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000179
からなる群から選択される、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４３］前記選択性架橋基が式ＸａまたはＸｂの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000180
［式中、Ｘ５はＯまたはＳであり、
Ｘ５’はＯまたはＳであり、
Ｘ５ａは存在しないか、またはＮＲ１９であり、
Ｘ５ａ’はＮであり、前記Ｎは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル基の環原子であり、
Ｒ１９は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、及びＲ２３’は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［４４］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000181
からなる群から選択される、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］前記選択性架橋基が式ＸＩａまたは式ＸＩｂの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000182
［式中、Ｘ６はＯまたはＳであり、
Ｘ６’はＯまたはＳであり、
Ｘ６ａは存在しないか、またはＮＲ２４であり、
Ｘ６ａ’はＮであり、前記Ｎは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル基の環原子であり、
Ｘ７及びＸ７’はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２９であり、
Ｒ２４は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ２５’、Ｒ２６’、Ｒ２７’、及びＲ２８’は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［４６］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000183
からなる群から選択される、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］前記選択性架橋基が式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、またはＸＩＩｅの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000184
［式中、Ｘは存在しないか、またはＮＲ３０であり、
Ｘ’はＮであり、前記Ｎは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル基の環原子であり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｚ’はＣ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
Ｚ’’は－ＣＨ２－、またはＣ（Ｏ）であり、
ｑは０、１、または２であり、
各Ｒｘは独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＣＯ２Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒｙは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒｚは水素またはＣＨ３であり、
Ｒ３０は水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３１は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［４８］Ｒ３１及びＲｘのうちの少なくとも２つが水素である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ｒ３１がＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000185
からなる群から選択される、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000186
からなる群から選択される、段落［４０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000187
からなる群から選択される、段落［４０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000188
からなる群から選択される、段落［４０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］
Figure 2023505100000189
から選択される、段落［４０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］式ＸＸＩＶの構造を有する、段落［４０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000190
［式中、Ｒ３１は存在しないか、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
Ｒ５６はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒｚは水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ＣＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、かつ、
Ｚ’’’はＮまたはＯである。］
［５６］式ＸＩＩＩの構造を有する、段落［４０］または［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000191
［式中、Ｒ３１は水素、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。］
［５７］ 式ＸＸＶの構造を有する、段落［４０］または［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000192
［式中、Ｒ３１は存在しないか、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
Ｒｚは水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒｘは水素、ＣＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、かつ、
Ｚ’’’はＮまたはＯである。］
［５８］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000193
Figure 2023505100000194
である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000195
である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］選択性架橋が
Figure 2023505100000196
である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］前記選択性架橋基が式ＸＩＶの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000197
［式中、Ｒ３４及びＲ３５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ３４及びＲ３５は、それらが結合するホウ素と組み合わさり、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。］
［６２］前記選択性架橋基が式ＸＶの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000198
［式中、ｗは１または２であり、
Ｒ３６は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
各Ｒ３７及びＲ３８は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［６３］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000199
からなる群から選択される、段落［６１］または［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６４］前記選択性架橋基が式ＸＶＩの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000200
［式中、Ｘ８は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４０、またはＣＨ２であり、
Ｘ９はＯ、ＮＲ４１、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ３９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ４０及びＲ４１は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［６５］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000201
である、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６６］前記選択性架橋基が式ＸＶＩＩの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000202
［式中、Ｘ１０は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４３、またはＣＨ２であり、
Ｘ１１はＯ、ＮＲ４４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ４２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ４３及びＲ４４は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［６７］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000203
である、段落［６６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６８］前記選択性架橋基が式ＸＶＩＩＩの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000204
［式中、Ｒ４５は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［６９］前記選択性架橋基が
Figure 2023505100000205
である、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７０］前記選択性架橋基が式ＸＩＸの構造である、段落［１］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000206
［式中、Ｒ４６及びＲ４７は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。］
［７１］式ＸＸまたはＸＸＩの構造を有する、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000207
［式中、ＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｚ’はＣ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ｑは０、１、または２であり、
ｘは０、１、２、または３であり、
各ＲＸは独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＣＯ２Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒｙは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
各Ｒ４８は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ４９は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５０は水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は水素、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５４は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ５５は水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。］
［７２］Ｒ５１、Ｒ５４、及びＲｘがそれぞれ水素である、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７３］式ＸＸＩＩまたは式ＸＸＩＩＩの構造を有する、段落［７１］または［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000208
［式中、Ｘは水素またはヒドロキシである。］
［７４］以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023505100000209
Figure 2023505100000210
Figure 2023505100000211
Figure 2023505100000212
Figure 2023505100000213
Figure 2023505100000214
Figure 2023505100000215
Figure 2023505100000216
Figure 2023505100000217
Figure 2023505100000218
［７５］表２ｂの実施例６３～９５のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］表２ｃの実施例９６～１０４のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７７］表２ｄの実施例１０５～１８０のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］表２ｅの実施例１８１～２１６のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］表２ｆの実施例２１７～３００のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８０］段落［１］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［８１］選択性架橋基に共有結合したＲａｓタンパク質を含むコンジュゲートまたはその塩であって、前記選択性架橋基が、リンカーを介してＲａｓ結合部分に結合し、前記選択性架橋基が、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールである、前記コンジュゲートまたはその塩。
［８２］以下からなる群から選択される前記リンカーを含む、段落［８１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
（ａ）
－Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２－
式ＶＩ
［式中、Ａ１は、前記リンカーと前記Ｒａｓ結合部分との間の結合であり；Ａ２は、前記選択性架橋基と前記リンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または、任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄは、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意に置換されたＣ６－１２アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは、任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、または、Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃを－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２に結合させる化学結合である。］
（ｂ）
Figure 2023505100000219
［式中、ｑ及びｒは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１４は水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１４は、Ａへの結合を任意に含む。］
（ｃ）
Figure 2023505100000220
［式中、ｓ、ｔ、ｕ、及びｖは独立して、０、１、または２であり、
Ｘ３及びＸ４は独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］及び、
（ｄ）
Figure 2023505100000221
［式中、Ｒ１７は、水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンである。］
［８３］前記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである、段落［８１」または［８２］に記載のコンジュゲート、または塩。
［８４］前記リンカーが、前記Ｒａｓタンパク質の残基のカルボキシル基への結合を介して前記Ｒａｓタンパク質に結合している、段落［８１］～［８２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８５］前記Ｒａｓタンパク質の残基のカルボキシル基が、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ（配列番号１）の位置１２または１３に対応する変異位置における、アスパラギン酸残基のカルボキシル基である、段落［８３］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８６］コンジュゲートの作製方法であって、Ｒａｓタンパク質を、段落［１］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８０］に記載の医薬組成物と、前記化合物を前記Ｒａｓタンパク質と共有的に反応させるのに十分な条件下で、接触させることを含む、前記方法。
［８７］前記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである、段落［８６］に記載の方法。
［８８］段落［８６］または［８７］に記載の方法により作製されるコンジュゲート。
［８９］コンジュゲートの作製方法であって、前記方法が、Ｒａｓタンパク質を、段落［１］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８０］に記載の医薬組成物と、コンジュゲート形成を可能にするのに適した条件下で、接触させることを含む、前記方法。
［９０］前記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである、段落［８９］に記載の方法。
［９１］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８０］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［９２］前記がんが、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である、段落［９１］に記載の方法。
［９３］前記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９１］または［９２］に記載の方法。
［９４］前記Ｒａｓ変異がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである、段落［９３］に記載の方法。
［９５］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８０］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［９６］ 細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、前記方法が、前記細胞を、有効量の、段落１～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８０］に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
［９７］前記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓである、段落［９５］または［９６］に記載の方法。
［９８］ 前記細胞ががん細胞である、段落［９６］または［９７］に記載の方法。
［９９］前記がん細胞が、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵癌細胞、虫垂癌細胞、黒色腫細胞、急性骨髄性白血病細胞、小腸癌細胞、膨大部癌細胞、生殖細胞癌細胞、子宮頚癌細胞、未知の原発性由来の癌細胞、子宮体癌細胞、食道胃癌細胞、ＧＩ神経内分泌癌細胞、卵巣癌細胞、性索間質性腫瘍癌細胞、肝胆癌細胞、または膀胱癌細胞である、段落［９８］に記載の方法。
［１００］前記方法が、追加の抗がん治療法を施すことをさらに含む、段落［９１］～［９９］のいずれか１つに記載の方法または使用。
［１０１］前記追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはこれらの組み合わせである、段落［１００］に記載の方法。
［１０２］前記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、段落［１０１］または［１０１］に記載の方法。
以下の実施例は、代表的な数の化合物、またはその薬学的に許容される塩の合成及び使用を示すことを目的としている。したがって、実施例は本発明を説明することを目的とし、限定することを目的とするものではない。具体的に例示されない追加の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせて従来の方法を使用して合成することができる。
略記：
Ａｃ アセチル
ＢｎＮＣＳ ベンジルイソチオシアネート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣｂｚＯＳｕ ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート
ＣＯＭＵ （１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン－４－ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＨＡＴＵ Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ｎ－ＰｒＮＣＳ １－プロピルイソチオシアネート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ２ＮＴｆ Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）
Ｐｒ プロピル
ＲｕＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
Ｔｆ トリフレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｔ トリチル
ＴｓＯＨ トルエンスルホン酸
中間体１－（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000222
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（９．４１ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．３ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（７９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、少量ずつ２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（４５０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．１。
中間体２－（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000223
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（９．４１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×９０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（６．３８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、少量ずつ２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３．９ｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．４。
中間体３－（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000224
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、６７％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（２．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４．１６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し
（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、６４％収率）を油として得た。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６２０ｍｇ、５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。
中間体４－（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000225
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．１０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ、６８％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５．１８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、７０％収率）を油として得た。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（６８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。
中間体５－（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000226
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２１８．１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．０。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、２９．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３９．５ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ５まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４８９ｍｇ、５５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。
中間体６－（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000227
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（１８．８２ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（３．６３ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（３．９ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．０。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（７０ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。
中間体７－（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000228
工程１：（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸の合成
２つのバッチの、マロン酸（２５．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド、（３４．７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、及び（３８０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２４時間撹拌した後、１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ２ＳＯ４（１Ｍ、８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）に溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ４～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮することで、生成物を得た（５４ｇ、９８％収率）。
工程２：ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエートの合成
２つのバッチの（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（６．２５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（６．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７５℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（９．０ｇ、４２％収率）。
工程３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－α（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．３ｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程４：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．２６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１１．０ｇ、９２％収率）。
工程５：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．２２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（８７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１ｇ、９５％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．４９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８１％収率）。
工程７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７９％収率）。
工程８：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．０。
工程９：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＤＣＭに抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＤＣＭ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（３．１、７２％収率）。
工程１０：（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つの、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間室温で、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を合わせて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１６０ｍｇ、５１％収率）。
中間体８－（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000229
工程１：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－β（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．８ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程２：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１１．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．９４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１３．０ｇ、９４％収率）。
工程３：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２９０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１４５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．８０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１．５ｇ、８０％収率）。
工程４：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．６５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８３％収率）。
工程５：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７６％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程７：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８１２μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３ｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値：３１０．１８；実測値３１０．１。
工程８：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整した。凍結乾燥により生成物を得た（７５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
中間体９－（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000230
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１．１６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（３．９５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．４ｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（３．８３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．８ｇ、６０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値２６０．１３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１８．４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４００ｍｇ、２９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．１。
中間体１０－（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000231
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）との懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１００ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、６１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物２時間、－７８℃で撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間、－７８℃で撹拌した後、０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、６６．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値２６０．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、８９．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．０。
中間体１１－（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000232
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ２ＰＯ４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。
中間体１２－（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000233
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）との混合物を撹拌した。３０分後、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、６５％収率）。
工程２：リチウム（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。
中間体１３－（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000234
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７９２．４８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．４７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過して固体を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９０７．３ｍｇ、３９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（１．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を添加し、２分後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃で、さらなるＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４２６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．７８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．９５ｍｇ、５４８．６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をｐＨ５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９２．６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．３。
中間体１４－（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000235
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９６．２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、２つのバッチで、７５℃で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、ブライン（１５ｍＬ）を添加することで、反応混合物をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７８６．７ｍｇ、７０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２３６．１９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１４ｍＬ）を添加し、３０分後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで温め、４時間撹拌した。－４０℃でＨ２Ｏ（１８ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これを分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（０．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つのバッチで、０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、９１．４４μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍｇ、１３７．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて５時間撹拌した。反応混合物を合わせ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨを５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５３ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．２。
中間体１５、１６、１７、及び１８－エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５）、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１６）、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８）の合成
Figure 2023505100000236
中間体１５、１６、１７、及び１８を使用して、以下の中間体１９、２０、２１、及び２２を作製する。
工程１：Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミンの合成
０℃で、オキセタン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６．９９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンアミン（１２．１ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で撹拌した後濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１４ｇ、９５．９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：エチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミン（１０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｆＯＨ（８７８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジアゾ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、８．２％収率）、及びラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７８０ｍｇ、５．８％収率）を得た。
