UA119971C2 - Інгібітори g12c kras - Google Patents

Інгібітори g12c kras Download PDF

Info

Publication number
UA119971C2
UA119971C2 UAA201605067A UAA201605067A UA119971C2 UA 119971 C2 UA119971 C2 UA 119971C2 UA A201605067 A UAA201605067 A UA A201605067A UA A201605067 A UAA201605067 A UA A201605067A UA 119971 C2 UA119971 C2 UA 119971C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
chloro
quinazolin
compound
still
Prior art date
Application number
UAA201605067A
Other languages
English (en)
Inventor
Ляньшен Лі
Ляньшен Ли
Цзюнь Фен
Цзюнь Фэн
Тао У
Пінда Жень
Пинда Жень
І Лю
И Лю
Юань Лю
Юнь Олівер Лун
Юнь Оливер Лун
Original Assignee
Араксіс Фарма Ллк
Араксис Фарма Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from TW103135318A external-priority patent/TWI659021B/zh
Application filed by Араксіс Фарма Ллк, Араксис Фарма Ллк filed Critical Араксіс Фарма Ллк
Publication of UA119971C2 publication Critical patent/UA119971C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Передбачені сполуки з активністю інгібіторів О12С-мутантного білка KRAS. Сполуки характеризуються наступною структурою (І): або їхні фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери, де R1, R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, Χ, Υ, Ζ і Е є такими, як визначено в даному документі. Також передбачені способи, пов'язані з одержанням і застосуванням таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способи модуляції активності О12С-мутантного білка KRAS для лікування розладів, таких як рак.

Description

(56) МАБАМОВИ Т5ИВАКІ ЕТ АЇ, "Недисіоп ої теїавіавів, сеї іпмавзіоп, апа аднезіоп іп тоиве озівєозагсота бу УМ529/0МО0-5920- іпаисейа ріоскКаде ої Ше Наз/мМЕК/ЕНК апа
Вав/РІЗК/АКІ раїпумау", ТОХІСОГ ОС АМО
АРРНЕО РНАКМАСОЇ ОС, АСАЮЕМІС
РАЕБ5, АМ5ТЕВОАМ, МІ, мої. 259, по. 3, 25
Уапицагу 2012 (2012-01-25), радев 402 - А1О0
Ши В 'ЕТ АГ, "Роудопашт супопета Іесіїп іпаисев титгіпе Пргозагсота 1 929 сеї ароріозіз апа ашорпаду міа Біоскіпд Навз-Наї апа РІЗК-АКІ зідпаїїпо рагуауз",
ВІОСНІМІЕ, МАББОМ, РАВІЄ, ЕВ, мої. 92, по. 12, 1 Оесетбрег 2010 (2010-12-01), радев5 1934 - 1938
ЗТЕРНАМЕ РЕОЕВО5СО ЕТ АГ, "Зупіпевів апа емаІнайоп ої ароріовів іпадисіоп ої
Шієпоругітіаіпе сотройпавз оп КВА5 апа
ВВАЕ тшаїгеа соогесіа! сапсег сеї! Іпев",
ВІООВСОАМІС 8. МЕПІСІМАЇ. СНЕМІЗТАМ, мо!. 20, по. 22, 1 Мометрег 2012 (2012-11- 01), радез 6724 - 6731
КЕТІ У ЕТ АГ, "ЗЇММТНЕ5І5 ОБГ ІБОМЕНІС
З-РІРЕВІСІММІ. АМО 3-РУХАВОГІОЇІММІ.
ВЕМ2О пої 5,6 3/4 СУСІ ОНЕРТА пої 1,2-8 3/А РУВІСІМЕ5: БО РОМАМІСО
ОЕВІМАТІМЕ5 АБ ІМНІВІТОН5 А5 ВА5
РАЕММІГАТІОМ", ВІООВСОИАМІС 8
МЕПІСІМАЇ!. СНЕМІЗТАХУ, РЕВНСАМОМ, СВ, мо. 6, по. 6, 1 хапцагу 1998 (1998-01-01), радез 673 - 686 (54) ІНГІБІТОРИ 012С ККА5З (57) Реферат:
Передбачені сполуки з активністю інгібіторів О12С-мутантного білка КААб5. Сполуки характеризуються наступною структурою (1): «ЗВ у й збе щЩКУ й о йо -к Кай ще Ж ях с В т і щез к І Елен кан
В хр ож дів (їх або їхні фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери, де В"', Вга, ІНча,
ВЗЬ, да, В, СИ, (2,11, 12, ти, те, А, В, МУ, Х, У, 7 і Е є такими, як визначено в даному документі.
Також передбачені способи, пов'язані з одержанням і застосуванням таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способи модуляції активності 012С- мутантного білка КВА5 для лікування розладів, таких як рак.
Передумови винаходу
Галузь техніки
Даний винахід загалом відноситься до нових сполук та способів їх одержання застосування як терапевтичних або профілактичних засобів, наприклад для лікування раку.
Опис існуючого рівня техніки
ЕА5 являє собою групу тісно пов'язаних між собою мономерних глобулярних білків із 189 амінокислот (молекулярна маса 21 кДа), які зв'язані з плазматичною мембраною та які зв'язують або СОР, або СТР. КАЗ діє як молекулярний перемикач. Якщо КАБ містить зв'язаний
СОР, то він перебуває у стані спокою або у вимкненому стані та є «неактивним». У відповідь на піддання клітини впливу визначених стимулів, що прискорюють ріст, в КА5 індукується заміна його зв'язаного СОР на СТР. Із зв'язаним СТР КА5 є «увімкненим» і здатний взаємодіяти з іншими білками та активувати їх (його «нижчі мішені»). Білок КА5 власне характеризується дуже низькою притаманною йому здатністю до гідролізу СТР назад до СОР з переходом, таким чином, у вимкнений стан. Вимкнення КАЗ потребує зовнішніх білків, які називають активуючими
СТР-азу білками (САР), котрі взаємодіють з КАЗ і значно підсилюють перетворення СТР у СОР.
Будь-яка мутація в КАБ, яка впливає на його здатність взаємодіяти з САР або перетворювати
СТР назад у СОР, буде призводити до тривалої активації білка і внаслідок цього до тривалого сигналу для клітини, який вказує їй продовжувати ріст і ділення. Оскільки дані сигнали призводять до росту і ділення клітин, занадто активна передача сигналу із залученням КА5 може зрештою призвести до раку.
У структурному плані білки КАБ містять С-домен, який відповідає за ферментативну активність КА5, зв'язування гуанінових нуклеотидів і гідроліз (реакція за участі зТР-ази). Він також містить С-кінцеве подовження, відоме як СААХ-бокс, яке може бути піддано модифікації після трансляції та відповідає за орієнтування білка по відношенню до мембрани. Розмір с- домена становить приблизно 21-25 кДа, і він містить зв'язувальну фосфат петлю (Р-петлю). Р- петля являє собою «карман», де нуклеотиди зв'язуються з білком, і вона являє собою жорстку частину домену з консервативними амінокислотними залишками, які важливі для зв'язування нуклеотидів і гідролізу (гліцин 12, треонін 26 і лізин 16). з-домен також містить так звані ділянки
Зм/йсСп І (залишки 30-40) і Зм/йсп ІІ (залишки 60-76), обидві з яких являють собою динамічні
Зо частини білка, які часто представлені у вигляді механізму «з пружиною» через їхню здатність переключатися між станом спокою та навантаженим станом. Ключовою взаємодією є утворення водневих зв'язків треоніном-35 і глицином-60 з у-фосфатом СТР, які підтримують ділянки ЗУм/йЙсСп 1 ї Бм/йспй 2 відповідно до їхньої активної конформації. Після гідролізу СТР і вивільнення фосфату, дані дві ділянки повертаються до неактивної ЗОР-конформації.
Найбільш значущими представниками підродини КА5 є НАА5, КАА5 і МАА5, здебільшого через залучення до багатьох типів раку. Однак існує безліч інших представників, у тому числі
РІВА5І1; СІВА52; ОІВАБЗ; ЕВА5; СЕМ; МАА5Б; МКІВАБІ1; МКІВАБЗ2; МААБ; ВАГА; ВАГ В; ВАРТА;
ВАРІВ; ВАР2А; ВАР2В; ВАР2С; ВАБОТ; ВАБО2; ВАБІ ОА; БАБІ ТОВ; ВАБІ11А; ВАБІ 118;
ВАБІ 12; ВЕМІ1; ВЕМ2; ВЕНИ; ВЕНИ; ВВА; ВВАЗ і ВВАБ2.
Мутації у будь-яких з трьох основних ізоформ генів КАЗ (НКА5, МЕКА5 або ККАФ5) є одними з найпоширеніших явищ при онкогенезі у людини. Виявили, що приблизно 3095 усіх пухлин людини містять певну мутацію в генах КАБ. Варте уваги те, що мутації ККА5 виявляють в 25- 3095 пухлин. Для порівняння швидкості онкогенної мутації, що відбувається у представників родини МКАФ5 і НКАФ, є значно більш низькими (895 і 395 відповідно). Найбільш поширені мутації
ККАЗ знайдені у залишку 12 і 213 в Р-петлі та у залишку 061. б12С являє собою часту мутацію гена КЕАЗ (гліцин-12 на цистеїн). Дана мутація була виявлена приблизно в 1395 випадків раку, приблизно у 4395 випадків раку легені і майже у 100965
МУН-асоційованого поліпозу (спадковий синдром раку товстої кишки). Однак цілеспрямований вплив на даний ген малими молекулами являє собою першочергову проблему.
Відповідно, у той час як в даній галузі досягли прогресу, в рівні техніки залишається потреба в поліпшених сполуках і способах лікування раку, наприклад, шляхом інгібування ККА5, НЕКА5 або МЕА5. Даний винахід задовольняє дану потребу і забезпечує додаткові супутні переваги.
Короткий опис винаходу
Коротко, в даному винаході передбачені сполуки, в тому числі їхні стереоізомери, фармацевтично прийнятні солі, таутомери і проліки, які здатні модулювати 512С-мутантний білок ККА5, НКА5 та/або МКА5. В певних випадках сполуки діють як електрофіли, які здатні утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в положенні 12 с512С-мутантного білка
КЕА5, НКА5 або МЕА5. Також передбачені способи застосування таких сполук для лікування різних захворювань або станів, таких як рак. бо В одному варіанті здійснення передбачені сполуки з наступною структурою (1):
вза в в І" Е в! ке
У М. 1 ве хори Яртпь
Ве УМ рога (1), або їхні фармацевтично прийнятні солі, таутомери, стереоізомери або проліки, де ЕК, Не,
За, ВЗ, ла, ді, СИ, 2,11, 12, т", те, А, В, МУ, Х, М, 7 і Е є такими, як визначено в даному документі. В різних інших варіантах здійснення також передбачені фармацевтичні композиції, що містять одну або більше з вищезгаданих сполук структури (І) і фармацевтично прийнятний носій.
В інших варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб лікування раку, при цьому спосіб включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить будь-яку одну або більше сполук структури (1).
Інші передбачені способи включають спосіб регулювання активності 512С-мутантного білка
КЕА5, НЕАЗ або МКА5, при цьому спосіб включає приведення С12С-мутантного білка ККА5,
НЕА5З або МЕАЗ в реакцію з будь-якою сполукою структури (І). В інших варіантах здійснення також передбачений спосіб інгібування проліферації клітинної популяції, при цьому спосіб включає приведення клітинної популяції в контакт з будь-якою сполукою структури (1).
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу лікування розладу, опосередкованого С12С-мутацією ККА5, НКА5 або МКАФБ, у суб'єкта, що потребує цього, при цьому спосіб включає: визначення наявності у суб'єкта С12С-мутації в ККА5, НКАЗ або МЕА5; і при визначенні у суб'єкта наявності (12С-мутації в ККА5, НКА5З або МКА5 введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить будь-яку одну або більше сполук структури (1).
У ще декількох варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу одержання міченого 312С-мутантного білка ККА5, НКА5 або МКАФ, при цьому спосіб включає приведення с12б-мутанта ККА5, НКАЗ або МКАЗ в реакцію із сполукою структури (І) з одержанням у результатіміченого 512С-білка ККА5, НКА5 або МКАЗ.
Ці та інші аспекти даного винаходу будуть очевидними з посиланням на наступний докладний опис.
Короткий опис графічних матеріалів
Зо На фігурах ідентичні номери для посилань вказують подібні елементи. Розміри і відносні положення елементів на фігурах необов'язково накреслені в масштабі і деякі з даних елементів довільно збільшені й розташовані для поліпшення читання фігури. Крім того, конкретні контури зображених елементів не призначені для передачі будь-якої інформації, що стосується дійсного контуру конкретних елементів, а були вибрані лише для полегшення розпізнавання на фігурах.
На фіг. 1 показана ферментативна активність КАБ.
На фіг. 2 зображений шлях передачі сигналу для КАБ.
На фіг. З показані деякі поширені онкогени, відповідний до них тип пухлини і значення частоти накопичення мутацій (усі пухлини).
Докладний опис
В наступному описі визначені конкретні деталі, викладені з метою забезпечення повного розуміння різних варіантів здійснення даного винаходу. Однак спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що даний винахід може бути здійснено на практиці без цих деталей.
Якщо контекст не потребує іншого, у всьому даному описі й формулі винаходу слово «містити» та його варіанти, наприклад, «містить» і «що містить», повинні тлумачитися у відкритому сенсі, що є включаючим, тобто як «включаючи без обмеження».
В усьому даному описі посилання на «один варіант здійснення» або «варіант здійснення» означає, що конкретні властивість, структура або характеристика, описані по відношенню до варіанта здійснення, включені щонайменше в один варіант здійснення даного винаходу. Таким чином, всі випадки появи фраз «в одному варіанті здійснення» або «у варіанті здійснення» в різних місцях по всьому даному опису необов'язково відносяться до того ж варіанту здійснення.
Більше того, конкретні властивості, структури або характеристики можуть бути об'єднані будь- яким придатним способом в один або більше варіантів здійснення.
Якщо не вказано інше, в контексті даного документа всі технічні та наукові терміни мають таке ж значення, яке зазвичай розуміє спеціаліст в даній галузі, до якої відноситься даний винахід. Застосовна в описі і формулі винаходу форма однини включає посилання на множину, якщо в контексті конкретно не вказано інше.
«Амідиніл» відноситься до радикала форми -(С-МНайМАьНе, де кожний з Ка, Вь і Ке незалежно являє собою Н або С.:-Свалкіл. «Аміно» відноситься до радикала -МН». «Амінілсульфон» відноситься до радикала -5(0)2МН». «Карбокси» або «карбоксил» відноситься до радикала -СО2Н. «Ціано» відноситься до радикала -СМ. «Гуанідиніл» відноситься до радикала форми -МАа(С-МАа)МАьВсе, де кожний з Ка, Вь, Ве і Ка незалежно являє собою Н або С.:-Свалкіл. «Гідрокси» або «гідроксил» відноситься до радикала -ОН. «Іміно» відноситься до замісника МН. «Нітро» відноситься до радикала -МО». «Оксо» відноситься до замісника 50. «Тіоксо» відноситься до замісника -5. «Алкіл» відноситься до радикала з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, який є насиченим або ненасиченим (тобто містить один або більше подвійних та/або потрійних зв'язків), має від одного до дванадцяти атомів вуглецю (С1-Сігалкіл)у, переважно від одного до восьми атомів вуглецю (С:і-Свалкіл) або від одного до шести атомів вуглецю (С.:-Свалкіл), і який приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком, наприклад метилу, етилу, н-пропілу, 1-метилетилу (ізо-пропілу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилетилу (трет-бутилу), З-метилгексилу, 2-метилгексилу, етенілу, проп-1-енілу, бут-1- енілу, пент-1-енілу, пента-1,4-діенілу, етинілу, пропінілу, бутинілу, пентинілу, гексинілу тощо.
Алкіл включає алкеніли (один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків) і алкініли (один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків, наприклад етиніл тощо.). «Амідинілалкіл» відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один амідинільний замісник. «Гуанідинілалкіл» відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один гуанідинільний замісник. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкільна, амідинілалкільна та/або гуанідинілалкільна група є необов'язково заміщеною. «Алкілен» або «алкіленовий ланцюг» відноситься до прямого або розгалуженого двовалентного вуглеводневого ланцюга, що зв'язують решту молекули з радикальною групою,
Зо що включає тільки атоми вуглецю і водню, який є насиченим або ненасиченим (тобто, містить один або більше подвійних та/або потрійних зв'язків), і має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, наприклад, метилену, етилену, пропілену, н-бутилену, етенілену, пропенілену, н- бутенілен, пропінілену, н-бутинілену тощо. Алкіленовий ланцюг приєднаний до решти молекули через одинарний або подвійний зв'язок і до радикальної групи через одинарний або подвійний зв'язок. Точки приєднання алкіленового ланцюга до решти молекули і до радикальної групи можуть представляти собою один атом вуглецю або будь-які два атоми вуглецю в ланцюзі.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкіленовий ланцюг необов'язково заміщений. «Алкілциклоалкіл» відноситься до радикала формули -НьНКа, де Кь являє собою циклоалкільний ланцюг, який визначено в даному документі, і Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкілциклоалкільна група є необов'язково заміщеною. «Алкокси» відноситься до радикала формули -ОВа, де Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. «Амідинілалкілокси» відноситься до алкокси-групи, що містить щонайменше один амідинільний замісник на алкільній групі. «Гуанідинілалкілокси» відноситься до алкокси-групи, що містить щонайменше один гуанідинільний замісник на алкільній групі. «Алкілкарбоніламінілалкілокси» відноситься до алкокси-групи, що містить щонайменше один алкілкарбоніламінільний замісник на алкільній групі. «Гетероциклілалкілокси» відноситься до алкокси-групи, що містить щонайменше один гетероциклільний замісник на алкільній групі. «Гетероарилалкілокси» відноситься до алкокси-групи, що містить щонайменше один гетероарильний замісник на алкільній групі. «Амінілалкілокси» відноситься до алкокси-групи, що містить щонайменше один замісник форми -МНаНь, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або Сі-Свалкіл, на алкільній групі. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкокси-, амідинілалкілокси-, гуанідинілалкілокси-, алкілкарбоніламінільна, гетероциклілалкілокси-, гетероарилалкілокси- та/або амінілалкілокси-група є необов'язково заміщеними. «Алкоксіалкіл» відноситься до радикала формули -НЬОНВа, де Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, а Кр являє собою алкіленовий радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкоксіалкільна група є 60 необов'язково заміщеною.
«Алкоксикарбоніл» відноситься до радикала формули -С2(-0)ОНа, де Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкоксикарбонільна група є необов'язково заміщеною. «Арилокси» відноситься до радикала формули -ОВа, де Ка являє собою арильний радикал, який визначено в даному документі. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, арилокси- група є необов'язково заміщеною. «Алкіламініл» відноситься до радикала формули -МНВ»а або -МНРаВа, де кожний Ка незалежно являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. «Галогеналкіламінільна» група являє собою алкіламінільну групу, що містить щонайменше один галогеновий замісник на алкільній групі. «Гідроксилалкіламінільна» група являє собою алкіламінільну групу, що містить щонайменше один гідроксильний замісник на алкільній групі. «Амідинілалкіламінільна» група являє собою алкіламінільну групу, що містить щонайменше один амідинільний замісник на алкільній групі. «Гуанідинілалкіламінільна» група являє собою алкіламінільну групу, що містить щонайменше один гуанідинільний замісник на алкільній групі Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкіламінільна, галогеналкіламінільна, гідроксилалкіламінільна, амідинілалкіламінільна та/або гуанідинілалкіламінільна група є необов'язково заміщеними. «Амінілалкіл» відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один амінільний замісник (-МАаРь, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл). Амінільний замісник може знаходитися на третинному, вторинному або первинному атомі вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, амінілалкільна група є необов'язково заміщеною. «Амінілалкіламініл» відноситься до радикала формули -МНРаРЬ, де Ка являє собою Н або С.1-
Свалкіл, а Кь являє собою амінілалкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, амінілалкіламінільна група є необов'язково заміщеною. «Амінілалкокси» відноситься до радикала формули -ОВаМН», де Ка являє собою алкілен.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, амінілалкокси-група є необов'язково заміщеною. «Алкіламінілалюкокси» відноситься до радикала формули -ОВаМАьЬНе, де Ка являє собою
Ко) алкілен, а кожний з Кь і Кс незалежно являє собою Н або С:-Свалкіл, за умови, що один із Кь або
Вес являє собою Сі-Свалкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкіламінілалкокси- група є необов'язково заміщеною. «Алкілкарбоніламініл» відноситься до радикала формули -МН(С-О)Ва, де Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкілкарбоніламінільна група є необов'язково заміщеною. Алкенілкарбоніламініл являє собою алкілкарбоніламініл, що містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Алкенілкарбоніламінільна група є необов'язково заміщеною. «Алкілкарбоніламінілалкокси» відноситься до радикала формули -ОВЬМН(С-О)Ва, де Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, а Кь являє собою алкілен. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкілкарбоніламінілалкокси-група є необов'язково заміщеною. «Алкіламінілалкіл» відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один алкіламінільний замісник. Алкіламінільний замісник може знаходитися на третинному, вторинному або первинному атомі вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкіламінілалкільна група є необов'язково заміщеною. «Амінілкарбоніл» відноситься до радикала формули -С2(-0О)НаНь, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або алкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, амінілкарбонільна група є необов'язково заміщеною.
БО «Алкіламінілкарбоніл» відноситься до радикала формули -С(-О)МАВавВь, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або алкіл, за умови, що щонайменше один із Ка або Кь являє собою алкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, алкіламінілкарбонільна група є необов'язково заміщеною. «Амінілкарбонілалкіл» відноситься до радикала формули -НеС(-О)МВаВЬь, де кожний з Ра і
Вь незалежно являє собою Н або алкіл, а Кс являє собою алкілен. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, амінілкарбонілалкільна група є необов'язково заміщеною. «Амінілкарбонілциклоалкілалкіл» відноситься до радикала формули -НеС(-О)МАайВь, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або алкіл, а Кс являє собою циклоалкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, амінілкарбонілциклоалкільна група є необов'язково бо заміщеною.
«Арил» відноситься до радикала, що являє собою вуглеводневу кільцеву систему, яка містить водень, від 6 до 18 атомів вуглецю і щонайменше одне ароматичне кільце. У контексті даного винаходу арильний радикал являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовані або місткові кільцеві системи.
Арильні радикали включають без обмеження арильні радикали, одержані з ацеантрилену, аценафтилену, ацефенантрилену, антрацену, азулену, бензолу, хризену, флуорантену, флуорену, аз-індацену, 5-індацену, індану, індену, нафталену, феналену, фенантрену, плеядену, пірену і трифенілену. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, мають на увазі, що термін «арил» або префікс «ар-» (наприклад, в «аралкілі») включає арильні радикали, які є необов'язково заміщеними. «Аралкіл» відноситься до радикала формули -Рь-Кс, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кс являє собою один або більше арильних радикалів, які визначені вище, наприклад, бензил, дифенілметил тощо. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, аралкільна група є необов'язково заміщеною. «Арилалкілокси» відноситься до радикала формули -ОВЬь-Не, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кс являє собою один або більше арильних радикалів, які визначені вище, наприклад, бензил, дифенілметил тощо. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, арилалкілокси-група є необов'язково заміщеною. «Арилалкіламініл» відноситься до радикала формули -М(Ва)Вь-Ке, де Ка являє собою Н або
С:і-Свалкіл, Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кс являє собою один або більше арильних радикалів, які визначені вище, наприклад, бензил, дифенілметил тощо.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, арилалкіламінільна група є необов'язково заміщеною. «Карбоксіалкіл» відноситься до радикала формули -Нь-Нес, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кс являє собою карбокси-групу, яку визначено вище. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, карбоксіалкільна група є необов'язково заміщеною. «Ціаноалкіл» відноситься до радикала формули -Нь-НКсе, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кс являє собою ціано-групу, яку визначено вище. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, ціаноалкільна група є необов'язково заміщеною.
Зо «Циклоалкіл» або «карбоциклічне кільце» відноситься до стабільного неароматичного моноциклічного або поліциклічного вуглеводневого радикала, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, який може включати конденсовані або місткові кільцеві системи, що мають від трьох до п'ятнадцяти атомів вуглецю, переважно мають від трьох до десяти атомів вуглецю, і який є насиченим або ненасиченим і приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком.
Моноциклічні радикали включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Поліциклічні радикали включають, наприклад, адамантил, норборніл, декалініл, 7,7-диметил-біцикло(2.2.1|1гептаніл тощо. «Циклоалкеніл» являє собою циклоалкіл, що містить один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків в кільці. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, циклоалкільна (або циклоалкенільна) група є необов'язково заміщеною. «Ціаноциклоалкіл» відноситься до радикала формули -Нь-ЩКс, де Кь являє собою циклоалкіленовий ланцюг, а Кс являє собою ціано-групу, яка визначена вище. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, ціаноциклоалкільна група є необов'язково заміщеною. «Циклоалкіламінілкарбоніл» відноситься до радикала формули -С(-О)МАаВь, де кожний з
Ва і Кь незалежно являє собою Н або циклоалкіл, за умови, що щонайменше один із Ка або Кь являє собою циклоалкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, циклоалкіламінілкарбонільна група є необов'язково заміщеною. «Циклоалкілалкіл» відноситься до радикала формули -РьКа, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Ка являє собою циклоалкільний радикал, який визначено вище.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, циклоалкілалкільна група є необов'язково заміщеною. «Конденсована» відноситься до будь-якої описаної в даному документі кільцевої структури, яка конденсована з існуючою кільцевою структурою сполук за даним винаходом. Якщо конденсоване кільце являє собою гетероциклільне кільце або гетероарильне кільце, то будь- який атом вуглецю в існуючій кільцевій структурі який стає частиною конденсованого гетероциклільного кільця або конденсованого гетероарильного кільця, заміщується атомом азоту. «Галогено» або «галоген» відноситься до брому, хлору, фтору або йоду. «Галогеналкіл» відноситься до алкільного радикала, який визначено вище, який заміщений 60 одним або більше галогеновими радикалами, які визначені вище, наприклад, трифторметилу,
дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторетилу, 1,2-дифторетилу, 3-бром-2-фторпропілу, 1,2-диброметилу тощо. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, галогеналкільна група є необов'язково заміщеною. «Галогеналкокси» відноситься до радикала формули -ОНа, де Ка являє собою галогеналкільний радикал, який визначено в даному документі, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, галогеналкокси- група є необов'язково заміщеною. «Гетероцикліл» або «гетероциклічне кільце» відноситься до стабільного 3-18-членного неароматичного кільцевого радикала, який включає від двох до дванадцяти атомів вуглецю та від одного до шести гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероциклільний радикал являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовані або місткові кільцеві системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільному радикалі є необов'язково окисненими; атом азоту необов'язково кватернізований; і гетероциклільний радикал є частково або повністю насиченим. Приклади таких гетероциклільних радикалів включають без обмеження діоксоланіл, тієніл/1,З|дитіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, /1-оксо- тіоморфолініл ї 1,1-діоксо-тіоморфолініл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше. «Гетероциклілокси» відноситься до гетероциклільної групи, зв'язаної з рештою молекули через кисневий зв'язок (-0-). «Гетероцикліламініл» відноситься до гетероциклільної групи, зв'язаної з рештою молекулою через азотний зв'язок (-МВа-, де Ка являє собою Н або С.і-Свалкіл). Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероциклільна, гетероциклілокси та/або гетероцикліламінільна група є необов'язково заміщеною. «М-гетероцикліл» відноситься до гетероциклільного радикала, який визначено вище, що містить щонайменше один атом азоту, і де точкою приєднання гетероциклільного радикала до решти молекули є атом азоту в гетероциклільному радикалі. Якщо в даному описі конкретно не
Зо вказано інше, М-гетероциклільна група є необов'язково заміщеною. «Гетероциклілалкіл» відноситься до радикала формули -НьЬНКе, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Ке являє собою гетероциклільний радикал, який вказано вище, і якщо гетероцикліл являє собою гетероцикліл, що містить азот, то гетероцикліл необов'язково приєднаний до алкільного радикала через атом азоту. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероциклілалкільна група є необов'язково заміщеною. «Гетероциклілалкілокси» відноситься до радикала формули -ОВьЬНе, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Ке являє собою гетероциклільний радикал, який визначено вище, і якщо гетероцикліл являє собою гетероцикліл, що містить азот, то гетероцикліл необов'язково приєднаний до алкільного радикала через атом азоту. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероциклілалкілокси-група є необов'язково заміщеною. «Гетероциклілалкіламініл» відноситься до радикала формули -М(Не)НьНе, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Ке являє собою гетероциклільний радикал, який визначено вище, і якщо гетероцикліл являє собою гетероцикліл, що містить азот, то гетероцикліл необов'язково приєднаний до алкільного радикала через атом азоту, Кс являє собою Н або Сі-Свалкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероциклілалкілокси-група є необов'язково заміщеною. «Гетероарил» відноситься до радикала, що являє собою 5-14-ч-ленну кільцеву систему, що містить атоми водню, від одного до тринадцяти атомів вуглецю, від одного до шести гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, і щонайменше одне ароматичне кільце. Для мети даного винаходу гетероарильний радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовані або місткові кільцеві системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероарильному радикалі можуть необов'язково бути окисненими; атом азоту може бути необов'язково кватернізованим. Приклади включають без обмеження азепініл, акридиніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензіндоліл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензої|б1/1,4|діоксепініл, 1,4-бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензотієніл (бензотіофеніл), бензотриазоліл, бензої|4,бі|імідазо|1,2-а|піридиніл, 60 карбазоліл, цинолініл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фураноніл, ізотіазоліл,
імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, ізохіноліл, індолізиніл, ізоксазоліл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 1-оксидопіридиніл, 1-оксидопіримідиніл, 1-оксидопіразиніл, 1-оксидопіридазиніл, 1-феніл-1 Н-піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піроліл, піразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, хінуклідиніл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл і тіофеніл (тобто тієніл). «Гетероарилокси» відноситься до гетероарильної групи, зв'язаної з рештою молекулу через кисневий зв'язок (-0-). «Гетероариламініл» відноситься до гетероарильної групи, зв'язаної з рештою молекули через азотний зв'язок (-МВа-, де Ка являє собою Н або Сі-Свалкіл).
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероарильна, гетероарилокси та/або гетероариламінільна група є необов'язково заміщеною. «М-гетероарил» відноситься до гетероарильного радикала, який визначено вище, що містить щонайменше один атом азоту і де точкою приєднання гетероарильного радикала до решти молекули є атом азоту в гетероарильному радикалі. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, М-гетероарильна група є необов'язково заміщеною. «Гетероарилалкіл» відноситься до радикала формули -ВьВі, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кг являє собою гетероарильний радикал, який визначено вище.
Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероарилалкільна група є необов'язково заміщеною. «Гетероарилалкілокси» відноситься до радикала формули -ОНьЬНе, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кі являє собою гетероарильний радикал, який визначено вище, і якщо гетероарил являє собою гетероцикліл, що містить азот, то гетероцикліл необов'язково приєднаний до алкільного радикала через атом азоту. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероарилалкілокси-група є необов'язково заміщеною. «Гетероарилалкіламініл» відноситься до радикала формули -МАсВьН:, де Кь являє собою алкіленовий ланцюг, який визначено вище, а Кі являє собою гетероарильний радикал, який визначено вище, і якщо гетероарил являє собою гетероцикліл, що містить азот, то гетероцикліл є необов'язково приєднаним до алкільного радикала через атом азоту, і Кс являє собою Н або
Сі-Свалкіл. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гетероарилалкілокси-група є
Зо необов'язково заміщеною. «Гідроксилалкіл» відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один огідроксильний замісник. Замісник -ОН може розташовуватися на первинному, вторинному або третинному атомі вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гідроксилалкільна група є необов'язково заміщеною. «Гідроксилалкіламініл» являє собою алкіламінільну групу, що містить щонайменше один -ОН-замісник, який розташовується на первинному, вторинному або третинному атомі вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, гідроксилалкіламінільна група є необов'язково заміщеною. «Тіоалкіл» відноситься до радикала формули -5Ва, де Ка являє собою алкільний радикал, який визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Якщо в даному описі конкретно не вказано інше, тісалкільна група є необов'язково заміщеною.
В контексті даного документа вираз «заміщений» означає будь-яку із зазначених вище груп (наприклад, алкільну, алкіленову, алкілциклоалкільну, алкокси, амідинілалкілокси, гуанідинілалкілокси, алкілкарбоніламінілалкілокси, гетероциклілалкілокси, гетероарилалкілокси, амінілалкілокси, алкоксіалкільну, алкоксикарбонільну, галогеналкіламінільну, гідроксилалкіламінільну, амідинілалкіламінільну, гуанідинілалкіламінільну, амінілалкільну, амінілалкіламінільну, амінілалкокси, алкіламінілалкокси, арилокси, алкіламінільну, алкілкарбоніламінільну, алкіламінілалкільну, амінілкарбонільну, алкіламінілкарбонільну, алкілкарбоніламінілалкокси, амінілкарбонілалкільну, амінілкарбонілциклоалкілалкільну, тіоалкільну, арильну, аралкільну, арилалкілокси, арилалкіламінільну, карбоксіалкільну, ціаноалкільну, циклоалкільну, циклоалкілокси, циклоалкіламінільну, ціаноциклоалкільну, циклоалкіламінілкарбонільну, циклоалкілалкільну, галогеналкільну, галогеналкокси, гетероциклільну, гетероциклілокси, гетероцикліламінільну, М-гетероциклільну, гетероциклілалкільну, гетероциклілалкілокси, гетероциклілалкіламінільну, гетероарильну, М- гетероарильну, гетероарилалкільну, гетероарилалкілокси, гетероарилалкіламінільну, гідроксилалкіламінільну та/або гідроксилалкільну), де щонайменше один атом водню заміщений зв'язком з атомами, відмінними від водню, такими як без обмеження атом галогену, наприклад,
Е, СІ, Вг ї І атом кисню в таких групах, як гідроксильні групи, алкокси-групи та естерні групи; атом сірки в таких групах, як тіольні групи, тіоалкільні групи, сульфонові групи, сульфонільні групи і сульфоксидні групи; атом азоту в таких групах, як аміни, аміди, алкіламіни, діалкіламіни, ариламіни, алкілариламіни, діариламіни, М-оксиди, іміди й енаміни; атом кремнію в таких бо групах, як триалкілсилільні групи, діалкіларилсилільні групи, алкілдіарилсилільні групи й триарилсилільні групи; а також інші гетероатоми в різних інших групах. «Заміщений» також означає буд-яку із зазначених вище груп, в якій один або більше атомів водню заміщені зв'язком більш високого порядку (наприклад, подвійним або потрійним зв'язком) з таким гетероатомом, як кисень в оксо, карбонільній, карбоксильній і естерній групах та азот в таких групах, як іміни, оксими, гідразони і нітрили. Наприклад, «заміщений» включає будь-яку із зазначених вище груп, в якій один або більше атомів водню заміщені -МАойн, -МАзСб(-О)Вь, -МАзС(/-О)МАРоВи, -МАаС(-О)ОА», -МАЗ5О2Ан, -ОС(-О)МАоАн, -ОНе, -5На, -5ОНа, -50285, -0О502Н5, -5020ОН», -М5О»В і -«502МН»оАь. «Заміщений» також означає будь-яку із зазначених вище груп, в якій один або більше атомів водню заміщені -0(-0)На, -С(-0)0На, -С(-0)МАоАн, -СНа25О»Н», -СН»ЗО2МАОВ». Згадані вище Ко і Кн є однаковими або різними і незалежно являють собою водень, алкіл, алкокси, алкіламініл, тіоалкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, М-гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, М-гетероарил та/або гетероарилалкіл. «Заміщений», крім того, означає будь-яку із зазначених вище груп, в якій один або більше атомів водню заміщені зв'язком з амінільною, ціано, гідроксильною, іміно, нітро, оксо, тіоксо, галогеновою, алкільною, алкокси, алкіламінільною, тіоалкільною, арильною, аралкільною, циклоалкільною, циклоалкілалкільною, галогеналкільною, гетероциклільною, М- гетероциклільною, гетероциклілалкільною, гетероарильною, М-гетероарильною та/або гетероарилалкільною групою. Крім того, кожний з вищезгаданих замісників також може бути необов'язково заміщений одним або більше з вищезазначених замісників. «Електрофіл» або «електрофільний фрагмент» являє собою будь-який фрагмент, здатний реагувати з нуклеофілом (наприклад, фрагмент з неподіленою парою електронів, негативним зарядом, частково негативним зарядом та/або надлишком електронів, наприклад групу -5Н).
Електрофіли, як правило, є бідними на електрони або містять атоми, які бідні на електрони. У визначених варіантах здійснення електрофіл містить позитивний заряд або частково позитивний заряд, має резонансну структуру, яка містить позитивний заряд або частково позитивний заряд, або являє собою фрагмент, в якому делокалізація або поляризація електронів дає у результатіодин або більше атомів, що містять позитивний заряд або частково позитивний заряд. В деяких варіантах здійснення електрофіли містять спряжені подвійні зв'язки, наприклад, с,В-ненасичена карбонільна сполука або а,Д-ненасичена тіокарбонільна сполука.
Зо Вираз «ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість» відноситься до такої кількості сполуки, описаної в даному документі, яка є достатньою для здійснення передбаченого застосування, в тому числі без обмеження лікування захворювання, яке визначено нижче.
Терапевтично ефективна кількість може варіювати в залежності від передбаченого застосування в лікуванні (іп мімо) або суб'єкта та хворобливого стану, що підлягають лікуванню, наприклад, ваги та віку суб'єкта, важкості хворобливого стану, способу введення тощо, які можуть бути легко визначені спеціалістом в даній галузі. Термін також відноситься до дози, яка буде викликати специфічну відповідь у клітинах-мішенях, наприклад зниження адгезії тромбоцитів та/або міграції клітин. Конкретна доза буде варіювати залежно від конкретних вибраних сполук, режиму дозування, якого дотримуються, від того чи вводять їх в комбінації з іншими сполуками, часу введення, тканини, в яку їх вводять, і фізичної системи доставки, в якій вони містяться.
В контексті даного документа «лікування» або «лікувати» відноситься до підходу для одержання позитивних або необхідних результатів відносно захворювання, розладу або медичного стану, в тому числі без обмеження терапевтичної користі та/"або профілактичної користі. Під терапевтичною користю розуміють усунення або зменшення інтенсивності прояву основного розладу, який підлягає лікуванню. Також терапевтичної користі досягають шляхом усунення або зменшення інтенсивності прояву одного або більше з фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним розладом, завдяки чому в суб'єкта спостерігають поліпшення, незважаючи на те, що суб'єкт все ще може бути уражений основним розладом. У визначених варіантах здійснення з метою профілактичної користі композиції вводять суб'єкту з ризиком розвитку конкретного захворювання або суб'єкту, в якого проявляється один або більше з фізіологічних симптомів захворювання, навіть якщо діагноз даного захворювання, можливо, не був встановлений.
В контексті даного документа вираз «терапевтичний ефект» охоплює терапевтичну користь та/або профілактичну користь, які зазначені вище. Профілактичний ефект включає уповільнення або усунення виникнення захворювання або стану, уповільнення або ліквідацію початку прояву симптомів захворювання або стану, зниження швидкості, припинення або обернення прогресування захворювання або стану або будь-якої їхньої комбінації.
В контексті даного документа вираз «спільне введення», «введений в комбінації з» та їхні 60 граматичні еквіваленти охоплюють введення двох або більше засобів тварині, в тому числі людям, з тим, щоб і засоби, і/або їхні метаболіти були присутніми в суб'єкта одночасно. Спільне введення включає одночасне введення в окремих композиціях, введення в різні моменти часу в окремих композиціях або введення в композиції, в якій присутні обидва засоби. «Фармацевтично прийнятна сіль» включає як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи. «Фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти» відноситься до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, які не є біологічно або іншим чином небажаними, і які утворені неорганічними кислотами, такими як без обмеження хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, і органічними кислотами, такими як без обмеження оцтова кислота, 2,2-дихлороцтова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, 4-ацетамідобензойна кислота, камфорна кислота, камфор-10-сульфонова кислота, капринова кислота, капронова кислота, каприлова кислота, карбонова кислота, корична кислота, лимонна кислота, цикламова кислота, додецилсульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, етансульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, галактарова кислота, гентизинова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, глутамінова кислота, глутарова кислота, 2-оксо-глутарова кислота, гліцерофосфорна кислота, гліколева кислота, гіпурова кислота, ізомасляна кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, лауринова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, муцинова кислота, нафталін-1,5- дисульфонова кислота, нафталін-2-сульфонова кислота, 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, нікотинова кислота, олеїнова кислота, оротова кислота, щавлева кислота, пальмітинова кислота, памоєва кислота, пропіонова кислота, піроглутамова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, себацинова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, тіоціанова кислота, п-толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, ундециленова кислота тощо. «Фармацевтично прийнятна сіль приєднання основи» відноситься до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот, які не є біологічно або іншим
Зо чином небажаними. Дані солі одержують шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ, включають без обмеження солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо.
Переважними неорганічними солями є солі амонію, натрію, калію, кальцію і магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають без обмеження солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, в тому числі заміщених амінів, що зустрічаються в природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як смоли з групами амонію, ізопропіламину, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, діетаноламіну, етаноламіну, динолу, 2-диметиламіноетанолу, 2-діетиламіноетанолу, дициклогексиламіну, лізину, аргініну, гістидину, кофеїну, прокаїну, гідрабаміну, холіну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, етилендіаміну, глюкозаміну, метилглюкаміну, теоброміну, триетаноламіну, трометаміну, пуринів, піперазину, піперидину, М-етилпіперидину, поліамінові смоли тощо. Особливо переважними органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн.
Терміни «антагоніст» та «інгібітор» використовують взаємозамінно, і вони відносяться до сполуки, що має здатність інгібувати біологічну функцію білка-мішені, шляхом інгібування або активності, або експресії білка, такого як 5120 ККА5, НКА5 або МЕА5. Відповідно, терміни «антагоніст» та «інгібітори» визначені в контексті біологічної ролі білка-мішені. Незважаючи на те, що переважні в даному документі антагоністи специфічно взаємодіють (наприклад, зв'язуються) з мішенню, сполуки, що інгібують біологічну активність білка-мішені шляхом взаємодії з іншими представниками шляху передачі сигналу, представником якого є білок- мішень, також конкретно включені в дане визначення. Переважна біологічна активність, що інгібується антагоністом, пов'язана з розвитком, ростом або розповсюдженням пухлини.
В контексті даного документа термін «агоніст» відноситься до сполуки, що має здатність викликати або підвищувати біологічну функцію білка-мішені шляхом інгібування або активності, або експресії білка-мішені. Відповідно, термін «агоніст» визначений в контексті біологічної ролі поліпептиду-мішені. Незважаючи на те, що переважні в даному документі агоністи специфічно взаємодіють (наприклад, зв'язуються) з мішенню, сполуки, які викликають або підвищують біологічну активність поліпептиду-мішені шляхом взаємодії з іншими представниками шляху передачі сигналу, представником якого є поліпептид-мішень, також конкретно включені в дане (516) визначення.
В контексті даного документа «засіб» або «біологічно активний засіб» відноситься до біологічної, фармацевтичної або хімічної сполуки або іншого фрагмента. Необмежувальні приклади включають просту або складну органічну або неорганічну молекулу, пептид, білок, олігонуклеотид, антитіло, похідне антитіла, фрагмент антитіла, похідне вітамінів, вуглевод, токсин або хіміотерапевтичну сполуку. Можуть бути синтезовані різні сполуки, наприклад, малі молекули і олігомери (наприклад, олігопептиди і олігонуклеотиди), та синтетичні органічні сполуки на основі різних головних структур. Крім того, сполуки для скринінгу можна одержати з різних природних джерел, наприклад рослинних або тваринних екстрактів тощо. «Передача сигналу» являє собою процес, під час якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину і усередині клітини з метою викликати внутрішньоклітинну відповідь.
Модулятор шляху передачі сигналу відноситься до сполуки, яка модулює активність одного або більше клітинних білків, що залучені до того ж конкретного шляху передачі сигналу. Модулятор може підсилювати (агоніст) або пригнічувати (антагоніст) активність сигнальної молекули. «Протираковий засіб», «протипухлинний засіб» або «хіміотерапевтичний засіб» відноситься до будь-якого засобу, придатного для лікування неопластичного стану. Один клас протиракових засобів включає хіміотерапевтичні засоби. «Хіміотерапія» означає введення одного або більше хіміотерапевтичних лікарських засобів та/або інших засобів пацієнту, що страждає на рак, різними способами, в тому числі внутрішньовенним, пероральним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, інтравезикальним, підшкірним, трансдермальним, трансбукальним або інгаляційним введенням, або у формі супозиторію.
Термін «проліферація клітин» відноситься до феномену, за допомогою якого змінюється число клітин у результаті ділення. Даний термін також охоплює ріст клітин, за допомогою якого змінюється морфологія клітин (наприклад, збільшення розміру) відповідно до проліферативного сигналу.
Термін «селективне інгібування» або «селективно інгібує» відноситься до здатності засобу, що відноситься до біологічно активного засобу, здебільшого знижувати сигнальну активність мішені у порівнянні з сигнальною активністю поза мішенню, шляхом прямої або опосередкованої взаємодії з мішенню. «Суб'єкт» відноситься до тварини, такої як ссавець, наприклад, людина. Описані в даному
Зо документі способи можуть бути придатними як для лікування людей, так і для застосування у ветеринарії. В деяких варіантах здійснення суб'єктом є ссавець, а в деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина. «Ссавець» включає людей і як одомашнених тварин, таких як лабораторні тварини та свійські тварини (наприклад, кішки, собаки, свині, велика рогата худоба, вівці, кози, коні, кролики), так і тварин, що не є домашніми, таких як дикі тварини тощо. «Променева терапія» означає вплив на суб'єкта з використанням звичайних способів і композицій, відомих практикуючому лікарю, джерел випромінювання, таких як радіонукліди, що випромінюють альфа-частинки (наприклад, радіонукліди актинію і торію), джерел випромінювання з низькою лінійною передачею енергії (ЕТ) (тобто бета-випромінювачі), випромінювачів конверсійних електронів (наприклад, стронцію-89 і самарію-153-ЕОТМР) або випромінювання високої енергії, в тому числі без обмеження рентгенівських променів, гамма- променів і нейтронів. «Протираковий засіб», «протипухлинний засіб» або «хіміотерапевтичний засіб» відноситься до будь-якого засобу, придатному для лікування неопластичного стану. Один клас протиракових засобів включає хіміотерапевтичні засоби. «Хіміотерапія» означає введення одного або більше хіміотерапевтичних лікарських засобів та/або інших засобів пацієнту, що страждає на рак, різними способами, в тому числі внутрішньовенним, пероральним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, інтравезикальним, підшкірним, трансдермальним, трансбукальним або інгаляційним введенням, або у формі супозиторію.
Термін «проліки» призначений для вказання сполуки, яка може бути перетворена у фізіологічних умовах або у результатісольволізу в біологічно активну сполуку, описану в даному документі (наприклад, сполуку структури (І)). Таким чином, термін «проліки» відноситься до попередника біологічно активної сполуки, яка є фармацевтично прийнятною. В деяких аспектах проліки неактивні при їх введенні суб'єкту, але перетворюється іп мімо в активну сполуку, наприклад, шляхом гідролізу. Сполука, що є проліками, часто надає переваги щодо розчинності, тканинної сумісності або відкладеного вивільнення в організмі ссавця (див., наприклад,
Випадага, Н., Оеєвзідп ої Ргодгиде (1985), рр. 7-9, 21-24 (ЕІвемієї, Атвівгдат). Обговорення проліків представлено в Нідиспі, Т., еї аїЇ., «Рго-дгид5 ах Моме! Оеїїмегу Зувбіетв5,» А.С.5.
Зутровішт Зегієб5, Мо!Ї. 14 та у Віогемегвіріе Сагтієтв іп Огид Оезідп, ей. Едмжага В. Носне, 60 Атетгісап Рпаптасецшіїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезв5, 1987, обидва з яких включені в даний документ шляхом посилання в повному обсязі. Також мається на увазі, що термін «проліки» включає будь-які ковалентно зв'язані носії, з яких вивільняється активна сполука іп мімо при введенні суб'єкту-ссавцю таких проліків. Описані в даному документі проліки активної сполуки зазвичай одержують шляхом модифікації функціональних груп, що присутні в активній сполуці, таким чином, щоб дані модифікації розщеплювалися або у результатізвичайної маніпуляції, або іп мімо з одержанням вихідної активної сполуки. Проліки включають сполуки, де гідрокси, аміно або меркапто-група зв'язана з будь-якою групою, яка при введенні суб'єкту-ссавцю проліків активної сполуки, відщеплюється з утворенням вільної гідрокси, вільної аміно або вільної меркапто-групи відповідно. Приклади проліків включають без обмеження ацетатні, форміатні та бензоатні похідні гідрокси-функціональної групи або ацетамідні, формамідні та бензамідні похідні амінної функціональної групи в активній сполуці тощо.
Термін «іп ммо» відноситься до явища, що має місце в організмі суб'єкта.
Винахід, розкритий в даному документі, також призначений для включення всіх фармацевтично прийнятних сполук структури (І), що підлягають міченню ізотопами шляхом заміни одного або більше атомів на атом з відмінною атомною вагою або масовим числом.
Приклади ізотопів, які можуть бути введені в розкриті сполуки, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору та йоду, наприклад, 2Н, УЗН, "С, 190, 140, 19М, М, 150,70, 180, ЗР, вер, 355, 18, 360, 123) та 125| відповідно. Дані мічені радіоактивними ізотопами сполуки можуть бути придатними для полегшення визначення або вимірювання ефективності сполук, представляючи, наприклад, ділянку або механізм дії або афінність зв'язування з фармакологічно важливою ділянкою дії. Певні мічені ізотопами сполуки структури (І), наприклад, сполуки, що включають радіоактивний ізотоп, придатні в дослідженнях розподілення в тканинах лікарського засобу та/або субстрату. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, і вуглець-14, тобто 14б, особливо придатні для даної мети з огляду на простоту їх введення й легкодоступності способів виявлення.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може забезпечувати певні терапевтичні переваги у результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напіввиведення іп мімо або зменшена необхідна доза, і, отже, в деяких випадках є переважним.
Ко) Заміщення позитрон-активними-ізотопами, такими як "С, "РЕ, 150 і ЗМ, може бути корисним в дослідженнях за допомогою позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для оцінки ступеня зайнятості рецептора субстратом. Мічені ізотопами сполуки структури (І), зазвичай, можна одержати за допомогою звичайних методик, відомих спеціалісту в даній галузі, або способів, аналогічних способам, описаним в розділах «Одержання» та «Приклади», які зазначені нижче, з використанням відповідного міченого ізотопами реагенту замість раніше застосовуваного неміченого реагенту.
Винахід, розкритий в даному документі, також призначений для охоплення іп мімо метаболічних продуктів розкритих сполук. Такі продукти, наприклад, можуть бути результатом окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, етерифікації тощо введеної сполуки, перш за все завдяки ферментативним процесам. Відповідно, даний винахід включає сполуки, одержані за допомогою способу, що включає введення сполуки за даним винаходом ссавцю впродовж проміжку часу, достатнього для утворення його метаболічного продуктів. Такі продукти, зазвичай, визначають шляхом введення міченого радіоактивними ізотопами сполуки за даним винаходом у виявлюваній дозі ссавцю, наприклад пацюку, миші, морській свинці, мавпі або людині, із забезпеченням достатнього часу для проходження метаболічних реакцій і виділення їхніх продуктів перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. «Стабільна сполука» і «стабільна структура» призначені для вказання сполуки, яка достатньо стійка, щоб витримати виділення до придатного ступеня чистоти з реакційної суміші та складання в ефективний терапевтичний засіб.
Сольват сполуки за даним винаходом часто одержують за допомогою способів кристалізації. В контексті даного документа термін «сольват» відноситься до агрегату, який містить одну або більше молекул сполуки за даним винаходом з однією або більше молекулами розчинника. В деяких варіантах здійснення розчинник являє собою воду, при цьому сольват являє собою гідрат. Як альтернатива, в інших варіантах здійснення розчинник являє собою органічний розчинник. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді гідрату, в тому числі моногідрату, дигідрату, напівгідрату, півторагідрату, тригідрату, тетрагідрату тощо, а також у відповідних сольватованих формах. В деяких аспектах сполука за даним винаходом являє собою справжній сольват, тоді як в інших випадках сполука за даним винаходом лише зберігає додаткову воду або являє собою суміш води і певного розчинника. 60 «Необов'язковий» або «необов'язково» означає, що описані далі явище або обставини можуть відбуватися або не відбуватися та що опис включає випадки, коли вказані явище або обставина відбуваються, і випадки, в яких вони не відбуваються. Наприклад, «необов'язково заміщений арил» означає, що арильний радикал може бути заміщений або не заміщений і що опис включає і заміщені арильні радикали, і арильні радикали без заміщення. «Фармацевтична композиція» відноситься до складу сполуки за даним винаходом і середовища, загальноприйнятого в даній галузі, для доставки біологічно активної сполуки ссавцям, наприклад, людям. Таке середовище включає всі їхні фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі або наповнювачі. «Фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач» включає без обмеження будь-які допоміжну речовину, носій, наповнювач, речовину, що сприяє ковзанню, підсолоджувач, розріджувач, консервант, барвник/забарвлювальний засіб, підсилювач смаку та запаху, поверхнево-активну речовину, змочувальний засіб, диспергувальний засіб, суспендувальний засіб, стабілізатор, ізотонічний засіб, розчинник або емульгатор, які були схвалені Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США як прийнятні для застосування для людей або свійських тварин.
Сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більше асиметричних центрів і, отже, можуть приводити до утворення енантіомерів, діастереомерів та інших стереоїзомерних форм, які визначені з точки зору абсолютної стереохімії, як (К)- або (5)-, або як (0)- або (І)- для амінокислот. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а також їхні рацемічні й оптично чисті форми. Оптично активні (ж) і (-), (В)- і (5)- або (0)- і ()-ізомери можуть бути одержані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділені з використанням звичайних методик, наприклад хроматографії та Фракційної кристалізації. Звичайні методики одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з придатного оптично чистого попередника або виділення рацемату (або рацемату солі або похідного) з використанням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (НРІ/ С). Якщо описані в даному документі сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії та якщо не вказано інше, мається на увазі, що сполуки включають і Е-, і 2-геометричні ізомери. Подібним чином, всі таутомерні форми також призначені для включення.
Зо Даний винахід включає всі види ротамерів і конформаційно обмежених положень сполуки за даним винаходом. Також включені атропоіїзомери, які являють собою стереоізомери, що виникають через ускладнене обертання навколо свого одинарного зв'язку, де різниця енергій через просторову деформацію або інші фактори створює бар'єр для обертання, який є достатньо високим для забезпечення виділення окремих конфірмаційних ізомерів. Як приклад певні сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді сумішей атропоізомерів або очищених або збагачених щодо присутності одного атропоїзомеру. Необмежувальні приклади сполук, які існують у вигляді атропоізомерів, включають наступні сполуки:
ЕІ хе соня С нет ух Ше хе те
С г С й м к-т щ- у й Ще
Мет, сор зе ше Бе . ! чі ре
НМ. дин ж же ще. дея шин й н р р -Е - ми пФ че АК рапемічна нем я-атроповомер
Ко атроповомер Н
Оу Ого Оки
ГО ГТ ше шк що шк т тк 7 т : і ве ак й - т т ЕЕ зе я ак с ки вс Е с, Е «Я рацемічна В.атрононвамер 5-атроноїзомер , «Стереоізомер» відноситься до сполуки, складеної з тих же атомів, зв'язаних тими ж зв'язками, але що має різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними. Даний винахід передбачає різні стереоізомери та їх суміші і включає «енантіомери», які відносяться до двох стереоізомерів, молекули яких не є сумісними дзеркальними відображеннями одна одної. «Таутомер» відноситься до протонного зсуву від одного атома молекули до іншого атома тієї ж молекули. Даний винахід включає таутомери буд-яких вказаних сполук.
Протокол хімічного найменування і структурні діаграми, що застосовують в даному документі, являють собою модифіковану форму номенклатурної системи І.О.Р.А.С., в якій використовують програмне забезпечення АСО/Мате версії 9.07 та/або програмне забезпечення для назв СпетОгам/ ОПйга версії 11.0.1 (Сатрбгіддебой). Для складних хімічних назв, що застосовують в даному документі, групу замісника, зазвичай, називають перед групою, до якої вона приєднується. Наприклад, циклопропілетил містить етиловий каркас з циклопропіловим замісником. За винятком випадків, описаних нижче, всі зв'язки визначені на хімічних структурних діаграмах в даному документі, окрім всіх зв'язків на деяких атомах вуглецю, котрі, як припускається, зв'язуються з необхідними атомами водню для завершення валентності.
Сполуки
В одному аспекті даний винахід передбачає сполуки, які здатні селективно зв'язуватися з
Сс12б-мутантним білюм ККА5З, НКАЗ або МКАБ та/або модулювати їх. Сполуки можуть модулювати 512С-мутантний білок ККА5, НКА5З або МКА5З шляхом реакції з амінокислотою.
Без обмеження будь-якою теорією автори даного винаходу вважають, що в деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом селективно реагують з 512С-мутантним білком ККА5,
НЕА5 або МЕА5 шляхом утворення ковалентного зв'язку з цистеїном в положенні 12 5120- мутантного білка ККА5, НКА5 або МКА5Б. При зв'язуванні з цистеїном 12 сполуки за даним винаходом можуть блокувати Зм/йсі Ії 512С-мутантних ККА5, НЕАЗ або МКА5 в неактивному стані. Даний неактивний стан може відрізнятися від стану, що спостерігають для СТР- і ЗОрР- зв'язаних ККА5, НКА5 або МКА5Б. Деякі сполуки за даним винаходом також можуть мати можливість порушувати конформацію Зм/йсп І. Деякі сполуки за даним винаходом можуть сприяти зв'язуванню ККА5, НКА5 або МКАЗ з СОР замість СТР і, отже, переводити ККА5Б,
НКАЗ або МКАб в неактивний ЗОР-стан ККА5, НКАБЗ або МКА5Б. Оскільки зв'язування ефекторів з ККА5, НКА5 або МЕАЗ є високочутливим для конформації Зм/йсС І і ІІ, необоротне
Зо зв'язування даних сполук може порушити подальшу передачу сигналу ККА5, НЕКАЗ або МЕАФ5.
Як відзначено вище, в одному варіанті здійснення даного винаходу передбачені сполуки, що мають активність як модулятори 512С-мутантного білка ККА5, НКА5 або МКА5, при цьому сполуки характеризуються наступною структурою (1): дза то да в ре
У М. 1 ве рн
Ве, У рда (1), або їхні фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери, де
А являє собою СЕ, СВ2Ь, МВ" або 5;
В являє собою зв'язок, СЕ! або СВ2с; кожний з 0! і 62 незалежно являє собою М або СН; кожний з М, Х та У незалежно являє собою М, МЕ? або СЕК; 7 являє собою зв'язок, М або СЕ, або 7 являє собою МН, якщо У являє собою СО; т являє собою зв'язок або МЕ; - являє собою зв'язок або алкілен;
АВ' являє собою Н, ціано, галоген, СЕз, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіламініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-
Свалкеніл або Сз-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, гетероарил, арилокси, гетероарилокси або арил; кожний з га, ге ії Б2С незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, С:-Свалкіл, Сі-
Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси, Сз-Свциклоалкіл, гетероарил або арил; у кожному випадку Кг і ЕЗь незалежно являють собою Н, -ОН, -МН»е, -СО2Н, галоген, ціано,
С:-Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або Заг ії З» з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або КЗа являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, Сі-
Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а ВЗе з'єднується з В"? з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку 72 і В"? незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано,
С:-Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або "2 і В» з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або Ка являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, Сі-
Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а Б"? з'єднується з 2» з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку РЕ? незалежно являє собою Н, С.і-Свалкіл або зв'язок 31"; у кожному випадку КУ незалежно являє собою Н, оксо, ціано, ціансалкіл, аміно, амінілалкіл, амінілалкіламініл, амінілкарбоніл, амінілоульфоніл, -СО2МНА2еА?, де кожний з Кг і РЕ? незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл, або Ба і К? з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; алкіламініл, галогеналкіламініл, гідроксилалкіламініл, амідинілалкіл, амідинілалкокси, амідинілалкіламініл, гуанідинілалкіл, гуанідинілалкокси, гуанідинілалкіламініл,
С--Свалкокси, амінілалкокси, алкілкарбоніламінілалкокси, С-Свалкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, гетероцикліламініл, гетероциклілалкіламініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкілокси, гетероариламініл, гетероарилалкіламініл, арил, арилокси, ариламініл, арилалкіламініл, арилалкілокси або зв'язок зі";
В" являє собою Н або С.-Свалкіл; кожний з т! і т? незалежно дорівнює 1, 2 або 3; -- позначає одинарний або подвійний зв'язок, завдяки якому насичені всі валентності; і
Е являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в положенні 12 512С-мутантного білка ККА5, НЕАЗ або МЕА5, де щонайменше один із МУ, Х, ХУ або 7 являє собою СК, де НЄ являє собою зв'язок з/", і за умови, що якщо всі з КЕ", На, ЩДгБ і ге незалежно вибрані з Н і галогену, то як Х, такі 7 являють собою М, і щонайменше один із За, ДЗЬ, ла або КЕ"? не являє собою Н, і за умови, що щонайменше один із К22, Ве або Кг: не являє собою Н, якщо В"! являє собою піридил.
В деяких інших варіантах здійснення сполуки (І)
А являє собою СЕ, СВ2Ь, МВ" або 5;
В являє собою зв'язок, СЕ! або СВ2с; кожний з 0! і 62 незалежно являє собою М або СН;
Ко) кожний з МУ, Х і У незалежно являє собою М, МЕ? або СВ; 7 являє собою зв'язок, М або СЕба або 7 являє собою МН, якщо У являє собою СО; т являє собою зв'язок або МЕ; - являє собою зв'язок або алкілен;
В' являє собою гетероцикліл, гетероарил або арил; кожний з га, Нгь і Ко незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, Сі-Свалкіл, Сі1-
Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси, Сз-Свциклоалкіл, гетероарил або арил; у кожному випадку КЗа і ВЗ» незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано,
С:-Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або Заг ії З» з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або КЗа являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, Сі-
Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а ЕЗ5 з'єднується з В? з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку 72 і В"? незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано,
С:-Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або "2 і В» з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або Ка являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, Сі-
Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а 5 з'єднується з ЕЗе з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку РЕ? незалежно являє собою Н, С.і-Свалкіл або зв'язок 31"; у кожному випадку КУ незалежно являє собою Н, оксо, ціано, ціансалкіл, аміно, амінілалкіл, амінілалкіламініл, амінілкарбоніл, амінілсульфоніл, -СО2МА2В?, де кожний з Ве ії ЕЕ? незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл, або Ба і Б? з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; алкіламініл, галогеналкіламініл, гідроксилалкіламініл, амідинілалкіл, амідинілалкокси, амідинілалкіламініл, гуанідинілалкіл, гуанідинілалкокси, гуанідинілалкіламініл,
Сі-Свалкокси, амінілалкокси, алкіламінілалкокси, алкілкарбоніламінілалкокси, С.1-Свалкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, гетероцикліламініл, гетероциклілалкіламініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкілокси, гетероариламініл, бо гетероарилалкіламініл, арил, арилокси, ариламініл, арилалкіламініл, арилалкілокси або зв'язок зі;
Вега являє собою Н, алкіл або зв'язок з 17;
В" являє собою Н або С.-Свалкіл; кожний з т! і т? незалежно дорівнює 1, 2 або 3; -- позначає одинарний або подвійний зв'язок, завдяки якому насичені всі валентності; і
Е являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в положенні 12 512С-мутантного білка ККА5, НЕАЗ або МКА5, де щонайменше один із МУ, Х, У або 7 являє собою СЕ, де КУ являє собою зв'язок з І", або щонайменше один із МУ, Х або У являє собою МЕ», де КЕ? являє собою зв'язок з1", і за умови, що щонайменше один із К22, В2Ь або ге не являє собою Н, якщо К! являє собою піридил.
В деяких з вищезгаданих варіантів здійснення К' являє собою арил. В інших варіантах здійснення КК! являє собою гетероцикліл. У ще одних варіантах здійснення К' являє собою гетероарил, за умови, що щонайменше один із К22, ДВ? або Вс не являє собою Н, якщо К' являє собою піридил. В деяких інших варіантах здійснення С.і-Свгалогеналкіл являє собою СЕз.
В деяких варіантах здійснення сполуки структури (І) зв'язок між УМ та Х являє собою подвійний зв'язок. В інших варіантах здійснення зв'язок між У і 7 являє собою подвійний зв'язок.
В декількох варіантах здійснення зв'язок між А і В являє собою подвійний зв'язок. У ще декількох варіантах здійснення кожний зв'язок між М/ та Х, У і 7 та А і В являє собою подвійний зв'язок.
В деяких інших варіантах здійснення 27 являє собою зв'язок, М або СІ. В деяких варіантах здійснення 7 являє собою зв'язок, М або СЕба, де ба являє собою Н, алкіл або зв'язокз1". В інших варіантах здійснення 2 являє собою МН, якщо У являє собою С-0.
У ще декількох варіантах здійснення вищезгаданої сполуки структури (І)
А являє собою СЕ", СВ2Ь, МА" або 5;
В являє собою зв'язок, СЕ! або СВ2с; кожний з 0! і 62 незалежно являє собою М або СН; кожний з МУ, Х і ХУ незалежно являє собою М, МЕ? або СЕ; 7 являє собою зв'язок, М або СІ;
Ко) |! являє собою зв'язок або МЕ; 2 являє собою зв'язок або алкілен;
В' являє собою Н, ціано, галоген, гетероцикліл, гетероарил, арилокси або арил; кожний з га, Нр ії с незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, Сі-Свалкіл, Сі1-
Свгалогеналкіл Сз-Свциклоалкіл або арил; у кожному випадку КЗа і ВЗ» незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано,
С:-Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або Ка і З» з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або КЗа являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, Сі-
Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а БЕЗ» з'єднується з В? з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку 72 і В» незалежно являють собою Н, -ОН, -МН»е, -СО2Н, галоген, ціано,
С:-Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або "2 і В» з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або Ка являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, Сі-
Свалкіл, Сі-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а Бе з'єднується з ВЗЬ з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; кожний з Р? і 2" незалежно являє собою Н або С:-Свалкіл; у кожному випадку КЗ? незалежно являє собою НН, оксо, ціано, ціаноалкіл, аміно, амінілкарбоніл, алкіламініл, С--Свалкокси, Сі-Свалкіл або зв'язок з І"; кожний з т! і т? незалежно дорівнює 1, 2 або 3; -- позначає одинарний або подвійний зв'язок, завдяки чому насичені всі валентності; і
Е являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в положенні 12 512С-мутантного білка ККА5, НКАЗ або МЕАЗ, де щонайменше один із МУ, Х, ХУ або 7 являє собою СК, де НЄ являє собою зв'язок зі, і за умови, що якщо всі з КЕ", На, ЩДгБ і ге незалежно вибрані з Н і галогену, то як Х, такі 7 являють собою М, і щонайменше один із За, ДЗЬ, ла або КЕ"? не являє собою Н, і за умови, що щонайменше один із К22, Ве або Кг: не являє собою Н, якщо ЕК! являє собою піридил. бо В деяких інших варіантах здійснення вищезгаданої сполуки структури (І)
А являє собою СЕ25, МЕ" або 5;
В являє собою зв'язок або Сі2е; кожний з 0! і 62 незалежно являє собою М або СН; кожний з МУ, Х і ХУ незалежно являє собою М, МЕ? або СЕ; 7 являє собою зв'язок, М або СЕ;
Її являє собою зв'язок або МЕ"; 2 являє собою зв'язок або алкілен;
АВ' являє собою ціано, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіламініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкеніл або Сз-
Свциклоалкеніл, гетероцикліл або арил; кожний з Ка, ДгБ і К2о незалежно являє собою Н, галоген, Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл; у кожному випадку КЗа і ВЗ» незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл; або На і рдзь з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або КЗа являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, а З» з'єднується з Б"? з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку 72 і В» незалежно являють собою Н, -ОН, -МН»е, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл; або вла і дл з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або Кг являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, а 5 з'єднується з ВЗЬ з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; кожний з 5 і Е/ незалежно являє собою Н або Сі-Свалкіл; у кожному випадку КУ незалежно являє собою Н, ціано, аміно, алкіламініл, Сі--Свалкокси, Сі-
Свалкіл або зв'язок з 17; кожний з т! і т? незалежно дорівнює 1, 2 або 3; -- позначає одинарний або подвійний зв'язок, завдяки якому насичені всі валентності; і
Е являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в положенні 12 512С-мутантного білка ККА5, НЕАЗ або МЕА5,
Ко) де щонайменше один із МУ, Х або ХУ являє собою СР, де КЗ являє собою зв'язок з І "7.
У ще інших варіантах здійснення вищезгаданої сполуки структури (І) БЕ! являє собою Н, ціано, галоген, гетероцикліл, гетероарил, арилокси або арил.
Структура Е конкретно не обмежена, за умови, що вона здатна утворювати ковалентний зв'язок з нуклеофілом, таким як залишок цистеїну в положенні 12 512С-мутантного білка ККА5,
НЕАЗ або МЕАЗ. Відповідно, переважними є фрагменти, здатні реагувати (наприклад, шляхом утворення ковалентного зв'язку) з нуклеофілом. У визначених варіантах здійснення Е здатний реагувати подібним до спряженого приєднання (наприклад, 1,4-спряжене приєднання) з реагуючим відповідним чином нуклеофілом. В деяких варіантах здійснення Е містить спряжені пі-зв'язки, так що делокалізація електронів призводить щонайменше до одного атома (наприклад, атома вуглецю), що характеризується позитивним зарядом, частково позитивним зарядом або поляризованим зв'язком. В інших варіантах здійснення Е містить один або більше зв'язків, де електронегативність двох атомів, що утворюють зв'язок, достатньо відрізняється, так що частковий позитивний заряд (наприклад, через поляризацію зв'язку) розташовується на одному з атомів, наприклад, на атомі вуглецю. Фрагменти Е, що містять зв'язки вуглець-галоген, зв'язки вуглець-кисень або вуглецеві зв'язки з різними групами, що відходять, відомими в даній галузі, являють собою приклади таких фрагментів Е.
У визначених варіантах здійснення вищезгаданого Е характеризується наступною структурою: рес а;
Ге де -- позначає подвійний або потрійний зв'язок;
О являє собою -С(-0)-, -С(-МА8)-, -МАЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-;
В? являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; і якщо - являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з РЕ? і В'? незалежно являє собою Н, ціано, карбоксил, Сі-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл, або Р ії ВЗ з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; якщо -- являє собою потрійний зв'язок, тоді Е? відсутній, а Б'Є являє собою Н, Сі-Свалкіл,
амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл.
У визначених варіантах здійснення якщо -- являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з
ВЗ ії Кк? незалежно являє собою Н, ціано, С.і-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл, або КЗ ії КО з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця.
В деяких з вищезгаданих варіантів здійснення СО являє собою -С(-0)-, -МАЗС(-0)-, -5(-0)2- або - МА8З5(-О) 2-.
В деяких інших з вищезгаданих варіантів здійснення С) являє собою -С(-МА2)-, де КУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ являє собою Н.
В інших варіантах здійснення КУ являє собою -СМ. В інших варіантах здійснення БУ являє собою -ОН.
В деяких варіантах здійснення сполуки характеризуються наступною структурою (Г): вв, /"Е в 1? сг 1 1 о фть
Ву дра 2 че вдо С | х вити
Ге (0, де Е являє собою КЕ", а Е" являє собою 2, або В" являє собою Н, а Е" являє собою ВЕ".
В інших варіантах здійснення сполука характеризується наступною структурою (Га): деле В фо? во б'ю т!
І! ть ву рда
АТ "У вас
ЕЕ" й: 77 гр (Га), де -- позначає подвійний або потрійний зв'язок;
О являє собою -С(-0)-, -С(-МА8)-, -МА8ЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-;
В? являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; якщо -- являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з КЕ? ії 2"? незалежно являє собою Н, ціано, карбоксил, Сі-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, гетероарил або гідроксилалкіл, або БУ ї Б'Є з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; якщо -- являє собою потрійний зв'язок, тоді Е? відсутній, а Б'Є являє собою Н, Сі-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл; і
Ко) В" являє собою ЕК", а КЕ" являє собою гг, або В" являє собою Н, а КЕ" являє собою К!.
В деяких з вищезгаданих варіантів здійснення сполуки (Га) 0 являє собою -0(-0)-, -
МмАЗО(-О)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-.
В деяких інших з вищезгаданих варіантів здійснення сполуки (Га) О являє собою -С(-МА8)-, де РУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:і-Свалкіл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ являє собою Н. В інших варіантах здійснення КУ являє собою -СМ. В інших варіантах здійснення БУ являє собою -ОН.
У ще декількох варіантах здійснення вищезгаданих сполук сполука характеризується однією з наступних структур (ГБ), (Іс), (Га) або (Ге):
діа зь 000-275 реа зь 00-х в Кз во взЬ Ка тв вза М до В вза М во пи сне і рюча в ви едль в ви рль вга-- | ц гаї | у еЕ" У 77 еЕ" Кк 77
Ге) , де (ГБ) (Го); ий З -2 вай" 7 тво вай а тво во М в ри Ге) І! во
Ву да Ву дгчЧча де с де -- га Є | у дов. | у ви ви 2 або ге (Га) (Ге).
У ще декількох варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (1, (Го), (ГР) або (11): вза зь 0 0022 в'я Зв и -9 Кк 7 10 3Ь Кз ва; дЗь м зв да М во во да Ге еЕ пи сте іт в'я
А а в! в Крль в! ч КТ
Ще Ще рас У дос У го . дого (19 (79); зь зь -2 7-й вай пав ар; вза" гав ар; пев їл ро 4а ра в! Кк в! во й ве У го або го (ГР) (І).
В деяких варіантах здійснення сполук структур (І, (Г9), (ПР) або (Ії) Е! являє собою арил, а
Де і 225 незалежно вибрані з Н і галогену, наприклад, в деяких додаткових варіантах здійснення
В' являє собою арил, а Кг: і 225 незалежно вибрані з галогену.
В різних варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (1), (ГК, «И) або (Гт):
да ; За зо рио Аз 00.25 вЗЬ Кз в в3Ь Кз тво рза М до в вза М Ге в пусте її ве да Кт див в2ь Ви дль х Гх в! га в! га го . ре (7) (1; дв о дз що вза (27 ва вза ла ва в М во
М
І! Ге І! о да да рга Кк рога Кк
Що Ще в! гай в! й ге або Ге) (ГО (ит).
У деяких варіантах здійснення сполук структур (І), (ГК), (МИ) або (Пт) К' являє собою арил, а га і Е2Ь незалежно вибрані з Н і галогену, наприклад, в деяких додаткових варіантах здійснення
В' являє собою арил, а 22 і 225 незалежно вибрані з галогену.
В інших варіантах здійснення сполука характеризується наступною структурою (1"):
Гео /Е зад и?
Те:
Ге 1 е 1і7 щи де Ше діа Кк дга-- | У ди;
Ге) (17, де ЕЕ являє собою К', а КЕ" являє собою гг, або Б являє собою Н, а ЕК" являє собою В.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполука характеризується наступною структурою (Іа): зь ОО. 22 вза? А ва
Ж» сулдт в. і у. ль
Я МУ. І. е дв У | 5 ра рій
Е" ж 77 ваг (Іа), де -- позначає подвійний або потрійний зв'язок;
О являє собою -С(-0)-, -С(-МА8)-, -МА8ЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-;
В? являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; якщо - являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з РЕ? і В'? незалежно являє собою Н, ціано, карбоксил, Сі-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, гетероарил або гідроксилалкіл, або БУ ї Б'Є з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; якщо -- являє собою потрійний зв'язок, тоді Е? відсутній, а Б'Є являє собою Н, Сі-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл; і
В" являє собою ЕВ", а Б" являє собою Б2г, або ВЕ" являє собою Н, а ВЕ" являє собою Е!'.
В деяких з вищезгаданих варіантів здійснення сполуки (Іа) 0 являє собою -0(-0)-, -
МмАЗС(-О)-, --5(-0)2- або -МАЗ5(-О) »-.
В деяких інших з вищезгаданих варіантів здійснення сполуки (Іа) О являє собою -С(-МА8)-, де РУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:і-Свалкіл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ являє собою Н. В інших варіантах здійснення БУ являє собою -СМ. В інших варіантах здійснення БУ являє собою -ОН.
В інших варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (І"Б), (І"с), (І"Я) або (І"е): ра зь 0 и да Зь 0 и во Кз сво взе Кл тв вза М во В вза М вь і й й р(ча ї ; дгоча ву Кл рль ву К"раь 2а Я 7х 2 г 7х р що вар в" У 77 ве" хх 77 ге . го . (ГБ) (Го)
З -2 З 7 вай й гав а; вза? й тво
Ге М во ри во І! во в. дра Е. ррзча й ех без рга-- | У рга-- | ц в" хх 77 еЕ" У 77 в або дов (Га) (Ге).
В інших варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (І), (І"9), «(І"Р) або (І"ї): да 3ь и ра Зв и
Ге Ко во ві Кл во вза М до в вза М до В
Мо све ї ; ра а а в! в Кр в! в Кр
Що Що рос Га дос 27 го . ге . (19 (г9) з - зЬ -2 вай тво вза? тво во М во ж в Ії во дрча 1 дза в" в
Що Що ге У рес У
Ге») або Ге) (ГР) (І).
В деяких різних варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (177), (КУ, (І) або (І"т):
ва зь ОО. 510 ве озь ОО. са 010 ве нав ве ил в вза М до В вза М во и ра і дгча і ; дгча ва Кк рль дов Кк рль (х Ще в! га в' га го . ре . (7) (кю зЬ -5 КТ 2 вай па а вза? пав ар во М во
М
І! Ге І! о рроа дра рга | ех рога | ех
І І в! гай в! й ге або Ге) (ГО (ит).
В інших різних варіантах здійснення сполука характеризується наступною структурою (1"): вв, /Е вза 12
Те:
Ге: 1 ит ЧАтць в! рюмчЧа у хе х вд У (І, де А являє собою МН або 5.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполука характеризується наступною структурою (І"а): з ОО. 22 вза? 27 ва
Че Во с! т! т ть в! доча 7 хх лоз ра д У (та), де - позначає подвійний або потрійний зв'язок;
О являє собою -С(-0)-, -С(-МА8)-, -МА8ЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-;
В? являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; і якщо -- являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з КЕ? ії 2"? незалежно являє собою Н, ціано, карбоксил, Сі-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, гетероарил або гідроксилалкіл, або КЗ ї 9 з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; якщо -- являє собою потрійний зв'язок, тоді Е? відсутній, а Б'Є являє собою Н, Сі-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл; і
А являє собою МН або 5.
В деяких з вищезгаданих варіантів здійснення сполуки (Іа) 0 являє собою -(0(-0)-, -
МАЗО(-О)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-.
В деяких інших з вищезгаданих варіантів здійснення сполуки (І"а) ОО являє собою -С(-МА8)-, де РУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:і-Свалкіл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ являє собою Н. В інших варіантах здійснення КЗ являє собою -СМ. В інших варіантах здійснення РУ являє собою -ОН.
В інших варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (І"Б), (І"с), (І"а) або (І"е): за ; да ; зь 0 92 зв 02 вза М ве вза М вт
Ваня рдріа щі; рдрфса щі; ррфга в! Гея в! Ге
У | Зх й" | 5 х зві р зах Ж пад 7 . ке д 7 (І"Б) (І"с)
Кв 5 КТ 5 вза? тво вза тво во М во
Ам
І до І дов в! рда в! дча
Є т о 4 й о ра ре вд 2 вд 2 2 або г4 (а) (І"е).
В інших варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (І, (І"9), ("Р) або (Ії): да КТ о да Зо ОО. 22 дз во 27 тво дз в 27 тво вза М в В вза М в В а 1 ра в! І. Ви даь в! І. Ви даь - СУ - СУ
А У . А У ("о (мо); й й 0.2 0. 2-2 вза? (27 в вза? ла сво во М во ай до І Ге в! ра в! да - р - ОО - р
Акт або АТ (І"Р) (І).
У визначених варіантах здійснення будь-якого з вищезгаданих щонайменше один із с! або (2 являє собою М. В інших варіантах здійснення щонайменше один із МУ, Х або У являє собою М або МА». В інших варіантах здійснення щонайменше один із МУ, Х або У являє собою М, і щонайменше один із МУ, Х або М являє собою СІ. Наприклад, в деяких варіантах здійснення два з МУ, Х та У являють собою М, і один із МУ, Х та М являє собою СІ.
В деяких варіантах здійснення щонайменше один із М/, Х або У являє собою М або МЕ», де
В» являє собою зв'язок з 1". В деяких інших варіантах здійснення щонайменше один із М/, Х або
У являє собою М або СЕ, де 5 являє собою зв'язок з 11.
Наприклад, в деяких різних варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур:
вза т ва вза т диво ог в ог в с! т! с! т!
І ть І ть рга да рга да в чх ве в! Мене в! М го : го або (Іп) (Го) деле йо о? во 5в'М т!
І! ть дга да ---р6 в мим гь (Гр), де - позначає подвійний або потрійний зв'язок;
О являє собою -0(-0)-, -(-МА8)-, -МАЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-0О)2-;
ВУ являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; якщо - являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з РЕ? і В'? незалежно являє собою Н, ціано, карбоксил, Сі-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, гетероарил або гідроксилалкіл, або БУ ї Б'Є з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; і якщо -- являє собою потрійний зв'язок, тоді Р? відсутній, а КО? являє собою Н, С:-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполук структур (Ітп), (Го) або (Гр) Е' являє собою арил або гетероарил, а га і 2» незалежно вибрані з Н і галогену, наприклад, в деяких додаткових варіантах здійснення БЕ" являє собою арил або гетероарил, а 22 і В?» незалежно вибрані з галогену, наприклад, хлору і фтору. В деяких варіантах здійснення К' являє собою арил або гетероарил, Ка являє собою хлор, а Кг? являє собою фтор. В інших варіантах здійснення К!' являє собою арил або гетероарил, один із К22 або Еге являє собою галоген, наприклад, хлор або фтор, і другий з 22 або 25 являє собою Н. В інших варіантах здійснення вищезгаданого Ке являє собою Н, ціано, ціаноалкіл, аміно або С.і-Свалкіл.
В інших різних варіантах здійснення зв'язки як між УМ та Х, так між У та 7 являють собою одинарні зв'язки. Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполука характеризується однією з наступних структур (І""а) або (І""Б): лань; Ме ав дай гав ак; ве во ви Ге в! т! св' т! що ть ще щи рзга М дпа дга да ай Й ва во в" М' ве до Н або дов Н (иа) (в), де - позначає подвійний або потрійний зв'язок;
О являє собою -0(-0)-, -(-МА8)-, -МАЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-0О)2-;
ВУ являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; якщо - являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з РЕ? і В'? незалежно являє собою Н,
ціано, карбоксил, Сі-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, гетероарил або гідроксилалкіл, або КЗ ії КО з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; і якщо -- являє собою потрійний зв'язок, тоді Е? відсутній, а Б'Є являє собою Н, Сі-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполук структур (І""а) або (І""Б) К' являє собою арил або гетероарил, а га і 25 незалежно вибрані з Н і галогену, наприклад, в деяких додаткових варіантах здійснення КЕ! являє собою арил або гетероарил, а га і КЕ? незалежно вибрані з галогену, наприклад, хлору і фтору. В деяких варіантах здійснення К' являє собою арил або гетероарил, Ба являє собою хлор, а 2» являє собою фтор. В інших варіантах здійснення В! являє собою арил або гетероарил, один із К22 або 22» являє собою галоген, наприклад, хлор або фтор, і другий з 22 або 22» являє собою Н. В інших варіантах здійснення вищезгаданого 5 являє собою Н, ціано, ціаноалкіл, аміно або С.і-Свалкіл.
У ще декількох з будь-яких вищезгаданих варіантів здійснення Е характеризується наступною структурою: де
Ге де
О являє собою -С(-0)-, -С(-МА8)-, -МА8ЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-;
В? являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл;
ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; і кожний з ЕК? ї К'? незалежно являє собою Н, ціано, С-і-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл, або КЗ і "о з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця.
В деяких з вищезгаданих варіантів здійснення СО являє собою -С(-0)-, -МАЗС(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О)»-.
В деяких інших з вищезгаданих варіантів здійснення С) являє собою -С(-МАЗ)-, де КУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С.і-Свалкіл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ являє собою Н.
В інших варіантах здійснення КУ являє собою -СМ. В інших варіантах здійснення БУ являє собою -ОН.
Зо У ще декількох з будь-яких вищезгаданих варіантів здійснення Е характеризується наступною формулою:
Ж о де
О являє собою -С(-0)-, -МАЗС(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О) 2-;
В? являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл; і
В'Є являє собою Н, С.і-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл.
В деяких варіантах здійснення якої-небудь зі сполук, описаних в даному документі, С1-
Свєгалогеналкіл являє собою СЕз (наприклад, якщо один або більше з К22а, Де або Кг являють собою С.-Свгалогеналкіл).
В деяких варіантах здійснення т! дорівнює 1. В інших варіантах здійснення т! дорівнює 2. У ще декількох варіантах здійснення т! дорівнює 3. В різних варіантах здійснення т: дорівнює 1.
В деяких інших варіантах здійснення т: дорівнює 2. У ще декількох інших варіантах здійснення т: дорівнює 3.
В деяких інших конкретних варіантах здійснення будь-якої з вищезгаданих сполук т! дорівнює 1, а т- дорівнює 1. В інших варіантах здійснення т' дорівнює 1, а т дорівнює 2. У ще одних варіантах здійснення т дорівнює 2, а т- дорівнює 2. В декількох варіантах здійснення т! дорівнює 1, а т? дорівнює 3.
В будь-якому з вищезгаданих варіантів здійснення кожний з с! і (2 незалежно вибраний з М і СН. В деяких варіантах здійснення щонайменше один із б! або 2 являє собою М. В деяких
БО варіантах здійснення кожний з с! і (32 являє собою М. В деяких варіантах здійснення кожний з
Си ї 2 являє собою М, а кожний з т! і т2 дорівнює 2. В деяких інших варіантах здійснення щонайменше один із (з' або (2 являє собою СН. В інших варіантах здійснення кожний з с! і (532 являє собою СН.
Без обмеження будь-якою теорією автори даного винаходу вважають, що правильний вибір
В'-замісника може відігравати роль в інгібувальній активності сполуки (наприклад, відносно
С120 КАА5, НВА5 або МЕКА5). В деяких варіантах здійснення КК! являє собою арил або гетероцикліл (наприклад, гетероарил або аліфатичний гетероцикліл)у, кожний 3 яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками. В деяких варіантах здійснення К!' здатний оборотно взаємодіяти з з12С-мутантним білююм ККА5, НКА5 або МКА5. В деяких варіантах здійснення К' має високу спорідненість до ККАб5, НЕВА5 або МЕА5З і є високоспецифічним щодо 5120 КЕА5, НКЕА5 або МКА5. В деяких варіантах здійснення КЕ здатний вступати в гідрофобну взаємодію з 5120 ККА5, НКА5З або МКАб5. В деяких варіантах здійснення БЕ' здатний утворювати водневі зв'язки з різними залишками білка 5120 КЕАБ,
НЕА5 або МЕАЗ.
В інших з вищезазначених варіантів здійснення К' являє собою гетероцикліл, гетероарил або арил.
У визначених варіантах здійснення будь-якого з вищезгаданого К' являє собою арил.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення К' являє собою феніл. В інших варіантах здійснення
В' являє собою нафтил. В деяких з даних варіантів здійснення К' являє собою незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл або незаміщений нафтил. В інших варіантах здійснення К' заміщений одним або більше замісниками. В деяких з даних варіантів здійснення замісники вибрані з галогену, ціано, гідроксилу, Сі-Свалкілу, Сі--Свалкокси і Сз-Свциклоалкілу. В інших більш конкретних варіантах здійснення замісники вибрані з фтору, хлору, брому, гідроксилу, метокси і циклопропілу.
В інших варіантах здійснення Р'-замісники вибрані з галогену, ціано, ціаноС.і-Свалкілу, ціаноСз-Свциклоалкілу, гідроксилу, С:-Свалкілу, С.:-Свалкілциклоалкілу, С2г-Свалкінілу, С1-
Свалкокси, сС-Свгалогеналкокси, С:-Свалкіламінілу, Сі-Свалкілкарбоніламінілу, С-
Свгідроксилалкілу, С1і-Свгалогеналкілу, Сі-Свалкоксіалкілу, амінілсульфону, амінілкарбонілу, амінілкарбонілС-Свалкілу, амінілкарбонілоз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкіламінілкарбонілу, Сз-
Свциклоалкіламінілкарбонілу, Сз-Свциклоалкілалкілу і Сз-Свциклоалкілу, конденсованого Сз- Свциклоалкілу і гетероарилу.
У ще одних варіантах здійснення Р'-замісники вибрані з фтору, хлору, брому, ціано, гідроксилу, гідроксилметилу, метокси, метоксиметилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, амінілкарбонілу й циклопропілу.
У ще декількох варіантах здійснення К'-замісники вибрані з фтору, хлору, брому, ціано,
Зо гідроксилу, гідроксилметилу, метокси, метоксиметилу, метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, амінілкарбонілу і циклопропілу.
У визначених варіантах здійснення К' характеризується однією з наступних структур:
СІ СІ
С сі сі Фі СІ СІ шо СМ овен шо
СМ СМ пошив вия я. ж. с ж. с ж. но Ж. в) он шва "о Со Со Со Фі кі ; У. ка ; ка ; Ух ; я.
Е
Со Се "в Со Фі "сх й ко ; Е ка ; У. Ж ; Ж. я. Я ;
Е Е но
Е Фі (Фі Е Е па о не шя хх : Е ; кЯ : СІ к : СЕЗ ; СЕз ;
о он Е Е Е сво Кк. он й он й ви . о юс се Е Сх со со Х
Р й р їсь. їс. 7. в су сах до се: С Зрончно р сис со се с
С су
Е Е Е МН» Ко
Боно ово ; ; о ня я ; Р ;
Е Е У ОХ МН»
М ККУ си со
Сн ве В осо се ке Кс я і я. в ви вро яв оно. 0 ОсСНз я стро уших З вищезгаданих варіантів здійснення К' характеризується однією з наступних сі сі
СІ сі сі сі с СМ (а. Сх ; Ах Сх Іва той ве ;
СМ
Мо сі ОН сі оно но поновив ще нших В | ; се Со аріантах К. н й вия Се беснх їв Іа, й що с У. Фі см Ух. Фі Й однією ми і ко Со й Се зо хстуттю, ся Фе ко, ст з | з се о Уго о й ЩЕ ккя ї- но т. и я ув Що СО 5 де це Й со Е й щ ! щі З се" з тр й (5, Е ЩЕ лі а
Свв; К. ЯЗ я СС Е в
Ов й що й С ; Фі сх Гл пря но й й ще й Сх о. шва Сх
Се й вва со ; о що їй х а се Ук. і кі в з ро . (С. он Е й гне шо, й ви, ж їй
Кі й рок К Сх в
Со Ух. СО о Ж Се со уся го ок о7 ; М . осн я сс Я се х. Х й ; я он / АХ ; й Ез се ж. се хі з | М де
Ко х о Мн» я? й , би що
МНе
Е Е Е МНо о шо; 55, и НИ ; ; о й я ; Е ;
Е Е У Оу МН. -М
С асо сін р - - ра Я я я о ; Н ; ів; ; 7 ; 7 ; іх
Ї м Е М М
М ГУ ГГ нм М й З Кі Фі
Що ОМ ; о. о. Ж. он. К. гне м, оно. но я. Е ж. Нам ван но ж.
Ше;
Е або ОСНз.
У деяких різних варіантах здійснення будь-якого з вищезазначеного БК! являє собою гетероарил. У визначених варіантах здійснення ЕК!" містить кисень, сірку, азот або їхні комбінації.
У деяких з даних варіантів здійснення К' містить сірку або азот. У визначених варіантах здійснення К' являє собою тіофеніл, піридиніл, піридиноніл, піримідиніл, бензооксазоліл, бензоізоксазоліл, бензодіоксазоліл, бензоімідазоліл, хінолініл, хіноліноніл, дигідрохіноліноніл, тетрагідрохінолініл, хіназолініл, індазоліл, індоліноніл, бензотіофеніл або дигідробензодіоксиніл.
В деяких варіантах здійснення К' являє собою заміщений або незаміщений індазоліл. В деяких з даних варіантів здійснення індазоліл заміщений однією або більше Сі-Свалкільними,
С:і-Свалкокси та/або галогеновими групами. Наприклад, в деяких варіантах здійснення індазоліл заміщений однією або більше метильними, метокси-групами, групами хлору та/або фтору.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення К' являє собою піридиніл. В деяких варіантах здійснення К' являє собою незаміщений піридиніл, наприклад, незаміщений піридин-4-іл або незаміщений піридин-З-іл. В інших варіантах здійснення КК" являє собою тіофеніл. В деяких варіантах здійснення В' являє собою незаміщений тіофеніл, наприклад, незаміщений тіофен-2- іл.