工程３：ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）により分離し、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）を得た。
工程４：ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２）により分離して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、４２％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３％収率）を得た。
中間体１９及び２０－（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸（１９）及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸（２０）の合成
Figure 2023505100000237
中間体１９及び２０は、上の中間体１５及び１６から誘導される。
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸（１９）の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５）（１５６ｍｇ、４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１１０ｍｇ、７２．６％収率）を得た。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸（２０）の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１６）（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ、８６．１％収率）を得た。
中間体２１及び２２－ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（２１）及びナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（２２）の合成
Figure 2023505100000238
中間体２１及び２２は、上の中間体１７及び１８から誘導される。
工程１：ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（２１）の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７）（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３．４２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（１６５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
工程２：ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（２２）の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８）の（１７０ｍｇ、５０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３７８ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（２３０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
中間体２３－（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000239
工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．２１ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（８．０ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（５４．６７ｇ、４５４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．８ｇ、３３．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．９。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６１．４０ｍＬ、６１．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．８３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．３４ｇ、４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体２４－（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000240
工程１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．８１ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（５．９４ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（４０．６０ｇ、３３７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．６８ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．１。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（５９．４０ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．５９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．６８ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、１３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（４５７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物
（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体２５及び２６－（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000241
工程１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．１７ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びｐ－メトキシベンジルアミン（１．８９ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の、トルエン（４６ｍＬ）溶液を、１６時間、ディーンスターク条件下で還流させた。反応物を減圧下にて濃縮させ、得られた残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３６０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４５．２％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１３％－１３％、分）により精製し、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１３．４２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）で、混合物をｐＨ１～２まで酸性化した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、８９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２７４．０８；実測値２７４．１。
工程４：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９７．５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）を添加することで、混合物をｐＨ＝１～２にした。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。
中間体２７及び２８－（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000242
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＣＣｌ４（９０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．６９ｍＬ，３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０．７２ｇ、粗）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（１０．７２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、－５℃、Ｎ２下にて、ＢｎＮＨ２（１２．４７ｍＬ、１１４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温めて１５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、濾液を塩酸（３％、１８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（６．０２ｇ、６７．４％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，２３６１での手順に基づき、酵素スクリーニングプラットフォームにて、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸を合成した。
工程４：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３１．９３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５４８．９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。次に、混合物にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、７６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２に対する計算値：２４６．０７；実測値２４５．９。
中間体２９－（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000243
工程１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（２５ｇ、１１１．９９ｍｍｏｌ）及び（ジメトキシメチル）ベンゼン（７１．３８ｍＬ、１１５．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ２（８．９４ｇ、１２３．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（５．７７ｍＬ、１２３．２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後、混合物０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ２Ｏを滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５まで調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（１５ｇ、４３％収率）を得た。
工程２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＨＭＰＡ（５．２２ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６２ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中で混合した。本溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（１．５５ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（１．２ｇ、４１．４％収率）。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（９５７．６９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３０％純度）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液を、１０分にわたり－４０℃、Ｎ２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、生成物を得た（８７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、８４．４％収率）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（０．８７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（１．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して減圧下にて濃縮し、生成物を得た（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８６．９％収率）。
工程５：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（４０．１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に、０℃、Ｎ２下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た（２５６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４に対する計算値：２３４．１；実測値２３４．１。
中間体３０－カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000244
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＬ－セリネート（３．６５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．７６ｇ、２２．４３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、６０．９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．２。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネート（２．７０ｇ、１１．３７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７５ｍＬ、３４．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（２．６０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、９３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程３：カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（２４５．６２ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．０。
中間体３１－カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000245
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＤ－セリネート（２．１０ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１．２ｍＬ、１６．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．９６ｇ、１３．９８４ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、６６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．０。
工程２：ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネート（１．７５ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．４３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９０．０９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．６９ｇ、８．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、４時間、４０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２１９．９。
工程３：カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１８４．２２ｍｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。次に、水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．１。
中間体３２－（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000246
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２４６．２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９３ｍＬ、４．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｍｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、４７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値：４４２．１８；実測値４４２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３２６．２ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（３３２．６ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１７８．０９；実測値１７８．２。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードエトキシ）ジフェニルシラン（１．８５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３５．９ｍｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、１５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４６０．２３；実測値４６０．０。
工程４：リチウム（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．１。
中間体３３－（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000247
工程１：メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードエトキシ）ジフェニルシラン（１．３９ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、９．６％収率）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４８２．２１；実測値４８２．３。
工程２：（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×４ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、これにより所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ＋２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．０。
中間体３４－リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000248
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９．９６ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（５６４．３８ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５％→４０％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２３４ｍｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．４３ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．１。
中間体３５－リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000249
工程１：ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４５．９５ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（７９０．１３ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、３１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で１時間、ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７．２３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．３。
中間体３６－（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000250
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）－３－メチルオキセタン（２．１１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３２．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×４５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６７ｍｇ、５７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２６２．１４；実測値２６２．０。
工程２：（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５００μＬ）及びＨ２Ｏ（５００μＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１７２．１０；実測値１７２．０。
中間体３７－（２Ｒ，３Ｒ）－メチルオキシラン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000251
本中間体は、その全体が参照により組み込まれているＷＯ２０１４０７１５６５Ａ１で概説されている手順に従って合成した。
中間体３８－（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000252
本中間体は、その全体が参照により組み込まれているＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，３２３－３２８で概説されている手順に従って合成した。
中間体３９－（２Ｒ，３Ｒ）－３－フェニルオキシラン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000253
本中間体は、その全体が参照により組み込まれているＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，４６－５０で概説されている手順に従って合成した。
中間体４０－（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルオキシラン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000254
本中間体は、その全体が参照により組み込まれているＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，７６１５－７６１８で概説されている手順に従って合成した。
中間体４１－（２Ｒ，３Ｒ）－３－ビニルオキシラン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023505100000255
本中間体は、その全体が参照により組み込まれているＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２０１３，９６，２６６－２７４で概説されている手順に従って合成した。
実施例１－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000256
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸の合成
３つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（３６ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＣＳ）（２０．５４ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量）の、ＤＭＦ（２Ｌ）との混合物を、７５℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。３つの個別の反応混合物を合わせて、氷冷Ｈ２Ｏ（９Ｌ）に注いだ。得られた固体を真空濾過により単離して減圧下にて乾燥させ、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１０８ｇ、８７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ５ＢｒＣｌＦＮＯ２に対する計算値：２６７．９２；実測値２７０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７ （ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
３つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（３５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）溶液に、ホルムアミジンアセテート（１４９ｇ、１．４３ｍｏｌ、１１当量）を添加した。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した後、室温まで冷却した。３つの個別の反応混合物を合わせて、減圧下にて濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２×１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、固体を真空濾過により単離し、減圧下にて乾燥させ、７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（８０ｇ、６９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＦＮ２Ｏに対する計算値：２７６．９２；実測値２７６．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ８．２１（ｓ，１Ｈ） ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（３５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロフェニルボロン酸（４４．１ｇ、３１５ｍｍｏｌ、２．５当量の、ジオキサン（１．２Ｌ）及びＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａ２ＣＯ３（４０．１１ｇ、３７８ｍｍｏｌ、３当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を８５℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を部分的に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗生成物（１６ｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）によりさらに精製して、６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（９．５ｇ、２６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏに対する計算値：２９３．０３；実測値２９３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．３８（ｍ，３Ｈ）。
工程４：４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリンの合成
６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１当量）の塩化チオニル（４０ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ、３１．５当量）溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱した。１７時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１．０％ＮＥｔ３）により精製して、４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン（４．７ｇ、８７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２に対する計算値：３１１．００；実測値３１１．３。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（４４４μＬ、３．２０ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４７５．１７；実測値４７５．４。
工程６：１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－アミンヒドロクロリドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート（９１１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４．８ｍＬ）の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、４．８０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくりと添加した。得られた混合物を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗生成物を、減圧下にてＤＣＭ（２×５ｍＬ）から濃縮して、さらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４に対する計算値：３７５．１２；実測値３７５．３。
工程７：１－ベンジル－３－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオウレアの合成
１－［６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル］ピペリジン－４－アミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１１１μＬ、７９８μｍｏｌ、３当量）、続いてベンジルイソチオシアネート（３５．２μＬ、２６６μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２０時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｓに対する計算値：５２４．１；実測値５２４．６。
工程８：Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
１－ベンジル－３－｛１－［６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝チオウレア（６４ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．２２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３．７μＬ、３６６μｍｏｌ、３当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４６．７ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した後、濾過し、固体を取り除いた。濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（６０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミン（１１．９ｍｇ、４工程にわたり２０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：４９０．１６；実測値４９０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルメタンジイミンの合成
Figure 2023505100000257
工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりにフェニルイソチオシアネートを用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：４７６．１５；実測値４７６．１。
実施例３－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－イソプロピルメタンジイミンの合成
Figure 2023505100000258
工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりに２－プロピルイソチオシアネートを用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：４４２．１６；実測値４４２．１。
実施例４－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンジイミンの合成
Figure 2023505100000259
工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりにメチルイソチオシアネートを用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：４１４．１３、実測値４１４．１。
実施例５－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000260
工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりに４－メトキシフェニルイソチオシアネートを用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに対する計算値：５０６．１６；実測値５０６．２。
実施例６－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000261
工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりに４－クロロフェニルイソチオシアネートを用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５に対する計算値：５１０．１１；実測値５１０．１。
実施例７－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（（フェニルイミノ）メチレン）アミノ）エチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000262
工程５で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを、及び、工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりにフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：４５０．９０；実測値４５０．１。
実施例８－Ｎ－（２－（（（ベンジルイミノ）メチレン）アミノ）エチル）－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000263
工程５で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを使用して、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：４６４．９２；実測値４６４．２。
実施例９－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（（メチルイミノ）メチレン）アミノ）エチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000264
工程５で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを、及び、工程７で、ベンジルイソチオシアネートの代わりにメチルイソチオシアネートを使用して、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ５に対する計算値：３８８．８３；実測値３８８．１。
実施例１０－１－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－クロロエチル）尿素の合成
Figure 2023505100000265
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（４４４μＬ、３．２０ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４７５．１７；実測値４７５．４。
工程２：１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート（９１１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．８ｍＬ）の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、４．８０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくりと添加した。得られた混合物を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗生成物を、減圧下にてＤＣＭ（２×５ｍＬ）から濃縮して、さらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４に対する計算値：３７５．１２；実測値３７５．３。
工程３：１－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－クロロエチル）尿素の合成
１－［６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル］ピペリジン－４－アミン（１４５ｍｇ、３８６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）の懸濁液に、ＮＥｔ３（１５９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて１－クロロ－２－イソシアナトエタン（３２．９μＬ、３８６μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２→２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１．０％ＮＥｔ３）により精製して、１－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－クロロエチル）尿素（５７．６ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４８０．１２；実測値４８０．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１－４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000266
工程１で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４６６．１０；実測値４６６．３。
実施例１２－１－（２－（（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）－３－（２－クロロエチル）尿素の合成
Figure 2023505100000267
工程１で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメートを使用して、実施例１０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４４０．０９；実測値４４０．１。
実施例１３－Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－アミンの合成
Figure 2023505100000268
１－｛１－［６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－３－（２－クロロエチル）尿素（４４ｍｇ、９１．６μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（９１５μＬ）及びＨ２Ｏ（９１５μＬ）の懸濁液に、ＮＥｔ３（１５．１μＬ、１０９μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＥｔ３）により精製して、Ｎ－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－アミン（１７．２ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４４４．１４；実測値４４４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４－２－（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾールの合成
Figure 2023505100000269
実施例１０の代わりに実施例１１を使用して、実施例１３の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４３０．１３；実測値４３０．４。
実施例１５－Ｎ１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ２－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）エタン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2023505100000270
実施例１０の代わりに実施例１２を使用して、実施例１３の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４０４．１１；実測値４０４．４。
実施例１６－アジリジン－２－イル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000271
工程１：１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
メチル１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１．５７ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５２．４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＨ２Ｏ（１．５７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン（２０３ｍｇ、５２０μｍｏｌ、１当量）、及び３Åｍｏｌの粉末シーブ（２００ｍｇ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）との懸濁液に、ＮＥｔ３（１４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）、続いてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、６９２μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４６１．１６；実測値４６１．４。