В інших варіантах здійснення К' заміщений одним або більше замісниками. Наприклад, в деяких варіантах здійснення замісники вибрані з галогену, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси або Се2-
Свалкенілкарбоніламінілу. В деяких з даних варіантів здійснення замісники вибрані з галогену і
Сі-Свалкілу. В інших варіантах здійснення замісники вибрані з фтору, хлору, аміно і метилу.
Наприклад, в більш конкретних варіантах здійснення замісники вибрані з хлору і метилу. В інших варіантах здійснення щонайменше один К1-замісник являє собою фтор.
В деяких варіантах здійснення Е' характеризується однією з наступних структур:
М НМ 2 М
Сон НС К.С
З ах З К. З а З а вт, на на а
Н й мех
М. 2О М. 2-0 Ге шщ Ше: М НМ. .М (в) и и В с
СА о, ак щи нан мн аа -м -м 00 НМ -м -мМ 7 м. ФІ бе нм-м нм-М ух ; нм
М
У СС | че ув Кози а м, М. А, : БЕ; Б,
НМ -М -М -М о-м -Кк - Мн Мн Мн
МН» МН МН й х х х
МН» -М -М я ої Їх
МН МН НМ М нМ-х 0-5
Я о с а с
Що ж жи Жов н Й, Ко, о -М -М 977 нм Нм МН МН
Ге)
Фі рого со ж. я. Я, НМ М сан НОМ. в сим де-до
МН або я .
У визначених варіантах здійснення Е' характеризується однією з наступних структур:
М Нм 2 М і зи зазна кон ех Сх хх М, С
М. оо й (є о в НОМ. ОМ ть
М МО 2 х шо онов: . . нМ-М 6. / о 2. 9 Нм М НМ Х х о-н
М МН»
Зенон неви ва К. ж. и, пи нн У. : в Е -М о (в) х Е --М | НМ М Нм (в) о) до о ще ноя ше ше и НН и В Од п а
(в) (в)
НМ Нм й
МН й м Я У х; хи або ми
В деяких з вищезазначених варіантів здійснення К! характеризується однією з наступних структур: г но-4 с- ФІ І
З
У, 5 Ж. 5 У, ж Ж або С ка 5 У ще інших варіантах здійснення К' являє собою аліфатичний гетероцикліл. В деяких варіантах здійснення аліфатичний гетероцикліл містить кисень та/або азот. В деяких додаткових варіантах здійснення КЕ! являє собою морфолініл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення Е! характеризується наступною структурою: 9773
М лм,
В різних варіантах здійснення вищезазначеного К' є незаміщеним.
В деяких з вищезазначених варіантів здійснення Ка являє собою Н. В інших варіантах здійснення К2а являє собою галоген, наприклад, в деяких варіантах здійснення Ка являє собою хлор або фтор. У ще інших варіантах здійснення вищезазначеного Ка являє собою Сі-Свалкіл.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення Ка являє собою Сз-Свциклоалкіл, наприклад, циклопропіл.
В інших варіантах здійснення вищезазначених сполук 25 і гг, якщо присутні, являють собою Н. В різних варіантах здійснення кожний з 25 і ге, якщо присутній, незалежно являє собою галоген. У ще одних варіантах здійснення 2», якщо присутній, являє собою галоген. В декількох варіантах здійснення с, якщо присутній, являє собою галоген. У визначених з вищезазначених варіантів здійснення галоген являє собою хлор або фтор.
Фрагмент ОО, зазвичай, вибраний для оптимізації реакційної здатності (тобто електрофільності) Е. У визначених з вищезазначених варіантів здійснення ОО являє собою -
С(-0)-. В інших варіантах здійснення ОО являє собою -5(-0)2-. У ще декількох варіантах здійснення 0 являє собою -МАЗС(-О)-. У ще декількох різних варіантах здійснення С) являє собою -МА8З5(-О)2-.
У деяких з безпосередньо вищезазначених варіантів здійснення КЗ являє собою Н. В інших даних варіантах здійснення КЗ являє собою гідроксилалкіл, наприклад, у деяких варіантах здійснення гідроксилалкіл являє собою 2-гідроксилалкіл.
У деяких варіантах здійснення О являє собою -С(-МАЗ)-, де КУ являє собою Н, -ОН, -СМ або
Ко) Сі-Свалкіл. Наприклад, у деяких варіантах здійснення БУ являє собою Н. В інших варіантах здійснення КУ являє собою -СМ. В інших варіантах здійснення КУ являє собою -ОН.
У деяких з будь-яких вищезазначених варіантів здійснення щонайменше один із 2? або Во являє собою Н. Наприклад, в деяких варіантах здійснення кожний з ЕКЗ і К'? являє собою Н.
В інших з вищезазначених варіантів здійснення КЗ являє собою алкіламінілалкіл. В деяких з даних варіантів здійснення К'о характеризується наступною структурою: шк
В інших варіантах здійснення КО являє собою гідроксилалкіл, наприклад, 2-гідроксилалкіл.
В деяких інших різних варіантах здійснення вищезазначених варіантів здійснення КУ і Ко з'єднуються з утворенням карбоциклічного кільця. Наприклад, в деяких з даних варіантів здійснення карбоциклічне кільце являє собою циклопентенове, циклогексенове або фенільне кільце. В інших варіантах здійснення карбоциклічне кільце являє собою циклопентенове або циклогексенове кільце. В інших варіантах здійснення карбоциклічне кільце являє собою фенільне кільце, наприклад, фенільне кільце з наступною структурою: с. - са
У деяких з будь-яких вищезазначених варіантів здійснення Е являє собою електрофіл,
Зо здатний зв'язуватися з біллами ККА5, НЕАЗ або МКА5, що містять мутацію 5120. В деяких варіантах здійснення електрофіл Е здатний утворювати необоротний ковалентний зв'язок з сС12Сб-мутантним білюм ККА5, НКАб5 або МКА5. В деяких випадках електрофіл Е може зв'язуватися з цистеїновим залишком в положенні 12 512С-мутантного білка ККА5, НКА5 або
МЕАФвБ. В різних варіантах здійснення будь-якого з вищезазначеного Е характеризується однією з наступних структур: (в) годе) СМ Н он
М оо 0) М М М (в) ще р ВСЯ Й) й хе л,
Н сн 7 7 7 7 7 7 ; (в) о о) о о
О см зу 5 сс
Мо Єсу Єрко рон х См . См . см -М. . о (в) ско и ют що й, ; ; ОшиНна он; о о ; (в) ох М МНь о я | я Що я | Ї с Ї
Ям 7 С за о о о сн -ю. Тв. ОН збо Є З
В інших варіантах здійснення будь-якого з вищезазначеного Е характеризується однією з наступних структур: о (Ф) Кк в) 1 ; Зо оо о и сш, х - би - ГУ 7
М М . Й
Н сн о, о, См . сом. . -ро в) (в) о. | (Тон | ох
ЗА М СІ - Фін! т- їх ноя р й й й : 2. Он; о : о : о : -ЖХ
М
З | о «А о
Ж не с ск (в) н й : й: он або в,
В різних варіантах здійснення Е характеризується однією з наступних структур: - (Ф) , 2 ор хро о.
МІ оо ГФ) ЗА М. СІ хх - з «З (г Х НЯ в. М х
ТУ пОщ. о) Нн Ме або х З
В деяких випадках Е характеризується однією з наступних структур:
Ге
І
Кі р; 10 10
М й 'о лк й о в са: в ва: пак й во : в : В : в ; КО або
(Ф) я рр'са де
ВЗ являє собою Н або С.-Свалкіл;
В? являє собою Н, ціано або Сі-Свалкіл, або З з'єднується з Ко з утворенням карбоциклу;
В"? являє собою Н або С:-Свалкіл, або "9 з'єднується з Е: з утворенням карбоциклу, і
Д'са являє собою Н або С:-Свалкіл. (е) хи
В деяких варіантах здійснення Е являє собою. .-:- Н . В деяких варіантах здійснення Е о 9
Да ЖИ являє собою х -4 . В деяких варіантах здійснення Е являє собою н .
В деяких з будь-яких вищезазначених варіантів здійснення І!" являє собою зв'язок. В інших варіантах здійснення І" являє собою МЕ". Наприклад, в деяких з даних варіантів здійснення В являє собою С:-Свалкіл. В інших варіантах здійснення І являє собою МН.
Ї2 може бути вибраний для забезпечення відповідної відстані та/або орієнтації Е-групи для утворення зв'язку з білюоюм ККА5, НКАБЗ або МКА5. В деяких з вищезазначених варіантів здійснення 7 являє собою зв'язок. В інших з вищезазначених варіантів здійснення 12 являє собою алкілен. В деяких варіантах здійснення алкілен є заміщеним. В інших варіантах здійснення алкілен є незаміщеним. Наприклад, в деяких варіантах здійснення І? являє собою
СНнго або СНеСН».
У визначених варіантах здійснення у кожному випадку КЗ2г і ЕЗЬ незалежно являють собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, і у кожному випадку Ка ії 2? незалежно являють собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл.
В інших з вищезазначених варіантів здійснення у кожному випадку КЗ і ла незалежно являють собою Н, -ОН, гідроксилалкіл, ціано або амінілкарбоніл, а 235 ії 275 являють собою Н.
В інших визначених варіантах здійснення НЗа і Ка являють собою Н, і у кожному випадку КЗ і 2» незалежно являють собою Н, -ОН, -МН»г, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл.
В будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення щонайменше один із За, ДЗЬ, Да або
ДА» являє собою Н. В деяких варіантах здійснення кожний з Ка, ВЗ», Д/з і Ель являє собою Н.
В деяких варіантах здійснення КЗ являє собою -ОН, -МНг, -СО2Н, галоген, ціано,
Ко) гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, а БЕЗ», Да і В? являють собою Н.
В інших варіантах здійснення Ка являє собою -ОН, -МНг, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, а За, ДЗЬ ії В? являють собою Н.
В інших варіантах здійснення КЗа являє собою Н, -ОН, -МНе, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціансалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, і БЕЗ» з'єднується з В"? з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця.
У ще декількох варіантах здійснення Ка являє собою Н, -ОН, -МН»е, -СО2Н, галоген, ціано, гідроксилалкіл, амінілалкіл, ціансалкіл, карбоксіалкіл або амінілкарбоніл, і КЕ» з'єднується з ЕЗ» з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця.
В інших варіантах здійснення БЗа і ВЗЬ з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця. В інших варіантах здійснення Ба і 5 з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця.
У ще інших варіантах здійснення За або Ба являє собою амінілкарбоніл. Наприклад, у (Ф) й о ка визначених варіантах здійснення амінілкарбоніл являє собою 2. В інших варіантах здійснення КЗа або МКла являє собою ціано. В інших варіантах здійснення КЗа або Ка являє собою -ОН. В інших варіантах здійснення КЗа або Ка являє собою гідроксилалкіл, наприклад, гідроксилметил.
В деяких варіантах здійснення у кожному випадку КУ незалежно являє собою Н, оксо, ціано, ціаноалкіл, амініл, амінілалкіл, амінілалкіламініл, амінілкарбоніл, амінілтсульфоніл, -СО2МА2ВЕ,
де кожний з Ба і В? незалежно являє собою Н або С:і-Свалкіл, або Ка і К? з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; алкіламініл, галогеналкіламініл, гідроксилалкіламініл, амідинілалкіл, амідинілалкокси, амідинілалкіламініл, гуанідинілалкіл, гуанідинілалкокси, гуанідинілалкіламініл, Сі-Свалкокси, амінілалкокси, алкілкарбоніламінілалкокси, Сі-Свалкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, гетероцикліламініл, гетероциклілалкіламініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкілокси, гетероариламініл, гетероарилалкіламініл, арил, арилокси, ариламініл, арилалкіламініл, арилалкілокси або зв'язок з І".
Кожний з вищезазначених фрагментів Кб може бути заміщений одним або більше замісниками. Наприклад, в деяких варіантах здійснення один або більше замісників являють собою амініл (наприклад, заміщений або заміщений), алкілкарбоніламініл, гідроксил, галогеналкіл або гетероцикліл (наприклад, заміщений або заміщений аліфатичний гетероцикл або заміщений або заміщений гетероарил). Наприклад, в деяких варіантах здійснення фрагмент
ВЯ являє собою С.і-Свалкіл, Сі-Свалкокси або алкіламініл, який додатково заміщений алкілкарбоніламінілом, гідроксилом, -СМ або галогеналкілом. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КЕ: характеризується однією з наступних структур: (6) п ях. А в п п ех АХКом , ех Аон ; ХА оз : або в де Х являє собою зв'язок, -О- або -МВ-; кожний Е незалежно являє собою Н або С:-Свалкіл, і п дорівнює цілому числу від 0 до 6.
Різні інші фрагменти Ке включені в обсяг сполук. Наприклад, в різних варіантах здійснення
В являє собою Н. В інших варіантах здійснення Б являє собою -СМ. В декількох варіантах здійснення Ре являє собою метокси.
В інших різних варіантах здійснення КУ? являє собою амінілалкіл, амінілалкілокси або амінілалкіламініл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ характеризується наступною структурою: п
Кк з де Х являє собою зв'язок, -О- або -МВ-; кожний Е незалежно являє собою Н або С:-Свалкіл, і п дорівнює цілому числу від 0 до 6.
В інших варіантах здійснення Ко являє собою амідинілалкіл, амідинілалкокси, амідинілалкіламініл, гуанідинілалкіл, гуанідинілалкокси або гуанідинілалкіламініл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення Ке характеризується однією з наступних структур: "в наший п р - й озон,
МН або н , де Х являє собою зв'язок, -О- або -МВ-; кожний Е незалежно являє собою Н або С:-Свалкіл, і п дорівнює цілому числу від О до 6.
В інших варіантах здійснення Кб? являє собою гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, гетероцикліламініл, гетероциклілалкіламініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкілокси, гетероариламініл або гетероарилалкіламініл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення КУ характеризується однією з наступних структур:
ХХ ХХ Х Х іх Х кдд Ос ОС
М; МН; Сг; чих м що : ов; : ЕЕ; Тов; п х зх
ХМ Хо я їх п Х АМ Хі М ня у оживе нд олово ди 7; 7; о; 9) : 5 : ОМ,
х х х х зх АК ам в ць ся зв са п в ех /
МН; ді, ШЕ жим. Мей : : зу : п п п хх хм ех тр жк . . о. М.В. п
АК зак та або Со. де Х являє собою зв'язок, -О- або -МВ-; кожний Е незалежно являє собою Н або С:-Свалкіл, і п дорівнює цілому числу від 0 до 6.
В деяких з вищезазначених варіантів здійснення Х являє собою М. В інших з вищезазначених варіантів здійснення Х являє собою М. В інших з вищезазначених варіантів здійснення 7 являє собою М. У ще декількох варіантах здійснення Х являє собою М, і 27 являє собою М.
В деяких варіантах здійснення 7 являє собою М, а М являє собою М. В інших варіантах здійснення Х являє собою М, 7 являє собою М, У являє собою СЕ, де БЕЗ являє собою Н, а М/ являє собою СЕ, де РУ являє собою зв'язок з І". В різних варіантах здійснення 7 являє собою
М, а М являє собою СЕ, де БУ являє собою Н, УМ являє собою СР. де БУ являє собою зв'язок з
І, а Х являє собою СЕ, де РУ являє собою ціано, метокси або аміно.
В інших варіантах здійснення 7 являє собою М, Х являє собою СЕ, а К5 являє собою ціано,
У являє собою СЕ, де КЄ являє собою Н, а М/ являє собою СЕ, де Е9 являє собою зв'язок з 11.
В інших варіантах здійснення У являє собою М, 7 являє собою М, М/ являє собою СЕ, де Ко являє собою зв'язок з І", та Х являє собою СЕ, де РЕ: являє собою Н.
В інших з вищезазначених варіантів здійснення 2 являє собою зв'язок.
У визначених варіантах здійснення М являє собою МЕ». В деяких з даних варіантів здійснення КЕ являє собою Сі-Свалкіл. В інших варіантах здійснення Ко являє собою Н.
У ще одних варіантах здійснення Х або М являє собою СЕЗ. В деяких з даних варіантів здійснення у кожному випадку РУ незалежно являє собою Н, ціано, аміно, С--Свалкокси або зв'язок з І". В деяких інших з даних варіантів здійснення КУ являє собою Н. В інших варіантах здійснення КК? являє собою Сі-Свалкокси. В інших варіантах здійснення Ре являє собою ціано. В декількох варіантах здійснення КУ являє собою метокси. В інших варіантах здійснення К5 являє собою аміно.
В різних варіантах здійснення сполука має одну з наступних структур, приведених в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки оМе|Структура.ї 77777771 |Назва//////77777777777171717171717171717171717171 | Спосіб! (МАНГО ше:
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(2- 1 СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 413,20 1-іл)упроп-2-ен-1-он в,
СІ ща
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура о) «Хе в 1-(4-(7-хлор-6-(2- 2 СІ Нм хпорфеніл)хіназолін-4- А 427 25 іламіно)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-
Ф М он
СІ м 9
М сі С В, 1-(4-(в-хлор-5-(2-хлорфеніл)-1 Н-
З М індазол-з-іл)піперазин-1-іл)проп-2- (0; 401,20 ен-1-он
Фі; сі М
От»
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(4- 4 | с М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 413,25
Ф 1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо, -
СІ са тр
М с й ) 1-(4-(7-хлор-6-(3-
М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 413,20 1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо,
СІ м ше:
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(2,4-
СІ СІ М дихлорфеніл)хіназолін-4- 447202 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо,
СІ є бить
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(3,4- 7. в М дихлорфеніл)хіназолін-4- 44915 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ши. сі М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
СМ й ) 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7- 404 4
Ф М хлорхіназолін-б-іл)бензонітрил '
Фо,
СІ м ше:
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(2,5-
СІ М дихлорфеніл)хіназолін-4- 448,45 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он йо, сі й бить
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(5-хлор-2- он М гідроксифеніл)хіназолін-4- 429,25 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ши. сі М ше:
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(4-хлор-2- 11 9 ль гідроксифеніл)хіназолін-4- 429,25
Ф іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо,
СІ я ше:
М й З 1-(4-(7-хлор-6-(4- 12 | НО М гідроксифеніл)хіназолін-4- 395,25 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо
СІ м бить
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(4-хлор-2- 13.) СІ Осн метоксифеніл)хіназолін-4- 443,30
Ф іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо,
СІ с
Зб
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М он й ) 1-(4-(7-хлор-6-(3- 14 М гідроксифеніл)хіназолін-4- 395,25 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо,
СІ м вах
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(2- льне гідроксифеніл)хіназолін-4- 395,25 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он в,
СІ с ше:
М
МС й ) 4-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7- 16 Ф М хлорхіназолін-б-іл)бензонітрил 404,3
Фо (9) са пу»
М й З 1-(4-(7-хлор-6-(піридин-4- 17 4 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 380,25
М М . іл)упроп-2-ен-1-он
Жх з
Й, сі М тр
Фо 1-(4-(7-хлор-6-фенілхіназолін-4- 18 Ф М іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 379,25
Фо;
СІ м вах
М
СМ й ) 3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7- 19 Ф М хлорхіназолін-б-іл)бензонітрил 404,25 в,
СІ м
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура о ох
М й З 1-(4-(7-хлор-6-(піридин-3-
ДМ М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 380,25 іл)упроп-2-ен-1-он хх М
СІ м р
Ех
М
(С ) 1-(4-(7-хлор-6-(тіофен-2- 21 М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 385,25 оо іл)упроп-2-ен-1-он
З М
СІ м ва»
М й ) 1-(4-(5-(2-хлорфеніл)-4а,7а- 22 М дигідротієно(2,3-4|піримідин-4- Н 385,20
СІ в іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
М
/ | А
СЛ; буть
Ех
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(2-хлор-5- 23 СІ М фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 431,20
Ф 1-іл)упроп-2-ен-1-он
ОХ л-
СІ М пр» хх
М й ) 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 24 СІ М хлорфеніл)ізохінолін-1-іл)піперазин- 412,20 1-іл)упроп-2-ен-1-он в; с й
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура о ох
М (Е)-1-(4-(7-хлор-6-(2- 25 сі С хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 470,35
Ф М 1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он
Фо
СІ са вах
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(5-метилтіофен-2- 26 М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 399,20
І і нс іл)упроп-2-ен-1-он в
СІ с тр
М гої й ) 1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хінолін- 21 Ф М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он Е 412,20 во й
СІ М р
М й ) 1-(4-(5-(2-хлорфеніл)-7,7а-дигідро- 28 М дан-піроло|2,3-4|піримідин-4- п) 368,25
СІ іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он тр -е
Н М
(в) що. 2 М-(1-(7-хлор-6-(2- 23 СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іллуазетидин- 399,20
Ф З-іл)уакриламід
Фо,
СІ м
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура (6) - уки 1-(3-(7-хлор-6-(2-
СІ НМ хлорфеніл)хіназолін-4- зо : . . 399,20 іламіно)дазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-
Фо "
СІ са в)
СІ но ФІ
НМ 1-(4-(б-хлор-5-(2-хлорфеніл)-1 Н- 31 індазол-З-іламіно)піперидин-1- (о; 413,40. (Фе Ме іл)упроп-2-ен-1-он сі М де в: со 1-(4-(7-хлор-6-морфолінохіназолін- 32 97 М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он / 388,25
СІ са ва
М й ) 1-(4-(6-(2-хлорфеніл)-7- 33 СІ М фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- 397,20 іл)упроп-2-ен-1-он
Фо; же
Е м зр
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(5-хлортіофен-2- 34 М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 419,15 сі і іл)проп-2-ен-1-он в
СІ м
Ф Ї
М й й й й . . о.
СІ г 2 1-(4-(8 (2 хпорфеніл)хіназолін-2 3797
М м. іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
М
Ф М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки
Структура Назва Спосіб | (МАНІ
Ме вах
М
1-(4-(7-хлор-6-(2- 36 сі хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперидин- К 410,357 1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо;
СІ м би»
М й ) 1-(4-(б-хлор-7-(4- 37 | ЗІ М хлорфеніл)ізохінолін-1-іл)піперазин- 412,20 1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо, сі 4 буть
М й ) 1-(4-(6-хлор-7-(4-хлор-2- зв | ЧІ миль гідроксифеніл)ізохінолін-1- 428,25 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фо, сі 4 ше:
М й ) 1-(4-(2-аміно-7-хлор-6-(4- 39 с М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- Е 428,3 1-іл)упроп-2-ен-1-он
Фі сі ке нн ше:
М й ) 1-(4-(6-(4-бромфеніл)-7- 40 | Вг М хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 459,25 іл)упроп-2-ен-1-он
ФО,
СІ м р
М
/х й ) 1-(4-(7-циклопропіл-6-(4- 1 М циклопропілфеніл)хіназолін-4- 425,25 іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он вх (А -
М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва»
М й З 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-хлор- до | С Ф М 6-(4-хлорфеніл)хінолін-3- (Є. 437,25 карбонітрил
СО р
СІ М бить
М сі й ) 1-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2- 43 М метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1- Е 465,30 іл)упроп-2-ен-1-он
Фо. сі ме осн» (о);
Ге! ва:
М ство ) 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 44 | СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 454,35 2-карбоксамід
ФО,
СІ я ох
М
7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-4-(4- 45 | СІ (вінілсульфоніл)піперазин-1- А 449,25
Ф М іл)хіназолін
Фо,
СІ м вах
М но у 1-(4-(7-хлор-6-(4-
СІ хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2- 46 М (гідроксиметил)піперазин-1-іл)упроп- А 443,30 сх 2-ен-1-он
Фо, сі М ше:
МО. М т ) 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 47 | С М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-| А | 438,25
Ф 2-карбонітрил
Фо, (9) м
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура буть то 1-акрилоїл-4-(7-хлорхіназолін-4- 48 М іл)піперазин-2-карбонітрил А Зе82
СО
(9) м тр
МО. М не ) 1-акрилоїл-4-(6-бром-7- 49 М хлорхіназолін-4-іл)піперазин-2- А 408,20 карбонітрил
Вг. хх /Ф, сі М тр
М й ) 1-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-
БО с М метилхіназолін-4-іл)піперазин-1- М 427,35 іл)упроп-2-ен-1-он
Фо сі ак тр
МО. М не З 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(тіофен-2- 51 / М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-2- А 410,30 карбонітрил
З М
СІ са тр
МО. М не ) 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6- 52 М фенілхіназолін-4-іл)піперазин-2- А 404,35 карбонітрил
Фо;
СІ м тр тез 4-(4-акрилоїл-3-ціанопіперазин-1- 53 М іл)-7-хлорхіназолін-6-карбонітрил 353,20 осо
СІ м
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура в) й (в) в ш й З 2 (5)-1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 54 | СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А | 456,30
Ф 2-карбоксамід
ФО)
СІ м р
МО М т З 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-
М циклопропілхіназолін-4- 368,25 іл)упіперазин-2-карбонітрил вих
СІ м вах
МО. М не ) 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 5б СІ М хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4- М 452,30 іл)упіперазин-2-карбонітрил
Фо сі ак ва
То 1-акрилоїл-4-(хіназолін-4- 97 М іл)піперазин-2-карбонітрил А 294,20
СО п-
М р»
МС,,, М й ) (Н)-1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-
БВ с М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 438,20 2-карбонітрил
Фо;
СІ с тр
МСА М т ) (5)-1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 59 СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-| А | 438,25 2-карбонітрил
Фо;
СІ м
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура буть
М
( Тл 1-(4-(7-хлор-6-(4- сі хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-
Ф М ((диметиламіно)метил)піперазин-1- А 470,35 ) с іл)упроп-2-ен-1-он
СІ м ше: то 1-акрилоїл-4-(6б-хлорізохінолін-1- б1 М іл)піперазин-2-карбонітрил 327,20 дО сі її во
М он ( у 1-(4-(7-хлор-6-(4-
Го хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(2- б2 М гідроксиетил)піперазин-1-іл)упроп-2- А 457,35 с ен-1-он
Фо,
СІ м тре
М (3 ( У тон (5)-1-(4-(7-хлор-6-(4-
СІ хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2- 63 М (гідроксиметил)піперазин-1-іл)упроп- А 443,30 с 2-ен-1-он
Фо; сі М 6)
Ге) ох що я в 2 й ) (В)-1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 64 СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-| А | 456,30 2-карбоксамід
Фо,
СІ са р
М
( ен (В)-1-(4-(7-хлор-6-(4-
СІ хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2- 65 М (гідроксиметил)піперазин-1-іл)упроп- А 443,35 хх 2-ен-1-он
Фо, сі М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура в) ра ох ай.
М. СМ (С Т (Е)-4-(7-хлор-6-(4- гої хлорфеніл)хіназолін-4-іл)- 1-(4-
М (диметиламіно)бут-2- А 495,40 сх еноїл)піперазин-2-карбонітрил
Фо,
СІ м р са
М 1-(4-(6-хлор-7-фенілхіназолін-4- 67 СІ іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 379,30
Фо, ря сл тр со 1-(4-(б-хлор-7-циклопропілхіназолін-
М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он А 343,25
СІ з є р» хх
М МН» й ТУ 2-(1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-
СІ М о хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-| А | 470,35 2-іллуацетамід
Фо, ря
СІ м
Оу» ох
М
(С ре 2-(1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4- 70) СІ М хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-| А | 452,35 2-іллуацетонітрил
Фо,
СІ са
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура бить
М
СІ й ) 1-(4-(6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-
Щ Ф М іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он А 379,30
Фо, я є тр
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 72 | хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 413,25 с М 1-іл)упроп-2-ен-1-он а
СІ тр са
М 1-(4-(6-хлор-7-(3- 73 (Фі х хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 413,3
Фі М 1-іл)упроп-2-ен-1-он соя
СІ тр
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 74 гідроксифеніл)хіназолін-4- А 395,25 сі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ад он р й
М 1-(4-(в-хлор-7-(3- 75 с хх гідроксифеніл)хіназолін-4- А 395,25
Ф М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он сх он
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р со 1-(4-(6-хлор-7-феноксихіназолін-4- 16 М іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он й 395,25
ОТО п о м ва
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 77 етилфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 407,75 с ФІ Б 1-ілупроп-2-ен-1-он р ош буть
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(4- 78 хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 413,25
СІ Ф ЗМ 1-іл)упроп-2-ен-1-он ря
Сх (9) р
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(3- 79 етилфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 407,30
СІ Ще М 1-ілупроп-2-ен-1-он ря
Сх р
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(піперидин-1- іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- Г 387,25 во іл)упроп-2-ен-1-он ол
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 81 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 397,25 сі М 1-іл)упроп-2-ен-1-он ав
Е
9) й
М ма
С (Е)-1-(4-(б-хлор-7-фенілхіназолін-4- 82 іл)піперазин-1-іл)-4- А 436,40
СІ М (диметиламіно)бут-2-ен-1-он со ше в:
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(4- 83 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 397,25 сі ф зм 1-ілупроп-2-ен-1-он а
Е р со
М 1-(4-(6-хлор-7-(3- 84 (Фі М фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- А 397,25
Ф 1-іл)упроп-2-ен-1-он со
Е р
М це
М 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7- 85 фенілхіназолін-4-іл)піперазин-2- А 418,30
СІ я М іл)яацетонітрил
Сл
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
С 1-(4-(6-циклопропіл-7- у фенілхіназолін-4-іл)піперазин-1- 385,75
Щі М іл)упроп-2-ен-1-он сл р со
М 1-(4-(7-фенілхіназолін-4- 87 ч іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 345,20
Фо) сл р со
М 1-(4-(7-хлор-6-фенілізохінолін- 1-
ВВ сі іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 378,20
Фі М
Ол (в) ен
З М-(1-(6-хлор-7-фенілхіназолін-4-
М іл)упіперидин-4-іллуакриламід 393,25 (о 7 с
Фі є тр
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(піридин-3- іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 380,25 сі ЗМ іл)упроп-2-ен-1-он
МО м -
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва со
М 1-(4-(6-хлор-7-фенілхінолін-4-
З сі хе іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он Е 378,20
Ф х ва
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(піридин-2- 92 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 380,25 с х іл)упроп-2-ен-1-он
М
А
-х р й
М 1-(4-(6-етил-7-фенілхіназолін-4- 93 ч іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 373,75
Ф М
Сл вах
М
С 1-(4-(6-хлор-2-метокси-7- 94 фенілхіназолін-4-іл)піперазин-1- Е 409,30 с Хо іл)упроп-2-ен-1-он
Фо. ф -- р
М
С 1-(4-(6-хлор-2-метил-7- 95 фенілхіназолін-4-іл)піперазин-1- М 393,70
СІ їх іл)упроп-2-ен-1-он
Ф сл
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура б
МН 1-(3-(6-хлор-7-фенілхіназолін-4- сі іламіно)азетидин-1-іл)/проп-2-ен-1- А 365,20
М он
Сл тр
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 97 метоксифеніл)хіназолін-4- 409,7 сі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Со о7 вах са ї 2-(4-(4 їлпі 1-іл)-6 -(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-
СІ І хлорхіназолін-7-іл)бензамід 422,30 т
Ф Мне ів); р со
М 1-(4-(6б-хлор-7-(2-
СІ - ізопропілфеніл)хіназолін-4- 421,35
М іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ой
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 100 СІ (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 447,80
Фі М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он л--
Со
СЕЗ ва»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,5- 101 дихлорфеніл)хіназолін-4- 447,25 сі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он сі : Я (4 ва»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4- 102 дихлорфеніл)хіназолін-4- 447,30 сі (Ф М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он ж ад
СІ СІ тр
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 103 (метоксиметил)феніл)хіназолін-4- 423,35
СІ Ф Б іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он -- о. (в) аб» н о 2 в 1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7- 104 фенілхіназолін-4-іл)піперазин-2- 422,35
СІ Щі М карбоксамід сих
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р хх а
М 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 105 гої хлорхіназолін-7-іл)бензонітрил 405,20
Фо, ї--
Со
СМ р
Ех р в 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7-(2- 106 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 437,30 с Фі М 2-іл)луацетонітрил -- ай
Е тр
МС М о 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7-(2- 107 етилфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 446,35
СІ ФІ М 2-ілілацетонітрил ой пут»
Ех
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 108 (гідроксиметил)феніл)хіназолін-4- 409,30
СІ Фі зм ілупіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Є он ах хх о в 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7-(2- 109 хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 452,30 сі Фі М 2-іллацетонітрил - ай
СІ
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура вах
М що
М 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7-(4- 110 хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 452,25 сі (Фе М 2-іллацетонітрил р
Сх (9) тр
М ме у
М 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7-(4- 111 хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 452,25 сі (ф М 2-іллацетонітрил -
Сх
СІ бить
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4- 112 дифторфеніл)хіназолін-4- 415,0 с (Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он -
Ф є
Е Е ва»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,5- 113 дифторфеніл)хіназолін-4- 415,10 сі ЗМ іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Е Ф Є
Е буть
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(4-хлор-2- 114 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 431,05 сі Фе ЗМ 1-ілупроп-2-ен-1-он ай
СІ Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
От»
Ех
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-хлор-2- 115 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 431,05 сі Ф ЗМ 1-іл)упроп-2-ен-1-он
І р о а
Е во
М
( рен
М 1-(4-(б-хлор-7-фенілхіназолін-4-іл)- 116 2-(гідроксиметил)піперазин-1- 409,25
СІ Що ЗМ іл)упроп-2-ен-1-он сх
От»
Ех
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(4-хлор-2- 117 гідроксифеніл)хіназолін-4- 429,35
СІ Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ам
СІ он
Оу,
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-хлор-2- 118 гідроксифеніл)хіназолін-4- 429,30 сі Ф М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
І ри о Є он вах
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(4-фтор-2- 119 сі (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 465,35
Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он -
Ф є
Е СЕз
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура (в) що о
М Мне 1-акрилоїл-4-(б-хлор-7-(2- 120 М фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 440,30
СІ с 2-карбоксамід
Фі Ай
Е
(в) що о
М Мне 1-акрилоїл-4-(б-хлор-7-(2- 121 М (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 490,40
СІ фі с іл)упіперазин-2-карбоксамід ад
СЕз пр»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(5-фтор-2- 122 гідроксифеніл)хіназолін-4- 413,30
СІ М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Е ф - он
Шо
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(нафтален-1- 123 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 429,35
Фу Ф М іл)упроп-2-ен-1-он
Сл
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура вах
М йо ) 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 124 М (трифторметил)феніл)хіназолін-4- ВІ 35
СІ с іл)у-2-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен- й ол
К- вд
СЕЗ пре
М ма З
М 2-(1-акрилоїл-4-(6б-хлор-7-(2- 125 сі (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 486,40
Ф вт іл)упіперазин-2-іл)лацетонітрил я ад
СЕЗ вах
Фо
М 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 126 СІ циклопропілфеніл)хіназолін-4- 419,20
Ф Ді ілупіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он -
ФО і пр»
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 127 7-(2-фторфеніл)хінолін-3- (Є. 421,30 сі Фе хх СМ карбонітрил й
ФО
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Оу»
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-хлор-5- 128 гідроксифеніл)хіназолін-4- 430,10
Сі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он но : є
СІ р
М
С 1-(4-(7-(бензо|Ч|оксазол-7-іл)-6- 129 сі хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 420,10 іл)упроп-2-ен-1-он ло) вх! )пр
М є ва»
Фо
М
3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 130 с Ф М хлорхіназолін-7-іл)бензонітрил 04,10 ря а
СМ
Шо со
М
СІ 3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 131 М хлорхіназолін-7-іл)-2-фтор-М,М- 468,10
Є диметилбензамід
Е ом
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,6- 132 дифторфеніл)хіназолін-4- 415,3 в Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он - ай
Е вах
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(4-фтор-2- 133 гідроксифеніл)хіназолін-4- 413,30 сі Ф М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он й ад
Е он р в в 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 134 гідроксифеніл)хіназолін-4-іл)-2- 409,30 сі ЩФ М метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ря ам
ОН шо
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(хінолін-5- 135 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 430,30 хх СІ Фе М іл)упроп-2-ен-1-он
М
Сл шо
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(ізохінолін-5- 136 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 430,35 м У с ФІ Д іл)упроп-2-ен-1-он - шт бо
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки труктура азва посі НІ (о; нн Спосіб | (МАН тр са
М 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(2- 137 МС с фторфеніл)хіназолін-6-карбонітрил 388,30 -
Ф 2
Е тр
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6- 138 гідроксифеніл)хіназолін-4- 413,25 в Фі М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он й--
Со он пр» хх
М
( ще
М 2-(1-акрилоїл-4-(б-хлор-7-(2,4- 139 дифторфеніл)хіназолін-4- 454,30 сі Ф М іл)упіперазин-2-іл)лацетонітрил - ай
Е Е пр»
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол- 140 4-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 433,15
Ме сі Б іл)упроп-2-ен-1-он
НМ З е
Оу»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2-фтор-5- 141 (трифторметокси)феніл)хіназолін-4- 481,10
СІ Ф М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
ЕзСО 2 шоаши
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки труктура азва посі НІ оМе|Структура./////////7777777717777110|Назва/////777777777777171717171717171717 | Спосіб) (Мер
Ок»
Со
М сі 3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 142 М хлорхіназолін- 7-іл)-М- 462,20
Є циклопропілбензамід
ОМ
Н вах
М
СА 1-(3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 143 сі хлорхіназолін- 7-іл)-4- 462,10
СМ Щі Д фторфеніл)циклопропанкарбонітрил -
М ФІ М
Е р
Со
М 1-(4-(6-хлор-7-(1Н-індазол-5- 144 сі іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 419,25
М іл)упроп-2-ен-1-он -
А
М
Н тре
М. СМ
І 1-акрилоїл-4-(б-хлор-7-(2,4- 145 дифторфеніл)хіназолін-4- 440,30 сі ф М іл)/упіперазин-2-карбонітрил - ав
Е Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р
М. СМ
І 1-акрилоїл-4-(б-хлор-7-(2- 146 гідроксифеніл)хіназолін-4- 420,25 сі Ф М іл)упіперазин-2-карбонітрил ря ай он вах
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-циклопропіл-2- 147 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 437,10 л СІ Ф М 1-іл)упроп-2-ен-1-он - ав
Е
Шо ве
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5,6,7,8- 148 тетрагідронафтален-1-іл)хіназолін- 433,20 тр Ще ЗМ 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Сл ть
Са
М 1-(4-(7-(3-амінобензо|а|ізоксазол-4- 149 СІ с іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 435,30
Фі іл)упроп-2-ен-1-он
А
ЗО
МН» о-к тр
М
С 1-(4-(7-(2-фторфеніл)-6- 150 (трифторметил)хіназолін-4- 431,30
ЕзС Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он - ав
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М о 1-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-7-хлор- 151 6-(2,4-дифторфеніл)хіноксалін- З 430,30 сі фі а 2(1Н)-он й
ФО
Е Е тр
Фо
М 1-(4-(6-хлор-7-(1Н-індазол-7- 152 (і с іл)хіназолін-4-іл/упіперазин-1- 419,30
Фі іл)упроп-2-ен-1-он
А о
МН
М
Шо
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-гідроксинафтален- 153 1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 44510
Фе Ф М іл)упроп-2-ен-1-он ї- ваш (оц! р со
М 1-(4-(6-хлор-7-(2- 154 СІ етинілфеніл)хіназолін-4- 403,25
Ф р іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он вади
ВЗ
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва»
Са
М 3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 155 о СІ м хлорхіназолін-7-іл)-4-фторбензамід 440,25 -
НМ Фі В м
Е кут»
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 156 /к (циклопропілметил)феніл)хіназолін- 433,35 сі ІФ М 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Сл тре хх
М
С 1-(4-(7-(2- 157 (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 413,10
Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ря од
СЕз тр
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2- 158 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 415,25 сі Ф М 1-ілупроп-2-ен-1-он ай
Е
Е ть
Ех
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 159 фторфеніл)цинолін-4-іл)піперазин- М 397,25 сі Ф ХУ 1-ілупроп-2-ен-1-он 2М
ФО
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва» о
М 4-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 160 о СІ хлорхіназолін-7-іл)індолін-2-он 434,25
М нм | Ще - ть хх со 161 (в) М 2-(2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 4361
СІ хлорхіназолін-7-іл/феніл)ацетамід й - шого.
ФДМ си хх
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(1Н-індазол-6- 162 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 419,3 сі Ге М іл)упроп-2-ен-1-он
М є ди бут»
М
С 1-(4-(7-(2-фторфеніл)-6- 163 гідроксихіназолін-4-іл)піперазин- 1- А 379,25 но Ф М іл)упроп-2-ен-1-он п ай
Е тр
М
С 1-(4-(7-(2-амінобензо|дЧ|оксазол-5- 164 іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 435,25
СІ З М іл)упроп-2-ен-1-он і Ф м
НаМ-Ф« (в)
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура кут»
М
С 1-(4-(7-(1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-6- 165 хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 419,30
ЕМ сі М іл)упроп-2-ен-1-он
НМ - ать сх
М й З 1-(4-(6-(2-
М (трифторметил)феніл)тієної3,2- 166 д|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- й а19,10
З М іл)упроп-2-ен-1-он х що
СЕЗ кут
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(1Н-індазол-4- 167 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 419,30
Ме сі М іл)упроп-2-ен-1-он
НМ є тр
М
С 2-(2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 168 хлорхіназолін- 7- 418,1 сі Щі М іл)феніл)ацетонітрил -
СМ ше:
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(4-гідрокси-2- 169 СІ (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 463,30
Фі М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он - ад но СЕз
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр са
М 2. . 3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 179 СІ М хлорхіназолін-7-іл)піридин-2(1Н)-он 396,25
Го є
І, Ме;
Н кут»
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 171 7-(нафтален-1-іл)хінолін-3- 453,30
СІ ОМ карбонітрил вв шт ть
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 172 7-(2,4-дифторфеніл)хінолін-3- 439,25 сі Ф хх См карбонітрил ри
ФО
Е Е р
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 173 СІ см 7-(2-"трифторметил)феніл)хінолін-3- 471,35
Ф о карбонітрил ря вд
СЕз р хх
М
С М-(3-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 174 хлорхіназолін- 7-іл)-4- 45410 и? сі Ще М фторфеніл)ацетамід
НМ 2 ам
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки
Структура Назва Спосіб | (МАНІ
Ме тр
Фо
М 1-(2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 175 СІ хлорхіназолін- 7- 4441
М іл)феніл)уциклопропанкарбонітрил
Є
СА ох /х р
Фо
М о. ! 1-(2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 17в| (9 зм хлорхіназолін-7- 462,2
А іл)феніл)уциклопропанкарбоксамід
М
ХА о Мн, тр
М
С 1-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 177 хлорхіназолін-7-іл)-5-хлорпіридин- т 430,20 во. 2(1Н)-он
Зо кут»
М
С М-(4-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 178 хлорхіназолін- 7 -іл)-5- 464,10 сі М метилпіримідин-2-іл)яакриламід
Н ака | є о МчХ
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва»
М
С 1-(4-(7-(2-аміно-5-метилпіримідин-4- 179 іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 410,10
СІ М іл)упроп-2-ен-1-он
НМ. ОМ 2 А | є
Мах р
Фо
М
СІ 1-(4-(6-хлор-7,8'-біхіназолін-4- 180 М іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 431,10 2
ФО
) зм буть
М
С 1-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 181 хлорхіназолін-7-іл)-4-хлорпіридин- т 430,10 во 2(1Н)-он вад си Або р»
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 182 7-(2-гідроксифеніл)хінолін-3- 419,15 сі Ще хх см карбонітрил --
ОД он
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р й
М 1-(4-(7-(2-(1Н-піразол-4-ілуфеніл)-6- 183 сі зм хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 445,20
Фі іл)упроп-2-ен-1-он 2 о, їх
М
М. ін ше:
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 184 7-(2-хлор-5-гідроксифеніл)хінолін-3- 453,15 с сх см карбонітрил но 7 М
СІ шо в:
М й ) 1-(4-(б-хлор-7-(тіофен-2- 185 М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 385,10
СІ с іл)упроп-2-ен-1-он реа -
Х8 р со
М 1-(4-(в-хлор-7-(2-(тіазол-2- 186 СІ с іл)/феніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- |в, 462,25
Ф М іл)упроп-2-ен-1-он 2
Фе
М й
ЧІ)
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р й
М 1-(4-(6-хлор-7-(2-(тіазол-5- 187 СІ хх іл)/феніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- |в, 462,25
Ф А іл)упроп-2-ен-1-он о
ЯМ
8-7 вах
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-5-(1 Н- 188 н піразол-4-іл)феніл)хіназолін-4- 463,20
М сі Ще М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Х А
-
ОД
Е вах
М
Ф о 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 189 7-(2-фторфеніл)хінолін-3- 439,60
С фі хх МН» карбоксамід р
ОД
Е тр
М
С 1-(4-(7-(2-аміно-4-метилпіримідин-5- 190 СІ іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 410,10 вт іл)упроп-2-ен-1-он
М | ще
А
НМ М тр
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-метил-5- 191 (метиламіно)феніл)хіназолін-4- 422,20 сі М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он шк во
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
С 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 192 хлорхіназолін- 7 -іл)-3- 422,10
Ес Ф М фторбензонітрил - ай
СМ ва
Фо
М
2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 193 сі (фі М хлорхіназолін-7-іл)-5-фторбензамід 440,20 - ож (в)
Е
МН»о вах
М
Фо 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6- 194 метоксифеніл)хіназолін-4- 427,15
Ес Фі М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он - ой о7 бе
Ви
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4- 195 сі дифторфеніл)хіназолін-4-іл)-2- 439,15
ЩФ М етинілпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ї- ав
Е Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Оу»
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 196 7-(2-фтор-5-гідроксифеніл)хінолін-3- 437,15 сі сх см карбонітрил
Е р
Ф
М
2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 197 щі М хлорхіназолін-7-іл)-4-фторбензамід 440,20
Е Є
Со
МН» тр
М
С 1-(4-(7-(бензо|БІгіофен-З-іл)-6- 198 хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 435,15 сі Ф М іл)упроп-2-ен-1-он о, є р со
М 1-(4-(6-хлор-7-(2,3-дифтор-6- 199| М. СІ їх метоксифеніл)хіназолін-4- 4451 о Ф М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 2
Од
Е
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура пр»
М й ) 1-(4-(б-хлор-7-(2,2-
М дифторбензо|ч|И1,3|діоксол-4- 200 Е е СІ іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 459,10
Зо М іл)упроп-2-ен-1-он о) -- пу» хх
М й З 1-(4-(б-хлор-7-(2,3-
М дигідробензо|511П1,4|діоксин-5- 201 сі іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 4371 (о М іл)упроп-2-ен-1-он йо є бут»
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-метоксинафтален- 202 1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 459,15
Фе Фе М іл)упроп-2-ен-1-он -
Ор о7 р
Фо
М 1-(4-(в-хлор-7-(2,3-дифтор-6- 203 СІ с гідроксифеніл)хіназолін-4- 431,10 но Фі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
А ще
Е
Е пр» й
М
С 1-(4-(7-(2,4-дифторфеніл)-6- 204 (трифторметил)хіназолін-4- 449,15
ЕзС (фі М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
Ор
Е Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура кут» хх
М
С 5-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 205 хлорхіназолін-7-іл)-3,4- 448,15 о СІ (Ф М дигідрохінолін-2(1Н)-он ни ор де в:
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифтор-5- 206 гідроксифеніл)хіназолін-4- |в, 431,10 сі Ф ЗМ іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Н - вед
Е Е
Оз» тх
М
С 1-(4-(7-(2-хлор-5-гідроксифеніл)-6- 207 (трифторметил)хіназолін-4- 463,15
ЕзС Ф БУ іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он нН - о а
СІ тр
М
С 1-(4-(7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-6- 208 СЕЗ (трифторметил)хіназолін-4- 447,20 но Фі р іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Од
Е буть
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2- 209 (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 465,15
СІ че ілупіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он я
М
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва
М
С 1-(4-(6,8-дихлор-7-(2- 210 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 431,10 сі М 1-іл)упроп-2-ен-1-он ча
СІ
Е вах
Фо
М 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 211 ЕзС ж (трифторметил)хіназолін- 7 - 456,15
Фі М іл)бензамід --
Ф Мне (в; тр
М
С 1-(4-(6-(трифторметил)-7-(2- 212 гас (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 481,20
З М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Ор
СЕ» р й
М 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 213 СІ М хлорхіназолін- 7 - 458,10
Ф іл)бензолсульфонамід
Є се 57
МН»
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ше: хх
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(хінолін-4- 214 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 430,10
Ф Ще М іл)упроп-2-ен-1-он
А ми
М. ше: хх
М
С 1-(4-(6-хлор-3-етиніл-7-(2- 215 де фторфеніл)хінолін-4-іл)піперазин-1- (Є. 430,10 сі Ф У іл)упроп-2-ен-1-он --
Ощ
Е вах со
М 1-(4-(6-хлор-7-(3,6-дифтор-2- 216 С хх гідроксифеніл)хіназолін-4- |в, 431,15 є Фі А іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ря
ОД он
Е
Озуть
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-хлор-5- 217 гідроксифеніл)-8-фторхіназолін-4- 447,05 сі Фе М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он но 2 аж
Е
СІ
Оу»
Ех
М
С 1-(4-(7-(2-гідроксинафтален- 1-іл)-6- 218 (трифторметил)хіназолін-4- 479,20 г Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он я ащ (оц!