工程３：６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、５５９当量）の懸濁液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ４に対する計算値：３６１．１１；実測値３６１．３。
工程４：（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１６４ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１当量）、６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＯＢｔ（３．３６ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ＤＭＡ（２．５ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（１１９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ、２．２当量）、続いてＥＤＣ（１０４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１：１のＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに対する計算値：６７２．２３；実測値６７２．３。
工程５：アジリジン－２－イル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
０℃で、（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３７１μＬ）及びＣＨＣｌ３（３７１μＬ）の溶液に、ＴＦＡ（４５．５μＬ、０．５９５ｍｍｏｌ、８当量）を滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ、１０当量）でクエンチし、室温まで温めた。反応物をＤＣＭで希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、アジリジン－２－イル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（１１ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４３０．１２；実測値４３０．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７－１－（２－（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 2023505100000272
０℃で、アジリジン－２－イル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４６５μＬ）溶液に、ＮＥｔ３（３２．３μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ、５当量）、続いてアセチルクロリド（６．６μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、１－（２－（４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－１－イル）エタン－１－オン（１４ｍｇ、６２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２に対する計算値：４７２．１４；実測値４７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８－１－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンの合成
Figure 2023505100000273
４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）及び２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ジオールヒドロクロリド（１３２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（２．３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２μＬ、１．１２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃まで、２．５時間加熱した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（２９ｍｇ、２７％収率）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４７４．１０；実測値４７４．３。ＮＭＲにより、ケトン／水和物の２：１混合物として観察。１Ｈ ＮＭＲ（ケトン生成物）（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４，５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１９－（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
Figure 2023505100000274
工程１．６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）キナゾリンの合成
４，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン（１０２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン（１７３ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（３．３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８１μＬ、１．６３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃まで、３時間加熱した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）キナゾリン（１０２ｍｇ、６４％収率）を泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２８ＢＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４８６．２０；実測値４８６．４。
工程２．（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）キナゾリン（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン／Ｈ２Ｏ（１０：１、８７４μＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１Ｍ、５２４μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ、３当量）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２４時間後、混合物をＨ２Ｏ（５００μＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、逆相クロマトグラフィー（１０→９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製し、（１－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸（３４ｍｇ、４８％収率）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１８ＢＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４０４．１１；実測値４０４．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｑｔ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000275
工程１：１－ブロモ－８－メチルナフタレンの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、１，８－ジブロモナフタレン（７５ｇ、２６２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、０℃でＭｅＬｉ（２－メチルテトラヒドロフラン中に１Ｍ、４２０ｍＬ、１．６当量）を滴加した後、混合物を１３℃まで温めた。０．５時間後、ＭｅＩ（２５３ｇ、１．７８ｍｏｌ、６．８当量）を混合物に滴加した。０．５時間後、２つの個別の反応混合物を合わせた。Ｈ２Ｏ（２Ｌ）を混合物に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－８－メチル－ナフタレン（６０ｇ、５１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５ －７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
５つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５当量）、続いて、メチルカルバミミドチオエートサルフェート（４６．１７ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．８当量）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、５つの個別の反応混合物を合わせ、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化して減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１．５Ｌ）に懸濁し、混合物を１０分間、素早く撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、白色固体を真空下にて乾燥させた。混合物を無水トルエン（５００ｍＬ）で共沸した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｇ、７６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．４１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
３つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（６０ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１．３Ｌ）溶液に、０℃で、Ａｇ２ＣＯ３（４４．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ、０．８当量）及びブロモメチルベンゼン（４１．４ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃まで、８時間加熱した後、室温まで冷却した。３つの個別の反応混合物を合わせて濾過し、固体ケークをＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２×６００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５００ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２３０ｇ、９８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４６－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（７５ｇ、１９３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７８０ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（１１７ｇ、５４２ｍｍｏｌ、８０％純度、２．８当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。２つの個別の反応混合物を合わせて飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で、ＫＩデンプン紙により測定されるように、酸化剤が残らなくなるまでクエンチした。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｇ、６２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
３つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８０ｇ、１９１ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（４３．９ｇ、３８１ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（５６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮａ（３６．７ｇ、３８１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、２つの個別の反応混合物を合わせ、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗生成物を得、これをＭＴＢＥ（８００ｍＬ）に懸濁して２０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体ケークをＭＴＢＥで洗浄した（３×５０ｍＬ）後、濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｇ、４６％収率）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程６：（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．１０Ｌ、２５当量）を添加した。３０分後、混合物を濾過し、固体ケークをＭＴＢＥで洗浄した（２×１００ｍＬ）後、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で２０分間粉砕した。混合物を濾過し、固体ケークを減圧下にて乾燥させた。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７～８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（２０×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５２ｇ、８３％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．４８－５．４０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７０（ｍ，３Ｈ）。
工程７：（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成
（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１８．７ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５．１７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を１００℃まで、１３時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を濾過し、固体ケークをＤＣＭで洗浄した（３×８０ＭＬ）後、濾液を減圧下にて濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９０ｍＬ）に懸濁した。水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１６ｇ、４４％収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．５５（ｍ，５Ｈ）。
工程８：（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オールの合成
（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７ｇ、１０％純度）を添加した。混合物をＨ２下（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））にて３０℃で１時間撹拌した後濾過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄した（５×１００ｍＬ）。固体ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した後、濾過した。ケークをＤＣＭで洗浄し（５×５０ｍＬ）、合わせた有機相を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）により２０分間粉砕した後、減圧下にて乾燥させて、（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１０ｇ、５９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４０５．２２；実測値４０５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６９（ｍ，３Ｈ）。
工程９：（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５５３μＬ、３．７０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．９８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（９．０４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。４時間後、反応物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＮＥｔ３）により精製して、（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、７６％収率）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値：５３７．５８；実測値５３７．２。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、９３１μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（３７２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８５μＬ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に添加した。反応物を９５℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４７Ｎ６Ｏ３に対する計算値：５８７．７９；実測値５８７．４。
工程１１：（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンヒドロクロリドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１０．２ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンヒドロクロリドを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３９Ｎ６Ｏに対する計算値：４８７．６７；実測値４８７．３。
工程１２：（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）－３－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオ尿素の合成
（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンヒドロクロリド（７０ｍｇ、１３３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．３３ｍＬ）の懸濁液に、ＮＥｔ３（５５．５μＬ、３９９μｍｏｌ、３当量）、続いて１－イソチオシアナト－２－メトキシエタン（２－メトキシエチルイソチオシアネート）（１７．１ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）－３－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオ尿素（５３．１ｍｇ、３工程にわたり６６％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４６Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：６０４．３４；実測値６０４．６。
工程１３：Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）－３－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオ尿素（５３．１ｍｇ、８７．９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８７８μＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５．６μＬ、２６３μｍｏｌ、３当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（３３．４ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、濾過し、固体を取り除いて減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミン（１５．４ｍｇ、３１％収率）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５７０．３６；実測値５７０．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000276
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにメチルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４０Ｎ７Ｏに対する計算値：５２６．７１；実測値５２６．３。
実施例２２－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルメタンジイミンの合成
Figure 2023505100000277
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに１－プロピルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：５５４．３６；実測値５５４．３。
実施例２３－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000278
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－プロピルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：５５４．３６；実測値５５４．３。
実施例２４－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000279
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：６０２．８１；実測値６０２．４。
実施例２５－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000280
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに３－メトキシプロピルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４６Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５８４．３７；実測値５８４．４。
実施例２６－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－（２－（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000281
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルの代わりに１－プロピルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４２Ｎ７Ｏに対する計算値：５２８．３５；実測値５２８．３。
実施例２７－Ｎ－（２－（（（ベンジルイミノ）メチレン）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000282
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ７Ｏに対する計算値：５７６．７７；実測値５７６．５。
実施例２８－Ｎ－（２－（（（（４－クロロベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000283
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－クロロベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：６１０．３１；実測値６１０．３。
実施例２９－Ｎ－（２－（（（（４－メトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000284
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：６０６．３６；実測値６０６．４。
実施例３０－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－（３－（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）プロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000285
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルの代わりに１－プロピルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：５４２．７５；実測値５４２．４。
実施例３１－Ｎ－（３－（（（ベンジルイミノ）メチレン）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000286
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：５９０．３６；実測値５９０．３。
実施例３２－Ｎ－（３－（（（（４－クロロベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000287
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－クロロベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：６２５．２４；実測値６２５．３。
実施例３３－Ｎ－（３－（（（（４－メトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000288
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４６Ｎ７Ｏ２に対する計算値：６２０．８２；実測値６２０．４。
実施例３４－（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロエチル）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000289
工程１：（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（５０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に４Ｍ、１７４ｍＬ、５当量）を添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１ｇ、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２６０．１３；実測値２６０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４７－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（４８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１ｇ、３１６ｍｍｏｌ、５５ｍＬ、２当量）のＤＭＳＯ（４１０ｍＬ）溶液を、５０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間で分画した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（６７ｇ、７９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ４に対する計算値：５２７．２１；実測値５２７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９（ｓ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２８ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３０．６ｇ、２６６ｍｍｏｌ、３１．５ｍＬ、５．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を９０℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却した。２つの個別の反応混合物を合わせて、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（４３ｇ、５７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏ５に対する計算値：６０６．３３；実測値６０６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４５－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程４：（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（３３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、４５４ｍＬ、２５当量）を添加した。１時間後、反応物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭに抽出した（５×１００ｍＬ）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、９０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５０６．２８；実測値５０６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４８－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２７－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．７８（ｍ，７Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，３Ｈ）。
工程５：（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－８－メチル－ナフタレン（１３．１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．２ｇ、９９ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３．６９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．６２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を１００℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．２ｇ、３０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４４Ｎ７Ｏ３に対する計算値：６４６．３４；実測値６４６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．１９（ｍ，９Ｈ），５．２６－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，３Ｈ）。
工程６：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．２ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１当量）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０％純度）を添加し、得られた混合物をＨ２下（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））で撹拌した。３時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し（２×２００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３．３ｇ、５０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ７Ｏに対する計算値：５１２．３１；実測値５１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２．５Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６５（ｍ，３Ｈ）。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロエチル）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、５８．６μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５８６μＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１６．２μＬ、１１７μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、１－クロロ－２－イソシアナトエタン（４．９９μＬ、５８．６μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＥｔ３）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロエチル）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏ２に対する計算値：６１７．３１；実測値６１７．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，６Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５－（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロエチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000290
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０３ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、３０３μｍｏｌ、０．８当量）、続いてＮＥｔ３（５２．６μＬ、３７８μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（５０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＥｔ３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４５Ｎ６Ｏ３に対する計算値：５７３．３６；実測値５７３．３。
工程２：（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンヒドロクロリドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０９ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．０９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｎ６Ｏに対する計算値：４７３．３１；実測値４７３．３。
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロエチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの代わりに（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンヒドロクロリドを使用して、実施例３４、工程７の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４１ＣｌＮ７Ｏ２に対する計算値：５７８．３０；実測値５７８．３。
実施例３６－（Ｓ）－１－（２－クロロエチル）－３－（２－（（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）尿素の合成
Figure 2023505100000291
工程１で、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメートを使用して、実施例３５の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ２に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
実施例３７－（Ｓ）－３－（２－クロロエチル）－１－メチル－１－（２－（（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）尿素の合成
Figure 2023505100000292
工程１で、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメートを使用して、実施例３５の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ７Ｏ２に対する計算値：５６６．３０；実測値５６６．３。
実施例３８－２－（（Ｓ）－１－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000293
（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロエチル）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、８１．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ、３３２μｍｏｌ）を添加し、溶液をマイクロ波で、１５０℃まで４５秒間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した後、逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＮＥｔ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８．５ｍｇ、１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５８１．３４；実測値５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．０８（ｍ，６Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９－２－（（Ｓ）－１－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000294
実施例３４の代わりに実施例３５を使用して、実施例３８の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４０Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５４２．３２；実測値５４２．４。
実施例４０－（Ｓ）－Ｎ１－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－Ｎ２－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）エタン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2023505100000295
実施例３４の代わりに実施例３６を使用して、実施例３８の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５１６．３１；実測値５１６．３。
実施例４１－（Ｓ）－Ｎ１－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－Ｎ１－メチル－Ｎ２－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）エタン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2023505100000296
実施例３４の代わりに実施例３７を使用して、実施例３８の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４０Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５３０．３３；実測値５３０．４。
実施例４２－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000297
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－メチル（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメートを使用して、実施例３５、工程１の方法に従い合成した。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンヒドロクロリドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－メチル（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートを使用して、実施例３５、工程２の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏに対する計算値：５０１．３３；実測値５０１．５。
工程３：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（３．３４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミン（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＯＢｔ（１６．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＤＭＡ（１１．９ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（２．６１ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＥＤＣ（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１：１のＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（８４０ｍｇ、４３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ５８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：８２１．４７；実測値８１２．７。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（８４０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５．１５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（５．１５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（６３０μＬ、８．２４ｍｍｏｌ、８当量）を滴加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、ルチジン（１．１９ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ、１０当量）でクエンチし、ＤＣＭで希釈してＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミド（４８ｍｇ、８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５７０．３６；実測値５７０．５。
実施例４３－１－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000298