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура (Ф) й хх мова; й ) (Е)-1-(4-(6-хлор-7-(2,4-
М дифторфеніл)хіназолін-4- 219 сі С. іл)піперазин- 1-іл)-4- 47210
М (диметиламіно)бут-2-ен-1-он 2
Од
Е Е ва»
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 220 7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хінолін-3- 437,15 но? Ф У СМ карбонітрил пд
Од
Е ва
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4- 221 дифторфеніл)цинолін-4- М 415,10 сі Ф сх іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он 2М
ОС
Е Е тр о
М 1-(4-(б-хлор-7-(2-(1- 222 метилциклопропіл)феніл)хіназолін- 433,20
СІ с
М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он 2
Од /х р
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(1,2,3,4- 223 тетрагідрохінолін-5-іл)хіназолін-4- 434,15 сі Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ - пр
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Оз»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8- 224 фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- 433,10 сі (Ф ЗМ іл)упроп-2-ен-1-он ї- чаш
Е Е Й р
М
С 1-(4-(6б-хлор-7-(2- 225 СІ (трифторметил)феніл)цинолін-4- М 447,05
Ф хх іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
М ад
СЕЗ
Оу,
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(1-метил-1 Н-індазол- 226 сі З-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 433,05
С Фі М іл)упроп-2-ен-1-он і є
М-М / р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6- 227 гідроксифеніл)хіназолін-4- 431,05 ноу Ф р іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он ря в,
Е
Е
() й й мов,
С (Е)-1-(4-(6-хлор-7-(2- 228 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 45415 сі (фі БУ 1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он ор
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура (Ф) й й: М чт
С (Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2- 223 фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 472,15 с М 1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он за
Е
Е
(Ф) ра й М ма
Е С (Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-(8-фтор- 230 Ф 6,7-біс(2-фторфеніл)хіназолін-4- 532,25
М іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он а
Е
Е ва»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2-фтор-6- 231 гідроксифеніл)цинолін-4- М 413,10 ноу хх іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Ф мим
Е вах са ї 2-(4-(4 їлпі 1-іл)-6 -(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 232 ве М хлорхіназолін- 7-іл)-3-фторбензамід 440,10 є
Ф МН»о (в)
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура вах
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-гідрокси-6- 233 СІ (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 463,10 но Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он - ад
СЕз р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н- 234 індазол-4-іл)хіназолін-4- 451,1
М-- СІ М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ (А -
Фе р
Фе
М 1-(4-(в-хлор-8-фтор-7-(2- 235 ноу М гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 463,10
Ф А іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он -
Ф М
ОО вах
Фо
М 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 236 СІ с хлор-8-фторхіназолін-7-іл)бензамід 440,10
НМ. ро Фі М
К--
Є
Ф Ш
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р
М
С 1-(4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-6- 237 (трифторметил)хіназолін-4- 467,20 м--3о зм іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он нм і Ще е пу»
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол- 238 4-іл)цинолін-4-іл)піперазин-1- М 433,10
Мм- СІ хх ілупроп-2-ен-1-он
НМ Ф ча (є)
М й З (Е)-етил-4-(4-(б-хлор-7-(2,4- 239 М дифторфеніл)хіназолін-4- 487,10
СІ ч іл)упіперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еноат
Фо, ї- ай
Е Е вах й
М сі 8-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 240 М хлорхіназолін-7-іл)хінолін-2(1Н)-он ці 446,10 2
ФО
МН
Зо
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
СМ о,
М й З (Е)-2-(4-(б-хлор-7-(2- 241 М фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 464,10
СІ 1-карбоніл)-4-метилпент-2-ен-нітрил
Фо) а
Е ва»
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 242 8-фтор-7-(2-фторфеніл)хінолін-3- 439,10 сі ЩФ сх СМ карбонітрил -
СЕ
Е
Е р
М
( ле
М 2-(1-акрилоїл-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2- 243 (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 504,10
СІ їх іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
ОВ,
М
Е ва»
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-метокси-1 Н- 244 індазол-4-іл)хіназолін-4- 44910
Мі сі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
НМ є
Ф о7
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки труктура азва посі НІ (о; нн Спосіб | (МАН
СМ 5 о
УХА
М
(С З (Е)-2-(4-(б-хлор-7-(2- фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 245 й 1-карбоніл)-3-(тіазол-5- 505,10
СІ Фі М іл)уакрилонітрил ав
Е р
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 246 сі см 8-фтор-7-(2-фтор-6- 455,15 но Ф хх гідроксифеніл)хінолін-3-карбонітрил р
ОЕ
Е
Е о о
М й З 1-(4-(б-хлор-7-(2,4-
М дифторфеніл)хіназолін-4- 247 іл)піперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2- 443 сі Ф М ин-1-он - ав
Е Е р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-2-(2- гідроксіетиламіно)- 7-(3- 248 с вх гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- АС 522,30
А іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
МО Мн с он (од
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р
Ф
М 1-(4-(6-хлор-7-(З-метоксинафтален- 249 СІ М 1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 459,1
У (фі А іл)упроп-2-ен-1-он
СМ о. ва»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2-гідрокси-5,6,7,8- 250 тетрагідронафтален-1-іл)хіназолін- АГ 449,10 сі М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ад он р
Со
М 1-(4-(в-хлор-7-(З-гідроксинафтален- 251 СІ М 1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 44510
У (Фі іл)упроп-2-ен-1-он ор он (в)
М о в 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2- 252 фторфеніл)хіназолін-4-іл)-2- 439,10
СІ Фе М етинілпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он чаш
Е Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Охаить хх
М й З 1-(4-(в-хлор-2-(2-
М (диметиламіно)етиламіно)-8-фтор- 253 7-(5-метил-1Н-індазол-4- АС 537,4
М-- сі Ще М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
НМ іл)упроп-2-ен-1-он
Ф Ме кн
Е Си, ше
М й З 1-(4-(6б-хлор-2-
М ((диметиламіно)метил)-8-фтор- 7-(5- 254 СІ метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- до 208,3
М М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ни -
СК
Е Ам
Оизь са
М 1-(4-(6-хлор-7-(5,6-диметил-1 Н- 255 СІ с індазол-7-іл)-8-фторхіназолін-4- 465,1
МеМн Ф М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он 2
М
Е ах
Ех р в 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3- гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 256 сі в іл)-2-«гідроксиметил)піперазин-1- 493,3
А іл)проп-2-ен-1-он
М
Е он пр» хх
М й ) 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2- 257 сі (метиламіно)хіназолін-4- АС 480,2
Мі М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ АЖ
М МН
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2-гідроксинафтален- 258 1-ілуцинолін-4-іл)піперазин-1- М 4451
Фу (Фі Сх іл)упроп-2-ен-1-он
ОС
ОН
СМ У. ооо д
М й З (Е)-2-(4-(б-хлор-7-(2- фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 253 т 1-карбоніл)-3-(4-метилоксазол-2- 503,2
СІ М іл)уакрилонітрил в
Од
Е
Ох
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 260 сі см 7-(2-гідроксинафтален-1-іл)хінолін- 469,1
У Фе Сх З-карбонітрил - ад он
СМ о Кон
М й ) (Е)-2-(4-(6-хлор-7-(2- фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 261 їм 1-карбоніл)-5-гідрокси-4,4- 494,4
СІ З М диметилпент-2-ен-нітрил - зав
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки
Ме | Структура пр» хх
З
М 1-(4-(6-хлор-7-(б-метил-1 Н-індазол- 2г6в2 сі 4-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АБ 4943
Ме Фе тм іл)упроп-2-ен-1-он
НМ А Р
-- с
Ма
М СМ й ) (7)-4-(4-(6-хлор-7-(2,4-
М дифторфеніл)хіназолін-4- 263 СІ с іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-ен- о
Ф А нітрил --
Од
Е Е р» ох
Фо
М 1-(4-(6-хлор-7-(5-хлор-1Н-індазол-7- 264| М. СІ с ілухіназолін-4-іл)піперазин-1- АЕ 454,1
МН М іл)упроп-2-ен-1- і А роп-2-ен-1-он - с
СІ р»
Тх
М
С 2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 265 хлорхіназолін- 7 -іл)-3- АГ 420,1 но? Фі р гідроксибензонітрил
Ощ
СМ
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Оу» хх
Ф
М 1-(4-(в-хлор-7-(б-хлор-1Н-індазол-4- 266 М с М іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 453,1
НК Фі А іл)упроп-2-ен-1-он
ФВ
СІ
Оу»
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-5-(2- 267 гідроксипропан-2-іл)феніл)хіназолін- 455,1 сі М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он но А
Од
Е путь хх
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(6-метил-1 Н-індазол- 268 7-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АГ 433,2
М-мН" ФІ р іл)упроп-2-ен-1-он вад
Шо в:
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 269 8-фтор-7-(2-гідроксинафтален- 1- 487,1
Фу ЩФ зум іл)ухінолін-З-карбонітрил --
М
Е
(он! р» й
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 270 7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хінолін- 4571 м- 9 зом З-карбонітрил
НИ | М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ах хх
М
С 1-(4-(8-фтор-7-(2-фторфеніл)-6- 271 (трифторметил)хіназолін-4- МІ 449,2
ЕзС Ф М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он аж
Е
Е р»
Фо
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3- 272 (Фі хх гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 463,2
У Ф М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 2
М
Е он пр хх
М й З 1-(4-(8-фтор-7-(2-фтор-6-
М гідроксифеніл)-6- 213 ЕзС ч (трифторметил)хіназолін-4- М 465,2 но Фі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 2
С
Е Е тр
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-метил-1 Н- 274 індазол-7-іл)хіназолін-4- 451,2 мк М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он / Є
Фе пр» хх
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(4-фтор-2- 275 СІ (трифторметил)феніл)хіназолін-4- 483,2
Фе М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он а
Е се;
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
Фо
М
СІ с 1-(4-(7-(3-(1Н-піразол-5-ілуфеніл)-6- 276 Фі М хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- 445,2
Ф Є іл)упроп-2-ен-1-он й МН -М тр а
М 1-(4-(6-хлор-7-(3,6-дифтор-2- 277 СІ с гідроксифеніл)-8-фторхіназолін-4- 4491 е Ф М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 2
О
Е он
Е р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-(2- 278 гідроксипропан-2-іл)феніл)хіназолін- 455,2
НО.) СІ ФІ М 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он - є
Е р
М
С 1-(4-(7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-6- 279 ЕзС (трифторметил)цинолін-4- Хх 4472
Е Фі сх іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ваше
Фін!
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура бить
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифтор-6- 280 гідроксифеніл)-8-фторхіназолін-4- 4491 ноу Ще М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он - чаш
Е
Е Е
Окуть
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-5- 281 (1ІН-імідазол-4-іл)феніл)хіназолін-4- 481,2 г СІ Фе ЗМ іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он х шеваи
Е
Е
СМ о,
М
(С З (Е)-2-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6- гідроксифеніл)хіназолін-4- 282 й іл)упіперазин-1-карбоніл)-4- 498,2 но? Щі Б метилпент-2-ен-нітрил аж
Е Е
СМ 5
М й ) (Е)-2-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6- гідроксифеніл)хіназолін-4- 283 І іл)упіперазин-1-карбоніл)-3-(тіазол-5- 5392 но? Ще М іл)уакрилонітрил
ОС
Е Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура го ши сай ів) хх ем
М й ) (Е)-2-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6- гідроксифеніл)хіназолін-4- 284 М іл)упіперазин-1-карбоніл)-3-(піридин- 533,2 но? З р 2-іл)акрилонітрил
С
Е
Е вах
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 8-фтор-7-(2- 285 СІ хх СМ (трифторметил)феніл)хінолін-3- 489,2
Ще карбонітрил п
З,
Е
СЕЗ тр
Фо
М 1-(4-(6,8-дихлор-7-(2- 286 СІ с метоксинафтален-1-іл)хіназолін-4- У 4941
М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
Фі: в) р
Фо
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-метокси-6- 287 СІ -- метилфеніл)хіназолін-4- 4412
М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
А
СЕ
Е о
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура бить хх
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(1Н-індол-3- 288 іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- 436,1
СІ фі М іл)упроп-2-ен-1-он
ОИИ
НМ Е р
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-хлор-6- 289 гідроксифеніл)-8-фторхіназолін-4- 448,0 но Фі М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он чай
Е
СІ р
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-хлор-6- 290 с метилфеніл)-8-фторхіназолін-4- 4271 ! Фі М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
А о, сії
Оу» "ох о
М 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 291 (Фі с СМ 8-фтор-7-(3-гідроксинафтален- 1- 487,1
У Фе іл)ухінолін-3-карбонітрил -
М
Е он р» хх
М
С 1-(4-(7-(2,4-дифторфеніл)-8-фтор-6- 292 метилхіназолін-4-іл)піперазин-1- А) 413,2
Фі М іл)упроп-2-ен-1-он ав
Е Е Й
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура бить й
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 293 8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4- 475,2 м- 9 ОМ ілухінолін-З-карбонітрил
НИ М
«С во хх су
М 2-(1-акрилоїл-4-(6-хлор-8-фтор-7-(5- 294 метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- 490,2
М-- сі М іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил тео
Фе
ІФ) й ох мо; й ) (Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-
М 1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- 295 сі ілупіперазин-1-іл)-4- 508,2
М М (диметиламіно)бут-2-ен-1-он
НМ є
Фа р» хх
М
С 1-(4-(7-(2,4-дифторфеніл)-6,8- 296 Е дифторхіназолін-4-іл)піперазин- 1- У 417,22
Фе М іл)упроп-2-ен-1-он ав
Е Е Й р» хх
М
С 1-(4-(6,8-дифтор-7-(5-метил-1 Н- 297 індазол-4-іл)хіназолін-4- У 435,3
М-- є М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он тео г
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура сь хх
М
С 1-(4-(6,8-дифтор-7-(б-метил-1 Н- 298 індазол-7-іл)хіназолін-4- У 435,3 м-н М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он / щ-
К вах
М
С 1-(4-(6,8-дифтор-7-(2-фтор-6- 2993 гідроксифеніл)хіназолін-4- У 415,3 но й Фі р іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
М
Е Е р
М й ) 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол-
М 4-іл)-2-(тетрагідрофуран-3-
Зоо сі ілокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- Е 919,3
Ме: М іл)упроп-2-ен-1-он нм Ж Ж ай (Ф) й
Ех ат й ) (Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-
М гідроксифеніл)хіназолін-4-
ЗМ с ц іл)піперазин- 1-іл)-4- 488,2 но Фе М (диметиламіно)бут-2-ен-1-он
А
М
Е Е р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-метокси-7-(5-метил-
З02 1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- 7 463,3
Ме СІ Фі М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ - зе о.
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура шо
М
С 1-(4-(6,8-дихлор-7-(2- 303 гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- М 479,1 й Фе М іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
ОС о р
М й З 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2-(1Н-піразол-4-
Зо СІ іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- да 917,0
Ме М іл)упроп-2-ен-1-он
НМ А я
Ф М МН
Е ад
Оу»
М
Са 1-(4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-6- 305 (трифторметил)цинолін-4- х 467,2
М-Г3С фі хх ілупіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ АМ
Од р
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8- 306 метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1- 7 4452 сі Фі М іл)упроп-2-ен-1-он с
Е Е о. ку»
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(5-(дифторметил)-2- 307 сі фторфеніл)-8-фторхіназолін-4- 461,2
Е Фі М іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Е Ф т
Е Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 308 8-фтор-7-(6-метил-1 Н-індазол-7- 475,1 мА фі ОМ ілухінолін-З-карбонітрил 4 ря
М
Е тр
М й З 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2-(1Н-піразол-5- 309 СІ іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- да 517и
Ме М Н іл)проп-2-ен-1-он
НМ - М
М | "М
Е Й
() ра
Ех ма; ( ) (Е)-6-хлор-4-(4-(4-
М (диметиламіно)бут-2- 310 СІ с СМ еноїл)піперазин-1-іл)-8-фтор-7-(3- 5442
У Ф гідроксинафтален-1-іл)хінолін-3-
М карбонітрил
СГ он де ве
М
С (Е)-4-аміно-1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(5- 311 метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- 480,2
М-- СІ М іл)упіперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он тво
Фі
Ох 7
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол- 312 4-іл)-2-(метиламіно)хіназолін-4- Е 462,3
М-- сі Ще Б іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ
Ф такти
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура тр
М
С 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6- 313 гідроксифеніл)-8-метоксихіназолін- у 443,2
Ей Фі М 4-іл)/піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
ОС он р» й
М й ) 1-(4-(б-хлор-2-(2-
М (диметиламіно)етокси)-7-(5-метил-
За сі | 1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- КО75204
Ме ЩФ М | іл)іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он бутон
М
(С З (Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-
М 1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-
СІ іл)піперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2- 481,3
Ме: М ен-1-он
НМ Є зе
Оу» хх
М й З 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол-
М 4-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-3- 316 СІ Ге) ілокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- Е 533,3
Міг М іл)упроп-2-ен-1-он
Нм Ж ов (Ф) ра мо; й ) (Е)-в-хлор-4-(4-(4-
М (диметиламіно)бут-2- 317 еноїл)піперазин-1-іл)-8-фтор-7-(5- 532,3 м- 9 зи ОМ метил-1Н-індазол-4-іл)хінолін-3-
НМ р карбонітрил
М
Фе
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура кут хх
М й З 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-
СЕз М гідроксифеніл)-5- 318 СІ с (трифторметил)хіназолін-4- А 481
Е Фі А іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ваш он ва»
М
С 1-(4-(2-аміно-6-хлор-7-(5-метил-1 Н- 319 індазол-4-іл)хіназолін-4- Е 448,2
Ме СІ Фі м ілупіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ
Ф ме кн,
Шо
М
(Фін! 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н- 320 М індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)-2- 481,2
М сі ч (гідроксиметил)піперазин-1-іл)упроп-
М: М 2-ен-1-он тв зе бать
М
С 1-(4-(б-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8- 321 гідроксихіназолін-4-іл)піперазин- 1- у 431,1 сі Ф ЗМ іл)упроп-2-ен-1-он й-- ач он
Е Е тр
М й ) 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2-(1-метил-1 Н-піразол- 322 СІ / | 4-іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- Е 546,2
Ме: Фі ре у іл)упроп-2-ен-1-он
НМ у
М ї
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура 5 зу»
М й ) 1-(4-(б-хлор-2-(2-
М (диметиламіно)етокси)-8-фтор- 7-(5- 323 сі ч метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- й 538,2
Ме Ф М | іл)іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
НМ мо,
Е р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(З-метил-1 Н- 324 індазол-7-іл)хіназолін-4- 451,1 мА Б іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он / -- 9 (Ф) ра хх ма;
С (Є)-1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(3- гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 325 щі М ілупіперазин-1-іл)-4- 520,3 є (диметиламіно)бут-2-ен-1-он
Фі он
Шо
М
С 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор- 326 7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хінолін- АВ 448,2 м- ЗУ с 2(1Н)-он
НМ зай
Н пу» хх
М с 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н- 327 індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)-2- 465,2
М-- сі М метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
М
Зе
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки труктура азва посі НІ (о; нн Спосіб | (МАН зи со
М (Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3- 328 СІ с гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 477,2
У ЩФ М іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он 2
М
СГ он ру»
М
(С З 1-(4-(б-хлор-2-(3-
М (диметиламіно)пропокси)- 7-(5- 329 СІ ч метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- Р 534,3 не (Фі Я іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Ф М о вах
М
(С ) 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол-
М 4-іл)-2-(тетрагідрофуран-3- 330 СІ іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- Е 518,3
Ме Фе ре у іл)упроп-2-ен-1-он
НМ
ОД; ва»
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-фтор-1 Н- 331 індазол-4-іл)хіназолін-4- 455,1
М- сі М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
НМ Ф Є
Е
Е тр
М й ) 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2-(тіазол-5- 332 СІ іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- да 53
Ме М іл)упроп-2-ен-1-он
НМ - в
ОО
Е М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура в) ра й: М ма й ) (Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-
М 1Н-індазол-4-іл)-2-(тіазол-5- 333 сі іл)хіназолін-4-ілупіперазин-1-іл)-4- 001991
Ме М (диметиламіно)бут-2-ен-1-он
НМ - в
ОО
Е М р
Фо
М (8)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- 334 СІ М 1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- 451,2
Ф іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 24
М
«КІ /
НМ о а я
Ф
М (Е)-4-аміно-1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(3- 335 СІ с гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 492,2
З Фі іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он 2
М о он
Оу»
М с 4-(4-акрилоїл-3-метилпіперазин-1- 336 іл)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н- 489,2
Ме СІ ОМ індазол-4-іл)хінолін-З-карбонітрил
НМ М
Фе
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура пр хх
Со
М 1-(4-(6б-хлор-7-(3-
СІ (дифторметил)нафтален-1-іл)-8- 337 М фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- 497,2 - іл)упроп-2-ен-1-он
СГ
Е Е шо в:
М й ) 1-(4-(6-хлор-2-(диметиламіно)-8-
М фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4- 338 сі іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АС 4944
М Фе ре іл)упроп-2-ен-1-он
НМ
ММ
Е
Оу»
М й З 1-(4-(б-хлор-2-(3-
М (диметиламіно)пропокси)-8-фтор-7- 339 СІ ч (5-метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін- 592,2 і Фі Ж А-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
М о
Е р
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3З-фтор-5- 340 Е метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- АН 469,1
Мм-- с Що М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ
-
Е р хх
М й ) 1-(4-(б-хлор-2-(2-
М (диметиламіно)етокси)-8-фтор-7-(2-
ЗА СІ х фтор-6-гідроксифеніл)хіназолін-4- Е 518,2 но Ф Ж | іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гам
Е
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки
Ме | Структура ах
М
(С З 1-(4-(в-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-
М індазол-4-іл)-2-(2- 342 м- бі ч морфоліноетокси)хіназолін-4- Й 580,2 н Фі Ж го іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он моє з ва»
М
Е С 1-(4-(6-хлор-5-фтор-7-(2-фтор-6- 343 гідроксифеніл)хіназолін-4- Ар 431,2 ноу ЩФ Д іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
К--
Од
Е ва»
М
С 1-(4-(6-хлор-2-(диметиламіно)-8- фтор-7-(З-гідроксинафтален-1- 344 Фе Ф ЗМ іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- Ас 506,3 р іл)упроп-2-ен-1-он
С
Е он р с
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3- гідроксинафтален-1-іл)-2- 345 сі в (метиламіно)хіназолін-4- Ас 492.2
Ж р іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Е он
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки
Структура Назва Спосіб | (МАНІ
Ме ву»
М
М
1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(3-
М гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- 346 СІ с іл)-2- 520,2
У З М ((диметиламіно)метил)піперазин-1- -- іл)упроп-2-ен-1-он
СГ он р
М й ) 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2-«(тетрагидрофуран-3- 347 СІ іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АС 536,3
М Фе ре у ілупроп-2-ен-1-он
НМ
М М
Е р
Са
М 1-(4-(6-хлор-7-(З-гідроксинафтален- 348 СІ с 1-іл)-8-метоксихіназолін-4- 7 475,3
У ф М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 24 о. он
Оу»
М
С ЕзС 1-(4-(в-хлор-8-фтор-7-(3-
М у; гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(2,2,2- 349 (Фі с М трифторетил)піролідин-3- АС 629,3
У Ф М р; іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- -- іл)упроп-2-ен-1-он
Н
СГ он
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Оу»
М
С 1-(4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-6- 350 (трифторметил)цинолін-4- Хх 467,3
М ЕзС с ілупіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ мМ вах с
М 1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-6- 351 ЕзС Зх (трифторметил)цинолін-4- Хх 4792
У (Ф іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 2М
Фо он шо:
М
(С ) 1-(4-(6-хлор-8-фтор-2-(2-(1-метил-
М 1Н-імідазол-2-іл)етиламіно)-7-(5- 352 М СІ с З метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- Е 975,2
Пише М | іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он т ким
Е Н вах
М
С (5)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6- 353 гідроксифеніл)хіназолін-4- 431,2
Ей Фі р іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он а он р
М й ) 1-(4-(в-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М ЕзС індазол-4-іл)-2-(1-(2,2,2- 354 у; трифторетил)піролідин-3- АС 617,3
М-- сі М М іламіно)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-
НМ Фе АЖ іл)упроп-2-ен-1-он ай
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва
М
С ) 1-(4-(б-хлор-2-(2-
М (диметиламіно)етиламіно)-8-фтор- 395 сі М 7-(З-гідроксинафтален-1- АС 59,3
Щ Фі Ж іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
М Мн іл)проп-2-ен-1-он с он АТМ р
М й ) 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М індазол-4-іл)-2-(2,2,2- 356 СІ трифторетиламіно)хіназолін-4- Ас 548,3
Мет ЩФ Ж іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ
М Мова
Е
Охуть й
М сі 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
Ме М індазол-4-іл)-2-(3- 357 НМ Ф А: морфолінопропокси)хіназолін-4- Р 594,2
Ф м о іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Е і
М сло пр» "хх
Фо
М
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н- зв Ме Сі с індазол-4-іл)-2-(2-(піролідин-1- Е Бба о
НМ (фі Ж іл)етокси)хіназолін-4-іл)піперазин- 1- '
МО іл)упроп-2-ен-1-он ше су
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ва»
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-фтор-3- 359 метил-1 Н-індазол-7-іл)хіназолін-4- 469,1 мА Фе М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он /
К- с є
Е
Е р хх
Фо
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-
СІ гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-
Зо М метилпіролідин-3-іламіно)хіназолін- Ас 561,4
Ж 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
М МН о он М / р
М
С 1-(4-(6-хлор-2-(2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)- 361 СІ с 8-фтор-7-(3-гідроксинафтален- 1- АС 563,4
У Ф Ж іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
ММ іл)проп-2-ен-1-он с он АМС тр
М й ) 1-(4-(6б-хлор-7-(2-
М ((диметиламіно)метил)-6- 362 л сі в фторфеніл)-8-фторхіназолін-4- 4723
М іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он чай
Е
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура буть со сі іч 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
М-- М індазол-4-іл)-2-(1-метилпіперидин-4- 363 НМ (Ф Ж іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АС 963,4
М'СМН ілупроп-2-ен-1-он що
М р со
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3- гідроксинафтален-1-іл)-2-(3,3,3- 64 сі М трифторпропіламіно)хіназолін-4- АС | 560,30
А іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
МОМН с (Фін! СЕЗ р со
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
СІ індазол-4-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран- 365) Мах тм 4-іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АС | 550,30
НМ «кн іл)проп-2-ен-1-он що в) тр са сі М М-(2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-
М-- М хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-
Зб ді Ф АХ. 4-іл)хіназолін-2- АС | 552,35
М Ге) ілокси)етил)ацетамід с
М
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура р
М
Ве ) 1-(4-(6-хлор-2-(2-
М (диметиламіно)етокси)-8-фтор- 7-(5- 367 М СІ М метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- Е 552,30 т іл)-2-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-
НМ Ж
М Ге) 1-он
Ж
Ам
Овуть
М
С 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-фтор-1 Н- 368 індазол-7-іл)хіназолін-4- 455,1
ММ Ф р іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
С
Е Е тр со сі М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-2-(2-(1-метил- 369 Ме М 1 Н-їмідазол-г-іл)етокси)-7-(5-метил- Е 575,2
НМ Ж 1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-
Мо іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
МОМ
Х- / ва
М
С (п)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6- 370 гідроксифеніл)хіназолін-4- 431,2 ноу Фі Д іл)/упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он - я
Е
Е
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура
Шо
М
С ) 1-(4-(б-хлор-2-((2-
М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)- 371 м- У М 8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4- АС | 551,35
НМ Фі АЖ іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- аа іл)проп-2-ен-1-он с
Ам тр са
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-
СІ індазол-4-іл)-2-(1-метилпіролідин-3- 372 і Ф ре іламіно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- АС 549,30
М МН іл)упроп-2-ен-1-он о
М
/ р со
М
СІ ч 1 -(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 н-
Мі: М індазол-4-іл)-2-(2-(4- 373| НМ Ж метилпіперазин- 1- Е 593,30 мо іл)етокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
Е - іл)упроп-2-ен-1-он са
М тр со
М 1-(4-(б-хлор-2-(2- сі (диметиламіно)етокси)-8-фтор- 7-(3- 374 М гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- Е 550,25 ще іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
ОД он Ам
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки / Ме | Структура ше: са
М 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н- 375 М СІ с індазол-4-іл)-2-(1-метил-1Н-піразол- Е 547,25 пише 4-ілокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
НМ А іл)упроп-2-ен-1-он ар:
Е а й /
М-М / кут, со
М 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор- 376 СІ М 8-фтор-7-(3-гідроксинафтален- 1- АЇ 488,15 іл)ухіназолін-2-карбонітрил
Ж
М СМ
Е он «ІМаМа|" - ІМ-НІ- я МІ
Кожну із сполук в таблиці 1 одержували і аналізували за допомогою мас-спектрометрії талабо "Н ЯМР. Експериментальні дані мас-спектрометрії включені в таблицю 1 вище.
Ілюстративні процедури синтезу описані більш докладно нижче і в прикладах. Загальні способи, за допомогою яких можна одержувати сполуки, представлені нижче і вказані в таблиці 1 вище.
Необхідно розуміти, що в даному описі комбінації замісників та/або змінних зображених формул допустимі, тільки якщо такі додаткові можливості приводять до стабільних сполук.
Спеціалістам в даній галузі також буде зрозуміло, що в способах одержання сполук, описаних в даному документі, функціональні групи проміжних сполук можуть потребувати захисту придатними захисними групами. Такі функціональні групи включають без обмеження гідрокси, аміно, меркапто і карбонову кислоту. Придатні захисні групи для гідрокси включають триалкілсиліл або діарилалкілсиліл (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет- бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), тетрагідропіраніл, бензил тощо. Придатні захисні групи для аміно, амідино і гуанідино включають трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл тощо.
Придатні захисні групи для меркапто включають -С(О)-К» (де К» являє собою алкіл, арил або арилалкіл), п-метоксибензил, тритил тощо. Придатні захисні групи для карбонової кислоти включають алкіл, арил або арилалкілові естери. Захисні групи необов'язково додають або видаляють відповідно до стандартних методик, які відомі спеціалісту в даній галузі та які описано в даному документі. Застосування захисних груп докладно описано в Огееп, Т.М. апа
Р.С.М. МУше, Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпезіз (1999), Зга Еа., УмМіеу. Як буде зрозуміло спеціалісту в даній галузі, захисна група також може представляти собою полімерну смолу, таку як смола Ванга, смола Ринка або 2-хлортритилхлоридна смола.
Спеціалісту в даній галузі також буде зрозуміло, що незважаючи на те, що такі захищені похідні сполук за даним винаходом можуть не мати фармакологічної активності як такої, їх можна вводити ссавцю і згодом вони можуть перетворюватися під час обміну речовин в організмі з утворенням сполук за даним винаходом, які є фармацевтично активними. Такі похідні, отже, можна описати як «проліки». Всі проліки сполук за даним винаходом включені в
Ко) обсяг даного винаходу.
Більше того, всі сполуки за даним винаходом, які існують у формі вільної основи або кислоти, можуть бути перетворені в їхні фармацевтично прийнятні солі шляхом обробки відповідною неорганічною або органічною основою або кислотою за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній галузі. Солі сполук за даним винаходом можуть бути перетворені в їхню форму вільної основи або кислоти за допомогою стандартних методик.
Наступні загальні схеми реакції демонструють ілюстративні способи одержання сполук структури (1): зь взає? ца 97 в! о
У М. 1 1 хх і: біт вда" | Ху рт
В. -ї да
ЗАТ Кк (), ще т. з ко " . . або їхніх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів або стереоізомерів, де К', Іа, ДЗа,
ВЗЬ, дя, В, с, 2, 11, 12, т, т2, А, В, МУ, Х, М, 7 і Е є такими, як визначено вище. Для спрощення ілюстрування багато з даних схем, які ідуть далі, ілюструють фрагмент «Кг».
Фрагмент Б2 призначений для включення будь-якого з 22, В? або ге. Необхідно розуміти, що спеціаліст в даній галузі зможе одержати такі сполуки подібними способами або шляхом поєднання інших способів, відомих спеціалісту в даній галузі. Також необхідно розуміти, що спеціаліст в даній галузі зможе отримати подібним чином, як описано нижче, й інші сполуки структури (І), конкретно не проілюстровані нижче, з використанням відповідних вихідних компонентів і за необхідністю з модифікуванням параметрів синтезу. Зазвичай, вихідні компоненти можна одержати з таких джерел, як бБідта А|їагісй, ІГапсабзіег Зупіпевів, Іпс.,
МауБбгідде, Маїгіх Зсіепійіс, ТСІ та РІмогоспет О5А тощо, або синтезувати згідно з джерелами, відомими спеціалісту в даній галузі (див., наприклад, Адмапсей Огдапіс Спетівігу: Кеасійопв,
Меспапізт»в5, апа Зігисіиге, Бій еайіоп (УмМієу, Оесетбрег 2000)), або одержати, як описано в даному документі.
Загальна схема реакції 1 о за : у
В. В дк в р ов щини М. ЧУ ко Да о я Е. вЛщОоНьЬ бохо несМн. Й зим
Йой -- оС : зба фенитахілинатет Зно ожшой ї с сей Сполучення за ун зба фФермамідннацетат, вон з ке я вд 2 Стів до чне або тонметилортоцююрмівт, 2 , узук : МНАОАс, Меон дз
Ал д-а й
ЗА а :
З тай ос
ЕК во по; ла й м вав М «дев
ОС МЕ. зі д НМ т! ЗК ще й СІ т За, сід зворотним в! | Чрмв Кк М ЕЕ" холодильником со ор ве В. і нет кепн я з ( ! х ее М НС у мес
Зо РОСТУ ВС месаветн Сова ї, і М! знаротним щІ Я Ж холодильнихом, А-4 Ей А дю РОС. зворотним "НОЇ ї я халаднльникам ту м За м Н в веМ нь Вк ої й в Є в : дич ва, Ж а ва Ка, в! хшш - і - - я веєм «рив пер що 7 ве да
Фе В; Пец Ге і у ШИ Ве Ба сн А вени м
Ра в ПИ д-в ши - т м
Ві Ж З й Кк, до А-ї х - ей ще
СІ з
Варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки А-7) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 1 (Спосіб А"), де В", В2, НЗа, ВЗ, для, Дб, ДЯ, ВО, о), т і тг є такими, як визначено вище в даному документі. Показані на загальній схемі реакції 1 сполуки структури А-1 можна придбати з комерційних джерел або одержати відповідно до способів, відомих фахівцю середньої кваліфікації у даній галузі. Реакція А-1 в умовах Сузукі забезпечує у результаті сполуку А-2. Реакція сполук структури А-2 із формамідом або іншими придатними реагентами, такими як формамідинацетат або триметилортоформіат, забезпечує у результаті хіназоліни структури А-3. А-3 хлорують у відповідних умовах (наприклад, 5ОСІ»,
РОСІз/РСіІ5 або РОСІ») з одержанням хлорхіназоліну А-4. Реакція А-4 з захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах забезпечує у результаті сполуку А-5. Відповідні захисні групи включають бутилоксикарбоніл (ВОС), як показано на загальній схемі реакції 1, а також інші захисні групи, відомі у даній галузі. Зняття захисної групи з А-5 з наступним адилюванням хлорангідридом (або сульфонілхлоридом) або кислотою і відповідними активувальними реагентами забезпечує у результаті сполуку А-7.
Загальна схема реак 2 о он ОСЬ. І КМЕ, зі с ве, ЕЕ. вк. і зваротним г Ще НСОМН» їй Б; холодильником Шк - ви збо формамідннацетат, вон хв Бо РОСЬ РОСЬ з е ще чо триметилортоф прах, ей зворотним в: з до моде, Месні В холодильником І збо РОСЬ, зі звОочІННМ зе 7 коподнльникКем щей -й зас А Воє, коподильникКИаМм ак; ШИ дм Єр нет, дяк, оче вх и п ніш б своут М ос, дБ
Сєнова ї, ре ий Сполучення за й а и дра р? ! СузуВі ва
Як альтернатива, варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки А-7) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 2 ("Спосіб В"), де В", 82, За, ЗБ, для, Дт,
ВАЗ, ВО, о, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Сполуки структури А-1 одержують або купують, як описано вище. Обробка сполуки А-1 формамідом або іншими придатними реагентами, такими як формамідинацетат або триметилортоформіат, забезпечує у результаті хіназоліни структури В-1. Потім В-18 можна хлорувати з одержанням сполуки В-2 і забезпечувати реакцію з захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах з одержанням сполуки В-3, як описано вище для способу А. Потім сполучення за Сузукі забезпечує у результаті сполуку А-5, яку можна перетворювати в сполуку А-7, як описано вище у способі А.
Загальна схема реакті З «ав, вд, Вос - о « о С ре кА ІВ 53) в. ще в І о. пані пк АД ит ях МН-МНнте ХУ ит чні серия Ше не їх Гвик
ГГ Ї я ТЕ (. же ВНеНе ОСЬ ТЕ у ТММНтЕ Н да
Н ---- і : -к и ї їх
М опт в ТЕ що опе Ми ДА -Т- - 2 2 ке НИ оо, Жаетео Основа що Кк в ш-еи8 сна г-3 ща УК ие н г аен заїх з ЩЕ їх пд «Вас Кк М нш «Воє з В р г в
Зі РОКИ НИ пивна до Мао пня Кк урй
Ко г ве ко Ко Я ов Й ех рій М 1 слот КТ ас АТ я ТТ
Пр нн ПД; в Ме рат ТНЕМЬО рас схо В що Та :ЗНШИИ; НВ ШУ
І с-5 ни
С-4 де нн
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки С-б6) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції З (Спосіб С"), де К!, 82, НзЗа, ДЗЬ, для, Дт, ВУ,
В'Є, О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 3, сполуки структури С-1, які можуть бути придбані з комерційних джерел або одержані відповідно до добре відомих процедур, вступають в реакцію з тозилгідразином з одержанням сполуки 0-2. Потім хлорування С-2 відповідним реагентом (відповідними реагентами), наприклад тіонілхлоридом, забезпечує у результаті сполуку С-3, яка може вступати в реакцію в основних умовах із захищеним відповідним чином гетероциклом (РО - захисна група або С.-
Свалкіл) з одержанням індазолу С-4. Тозильну групу видаляють з С-4 за допомогою обробки гідроксидом натрію в ТНЕ/НгО з одержанням С-5. Потім видалення захисної групи азоту й ацилювання або тіосацилювання, як описано у способі А, забезпечує у результаті необхідну сполуку С-6.
Загальна схема реакні 4 о ання Ве
Вк | і соск
Ко НО змн Ве теу ми сиве ре й. : : їв и М Роди Де є . І Б |і о Гіса ЧИ
Й Билдновне змінунання во й | Основа те Моди
Щ-1 пе оз ов
Б в
Ве В 5 І Чек боо вс кю ну ж. лий Вприюояя НМА
АСЬ й : м тОРВА ви в РОС. ет з мм Чо ть о ІНН ОК ІІ ть І : З да щі й М НЯМ 0 зіаворотним ДК нн
За в холодильником В? ве Основа р-5 в'я
Вес, у Вес Е
ЕМ ре ззв рчо А,
Б шк Дай ве вда Й "ва Її "ВУ да ч за зе в є ме
Ве, і ; в Кк ій я ж роеутв пня рн - - -О-- ву тав
Е кдд Сполучення Зв ще, 200000 В р ки ЄСувуюі 2 Не вер ще т вв Б, се р же я ра
І
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки 0-9) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 4 (Спосіб О"), де В', 82, НзЗа, ДЗЬ, Для, Дт, ВУ,
ВО, О, т ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 4, бензальдегід 0-1 обробляють в умовах відновного амінування з одержанням сполуки
Юр-2. Утворення тозил-захищеного аміну (0-3) з наступною обробкою відповідною кислотою
Льюїса (наприклад, АїСіз) забезпечує у результаті ізохінолін 0-4. Окиснення сполуки 0-4 мета- хлорпербензойною кислотою (птСРВА) забезпечує у результаті сполуку 0-5, яку можна хлорувати за допомогою обробки відповідним реагентом, таким як РОСІіз. Хлорид 0-6 потім обробляють за допомогою способу, що є аналогічним описаному для способу В, з одержанням сполуки 0-9.
Загальна схема реякні 5 29 - й з я - І їй х й а сих ї
ЕЮ Ї Се Її че о | он З ех ше те ех їх ять з В г кре ких . Ї
Ї х й ТО Щ яд "мбзросові впоа, зе ооу ти сг ше (1-5, ж уцльсния Й і я Є. ші, - діб Мо чес сб тов ти
І д в
КЕ Е-й к-з обо МК, ВНС, с ; ті оно ОМ Мо зі зворотним | А ї Ї ї ЗВзБоОротниМ Ї як в А З ж я КО М хополильникоМм х й з Ото, Но Фо ро холодильником Її йо й ----яїя 3365: Н - 6 5 А и 1 уж ГЕ фоо-З2И6Ь т т ть 6, -й ко З ве Ех я
Е-ї к-
ВВ, Ває з ОС, н
Зате кі дк -а Їй
К т, «Вас цем Є дя ях до Ї нм А тп ду ре во м ща в а . гер ї; в-во ві ' оч й ув а І. і Те НЕ шк А, ЄМ ж дев 7 Є - -5 - Ф су ше: нині Ко й 4
Скнава Б. йо ЄСБолученняза Я й, 4 й - ; - 656 К М є судів Сузукі т в д і т Сузвую це М «ех Же б
Е-7 пай я Га в в-Я
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки Е-9) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 5 ("Спосіб Е"), де ВЕ", 82, ВзЗа, ДЗЬ, для, В», В, ВО,
О, т ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 5, анілін Е-1, який можна придбати з комерційних джерел або одержати за допомогою добре відомих процедур, може вступати в реакцію з діетил-2-(етоксиметилен)умалонатом з одержанням сполуки Е-2. Сполуку Е-2 потім можна піддати циклізації при нагріванні у відповідному висококиплячому розчиннику (наприклад, Ри2О) з одержанням хінолону Е-3.
Омилення сполуки Е-3 з наступним декарбоксилюванням забезпечує у результаті відповідно сполуки Е-4 і Е-5. Сполуку Е-5 потім обробляють за допомогою способу, що є аналогічним описаному для способу В, з одержанням сполуки Е-9.
Загальна схема реакни 6
Зв ве. о. | ВЕ Ї : У д
ШК вай ча Кссо нн Й З, Е Гр г Ї й т З г АЛ Іо Рос свв, - ве Й я ок плн Ки Ді ві, Ї ; І В; пиши ка Й ог в-ї хи 5 жов з Ноб ве М див зве М Єр ов М об в Ме й шо Й
І- М Гея доз М ра ва й йо ее чи А Я ВК, ще Н У х що вк Й І по ї0-к «Ко хм ЕУВОНЬ ою ря ка и ке ут й уч й до М СІ ві М НЕ ща до М вв
К-5 ех. з ОКе: хг де М с рве ре М "рив
В ше ш М ва м
Е-5
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки Е-б6) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 6 ("Спосіб Е"), де КЕ", В2, За, ІВЗ5, Для, ДБ, Я, ІН,
О, т ії те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 6, А-1 піддають циклізації до хіназоліндіону Е-1 шляхом обробки сечовиною. Хлорування сполуки Е-1 шляхом обробки РОСіз з наступною реакцією з захищеним гетероциклом забезпечує у результаті відповідно сполуки Е-2 і Е-3. Замісник КУЄ вводять шляхом ЗмАг-реакції 0-3 з 0-6, де С являє собою відповідну групу, що відходить. Наприклад, якщо Б5 являє собою ціано або алкокси, З являє собою натрій або інший відповідний катіон. Потім для одержання сполуки Е-6 можна застосовувати загальні процедури, описані вище відносно способу В.
Загальна схема ревкції 7 її
Ї В!
Щ 53, ду и ов к о пише ех, і д Е ; Е веВОМмю Об де че
Ї ж пив НИ ШЕ : го ше Яке веди й кН Й у ре , -668686И6ВН-«ОЗВО ОН де НН ї М т що ит во я М толуся, ук ре
Е ові зі зворотним С-а холодильником
Кк Б ден он Ме : щі в! : є дае М Єр: не я В оч у в зи я як Як й ро С, НИ: і -- - - вс тва м Я Ай щ щ ; І зі зворотним т Кн як ОВ ї ще х Ше о халодильником, аз | 1 ! з д- уд чи 4 год. Кві ке ла
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки (3-4) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 7 (Спосіб с"), де К", В2, за, ІДзБ, да, ДВ, НУ,
В'Є, О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 7, анілін Е-1 обробляють в умовах Сузукі для введення замісника К-1. Сполуку 0-1 потім нагрівають у толуолі із заміщеним відповідним чином ненасиченим естером з одержанням сполуки 0-2. Циклізація сполуки (3-2 до гідроксихіноліну 3-3 супроводжується нагріванням у висококиплячому розчиннику (наприклад, Рп2О) протягом відповідного проміжку часу. Потім з дотриманням загальних процедур, викладених у способі А, одержують у результаті сполуку О-4.
Загальна схема резкни 8 во ек дае пе ос, ай
Віа ге ЗЕМ Є дв ще
Зку бос в -ч чи тік
МЕН Я аа, да дане М до
СІ НМ й М й СО 2 | Тдяв у | дея й М я дмгуа вот хр вра ве я вої рез рН Е чи Ї
КО Ї І -3353И3 с ЕЕ ро ВУ ях на р Де я Ще. -- ть в7тощ7 Основа ям п : дя «де 1 на з М н-з
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки Н-3) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 8 (Спосіб Н"), де В", 82, НзЗа, з5, да, ДтЬ, ВУ,
ВО, О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Відносно загальної схеми реакції 8, тієнопіримідин Н-1 може бути одержаний відповідно до добре відомих процедур або придбаний з комерційних джерел. Сполуку Н-1 обробляють захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах з одержанням сполуки Н-2. Зняття захисної групи з наступним ацилюванням або тіосацилюванням відповідно до процедур, описаних вище потім забезпечує у результаті сполуку Н-3.
Загальна схема реакнії 9 ща В як те де зай?
Я -їО с: МНК
Тем Подих кВос
Б щ Е ни Ї щй я гі ве М, Я ще ЗЕ з В, Ї х «йти т у і" й зу діа Й ви и МК ь повні
СГ ї ї її и 3 ї 1 дач піп спос стос з осо о Ті зо: о фра їй о дюнова дено М Сполучення за уз сСкЕновя ех : -1 я Ї
І2 в'в тя дов до г вт а
І кр Воє Ге; Є КЗ 4 | к пу. УМ МА пе
Ко УМ. вишки т м З Родав о й То ряв М я | і Е дав ї, ще ва нин т нн Ї м а а в Кк
Й Із І-4
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки 1-4) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 9 ("Спосіб І"), де В", В2, ВЗа, ДЗЬ, да, ДВ, Ве, ВО,
О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Відносно загальної схеми реакції 9, хіназолін І-ї може бути одержаний відповідно до добре відомих процедур або придбаний з комерційних джерел. І-ї обробляють захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах з одержанням сполуки І-2. Реакція Сузукі сполуки І-- з відповідним реагентом для введення фрагмента Б' забезпечує у результаті сполуку І-3. Із сполуки І-3 потім знімають захисну групу і ацилюють (або тілсацилюють) відповідно до процедур, описаних вище, з одержанням сполуки 1-4. і
Загальна схема реакції 10 9 сі т тн в. с Й й як щ о, дики зви « КТ РОС. пишних мів в Ті М Енн Й дин | / --- вих |Ї : на з м ДЕ НИ пп ткож й Кк -ї и
М зм з І М М М
Мн Н НН ; н
І ЕЕ як ще о
С в С ше к зів
УЖ І м Як з ОМ вУвВонь з и М хи чи 5 ШЕ Сполучення за Мт 00ЗНШЗНШНШНШН330 им
Ов ш що . В ї ти Ж Ге бе Сузукі ! ще Т :
РА 4-5 ший 4-4 | н «-б
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки .)-6) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 10 ("Спосіб У"), де ЕВ", г, НзЗа, ДЗЬ, да, Дб, ВУ,
В'Є, О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Відносно загальної схеми реакції 10, піролопіримідинон .)-1 може бути одержаний відповідно до добре відомих процедур або придбаний з комерційних джерел. Сполуку 9-1 хлорують відповідним реагентом (наприклад,
РОСІЗ) з одержанням сполуки 9-2, яку потім йодують відповідним реагентом, таким як М- йодсукцинімид (МІ5), з одержанням .)-3. Захист 4-3 з наступною реакцією Сузукі забезпечує у результаті сполуку 9-5. 9-5 потім обробляють відповідно до процедур, описаних вище, з одержанням ./-6.
Загальна схема реакції 11
Вес Во о» порою Оу Бас вс Єр вн ОК рун
Ок зво Заря вл М кове й вза "ра Кк пок
СІ ШИ ца чо дез но "да
Ве сте А сб де ша Мною Вие и
Й , Т й не си ж ем с - - - 5 ---хк ЩА ху ем
Улжемя 0 НнМоЗ Пов рм5о удій в" в вт кл ка Кк , ве хо 1 см св вин
Вон ва КК да й -ї - - - - -- ВА МВШ---2525252 ВВЕ М «дв пе М пи вра х Мк Яд
ВИВРІБ) і 4 люжксан, Ї вн - в ОК зізворотним холодильником о р дО к-4 К дк м в? ка
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки К-5) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 11 ("Спосіб К"), де В", 82, НзЗа, ВЗ», да, ДБ, ВУ,
В'Є, О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Відносно загальної схеми реакції 11, хіназолін К-ї- може бути одержаний відповідно до добре відомих процедур або придбаний з комерційних джерел. К-1 вступає в реакцію з відповідним естером в основних умовах з утворенням необхідного вуглець-вуглецевого зв'язку. Сполуку К-2 потім піддають декарбоксилюванню з одержанням сполуки К-3. Потім проводять реакцію Сузукі, зняття захисної групи й ацилювання або тілсацилювання, як описано в наведених вище схемах, з одержанням сполуки К-5.
Загальна схема реакції 12 в'
Вос Вос ї о ДИ о З ве М Єр ве М Єрдль в у р ва ХК рда вх ЖК на ве М, Є дав
В'-Н, Рад(дба) й ЗО да
Ве га» З в! КМ в
Аа --Ш-37 -
Ї А ВІМАР, С52СО»з С зм -. АХ ака Іжа Ці їм в2 в2 М /- є в-3 2 1
І-2
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки І/-2) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 12 ("Спосіб І"), де ЕВ", Вг, за, ДЗЬ, да, Дб, ВУ,
В'Є, О, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Зокрема, сполуки, де К' являє собою М-гетероцикл, можуть бути успішно одержані відповідно до способу Г. Відносно загальної схеми реакції 12, сполуку В-3 одержують відповідно до способу В і обробляють в умовах
Бухвальда (де К'-Н являє собою М-гетероцикл або алкіламініл) з одержанням сполуки І-1.
Способи для реакцій Бухвальда добре відомі з рівня техніки. Ї-1 потім перетворюють в 1-2 відповідно до наведених вище загальних процедур. й ; ще зивукстуз 3
Загальна схема реякНни 14 т Ве Ве і рт пе де й Ка поси з т с
Ср вому 0овосю рр
М. - 5 5 -: 66. - - - ВИШ ШИ: йо лк вн. ії неї ігаг) А ем -х де сем ер хх т Й -е " !
Кк г. Іззвеетнимо Бе ве
А-1 холодильником М мМ- цех й т
Ї тм
З І-й ше во,
З М Єр ----').--- я Н тре де
МЕ
Інші варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки М-3) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 13 ("Спосіб М"), де В", 82, За, ІДз5, да, ДБ, Є,
ВУ, ВО, о, т! ї те є такими, як визначено вище в даному документі. Відносно загальної схеми реакції 13, сполука А-1 вступає в реакцію з відповідним нітрилом (КбСМ) з утворенням сполуки
М-1. У зв'язку з цим Р може являти собою будь-який з описаних у даному документі фрагментів
Вб, наприклад алкіл. Сполуку М-1 хлорують за допомогою реакції з відповідним реагентом, таким як тіонілхлорид. Потім одержують сполуку М-3 відповідно до наведених в даному документі загальних процедур, наприклад процедур загальної схеми реакції 2.
Загальна схема резкий 14 вк й о як он зваротним в їй
Ел вес вІСІ Пи мамо Пав ХОЛОЛИЛЬНЕКОМ сб
Я тмн, снсю де кислота. пише ака РОСЬ ВСЬ з ди и й й що спон В Мне ши Ве м зворатннмх Вт м
М що я хХОоЛОолЛЕЛЬНИКОМ, ме
Й або ОСЬ, зі Ве
Ве зворатинм НІ тх пк, ім лай п БО вим Ж див холадшльниюом УМ горе ЩА Ж ЩІ вч ки ЩЕ до ще в Б «Вюс п ке во ЖК ря вже ся мм я 'су св ве Я з ШИ
Щі вив в і Меч що Н
В І ки ух В взн ї | і --- х кеш чі . і й ї ї. 7 ж й од в М - - - | ї Н діоксан, практ крм - о й ан учив: ще Сполучення за М
Нова Тез 7
МВ 7 та М
Варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки М-7) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 14 ("Спосіб М"), де В", В2, За, ВЗЬ, для, ВД, ВУ, ВО, От і т: є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 14, сполуки структури М-1 можуть бути придбані з комерційних джерел або одержані відповідно до способів, відомих фахівцю середньої кваліфікації у даній галузі. Сполука М-1 вступає в реакцію з метилнітрилом з утворенням сполуки М-2. Реакція сполуки М-2 з нітритом натрію в кислих умовах забезпечує у результаті циноліни структури М-3. Сполуку М-3 хлорують у відповідних умовах (наприклад, 5ОСІг, РОСІзЗ/РСІ; або РОСІз) з одержанням хлорциноліну М-4. Реакція сполуки М-4 з захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах забезпечує у результаті сполуку М-5. Відповідні захисні групи включають бутилоксикарбоніл (ВОС), як показано на загальній схемі реакції 1, а також інші захисні групи, відомі у даній галузі. Реакція
Сузукі М-5 з відповідним реагентом для введення фрагмента Е' забезпечує у результаті сполуку
М-6. Зняття захисної групи з М-6 з наступним ацилюванням хлорангідридом (або сульфонілхлоридом) або кислотою і відповідними активувальними реагентами забезпечує у результаті сполуку М-7.
Загальна схема резкщі 15 он 8 ака о що и нят,
Ї з Ї й г ом КО ев
Н Н Н Н ї Й ї г 23 я рт й тів дві по ї на ав
ВО Мою -т ОВ ТОМ вчу нспата То М до во до М в 0-1 О-й оз са о т СОН щ ще с І ню» | 7 ме 0 УотюеиОН неон, шк ше - ю«У--Ж в ра днк - Д Ї ух В х ве ї 4 Щ сенОоВ; З ї чо ме шин віх формаміхананятат. БО ши і сво дов й Бе і чне або триметилортворанах, ве т. М а ЯН де що І
З 3 МНедс, МОеОМ х о пт ве. г бос, са ще там су
ОС, БМЕ, зі ЕМ, ен
М й Ге НМ т Й М зворхтнНимМ щі І птрдув С шк реч хололильникам Ше роя Ї у т те Н ' і -ВШНННИНИНЧНОЮТН : ще у жа РОСЬ, ВОЗ», Зі де чий уя 0 діоксвн, аскова вит зворотним 7 м дое холОдильниякО м, Й за РОСТ З -а ша зворотним ця холадильником КК бос ї ші валу вже м «ро М я і: ци де М Єр вн ВК дна ша 171010, А : ве ту рев
Сполучення за Со дит яз -- -- - Ж -жж Сію Ку
Ттвукі сих. й -і Ї м: що В у М як М реа -- ов Кк т У щлЕ о-і ях
І
Варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки 0-11) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 15 ("Спосіб О"), де ВЕ", 825, ДзЗа, ЗБ, для, ДБ, Я, ВО От їі т: є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 15, сполуки структури 0-1 можуть бути придбані з комерційних джерел або одержані відповідно до способів, відомих фахівцю середньої кваліфікації у даній галузі. Сполуку О-1 відновлюють з утворенням сполуки 0-2. Реакція 0-2 з 2,2,2-трихлоретан-1,1-діолом в кислих умовах, а потім гідроксиламіну гідрохлоридом, забезпечує у результаті сполуку 0-3. Сполуку 0-3 піддають циклізації у присутності кислоти з одержанням сполуки 0-4. Сполуку 0-4 реагує в присутності
НО» в основних умовах з одержанням сполуки 0-5. Сполуку О-5 хлорують з використанням М- хлорсукциніміду з одержанням сполуки 0-6. Реакція сполуки 0-6 з формамідом або іншими придатними реагентами, такими як формамідинацетат або триметилортоформіат, забезпечує у результаті хіназолін-4(3Н)-он 0-7. Сполуку О-7 хлорують у відповідних умовах (наприклад,
ЗОСІ2, РОСІз/РСіє або РОСІз) з одержанням хлорхіназоліну 0-8. Реакція сполуки 0-8 з захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах забезпечує у результаті сполуку 0-9. Відповідні захисні групи включають бутилоксикарбоніл (ВОС), як показано на загальній схемі реакції 1, а також інші захисні групи, відомі у даній галузі. Реакція Сузукі 0-9 з відповідним реагентом для введення фрагмента К' забезпечує у результаті сполуку 0-10.
Зняття захисної групи 3 0-10 з наступним ацилюванням хлорангідридом (або сульфонілхлоридом) або кислотою і відповідними активувальними реагентами забезпечує у результаті сполуку О-11.
Загальна схема реакції 16
УНН. УНСО сте, мев С ж о Її сок С нисвх
Ї І - | щ і щи сем: РО. ЗБОо соя че пав сви ЕХ и І ур М нення де з ть СИМ Бу й Мне КМ Й г: й М БЕ я рда роз Со сье в А.
БОС. ОМ, із кет дос не мене он ї зворотним а пов ди Ж,
Н : звомпатни ї : ке (ї ї що рий
СІ. сб ї кеди ие МК т км Кк й зику и ТОЖ холодильником и би ТО, де й | Ї
Я шк й пра ча а и ай ще. 7 Сі еуо я иК дебч ЗМ зе РК. РСЕ. зе ве ше Вчи нн го чі Я Хе бе за щи зЗворатним золадильнакам, гай дісксан, основа Ї І ий
Е -о К «Я - ЕЕ. пол ен чи в.з зва РОСТ,. Зі ва жи ШЕ 7» зворотним холодильника мМ -й дев ще М бр на М рах млн кв доз Твротке вза й гу "вав
З І і а
Ї КЕ - й Н й В'шОонЬ ню зерен ВІРЕАОМНОЯ сі сезон "Мн Ти, ем» щі - ї ще й ро я-й Сполучення за вом Вг м Ще Сузукі щВ М реа . шо ва ру жд ас А (й те Вео. Ге МЕ В вах М Є рев жу «де
ОКО де М ре у 2 - веду ва с Ж пе щ Ерив
М да ря Гзжен п " ! со й М са се леух в ДЕ - її тПтеВ.ї-- го ТКАА, ТКА ву дав ях З М и ра МВ-565ОН Н З МВ--2И266ННННОНЮНнНнН Щі та
Щ М йо Мн, СІ й са кни ж явна по : г пи ян - СМ Т МК. а пи ри в щ т М в «ій це вл М Її, й в-в . ве раз 2-16
Варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки Р-10) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 16 ("Спосіб Р"), де Е", Аг, Аза, ДЗЬ, да, Де, В, ВО, Оті те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 16, сполуку 0-2 хлорують з використанням М-хлорсукциніміду з одержанням сполуки Р-1. Реакція сполуки Р-1 з діетил-2-«етоксиметилен)малонатом забезпечує у результаті сполуку Р-2. Сполуку
Р-2 потім піддають циклізації шляхом нагрівання у відповідному висококиплячому розчиннику (наприклад, Рп2О) з одержанням хінолону Р-3. Сполуку Р-3 хлорують у відповідних умовах (наприклад, 5ОСІ», РОСІз/РСІБ або РОСІ»з) з одержанням хлорхінолону Р-4. Реакція сполуки Р-4 з захищеним відповідним чином гетероциклом в основних умовах забезпечує у результаті сполуку Р-5. Відповідні захисні групи включають бутилоксикарбоніл (ВОС), як показано на загальній схемі реакції 1, а також інші захисні групи, відомі у даній галузі. Омилення Р-5 з наступним амідуванням забезпечує у результаті відповідно сполуки Р-б і Р-7. Реакція Сузукі сполуки Р-7 з відповідним реагентом для введення фрагмента К' забезпечує у результаті сполуку Р-8. Зняття захисної групи з Р-8 з наступним ацилюванням хлорангідридом (або сульфонілхлоридом) або кислотою і відповідними активувальними реагентами забезпечує у результаті сполуку Р-9. Реакція сполуки Р-9 у присутності кислоти забезпечує у результаті сполуку Р-10.
Загальна схема резкннНії 35 4 г к ; г й - рен ІЗ щу хо ха жи М ди дз тре ВХ дів ся і і : ї
С з в - - ОЇ зи М в що ї СІ и 21
ЗІ и Сузукі МН к дев вен
Кк со-е с Не
Варіанти здійснення сполуки структури (І) (наприклад, сполуки 0-2) можуть бути одержані відповідно до загальної схеми реакції 16 ("Спосіб 0"), де ВЕ", 825, ВзЗа, ЗБ, для, ДБ, Я, ВО От їі те є такими, як визначено вище в даному документі. Як показано на загальній схемі реакції 17, зняття захисної групи сполуки 0-9 з наступним ацилюванням хлорангідридом (або сульфонілхлоридом) або кислотою і відповідними активувальними реагентами забезпечує у результаті сполуку 0-1. Реакція Сузукі сполуки 0-1 з відповідним реагентом для введення фрагмента К! забезпечує у результаті сполуку 0-2.
Додаткові загальні способи синтезу наведені в прикладах. Фахівцю середньої кваліфікації у даній галузі буде очевидно, що всі сполуки структури (І) можуть бути одержані відповідно до одного або більше способів, описаних у даному документі або іншим чином відомих у даній галузі. Також буде очевидно, що в деяких випадках необхідно застосовувати іншим чином заміщені вихідні матеріали та/або захисні групи для одержання необхідної сполуки при дотримуванні загальних процедур, описаних у даному документі. Також можна додавати різні замісники в різних точках схеми синтезу з одержанням необхідної сполуки.
Крім того, фахівець у даній галузі визначить, що можливими є певні модифікації наведених вище схем і схем, наведених у прикладах, з одержанням різних варіантів здійснення сполук структури (І). Наприклад, для спрощення ілюстрування більшість загальних процедур зображують одержання сполук структури (І), де Ї" являє собою зв'язок. Однак фахівець середньої кваліфікації у даній галузі легко визначить, що сполуки, де Ї" являє собою МЕ", можуть бути одержані шляхом заміщення гетероциклу з наступною структурою (див., наприклад, спосіб С):
Ге за т
Же т "поь
Н рда де К являє собою Н, захисну групу або Сі-Свалкіл.
Фармацевтичні композиції
Інші варіанти здійснення стосуються фармацевтичних композицій. Фармацевтична композиція містить будь-яку одну (або більше) з вищенаведених сполук і фармацевтично прийнятний носій. В деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція складена для перорального введення. В інших варіантах здійснення фармацевтична композиція складена для
Зо ін'єкції. У ще декількох варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять розкриту в даному документі сполуку і додатковий терапевтичний засіб (наприклад, протираковий засіб).
Необмежувальні приклади таких терапевтичних засобів описані в даному документі нижче.
Придатні шляхи введення включають без обмеження пероральне, внутрішньовенне, ректальне, аерозольне, парентеральне, очне, легеневе, черезслизове, трансдермальне, вагінальне, вушне, назальне і місцеве введення. Крім того, лише як приклад, парентеральна доставка включає внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньомозкові ін'єкції, а також інтратекальні, безпосередні інтравентикулярні, внутрішньочеревні, внутрішньолімфатичні та інтраназальні ін'єкції.
У визначених варіантах здійснення описані в даному документі сполуки вводять місцевим, а не системним способом, наприклад за допомогою ін'єкції сполуки безпосередньо в орган, часто у вигляді препарату-депо або складу з уповільненим вивільненням. У конкретних варіантах здійснення склади, що діють тривалий час, вводять шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Більше того, в інших варіантах здійснення лікарський засіб доставляють цілеспрямованою системою доставки лікарського засобу, наприклад у ліпосомі, вкритій органоспецифічним антитілом. У таких варіантах здійснення ліпосоми спрямовані на орган і селективно захоплюються органом. В інших варіантах здійснення описана в даному документі сполука наведена у формі складу із швидким вивільненням, у формі складу з пролонгованим вивільненням або у формі складу з негайним вивільненням. В інших варіантах здійснення описану в даному документі сполуку вводять місцево.
Сполуки відповідно до даного винаходу є ефективними у широкому діапазоні доз.
Наприклад, при лікуванні дорослих людей, дози від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг на добу і від 5 до 40 мг на добу є прикладами доз, які застосовують в деяких варіантах здійснення. Ілюстративна доза становить від 10 до 30 мг на добу. Точна доза буде залежати від шляху введення, форми, в якій сполуку вводять, суб'єкта, що підлягає лікуванню, ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, а також переваг і досвіду лікаря.
У деяких варіантах здійснення сполуку за даним винаходом вводять у однократній дозі. Як правило, таке введення проводять за допомогою ін'єкції, наприклад внутрішньовенної ін'єкції, З метою швидкого введення засобу. Однак у випадку необхідності застосовують інші шляхи.
Однократну дозу сполуки за даним винаходом також можна застосовувати для лікування загострення захворювання.
У деяких варіантах здійснення сполуку за даним винаходом вводять у багатократних дозах.
У деяких варіантах здійснення введення дози здійснюють приблизно один раз, два рази, три рази, чотири рази, п'ять разів, шість разів або більше шести разів на добу. В інших варіантах здійснення введення дози здійснюють приблизно один раз на місяць, один раз на два тижні, один раз на тиждень або один раз через день. В іншому варіанті здійснення сполуку за даним винаходом та інший засіб вводять разом від приблизно одного разу на добу до приблизно 6 разів на добу. В іншому варіанті здійснення введення сполуки за даним винаходом і засобу продовжують протягом менше приблизно 7 діб. У ще одному варіанті здійснення введення продовжують протягом більше приблизно 6, 10, 14, 28 діб, двох місяців, шести місяців або
Зо одного року. У деяких випадках безперервного введення дози досягають і підтримують так довго, наскільки це необхідно.
Введення сполук за даним винаходом може тривати так довго, наскільки це необхідно. У деяких варіантах здійснення сполуку за даним винаходом вводять протягом більше 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 14 або 28 діб. У деяких варіантах здійснення сполуку за даним винаходом вводять протягом менше 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 доби. В деяких варіантах здійснення сполуку за даним винаходом вводять тривалий час на постійній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.
У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом вводять у визначених дозах. З рівня техніки відомо, що внаслідок міжсуб'єктної варіабельності у фармакокінетиці сполук, для оптимальної терапії необхідна індивідуалізація режиму дозування. Дозування сполуки за даним винаходом може бути встановлено шляхом звичайного експерименту, зважаючи на дане розкриття.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, складені у фармацевтичні композиції. У конкретних варіантах здійснення фармацевтичні композиції складені звичайним способом з використанням одного або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що містять наповнювачі і допоміжні засоби, які полегшують переробку активних сполук у препарати, які можна застосовувати у галузі фармацевтики. Вибір придатного складу залежить від вибраного шляху введення. Будь-які фармацевтично придатні методики, носії і наповнювачі, що застосовуються як придатні для складання фармацевтичних композицій, описані у цих документах: Кетіпдіоп: Те зсієепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, Міпебеепіп Еа (Еазюп, Ра.: Маск
Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995); Ноомег, доп Е., Кетіпдіоп'є РІпаптасеціїса! Зсіепсе5, Маск
Рибріїзпіпу Со., Еазіоп, РеппзуїЇмапіа 1975; І Ірептап, Н.А. апа І асптап, І., Ед5., Рнапптасеціісаї!
Бозаде Рогт5, Магсе! ЮОесКег, Мем мок, М.У., 1980; і Рпаппасешіса! Оозаде Бопт5 апа Огид
Оеїїмегу Зувієтв, Земепій Еа. (Іірріпсоїї М/ПШатв в УМіКіпе1999).
У даному документі передбачені фармацевтичні композиції, що містять сполуку структури (І) і фармацевтично прийнятний (прийнятні) розріджувач (розрджувачі), наповнювач (наповнювачі) або носій (носії). У визначених варіантах здійснення описані сполуки вводять у вигляді фармацевтичних композицій, в яких сполуки структури (І) змішані з іншими активними інгредієнтами, як при комбінованій терапії. У даному документі охоплюються всі комбінації бо активних інгредієнтів, викладених у розділі комбінованої терапії нижче і у всьому даному розкритті. В конкретних варіантах здійснення фармацевтичні композиції включають одну або більше сполук структури (Ї).
Фармацевтична композиція у контексті даного документа стосується суміші сполуки структури (І) з іншими хімічними компонентами, такими як носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергувальні засоби, суспендувальні засоби, загусники талабо наповнювачі. У визначених варіантах здійснення фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. У деяких варіантах здійснення при практичному застосуванні способів лікування або застосування, передбачених у даному документі, терапевтично ефективні кількості сполук структури (І), передбачених в даному документі, вводять у фармацевтичній композиції ссавцю, що має захворювання, розлад або медичний стан, що підлягають лікуванню. У конкретних варіантах здійснення ссавець являє собою людину. У конкретних варіантах здійснення терапевтично ефективні кількості варіюють залежно від тяжкості захворювання, віку і відносного стану здоров'я суб'єкта, ефективності застосовуваної сполуки та інших факторів. Сполуки, описані в даному документі, застосовують окремо або у комбінації з одним або більше терапевтичними засобами як компонентами сумішей.
В одному варіанті здійснення одна або більше сполук структури (І) складені у водних розчинах. У конкретних варіантах здійснення водний розчин, лише як приклад, вибраний з фізіологічно сумісного буфера, такого як розчин Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер. В інших варіантах здійснення одна або більше сполук структури (І) складені для черезслизового введення. У конкретних варіантах здійснення склади для черезслизового введення включають проникні речовини, які є придатними для проникнення крізь бар'єр. У ще одних варіантах здійснення, де сполуки, описані в даному документі, складені для інших парентеральних ін'єкцій, відповідні склади включають водні або неводні розчини. У конкретних варіантах здійснення такі розчини включають фізіологічно сумісні буфери та/або наповнювачі.
В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному документі, складені для перорального введення. Сполуки, описані в даному документі, складені шляхом об'єднання активних сполук, наприклад, з фармацевтично придатними носіями або наповнювачами. У різних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, складені у вигляді лікарських форм для перорального застосування, які, лише як приклад, включають таблетки, порошки, пілюлі, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, настоянки, емульсії, суспензії тощо.
У визначених варіантах здійснення фармацевтичні препарати для перорального застосування одержують шляхом змішування одного або більше твердих наповнювачів з однією або більше сполуками, описаними у даному документі, з необов'язковим розмелюванням одержаної у результаті суміші та обробкою гранул після додавання придатних допоміжних засобів, якщо необхідно, з одержанням таблеток або ядер драже. Придатні наповнювачі, зокрема, являють собою заповнювачі, такі як цукри, у том числі лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; препарати целюлози, такі як, наприклад маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза; або інші, такі як полівінілліролідон (РМР або повідон) або фосфат кальцію. У конкретних варіантах здійснення необов'язково додають засоби для поліпшення розпадання. Лише у вигляді прикладу засоби для поліпшення розпадання включають зшиту кроскармелозу натрію, полівінілпіролідон, агар або альгінову кислоту або її сіль, наприклад, альгінат натрію.
В одному варіанті здійснення лікарські форми, такі як ядра драже і таблетки, передбачені з одним або більше придатними покриттями. У конкретних варіантах здійснення для покриття лікарських форм застосовують концентровані розчини сахарів. Розчини сахарів необов'язково містять додаткові компоненти, такі як, лише у вигляді прикладу, гуарова камедь, тальк, полівінілпіролідон, гель карбопол, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, лакові розчини і придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники та/або пігменти також необов'язково додають у покриття з метою ідентифікації. Крім того, барвники та/або пігменти необов'язково застосовують для характеристики різних комбінацій доз активної сполуки.
У визначених варіантах здійснення терапевтично ефективні кількості щонайменше однієї із сполук, описаних у даному документі, складені в інші лікарські форми для перорального застосування. Лікарські форми для перорального застосування включають тверді капсули з двох частин, виконані з желатину, а також м'які герметичні капсули, виконані з желатину і пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. У конкретних варіантах здійснення тверді капсули з двох частин містять активні інгредієнти в суміші з одним або більше заповнювачами.
Заповнювачі включають, лише як приклад, лактозу, зв'язувальні речовини, такі як крохмалі, та/або змащувальні засоби, такі як тальк або стеарат магнію, і необов'язково стабілізатори. В бо інших варіантах здійснення м'які капсули містять одну або більше активних сполук, які розчинені або суспендовані у придатній рідині. Придатні рідини включають, лише у вигляді прикладу, одне або більше жирних масел, рідкий парафін або рідкий поліетиленгліколь. Крім того, необов'язково додають стабілізатори.
В інших варіантах здійснення терапевтично ефективні кількості щонайменше однієї зі сполук, описаних у даному документі, складені для трансбукального або сублінгвального введення. Склади, придатні для трансбукального або сублінгвального введення, включають, лише у вигляді прикладів, таблетки, пастилки або гелі. У ще одних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, складені для парентерального введення, у том числі склади, придатні для болюсної ін'єкції або безперервного вливання. У конкретних варіантах здійснення склади для ін'єкції наведені в одиничній лікарській формі (наприклад, в ампулах) або в багатодозових контейнерах. В склади для ін'єкцій необов'язково додають консерванти. У ще одних варіантах здійснення фармацевтичні композиції складені у формі, придатній для парентерального введення, у вигляді стерильних суспензій, розчинів або емульсій в масляних або водних середовищах. Склади для парентерального введення необов'язково містять засоби для складання препарату, такі як суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні засоби.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтичні склади для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі. У додаткових варіантах здійснення суспензії активних сполук (наприклад, сполук структури (І) одержують у вигляді відповідних масляних суспензій для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинники або середовища для застосування в фармацевтичних композиціях, описаних у даному документі, включають, лише у вигляді прикладу, жирні масла, такі як кунжутне масло, або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. У визначених конкретних варіантах здійснення водні суспензії для ін'єкцій містять речовини, які збільшують в'язкість суспензії, наприклад карбоксиметилцелюлозу натрію, сорбіт або декстран. Необов'язково суспензія містить придатні стабілізатори або засоби, які збільшують розчинність сполук, для забезпечення отримання висококонцентрованих розчинів. Як альтернатива, в інших варіантах здійснення активний інгредієнт представлений у формі порошку для складання з придатним середовищем, наприклад стерильною апірогенною водою, перед застосуванням.
У ще одних варіантах здійснення сполуки структури (І) вводять місцево. Сполуки, описані в даному документі, складені у вигляді ряду композицій для місцевого введення, наприклад розчинів, суспензій, лосьйонів, гелів, паст, медичних препаратів у формі медичного олівця, бальзамів, кремів або мазей. Такі фармацевтичні композиції необов'язково містять солюбілізатори, стабілізатори, засоби, що збільшують тонічність, буфери і консерванти.
У ще одних варіантах здійснення сполуки структури (І) складені для трансдермального введення. В конкретних варіантах здійснення для складів для трансдермального введення застосовують пристрої для трансдермальної доставки і пластирі для трансдермальної доставки, і вони можуть представляти собою ліпофільні емульсії або забуферені водні розчини, розчинені та/або дисперговані у полімері або клейкій речовині. У різних варіантах здійснення такі пластирі створюють для безперервної, імпульсної або доставки за необхідністю фармацевтичних засобів. У додаткових варіантах здійснення трансдермальну доставку сполук структури (І) здійснюють за допомогою пластирів для іонофоретичної доставки. У визначених варіантах здійснення трансдермальні пластирі забезпечують контрольовану доставку сполук структури (І). У конкретних варіантах здійснення швидкість абсорбції уповільнюють за допомогою використання мембран, що регулюють швидкість, або шляхом включення сполуки у полімерну матрицю або гель. В альтернативних варіантах здійснення для підвищення абсорбції застосовують речовини, що сприяють абсорбції. Речовини, що сприяють абсорбції, або носії включають здатні до абсорбції фармацевтично прийнятні розчинники, які полегшують проникнення через шкіру. Наприклад, в одному варіанті здійснення пристрої для трансдермальної доставки наведені у формі пов'язки, що містить підтримувальний елемент, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр для доставки сполуки у шкіру хазяїна, що контролює швидкість, з контрольованою і встановленою швидкістю протягом тривалого періоду часу, і засоби для прикріплення пристрою до шкіри.
В інших варіантах здійснення сполуки структури (І) складені для введення за допомогою інгаляції. Різні форми, придатні для введення за допомогою інгаляції, включають без обмеження аерозолі, зависі або порошки. Фармацевтичні композиції будь-якої із сполук структури (І) з легкістю доставляють у формі аерозольного спрею з упаковок під тиском або небулайзера із застосуванням придатного газу-витискувача (наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу). У конкретних варіантах здійснення одиничну дозу аерозолю, що перебуває під тиском, 60 визначають із застосуванням клапану для доставки дозованої кількості. У визначених варіантах здійснення складають капсули і картриджі, наприклад, лише у вигляді прикладу, з желатину для застосування в інгаляторі або інсуфляторі, що містять порошкову суміш сполуки і придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль.
В інших варіантах здійснення сполуки структури (І) складені в композиції для ректального введення, наприклад, клізми, ректальні гелі, ректальні піни, ректальні аерозолі, супозиторії, желеподібні супозиторії або утримувальні клізми, що містять звичайні супозиторні основи, такі як масло какао або інші гліцериди, а також синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, РЕО тощо. У супозиторних формах композицій спочатку плавиться легкоплавкий віск, такий як без обмеження суміш гліцеридів жирних кислот, необов'язково у комбінації з маслом какао.
У визначених варіантах здійснення фармацевтичні композиції складені будь-яким звичайним способом з використанням одного або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що містять наповнювачі та допоміжні засоби, які полегшують обробку активних сполук до препаратів, що можна застосовувати в галузі фармацевтики. Вибір придатного складу залежить від вибраного шляху введення. Як придатні необов'язково застосовують будь-які фармацевтично прийнятні методики, носії та наповнювачі. Фармацевтичні композиції, що містять сполуку структури (1), одержують звичайним способом, наприклад, лише у вигляді прикладу, за допомогою звичайних способів змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання, емульгування, інкапсулювання, захоплення або пресування.
Фармацевтичні композиції включають щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач і щонайменше одну сполуку структури (І), описану в даному документі, як активний інгредієнт. Активний інгредієнт наведений у формі вільної кислоти або вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі. Крім того, способи і фармацевтичні композиції, описані в даному документі, включають застосування М-оксидів, кристалічних форм (також відомих як поліморфи), а також активних метаболітів даних сполук, що характеризуються тим же типом активності. Всі таутомери сполук, описаних у даному документі, включені в обсяг сполук, наведених у даному документі. Крім того, сполуки, описані в даному документі, охоплюють несольватовані, а також сольватовані форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Сольватовані форми сполук, наведених у даному документі, також призначені для розкриття в даному документі. Крім того, фармацевтичні композиції необов'язково включають інші медичні або фармацевтичні засоби, носії, допоміжні засоби, такі як засоби для консервування, стабілізації, змочування або емульгування, підсилювачі розчинності, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери та/або інші цінні з терапевтичної точки зору речовини.
Способи одержання композицій, що містять сполуки, описані в даному документі, включають складання сполук з одним або більше інертними фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями у твердій, напіврідкій або рідкій формах. Тверді композиції включають без обмеження порошки, таблетки, гранули, що здатні до диспергування, капсули, саше і супозиторії. Рідкі композиції включають розчини, в яких розчинено сполуку, емульсії, які містять сполуку, або розчин, що містить ліпосоми, міцели або наночастинки, які містять розкриту в даному документі сполуку. Напіврідкі композиції включають без обмеження гелі, суспензії та креми. Форма фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, включає рідкі розчини або суспензії, тверді форми, придатні для розчинення або суспендування в рідини перед застосуванням, або у вигляді емульсій. Дані композиції також необов'язково містять незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких як засоби для змочування або емульгування, рНн-буферні засоби тощо.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичним композиціям, що містять щонайменше одну сполуку структури (І), для прикладу надають форму рідини, де засоби перебувають у розчині, у суспензії або і в першій, і в другій формах. Як правило, якщо композицію вводять у вигляді розчину або суспензії, перша частина засобу присутня у розчині, а друга частина засобу присутня у формі частинок у суспензії у рідкому середовищі. У деяких варіантах здійснення рідка композиція включає склад у формі гелю. В інших варіантах здійснення рідка композиція являє собою композицію на водній основі.
У визначених варіантах здійснення застосовні водні суспензії містять один або більше полімерів як засоби для суспендування. Застосовні полімери включають розчинні у воді полімери, такі як целюлозні полімери, наприклад гідроксипропілметилцелюлоза, і нерозчинні у воді полімери, такі як зшиті полімери, що містять карбоксильні групи. Визначені фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять мукоадгезивний полімер, вибраний, наприклад, з карбоксиметилцелюлози, карбомеру (полімер акрилової кислоти), полі(метилметакрилату), поліакриламіду, полікарбофілу, співполімеру акрилової кислоти/бутилакрилату, альгінату натрію бо і декстрану.
Застосовні фармацевтичні композиції також необов'язково включають солюбілізувальні засоби для полегшення розчинності сполуки структури (І). Термін "солюбілізувальний засіб", як правило, включає засоби, які призводять до утворення міцелярного розчину або істинного розчину засобу. Визначені прийнятні неіоногенні поверхнево-активні речовини, наприклад полісорбат 80, є застосовними як солюбілізувальні засоби, також як прийнятні для офтальмологічного застосування гліколі, полігліколі, наприклад полієтиленгліколь 400, і етери гліколів.
Більше того, застосовні фармацевтичні композиції необов'язково включають один або більше засобів, що регулюють рнН, або буферних засобів, у тому числі кислоти, такі як оцтова, борна, лимонна, молочна, фосфорна і хлористоводнева кислоти; основи, такі як гідроксид натрію, фосфат натрію, борат натрію, цитрат натрію, ацетат натрію, лактат натрію і тріс- гідроксиметиламінометан; і буфери, такі як цитрат/декстроза, бікарбонат натрію і хлорид амонію. Такі кислоти, основи і буфери включені у кількості, необхідній для підтримання рн композиції в прийнятному діапазоні.
Крім того, застосовні композиції також необов'язково включають одну або більше солей у кількості, необхідній для доведення осоляльності розчину композиції до прийнятного діапазону.
Такі солі включають солі, які містять катіони натрію, калію або амонію і хлоридні, цитратні, аскорбатні, боратні, фосфатні, бікарбонатні, сульфатні, тіосульфатні або бісульфітні аніони; придатні солі включають хлорид натрію, хлорид калію, тіосульфат натрію, бісульфіт натрію і сульфат амонію.
Інші застосовні фармацевтичні композиції необов'язково включають один або більше консервантів для інгібування мікробної активності. Придатні консерванти включають речовини, що містять ртуть, такі як мерфен і тіомерсал; стабілізований діоксид хлору і сполуки четвертинного амонію, такі як бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід і цетилпіридинію хлорид.
Інші застосовні композиції включають одну або більше поверхнево-активних речовин для підвищення фізичної стабільності або для іншої мети. Придатні неіоногенні поверхнево-активні речовини включають гліцериди поліоксіетиленових жирних кислот і рослинних масел, наприклад поліоксіетилен (60) гідрогенізоване рицинове масло, і поліоксіетиленові алкілетери та алкілфенілетери, наприклад октоксинол 10, октоксинол 40.
Інші застосовні композиції включають один або більше антиоксидантів для підвищення у випадку необхідності хімічної стабільності. Придатні антиоксиданти включають, лише у вигляді прикладу, аскорбінову кислоту і метабісульфіт натрію.
У визначених варіантах здійснення водні суспендовані композиції пакують в однодозові контейнери, що не піддаються повторній герметизації. Як альтернатива, застосовують багатодозові контейнери, що піддаються повторній герметизації, при цьому, як правило, в композицію включають консервант.
В альтернативних варіантах здійснення застосовують інші системи для доставки гідрофобних фармацевтичних сполук. Ліпосоми і емульсії є прикладами середовищ для доставки або носіїв, придатних у даному документі. У визначених варіантах здійснення також застосовують органічні розчинники, такі як М-метилпіролідон. У додаткових варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, доставляють з використанням системи з уповільненим вивільненням, такої як напівпроникні матриці на основі твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний засіб. Різні матеріали, що забезпечують уповільнене вивільнення, є застосовними за даним документом. У деяких варіантах здійснення капсули з уповільненим вивільненням вивільняють сполуки протягом проміжку від декількох тижнів до більше ніж 100 діб. В залежності від хімічної природи і біологічної стабільності терапевтичного реагенту, застосовують додатковий комплекс заходів для стабілізації білка.
У визначених варіантах здійснення склади, описані в даному документі, містять один або більше антиоксидантів, метал-хелатувальні засоби, сполуки, що містять тіольну групу, та/або інші загальні стабілізувальні засоби. Приклади таких стабілізувальних засобів включають без обмеження: (а) від приблизно 0,595 до приблизно 295 вага/об'єм гліцерину, (6) від приблизно 0,195 до приблизно 195 вага/об'єм метіоніну, (с) від приблизно 0,195 до приблизно 295 вага/об'єм монотіогліцерину, (а) від приблизно 1 мМ до приблизно 10 мМ ЕОТА, (є) від приблизно 0,0195 до приблизно 295 вага/об'єм аскорбінової кислоти, () від 0,00395 до приблизно 0,0295 вага/об'єм полісорбату 80, (9) від 0,00195 до приблизно 0,0595 вага/об'єм полісорбату 20, (п) аргінін, (і) гепарин, ()) декстрансульфат, («К) циклодекстрини, (І) пентозанполісульфат та інші гепариноїди, (т) двовалентні катіони, такі як магній та цинк, або (п) їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук, представлених у 60 фармацевтичних композиціях за даним винаходом, становить менше 10095, 9095, 8095, 7090,
бою, Бо, 4095, ЗО9ю, 2090, 1990, 1890, 1790, 1690, 1595, 1495, 1390, 1290, 1190, 1095, Убо, во, 790, бос, Бо, 490, ЗОю, 2бю, 190, 0,590, 0,495, 0,395, 0,290, 0,195, 0,090, 0,089, 0,070, 0,069о, 0,059, 0,0495, 0,0390, 0,020, 0,019, 0,00995, 0,00895, 0,0079о, 0,006, 0,00595, 0,00495, 0,00395, 0,002, 000195, 0,000995, 0,000895, 0,000795, 0,000695, 0,000595, 0,000495, 0,000395, 0,000295 або 0,000195 вага/вага, вага/об'єм або об'єм/об'єм.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук за даним винаходом становить більше 9095, 8095, 7095, 6095, 5095, 4095, 3095, 2095, 19,7595, 19,5095, 19,2595, 19965, 18,7595, 18,5095, 182595, 1895, 17,75, 17,5095, 1725905, 17905, 16,7595, 165095, 16,25905, 1690, 15,7595, 15,5095, 15,2595, 1595, 14,75905, 145095, 142595, 1495, 13,7595, 135095, 13,25, 1390, 12,7Б596, 125095, 122596, 1296, 11,7595, 115095, 112596, 1195, 10,7595, 105095, 102596, 1095, 9,7595, 9,50965, 92595, 9905, 8,759, 8,509, 8,2595, 890, 7,759, 7,909, 7,259, 79Уо, 6,790, 6,5090, б,25о9о, бою, 5,750, 5,090, 5,259, бо, 4,750, 4,5090, 42590, 49о, 3,759, З,509ю, 3,259, ЗО, 2,7 590, 2,5095, 225905, 2Ую, 1,7590, 1,5095, 1,2590, 190, 0,590, 0,490, 0,39, 0,290, 0,190, 0,099, 0,089, 0,079, 0,0бов, 00595, 0,0495, 0,035, 0,025, 00195, 0,00995, 0,00895, 0,007965, 0,006, 0,00595, 0,004, 000395, 0,00295, 0,00195, 0,000995, 0,000895, 0,000795, 0,0006б96, 0,000595, 0,000495, 0,00039о, 0,000295 або 0,000195 вага/вага, вага/об'єм або об'єм/об'єм.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук за даним винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 0,000195 до приблизно 5095, від приблизно 0,00195 до приблизно 4095, від приблизно 0,0195 до приблизно 3095, від приблизно 0,0295 до приблизно 2995, від приблизно 0,0395 до приблизно 2895, від приблизно 0,0495 до приблизно 2795, від приблизно 0,0595 до приблизно 2695, від приблизно 0,0695 до приблизно 2595, від приблизно 0,0795 до приблизно 2495, від приблизно 0,0895 до приблизно 2395, від приблизно 0,0995 до приблизно 22595, від приблизно 0,195 до приблизно 2195, від приблизно 0,295 до приблизно 2095, від приблизно 0,395 до приблизно 1995, від приблизно 0,495 до приблизно 1895, від приблизно 0,595 до приблизно 1795, від приблизно 0,695 до приблизно 1695, від приблизно 0,795 до приблизно 1595, від приблизно 0,895 до приблизно 1495, від приблизно 0,995 до приблизно 1295, від приблизно 195 до приблизно 1095 вага/вага, вага/об'єм або об'єм/об'єм.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук за даним винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 0,00195 до приблизно 1095, від приблизно 0,0195 до
Ко) приблизно 595, від приблизно 0,0295 до приблизно 4,595, від приблизно 0,0395 до приблизно 495, від приблизно 0,0495 до приблизно 3,595, від приблизно 0,0595 до приблизно 395, від приблизно 0,0695 до приблизно 2,595, від приблизно 0,0795 до приблизно 295, від приблизно 0,0895 до приблизно 1,595, від приблизно 0,099 до приблизно 195, від приблизно 0,195 до приблизно 0,990 вага/вага, вага/об'єм або об'єм/об'єм.
У деяких варіантах здійснення кількість однієї або більше сполук за даним винаходом дорівнює або менше 10г,9,5г,9,0г,8,5г,8,0г,7,5г,7,0г,6,5г,6,0г,5,5г,5,0г,4,5 г, 4,0 г, 3,5 г,З0г,2,5г,2,0г,1,5г,1,0г,0,95г,0,9г,0,85г,0,8г,0,75г,0,7г,065г,06б г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г,04г,0,35г,0,3г,025г,02г,0,15г,0,1г,0,09г,0,08г,0,07 г, 0,06 г, 0,05г,0,04 г, 0,03 г, 0,02 г,0,01г,0,009г,0,008г,0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г,0,0007 г, 00006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 00003 г, 0,0002 г або 0,0001 г.