０℃で、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４５６μＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１５．８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、５当量）、続いてアセチルクロリド（３．２５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈してＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた油を凍結乾燥し、１－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミド（７ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４６Ｎ７Ｏ３に対する計算値：６１２．３７；実測値６１２．５。
実施例４４－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000299
０℃で、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４５６μＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１５．８μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ、５当量）、続いてメタンスルホニルクロリド（３．５２μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈してＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた油を凍結乾燥し、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミド（８ｍｇ、５３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４６Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値：６４８．３３；実測値６４８．５。
実施例４５－Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023505100000300
０℃で、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（７．１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、５当量）の、ＴＨＦ（３２５μＬ）溶液に、ＮａＨ（６５６μｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、室温まで温め、２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１のＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた油を凍結乾燥し、Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アジリジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、８６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４６Ｎ７Ｏ２：に対する計算値：５８４．３７；実測値５８４．５。
実施例４６－アジリジン－２－イル（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000301
工程１：（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．５６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（１．１６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＯＢｔ（７．４９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＤＭＡ（５．５５ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（１．２１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＥＤＣ（４６６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１：１のＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ５４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：７８４．４３；実測値７８４．７。
工程２：アジリジン－２－イル（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成
０℃で、（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（４００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１当量）の、ＭｅＯＨ（２．５５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２．５５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３１２μＬ、４．０８ｍｍｏｌ、８当量）を滴加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、室温まで温めて１時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８８８μＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１０当量）でクエンチし、ＤＣＭで希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、アジリジン－２－イル（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（５５ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４０Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５４２．３２；実測値５４２．５。
実施例４７－１－（２－（４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 2023505100000302
実施例４２の代わりに実施例４６を使用して、実施例４３の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４２Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５８４．３３；実測値５８４．５。
実施例４８－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルメタンジイミンの合成
Figure 2023505100000303
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４２Ｎ７Ｏに対する計算値：５８８．３５；実測値５８８．４。
実施例４９－Ｎ－（４－クロロベンジル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000304
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－クロロフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：６３６．３２；実測値６３６．３。
実施例５０－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000305
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４６Ｎ７Ｏ２に対する計算値：６３２．３７；実測値６３２．４。
実施例５１－（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ジオールの合成
Figure 2023505100000306
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１８８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１当量）及び２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ジオールヒドロクロリド（２０６ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（３．５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０２μＬ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃まで、２４時間加熱した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏ、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ジオール（３５ｍｇ、１７％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対する計算値：５８６．３０；実測値５８６．５。
実施例５２－（Ｓ）－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
Figure 2023505100000307
工程１：（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２７２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（５．１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３６μＬ、２．５３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃まで、２時間加熱した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１８９ｍｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４９ＢＮ５Ｏ３に対する計算値：５９８．４０；実測値５９８．６。
工程２：（Ｓ）－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１８９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１．６ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１Ｍ、９４８μＬ、０．９４９ｍｍｏｌ、３当量）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２０２ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１０→９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製して、（Ｓ）－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸（３８ｍｇ、２３％収率）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３９ＢＮ５Ｏ３に対する計算値：５１６．３２；実測値５１６．５。ボロネートとボロン酸の２：１混合物として観察された１Ｈ ＮＭＲ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，８．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４－０．８７（ｍ，０．６７Ｈ），０．８３－０．７３（ｍ，０．３３Ｈ）。
実施例５３－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000308
工程１：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリドの合成
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（１００ｇ、４７６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（７２．５ｇ、５７１ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリドを淡黄色液体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミドの合成
０℃で、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリド（１０９ｇ、４７６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１Ｌ）溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１３３ｇ、９５２ｍｍｏｌ、２５％ｗ／ｗ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３０分間粉砕した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（９５．２ｇ、２工程にわたり９６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２ＦＮ２Ｏに対する計算値：２０８．９６；実測値２０８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程３：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの合成
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（６０ｇ、２８７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４３．７２ｇ、３４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を６５℃まで加熱した。１時間後、反応物を０℃まで冷却して、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（４３．１ｇ、２８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１時間後、反応物を１：１の飽和ＮａＣｌ水溶液／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２に対する計算値：３８５．０６；実測値３８５．０。
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
０℃で、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１１５ｇ、２９８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、６２７ｍＬ、２．１当量）を滴加し、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｇ、６７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する計算値：３４９．０８；実測値３４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１当量）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２．４１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＫＯＡｃ（２．８１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、５当量）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２０ｍｇ、５７３μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を９０℃まで２時間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．２ｇ、９３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：４０９．１４；実測値４０９．１。
工程６：４－クロロ－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．１５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、４．５当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（３．２３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を８０℃まで１時間加熱した後、減圧下にて濃縮し、４－クロロ－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを褐色油として得、これをさらに精製して使用した。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、４－クロロ－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４．１８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．３３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、５当量）、続いてｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．３５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２．０５ｇ、２工程にわたり３５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対する計算値：５９１．２８；実測値５９１．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８：４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、５２４μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．１９ｍｍｏｌ、３２１μＬ、８当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをＴＦＡ塩として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値：４９１．２４；実測値４９１．３。
工程９：１－（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－プロピルチオ尿素の合成
４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（７１．５ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１当量）の、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）の懸濁液に、ＮＥｔ３（５０．５μＬ、３６３μｍｏｌ、３当量）、続いて１－プロピルイソチオシアネート（１２．４μＬ、１２１μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－プロピルチオ尿素（５６．２ｍｇ、７８．４％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６ＯＳに対する計算値：５９２．２７；実測値５９２．５。
工程１０：６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
１－（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－プロピルチオ尿素（５６．２ｍｇ、９４．９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．４μＬ、２８４μｍｏｌ、３当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（３６．２ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、濾過し、固体を取り除いて減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．１ｍｇ、１１．５％収率）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：５５８．２８；実測値５５８．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔｔ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000309
工程９で、１－プロピルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシエチルイソチオシアネートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５７４．２７；実測値５７４．３。
実施例５５－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチル（３－（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）プロピル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000310
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：５４６．２８；実測値５４６．３。
実施例５６－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（３－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000311
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、工程９で、１－プロピルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシエチルイソチオシアネートを使用して、実施例５３に記載の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５６２．２７；実測値５６２．３。
実施例５７－４－（（３－（（（ベンジルイミノ）メチレン）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000312
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程９で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：５９４．２８；実測値５９４．３。
実施例５８－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（３－（（（（４－メトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000313
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程９で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：６２４．２９；実測値６２４．３。
実施例５９－４－（（３－（（（（４－クロロベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000314
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを、及び、工程９で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－クロロベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ７Ｏに対する計算値：６２８．２４；実測値６２８．２。
実施例６０－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000315
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりにベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：６１４．３６；実測値６１４．３。
実施例６１－Ｎ－（２－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－プロピルメタンジイミンの合成
Figure 2023505100000316
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに１－プロピルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ７Ｏに対する計算値：５６６．３６；実測値５６６．４。
実施例６２－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000317
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメートを使用して、実施例２０の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５８２．３６；実測値５８２．４。
実施例６３－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000318
工程１：（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
メチル１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの代わりにメチル（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートを使用して、実施例１６、工程１の方法に従って合成した。
工程２：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＡ（３．４ｍＬ）の懸濁液に、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５２Ｈ５４Ｎ８Ｏ２Ｎａに対する計算値：８４５．４３；実測値８４５．７。
工程３：２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．８５ｍＬ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、室温まで温めた。４０分後、反応物を減圧下にて濃縮して、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４３．９ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５８１．３４；実測値５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．０３（ｍ，６Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．０１（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｔｔ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６４－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000319
工程１で、メチル（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの代わりにメチル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートを使用して、実施例６３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５８１．３４；実測値５８１．３。
実施例６５－４－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000320
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．９ｇ粗、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｇ、８６．０ｍｍｏｌ、５当量）、続いて（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、３７％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１当量）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．９４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫＯＡｃ（４．６２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、５当量）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８９ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９０℃まで、２時間加熱した後、室温まで冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出し（４×２０ｍＬ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、５１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ４に対する計算値：６０７．２８；実測値６０７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６４（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
０℃で、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．７７ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に滴加した。混合物を２０分間撹拌して濾過し、固体ケークを減圧下にて乾燥させ、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロアセテート（１．７８ｇ、９３％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ２に対する計算値：５０７．２２；実測値５０７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４８．７ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．５当量）の、ＤＭＡ（０．１８ｍＬ）の懸濁液に、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロアセテート（６１．３ｍｇ、９８．７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．４μＬ、２９６μｍｏｌ、３当量）及びＣＯＭＵ（５９．１ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．４当量）を添加した。得られた混合物を１時間３０分撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ４６Ｆ２Ｎ７Ｏ３に対する計算値：８１８．３６；実測値８１８．３。
工程５：４－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
０℃で、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、９７．８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、６７当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２３．７ｍｇ、４２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：５７６．２５；実測値５７６．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｑ，Ｊ＝１２．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６－４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000321
工程４で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸を使用して、実施例６５の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：５７６．２５；実測値５７６．２。
実施例６７－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000322
工程１：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１当量）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．６８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫＯＡｃ（４．２２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、５当量）の、ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９０℃まで２時間加熱して、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．７ｇ、７４％収率）を黄色固体として得た。
工程２：７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
０℃で、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＥｔ３（２．２９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅＣＮ（２４ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．８７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．４ｇ、６４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ３７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値：６６３．２５；実測値６６３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９Ｈ）。
工程３：７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、９当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（４６３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。得られた混合物を８０℃まで１時間加熱した後、減圧下にて濃縮し、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを褐色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
０℃で、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、５当量）、続いて２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エテノンヒドロクロリド（６６．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、０．８３当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２ｇ、２工程にわたり６６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．３９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９Ｈ）。
工程５：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
０℃で、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．１６ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）の懸濁液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．３８７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７０ｍｇ。６１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ２７Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する計算値：５８８．２０；実測値５８８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．４７（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６８－（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
Figure 2023505100000323
工程１：７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
０℃で、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４２０ｍｇ粗、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、５当量）、続いて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジンヒドロクロリド（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４１０ｍｇ、８３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２：（１－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３当量）、及びＮＨ４ＯＡｃ（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ、４．００ｍＬ、８．５６当量）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×４ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（１－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸（２７０ｍｇ、７５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３－７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，９Ｈ）。
工程３：（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸の合成
０℃で、（１－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸（２６０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．６７ｍＬ、２当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（１－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、６０％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２９ＢＦ２Ｎ５Ｏ４に対する計算値：５３６．２２；実測値５３６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６９－４－（４－（（（（ベンジルイミノ）メチレン）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000324
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメートを、及び、工程９で、１－プロピルイソチオシアネートの代わりにベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：６２０．２９；実測値６２０．３。
実施例７０－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000325
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメートを、工程９で、１－プロピルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシエチルイソチオシアネートを使用して、実施例５３に記載の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５８８．２９；実測値５８８．３。
実施例７１－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（（（（プロピルイミノ）メチレン）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023505100000326
工程７で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメートを使用して、実施例５３の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏに対する計算値：５７２．２９；実測値５７２．３。
実施例７２－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）シクロブチル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000327
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）カルバメートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５５６．３４；実測値５５６．４。
実施例７３－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000328
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカルバメートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５５６．３４；実測値５５６．４。
実施例７４－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000329
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５５６．３４；実測値５５６．４。
実施例７５－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000330
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｒ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレートの合成
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１５０ｇ、５５３ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２．２５Ｌ）溶液に、（Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（７７．０５ｇ、６３６ｍｍｏｌ、１．１５当量）及びｐ－ＴｓＯＨ（１０．４７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。得られた混合物を、ディーンスタークトラップを用いて１８時間、１４０℃まで加熱した後、室温まで冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（３×９００ｍＬ）、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（８００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｒ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（２００ｇ、９７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、０℃で、ＮａＢＨ４（８．０８ｇ、２１４ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（０．５８Ｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（７３．１ｇ、６４１ｍｍｏｌ、６当量）を滴加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、－４５℃まで冷却し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｒ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（４０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１９２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、０℃まで温めて１時間撹拌した。２つの個別の反応混合物を合わせて、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ７に調整し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、１０℃まで冷却してＮＨ４ＯＨ水溶液（１０８ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、続いて、逆相クロマトグラフィー（１５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで調整して、減圧下にて濃縮し、ＭｅＣＮを取り除いた。得られた混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（３×６００ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×４００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた無色油をＭＴＢＥ（５５ｍＬ）に溶解させて０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中に１Ｍ、８５ｍＬ、０．８当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌して濾過した。濾塊をヘプタンで洗浄し（３×３０ｍＬ）、その後ヘプタン（１００ｍＬ）で１０分間粉砕した。混合物を濾過し、ケークをヘプタンで洗浄し（３×３０ｍＬ）、その後真空下にて乾燥した。得られた固体をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３９．８ｇ、４９％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，９．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，６Ｈ）。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３９ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１５６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３ｇ、１０％純度）を添加した。得られた混合物をＨ２（３４４ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下、４０℃で２４時間撹拌した後、セライトに通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄し（３×２００ｍＬ）、減圧下にて濃縮して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２８ｇ、９９％収率）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，３Ｈ）。
工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１イル）カーボネート（２１．０５ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（９００ｍＬ）に０℃で滴加し、ＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３０ｇ、７３％収率）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カーボネートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３２ｇ、７８．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．４８ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０分にわたり添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４．４８ｍＬ）を滴加してクエンチし、濾過して、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カーボネート（１６．５ｇ、５７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３４－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カーボネート（１６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（６．６６ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＭｓＣｌ（５．４８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．０９当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ）に０℃で滴加して、ＤＣＭに抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（３８０ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（４．２１ｇ、８５．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を５５℃まで１８時間加熱した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に注いでＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．５ｇ、２工程にわたり５８％収率）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２３－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，９Ｈ）。
工程８：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
３つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ）２４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中に４Ｍ、４５ｍＬ、２２．４当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。３つの個別の反応混合物を合わせて、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートヒドロクロリドを白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５１－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程９：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（７．９５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．５７ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＭＦ（３７．５ｍＬ）溶液に、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートヒドロクロリド（２．４１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２つの個別の反応混合物を合わせ、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）に滴加した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８．３ｇ、２工程にわたり７８％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，４Ｈ）。
工程１０：２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、１０％純度）を添加した。得られた混合物をＨ２下（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））で０．５時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％純度）を混合物に添加した。０．５時間後、２つの個別の反応混合物を合わせ、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×３００ｍＬ）、続いてＴＨＦ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（５→３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２２５％ギ酸）により精製した。２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルを含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮してＭｅＣＮを取り除いた。得られた水相をＥｔＯＡｃに抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル（２．６ｇ、４１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ］Ｃ３１Ｈ４０Ｎ７Ｏに対する計算値：５２６．３２；実測値５２６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５８（ｍ，５Ｈ）。
工程１１：１－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－メトキシエチル）チオ尿素の合成
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、９５．１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９５１μＬ）溶液に、ＮＥｔ３（７９．３μＬ、５７０μｍｏｌ、６当量）、続いて２－メトキシエチルイソチオシアネート（１１．２μＬ、１０４μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－メトキシエチル）チオ尿素を薄茶色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ］Ｃ３５Ｈ４７Ｎ８Ｏ２Ｓに対する計算値：６４３．３５；実測値６４３．３。
工程１２：２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
１－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－メトキシエチル）チオ尿素（６１．０ｍｇ、９５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９４９μＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．５μＬ、２８５μｍｏｌ、３当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（３６．２ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌した後、濾過し、固体を取り除いて減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル（１８．８ｍｇ、２工程にわたり３３％）を薄茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ］Ｃ３５Ｈ４５Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６０９．３７；実測値６０９．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，１１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７６－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000331
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｓ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレートの合成
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１５０ｇ、５５３ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１．５Ｌ）溶液に、（Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（７５．０ｇ、６１９ｍｍｏｌ、１．１２当量）及びｐ－ＴｓＯＨ（４．３２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を、ディーンスタークトラップを用いて１２時間、１３５℃まで加熱した後、室温まで冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２×３００ｍＬ）、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（８００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｓ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（１９０ｇ、９２％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、０℃で、ＮａＢＨ４（１１．１ｇ、２９４ｍｍｏｌ、２当量）の、ＴＨＦ（０．８３Ｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１００ｇ、８８１ｍｍｏｌ、６当量）を滴加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、－４５℃まで冷却し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（Ｓ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（５５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２７５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、０℃まで温めて１時間撹拌した。２つの個別の反応混合物を合わせて、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、減圧下にて濃縮した。得られた黄色油をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、及びＨ２Ｏ（１Ｌ）に溶解させて、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ（２．５Ｌ）に溶解して濾過し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３０ｇ）を白色固体として得た。濾液を減圧下にて濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に調整し、減圧下にて濃縮してＭｅＣＮを取り除いた。得られた混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（３×３．５Ｌ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１．５Ｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（８６ｇ、７８％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，９．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
工程３：（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－３－カルボン酸の合成
Ｎａ（１５．５ｇ、６７４ｍｍｏｌ、２９５当量）のＥｔＯＨ（１．９Ｌ）溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（８６ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３４４ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を５０℃まで１５時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液（１．５Ｌ）により希釈してＥｔＯＡｃに抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－３－カルボン酸を黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（Ｓ）－１－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－３－カルボン酸（８０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ヨードエタン（３９．４ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ（４Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、続いて、逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に調整し、減圧下にて濃縮してＭｅＣＮを取り除いた。得られた水相をＥｔＯＡｃに抽出し（３×３．５Ｌ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１．５Ｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた黄色油をＭＴＢＥ（８０ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌ（ジオキサン中に１Ｍ、５０．５ｍＬ、０．５当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ヘプタン（９６ｍＬ）を添加した。１時間後、混合物を濾過し、白色固体を得た。濾液を減圧下にて濃縮して、粗生成物（１７ｇ）を得、これを再度精製した。単離した固体をヘプタンで洗浄して、ヘプタン（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過した後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１８ｇ）を無色の油として得た。粗生成物を同じ方法で再度精製し、合計で２５ｇを得た（２７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（７２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｇ、１０％純度）を添加した。得られた混合物をＨ２（３４４ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下、４０℃で１２時間撹拌した後、セライトに通して濾過してＥｔＯＨで洗浄し（８×２００ｍＬ）、減圧下にて濃縮して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．３ｇ、８７％収率）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程６：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１イル）カーボネート（１０．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１４．７ｇ、７８％収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１７－５．００（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．２６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、２つの個別の反応物を合わせた。Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）を滴加した後、混合物を濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（６×５０ｍＬ）、濾液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．７ｇ、５３％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．００－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２７ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（５．２９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＭｓＣｌ（４．３５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．０９当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２２－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２２８ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（３．３７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を５５℃まで１２時間加熱した後、室温まで冷却し、０℃でＨ２Ｏ（１Ｌ）に注いでＥｔＯＡｃに抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．２ｇ、７６％収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，９Ｈ）。
工程１０：ベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中に４Ｍ、６０ｍＬ、３０当量）を添加して、得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートヒドロクロリド（２．４９ｇ、６７％収率）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２７４．１５；実測値２７４．２。
工程１１：ベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（４．１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８８ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＭＦ（４１ｍＬ）溶液に、ベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートヒドロクロリド（２．４９ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加して、得られた混合物を４０分間撹拌した後、０℃でＨ２Ｏ（５００ｍＬ）にゆっくりと添加した。得られた固体を濾過し、ベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートを黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ），５．２１－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．７４－３．９７（ｍ，６Ｈ），３．９３－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
工程１２：２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
ベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％純度）を添加した。得られた混合物をＨ２下（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））で０．５時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％純度）を混合物に添加した。０．５時間後、反応物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し（８×１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル（３．７３ｇ、６０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１７．５Ｈｚ，２０Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９１（ｍ，２．５Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，０．５Ｈ）。
工程１３：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－メトキシエチル）チオ尿素の合成
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、９５．１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９５１μＬ）溶液に、ＮＥｔ３（７９．３μＬ、５７０μｍｏｌ、６当量）、続いて２－メトキシエチルイソチオシアネート（１１．２μＬ、１０４μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を２１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－メトキシエチル）チオ尿素を薄茶色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ］Ｃ３５Ｈ４７Ｎ８Ｏ２Ｓに対する計算値：６４３．３５；実測値６４３．４。
工程１４：２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（シアノメチル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－メトキシエチル）チオ尿素（６１．０ｍｇ、９５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９４９μＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．５μＬ、２８５μｍｏｌ、３当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（３６．２ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、濾過し、固体を取り除いて減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル（２７．１ｍｇ、２工程にわたり４７％収率）を薄茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ］Ｃ３５Ｈ４５Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６０９．３７；実測値６０９．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．５８（ｍ，４Ｈ）。
実施例７７－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000332
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４６Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５８４．３７；実測値５８４．４。
実施例７８－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000333
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ、４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５９８．３９；実測値５９８．４。
実施例７９－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（（（（２－メトキシエチル）イミノ）メチレン）アミノ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチル－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000334
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ、４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５９８．３９；実測値５９８．４。
実施例８０－Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000335
工程１：（Ｓ）－４－（４－イソチオシアナトピペリジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンヒドロクロリド（４．２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＥｔ３（４．０６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（４．０６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、５当量）とＣＳ２（１．８３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した後、０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（５０％、９．２０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した後、ＤＣＭに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた黄色の粗固体を、さらに精製することなく使用した。
工程２：（Ｓ）－１－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－３－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオ尿素の合成
（Ｓ）－４－（４－イソチオシアナトピペリジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（２８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を０℃まで冷却して、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンヒドロクロリド（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（５５→７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（Ｓ）－１－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－３－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオ尿素（１９０ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４８Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：６３０．３５；実測値６３０．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
工程３：Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
（Ｓ）－１－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－３－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）チオ尿素（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７．９μＬ、３３３μｍｏｌ、３当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４２．４ｍｇ、１６６μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、濾過し、固体を取り除いて減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→１００ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミン（２７．５ｍｇ、４２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４６Ｎ７Ｏ２に対する計算値：５９６．３７；実測値５９６．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，４Ｈ）。
実施例８１－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000336
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４６Ｎ７Ｏ２に対する計算値：６３２．３７；実測値６３２．４。
実施例８２－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000337
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりに（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４８Ｎ７Ｏ３に対する計算値：６６２．３８；実測値６６２．４。
実施例８３－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000338
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりに１－メチルピペリジン－４－アミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４９Ｎ８Ｏに対する計算値：６０９．４０；実測値６０９．４。
実施例８４－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（１－フェニルピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000339
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりに１－フェニルピペリジン－４－アミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ８Ｏに対する計算値：６７１．４２；実測値６７１．４。
実施例８５－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000340
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに４－（３－イソチオシアナトプロピル）モルホリンを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ５１Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６３９．４１；実測値６３９．５。
実施例８６－Ｎ－（イソキサゾール－３－イルメチル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000341
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに３－（イソチオシアナトメチル）イソキサゾールを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４１Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５９３．３４；実測値５９３．４。
実施例８７－Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000342
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりに２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－アミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４４Ｎ９Ｏに対する計算値：６０６．３７；実測値６０６．４。
実施例８８－Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000343
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりに３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４６Ｎ９Ｏに対する計算値：６２０．３８；実測値６２０．４。
実施例８９－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（（（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）イミノ）メチレン）アミノ）エチル）アニリンの合成
Figure 2023505100000344
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりにＮ１－メチル－Ｎ１－フェニルエタン－１，２－ジアミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４９Ｎ８Ｏに対する計算値：６４５．４０；実測値６４５．４。
実施例９０－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（（（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）アニリンの合成
Figure 2023505100000345
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりにＮ１－メチル－Ｎ１－フェニルプロパン－１，３－ジアミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５１Ｎ８Ｏに対する計算値：６５９．４２；実測値６５９．４。
実施例９１－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（（（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）イミノ）メチレン）アミノ）プロピル）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023505100000346
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりにＮ１－メチル－Ｎ１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ９Ｏに対する計算値：６６０．４１；実測値６６０．４。
実施例９２－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（（（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）イミノ）メチレン）アミノ）エチル）ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000347
工程２で、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりにＮ１－メチル－Ｎ１－（ピリミジン－４－イル）エタン－１，２－ジアミンを使用して、実施例８０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４７Ｎ１０Ｏに対する計算値：６４７．３９；実測値６４７．４。
実施例９３－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（メチルチオ）プロピル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000348
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに（３－イソチオシアナトプロピル）（メチル）スルファンを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４６Ｎ７ＯＳに対する計算値：６００．３５；実測値６００．４。
実施例９４－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000349
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－（イソチオシアナトメチル）チオフェンを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ７ＯＳに対する計算値：６０８．３２；実測値６０８．３。
実施例９５－Ｎ－（１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（チオフェン－２－イル）エチル）メタンジイミンの合成
Figure 2023505100000350
工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－（２－イソチオシアナトエチル）チオフェンを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ７ＯＳに対する計算値：６２２．３３；実測値６２２．３。
実施例９６－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000351
化合物１の代わりに実施例６３を、及び化合物２の代わりに臭化ベンジルを使用して、反応スキーム４の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４７Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６７１．３８；実測値６７１．４。
実施例９７－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000352
化合物１の代わりに実施例６４を、及び化合物２の代わりに臭化ベンジルを使用して、反応スキーム４の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４７Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６７１．３８；実測値６７１．４。
実施例９８－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－アセチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000353
実施例４２の代わりに実施例６３を使用して、実施例４３の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３Ｎ８Ｏ３に対する計算値：６２３．３５；実測値６２３．４。
実施例９９－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－アセチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000354
実施例４２の代わりに実施例６４を使用して、実施例４３の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ８Ｏ３に対する計算値：３１２．１７；実測値３１２．３。
実施例１００－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000355
工程１で、化合物１の代わりに中間体Ｆを使用して、反応スキーム２の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ８Ｏに対する計算値：５６７．３６；実測値５６７．４。
実施例１０１－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000356
工程１で、化合物１の代わりに中間体Ｆを使用して、反応スキーム２の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ８Ｏに対する計算値：５６７．３６；実測値５６７．４。
実施例１０２－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（（２－メトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000357
工程１１で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例７５の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４７Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６７１．３８；実測値６７１．４。