У деяких варіантах здійснення кількість однієї або більше сполук за даним винаходом становить більше 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 00009 г,0,001 г, 000015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 000035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065г, 0,007 г, 0,0075 г, 0,008 г, 0,0085 г, 0,009 г, 0,0095г,0,01 г, 0,015 г, 0,02 г, 0,025 г,0,03г,0,035г,0,04 г, 0,045г, 0,05 г, 0,055г, 0,06 г, 0,065 г, 0,07 г, 0,075г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095г,01г,015г,02г,0,25г,0,3г,0,35г,04г,045г,0,5г,0,55г,0,6г,065г,0,7 г, 0,75 г, 08г,0,85г,0,9г,0,95г,1г,1,5г,2г,2,5г,3г,3,5г,4г,4,5г,5г,5,5г,бг,6,5 г, 7 г, 7,5 г, г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г або 10 г.
У деяких варіантах здійснення кількість однієї або більше сполук за даним винаходом знаходиться в діапазоні від 0,0001 до 10 г, від 0,0005 до 9 г, від 0,001 до 8 г, від 0,005 до 7 г, від 001 добг,від0, 05 до 5г, 0,1 до4 г, відо, до 4 г або від 1 до З г.
Набори/готові вироби
Для використання в терапевтичних застосуваннях, описаних у даному документі, також передбачені набори і готові вироби. У деяких варіантах здійснення такі набори містять тару, упаковку або контейнер, який розділено перегородками для розміщення одного або більше контейнерів, таких як флакони, пробірки тощо, при цьому кожний з контейнерів містить один із окремих елементів для застосування у способі, описаному в даному документі. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци і тестові пробірки. Контейнери виготовляють з ряду матеріалів, таких як скло або пластмаса. бо Готові вироби, передбачені в даному документі, містять пакувальні матеріали. Пакувальні матеріали для застосування у пакуванні фармацевтичних продуктів включають матеріали, описані, наприклад, у патентах США МоМо 5323907, 5052558 і 5033252. Приклади фармацевтичних пакувальних матеріалів включають без обмеження блістерні упаковки, пляшки, пробірки, інгалятори, насоси, пакети, флакони, контейнери, шприци, пляшки і будь-який пакувальний матеріал, придатний для вибраного складу і передбачуваного способу введення і лікування. Наприклад, контейнер (контейнери) включає (включають) одну або більше сполук, описаних у даному документі, необов'язково в композиції або у комбінації з іншим засобом, розкритим в даному документі. Контейнер (контейнери) необов'язково має (мають) стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер являє собою пакет з розчином для внутрішньовенного введення або флакон з пробкою, що проколюється голкою для підшкірної ін'єкції). Такі набори необов'язково містять сполуку з ідентифікувальним описом, або етикеткою, або інструкціями, що стосуються його застосування у способах, описаних у даному документі.
Наприклад, набір, як правило, включає один або більше додаткових контейнерів, кожний з одним або більше різними матеріалами (такими як реагенти, необов'язково у концентрованій формі, та/або пристрої), необхідними з комерційної та споживчої точки зору для застосування сполуки, описаної в даному документі. Необмежувальні приклади таких матеріалів включають без обмеження буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци, етикетки для тари, упаковку, контейнер, флакон та/або пробірку з переліком вмісту та/або інструкціями із застосування, і вкладки з інструкціями по застосуванню. Як правило, також додається комплект інструкцій.
Етикетка необов'язково знаходиться на контейнері або зв'язана з контейнером. Наприклад, етикетка знаходиться на контейнері, коли літери, числа або інші знаки, що утворюють етикетку, прикріплені, сформовані або вигравійовані на самому контейнері; етикетка зв'язана з контейнером, коли вона перебуває всередині ємності або тари, в якій також розміщено контейнер, наприклад, у вигляді вкладки. Крім того, етикетку застосовують для вказівки, що вміст призначений для конкретного терапевтичного застосування. Крім того, на етикетці вказано інструкції із застосування вмісту, наприклад, в способах, описаних у даному документі. У визначених варіантах здійснення фармацевтичні композиції представлені в упаковці або дозаторному пристрої, який містить одну або більше одиничних лікарських форм, що містять сполуку, передбачену в даному документі. Упаковка, наприклад, містить металічну або
Зо полімерну плівку, наприклад, блістерну упаковку. В іншому випадку, упаковка або дозаторний пристрій доповнюються інструкціями із введення. В іншому випадку, упаковка або дозатор супроводжуються повідомленням, зв'язаним з контейнером у формі, передбаченій державним органом, що регулює виготовлення, застосування або продаж фармацевтичних засобів, при цьому повідомлення відображує схвалення органом форми лікарського засобу для введення людині або тварині. Таке повідомлення, наприклад, являє собою маркування, затверджене
Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів, для рекомендованих лікарських засобів або затверджену вкладку для продукту. У деяких варіантах здійснення одержують композиції, що містять передбачену в даному документі сполуку, складену у сумісному фармацевтичному носії, розміщують у відповідному контейнері і маркують щодо лікування вказаного стану.
Способи
У даному винаході передбачено спосіб інгібування КА5-опосередкованої клітинної передачі сигналів, що включає приведення клітини в контакт з ефективною кількістю однієї або більше сполук, розкритих у даному документі. Інгібування КАЗ-опосередкованої передачі сигналу може бути оцінено і продемонстровано за допомогою низки способів, відомих з рівня техніки.
Необмежувальні приклади включають демонстрування: (а) зниження СТР-азної активності КАБ; (Б) зниження афінності зв'язування ЗТР або підвищення афінності зв'язування СОР; (с) збільшення Коїї для СТР або зменшення Коїї для СОР; (4) зниження рівнів молекул, залучених до передачі сигналу, що розташовані нижче у шляху КА5, наприклад, зниження рівня РМЕК; та/або (є) зниження зв'язування комплексу КА5 з розташованими нижче у шляху сигнальними молекулами, у том числі без обмеження з Каї. Для визначення одного або більше з наведеного вище можна використовувати набори і комерційно доступні аналізи.
У даному винаході також передбачені способи застосування сполук або фармацевтичних композицій за даним винаходом для лікування хворобливих станів, у тому числі без обмежень станів, спричинених С12С-мутацією в ККА5, НКАЗ або МКА5, С12С-мутацією в НЕАЗ та/або с12б-мутацією в МКА5 (наприклад, раку).
В деяких варіантах здійснення передбачено спосіб лікування раку, причому спосіб включає введення ефективної кількості будь-якої з вищенаведених фармацевтичних композицій, що містять сполуку структури (І), суб'єкту, що потребує цього. В деяких варіантах здійснення рак бо опосередкований С12С-мутацією в ККА5, НКАЗ або МЕАФб. В інших варіантах здійснення рак являє собою рак підшлункової залози, рак товстої кишки, МУН-асоційований поліпоз, колоректальний рак або рак легені.
У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають спосіб лікування розладу у суб'єкта, що потребує цього, причому вказаний спосіб включає визначення того, чи має суб'єкт ст12б-мутацію в ККА5, НКАЗ або МКАЗ і, якщо у суб'єкта визначено 512С-мутацію в ККА5,
НЕКА5З або МКА5, то введення суб'єкту терапевтично ефективної дози щонайменше однієї сполуки структури (І) або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, таутомеру, сольвату, гідрату або похідної.
Розкриті сполуки в значному ступені інгібують незалежний від прикріплення ріст клітин и, отже, мають потенціал інгібувати метастаз пухлини. Відповідно, в іншому варіанті здійснення у розкритті передбачають спосіб інгібування метастазу пухлини, причому спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить будь-яку зі сполук, розкритих у даному документі, ії фармацевтично прийнятний носій, суб'єкту, що потребує цього. с12б-мутації в ККА5, НКАЗ або МКАФ5 також було виявлено при гемобластозах (наприклад, формах раку, які уражають кров, кістковий мозок та/або лімфатичні вузли). Відповідно, визначені варіанти здійснення стосуються введення розкритих сполук (наприклад, у формі фармацевтичної композиції) пацієнту, що потребує лікування гемобластозу. Такі злоякісні новоутворення включають без обмеження види лейкозу і лімфоми. Наприклад, розкриті в даному документі сполуки можна застосовувати для лікування таких захворювань, як гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ 3, дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (5/3, хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), гострий моноцитарний лейкоз (АМої!) та/або інші види лейкозу. В інших варіантах здійснення сполуки придатні для лікування лімфом, таких як всі підтипи лімфоми Ходжкіна або неходжкінська лімфома.
Визначення того, чи містить пухлина або рак мутацію 512С в ККА5, НКА5 або МКАЗ, можна здійснити шляхом оцінювання нуклеотидної послідовності, що кодує білок ККА5, НКА5 або МЕА5, шляхом оцінювання амінокислотної послідовності білка ККА5, НКА5 або МЕАЗ або шляхом оцінювання характеристик передбачуваного мутантного білка ККА5, НЕАЗ або МКА5.
Послідовність дикого типу ККА5, НКА5 або МКА5 людини відома з рівня техніки (наприклад,
Зо під Мо доступу МР203524).
Способи виявлення мутації в нуклеотидній послідовності ККА5, НКА5 або МКА5 відомі фахівцям у даній галузі. Дані способи включають без обмеження аналізи за допомогою полімеразної ланцюгової реакції-поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів (РСК-АРЇ Р), аналізи за допомогою полімеразної ланцюгової реакції-одноланцюгового конформаційного поліморфізму (РСК-55СР), аналізи за допомогою ПЛР у реальному часі, секвенування продуктів ПЛР, аналізи за допомогою специфічної ПЛР-ампліфікації мутантних алелів (МАЗА), пряме секвенування, реакції добудови праймерів, електрофорез, аналізи лігування олігонуклеотидів, аналізи гібридизації, аналізи ТадМап, аналізи генотипування ЗМР, аналізи плавлення у режимі високої роздільної здатності та мікроматричні аналізи. У деяких варіантах здійснення зразки оцінюють щодо мутацій 512С в ККА5, НЕАЗ або МЕАЗ за допомогою ПЛР у реальному часі. При ПЛР у реальному часі застосовують флуоресцентні зонди, специфічні до с12б-мутації в ККА5, НКАЗ або МКА5. Якщо мутація має місце, зонд зв'язується і при цьому визначають флуоресценцію. У деяких варіантах здійснення 512С-мутацію в ККА5, НКАЗ або
МААЗ визначають з використанням способу прямого секвенування конкретних ділянок (наприклад, екзон 2 та/або екзон 3) у гені ККА5, НКА5 або МКАЗФ. У даній методиці визначають всі можливі мутації у ділянці, яку піддають секвенуванню.
Способи виявлення мутації у більюу ККА5, НКА5 або МКАЗ відомі фахівцям у даній галузі.
Дані способи включають без обмеження виявлення мутантного ККА5, НКА5 або МЕАЗ з використанням зв'язувального засобу (наприклад, антитіла), специфічного до мутантного білка, електрофорез білків і вестерн-блотинг, а також пряме секвенування пептиду.
У способах визначення того, чи містить пухлина або рак мутацію 512С в КЕА5, НКА5 або
МААБ, можна застосовувати ряд зразків. В деяких варіантах здійснення зразок беруть у суб'єкта, що має пухлину або рак. У деяких варіантах здійснення зразок беруть від суб'єкта, що має рак або пухлину. У деяких варіантах здійснення зразок являє собою щойно одержаний зразок пухлини/раку. У деяких варіантах здійснення зразок являє собою заморожений зразок пухлини/раку. У деяких варіантах здійснення зразок являє собою фіксований у формаліні та залитий парафіном зразок. У деяких варіантах здійснення зразок обробляють з одержанням клітинного лізату. У деяких варіантах здійснення зразок обробляють з одержанням ДНК або
РНК. бо Даний винахід також стосується способу лікування у ссавця гіперпроліферативного розладу,
який включає введення вказаному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб стосується лікування раку, такого як гострий мієлоїдний лейкоз, рак у підлітковому віці, адренокортикальна карцинома дитини, СНІД- асоційовані види раку (наприклад, лімфома і саркома Капоші), рак анального каналу, рак апендикса, астроцитоми, атипова тератома, базальноклітинна карцинома, рак жовчного протоку, рак сечового міхура, рак кісток, гліома стовбура головного мозку, пухлина мозку, рак молочної залози, бронхіальні пухлини, лімфома Беркітта, карциноїдна пухлина, атипова тератома, ембріональні пухлини, ембріонально-клітинна пухлина, первинна лімфома, рак шийки матки, види раку у дитячому віці, хордома, пухлини серця, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ У), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), хронічні мієлопроліферативні розлади, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіома, Т-клітинна лімфома шкіри, позапечінкова протокова карцинома іп 5йи (ОСІБ), ембріональні пухлини, рак СМ5, рак ендометрію, епендимома, рак стравоходу, естезіонейробластома, саркома Юінга, позачерепна ембріонально-клітинна пухлина, позагонадна ембріонально-клітинна пухлина, рак ока, фіброзна гістіоцитоксантома кістки, рак жовчного міхура, рак шлунка, карциноїдна пухлина шлунково- кишкового тракту, шлунково-кишкові стромальні пухлини (СІ5Т), ембріонально-клітинна пухлина, гестаційна трофобластична пухлина, волосатоклітинний лейкоз, рак голови і шиї, рак серця, рак печінки, лімфома Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, внутрішньоочна меланома, пухлини острівців підшлункової залози, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, рак нирки, рак гортані, рак губи і ротової порожнини, рак печінки, лобулярна карцинома іп 5йи (І СІ5), рак легені, лімфома, метастатичний плоскоклітинний рак шиї невідомого походження, карцинома середньої лінії рак ротової порожнини, синдроми множинних ендокринних неоплазій, множинна мієлома/неоплазія плазматичних клітин, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні неоплазії, множинна мієлома, карцинома з клітин Меркеля, злоякісна мезотеліома, злоякісна фіброзна гістіоцитоксантома кістки і остеосаркома, рак носової порожнини і біляносових пазух, назофарингеальний рак, нейробластома, неходжкінська лімфома, недрібноклітинний рак легені (МЗСІ С), рак порожнини рота, рак губи і ротової порожнини, орофарингеальний рак, рак яєчника, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліома, рак біляносових пазух і носової порожнини, паратиреоїдний рак, рак статевого члена, рак глотки, плевропульмональна бластома, первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, рак прямої кишки, перехідно-клітинний рак, ретинобластома, рабдоміосаркома, рак слинної залози, рак шкіри, рак шлунка (шлунковий), дрібноклітинний рак легені, рак тонкої кишки, саркома м'яких тканин, Т-клітинна лімфома, рак яєчка, рак горла, тимома і тимусна карцинома, рак щитовидної залози, перехідно-клітинний рак ниркової миски і сечоводу, трофобластична пухлина, нетипові види раку у дитячому віці, рак сечовипускного каналу, саркома матки, рак піхви, рак вульви або спричинений вірусом рак. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб стосується лікування доброякісного гіперпроліферативного розладу, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або передміхурової залози (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН)).
У визначених конкретних варіантах здійснення даний винахід стосується способів лікування видів раку легені, причому способи включають введення ефективної кількості будь-якої описаної вище сполуки (або фармацевтичної композиції, що містить її) суб'єкту, що потребує цього. У визначених варіантах здійснення рак легені являє собою недрібноклітинну карциному легені (М5СІ С), наприклад, аденокарциному, плоскоклітинну карциному легені або великоклітинну карциному легені. В інших варіантах здійснення рак легені являє собою дрібноклітинну карциному легені. Інші види раку легені, які можна лікувати за допомогою розкритих сполук, включають без обмеження залозисті пухлини, карциноїдні пухлини і недиференційовані карциноми.
Суб'єкти, яких можна лікувати за допомогою сполук за даним винаходом або фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, таутомеру, гідрату або похідної вказаних сполук відповідно до способів за даним винаходом включають, наприклад, суб'єктів, в яких були діагностовані: гострий мієлоїдний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, рак у підлітковому віці, адренокортикальна карцинома у дитячому віці, СНІД-асоційовані види раку (наприклад, лімфома і саркома Капоші), рак анального каналу, рак апендикса, астроцитоми, атипова тератома, базальноклітинна карцинома, рак жовчних протоків, рак сечового міхура, рак кістки, глоома стовбура головного мозку, пухлина мозку, рак молочної залози, бронхіальні пухлини, лімфома Беркітта, карциноїдна пухлина, атипова тератома, ембріональні пухлини, бо ембріонально-клітинна пухлина, первинна лімфома, рак шийки матки, види раку у дитячому віці,
хордома, пухлини серця, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ, хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), хронічні мієлопроліферативні розлади, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіома, Т-клітинна лімфома шкіри, позапечінкова протокова карцинома іп 5зйи (ОСІБ), ембріональні пухлини, рак СМ5, рак ендометрію, епендимома, рак стравоходу, естезіонейробластома, саркома Юінга, позачерепна ембріонально-клітинна пухлина, позагонадна ембріонально-клітинна пухлина, рак ока, фіброзна гістіоцитоксантома кістки, рак жовчного міхура, рак шлунка, карциноїдна пухлина шлунково-кишкового тракту, шлунково- кишкові стромальні пухлини (0СІ5Т), ембріонально-клітинна пухлина, гестаційна трофобластична пухлина, волосатоклітинний лейкоз, рак голови і шиї, рак серця, рак печінки, лімфома Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, внутрішньоочна меланома, пухлини острівців підшлункової залози, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, рак нирки, рак гортані, рак губи і ротової порожнини, рак печінки, лобулярна карцинома іп 5йи (І СІ5), рак легені, лімфома, метастатичний плоскоклітинний рак шиї невідомого походження, карцинома середньої лінії, рак ротової порожнини, синдроми множинних ендокринних неоплазій, множинна мієлома/неоплазія плазматичних клітин, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні неоплазії множинна мієлома, карцинома з клітин
Меркеля, злоякісна мезотеліома, злоякісна фіброзна гістіоцитоксантома кістки і остеосаркома, рак носової порожнини і біляносових пазух, назофарингеальний рак, нейробластома, неходжкінська лімфома, недрібноклітинний рак легені (МЗС С), рак порожнини рота, рак губи і ротової порожнини, орофарингеальний рак, рак яєчника, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліома, рак біляносових пазух і носової порожнини, паратиреоїдний рак, рак статевого члена, рак глотки, плевропульмональна бластома, первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, рак прямої кишки, перехідно-клітинний рак, ретинобластома, рабдоміосаркома, рак слинної залози, рак шкіри, рак шлунка (шлунковий), дрібноклітинний рак легені, рак тонкої кишки, саркома м'яких тканин, Т-клітинна лімфома, рак яєчка, рак горла, тимома і тимусна карцинома, рак щитовидної залози, перехідно-клітинний рак ниркової миски і сечоводу, трофобластична пухлина, нетипові види раку дитячого віку, рак сечовипускного каналу, саркома матки, рак піхви, рак вульви або спричинений вірусом рак. У деяких варіантах здійснення суб'єкти, яких лікують за допомогою сполук за даним винаходом, включають суб'єктів, у яких було діагностовано доброякісний гіперпроліферативний розлад, такий як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або передміхурової залози (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН)).
У даному винаході також передбачені способи модуляції активності С12С-мутантного білка
ККА5, НКА5 або МКАЗ шляхом приведення білка в контакт з ефективною кількістю сполуки за даним винаходом. Модуляція може представляти собою інгібування або ініціацію активності білка. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування активності білка шляхом приведення С12С-мутантного білка ККА5, НКАЗ або МКАЗФЗ у контакт з ефективною кількістю сполуки за даним винаходом у розчині. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування активності 512С-мутантного білка ККА5,
НКАБЗ або МКАбБ шляхом приведення в контакт з клітиною, тканиною, органом, в яких експресується білок, що становить інтерес. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування у суб'єкта активності білка, у тому числі без обмеження у гризунів і ссавця (наприклад, людини), шляхом введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом. У деяких варіантах здійснення відсоток модуляції перевищує 2595, 3090, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095. У деяких варіантах здійснення відсоток інгібування перевищує 2595, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 90965.
У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування у клітині активності (3123 ККА5, НКАЗ або МКА5 шляхом приведення вказаної клітини у контакт з кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для інгібування у вказаній клітині активності 5120 ККА5, НКА5 або МКА5Б. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування в тканині активності 5122 ККА5, НКА5 або МКА5 шляхом приведення у контакт вказаної тканини з кількістю сполуки за даним винаходом, достатньої для інгібування у вказаній тканині активності 5120 ККА5, НКА5 або МКА5Б. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування в організмі активності 512С
КЕА5, НКА5 або МКА5 шляхом приведення вказаного організму в контакт з кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для інгібування у вказаному організмі активності 5120 ККА5,
НЕКА5З або МКА5. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування у тварини активності 5122 ККА5, НКА5 або МЕАЗ шляхом приведення вказаної тварини в контакт з кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для інгібування у вказаної тварини активності 5120 ККА5, НКАБЗ або МКА5Б. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування у ссавця активності 56123 КЕА5, НКА5 або
МКАЗ шляхом приведення вказаного ссавця в контакт з кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для інгібування у вказаного ссавця активності 5120 ККА5, НКА5 або МКА5. У деяких варіантах здійснення у даному винаході передбачають способи інгібування у людини активності (3120 ККА5, НКАЗ або МКАБ шляхом приведення вказаної людини в контакт з кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для інгібування у вказаної людини активності (3120 ККА5, НКАБЗ або МКА5. У даному винаході передбачені способи лікування захворювання, опосередкованого активністю 5120 ККА5, НКА5 або МКАЗ у суб'єкта, що потребує такого лікування.
У даному винаході також передбачені способи комбінованої терапії, в яких засіб, відомий як той, що модулює інші шляхи, або інші компоненти того ж шляху, або навіть перекривні комплекси ферментів-мішеней застосовують у комбінації із сполукою за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної сіллю, естером, проліками, сольватом, таутомером, гідратом або похідною. В одному аспекті така терапія включає без обмеження комбінацію однієї або більше сполук за даним винаходом із хіміотерапевтичними засобами, терапевтичними антитілами та обробкою радіоактивним випромінюванням з одержанням синергетичного або додаткового терапевтичного ефекту.
Наразі у даній галузі відома велика кількість хіміотерапевтичних засобів, та їх можна використовувати у комбінації із сполуками за даним винаходом. У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вибрано з групи, що включає інгібітори мітозу, алкілувальні засоби, антиметаболіти, інтеркалувальні антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоїзомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, інгібітори ангіогенезу та антиандрогени.
Необмежувальними прикладами є хіміотерапевтичні засоби, цитотоксичні засоби і непептидні малі молекули, такі як Сієемесфб (іматиніб мезилат), МеІсадеф (бортезоміб), Сазодех (бікалутамід), ІгеззаФ (гефітиніб) і адріаміцин, а також носій хіміотерапевтичних засобів.
Необмежувальні приклади хіміотерапевтичних засобів включають алкілувальні засоби, такі як
Зо тіотепа і циклофосфамід (СУТОХАМТМ); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни і метиламеламіни, у тому числі альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилоломеламін; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациноміцини, актиноміцин, антраміцин, азасерин, блеоміцини, актиноміцин, калихіміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, СазодехтМ, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенолова кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, циностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-3); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, такі як флударабін, 6- меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, такі як анцитабін, азацитидин, 6- азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; інгібітори синтезу гормонів кори надниркових залоз, такі як аміноглютетимід, мітотан, трилостан; замінники фолієвої кислоти, такі як фолінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфомітин; еліптинію ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; РУК.КТМ.; разоксан; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2 2"-трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксани, наприклад паклітаксел (ТАХОЇ ТМ, ВгізісІ-Муег5 ачцірБ ОпсоІоду, Принстон, Нью-Джерсі) і доцетаксел (ТАХОТЕКЕТМ, КПпопе-Рошепс Когег, Антоні, Франція); ретиноєва кислота; еспераміцин; капецитабін і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з бо наведеного вище. Також як придатні хіміотерапевтичні засоби для проведення кондиціонування клітин, включені антигормональні засоби, які діють для регулювання або інгібування дії гормонів на пухлини, наприклад, антиестрогени, у тому числі, наприклад тамоксифен, (МоїмадехтТМ), ралоксифен, 4(5)-імідазоли, що інгібують ароматазу, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І У 117018, онапристон і тореміфен (фарестон); і антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; камптотецин-1 1 (СРТ-11); інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО). За необхідності сполуки або фармацевтичну композицію за даним винаходом можна застосовувати у комбінації із зазвичай призначуваними протираковими лікарськими засобами, такими як НегсеріїпФ),
АмазііпФ, ЕгріихФ, Кпихапфе), ТахоїФ), АгітідехФ), ТахоїегефФф), АВМО, авіцин, абаговомаб, акридину карбоксамід, адекатумумаб, 17-М-аліламіно-17-деметоксигелданаміцин, альфарадин, альвоцидиб, 3-амінопіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон, амонафід, антрацендіон, імунотоксини до СО22, протипухлинні, протионкогенні трави, апазиквон, атипримод, азатіоприн, белотекан, бендамустин, ВІВМУ 2992, бірикодар, бросталіцин, бріостатин, бутіонін сульфоксимін,
СВМ (хіміотерапія), калікулін, неспецифічні протипухлинні засоби клітинного циклу, дихлороцтова кислота, дискодермолід, ельсамітруцин, еноцитабін, епотилон, ерибулін, еверолімус, ексатекан, ексисулінд, феругінол, фородезин, фосфестрол, режим хіміотерапії ІСЕ,
ІТ-101, імексон, іміквімод, індолокарбазол, ірофулвен, ланіквідар, ларотаксел, леналідомід, лукантон, луртотекан, мафосфамід, мітозоломід, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, РАС-1, екстракт азиміни, піксантрон, інгібітор протеасоми, ребеккаміцин, резиквімод, рубітекан, 5М-38, саліноспорамід А, сапацитабін, е(апіога М, свайнсонін, талапорфін, тариквідар, тегафур-урацил, темодар, тесетаксел, триплатину тетранітрат, тріс(2- хлоретил)амін, троксацитабін, урамустин, вадимезан, вінфлунін, 206126 або зосуквідар.
Даний винахід додатково стосується способу застосування сполук або фармацевтичних композицій, наведених в даному документі, у комбінації з променевою терапією для інгібування аномального росту клітин або лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця. Методики застосування променевої терапії відомі з рівня техніки, і дані методики можна застосовувати у комбінованій терапії, описаній у даному документі. Введення сполуки за даним винаходом у даній комбінованій терапії може бути визначено, як описано у даному документі.
Променеву терапію можна застосовувати за допомогою одного з декількох способів або комбінації способів, у тому числі без обмеження зовнішньої дистанційної променевої терапії, внутрішньої дистанційної променевої терапії, опромінення з використанням імплантату, стереотаксичної радіохірургії, системної променевої терапії, радіаційної терапії і постійної або тимчасової внутрішньотканинної брахітерапії. У контексті даного документа термін "брахітерапія" стосується променевої терапії що здійснюють за допомогою просторово обмеженої радіоактивної речовини, яку вводять у тіло, в пухлину, або поряд з пухлиною, або в інше місце тканини, що характеризується проліферативним захворюванням. Термін без обмеження призначений для включення дії радіоактивних ізотопів (наприклад, А-211, І-131, І- 125, ху-90, ВАе-186, Ве-188, 5т-153, Ві-212, Р-32 і радіоактивних ізотопів І ш). Придатні джерела випромінювання для застосування для кондиціонування клітин за даним винаходом включають як тверді речовини, так і рідини. Як необмежувальний приклад джерелом випромінювання може бути радіонуклід, такий як І-125, І-131, Мр-169, Ії-1492 як тверде джерело, І-125 як тверде джерело, або інші радіонукліди, які випромінюють фотони, бета-частинки, гамма- випромінювання або інші промені, що мають терапевтичну дію. Радіоактивна речовина також може являти собою рідину, одержану з будь-якого розчину радіонукліду (радіонуклідів), наприклад, розчину І-125 або 1І-131, або радіоактивна рідина може бути одержана з використанням суспензії придатної рідини, що містить невеликі частинки твердих радіонуклідів, таких як А!ц-198, У-90. Більше того, радіонуклід (радіонукліди) може (можуть) бути включений (включені) у склад гелю або радіоактивних мікросфер.
Без обмеження будь-якою теорією сполуки за даним винаходом можуть робити аномальні клітини більш чутливими до лікування випромінюванням з метою знищення та/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, даний винахід додатково стосується способу сенсибілізації аномальних клітин у ссавця до лікування випромінюванням, який включає введення ссавцю кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної, яка є ефективною для сенсибілізації аномальних клітин до лікування випромінюванням. Кількість сполуки, солі або сольвату у даному способі може бути визначена відповідно до способів визначення ефективних кількостей таких сполук, описаних у 60 даному документі.
Сполуки або фармацевтичні композиції за даним винаходом можна застосовувати у комбінації з кількістю однієї або більше речовин, вибраних з антиангіогенних засобів, інгібіторів передачі сигналу, антипроліферативних засобів, інгібіторів гліколізу або інгібіторів аутофагії.
Антиангіогенні засоби, такі як інгібітори ММР-2 (матриксна металопротеїназа 2), інгібітори
ММР-9 (матриксна металопротеїназа 9) та інгібітори СОХ-11 (циклооксигеназа 11), можна застосовувати у поєднанні із сполукою за даним винаходом і фармацевтичними композиціями, описаними у даному документі. Антиангіогенезні засоби включають, наприклад, рапаміцин, темсиролімус (ССІ-779), еверолімус (КАБОО1), сорафеніб, сунітиніб і бевацизумаб. Приклади придатних інгібіторів СОХ-ІЇ включають СЕГЕВКЕХТМ (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб.
Приклади придатних інгібіторів матриксної металопротеїнази описані в МУУО 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996 року), УМО 96/27583 (опублікованій 7 березня 1996 року), заявці на європейський патент Ме97304971.1 (поданій 8 липня 1997 року), заявці на європейський патент Ме99308617.2 (поданій 29 жовтня 1999 року), УМО 98/07697 (опублікованій 26 лютого 1998 року), УМО 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998 року), МО 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998 року), МО 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998 року), УМО 98/33768 (опублікованій 6 серпня 1998 року), МО 98/30566 (опублікованій 16 липня 1998 року), публікації європейського патенту Моб606046 (опублікованій 13 липня 1994 року), публікації європейського патенту Ме931788 (опублікованій 28 липня 1999 року), УМО 90/05719 (опублікованій 31 травня 1990 року), УМО 99/52910 (опублікованій 21 жовтня 1999 року), УМО 99/52889 (опублікованій 21 жовтня 1999 року), УМО 99/29667 (опублікованій 17 червня 1999 року), міжнародній РСТ заявці
Мо РСТ/В98/01113 (поданій 21 липня 1998 року), заявці на європейський патент Ме99302232.1 (поданій 25 березня 1999 року), заявці на патент Великобританії Ме9912961.1 (поданій З червня 1999 року), попередній заявці на патент США Моб60/148464 (поданій 12 серпня 1999 року), патенті США 5863949 (виданому 26 січня 1999 року), патенті США 5861510 (виданому 19 січня 1999 року) і публікації європейського патенту Ме780386 (опублікованій 25 червня 1997 року), всі з яких включені в даний документ у всій своїй повноті за допомогою посилання. Переважними інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є інгібітори, які характеризуються невеликою активністю інгібування
ММР-1 або не мають її. Більш переважними є інгібітори, які селективно інгібують ММР-2 та/або
АМР-9 у порівнянні з іншими матриксними металопротеїназами (тобто МАР-1, ММР-З3, ММР-4,
Зо ММР-5, ММР-6б, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 і ММР-13). Деякими конкретними прикладами інгібіторів ММР, придатних у даному винаході, є АС-3340, ВО 32-3555 і К5 13-0830.
Інгібітори аутофагії включають без обмеження хлорохін, З-метиладенін, гідроксихлорохін (Ріаднепії М), бафіломіцин Ат, 5-аміно-4-імідазол карбоксамід рибозид (АЇСАК), окадаїкову кислоту, токсини водоростей, що пригнічують аутофагію, які інгібують протеїнфосфатази типу 2А або типу 1, аналоги САМР і лікарські засоби, які підвищують рівні САМР, наприклад, аденозин, І М204002, Мб-меркаптопурин рибозид і вінбластин. Крім того, також можна застосовувати антисенсову або міРНК, яка інгібує експресію білків, у тому числі без обмеження
АТО (які залучені в аутофагію).
Даний винахід також стосується способу лікування і фармацевтичної композиції для лікування у ссавця серцево-судинного захворювання, які передбачають кількість сполуки за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, таутомеру, гідрату або похідної, або її міченої ізотопами похідної та кількість одного або більше терапевтичних засобів, застосовуваних для лікування серцево-судинних захворювань.
Ілюстративні засоби для застосування в лікуванні серцево-судинних захворювань являють собою антитромботичні засоби, наприклад, простациклін і саліцилати, тромболітичні засоби, наприклад стрептокіназу, урокіназу, тканинний активатор плазміногену (ТРА) ї анізоїльований активаторний комплекс плазміногену і стрептокінази (АРБАС), антитромбоцитарні засоби, наприклад ацетилсаліцилову кислоту (АБА) і клопідогрель, судинорозширювальні засоби, наприклад нітрати, лікарські засоби, що блокують кальцієві канали, антипроліферативні засоби, наприклад, колхіцин, і алкілувальні засоби, інтеркалувальні засоби, фактори, які модулюють ріст, такі як інтерлейкіни, трансформувальний ростовий фактор-бета і споріднені сполуки тромбоцитарного фактора росту, моноклональні антитіла, спрямовані проти фактора росту, протизапальні засоби, як стероїдні, так і нестероїдні та інші засоби, які можуть модулювати тонус судин, функціонування, артеріосклероз і реакцію загоєння на пошкодження судин або органів після дії. Антибіотики також можуть бути включені у комбінації або у покриття, що охоплюються даним винаходом. Більше того, покриття може застосовуватися для забезпечення терапевтичної доставки локально у стінку судини. При введенні активного засобу у полімер, що піддається набуханню, активний засіб буде вивільнятися при набуханні полімеру.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, складають або вводять бо у поєднанні з рідкими або твердими тканинними бар'єрами, також відомими як змащувальні речовини. Приклади тканинних бар'єрів включають без обмеження полісахариди, поліглікани, зергайт, Іпіегсеєа і гіалуронову кислоту.
У деяких варіантах здійснення лікарські препарати, які вводять у поєднанні з сполуками, описаними в даному документі, включають будь-які придатні лікарські засоби, що ефективно доставляються шляхом інгаляції, наприклад анальгетики, наприклад, кодеїн, дигідроморфін, ерготамін, фентаніл або морфін; антиангінальні препарати, наприклад дилтіазем; протиалергічні засоби, наприклад, кромоглікат, кетотифен або недокроміл; протиінфекційні засоби, наприклад, цефалоспорини, пеніциліни, стрептоміцин, сульфонаміди, тетрацикліни або пентамідин; антигістамінні засоби, наприклад метапірилен; протизапальні засоби, наприклад, беклометазон, флунізолід, будесонід, типредан, триамцинолону ацетонід або флутиказон; протикашльові засоби наприклад носкапін; бронхорозширювальні засоби, наприклад, ефедрин, адреналін, фенотерол, формотерол, ізопреналін, метапротеренол, фенілефрин, фенілпропаноламін, пірбутерол, репротерол, римітерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталін, ізоетарин, тулобутерол, орципреналін або (-)-4-аміно-3,5-дихлор-а-((6-(2-(2- піридиніл)етокси|гексил|-аміно|метил|бензолметанол; діуретики, наприклад амілорид; антихолінергічні засоби, наприклад, іпратропій, атропін або окситропій; гормони, наприклад, кортизон, гідрокортизон або преднізолон; ксантини, наприклад амінофілін, холін теофілінат, лізин теофілінат або теофілін; і терапевтичні білки і пептиди, наприклад, інсулін або глюкагон.
Фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що при необхідності лікарські препарати застосовують у формі солей (наприклад, у вигляді солей лужних металів або амінів або у вигляді солей приєднання кислоти), або у вигляді естерів (наприклад, естерів нижчих алкілів), або у вигляді сольватів (наприклад, гідратів) для оптимізації активності та/або стабільності лікарського препарату.
Інші ілюстративні терапевтичні засоби, застосовні для комбінованої терапії, включають без обмеження описані вище засоби, променеву терапію, антагоністи гормонів, гормони та їх рилізинг-фактори, тиреоїдні та антитиреоїдні лікарські засоби, естрогени і прогестини, андрогени, адренокортикотропний гормон; адренокортикальні стероїди та їх синтетичні аналоги; інгібітори синтезу і дії адренокортикальних гормонів, інсуліну, пероральних гіпоглікемічних засобів і фармакології ендокринної частини підшлункової залози, засоби, що впливають на
Зо кальцифікацію і ремоделювання кісток: кальцій, фосфат, паратиреоїдний гормон, вітамін О, кальцитонін, вітаміни, такі як водорозчинні вітаміни, комплекс вітамінів В, аскорбінова кислота, жиророзчинні вітаміни, вітаміни А, К і Е, фактори росту, цитокіни, хемокіни, агоністи і антагоністи мускаринових рецепторів; антихолінестеразні засоби; засоби, що впливають на нервово-м'язові синапси та/або автономні ганглії; катехоламіни, симпатоміметичні лікарські засоби, та агоністи або антагоністи адренергічних рецепторів; і агоністи, і антагоністи 5- гідрокситриптамінових (5-НТ, серотонінових) рецепторів.
Терапевтичні засоби також можуть включати знеболювальні і протизапальні засоби, такі як гістамін ії антагоністи гістаміну, брадикінін і антагоністи брадикініну, 5-гідрокситриптамін (серотонін), ліпідні речовини, які утворюються шляхом біотрансформації продуктів селективного гідролізу мембранних фосфоліпідів, ейкозаноїди, простагландини, тромбоксани, лейкотриєни, аспірин, нестероїдні протизапальні засоби, знеболювальні-жарознижувальні засоби, засоби, що інгібують синтез простагландинів і тромбоксанів, селективні інгібітори індуковної циклооксигенази, селективні інгібітори індуковної циклооксигенази-2, аутакоїди, паракринні гормони, соматостатин, гастрин, цитокіни, опосередкувальні взаємодії, залучені до гуморальних і клітинних імунних відповідей, одержані з ліпідів аутакоїди, ейкозаноїди, В-адренергічні агоністи, іпратропій, глюкокортикоїди, метилксантини, блокатори натрієвих каналів, агоністи опіоїдних рецепторів, блокатори кальцієвих каналів, стабілізатори мембран та інгібітори лейкотриєнів.
Додаткові терапевтичні засоби, передбачені в даному документі, включають діуретики, вазопресин, засоби, що впливають на затримку води в нирках, ренін, ангіотензин, засоби, придатні для лікування ішемії міокарду, антигіпертензивні засоби, інгібітори ангіотензин- перетворюючого ферменту, антагоністи В-адренергічних рецепторів, засоби для лікування гіперхолестеринемії та засоби для лікування дисліпідемії.
Інші передбачені терапевтичні засоби включають лікарські засоби, що застосовують для регуляції кислотності шлункового соку, засоби для лікування пептичних виразок, засоби для лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, прокінетичні засоби, протиблювотні засоби, засоби, що застосовують при синдромі подразненого кишечника, засоби, що застосовують при діареї, засоби, що застосовують при закріпах, засоби, що застосовують при запальному захворюванні кишечника, засоби, що застосовують при захворюванні 60 жовчовивідних шляхів, засоби, які застосовують при захворюванні підшлункової залози.
Терапевтичні засоби, що застосовують для лікування протозойних інфекцій, лікарські засоби, що застосовують для лікування малярії, амебіазу, лямбліозу, трихомоніазу, трипаносомозу та/або лейшманіозу, та/або лікарські засоби, що застосовують у хіміотерапії гельмінтозу. Інші терапевтичні засоби включають протимікробні засоби, сульфонаміди, триметоприм- сульфаметоксазол хінолони і засоби для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, пеніциліни, цефалоспорини та інші Д-лактамові антибіотики, засіб, що містить аміноглікозид, інгібітори синтезу білка, лікарські засоби, що застосовують у хіміотерапії туберкульозу, захворювання, спричиненого комплексом Мусобрасіегішт амішт, і лепри, протигрибкові засоби, противірусні засоби, у тому числі неретровірусні засоби та антиретровірусні засоби.
Приклади терапевтичних антитіл, які можуть бути об'єднані із сполукою за даним винаходом, включають без обмеження антитіла до рецепторної тирозинкінази (цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб), антитіла до СО20 (ритуксимаб, тозитумомаб) та інші антитіла, такі як алемтузумаб, бевацизумаб і гемтузумаб.
Більше того, терапевтичні засоби, що застосовують для |імуномодуляції, такі як імуномодулятори, імунодепресивні засоби, толерогени та імуностимулятори передбачені в способах у даному документі. Крім того, терапевтичні засоби, що діють на кров і кровотворні органи, гематопоетичні засоби, фактори росту, мінерали і вітаміни, антикоагулянтні, тромболітичні та антитромбоцитарні лікарські засоби.
Для лікування нирково-клітинного раку сполуки за даним винаходом можна комбінувати із сорафенібом та/або авастином. Для лікування розладу в ендометрії сполуку за даним винаходом можна комбінувати з доксорубіцином, таксотером (таксолом) та/або цисплатином (карбоплатином). Для лікування раку яєчника сполуку за даним винаходом можна комбінувати з цисплатином (карбоплатином), таксотером, доксорубіцином, топотеканом та/або такмоксифеном. Для лікування раку молочної залози сполуку за даним винаходом можна комбінувати з таксотером (таксолом), гемцитабіном (капецитабіном), тамоксифеном, летрозолом, тарцевою, лапатинібом, РООЗ325901, авастином, герцептином, О51-906 та/або О5І- 930. Для лікування раку легені сполуку за даним винаходом можна комбінувати з таксотером (таксолом), гемцитабіном, цисплатином, пеметрекседом, тарцевою, РООЗ325901 та/або авастином.
Додаткові терапевтичні засоби, які можна комбінувати із сполукою за даним винаходом, описані в боодтап апа Сйтап "Те Рпагтасоіодіса! Вазі5 ої Тпегарешісв", Тепіпй Еайіоп, едйеа
Бу Нагатанп, І ітбіга апа Сіїтап або РПузісіап'є Ое5К Кеїегепсе, обидві з яких включені в даний документ у всій своїй повноті за допомогою посилання.
Сполуки, описані в даному документі, можна застосовувати у комбінації із засобами, розкритими в даному документі, або іншими придатними засобами залежно від стану, що підлягає лікуванню. Отже, в деяких варіантах здійснення одна або більше сполук за даним винаходом будуть введені разом з іншими засобами, як описано вище. При застосуванні в комбінованій терапії сполуки, описані в даному документі, вводять з другим засобом одночасно або окремо. Дане введення у комбінації може включати одночасне введення двох засобів у тій же лікарській формі, одночасне введення в окремих лікарських формах і роздільне введення.
Тобто сполуку, описану в даному документі, і будь-який із засобів, описаних вище, можна складати разом у тій же лікарській формі і ввести одночасно. Як альтернатива, сполуку за даним винаходом і будь-який із засобів, описаних вище, можна вводити одночасно, при цьому обидва засоби присутні в окремих складах. Як інша альтернатива, сполуку за даним винаходом можна вводити лише після засобів, описаних вище, або навпаки. У деяких варіантах здійснення протоколу роздільного введення сполуку за даним винаходом і будь-який із засобів, описаних вище, вводять з інтервалом в декілька хвилин одне після іншого, або з інтервалом у декілька годин одне після іншого, або з інтервалом у декілька днів одне після іншого.
Приклади і одержання, представлені нижче, додатково ілюструють і служать прикладом сполук за даним винаходом і способів отримання таких сполук. Необхідно розуміти, що обсяг даного винаходу жодним чином не обмежений обсягом наступних прикладів і способів одержання. У наступних прикладах і у всьому описі та формулі винаходу молекули з одним хіральним центром, якщо не вказано інше, існують у вигляді рацемічної суміші. Молекули, які мають два або більше хіральних центрів, якщо не вказано інше, існують у вигляді рацемічної суміші діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути одержані за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі.
Приклади
Наступні приклади наведені для ілюстративних цілей. Інші сполуки структури (І) одержані відповідно до наступних загальних процедур, як вказано в таблиці 1. 60 Приклад 1
Синтез 1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-ону (1) с ст ВОНЬ о С що сн з СсН(Мменіг я екв вето іл екв. о А нт Ж у МНАбАс(г хекноі і : й слон т Т т за сибсеб»мн, 0 МабЄбьоз екв) РРО екв) р Ха "МН; месник
ММ о 0 М-Вов но С Ка СІ х-й й ех поту ОН; - са с! ши
ЕХ і ВСЬі? екв РОСТ, ї : совок, тр м 7 Щі ЩІ ря сег зм КИМ, СОМ ще ет щі зворотним холодильником, сві -й ОС, 20 гол. бос М Б
У ях М ща ЗОНІ о
Й 7 - (НІ Е Я Ж и шві я дети "М а й Ї М месн.ної М Її ЕМ ра щи пн В а о НМ п ьо попрого МХ я пом, с ко сс «7 СІ т М годе ну
М пед о ш
Бех зон ем вринеяй я ще 7
Сполуку 1 одержували відповідно до способу А, як описано нижче.
Метил-2-аміно-5-(2-хлорфеніл)-4-хлорбензоат
Суміш метил-2-аміно-5-бром-4-хлорбензоату (1,2 г, 4,54 ммоля), 2-хлорфенілборонової кислоти (0,85 г, 5,44 ммоля), МагСОз (1,44 г, 13,61 ммоля) і РАД(РРІз)4 (0,52 г, 0,45 ммоля) у 1,4- діоксані (30 мл) і воді (б мл) перемішували при 75 "С в атмосфері аргону протягом 16 год.
Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури (КТ) і концентрували її іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 8:1) з одержанням необхідного продукту (1,22 г, 9195 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 7-Хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-ол
Суміш метил 2-аміно-5-(2-хлорфеніл)-4-хлорбензоату (342 мг, 1,16 ммоля), СН(ОМЕе)з (306 мг, 2,89 ммоля) і МНАбАс (223 мг, 2,89 ммоля) у МеОнН (1 мл) у запаяній трубці перемішували при 130 "С протягом 4,5 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням ЮСМ ії Меон (40:1) з одержанням необхідного продукту (277 мг, 8295 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 289,2 |М - НІ. 4,7-Дихлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін
Суміш 7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-олу (277 мг, 0,95 ммоля), РСі» (397 мг, 1,90 ммоля) і РОСІз (16 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 20 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім її концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (1,19 г) у вигляді темного масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Одержаний вище неочищений 4,7-дихлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін (1,19 г) додавали до суміші трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (5 г, 26,9 ммоля) і ЕВМ (7,76 г, 76,8 ммоля) у ОСМ (200 мл) при 0 "С і одержану у результаті суміш перемішували за тієї ж температури протягом 1 год. Суміш виливали в воду (500 мл) і сольовий розчин (100 мл), а потім додавали дихлорметан (ОСМ) (200 мл). Суміш фільтрували через фільтрувальний папір. Органічний шар відділяли, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням ОСМ і Меон (301) з одержанням необхідного продукту (184 мг, 4295 вихід, 2 стадії) у вигляді масла світло-жовтого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 459,3 (М ях НІ". 1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Суміш трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (184 мг, 0,40 ммоля) і НСІ в МеонН (20 мл) перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували іп масцо з одержанням неочищеного продукту (176 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (1)
Одержаний вище неочищений //- 1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он (176 мг) розчиняли в ЕЇїзМ (450 мг, 4,45 ммоля) і ОСМ (30 мл) і охолоджували до 0 "С, до суміші додавали акрилоїлхлорид (44 мг, 0,49 ммоля) в ОСМ (50 мл). Забезпечували нагрівання одержаної у результаті суміші до КТ і перемішували її при КТ протягом 1,5 год.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням ОСМ і Меон (30:1) з одержанням необхідного продукту (82 мг, 5095 вихід, 2 стадії) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400
МгГу, ОМ5О-а6) 6: 8,75 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,62-7,49 (т, 4Н), 6,81 (а9, У - 10,4, 16,4
Гц, 1Н), 6,15 (ад, у - 16,4, 2,4 Гц, 1Н), 5,71 (да, У - 10,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,87-3,72 (т, 8Н). Е5БІ-М5 маса/заряд: 413,2 ІМ «х- НІ".