実施例１０３－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（（２－メトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000358
工程１３で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例７６の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４７Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６７１．３８；実測値６７１．５。
実施例１０４－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（（２－メトキシベンジル）イミノ）メチレン）アミノ）シクロブチル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023505100000359
工程１０で、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル）カルバメートを、及び、工程１２で、２－メトキシエチルイソチオシアネートの代わりに２－メトキシベンジルイソチオシアネートを使用して、実施例２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：６１８．３６；実測値６１８．４。
実施例１０５－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000360
２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１当量）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（９７μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（９６０μＬ、６．８９ｍｍｏｌ、１０当量）及びＫＩ（５７．２ｍｇ、３４４μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却して濾過した後、逆相クロマトグラフィー（５０→７５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４５．１ｍｇ、１０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４７Ｎ８Ｏ３に対する計算値：６３９．３８；実測値６３９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．１１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．９９－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５１（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０６－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000361
実施例６３の代わりに実施例６４を使用して、実施例１０５の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４７Ｎ８Ｏ３に対する計算値：６３９．３８；実測値６３９．４。
実施例１０７－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000362
２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、８６１μｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（５４μＬ、８６１μｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した後、濾過した。得られた濾液を逆相クロマトグラフィー（２０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ギ酸）により精製して白色固体を得た後、逆相クロマトグラフィー（２５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により再度精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４０．７ｍｇ、８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５９５．３５；実測値５９５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２２－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．０３（ｍ，４Ｈ），４．７５－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５Ｈ），３．３４－３．０８（ｍ，７Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．０１（ｍ，３Ｈ），２．００－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０８－メチル（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000363
工程１：メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６７ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭに抽出した（４×２ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニルクロリドの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）－メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、３９１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４１μＬ、１．９５ｍｍｏｌ、５当量）及びトリホスゲン（６９．６ｍｇ、２３４μｍｏｌ、０．６当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、次工程で直接使用した。
工程３：メチル（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０６μＬ、３．４８ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて、（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニルクロリドのＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭに抽出した（４×２ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（４０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、次いで逆相クロマトグラフィー（４５→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により再度精製し、メチル（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－２－カルボキシレート（５９．１ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３Ｎ８Ｏ４に対する計算値：６３９．３４；実測値６３９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０９－メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000364
工程１で、メチル（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの代わりにメチル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートを使用して、実施例１０８の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３Ｎ８Ｏ４に対する計算値：６３９．３４；実測値６３９．４。
実施例１１０－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000365
工程１：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ベンジル２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０５ｍＬ）溶液に、４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（８．１７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１．２９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を９５℃まで加熱した。４時間後、反応物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した（４×３０ｍＬ）。濾液をＨ２Ｏ（２×７０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．３５ｇ、６３％収率）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝５．９，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，４Ｈ）。
工程２：２－（（２Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．２ｇ、１０％純度）を添加し、得られた混合物をＨ２下（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））で撹拌した。２．５時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して、２－（（２Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５．６ｇ、８０％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，４Ｈ）。
工程３：２－（（Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（２Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０．５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を氷と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注いだ後、ＤＣＭに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０→３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３．０７ｇ、ＴＦＡ塩）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ９Ｏに対する計算値：５０２．３０；実測値：５０２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２－（（Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩（３９．９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．２当量）、２－（（Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、９９．６μｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（４５．２ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、２９８μｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく利用した。
工程５：２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、９８．３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、続いてＮＥｔ３（２７３μＬ、１．９６ｍｍｏｌ、２０当量）でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０．０ｍｇ、２工程にわたり１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３９Ｎ１０Ｏ２に対する計算値：５７１．３３；実測値５７１．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．０８－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．０９（ｍ，７Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．８４（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１１－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000366
工程４で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩を使用して、実施例１１０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３９Ｎ１０Ｏ２に対する計算値：５７１．３３；実測値５７１．８。
実施例１１２－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000367
工程１：１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジンの合成
１５℃で、ナフタレン－１，８－ジアミン（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に、亜硝酸ブチル（１２．５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、０．９８当量）を滴加し、温度を１５～２０℃に維持した。混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＨ（３×２５ｍＬ）、石油エーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて乾燥させて、１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（１１．５ｇ、７２％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：８－クロロナフタレン－１－アミンの合成
１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（２２．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１２Ｎ、４６０ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（５５６ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ、０．０６６当量）を添加した。１２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、８５℃まで加熱した。３０分後、溶液を濾過して冷却し、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ８～９まで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（３×５０ｍＬ）、その後合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、８－クロロナフタレン－１－アミン（１８．５ｇ、７８％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：１－ブロモ－８－クロロナフタレンの合成
－５℃で、８－クロロナフタレン－１－アミン（２０．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．９ｇ、４０９ｍｍｏｌ、３．６当量）のＭｅＣＮ（３６０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（１４．１２ｇ、２０５ｍｍｏｌ、１．８当量）、続いて、ＣｕＢｒ（１０．４ｍＬ、３４１ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（４８ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで温めた。１２時間後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加した。撹拌の３０分後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、有機溶媒を取り除いた。水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）に抽出し、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３→５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（１７．２ｇ、６３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３５，８．１９，０．９８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ）。
工程４：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ２下にて、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（４．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１５ｍｇ、８９０μｍｏｌ、０．１５当量）、及びキサントホス（６８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。不均質な混合物を９０℃まで加熱した。１２時間後、懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。混ぜ合わせた濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，３．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７６，７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．４５（ｍ，９Ｈ），５．０９－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．５８－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
工程５：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（２．５０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、５０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。１５分撹拌した後、反応混合物を０℃のＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。水層を、０℃のＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ８～９まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ギ酸）により精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１．８１ｇ、６５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：５３２．２６；実測値５３２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．７２，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．３６，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９９，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．２９（ｍ，７．５Ｈ），２．７２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝８．９１，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
工程６：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩（３４．５ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．１当量）、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、９３．９μｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（３９．１ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８１μｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく利用した。
工程７：２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７９ｍｇ、９３．６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１４３μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いてＮＥｔ３（２６０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、２０当量）でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、続いて、逆相クロマトグラフィー（１０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により再度精製し、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９．５ｍｇ、２工程にわたり１７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ８Ｏ２に対する計算値：６０１．２８；実測値６０１．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，９．５Ｈｚ，４Ｈ），４．２７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，３Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｑ，Ｊ＝１６．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000368
工程６で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩を使用して、実施例１１２の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ８Ｏ２に対する計算値：６０１．２８；実測値６０１．８。
実施例１１４－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000369
工程１：４－ブロモナフタレン－２－イルピバレートの合成
０℃で、４－ブロモナフタレン－２－オール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｉｖＣｌ（８３０μＬ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１０分後、反応物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２→５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４－ブロモナフタレン－２－イルピバレート（１．２８ｇ、９３％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
４－ブロモナフタレン－２－イルピバレート（１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２６０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、２８０μｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（１５ｍＬ）との混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、８４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５０Ｎ７Ｏ５に対する計算値：７３２．３９；実測値７３２．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７２，５．８４，１．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．９５－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程３：４－（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イルピバレートの合成
ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（９３０μＬ、６．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。１５分の撹拌後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ、６０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。水層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ８～９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、４－（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１．２７ｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４４Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５９８．３５；実測値５９８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，１Ｈ），１４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．９９－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３９，２．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程４：４－（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イルピバレートの合成
０℃で、４－（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（５７０ｍｇ、９５０μｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（９４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１０当量）及びＴ３Ｐ（１．７０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、５０％純度、３当量）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出し（３×３０ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４－（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１．１４ｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ６１Ｎ８Ｏ４に対する計算値：９０９．４８；実測値９０９．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，５Ｈ），７．０６－７．１２（ｍ，７Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．６９，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５５－２．８４（ｍ，７Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
工程５：２－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、４－（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、５Ｎ、５．５当量）を添加した。反応混合物を４０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチして、２０％ギ酸水溶液でｐＨ７に調整してＥｔＯＡｃに抽出し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６４０ｍｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ５３Ｎ８Ｏ３に対する計算値：８２５．４２；実測値８２５．４。
工程６：２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、４９０μｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５４０μＬ、７．３ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。３０分後、反応混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６１ｍｇ、５５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ３に対する計算値：５８３．３１；実測値５８３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．３７（ｍ，５Ｈ），３．０８－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．９０（ｍ，１０Ｈ），２．０５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－２．０２（ｍ，７Ｈ）。
実施例１１５－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000370
工程４で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸を使用して、実施例１１４の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ３に対する計算値：５８３．３１；実測値５８３．４。
実施例１１６－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000371
工程１：（Ｓ）－（１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノールの合成
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（９．６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０１当量）のトルエン（１００ｍＬ）との混合物に、４－ブロモブタ－１－イン（１１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃まで加熱した。１６時間後、混合物をＨＣｌ（５０ｍＬ、２Ｎ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ８～９に調整して、ＤＣＭに抽出し（４×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して（Ｓ）－（１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（９．４８ｇ、６３％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０７，７．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．４０，２．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１当量）のＮａＯＭｅ（５０ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ、５当量、ＭｅＯＨ中に５６重量％）溶液に、メチルカルバミミドチオエート（９２ｇ、３３０ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。６時間後、反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチしてｐＨ５にし、減圧下にて濃縮してＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ、１：１）に懸濁して撹拌した。１０分後、混合物を濾過し、濾塊を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて乾燥させてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４０．１ｇ、７３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．４３（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰｈＮＴｆ２（２７ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＢＵ（７．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を連続して添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭに抽出し（３×５０ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５０．２５ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２０．２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、４３％純度、１当量）及びベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート・３ＨＣｌ（２０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１．０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出し（３×１００ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２１．５ｇ、８５％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１８．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．４６，３．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程５：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１８．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６１．９ｍＬ、８３５ｍｍｏｌ、２５当量）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。１時間後、混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に０℃で添加してＤＣＭに抽出し（３×３０ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７．７２ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４３９．１９；実測値４３９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，３Ｈ）。
工程６：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５．７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチル－ナフタレン（１５．９ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．２ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３．３５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．２８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液を、１０５℃まで加熱した。１２時間後、混合物を濾過して固体を取り除き、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に添加して水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．６３ｇ、３２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値：５７９．２５；実測値５７９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．６６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．２２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、８５％純度、１．２当量）を少量ずつ添加した。２時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチしてＤＣＭに抽出し（３×４０ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．２５ｇ、６７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値：５９５．２５；実測値５９５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．８２－２．５８（ｍ，３Ｈ）。
工程８：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．２５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－（１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔＢｕ（１．７０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２０分後、混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．８２ｇ、６３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ７Ｏ３に対する計算値：６８４．３７；実測値６８４．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４４－３．６９（ｍ，８Ｈ），３．５７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，５Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．６２（ｍ，６Ｈ）。
工程９：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（３．０４ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を５０℃まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし撹拌した。１５分後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、これを０～１５℃で維持してＥｔＯＡｃに抽出し（３×２０ｍＬ）、その後、水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で、０～１０℃に維持しながらｐＨ８～９まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１．０４ｇ、３０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏに対する計算値：５５０．３３；実測値５５０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．１８，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，７Ｈ），２．６５－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．４８（ｍ，７Ｈ）。
工程１０：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、９１０μｍｏｌ、５当量）、続いてＴ３Ｐ（２１６μＬ、３６０μｍｏｌ、５０％純度、２当量）を添加した。混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を冷えた飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出し（３×５ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２２０ｍｇ、粗）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｍ，１５Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７３－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．００－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５３－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．５７（ｍ，２Ｈ）。
工程１１：２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１７０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（８００μＬ）及びＣＨＣｌ３（８００μＬ）溶液に、ＴＦＡ（２９０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。３０分分後、混合物を冷えた飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてＤＣＭに抽出し（３×５ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５．１ｍｇ、１３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６１９．３５；実測値６１９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５６－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．５４－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．４６（ｍ，３Ｈ），１．７１－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
実施例１１７－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ブタ－３－イン－１－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000372
工程１０で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸を使用して、実施例１１６の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６１９．３５；実測値６１９．４。
実施例１１８－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－アセチルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000373