Приклад 2
СинтЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6-ФЕНІЛХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (18) т он сі
ВЕ Мей ту нНЬм-СнО ВЕ он ом ВО, РОСЬ щи «бор протя "Мне ле сі пл М ЗЕзворяннМмо с пуд Щи
Ї хополильником
Бас Воє
Вас ; Кеті Її
М й Ух гичих ще
Я. Ка з, їх ее НО ЕЙ о щ щ тт» щ є: ще: ша . ден За зві М | С: ік ї - і ВЩеРН. М Мао», ї 4 шоксан | І.
Шо Вт. ж М тю садна Ж шим ред Ї й й іззоротним хололильником | Щ т ЩІ фу
ЕН М, ем. Еш Ж А -о з зворот МЕ ЯКО ЕМА кам А с щі -
З КТ сі" мя М СІ" я "Кі
Ох, неї ще
М І З птну ! ! З нт ке зв ня ви ше: і ЕН неї г Ї їз шо и ще А - 656«---ЦЩЩ.4«Щ46. 6-2 - я З е 7 дер ю М ни Щ |! І й меон Ж вл
М
Сполуку 18 одержували відповідно до способу В, як описано нижче. б-Бром-7-хлорхіназолін-4-ол
Суміш метил 2-аміно-5-бром-4-хлорбензоату (1 г, 3,95 ммоля) і МН».СНО (20 мл) перемішували при 200 "С протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і гасили її водою. Твердий осад збирали фільтруванням і висушували іп масцо з одержанням необхідного продукту (669 мг, 6695 вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. 6-Бром-4,7-дихлорхіназолін
Суміш 6-бром-7-хлорхіназолін-4-олу (669 мг, 2,59 ммоля), РСі5 (1,6 г, 7,78 ммоля) і РОСІз (15 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім її концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту у вигляді темного масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Одержаний вище неочищений б-бром-4,7-дихлорхіназолін додавали до суміші трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (4,82 г, 25,9 ммоля) і ЕВМ (2,62 г, 25,9 ммоля) в ОСМ (70 мл).
Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год., а потім гасили насиченим водним розчином МансСоз. Суміш екстрагували ОСМ, промивали насиченим водним розчином
МансСоз і сольовим розчином, висушували над Маг5О: і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом і петролейним етером (4:11) з одержанням необхідного продукту (631 мг, 5795 вихід, 2 стадії) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 429,3 |М «ж НІ".
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-фенілхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,47 ммоля), фенілборонової кислоти (115 мг, 0,94 ммоля), розчину МагСОз (2,0 М, 0,71 мл, 1,41 ммоля), Ра(РРИз). (109 г, 0,094 ммоля) в 1,4-діоксані (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, розводили її етилацетатом, а потім промивали за допомогою НО і сольового розчину.
Органічний шар висушували над Маг25О04 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі 3 елююванням етилацетатом і петролейним етером (1:4) з одержанням необхідного продукту (120 мг, 6095 вихід) у вигляді масла жовтого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 425,4 |М «х- НІ". 1-(4-(7-Хлор-6-фенілхіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(7-хлор-6-фенілхіназолін-4- іл)/упіперазин-1-карбоксилату у дві стадії згідно з процедурою, описаною у прикладі 1. "Н ЯМР
Коо) (400 МГц, СОС») 0: 8,74 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,50-7,45 (т, 5Н), 6,58 (ай, Оу - 16,8, 10,4 Гц, 1Н), 6,36 (ай, У - 16,4, 1,6 Гу, 1Н), 5,77 (ай, У - 10,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,92-3,81 (т, 8Н). Е5І-
М5 маса/заряд: 379,3 |М х НІ.
Приклад З
СИНТЕЗ 1-(4-(6-хлор-5-(2-ХЛОРФЕНІЛ)-1 Н-ІНДАЗОЛ-З-ІЛАМІНО)ПІПЕРИДИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (31) й йо о ск ок о ак СІ ої
АК олив мен и торти "МНМНтВ ос й я
Її З толузя ши цс я ше чи
Шар : ши ши Ого
МНМА о яовюр я ее м і ди МВ 000ояй- усі МВ / Моє
БОС. й І. Ко маси Й Ї мех, ; Що
Си пи т ж ЖК / я ТРА косо! ММеЕ дриод ек тнЕгнЬ І М рон те сі ше Ж ері і н
В п Є - й ак пе ї ск я не Мак
Код рт На нові Щ кр ин во ех пн 6 0 000,
А дню ОСІ! ТВА що ще м сит и
Ка
Сполуку 31 одержували відповідно до способу С, як описано нижче. 4-Метил-М'-(2'4,6-трихлорбіфенілкарбоніл)бензолсульфоногідразид
До перемішаного розчину 2',4,6-трихлорбіфеніл-З-карбонілхлориду (5,5 г) у толуолі при КТ додавали МН2МНТ?Зз (3,8 г, 20,3 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 7570 протягом ночі. Забезпечували охолодження суміші до КТ. Тверду речовину збирали фільтруванням і висушували іп масио з одержанням необхідного продукту (б г, 7595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 2'А4,6-Трихлор-М'-тозилбіфеніл-3-карбогідразоноїлхлорид
Розчин 4-метил-М'-(2',4,б-трихлорбіфенілкарбоніл/бензолсульфоногідразиду (2,3 г, 4,5 ммоля) в 5ОСІі» (5,8 г, 45 ммоля) перемішували при 75 "С протягом 4 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім додавали петролейний етер. Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Осад збирали фільтруванням і висушували іп масцо з одержанням необхідного продукту (1,6 г, 6795 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Трет-бутил-4-((б-хлор-5-(2-хлорфеніл)-1-тозил-1Н-індазол-3-іл)(4- метоксибензил)аміно)піперидин-1-карбоксилат
До перемішаного розчину 2',4,6-трихлор-М'-тозилбіфеніл-3-карбогідразоноїлхлориду (1,6 г, 3,4 ммоля) в 100 мл ММР при КТ додавали трет-бутил-4-(4-метоксибензиламіно)піперидин-1- карбоксилат (1,1 г, 3,4 ммоля) з наступним додаванням КоСОз (1,4 г, 10,2 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. Забезпечували охолодження суміші до КТ, і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг»50Оа, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (1-2095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (550 мг, 2395 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Трет-бутил-4-((б-хлор-5-(2-хлорфеніл)-1 Н-індазол-3-іл)(4-метоксибензил)аміно)піперидин- 1- карбоксилат
До перемішаного розчину трет-бутил-4-((б-хлор-5-(2-хлорфеніл)-1-тозил-1 Н-індазол-З-іл)(4- метоксибензил)аміно)піперидин-1-карбоксилату (550 мг, 0,75 ммоля) у ТНЕ (20 мл) і воді (5 мл) при КТ додавали Маон (75 мг, 1,87 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ їі розділяли між водою й етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на
Зо силікагелі (1-1095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (100 мг, 2395 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 581,5 (М ж НІ". б-Хлор-5-(2-хлорфеніл)-М-(піперидин-4-іл)-1Н-індазол-3-амін
Розчин трет-бутил-4-((б-хлор-5-(2-хлорфеніл)-1Н-індазол-3-іл)(4- метоксибензил)аміно)піперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,17 ммоля) у 5 мл ТЕА перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші до
КТ, а потім розділяли її між насиченим водним розчином Мансоз і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг»5О»5, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту (62 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 1-(4-(6-Хлор-5-(2-хлорфеніл)-1Н-індазол-3-іламіно)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
До перемішаного розчину акрилової кислоти (12,4 мг, 0,17 ммоля) у 5 мл ОМЕ при КТ послідовно додавали б-хлор-5-(2-хлорфеніл)-М-(піперидин-4-іл)-1Н-індазол-3-амін (62 мг, 0,17 ммоля), НОВТ (30 мг, 0,22 ммоля), ЕОСІ (42 мг, 0,22 ммоля) і ТЕА (52 мг, 0,51 ммоля).
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Суміш розділяли між сольовим розчином і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг25О»:, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (2 мг, 395 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (300
МгГу, ОМ5О-аб6) 0: 11,67 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,56-7,58 (т, 1Н), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,36-7,39 (т, 1Н), 6,80-6,87 (т, 1Н), 6,07 (аа, 9У - 2,5, 16,7 Гу, 1Н), 6,04 (й, У - 7,3 Гу, 1Н), 5,65 (аа, У 2 2,4, 10,4 Гц, 1Н), 4,23 (0, У - 12,3 Гу, 1Н), 3,98 (й, У - 13,6 Гц, 1Н), 3,76-3,80 (т, 1Н), 3,26 (І, У - 13,0 Гц, 1Н), 2,97 (Ї, У - 10,2 Гц, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н). Е5І-М5 маса/заряд: 415,1
ІМ я НЕ.
Приклад 4
СинтЕЗ 1-(4-(6-ХЛОР-7-(2-ХЛОРФЕНІЛ)ИЗОХІНОЛІН- 1-ІЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (24)
Шешя т ; ту «ло о Ньм мат 27 беж ноу
Ве й Е мае В ес я яти В Кк с я дсеонлєм ши б піриднк, СМ аа - о Г Ї і о ен реа о а и ци а йон - ов АЮ ОСМ чо ЇЇ во луво - ше де птюЕт з с ший і - т Ї М ! щи пом др
ОО
Вос сі г - т. шк кох ї з Е і в і-Вос Е ! ом
НМ дос чщк є вІоНЬ ся -т-- Й ши
РОСЬ ря Кай ВЕ т Зак ем ктів . - 535 3 - :-ж(1-е ї 3 І ї і ІЗ - й рМ5О Я яйшй мас Оатолуєи зізваоротним о фер пк не ва Мас толукю пОлЛОапИильнНцкОоМ бос і Оу
М. н ! г жк о; М нс чу -в щ СІ і і - ШК : ( і що Ї МЕССІ нт ня зд" БОМ хх ше ях ваше те Її Я ка І ге ся, Е І Н їй Ї й і; кт Жшн я аю хв ЕБМОСМ я ре че | і й сі нд ДЕ г І аа не 24
Сполуку 24 одержували відповідно до способу 0, як описано нижче.
М-(3-бром-4-хлорбензил)-2,2-діетоксіетанамін
До розчину 3-бром-4-хлорбензальдегіду (10,0 г, 45 ммоля) і 2,2-діетоксіетанаміну (6,68 г, 50 ммолів) у 200 мл ОСМ при КТ додавали 0,5 мл АсСОН і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. До даної суміші порціями додавали МасмкВнНз (8,1 г, 135 ммоля), а потім перемішували при КТ протягом ночі. Реакційну суміш порціями розділяли між водою і ОСМ. Органічний шар промивали водою (80 мл х 2) і сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (11 г, 7295 вихід) у вигляді масла. Одержаний неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
М-(3-бром-4-хлорбензил)-2,2-діетокси-М-тозилетанамін
До розчину М-(3-бром-4-хлорбензил)-2,2-діетоксіетанаміну (11 г, 33 ммоля) в 100 мл ОСМ додавали піридин (10 мл) і одержану у результаті суміш охолоджували до 0 "С. До даної суміші краплями додавали розчин 4-метилбензол-1-сульфонілхлориду (6,8 г, 36 ммоля) у 50 мл ОСМ.
Забезпечували нагрівання реакційної суміші до КТ та її перемішування продовжували до завершення перетворення. Реакційну суміш двічі промивали водним розчином НСІ (2 М), розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним
Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5-2095 етилацетат/лпетролейний етер) з одержанням необхідного продукту (12,5 г, 7895 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 490,2 (МАНІ. 7-Бром-б-хлорізохінолін
АЇСіІз (14,9 г) суспендували в ОСМ при КТ, додавали розчин М-(3-бром-4-хлорбензил)-2,2- діетокси-М-тозилетанаміну (11,0 г, 22,5 ммоля) в 75 мл ОСМ і одержану у результаті суміш перемішували протягом ночі. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували ОСМ. Об'єднаний органічний шар висушували над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (10-4095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (5 г, 92,595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 242 (М.-НІ".
Зо 7-Бром-6б-хлорізохінолін-2-оксид
До розчину 7-бром-6б-хлорізохіноліну (5,5 г, 22,8 ммоля) в 100 мл ОСМ при КТ додавали мета-хлорпербензойну кислоту (7095, 5,88 г, 34,2 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом ночі. Осад відфільтровували і прополіскували за допомогою
ОСМ. Фільтрат промивали розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли і водний шар екстрагували ОСМ. Об'єднаний органічний шар висушували безводним Маг2г50Ох і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (4,6 г, 7995 вихід). Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 маса/заряд: 258,2 МАНІ". 1-(4-(6-Хлор-7-(2-хлорфеніл)ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-бром-6-хлорізохінолін-2-оксиду за п'ять стадій згідно з процедурою, описаною в прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 6: 8,22-8,21 (т, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,65-7,47 (т, 5 Н), 6,67 (аа, У - 16,9, 10,5 Гц, 1Н), 6,16 (аа, У - 16,7, 1,7 Гц, 1Н), 5,72 (аа, У - 10,3, 2,1 Гу, 1Н), 3,683 (т, 4Н), 3,37 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 412,2 |МАНІ..
Приклад 5
СинтЕЗз 1-(4-(7-хлОР-6-(2-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНОЛІН-4-ІЛ)ПІПЕРАЗИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (27) о о
У ОСОБ
Ї она ов Іов о щу п и я
Іа 12, 2 5 год. І В М РН І й зар тов сі «А ян, СІ - М Її ок 50 Я год СІ ді шо
ОТО он о рин ЗМК, ОН РОСЬ З зворотним 1055 Маснньо, ер рон За гал. | кити хопалильником, З год. з зворотинМ вит ввй т -й сі яд, Ме хОочОодильникОоМм що М їла гол. Вос сяк
Раш ух, : со обеє-М МН щ 7 7щОНь
Н ння ! Икаїх шо ЕВМОРМБО | ся вн, РР та).
Вос га о не ж М з Ак ве Ї і ФО я ші п щи (т і ММеОННСІ жит
Ї З З гм см ода усу
Ко елейми ЕТ ЩЕ ї :
СІ Шиоля На с ва 27
Сполуку 27 одержували відповідно до способу Е, як описано нижче.
Діетил-2-((З-хлор-4-йодфеніламіно)метилен)малонат
З-Хлор-4-йоданілін (3,0 г, 11,8 ммоля) і діетил-2-(етоксиметилен)малонат (12,78 г, 59,2 ммоля) перемішували в 100 мл колбі з однією шийкою і одержану у результаті суміш нагрівали до 120 "С і перемішували протягом 2,5 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і очищали її за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (10-2095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (3,93 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Е5І-М5 маса/заряд: 422,1 ІМ - НІ.
Етил-7-хлор-4-гідрокси-6-йодхінолін-3-карбоксилат (Е)-діетил-2-((З-хлор-4-йодфеніл)іміно)метил)малонат (2,0 г, 4,73 ммоля) суспендували в 30 мл Ри2О. Суміш перемішували при 250 "С протягом 4 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім додавали 100 мл петролейного етеру. Тверду речовину білого кольору збирали
Зо фільтруванням і промивали петролейним етером (100 мл) з одержанням необхідного продукту
(1,20 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 7-Хлор-4-гідрокси-6-йодхінолін-3-карбонова кислота
Етил-7-хлор-4-гідрокси-6-йодхінолін-З-карбоксилат (1,2 г, 3,18 ммоля) суспендували в 1095 водному розчині Маон (50 мл). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 3,5 год. Тверду речовину білого кольору повільно розчиняли у розчині Маон. Після доведення суміші до безбарвної фази її продовжували нагрівати протягом додаткової 1 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і відділяли тверду речовину білого кольору. Суміш підкислювали за допомогою конц. НСІ для доведення рН до 2. Осад білого кольору збирали фільтруванням і прополіскували петролейним етером з одержанням необхідного продукту (1,13 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 7-Хлор-6-йодхінолін-4-ол 7-Хлор-4-гідрокси-6-йодхінолін-3-карбонову кислоту (1,134 г, 3,25 ммоля) суспендували в 40 мл Рп2О. Суміш перемішували при 250 "С протягом 3,5 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і додавали 100 мл петролейного етеру. Тверду речовину збирали фільтруванням і прополіскували петролейним етером з одержанням необхідного продукту (0,92 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 4,7-Дихлор-6-йодхінолін 7-Хлор-6-йодхінолін-4-ол (591 мг, 1,94 ммоля) розчиняли в 40 мл РОСІ», і суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масо. Залишок виливали в розчин ЕМ (2,93 г, 29,03 ммоля, 15 екв.) в 40 мл ОСМ при 0 "С. Суміш розділяли між етилацетатом і сольовим розчином. Органічний шар висушували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (4095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (895 мг) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 323,9 (М «х- НІ".
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-йодхінолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат 4,7-Дихлор-б-йодхінолін, (200 мг, 0,2 ммоля) змішували з трет-бутилпіперазин-1- карбоксилатом (172 мг, 0,93 ммоля) і ЕМ (250 мг, 2,47 ммоля) в 15 мл ЮОМ5О0. Одержану у результаті суміш перемішували при 80 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Суміш виливали в 250 мл води і 50 мл сольового розчину, а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний
Зо органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5Ох4 і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (20-3090 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (132 мг). Е5І-М5 маса/заряд: 374,2 ІМ ях НІ».
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хінолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-йодхінолін-4-ілупіперазин-і-карбоксилат (130 мг, 0,8 ммоля) змішували з (2-хлорфеніл/бороновою кислотою (109 мг, 0,33 ммоля), РА(РРПз)4 (32 мг, 0,028 ммоля) і МагСОз (88 мг, 0,83 ммоля) у 1,4-діоксані (20 мл) і воді (4 мл). Суміш перемішували при 70"С в атмосфері аргону протягом 4 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (30-4095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (100 мгГг).
ЕБІ-М5 маса/заряд: 458,3 ІМ «я НІ". 1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфеніл)хінолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хінолін-4-іл)іпіперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,22 ммоля) розчиняли в 2095 розчині МеОнН-НСЇІ (20 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням твердої солі жовтого кольору (124 мг). Сіль жовтого кольору (124 мг, 0,32 ммоля) розчиняли в 30 мл ОСМ у присутності ЕїЇЗзМ (191 мг, 1,89 ммоля). Суміш охолоджували до 0 "С, а потім краплями додавали розчин акрилоїлхлориду (32 мг, 0,35 ммоля) у ЮОСМ (2 мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Суміш концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (50-10095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (35 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-а6) б: 8,78-8,79 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,65-7,51 (т, 4Н), 7,10-7,09 (т, 1Н), 6,687 (да, У - 16,4, 10,4 Гу, 1Н), 6,15 (й, 9 - 16,4 Гц, 1Н), 5,71 (а, 9 - 10,4 Гу, 1Н), 3,81 (Бг 5, 4Н), 3,22 (ріг 5, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 412,2 ІМ я НІ...
Приклад 6 що Зони о км, ї ще . ОС Сов й в рення СІ. дуйче ак
Їж 7 ВЕНЬ в ї ом
Я як Ра(еетьм, шир толуєа ес. шо е Ї І - - к
Мао», дюксан си еющц. ІС, Я год.
НІ. ВС, 16 год. Й вс РВК ОС ця з я год ту он шк во Ше 0 пиши ї І і зк: РОК, зі зворотним
Я я Щ пий ут ша холодильником, З год се смолу сові ЇЇ 0000---.
Н 3 ве дня й
СМ м а:
Вес ще пос с чит с -щ7 т. лгмеонної і : М - . і 0020 ще А се С дет Зк 0 щЕБМ, ОСМ
Жекя оди в вв, ОМ5О Ї Ї це ие й В: ЯЯЗНННННН-я и вч УМ о ра св я і чи ку я ам ВО, ї год. шик ДЯ дя сич ши о Ху У і.
Я
Сію шен ще
КОЖ о и і ї Зк Зо у абияк 42
Сполуку 42 одержували відповідно до способу 0, як описано нижче.
З-Хлор-4-(4-хлорфеніл)бензоламін
Суміш З3-хлор-4-йодбензоламіну (500 мг, 1,97 ммоля), 4-хлорфенілборонової кислоти (324 мг, 2,07 ммоля), МагСОз (627 мг, 5,92 ммоля) і РД(РРПз)4« (228 мг, 0,20 ммоля) в 1,4-діоксані (21 мл) і НО (4 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 5/) з одержанням необхідного продукту (424 мг, 9195 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. (Е)-Етил-3-(3-хлор-4-(4-хлорфеніл)-феніламіно)-2-ціаноакрилат
Суміш З-хлор-4-(4-хлорфеніл)бензоламіну (250 мг, 1,05 ммоля) і (Е)-етил-2-ціано-3- етоксіакрилату (186 мг, 1,10 ммоля) перемішували при 100 "С протягом 2 год., а потім при 130 "С протягом 4 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масцо.
Залишок розтирали на порошок разом з етилацетатом з одержанням необхідного продукту (219 мг, 5595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 359,1 ІМ-НІ. 7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)-4-гідроксихінолін-З3-карбонітрил
Суміш /(Е)-етил-3-(З-хлор-4-(4-хлорфеніл)-феніламіно)-2-ціаноакрилату (219 мг, 0,608 ммоля) в Рп2О (8 мл) перемішували при 253 "С протягом 4 год. Суміш охолоджували ДО КІ і виливали в петролейний етер (20 мл). Осад збирали фільтруванням і промивали петролейним етером (50 мл х 2) з одержанням необхідного продукту (65 мг, 3495 вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хінолін-3-карбонітрил
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хінолін-4-олу за чотири стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 8,84 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,66-7,59 (т, 4Н), 6,88 (аа, У - 16,8, 10,4 Гц, 1Н), 6,17 (аа, 9 - 16,8,
2,0 ГЦ, 1Н), 5,74 (да, У - 10,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,683-3,74 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 437,2 |М я НІ:
Приклад 7
СинтЕЗ 1-(4-(5-(4-ХЛОРФЕНІЛ)ТІЄНОЇ2,3-Ф|ПІРИМІДИН-4-ІЛ)ПІПЕРАЗИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (22) (Фі СІ Вос
М
Вос й ) сі й С ОІЕА м Неї --яе --- тм ТНЕ ЗМ меон
І У ї а вд ЗМ о сі Н.НеЇ сі
М Ге! М 3 аж С
М СІ М
- - -тлж ии( т ЗМ ЕМ, ОСМ т р є З "4 22 5 Сполуку 22 одержували відповідно до способу Н, як описано нижче.
Трет-бутил-4-(5-(4-хлорфеніл)тієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Розчин 4-хлор-5-(4-хлорфеніл)тієно|2,3-4ЧІпіримідину (180 мг, 0,4 ммоля), трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (119 мг, 0,64 ммоля) і діїзопропіламіну в ТНЕ (б мл) перемішували при КТ протягом ночі. Суміш розділяли між ОСМ і водою. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 5-(4-Хлорфеніл)-4-(піперазин-1-іл)тієно(2,3-4|піримідину гідрохлорид
До суспензії трет-бутил-4-(5-(4-хлорфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилату, одержаного з попередньої стадії, в 1,4-діоксані (10 мл) і МеонН (5 мл) додавали розчин НСІ в 1,4-діоксані (4 М, 1,0 мл). Суміш перемішували при КТ протягом ночі. Суміш концентрували іп масио і залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 1-(4-(5-(4-Хлорфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
До розчину 5-(4-хлорфеніл)-4-(піперазин-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідину гідрохлориду, одержаного вище, в ОСМ (10 мл) при 0 "С додавали ЕВМ (0,2 мл) з наступним додаванням акрилоїлхлориду. Забезпечували нагрівання одержаної у результаті суміші до КІ і перемішували її протягом 1 год. Суміш розділяли між ОСМ і водою. Органічний шар висушували над Маг2505, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою ІзоЇега Опе (картридж с силікагелем, 0-6095 етилацетат/гексани) з одержанням необхідного продукту (27,5 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), б: 8,64 (5, 1Н), 7,35-7,48 (т, 4Н), 7,30 (5, 1Н), 6,42-6,60 (т, 1Н), 6,26 (а, 9У - 24 Гц, 1Н), 5,69 (й, 9 - 10,5 Гц, 1Н), 3,10-3,35 (т, 8 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд: 385,0
ІМ-АНІ".
Приклад 8
СинтЕЗ 1-(4-(8-(2-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-2-ІЛ)ПІПЕРАЗИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (35)
Вг Вос Вг МВос
М. с М ОІЕА М С
СУ -- т
М М ТНЕ АМ
Н
А» вон» СІ (77 МВос Неї нн Мои с ї7у,
З Ї З Ї
НС сі Гмн аб сі ий м. и " м. и в ЕВМ, ОСМ в
М АМ
35
Сполуку 35 одержували відповідно до способу Ї, як описано нижче.
Трет-бутил-4-(8-бромхіназолін-2-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 8-бром-2-хлорхіназоліну відповідно до процедури, описаної на стадії 1 у прикладі 7.
Трет-бутил-4-(8-(2-хлорфеніл)хіназолін-2-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(8-бромхіназолін-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (250 мг, 0,64 ммоля), 2- хлорфенілборонової кислоти (110 мг, 1,1 ммоля) і Ра(арр)СіІ»СНоСіІ» (50 мг) у суміші 1,4- діоксану (б мл) і насич. розчину МанНСОз (3 мл) перемішували при 100 "С протягом 1 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою ІзоЇїега Опе (картридж с силікагелем, 0-6095 етилацетат/гексани) з одержанням необхідного продукту. 1-(4-(8-(2-Хлорфеніл)хіназолін-2-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(8-(2-хлорфеніл)хіназолін-2- іл)/упіперазин-1-карбоксилату відповідно до процедури, описаної на стадіях 2 і З у прикладі 7. Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 9,07 (5, 1Н), 7,74 (да, 9У - 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (ад, - 6,68, 1,2 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (т, 1Н), 7,39-7,42 (т, 4Н), 6,58 (аа, У - 16,8, 10,8 Гц, 1Н), 6,32 (аа, У - 16,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,71 (аа, 9 - 10,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,8-3,9 (рг., 4Н), 3,68-3,78 (рг., 2Н), 3,55-3,62 (рг., 2Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 379,1 МАНІ".
Приклад 9
СинтЕЗ /1-(4-(5-(2-ХЛОРФЕНІЛ)-7Н-ПІРОЛО|2,3-Ф|ПІРИМІДИН-4-ІЛ)ПІПЕРАЗИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (28)
о, 20 сіЗ о сі ро З
РОСІ те Ї з го МІ хе
Н Н Н Н
І СІ В(ОН)» Вос (3 ух М
У м су со Вос-М МН й )
А ХМ / ! Ж-83ШБ6ОА-ТЦ6ТТОО М (ЗОЗ- - - - ;єЖ кн 0-52 / | А гої
М М ПІЕА / | М
Н 2
МОм о в: Н і й неї з он М --235 333 С
НОВТ ЕОСІ / | рі ї-
Мом 28
Сполуку 28 одержували відповідно до способу У, як описано нижче. 4-Хлор-7Н-піроло|2,З|піримідин
Суміш 1Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-ону (2,5 г, 18,6 ммоля) в 46 мл РОСІз перемішували зі зворотним холодильником протягом 5 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім її концентрували іп масо з видаленням надлишкової кількості РОСІз. До решти додавали лід і суміш перемішували при КТ протягом 10 хв. Водний шар екстрагували діетиловим етером.
Органічний шар висушували над Мод5О»5, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту (1,5 г, 5495 вихід) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. 4-Хлор-5-йод-7Н-піроло|2,З|Іпіримідин 4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (1,8 г, 11,9 ммоля) і М-йодсукцинамід (З г, 13,1 ммоля) змішували у круглодонній колбі. Колбу висушували у високому вакуумі протягом 5 год., а потім заповнювали назад аргоном. До даної суміші додавали сухий ОМЕ (100 мл) і одержану у результаті суміш перемішували у темряві протягом 20 год. Реакційну суміш гасили метанолом і концентрували іп масцио. Залишок розводили 150 мл ОСМ і промивали водою (200 мл), насиченим водним розчином сульфіту натрію (200 мл) і сольовим розчином (100 мл).
Органічний шар висушували над М95О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5095 етилацетат/гексани) з одержанням необхідного продукту (3,1 г, 9595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 279,5 |М -- НІ». 4-Хлор-5-йод-7-бензолсульфоніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин
До розчину 4-хлор-5-йод-7Н-піроло((2,З|Іпіримідину (280 мг, 1 ммоля) в ОМЕ (5 мл) при 0"С додавали Ман (6095, 52 мг, 1,3 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. До даної суміші додавали бензолсульфонілхлорид (194 мг, 1,1 ммоля). Потім суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш розділяли між етилацетатом і водою.
Органічний шар висушували над М950О»5, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту (300 мг, 71,695 вихід). 4-Хлор-5-(2-хлорфеніл)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
Зо До розчину 4-хлор-5-йод-7-бензолсульфоніл-піроло|2,3-4|Іпіримідину (300 мг, 0,71 ммоля) і 2- хлорфенілборонової кислоти (167 мг, 1,07 ммоля) у 1,4-діоксані (15 мл) і воді (З мл) додавали
РЯ(РР:з)4 (60 мг) і МагСОз (227 мг, 2,14 ммоля). Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі.
Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту (120 мг, 63905 вихід). ЕБІ-М5 маса/заряд: 262,2 |М - НІ.
Трет-бутил-4-(5-(2-хлорфеніл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
До розчину 4-хлор-5-(2-хлорфеніл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (120 мг, 0,45 ммоля) і трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (254 мг, 1,36 ммоля) у 1,4-діоксані (15 мл) додавали ОІЕА (293 мг, 2,27 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Суміш концентрували іп масцо і залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту (120 мг, 6495 вихід). 1-(4-(5-(-2-Хлорфеніл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(5-(2-хлорфеніл)-7Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилату у дві стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5: 8,5 (в, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,4 (т, ЗН), 7,3 (5, 2Н), 6,5 (т, 1Н), 6,3 (т, 1Н), 5,7 (т, 1Н), 3,4 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 368,3 |М я НІ.
Приклад 10
СИНТЕЗ 1-(4-(2-АМІНО-7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)ІПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (39) 1 1-(4-(7-хлорР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛ)-2-МЕТОКСИХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)ПІПЕРАЗИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (43) а он восі С
В а зпдок є р і ОС: в й
Ен, ва ш- Її ОПеш І Вени й тт іч Й г зе сот м
І А й на тн з АХ тн, як й з зворотним й М я Кк й с МН, ФМ бчхолодильником, ОМС й дон бос що ша
Що чен»
ЗВ ее
Мем. МеЕОН Вк, вч Марлд -- Ї В В Дксан, Н.Ю,
Во БОС, Ю хв. сб стю тах ВС. бо. я ве СІ рт ї Н Ей я
НО М-воє лини м щи
КИ ІЗ М г З в ЗЕ ся в Я
ОМЕЛА Ве тек ще БР нини ШИ ЩА мно т Мазі. - рази ча : ВР кл с з нн й й 7 бот 00-- ----- запляна пруска. і: а А Двюоксан, БЕХ
НЕ ій тод. Що см ось щи 1 год сх ре
Вес я
М. ОА
З: ше
Кк осн: , -й СІ ван шо є ой І Мен, КО й
Медики бр: -- - --5 Щи ьм р зуьм. СМ І шина сне шви ие о м о ей
І ре од ба й Сун бом, ; КО
М ШІ
НЕ ПмеОННОЇ СІ шк, | А
Є мае б й - --к Т і МК яв ІМ дів тич шк Ї ще щі ще Ї ОСІ, НОВ бити оо коли чі бек хм вБМ, ОМЕ, БОМ Кі А ек кад щи С ігод є шосе с см, шести тн, Ж мал зо
Сполуки 39 і 43 одержували відповідно до способу Е, як описано нижче. 6-Бром-7-хлорхіназолін-2,4-діол
Суміш метил-2-аміно-5-бром-4-хлорбензоату (3,0 г, 11,34 ммоля) і сечовини (1,36 г, 22,68 ммоля, 2 екв.) перемішували при 200 "С протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до
КТ, її розтирали на порошок з етилацетатом і висушували з одержанням необхідного продукту (2,39 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. б-Бром-2,4,7-трихлорхіназолін
Суміш 6б-бром-7-хлорхіназолін-2,4-діолу (1,1 г, 6,79 ммоля) у 30 мл РОСІз перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 діб. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масцо з видаленням РОСІі»з. Залишок виливали в розчин ЕМ (13,7 г, 20 екв.) у 30 мл ОСМ при 0 "С. Суміш розділяли між етилацетатом і сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (5-1095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (474 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Трет-бутил-4-(6-бром-2,7-дихлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (123 мг, 0,66 ммоля) в ОМЕ (10 мл) при КТ додавали ОІЕА (94 мг, 0,72 ммоля) з наступним додаванням б-бром-2,4,7-трихлорхіназоліну (206 мг, 0,66 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 50 "С протягом 40 хв.
Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (595 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (222 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 463,2 |М « НГ.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину МаОМе (26 мг, 0,476 ммоля) в МеонН (20 мл) додавали трет-бутил-4-(6-бром-2,7- дихлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (110 мг, 0,238 ммоля). Суміш перемішували при 60 С в атмосфері аргону протягом 40 хв. Суміш гасили водою (1,0 мл), а потім концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (10-2090 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (55 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 459,2 |М «х- НІ".
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (85 мг, 0,19 ммоля), (4-хлорфеніл)/боронової кислоти (35 мг, 0,22 ммоля), РаА(РРз)4 (22 мг, 0,019
Зо ммоля), МагбОз (60 мг, 0,56 ммоля) у діоксані (20 мл) і воді (2 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (10-2090 етилацетат/летролейний етер) з наступною препаративною ТС з одержанням необхідного продукту (100 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 489,4 ІМ ж НІГ. 1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метоксихіназолін-4-іл)іпіперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,20 ммоля) розчиняли в 20 мл 2095 метанольного розчину НСІ. Суміш перемішували при КТ протягом 1 год., а потім концентрували іп масо з одержанням твердої солі жовтого кольору (90
МГ).
Вищевказану тверду речовину жовтого кольору (90 мг, 0,21 ммоля) розчиняли в 30 мл ОСМ за допомогою ЕМ (129 мг, 1,27 ммоля). Суміш охолоджували до 0 "С, а потім краплями додавали до розчину акрилоїлхлориду (23 мг, 0,25 ммоля) в ОСМ (2 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Суміш виливали в НгО (100 мл), насич. МанСоОз (50 мл) і сольовий розчин (50 мл), а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О5х і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС з наступною препаративною НРІС з одержанням необхідного продукту (8 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 443,2 |М «- НІ".
Трет-бутил-4-(2-аміно-6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(6-бром-2,7-дихлорхіназолін-4-ілупіперазин-і-карбоксилату в насич.
МНІ-ЕЮН (4 мл) у запаяній трубці перемішували при 100 "С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (20-3095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (70 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Трет-бутил-4-(2-аміно-7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(2-аміно-6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату (70 мг, 0,16 ммоля), (4-хлорфеніл)/боронової кислоти (29 мг, 0,19 ммоля), РА(РРАз)4 (18 мг, 0,019 ммоля) і МагСОз (50 мг, 0,48 ммоля) у діоксані (20 мл) і воді (2 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової рфлеш-хроматографії на бо силікагелі (10-2095 етилацетат/петролейний етер) з наступною препаративною ТІ/С з одержанням необхідного продукту (70 мг) у вигляді твердої речовини червоного кольору. Е5БІ-
М5 маса/заряд: 474,5|М «ж НІ. 1-(4-(2-Аміно-7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(2-аміно-7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (70 мг, 0,15 ммоля) розчиняли в 2095 метанольного розчину НОСІ (20 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували з одержанням необхідного продукту (70 мг) у вигляді твердої солі жовтого кольору.
До суміші одержаної вище твердої речовини жовтого кольору (70 мг, 0,21 ммоля), акрилової кислоти (18 мг, 0,25 ммоля), ЕОСІ (73 мг, 0,381 ммоля) і НОВТ (52 мг, 0,381 ммоля) в 10 мл ОМЕ при 0"С краплями додавали розчин ЕМ (120 мг, 1,2 ммоля) у ОСМ (2 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і при КТ протягом 1,5 год. Суміш виливали в воду (100 мл), насич. МанНсСОз (50 мл) і сольовий розчин (50 мл), а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту (5 мг) у вигляді твердої речовини сірого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 428,3 ІМ я НІ".
Приклад 11
СинтЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6-(2-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)ІПІПЕРИДИН-1-ІЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (36)
Ого, Вос ик ще че Во сі Ся 4 ); о - ре ша о Ноє Й Вк А о ШО, но Ве сек с Хотів ММС А й - МБО сртнцій си тм і бе звІНнь сан я а їх р --5- С С ра І месн,неї й Я Й Ї пух я . в аа -еии2и2И2И2И2И2И2 и и зваератнимМм холодильнивом Сі шо ве М ст сви й ск о М хуя СІ ре щ ре сви. СК
Шо пес ни рем що І я ши т
КІ
Сполуку 36 одержували відповідно до способу К, як описано нижче. 1-Трет-бутил-4-метил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперидин-1,4-дикарбоксилат
До перемішаного розчину трет-бутилметилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (3,3 г, 13,5 ммоля) у безводному ТНЕ (30 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали ГІНМО5 (15 мл, 15 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. До даної суміші додавали розчин 6-бром-4,7-дихлорхіназоліну (748 мг, 2,7 ммоля) в ТНЕ (5 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Суміш гасили льодяною водою і розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг»50О4, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-
Зо хроматографії на силікагелі (1-1095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (580 мг, 3795 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперидин-1-карбоксилат
До розчину 1-трет-бутил-4-метил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперидин-1,4-
дикарбоксилату (483 мг, 1,2 ммоля) у ОМ5О (10 мл) додавали Г ІСІ (103 мг, 2,4 ммоля) і воду (65 мг, 3,6 ммоля), і суміш кольору іржі перемішували при 110 "С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і розділяли її між водою і етилацетатом.
Органічний шар висушували над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (1-2095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (170 мг, 3395 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)іпіперидин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл/упіперидин-1-карбоксилату (230 мг, 0,59 ммоля), 2-хлорфенілборонової кислоти (138 мг, 0,88 ммоля), РаЯ(РРз)« (69 мг, 0,06 ммоля) і
МагСоО: (188 мг, 106 ммоля) в 1,4-діоксані (10 мл) в атмосфері аргону перемішували при 100 "С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (1-2095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (160 мг, 6595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (45)
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфеніл)хіназолін-4- іл)/упіперидин-1-карбоксилату відповідно до процедури, описаної на стадіях 5 і 6 у прикладі 1. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6: 9,28 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,53-7,68 (т, 2Н), 6,82-6,88 (т, 1Н), 6,10 (ад, У - 2,5, 16,6 Гц, 1Н), 5,68 (ай, У - 2,3, 10,3 Гц, 1Н), 4,55 (а, У - 12,2 Гц, 1Н), 4,09-4,16 (т, 2Н), 3,32 (І, У - 12,2 Гц, 1Н), 2,89 (Її, У - 12,1 Гу, 1Н), 1,72-1,93 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 410,35 ІМ-НІ. приклад 12
СИНТЕЗ 7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(4-(ВІНІЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)ХІНАЗОЛІНУ (45)
Вос ще су, шли (
М С рок Зав
І Ех М
Ве. се Зорею РЕРРЕБЬ, З н. Мао», 14-діоксан ! | і
НН ті т з он і а
Кк і : Я Й і М т М
СІ я ВЕ ззворотним холюдальннаьом М, р ри. шо
Оки н. неї М.
Я о щ
С ит М у речи а са шт чу ) М ФІ Ка І р і на іш Ї. ду А000- '5 Я Я т м оту я ди у ие щ кра Я й : меон іш й, бьм. ОсМ во я шт і «5
Сполуку 45 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату і 4-хлорфенілборонової кислоти відповідно до процедури, описаної на стадії 4 у прикладі 2.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Розчин трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (500 мг, 35 1,09 ммоля) у НСМеон (10 мл, 28,6 ммоля) перемішували при кімнатній температурі протягом хв. Суміш концентрували іп масцо з одержанням неочищеного продукту. 7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)-4-(4-(вінілсульфоніл)піперазин-1-іл)хіназолін
Одержаний вище неочищений продукт розчиняли за допомогою ОСМ (15 мл) і охолоджували до 0 "С. До даної суміші додавали 2-хлоретансульфонілхлорид (213,2 мг, 1,31 ммоля) і Е6вМ (1,5 мл, 10,9 ммоля), й одержану у результаті суміш перемішували при 0"С протягом 10 хв. Суміш гасили льодяною водою і розділяли між водою і етилацетатом.
Органічний шар висушували над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (З мг, 0,695 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,78 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,49 (й,9 - 84 Гц, 2Н), 7,42 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,46 (ай, 9 - 10, 16,8 Гц, 1Н), 6,31 (й, У - 16,68 Гц, 1Н), 6,11 (а, 9 - 9,6
Гц, 1Н), 3,91 (ї, У - 4,68 Гц, 4Н), 3,35 (І, У - 4,8 Гц, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 449,25 |МАНІ".
Приклад 13
СинтЕЗ //1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)-2-(ГІДРОКСИМЕТИЛ)ПІПЕРАЗИН- 1-ІЛ)ПРОП-2-
ЕН-1-ОНУ (46) (Не ей й т - с вс ік а СНОМ евгл х екв р а Н і. екв. и р А Мар АСС У екв. п пЮИІТЄсВвВтшЧчжажИОИВИатчИМНИтИй Е т же
СО МН. Маю, екв), РАСВРЬІ МО екв А ек. що мес ис . де: ми ой на
Люксвн, ЗБ ятОон її СІ мл - соя т шоосвя ее нм М Весн: и й РОМ: екв РОСТ, й | І Ц ! Ма- 1 екв. я пр БЕ Шен і В й а ОІБА
А І ек щі п знОротниМм холодильником, ЩІ як лі ж ам Зо год. а БОС, З гол.
Гея у, дос Моно ВИ кита нати Ві ; ноти ше С ше» пед вело є
С « вд Й 7 й ча тя т НО ОС й мий, Зв т нь р р ва у МІ
С ри и Тед 00202020 маше о: и Пн и о и
НН МИ Ї кож вОР НН ШИ! - шин ПшШечю Е ши т вай т но пове -
СІ Б мо М ав
Сполуку 46 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче. 4,7-Дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-аміно-5-бром-4-хлорбензоату відповідно до процедури, описаної на стадіях 1, 2 і З у прикладі 1.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(«гідроксиметил)піперазин- 1- карбоксилат
Одержаний вище неочищений 4,7-дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін (200 мг, 0,464 ммоля) додавали до суміші трет-бутил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилату (210 мг, 0,968 ммоля) і ОІЕА (418 мг, 3,24 ммоля) в 1,4-діоксані (20 мл) при кімнатній температурі і одержану у результаті суміш перемішували при 802С протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, а потім концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеОН - 30:1) з одержанням необхідного продукту (110 мг, 3595 вихід) у вигляді масла світло-жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 498,9
ІМ-АНІ". (4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іл)уметанолгідрохлорид
Суміш /4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилату
Зо (110 мг, 0,225 ммоля) і НСІ в МеоОнН (10 мл, 28,6 ммоля) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (106 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
До перемішаного розчину одержаної вище твердої речовини жовтого кольору (106 мг, 0,225 ммоля) у ОМЕ (5 мл) при кімнатній температурі додавали акрилову кислоту (19 мг, 0,27 ммоля),
ВОР (149 мг, 0,338 ммоля) і СІБА (203 мг, 1,58 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш виливали в насичений водний розчин МансСОз (50 мл), а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеОН - 20:1) з одержанням необхідного продукту (20 мг, 2095 вихід, 2 стадії) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6) 5: 8,7 (в, 1Н), 8,2 (а,9У - 2,8 Гц, 1Н), 8,0 (5, 1Н), 7,5 (т, 4Н), 6,8 (ад, У - 10,4, 16,4 Гу, 1Н), 6.1 (а, 17 Гц, 1Н), 5,7 (09,9 - 2,4, 10,4 Гу, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,3 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,6 (т, ЗН), 2,5 (5, 2Н). Е5І-М5 маса/заряд: 443,30 (МАНІ.
Приклад 14
СИНТЕЗ 1-АКРИЛОЇЛ-4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)ПІПЕРАЗИН-2-КАРБОНІТРИЛУ (47) на иа но? т ря ви ці
Ст е НМ Мн ше
Н В їй бдднй, СІ сь З . шк
Зошит я; Півд іх екв) | ІВ (Ває»О п Вт Вес, З га. р А -і ЕМ шо шт ї Бос Вас на и Ме. М.
С я У я СІ пах ь й ве: М ; Меса ої
ГО ТЕАА то і ї ! по вБЬМ ром сі шо ЩУ с рн чи ох вас
НОМ а ще І І
С тн ч А Б Що ша я с р пт А. ; нн ит я ех ле ве Ї їз
СІ кл "А - Я 47
Сполуку 47 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче. 4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбоксамід
Неочищений 4,7-дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін (310 мг, 1 ммоль) додавали до суміші піперазин-2-карбоксаміду (249 мг, 1,5 ммоля) і ОІЕА (645 мг, 5 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) при кімнатній температурі і одержану у результаті суміш перемішували при 802С протягом 2 год.
Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, а потім концентрували її іп масо. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ЕБЗІ-М5 маса/заряд: 402,3 МАНІ».
Трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
До розчину одержаного вище неочищеного продукту 4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4- іл)упіперазин-2-карбоксаміду в ОСМ (20 мл) при кімнатній температурі додавали ЕМ (152 мг, 1,5 ммоля) і ди-трет-бутилдикарбонат (262 мг, 1,2 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеонН - 30:1) з одержанням необхідного продукту (60 мг, 1295 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5І-М5 маса/заряд: 502,4 МАНІ".