工程１：（Ｓ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノールの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（４１２ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗（Ｓ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノールを白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｑ，Ｊ＝６．２８，３．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，６Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，６Ｈ）。
工程２：（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒドの合成
－７８℃で、（ＣＯＣｌ）２（３９５μＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（７３４μＬ、９．４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液を滴加した。３０分後、（Ｓ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノール（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴加した。３０分後、ＮＥｔ３（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１時間後、反応物を室温まで温めて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒドを白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．３２，２．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，６Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
２つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（２６１μＬ、４．５６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。１０分後、ＮａＣＮＢＨ３（１００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＤＣＭに抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。２つの個別の粗残渣を合わせて逆相クロマトグラフィー（７５→９５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、９％ＭｅＣＮ、０．０５ＮＨ３ＯＨ）により精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１．２ｇ、６５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ５７Ｎ８Ｏに対する計算値：８０９．４６；実測値８０９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ０．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．９６（ｍ，４．５Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９５，（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．７９，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６７，３．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，６Ｈ），７．５６－７．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、３７１μｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（１．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、６０当量）を添加した。１時間後、反応物を室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を減圧下にて濃縮して過剰のＴＦＡを取り除き、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴加してＤＣＭに抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（５０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５ｍｇ、１２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ８Ｏに対する計算値：５６７．３６；実測値５６７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９－２．８６（ｍ，６．５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．８５（ｍ，６Ｈ），３．８７－３．９６（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．７３，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７３，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，８．０１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５：２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－アセチルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－アジリジン－２－イルメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００μＬ）との混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、７７６μｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて、ＡｃＣｌ（１３．３μＬ、１８６μｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。５分後に、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に０℃で滴加し、その後ＤＣＭに抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（５０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－アセチルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４０ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４５Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６０９．３７；実測値６０９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，８．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．７３，３．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．７３，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．８６（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１９－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アセチルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000374
工程１０で、メチル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの代わりにメチル（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートを使用して、実施例１１８の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４５Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６０９．３７；実測値６０９．５。
実施例１２０－（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000375
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリルの合成
４つの個別の反応を並行して行った。各反応に関して、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）のｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、２５％ｗ／ｗ、７当量）を添加した。得られた混合物を封止し、８０℃まで１２時間加熱した後、室温まで冷却した。４つの個別の反応混合物を合わせて、Ｈ２Ｏ（６４０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過してＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、トルエンに溶解し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮して２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（１４．５ｇ、９２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２６，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）。
工程２：６－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンゾニトリルの合成
３５℃で、２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（９．５ｇ、４４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（５．９ｇ、４４ｍｍｏｌ、１当量）を少量ずつ添加し、得られた混合物を徐々に６５℃まで加熱した。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより、１７℃で２０分間粉砕した後、濾過して粗生成物を得、これを、ＤＣＭ（２８ｍＬ）から再結晶した粗生成物と合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、６－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（１４ｇ、３７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）。
工程３：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
６－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）のギ酸（１００ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃まで加熱した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した後、濾過した。濾塊を１：１のＨ２Ｏ／ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）、１：１のｉＰｒＯＨ／ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で連続して洗浄した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３０分間粉砕して濾過し、減圧下にて濃縮し、７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８．８ｇ、７９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．８ｇ、９５ｍｍｏｌ、６０％純度、３当量）を少量ずつ添加した。１０分後、反応物を室温まで温めた。３０分後、７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８．８ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、反応物を６５℃まで加熱した。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（４×２００ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９→１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１．１ｇ、６６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），５．７４－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．８６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－ブロモ－６－クロロ－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（１８ｇ、４１ｍｍｏｌ、２．６当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１１．８ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ、５当量）を滴加した。１０分後、反応混合物を１１０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×７００ｍＬ）、その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４４→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－ブロモ－６－クロロ－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－カルボキシレート（７．０ｇ、９５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－カルボキシレートの合成
１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－ブロモ－６－クロロ－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－カルボキシレート（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）及び（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４．１ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ＳＰｈｏｓ（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び、Ｋ３ＰＯ４（９．３ｇ、４４ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却して濾過し、固体を取り除いてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に添加して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４４→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－カルボキシレート（９ｇ、８２％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，４．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．２７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程７：２－（（８ａＳ）－６－クロロ－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）－３－フルオロフェノールの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－カルボキシレート（２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、３２当量）を滴加した後、反応物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。粗残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解してＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）に滴加し、５分間撹拌して濾過した。濾塊を減圧下にて乾燥させて２－（（８ａＳ）－６－クロロ－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）－３－フルオロフェノール（２．２８ｇ、８５％収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する計算値：３８７．１０；実測値３８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，１Ｈ）。
工程８：（（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩（５３．６ｍｇ、１６０μｍｏｌ、当量）、２－（（８ａＳ）－６－クロロ－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）－３－フルオロフェノール（５２ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（６０．８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、２６８μｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ３４ＣｌＦＮ５Ｏ３に対する計算値：６９８．２３；実測値６９８．７。
工程９：（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－イル）メタノンの合成
０℃で、（（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（９５ｍｇ、１３６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）に溶解した後、ＮＥｔ３（３８０μＬ、２．７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（５→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、続いて、逆相クロマトグラフィー（５→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により再度精製し、（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－イル）メタノン（１３．５ｍｇ、２工程にわたり２２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ３に対する計算値：４５６．１３；実測値４５６．６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）（（８ａＳ）－６－クロロ－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８ａ，９，１１，１２－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０（８Ｈ）－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000376
工程８で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸リチウム塩を使用して、実施例１２０の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ３に対する計算値：４５６．１３；実測値４５６．５。
実施例１２２－（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000377
工程１：ベンジル（Ｒ）－３－（２－（（７－ブロモ－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）及びベンジル（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＭＡ（６０ｍＬ）溶液に、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．４３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、４．４当量）を添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチして、１Ｎ ＨＣｌにより、０℃でｐＨ２～３まで酸性化した。得られた溶液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してベンジル（Ｒ）－３－（２－（（７－ブロモ－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：ベンジル（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－３－（２－（（７－ブロモ－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｙＢｏｐ（１２．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（８．８４ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４５％→７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮してＭｅＣＮを取り除いた後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×２００ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮して、ベンジル（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボキシレート（４．６６ｇ、２工程にわたり９８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６－３．４５（ｍ，６Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
工程３：（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリンの合成
ベンジル（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（１．６２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチして、１Ｎ ＨＣｌにより、０℃でｐＨ５まで酸性化した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した（３×３０ｍＬ）。次に、水相を、１Ｎ ＮａＯＨにより０℃でｐＨ８～９まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（１．３ｇ、８８％収率）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
工程４：（（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
０℃で、（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．５６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ、７当量）及びＴ３Ｐ（８４５□Ｌ、１．４２ｍｍｏｌ、５０％溶液、１．５当量）を添加し、得られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（５５０ｍｇ、８５％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ３２ＢｒＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値：６８０．１３；実測値６８０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３７－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，６Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，０．５Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１．５Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１．５Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，１．５Ｈ）。
工程５：（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
（（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（５５０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２８０□Ｌ）の溶液に、（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（４２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５２．６ｍｇ、８０．８□ｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（７８９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物を９５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した。溶液をＥｔＯＡｃに抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（０．４ｇ、５９％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ４７ＣｌＮ７Ｏ３に対する計算値：８１６．３４；実測値８１６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，９Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１．５Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，０．５Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，２．５Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ）。
工程６：（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノンの合成
０℃で、（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．４５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ、１３５当量）を添加した。３０分後、反応物を室温まで温めた。３．５時間後、反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を、℃で添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（２０％→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノン（５０．５ｍｇ、４１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２に対する計算値：４９０．１７；実測値４９０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ－４）δ ８．４９－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０４（ｍ，２．５Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，１．５Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，０．５Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，０．５Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，０．５Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２３－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000378
工程４で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸を使用して、実施例１２２の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２に対する計算値：４９０．１７；実測値４９０．２。
実施例１２４－（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノンの合成
Figure 2023505100000379
工程１：（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
（（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）及び（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６８７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９５．７ｍｇ、１４７□ｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を９５℃まで２時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して濾過し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に添加した。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンを褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノンの合成
０℃で、（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（１．３１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（６．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．４１ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ、３８当量）を添加した。３０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）により、０℃でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×７０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０％→５２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、さらなる逆相クロマトグラフィー（１０％→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によりさらに精製して、（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１４ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）メタノン（３３ｍｇ、２工程にわたり４．８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ３に対する計算値：４７０．１３；実測値４７０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，０．５Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，１．５Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２５～１８０－例示化合物の合成
化合物についての下表を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて調製した。
Figure 2023505100000380
Figure 2023505100000381
Figure 2023505100000382
Figure 2023505100000383
Figure 2023505100000384
Figure 2023505100000385
Figure 2023505100000386
Figure 2023505100000387
Figure 2023505100000388
Figure 2023505100000389
Figure 2023505100000390
Figure 2023505100000391
Figure 2023505100000392
実施例１８１－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000393
２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４２０ｍｇ、７２３．２４μｍｏｌ、１当量）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９１９．７０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６当量）、及びＡｃＯＨ（８．６９ｍｇ、１４４．６５μｍｏｌ、８．２７μＬ、０．２当量）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｎＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５２．２２ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４７Ｎ８Ｏ２に対する計算値：６２３．３７；実測値６２３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．１０－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２－３．９７（ｍ，６Ｈ），３．８３－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．０２（ｍ，６Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１８２－メチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023505100000394
０℃で、２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１当量）及びＮＥｔ３（１９０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、メチルクロロホルメート（５２．８μＬ、６８１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、氷冷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４０％→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、メチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アジリジン－１－カルボキシレート（５１．６ｍｇ、１７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３Ｎ８Ｏ４に対する計算値：６３９．３４；実測値６３９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ＝ ７．７４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），５．１０－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．０３（ｍ，６Ｈ），３．８８－３．４５（ｍ，８Ｈ），３．２６－３．０１（ｍ，５Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８３－２－（（２Ｓ）－１－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000395
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０重量％）を添加し、得られた混合物をＨ２下（１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））で撹拌した。１時間後、混合物をセライトに通して濾過して濾塊をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、８３％収率）を灰色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７６－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１３．３ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。エテンスルホニルクロリド（１．８２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３８ｇ、６２％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４５－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－ブロモビニル）スルホニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（７１４μＬ、１３．９ｍｍｏｌ、１．９当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－ブロモビニル）スルホニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの混合物（２．０ｇ）を黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（１－ブロモ－２－（メチルアミノ）エチル）スルホニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－ブロモビニル）スルホニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチル）－４－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）の、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）との混合物の溶液に、ＮＥｔ３（０．７７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。１６時間後、混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に添加して、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（１－ブロモ－２－（メチルアミノ）エチル）スルホニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（１－ブロモ－２－（メチルアミノ）エチル）スルホニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（３．１４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、１５当量）を添加して、混合物を７５℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０４－４．４５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６２－３．００（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ） ２．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），１．７２－１．７６（ｍ，０．５Ｈ） １．６７－１．７１（ｍ，０．５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９Ｈ）。
工程６：２－（（２Ｓ）－１－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、８７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１２９μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。２時間後、反応物をＮ２流の下で濃縮し、２－（（２Ｓ）－１－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２３ｍｇ、粗）を褐色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程７：２－（（２Ｓ）－１－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
２－（（２Ｓ）－１－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２３ｍｇ、９４μｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、１８６μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ、９３２μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を２５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（２Ｓ）－１－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１２ｍｇ、９．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ８Ｏ３Ｓに対する計算値：６３１．３２；実測値６３１．３。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．５４（ｍ，０．５Ｈ），４．３５－４．４０（ｍ，１．５Ｈ），４．２２－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，２．５Ｈ），３．０３－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．４４（ｍ，０．５Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，０．５Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．３１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８４－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－メチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000396
工程１：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ、１当量）及び（ジメトキシメチル）ベンゼン（３．７５ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ２（２．９３ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．３６ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２０ｇ、６４．２４ｍｍｏｌ、５７％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５２－７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
－７８℃で、ＨＭＰＡ（１３．３２ｇ、７４．３４ｍｍｏｌ、１３．０６ｍＬ、４．６３当量）及びＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１６．５４ｍＬ、１．０３当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液を滴加した。３０分後、ＣＨ２Ｉ２（１２．９０ｇ、４８．１８ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、５５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４７－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
工程３：メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
－４０℃で、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（１２．７７ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に３０％、２当量）を１０分にわたり滴加した。２時間後、得られた混合物を－２０℃まで温めた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（１０ｇ、７５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（３．６９ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却して濾過し、減圧下にて濃縮して１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．１ｇ、９１％収率）を無色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
工程５：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、８０２．３７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．６７ｍｇ、８０２．３７μｍｏｌ、１当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加した。２時間後、反応混合物を凍結乾燥して（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、粗、Ｌｉ塩）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４に対する計算値：２３４．０８；実測値２３３．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ７．２２－７．４８（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程６：ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－メチルアジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、８２９．３０μｍｏｌ、１当量、Ｌｉ塩）及び２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５４．５９ｍｇ、４９７．５８μｍｏｌ、０．６当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３５．８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、５当量）及びＴ３Ｐ（７９１．６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７３９．８１μＬ、５０％純度、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３５．９０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、７２２．２４μＬ、５当量）、及びＴ３Ｐ（３９５．８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、５０％純度、１．５当量）を添加した。１４時間後、反応混合物を冷えた飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－メチルアジリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ４９Ｎ８Ｏ４に対する計算値：７２９．３８；実測値７２９．５。
工程７：２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－メチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－メチルアジリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２７４．３９μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、８２．３２μｍｏｌ、１０％純度）を添加した。得られた混合物をＨ２下（２３７ｋＰａ（２０ｐｓｉ））で撹拌した。１時間後、反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｎＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－メチルアジリジン－２－カルボニル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５ｍｇ、１５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４３Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５９５．３４；実測値５９５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．００－４．４２（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑｄ，Ｊ＝８．８８，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．６４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８５－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000397
２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６５０ｍｇ、８４０μｍｏｌ、１当量）及びヨードメタン（５７μＬ、９２０μｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４０μＬ、２．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２時間後、反応物を濾過し、その後、逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５ＮＨ３Ｈ２Ｏ、１０Ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、その後、逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、１０Ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）による第２の精製を行い、２－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５７ｍｇ、１０％収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，１７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．４７（ｍ，７Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．８７－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４５Ｎ８Ｏに対する計算値：５８１．３７；実測値５８１．３。
実施例１８６－２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000398
２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、３５２．９０μｍｏｌ、１当量）のアセトン（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７３．９６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、５当量）及びＡｃＯＨ（４．２４ｍｇ、７０．５８μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。４時間後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（５５→７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－イル）メチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８．７６ｍｇ、１３．９６μｍｏｌ、３．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４９Ｎ８Ｏに対する計算値：６０９．４０実測値６０９．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８３－３．４２（ｍ，６Ｈ），３．２６－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，５．５Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，６Ｈ）。
実施例１８７－２－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023505100000399
工程１：（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の合成
０℃で、（Ｒ）－３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５５ｇ、２６９．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）の懸濁液に、ベンズアルデヒド（５７．１６ｇ、５３８．６３ｍｍｏｌ、２当量）及びＮＥｔ３（８１．７５ｇ、８０７．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた懸濁液をゆっくりと、室温まで温めた。１時間後、反応物を０℃まで冷却してＮａＢＨ４（３０．５７ｇ、８０７．９４ｍｍｏｌ、３当量）を少量ずつ添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈して、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を０．１Ｍ ＮａＯＨ（１１００ｍＬ）で希釈して、ＭＴＢＥで洗浄した（２×３００ｍＬ）。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５～６まで酸性化し、クロロホルムで抽出した（４×６００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６６ｇ、８３％収率）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：メチル（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４８ｇ、１６３．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）及びトルエン（１６０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、８１．５４ｍＬ、１当量）を添加した。１時間後、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、８１．５４ｍＬ、１当量）を添加した。さらに１時間後、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、２４．４６ｍＬ、０．３当量）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１５．５ｇ、２８％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．１９（ｍ，５Ｈ），５．４８－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：メチル（Ｒ）－２－アミノ－３－（ベンジルアミノ）プロパノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１５．５ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（２５１．３２ｍＬ、２０当量）を添加し、反応物を室温まで温めた。２時間後、混合物を減圧下にて濃縮して、メチル（Ｒ）－２－アミノ－３－（ベンジルアミノ）プロパノエート（１３ｇ、９２％収率）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，１Ｈ）。
工程４：メチル（Ｒ）－１－ベンジルイミダゾリジン－４－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－２－アミノ－３－（ベンジルアミノ）プロパノエート（２．５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（８００．２０ｍｇ、２６．６７ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｇＳＯ４（４．２８ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．６９ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ，３当量）、及びＮＥｔ３（４．５０ｇ、４４．４６ｍｍｏｌ、６．１９ｍＬ、５当量）を添加した。２４時間後、混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁して濾過し、濃縮してメチル（Ｒ）－１－ベンジルイミダゾリジン－４－カルボキシレート（４．４ｇ、粗）を黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程５：メチル（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７．０４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．９０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６９ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、２当量）、及び、メチル（Ｒ）－１－ベンジルイミダゾリジン－４－カルボキシレート（４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－カルボキシレート（４．６ｇ、４２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５－７．１６（ｍ，２０Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
工程６：（（Ｒ）－３－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン－１－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－カルボキシレート（３．６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．６９ｇ、１１５．１１ｍｍｏｌ、４．６６ｍＬ、１７当量）溶液に、ＬｉＢＨ４（２Ｍ、１６．５０ｍＬ、４．８７当量）を添加して、反応物を１０℃まで温めた。３時間後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×９ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（（Ｒ）－３－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン－１－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（２．３３ｇ、６７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．０５（ｍ，１３Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
工程７：（（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）メチルメタンスルホネートの合成
０℃で、（（Ｒ）－３－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン－１－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（３．７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（２．２３ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ、３当量）を添加し、続いて、ＭｓＣｌ（１．６８ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、２当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液を滴加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（４．４１ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程８：２－（（Ｓ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリルの合成
（（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（４．２７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（４２．７ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（７１９．４５ｍｇ、１４．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加して、混合物を５０℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、及び減圧下にて。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２－（（Ｓ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（２．０１ｇ、５３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，９Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程９：２－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリルの合成
２－（（Ｓ）－１－ベンジル－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（１．７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．１３ｇ、１０％純度）を添加した。混合物をＨ２下（３４４ｋＰａ（５０Ｐｓｉ））で撹拌した後、５０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過してメタノールで洗浄し（２×１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（１６４ｍｇ、１０．７２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４ＯＮａに対する計算値：４４５．２０；実測値４４５．０。
工程１０：２－（（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリルの合成
（Ｓ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３４７．１１ｍｇ、３２３．４６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．６１ｍｇ、６４６．９１μｍｏｌ、２当量）及び２－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（１６４ｍｇ、３８８．１５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（１１８ｍｇ、４２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ５３Ｎ８Ｏ２に対する計算値：８０９．４２；実測値８０９．４。
工程１１：２－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリルの合成
０℃で、２－（（Ｓ）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（７０ｍｇ、８６．５３μｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（０．３５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３９４．６３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。３０分後、反応物を室温まで温めてＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×７ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミダゾリジン－４－イル）アセトニトリル（２２．４１ｍｇ、４６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ２に対する計算値：５６７．３１；実測値５６７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．６２－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１８８～２１６－例示化合物の合成
化合物についての下表を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて調製した。
Figure 2023505100000400
Figure 2023505100000401
Figure 2023505100000402
Figure 2023505100000403
Figure 2023505100000404
Figure 2023505100000405
Figure 2023505100000406
Figure 2023505100000407
実施例２１９－Ｒａｓタンパク質の本発明の化合物との架橋による、コンジュゲートの形成
プロトコル： Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ（ＧＤＰ）架橋アッセイ
注： 以下のプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ（ＧＤＰ）に対する手順を概略するものの、当業者は他のＲａｓタンパク質で置き換えることができ、また、ＧＤＰを非加水分解型ＧＴＰ類似体で置き換えて、ＧＴＰ結合Ｒａｓタンパク質を研究することができるであろう。
ＧＤＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｄ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓ、及びＧＤＰ－ロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓを、Ｋ－Ｒａｓアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４で、１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、及び１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で５０μＭに調整した。各タンパク質溶液の５μＬのアリコートを、４０μＬのアッセイ緩衝液を含有する９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに添加した。初期の化合物ストックをＤＭＳＯ中で、その最終アッセイ濃度の１００倍で調製した。次に、化合物を、Ｋ－Ｒａｓアッセイ緩衝液に１０倍に希釈して、最終濃度の１０倍にした。希釈した各化合物溶液の５μＬアリコートを、９６ウェルマイクロプレートの各タンパク質溶液に添加し、反応を開始させた後、室温で処理を進めた。化合物の典型的な最終濃度は２、１０、及び２５μＭであった。各時点において、反応物をすぐに分析するか、または、５μＬの５％ギ酸溶液でクエンチし、分析するまで４℃で維持した。典型的なアッセイエンドポイントは、１及び２４時間であった。
データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ ＴＯＦ質量分析計で行った。反応完了物をＣ４逆相カラムに注入して、緩衝液成分からタンパク質を分離した後で、質量分析計に入れた。移動相の中のアセトニトリル画分を増加させることで、カラムからタンパク質を溶出させ、質量分析器に直接供給した。生データの初期分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍソフトウェアで行い、１Ｄａの質量工程を含む、最大エントロピーアルゴリズムによる複数のタンパク質荷電状態のデコンボリューションで構成された。全てのデコンボリューションされたタンパク質塊の高さは、さらなるデータ分析のためにエクスポートされた。次に、Ｋ－Ｒａｓタンパク質ピーク高さの合計割合に対する共有結合修飾されたＫ－Ｒａｓ種のピーク高さを計算することにより、各タンパク質の修飾率を測定した。
相当する手順を他のＲａｓタンパク質で行い、表４及び５で確認される結果をもたらした。
Figure 2023505100000408
Figure 2023505100000409
Figure 2023505100000410
Figure 2023505100000411
Figure 2023505100000412
Figure 2023505100000413
Figure 2023505100000414
Figure 2023505100000415
Figure 2023505100000416
Figure 2023505100000417
Figure 2023505100000418
Figure 2023505100000419
Figure 2023505100000420
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実施例２２０－表２ｆにおける例示化合物、及び他の例示化合物の合成
表２ｆの化合物は、中間体１～４１（及び、類似中間体）などのカルボン酸、ならびに、化合物１に類似するアミンを使用して、反応スキーム１に従い調製することができる。いくつかの中間体は、脱保護可能な生成物を得ることができる。脱保護法は当技術分野において既知であり、そのうちのいくつかを後述する。
中間体１、２、５、６、９、１０、１３、１４、２３、及び２４を、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、スルフィンアミドを含有する生成物をもたらすことができる。スルフィンアミドを、酸性条件下（例えば、０℃で、ＴＨＦ中のＨＩ）で取り除くことができる。
中間体７及び８を、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、トリチル基を含有する生成物をもたらすことができる。トリチル基を酸性条件下（例えば、ＴＦＡ）で取り除くことができる。
中間体１９、２０、２１、２２、２７、及び２８を、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、ベンジル基を含有する生成物をもたらすことができる。ベンジル基を水素化分解条件下（例えば、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下におけるＨ２）で取り除くことができる。
中間体２５及び２６を、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、パラ－メトキシベンジル基を含有する生成物をもたらすことができる。パラ－メトキシベンジル基を、酸化条件下で取り除くことができる。
中間体２９を、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、Ｃｂｚ基を含有する生成物をもたらすことができる。Ｃｂｚ基を水素化分解条件下（例えば、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下におけるＨ２）で取り除くことができる。
中間体３２及び３３を、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、ＴＢＤＰＳ基を含有する生成物をもたらすことができる。ＴＢＤＰＳ基は、ＴＢＡＦを使用して取り除くことができる。
使用可能な中間体は、他の中間体から誘導することができる。例えば、中間体１９、２０、２１、及び２２はそれぞれ、中間体１５、１６、１７、及び１８から誘導することができる。中間体１９、２０、２１、及び２２は、反応スキーム１において、化合物１と類似のアミンと反応させて、ベンズヒドリル基を含有する生成物をもたらすことができる。ベンズヒドリル基は、水素化分解条件下、または酸性条件下で取り除くことができる。
本実施例において上述したものと同様の方法で、当業者は、本明細書で開示する他の化合物の相当するアミン位置において、中間体１～４１を組み込み、適切に脱保護して、本発明の化合物に達することができる。
当業者は、単に通例の実験を使用して、本明細書に記載される本発明に従った特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、前述の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。さらに、本開示は、本明細書の詳細な説明と共に説明されてきたが、前述の記載は例示を目的としており、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されるものと理解されるべきである。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (34)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物：
    Ａ－Ｌ－Ｂ
    式Ｉ
    ［式中、ＡはＲａｓ結合部分であり、
    Ｌはリンカーであり、
    Ｂは選択性架橋基である］
    またはその薬学的に許容される塩であり、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩が、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、前記サンプル中の前記Ｒａｓタンパク質の少なくとも２０％が前記化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記サンプル中の前記Ｒａｓタンパク質が変異体Ｒａｓタンパク質である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒａｓ結合部分がＫ－Ｒａｓ結合部分であり、前記サンプル中の前記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓタンパク質である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が、前記Ｋ－Ｒａｓタンパク質のＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基と相互作用する、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｋ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの前記残基が、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ（配列番号１）のＶ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｇ１０、Ａ１１、Ｄ１２、Ｋ１６、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｓ６５、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｆ７８、Ｉ９２、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３に対応するＫ－Ｒａｓタンパク質の残基である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が、式ＩＩ～Ｖのうちのいずれか１つの構造である、請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩの構造である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000458
    ［式中、ｍは０、１、２、または３であり、
    Ｗ１はＮまたはＣであり、Ｃは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに任意に結合しており、
    各Ｒ１は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである］。
  8. 前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＩＩの構造である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000459
    ［式中、ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
    Figure 2023505100000460
    は単結合または二重結合を表し、
    ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は水素であるか、または、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、
    Ｖは、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、またはＮＲ５ａＲ５ｂであり、
    各Ｒ３は独立して、
    Figure 2023505100000461
    、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
    Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しており、
    Ｒ４は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    各Ｒ５は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、かつ、
    各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいは、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
    ただし、Ｒ’が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合しておらず、かつ、
    さらにただし、Ｒ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合している場合、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレン架橋、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して、前記リンカーに結合していない］。
  9. 前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式ＩＶの構造である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000462
    ［式中、ｏは０、１、または２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
    各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキル架橋またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
    Ｒ７及びＲ８は独立して、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである］。
  10. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記Ｋ－Ｒａｓ結合部分が式Ｖの構造である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000463
    ［式中、ｐは０、１、２、または３であり、
    Ｗ４はＮＨまたはＯであり、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    各Ｒ１０は独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、または、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋もしくはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン架橋を介して前記リンカーに結合しており、かつ、
    Ｒ１１は、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである］。
  12. 前記リンカーが、Ａの最も近い原子から、約０．５～約１．１ｎｍ（約５～約１１オングストローム）の位置に、Ｂの反応性原子を配置する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記リンカーが式ＶＩの構造である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２
    式ＶＩ
    ［式中、Ａ１は、前記リンカーと前記Ｒａｓ結合部分との間の結合であり、
    Ａ２は、前記選択性架橋基と前記リンカーとの間の結合であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され、ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
    Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆはそれぞれ独立して、０または１であり、かつ、
    Ｄは、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意に置換されたＣ６－１２アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または、任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ａ－（Ｃ１）ｂ－（Ｂ２）ｃ－を－（Ｂ３）ｄ－（Ｃ２）ｅ－（Ｂ４）ｆ－Ａ２に結合させる化学結合である］。
  14. 前記リンカーが、３～８員のヘテロシクリル基を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記リンカーが非環式である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記選択性架橋基が、Ｃ－Ｏ結合形成選択性架橋基である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 式ＸＸＩＶの構造を有する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000464
    ［式中、Ｒ３１は存在しないか、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、
    Ｒ５６はＣＨ３またはＣｌであり、
    Ｒｚは水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒｘは独立して、水素、ＣＯ２ＣＨ３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、かつ、
    Ｚ’’’はＮまたはＯである］。
  18. 式ＸＩＩＩの構造を有する、請求項１６または１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000465
    ［式中、Ｒ３１は水素、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である］。
  19. 式ＸＸまたはＸＸＩの構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000466
    ［式中、ＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｚ’はＣ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
    ｑは０、１、または２であり、
    ｘは０、１、２、または３であり、
    各ＲＸは独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＣＯ２Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    各Ｒｙは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    各Ｒ４８は独立して、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであるか、あるいは、
    Ｒ４９は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    Ｒ５０は水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５１は水素、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５４は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ、
    Ｒ５５は水素、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである］。
  20. 式ＸＸＩＩまたは式ＸＸＩＩＩの構造を有する、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023505100000467
    ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシである］。
  21. 表２ｂの実施例６３～９５のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 表２ｃの実施例９６～１０４のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 表２ｄの実施例１０５～１８０のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 表２ｅの実施例１８１～２１６のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 表２ｆの実施例２１７～３００のいずれか１つに記載の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  27. 選択性架橋基に共有結合したＲａｓタンパク質を含むコンジュゲートまたはその塩であって、前記選択性架橋基が、リンカーを介してＲａｓ結合部分に結合し、前記選択性架橋基が、カルボジイミド、アミノオキサゾリン、クロロエチル尿素、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールである、前記コンジュゲートまたはその塩。
  28. コンジュゲートの作製方法であって、Ｒａｓタンパク質を、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２６に記載の医薬組成物と、前記化合物を前記Ｒａｓタンパク質と共有的に反応させるのに十分な条件下で、接触させることを含む、前記方法。
  29. 請求項２８に記載の方法により作製したコンジュゲート。
  30. がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  31. Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  32. 細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、前記方法が、前記細胞を、有効量の、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２６に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  33. 前記細胞ががん細胞である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記方法が、追加の抗がん治療法を施すことをさらに含む、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の方法または使用。
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