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-ціанопіперазин-1-карбоксилат
Зо До о розчину / трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1- карбоксилату (60 мг, 0,12 ммоля) і ЕМ (48 мг, 0,48 ммоля) в ОСМ (20 мл) при 0 "С додавали
ТЕАА (50 мг, 0,24 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо»з, а потім екстрагували ЮСМ. Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсСоОз і сольовим розчином, висушували над Маг50О5 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеОН - 50:11) з одержанням необхідного продукту (50 мг, 8695 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5І-М5 маса/заряд: 484,4 МАНІ". 1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-карбонітрил
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4- іл)-2-ціанопіперазин-1-карбоксилату відповідно до процедури, описаної на стадіях 5 і 6 у прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 8,7 (в, 1Н), 8,1 (5, 1), 8,0 (4,9 - 2,0 Гу, 1Н), 7,5 (т,
АН), 6,8 (ай, У - 10,4, 16,8 Гц, 1Н), 6,3 (ай, 9 - 1,6, 16,68 Гц, 1Н), 5,8 (ад, У - 1,6, 10,4 Гц, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 4,3 (т, ЗН), 3,6 (т, 2Н), 3,4 (5, 1Н). Е5І-М5 маса/заряд: 438,25 |МАНІ.
Приклад 15
СИНТЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6-(4А-ХЛОРФЕНІЛ)-2-МЕТИЛХІНАЗОЛІН-4-ІЛІУПІПЕРАЗИН-1-ІЛУПРОП- 15. 2-ЕН-1-ОНУ (50) о он с
Ве. р «БМ Ве, дер м БОСа В й су м сте "юн, ІМНСІйа МЕТО еру сис ей
Су хворотняа хаподнильником
Нос
М. хо ( | СІ з - М З тА май ШИ з Е
Восе Я М М В . Її см вон С во й с М що
ІРОН, зі зваретним дрон й ме вань. МабОз, поксян, Мо - й холодильником во. ів год, С я М й
Се бе й се
М. ї сту С рови ше
Мен, НОЇ ши Г | 1 - 52 ь «З 2З5 2 2е6Ь2Є6ьх5 - -к Ж чи Ж Тер
БМ, ОСМ ШК; м ку тн. ор
Сполуку 50 одержували відповідно до загальних процедур способу М, як описано нижче. б-Бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-ол
До розчину метил-2-аміно-5-бром-4-хлорбензоату (1,0 г, 3,781 ммоля) у МесМ (35 мл) при
КТ додавали сухий гідрохлорид протягом 20 хв. Одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і виливали її в насичений розчин МансСоОз. Тверду речовину білого кольору відфільтровували і фільтрат екстрагували етилацетатом. Відфільтрований осад і органічний шар об'єднували і висушували над Ма»5О»4, концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (1,62 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 273,3 ІМ х- НІ". 6-Бром-4,7-дихлор-2-метилхіназолін
Суміш 6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-олу (500 мг, 1,828 ммоля) в 30 мл 5ОСІг перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження
Зо суміші до КТ ї концентрували її іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на діоксиді кремнію (5-1095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (180 мг, 3495 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (76 мг, 0,410 ммоля) в І-РГОН (10 мл) при КТ додавали 6б-бром-4,7-дихлор-2-метилхіназолін (60 мг, 0,205 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 40 хв. Забезпечували охолодження суміші до КТ їі розділяли її між водою й етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим
Мансо:з і сольовим розчином, висушували над Маг505 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5906 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (53 мг, 5995 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату в три стадії відповідно до процедури, описаної у прикладі 2. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 7,92 (5, 2Н), 7,59 (т, 4Н), 6,84-6,77 (да, У - 10,4, 16,8 Гц, 1Н), 6,17- 6,36 (т, 1Н), 5,74-5,71 (т, 1Н), 3,85-3,72 (т, 8Н), 2,54 (5, ЗН). Е5БІ-М5 маса/заряд: 428,3 (МАНІ.
Приклад 16 Й
СИНТЕЗ 1-АКРИЛОЇЛ-4-(7-ХЛОР-6--4-ХЛОРФЕНІЛ)-2-МЕТИЛХІНАЗОЛІН-4-ІЛУПІПЕРАЗИН- 2-КАРБОНІТРИЛУ (56)
Вас О Вос О Вос О : і МА м ищч яма я ей / ЩІ он
В ді хв - Н Ву ик дент їниНню Во сени ве о с, ІРА діоксан Її щі. - М с. ек, т ! ВО зізворотнимо ОО0ОТх ге а и 15 год.
В. ре щк ОЇ тки ж дос о
ЇЙ т МК. т л ре динь ,
Не ще: ЧИ Її Ї Мн;
ССО, МН НО, ноя 0 щОНнь ФІ шен ДН,
ЯРСОБОКУТНК ОВ отитом пики НИ Й
Е і М Майо, діовсан, мав дроту НА, ВЕС, 16 год. М шк щи аль йо ВНС м ко й в СІ о ще ча чо М ЕБО НЕ ол т
ЕН ВСМ 0 ви С 7 ї Ше а бедлорх м а т б ч. й не ви Мн» шт сх Оу
Ї 7
СІ рве но - Не! кор
КМ, ром Сі роках щ я пи би зи ех М ок. як сій лять
Сполуку 56 одержували відповідно до загальних процедур способу М, як описано нижче. 1-Трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1,2-дикарбоксилат
До розчину 6-бром-4,7-дихлор-2-метилхіназоліну (435 мг, 1,49 ммоля) і 1-трет-бутил-2- метилпіперазин-1,2-дикарбоксилату (437 мг, 1,79 ммоля) в 1,4-діоксані (30 мл) додавали ОІЕА (769 мг, 5,96 ммоля). Суміш перемішували при 80 С протягом 1,5 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5-5095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (224 мг, 3095 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 4-(6-Бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-2-карбонова кислота
До о орозчину / 1-трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1,2- дикарбоксилату (224 мг, 0,448 ммоля) у ТНЕ (15 мл) їі НгО (5 мл) додавали ГІОН-НгО (114 мг, 2,690 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розводили за допомогою НгО, підкислювали НСІ для доведення рН до 4, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (211 мг, 9795 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)-2-карбамоїлпіперазин-1-карбоксилат
До о розчину /4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-2- карбонової кислоти (221 мг, 0,435 ммоля) і ЕМ (176 мг, 1,738 ммоля) в ТНЕ (35 мл) при -57С додавали етилхлорформіат (51 мг, 0,465 ммоля). Суміш перемішували при -5 "С протягом 40 хв. і додавали МНз"НгО (3095, 507 мг, 4,346 ммоля). Одержану у результаті суміш продовжували перемішувати протягом 5 хв. при 0 "С. Суміш розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (390 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (179 мг, 8595 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 484,3 |М «х- НІ".
Трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Зо Суміш трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)-2-карбамоїлпіперазин-1- карбоксилату (179 мг, 0,371 ммоля), (4-хлорфеніл)боронової кислоти (67 мг, 0,426 ммоля),
РЯ(РРИз)4 (51 мг, 0,0445 ммоля) і Маг2бОз (118 мг, 1,113 ммоля) в 1,4-діоксані (25 мл) перемішували при 85 С протягом 16 год. в атмосфері аргону. Забезпечували охолодження суміші до КТ ї концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (395 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (181 мг, 9595 вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 517,4
ІМ я НЕ.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4-іл)-2-ціанопіперазин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,194 ммоля) і ЕВМ (78 мг, 0,775 ммоля) в ОСМ (30 мл) при 0 С додавали ТЕАА (162 мг, 0,776 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо»з, а потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим розчином МансСОз і сольовим розчином, висушували над Маг50О5 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 2:1) з одержанням необхідного продукту (58 мг, 6095 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 499,4 МАНІ". 1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбонітрил
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)-2-метилхіназолін-4-іл)-2-ціанопіперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,194 ммоля) розчиняли в 20 мл 2095 розчину НСІ/ЕСО. Суміш перемішували при КТ протягом 30 хв., а потім концентрували іп масо з одержанням твердої солі (44 мг, 8795 вихід).
Вищевказану тверду речовину (44 мг, 0,101 ммоля) розчиняли в 25 мл ОСМ з ЕМ (51 мг, 0,505 ммоля). Суміш охолоджували до 0 "С, а потім додавали розчин акрилоїлхлориду (10 мг, 0,111 ммоля) у дихлорметані (2 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 40 хв. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим Мансо»з і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на діоксиді кремнію (петролейний етер/етилацетат - 2:1) з одержанням необхідного продукту (24 мг, 5295 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-а6) 5: 8,01 (а, У - 6,4 Гц, 2Н), 7,63 (ад, У - 8,4, 20,4 Гц, 4Н), 6,90 (ай, у - 10,4, 16,4 Гц, (510) 1Н), 6,30 (т, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 2,59 (в, ЗН), 3,36 (т, 1Н).
ЕБІ-М5 маса/заряд: 453,3 ІМ «я НІ.
Приклад 17
СИНТЕЗ /1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛУХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)-2-(2-ГІДРОКСІЕТИЛІПІПЕРАЗИН- 1-ІЛІПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (62)
Ома "СО Ме ве . н п НОМ | ! СОМме холедильником ( Ї : лю "МН. - ( ю ж ж ж ю «4 ( (9 ( (Ж - - Ж Зно п ши час, 1 тод. ШИ ТЕ Н
Су оооа нон
Суб ти ло Км Г То ру р -ві Сі де Зв тот ! І : - « -6 -66665 «2 626 6 6 65 Си и б тек
ББМ, 1 дюксвн, ВОМС, 1 гол. Ї А. -і
ШИ її З
Мо ти З ше ТОН с шк с т К йо 7
ВОР, БІРЕА, ОМЕ Ме ше ще м мем, реч -і -З0 5 ге ни:
Сполуку 62 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче.
Метил-2-(3-оксопіперазин-2-іл)ацетат
До розчину диметилмалеату (4,0 г, 27,78 ммоля) у пропан-2-олі (40 мл) при КТ додавали етан-1,2-діамін (1,167 г, 27,78 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 557 протягом 16 год. і концентрували іп масо. Залишок промивали сумішшю етилацетат/петролейний етер - 1:11 з одержанням необхідного продукту (2,8 г, 5995 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 2-(Піперазин-2-іл)етанол
До розчину метил-2-(3-оксопіперазин-2-іл)ацетату (1,82 г, 10,58 ммоля) в ТНЕ (150 мл) при
ОС додавали ШАЇІНа (2,01 г, 52,9 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Потім суміш охолоджували до КТ. Її гасили за допомогою 10 Н2О-Ма»5О: і фільтрували, а також промивали етилацетатом. фільтрат висушували над Маг50О» і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (674 мг, 49905 вихід) у вигляді масла жовтого кольору. 2-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-2-іл)етанол
Суміш 4,7-дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназоліну (150 мг, 0,48 ммоля), 2-(піперазин-2-іл)етанолу (187 мг, 1,44 ммоля), ЕВБМ (0,33 мл, 2,4 ммоля) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 807 протягом 30 хв. Забезпечували охолодження суміші до КТ, гасили її насиченим розчином
Мансо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/дихлоретан - 1:30) з одержанням необхідного продукту (121 мг, 6395 вихід) у вигляді безбарвного масла. Е5БІ-М5 маса/заряд: 403,3 (М «х- НІ». 1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
До розчину 2-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іл)етанолу (123 мг, 0,305 ммоля), акрилової кислоти (24 мг, 0,336 ммоля), ВОР (270 мг, 0,61 ммоля) у ОМЕ (5 мл) при - 30 "С додавали ОІЕА (157 мг, 1,22 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 0 "С протягом 1 год., гасили насиченим розчином МаНсСоОз, а потім екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсоз і сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (16 мг, 1295 вихід) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,64 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,64-7,57 (т, 4Н), 6,89-6,78 (т, 1Н), 6,17-6,13 (т, 1Н), 5,72 (дп, У - 2,4, 10,4 Гц, 1Н), 4,72-4,58 (т, 2Н), 4,38-4,29 (т,
АН), 4,06-3,99 (т, 1Н), 3,67-3,60 (т, 2Н), 1,79-1,68 (т, 2Н). Е5БІ-М5 маса/заряд: 457,4 |М я НІ.
Приклад 18 Й
СИНТЕЗ 2-(1-АКРИЛОЇЛ-4-(7-ХЛОР-6--4-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛІУПІПЕРАЗИН-2-
ІЛ АЦЕТОНІТРИЛУ (70) н Ср СвЕ
М ОН Сра-СІ, ТНЕНЬ»О, ЯМ тя ОН Моно «ОН й т я кас Мансої ! Е й Ї ї х р й Й І с що - - й 5ж2Ал. щ652 31 252 2075-07 і ни о
Ши ПС. 16 год. М Скиснення Джонса М н Св» Сре сСІСООї, Сьх Н
ЕЬМ. МБ НО, УМ. МНН РАС, МеВ ЯМ. МН»
ТЕ | ї Т ї Бах Ме, г т ше Ки -ШеС, 2 год, зм о й а
Сх
СІ. ря
З и и о Н о ї й. «т, | М Ше МН, ї Те с ко і с | | Ці СІ мая
ЇМЕА, шоксан, | й те тА БМ. ром - ю -- Ж Я Ж2 6 Ж - Ьь2» - . ЕН Я 1 ж 1, 5 тод. Зо и в миша у
Оу, 7 Оси а Мои «МН. й с
СІ ие де нє; ОО сМ ук р-н (Стус, ОС, ЩЕ й
І. А ді БМ ОС За и я на а й я Шк р ес сит
Сполуку 70 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче.
Дибензил-2-(2-гідроксіетил)піперазин-1,4-дикарбоксилат
До розчину 2-(піперазин-2-іл)уетанолу (2,0 г, 15,4 ммоля) у ТНЕ (48 мл), НгО (32 мл) і насиченого МансСоОз (32 мл) при 0 "С краплями додавали СбБ2-СІ (5,5 г, 32,3 ммоля). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і при КТ протягом 16 год. Суміш розводили сольовим розчином, екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О»х і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (2595-5095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (1,454 г, 2395 вихід) у вигляді безбарвного масла. Е5І-М5 маса/заряд: 399,4 МАНІ». 2-(1,4-Біс(бензилокси)карбоніл)піперазин-2-іл)уоцтова кислота
До розчину дибензил-2-(2-гідроксіетил)піперазин-1,4-дикарбоксилату (515 мг, 1,294 ммоля) в ацетоні (30 мл) краплями додавали реагент Джонса (1,48 мл, 3,88 ммоля, 2,6 М) при 0 "С, що перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш гасили за допомогою і-РгОН (2 мл) і фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і концентрували з одержанням неочищеного продукту (545 мг) у вигляді безбарвного масла. Е5І-М5 маса/заряд: 413,2 (М ж НІ.
Дибензил-2-(2-аміно-2-оксоетил)піперазин-1,4-дикарбоксилат
До розчину 2-(1,4-біс(бензилокси)карбоніл)піперазин-2-іл)уоцтової кислоти (545 мг, 1,323 ммоля) і ЕїзМ (535 мг, 5,292 ммоля) у ТНЕ (20 мл) додавали етилхлорформіат (154 мг, 1,415 ммоля) при -10"С і перемішували за даної температури протягом 40 хв. Потім у суміш додавали МНз:НгО (1,984 г, 15,87 ммоля) при -10 "С і перемішували протягом 20 хв. при -10 70.
Суміш розділяли між водою й етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О»х і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (295 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (393 мг, 7295 вихід) у вигляді безбарвного масла. Е5І-М5 маса/заряд: 412,3|М НІ". 2-(Піперазин-2-іл)ацетамід
Суміш дибензил-2-(2-аміно-2-оксоетил)піперазин-1,4-дикарбоксилату (385 мг, 0,937 ммоля),
Ра/С (1090, 40 мг) і МеОнН (30 мл) перемішували при 40 "С протягом 2,5 год. в атмосфері Не (1 атм.). Суміш фільтрували через целіт і концентрували з одержанням неочищеного продукту
Зо (188 мг) у вигляді безбарвного масла. 2-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-2-іллуацетамід
Суміш 4,7-дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназоліну (313 мг, 1,315 ммоля), 2-(піперазин-2- іллуацетаміду (188 мг, 1,315 ммоля), ОІБА (848 мг, 6,575 ммоля) і 1,4-діоксану (30 мл) перемішували при 100 С протягом 5 год. Забезпечували охолодження суміші до КІ і концентрували її іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (5-2095 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (78 мг, 1495 вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 417,3 |МАНІ». 2-(1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іл)лацетамід
У суміш 2-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іллуацетаміду (78 мг, 0,1875 ммоля), ЕВМ (76 мг, 0,750 ммоля) і дихлорметану (30 мл) при 0 "С краплями додавали розчин акрилоїлхлориду (21 мг, 0,225 ммоля) у дихлорметані (2 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 40 хв. Суміш гасили насиченим МансСоОз і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2,5-490 метанол у дихлорметані) з одержанням необхідного продукту (32 мг, 3695 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 8,74 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,50-7,42 (ай, У - 8,8, 14,4 Гу, 1Н), 6,79-6,24 (т, ЗН), 5,83 (т, 1Н), 5,36-5,14 (т, 2Н), 4,72- 4,49 (т, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 3,99-3,49 (т, ЗН), 3,07-2,44 (т, ЗН). Е5І-М5 маса/заряд: 470,2 |МАНІ. 2-(1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-2-іл)іацетонітрил
До розчину 2-(1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іл)ацетаміду (25 мг, 0,0533 ммоля) і ЕВвМ (27 мг, 0,267 ммоля) в ОСМ (10 мл) при 0 "С додавали ТЕАА (46 мг, 0,214 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 20 хв. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо», а потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсоз і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (2,590 метанол у дихлорметані) з одержанням необхідного продукту (21 мг, 8795 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5: 8,67 (5, 1Н), 8,06 (т, 2Н), 7,70 (5, АН), 6,88 (т, 1Н), 6,20 (й, 9 - 10,0 Гц, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,30 (т, 4Н), 3,75 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 453,3 МАНІ. 60 Приклад 19
СИНТЕЗ / 4-(А-АКРИЛОЇЛ-3-ЦІАНОПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)-7-ХЛОРХІНАЗОЛІН-6-КАРБОНІТРИЛУ
Воє Вос бос - щ -- ОсьМме и М зуоеме и М ки в ц т : ! КК см ВЕД, 1 Я-дюксан Кожну ТНЕДЖеОНАЬО жов
ВО2С, 1 год. аг сю село ж йо Не нов О
Моооежю, ! ЕВ поко ЕЬМ госео що Мет ее НИ | і ОМ: пост осМмн,
Нау зни Рекоройсі щ ТЕ, що : -- єю уЙ- --к М НЯ.
МН; НУО а ІМЕ : 007
З ЩЕ т зер ер ОМЕ пере и и ІН НИ і М суч ем ноз бо у и Мои ме й ММ мн. ММ що у ше м їй - МС вн Ко (СРасСьо Ше мк м у де зд З ст те іт ке ЖК. Сем ер мн ий ще ох
Сполуку 53 одержували відповідно до загальних процедур способу В, як описано нижче. 1-Трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1,2-дикарбоксилат
Суміш б6-бром-4,7-дихлорхіназоліну (300 мг, 1,08 ммоля), трет-бутилметилпіперазин-1,2- дикарбоксилату (395 мг, 1,62 ммоля), ЮІЕА (836 мг, 6,48 ммоля) в 1,4-діоксані (8 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, гасили її насиченим розчином МанНсо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:5) з одержанням необхідного продукту (367 мг, 7095 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1-«Трет-бутоксикарбоніл)-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-2-карбонова кислота
До розчину 1-трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1,2- дикарбоксилату (100 мг, 0,206 ммоля) у ТНЕ (2 мл), МеонН (2 мл) і воді (2 мл) додавали
ПОН:-НгО (165 мг, 4,12 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш промивали 2095 етилацетатом/петролейним етером. Водний шар підкислювали водним НСІ (1 Н) для доведення рН до 5 і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над М9505, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (65 мг, 67905 вихід).
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)-2-карбамоїлпіперазин-1-карбоксилат
До суміші 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-2-карбонової кислоти (65 мг, 0,14 ммоля), ЕївЗМ (0,11 мл, 0,77 ммоля) у ТНЕ (4 мл) і ОМЕ (2 мл) при 07 додавали етилхлорформіат (83 мг, 0,77 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали МНз"Н2О (1 мл, 15 М). Потім суміш нагрівали до КТ і перемішували протягом ще 1 год. Її гасили насиченим розчином Мансо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма250»,
Зо фільтрували і концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (77 мг) У вигляді твердої речовини жовтого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 471,4 |М «х- НІ".
Трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-ціанохіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)-2-карбамоїлпіперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,43 ммоля), Расізх(аррі) (31 мг, 0,043 ммоля), 2п(СМ)» (80 мг, 0,68 ммоля) і ОМЕ (20 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 5 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і розділяли її між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (1-295 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (140 мг, 7995 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 417,3
ІМ я НЕ. 4-(7-Хлор-6-ціанохіназолін-4-іл)піперазин-2-карбоксамід
У розчин трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-ціанохіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (140 мг, 0,34 ммоля) у дихлорметані (20 мл) при КТ додавали ТЕА (2 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту (100 мг), який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-ціанохіназолін-4-іл)піперазин-2-карбоксамід
У суміш 4-(7-хлор-6-ціанохіназолін-4-іл)іпіперазин-2-карбоксаміду (100 мг, 0,32 ммоля), ЕївзМ (96 мг, 0,96 ммоля) у дихлорметані (10 мл) при 0 "С додавали акрилоїлхлорид (35 мг, 0,384 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 0,5 год., виливали в воду, а потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О»х і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (1-295 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (50 мг, 4395 вихід) у вигляді твердої речовини. ЕБІ-М5 маса/заряд: 371,3 (М «х- НІ". 4-(4-Акрилоїл-3-ціанопіперазин-1-іл)-7-хлорхіназолін-6-карбонітрил
У суміш 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-ціанохіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбоксаміду (50 мг, 0,14 ммоля) і ЕїзМ (82 мг, 0,81 ммоля) у ОСМ (10 мл) при КТ додавали трифтороцтовий ангідрид (117,6 мг, 0,56 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 0,5 год. і виливали в воду, а потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової
Зо флеш-хроматографії на силікагелі (1-395 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (15 мг, 3295 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,79 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 6,92-6,85 (т, 1Н), 6,32-6,28 (т, 1Н), 5,91-5,88 (т, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,73-4,70 (а, 9У - 14 Гу, 1Н), 4,46-4,43 (й, 9 - 13,2 Гу, 1Н), 4,25-4,22 (й, У - 12,68 Гу, 1Н), 3,82-3,74 (т, 2Н), 3,59-3,56 (т, 1Н).
ЕБІ-М5 маса/заряд: 353,2 |М «я НІ.
ПРИКЛАД 20
СИНТЕЗ 1-АКРИЛОЇЛ-4-(7-ХЛОР-6-ЦИКЛОПРОПІЛХІНАЗОЛІН-4-ІЛУПІПЕРАЗИН-2-
КАРБОНІТРИЛУ (55) ее ї Вос о
ПОТ ме ши "Кн; -юк щ Й ц й : -А-ВОН». Сузр, РКОАС, КЗРОХ я М
Ве й су зм Й зе г ра А з зо м дич шій -х толуєли НІ г їх й
СІ М вл ц ог о.
Я о 5 борт, мае ан
Ся ща 1. нСІмМмесн ач Б ра ТАБ га й я Й я 9 м пом Ж
Ши сять Дт тм дл
Сполуку 55 одержували відповідно до загальних процедур способу В, як описано нижче.
Трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-циклопропілхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхіназолін-4-іл)-2-карбамоїлпіперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,414 ммоля), циклопропілборонової кислоти (44 мг, 0,51 ммоля), КзРО-ЗНгО (270 мг, 1,272 ммоля), РА(ОАсС)» (18 мг, 0,08 ммоля) і трициклогексилфосфіну (22 мг, 0,08 ммоля) у толуолі (10 мл) і воді (1 мл) перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16 год. Розчинник видаляли, а залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 50:11) з одержанням необхідного продукту (100 мг, 5695 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5І-М5 маса/заряд: 432,4 |М ж НІ.
Акрилоїл-4-(7-хлор-6-циклопропілхіназолін-4-іл)піперазин-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6- циклопропілхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату у дві стадії згідно з процедурою, описаною у прикладі 1.
Акрилоїл-4-(7-хлор-6-циклопропілхіназолін-4-іл)піперазин-2-карбоксамід
До розчину 1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-циклопропілхіназолін-4-іл)піперазин-2-карбоксаміду (17 мг, 0,044 ммоля) і ЕМ (18 мг, 0,176 ммоля) в ОСМ (5 мл) при 0 "С додавали ТЕАА (18 мг, 0,088 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсСоО»з, а потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим розчином МанНСОз і сольовим розчином, висушували над Маг»50О. і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 50:11) з одержанням необхідного продукту (10 мг, 6295 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,8 (5, 1Н), 8,0 (5, 1Н), 7,7 (в, 1Н), 6,6 (ад, У - 10,0, 16,4 Гц, 1Н), 6,5 (а, У - 16,4 Гц, 1Н), 6,0 (да, У - 2,0, 10,4 Гц, 1Н), 6,0-5,9 (т, 1Н), 44 (ад, 9 - 2, 13,2 Гц, 1Н), 4,3-4,1 (т, 2Н), 3,9-3,8 (т, 1Н), 3,3-3,1 (т, 2Н), 2,4-2,3 (т, 1Н), 1,2-1,1 (т, 25.2 Н), 1,0-0,9 (т, 2Н). Е5І-М5 маса/заряд: 368,3 |М «ж НІ".
Приклад 21
СИНТЕЗ (5)-1-АКРИЛОЇЛ-4-(7-ХЛОР-6-(А-ХЛОРФЕНІЛІХІНАЗОЛІН-А-ІЛУПІПЕРАЗИН-2-
КАРБОКСАМІДУ (54) шк сі ще сек, а М
М сом М. сом АХ денчция ще - ту зіче г чу зе Фо (ВосьО ше ме оса Мме шк Мк со; н
Сі яд щ й чн Сода я ТСІССЬв БМ, ТНЕ їй | М оно Ї ї Її ме ОВ
Ма третя тнЕНО о т бубтм гумнано и щу ще -о ми Ге;
Воє 9 Ме
Ї ! І У у ри СУ, дження Зв шрнан «м нсімеон вия Г 1 ї. (й - 1 - ( - Ж - -юж нини Мей з й ЗК
Бе Я г зм ЕБМООСм ач ри» ди м щі
Зо
Сполуку 54 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче. (5)-Метил-піперазин-2-карбоксилату гідрохлорид
Суміш (5)-трет-бутилметилпіперазин-1,3-дикарбоксилату (366 мг, 1,5 ммоля) і НСІ в меон (20 мл, 2,9 М) перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (270 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (5)-1-Трет-бутил-2-метил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1,2- дикарбоксилат
Суміш одержаного вище неочищеного (5)-метилпіперазин-2-карбоксилату гідрохлориду, 4,7- дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназоліну (310 мг, 1 ммоль), ОІЕА (1,29 г, 10 ммоль) і 1,4-діоксану (20 мл) перемішували протягом 1 год. при 80 "С. Потім суміш охолоджували до КТ і додавали ди- трет-бутилдикарбонат (327 мг, 1,5 ммоля). Суміш перемішували протягом 16 год. і гасили насиченим розчином МанНсо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/дихлоретан - 1:50) з одержанням необхідного продукту (300 мг, 5895 вихід, 2 стадії) у вигляді твердого масла.
ЕБІ-М5 маса/заряд: 517,5 (М «я НІ... (5)-1-«Трет-бутоксикарбоніл)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-карбонова кислота
До розчину (5)-1-трет-бутил-2-метил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1,2- дикарбоксилату (300 мг, 0,58 ммоля) у суміші тетрагідрофурану і води (20 мл) 1:11 при КТ додавали ГІОН-НгО (49 мг, 1,16 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували протягом 1 год., а потім підкислювали водним НСІ (1М) для доведення рН до 3-5. Суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг50О5, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту (230 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (5)-Трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До суміші (5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/упіперазин-2- карбонової кислоти (230 мг, 0,46 ммоля), ЕЇзМ (139 мг, 1,537 ммоля) у ТНЕ (5 мл) при 0"С додавали етилхлорформіат (148 мг, 1,37 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 0"С протягом 1 год., потім додавали гідроксид амонію (1 мл, 15М) і продовжували
Зо перемішувати протягом ще 1 год. при КТ. Суміш екстрагували етилацетатом, висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 50:1) з одержанням необхідного продукту (150 мг, 6595 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 502,4
ІМ-АНІ.. (5)-1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з (5)-трет-бутил-2-карбамоїл-4-(7-хлор-6-(4- хлорфеніл)хіназолін-4-ілупіперазин-ї-карбоксилату за 2 стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 6: 8,7 (5, 1Н), 8,9 (9,9 - 8,0 Гц, 1Н), 8,0 (5, 1Н), 7,8-7,5 (т, 5Н), 7,4-7,2 (т, 1Н), 6,9-6,6 (т, 1Н), 6,2 (4,9 2,4, 17,6 Гу, 1Н), 5,8-5,7 (т, 1Н), 5,0-4,8 (т, 1Н), 4,7 (Д,9 - 13,2 Гу, 1Н), 4,2-4,0 (т, 2Н), 3,9-3,8 (т, 1Н), 3,7-3,5 (т, 1Н), 3,5-3,4 (т, 1Н). Е5І-М5 маса/заряд: 456,3 МАНІ".
Приклад 22
СИНТЕЗ (5)-1-АКРИЛОЇЛ-4-(7-ХЛОР-6-(А-ХЛОРФЕНІЛІХІНАЗОЛІН-А-ІЛУПІПЕРАЗИН-2-
КАРБОНІТРИЛУ (59) о
М.О АСМ су с
СІ Фе М (СЕЗСО»О, ЕБМ с Ф М ж фе ем рем Фе Д й сі - (о М
Сполуку 59 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче. (5)-1-Акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбонітрил
До розчину (5)-1-акрилоїл-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-2-карбоксаміду (23 мг, 0,05 ммоля) і Е6ВМ (20 мг, 0,2 ммоля) в ОСМ (5 мл) при 0 "С додавали трифтороцтовий ангідрид (21 мг, 0,1 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год.
Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо»з, а потім екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсоз і сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 50:1) з одержанням необхідного продукту (15 мг, 6895 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5: 8,7 (5, 1Н), 8,1 (5, 1Н), 8,0 (5, 1Н), 7,5 (т, 4Н), 6,6 (ай, У - 10,4, 16,4 Гу, 1Н), 6,3 (да, у -2,0,17,2 Гу, 1Н), 5,8 (ад, У - 2,0, 10,8 Гу, 1Н), 5,7 (т, 1Н), 4,6 (а, У - 14,0 Гц, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н). Е5І-М5 маса/заряд: 438,3 (МАНІ.
Приклад 23
СИНТЕЗ (5)-1-(4--7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)-2- (ГІДРОКСИМЕТИЛ)ІПІПЕРАЗИН-1-ІЛУПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (63)
Вос
Вос МУ дю
М. «СОоМе (С 7 он й З с м
СІ М сасі;, мавну, ЕОН Ф
З - - - - - -- --- --- --- 3» М
Фо ХУ ря
СІ М
СІ м те
М хх в) ( у тон
СІ нсумеон но Ф М - - 5 6 2Б22гК-:А.-ї7 7 2:2З5232323735277--і-
ВОР, ОІЕА, ОМЕ Фі А сі М
Сполуку 63 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче. (5)-Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(гідроксиметил)піперазин-1- карбоксилат
До розчину (5)-1-трет-бутил-2-метил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1,2- дикарбоксилату (200 мг, 0,387 ммоля) в ЕЮН (10 мл) додавали Сасі» (215 мг, 1,933 ммоля) і
Мавна (74 мг, 1,933 ммоля) при 0 "С. Суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш фільтрували і промивали етиланолом. Суміш концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 50:1) з одержанням необхідного продукту (80 мг, 4295 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5ЗІ-М5 маса/заряд: 489,4 МАНІ». 1-((5)-4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1- он
Вказану в заголовку сполуку одержували З (5)-трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4- хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-«гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилату за дві стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 13. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,7 (5, 1Н), 8,3-8,1 (т, 1Н), 8,0 (5, 1Н), 7,7-7,5 (т, АН), 6,6 (ай, У - 10,4, 16,4 Гц, 1Н), 6,1 (а, 9 - 16 Гу, 1Н), 5,8 (да,9У -2,10,4
Гц, 1Н), 5,1-4,9 (т, 1Н), 4,3-4,1 (т, 4Н), 4,2 (т, 2Н), 3,7-3,5 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 443,3
ІМ-АНІ".
Приклад 24
СИНТЕЗ 1-(4-(6-ХЛОР-7-ФЕНІЛХІНАЗОЛІН-4-іл/ПІПЕРАЗИН-1-ІЛУПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (67)
? | он с сі чи зрно НМУТМНУ АеОН с р. ОСЬ с на
Е 1 ш п 1 п ур г В й, ! : - ' тТЯ А 6 6--- щи ще Щі Її З пе Мне БЕН, зі зноротнним вето Ж ОМ ве ть холодильне
Вес Вос
Мос М. ВН М. й І щ ї Ві ще Й
ЗК | й ії я Я дрбчит щ- РА РРНаІ)І ГГ сах Ми
Оуєлох 1. НсумеОн нт нини ши зр 8. ще с Щи Я ся м: м В ой
Сполуку 67 одержували відповідно до загальних процедур способу В, як описано нижче. 7-Бром-6б-хлорхіназолін-4-ол
До розчину 2-аміно-4-бром-5-хлорбензойної кислоти (500 мг, 2 ммоля) в ЕЮН (20 мл) при КТ додавали формамідину ацетат (620 мг, 6 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш концентрували іп масио і залишок промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і сумішшю етилацетату/петролейного етеру - 1:2. Тверду речовину висушували іп масио з одержанням продукту (520 мг, 10095 вихід), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 маса/заряд: 259,0 (МАНІ. 7-Бром-4,6-дихлорхіназолін
До розчину 7-бром-б-хлорхіназолін-4-олу (520 мг, 2 ммоля) у тіонілхлориді (15 мл) додавали одну краплю ЮМЕ. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 год. Суміш концентрували іп масо, залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 1-(4-(6-Хлор-7-фенілхіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-бром-4,6-дихлорхіназоліну за чотири стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6: 8,7 (5, 1Н), 8,2 (5, 1Н), 7,8 (5, 1Н), 7,6-7,4 (т, 5Н), 6,85 (аа, У - 10,8, 16,68 Гц, 1Н), 6,2 (а, 9 - 16,8 Гц, 1Н), 5,75 (й, 9 - 10 Гу, 1Н), 3,9-3,7 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 379,3 |М ж НІ".
Приклад 25
СИНТЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6--4-ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)-2- (ДИМЕТИЛАМІНО)МЕТИЛІПІПЕРАЗИН-1-ІЛУПРОП-2-ЕН-1-ОНУ (60) діоксан
Во о
Вос 0 чне ОК и нної : ях он т І т І мене ре певен ще --- и-- й що
Ї ЕОСІ ОВТ. БМ МЕ бо і
Вос осо НС
СТ ей н
Й І с ей М. иа одн, опо о : | й у вті Ї й. щу с т шин - 7
АНА Г с М Є я вес щи й й г ї
ТНЕ КУ | ТНЕА пожсан т т що Що їж с Ї р ве я 7 о й М -- й я о А Нім зво ет ; - ви З | з | тю ши и вм, ОСМ у що ія шлю
Сполуку 60 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче.
Ди-трет-бутил-2-(диметилкарбамоїл)піперазин-1,4-дикарбоксилат
У суміш 1,4-біс(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-2-карбонової кислоти (5 г, 15,13 ммоля), диметиламінгідрохлориду (1,3 г, 15,13 ммоля), ЕОСІ (4,3 г, 22,7 ммоля), НОВІ (3,1 г, 22,7 ммоля) і ОМЕ (100 мл) при 0 "С додавали ЕМ (4,6 г, 45,39 ммоля). Потім суміш нагрівали до КТ і продовжували перемішувати протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в воду, екстрагували етилацетатом, об'єднаний органічний шар промивали розчином МаНсСоОз, сольовим розчином, висушували над Ма»5О і концентрували. Залишок промивали петролейним етером з одержанням необхідного продукту (3,64 г, 6795 вихід).
М,М-Диметилпіперазин-2-карбоксаміду дигідрохлорид
Суміш одержаного вище неочищеного ди-трет-бутил-2-(диметилкарбамоїл)піперазин-1,4- дикарбоксилату, НСІ в Меон (50 мл, 2,9 М) перемішували при КТ протягом 1 год., розчинник випаровували з одержанням неочищеного продукту (2.4 г).
М,М-Диметил-1-(піперазин-2-іл)метанамін
У суміш одержаного вище неочищеного /М,М-диметилпіперазин-2-карбоксаміду дигідрохлориду (2,4 г, 10,43 ммоля) і ТНЕ (50 мл) при -40 "С повільно додавали ГіАїІНа (1,6 г, 41,73 ммоля). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. і охолоджували до
КТ. Її гасили 10Н20-Маг25О05 і фільтрували, а також промивали етилацетатом. фільтрат висушували над Маг50О» і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (693 мг, 4795 вихід). 1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-2-іл)-М,М-диметилметанамін
Суміш М,М-диметил-1-(піперазин-2-ілуметанаміну (200 мг, 0,68 ммоля), 4,7-дихлор-6-(4- хлорфеніл)хіназоліну (111 мг, 0,77 ммоля), СІЕА (397 мг, 3,08 ммоля) і діоксану (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 30 хв. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили насиченим розчином МанНсо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/дихлоретан - 1:20) з одержанням необхідного продукту (78 мг, 3095 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 416,3 (МАНІ.
Зо 1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-2-((диметиламіно)метил)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он
У суміш 1-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-2-іл)-М,М-диметилметанаміну (78 мг, 0,19 ммоля), ЕївМ (58 мг, 0,57 ммоля) і дихлорметану (15 мл) при 0 "С додавали акрилоїлхлорид (20 мг, 0,22 ммоля). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. і гасили водою, екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової рфлеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 30:11) з одержанням необхідного продукту (32 мг, 3695 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,70 (5, 1Н), 8,57-8,56 (рев, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,61-7,53 (т, 4Н), 6,83-6,80 (т, 1Н), 6,17-6,13 (т, 1Н), 5,75-5,72 (т, 1Н), 4,76-4,74 (т, 0,5 Н) ,4,70-4,57 (т, 1Н), 4,36-3,29 (т, 2Н), 4,11-4,08 (т, 0,5Н), 3,46 (т, 1Н), 3,27-3,11 (т, 2Н), 2,93-2,84 (т, 1Н), 1,99-1,94 (т, 1Н), 1,87 (5, 6Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 470,4 МАНІ".
Приклад 26
СИНТЕЗ 1-АКРИЛОЇЛ-4-(6-ХЛОРІЗОХІНОЛІН-1-ІЛУПІПЕРАЗИН-2-КАРБОНІТРИЛУ (61)
С ре М тсвРнА Мане РОС ср М пр ин їм при и м зворотним дит й ж
СІ - м І халодильником С н н Її бо «М 7 "МН ЯМ ЧІ о КУ ІС
Г | й ПОТОМ біт КОМ,
Ба ще: го Ман і :
М м - 6 6 6 6 6(ЩйЖ2 - Зк - 525 ж 5-85 Ф ЩА М вьм, СМ її косо, МБО Ї що й М ря ан си Ї ях й
С срчайтях
Об стю чи (свзсорО ша - 5 --Ш 2» щи. вм, ОСМ М рр вт
Сполуку 61 одержували відповідно до загальних процедур способу 0, як описано нижче. б-Хлорізохінолін-2-оксид
До перемішаного розчину б-хлорізохіноліну (1,0 г, 6,1 ммоля) у дихлорметані (20 мл) при КТ додавали З-хлорбензопероксикислоту (1,57 г, 9,2 ммоля). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Осад відфільтровували і промивали дихлорметаном, фільтрат двічі промивали розчином МансСоз. Органічний шар висушували за допомогою Маг250О» і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (1,05 г, 9695 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 180,2 |М «х- НІ". 1,6-Дихлорізохінолін
Суміш б-хлорізохінолін-2-оксиду (1,0 г, 5,58 ммоля) і РОСІ» (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після охолодження до КТ реакційну суміш виливали в льодяну воду і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над безводним Ма»50О4, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням необхідного неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 4-(6-Хлорізохінолін-1-іл)піперазин-2-карбоксамід
До перемішаного розчину 1,6б-дихлорізохіноліну (500 мг, 2,56 ммоля) в ОМ5О (5 мл) при КТ додавали піперазин-2-карбоксамід (425,6 мг, 2,56 ммоля) і КгСОз (1,05 г, 7,68 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом і
Зо промивали сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним Ма»5Ох, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (етилацетат/лпетролейний етер - 1:53 з одержанням необхідного продукту (80 мг, 12905 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 291|М «х НІ".
Акрилоїл-4-(6-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-2-карбоксамід
До суміші 4-(б-хлорізохінолін-1-іл/упіперазин-2-карбоксаміду (50 мг, 0,172 ммоля), триетиламіну (52,1 мг, 0,51 ммоля) у дихлорметані (20 мл) краплями додавали акрилоїлхлорид (15,6 мг, 0,172 ммоля) у дихлорметані (1 мл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хв., виливали в воду і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 100:1) з одержанням необхідного продукту (45 мг, 76,395 вихід). ЕБІ-М5 маса/заряд: 345 МАНІ".
Акрилоїл-4-(6-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-2-карбонітрил
До суміші 1-акрилоїл-4-(6б-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-2-карбоксаміду (40 мг, 0,116 ммоля), триетиламіну (46,8 мг, 0,46 ммоля) в ОСМ (5 мл) при 0 "С додавали трифтороцтовий ангідрид (50 мг, 0,233 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до КТ протягом 1 год., виливали в воду і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 100:1) з одержанням необхідного продукту (20 мг, 5395 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) 5: 8,25 (т, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 6,96 (аа, У - 10,5, 16,9 Гц, 1Н), 6,32 (аа, У - 1,7, 16,7 Гц, 1Н), 5,90 (аа, У - 1,7, 16,7 Гц, 1Н), 5,79 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н). Е5І-М5 маса/заряд: 327 МАНІ".
Приклад 27
СИНТЕЗ (Е)-4-(7-ХЛОР-6--4--ХЛОРФЕНІЛ)ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)-1--4--ДИМЕТИЛАМІНО)БУТ-2-
ЕНОЇЛІПІПЕРАЗИН-2-КАРБОНІТРИЛУ (66)
М СсОМНо н о : І. св сі М сі
Ф Нонсі Ф І но, мА - ; ( 6 ; - 5 - й - - - в ФО,
СІ М сі М
М ДВ (в) Ге! ше В (Ф)
ОСЯХ, те см
Ши І, з Ф М ТЕАА а Ф М фі м ЕВМ М сі ме а сі М
Сполуку 66 одержували відповідно до загальних процедур способу А, як описано нижче. 4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбоксамід
Суміш 4,7-дихлор-6-(4-хлорфеніл)хіназоліну (769 мг, 2,48 ммоля), піперазин-2-карбоксаміду дигідрохлориду (498 мг, 2,48 ммоля), ОСІРЕА (3,2 г, 24,8 ммоля) і 1,4-діоксану (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили насиченим розчином МанНсо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали
Зо сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/дихлоретан - 1:20) з одержанням необхідного продукту (486 мг, 48,795 вихід). (Е)-4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)піперазин-2- карбоксамід
До суміші 4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)упіперазин-2-карбоксаміду (100 мг, 0,26 ммоля), ВОР (256,6 мг, 0,58 ммоля), (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (48 мг, 0,58 ммоля) у дихлорметані (10 мл) при КТ додавали ОІБА (108,6 мг, 0,78 ммоля). Суміш перемішували протягом 30 хв., екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/дихлоретан - 1:10) з одержанням необхідного продукту (50 мг, 3995 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 513,3 МАНІ». (Е)-4-(7-Хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)піперазин-2- карбонітрил
До розчину (Е)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфеніл)хіназолін-4-іл)-1-(4-(диметиламіно)бут-2-
еноїл)піперазин-2-карбоксаміду (50 мг, 0,10 ммоля) і ЕМ (0,05 мл, 0,40 ммоля) в ОСМ (10 мл) при 0 "С додавали ТЕАА (51 мг, 0,20 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при
КТ протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо», а потім екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим розчином МансСОз і сольовим розчином, висушували над Маг50О5 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 20:1) з одержанням необхідного продукту (14 мг, 2995 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) 6: 8,76 (5, 1Н), 8,08 (а, 9У - 16 Гц, 2Н), 7,61 (ад, 9 - 8, 24 Гц, 4Н), 6,78-6,72 (т, 2Н), 5,67 (в, 1Н), 4,62 (й, У - 14,4 Гу, 1Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 3,63 (й, У - 12,4 Гц, 1Н), 3,21 (5, 2Н), 3,03 (й, 9 - 106,4 Гц, 2Н), 2,26 (5, 1Н). Е5І-М5 маса/заряд: 495,4 |МАНІ..
Приклад 28
СИНТЕЗ 1-(4-(7--2-ФТОРФЕНІЛ)-6-ГІДРОКСИХІНАЗОЛІН-4-ІЛІУПІПЕРАЗИН-1-ІЛУПРОП-2-ЕН- 1-ОНУ
Е НкО» Ее маосн І ОМЕ-ОМА 6 зо КМпо; ро 5ОсІДеНзонН во НоБОг «о, «А ма «Хе Ве Мо, вВос дос ви
М -
І 97 І 97 | о | сі (С ) | СО С он о жо» ге ре; ох. МН ре, осі ре. Щ С Е - -то я - 28А - - А лю я у -- - - --- 5-6 А А МО ОС08МЗБЗЖШ- 3337
В мо; НОАс В мно Ве М Ве М БМ ЩІ Х МУ пасолРІ(РРНа)
Вос у» Ох» со си со 6 ї 1). Неї, меон | її вві ї оон, фі Ма вьм Фі й Ф СИ
Приклад 28 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
В. 1-Бром-2-фтор-4-метил-5-нітробензол
НМО:»з (9 мл) додавали в розчин 1-бром-2-фтор-4-метилбензолу (5,35 г, 28,30 ммоля) в
Не5О» (25 мл) при утримуванні її при -20 "С і одержану у результаті суміш перемішували при 0 С протягом 10 хв. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над
Маг5О» і концентрували іп масио з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (5,3 г, 8095 вихід). 1-Бром-2-метокси-4-метил-5-нітробензол
Ма (351 мг, 15,28 ммоля) додавали в СНзОН (20 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. До суміші додавали 1-бром-2-фтор-4-метил-5- нітробензол (3,25 г, 13,89 ммоля), а потім перемішували при 30 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли і залишок розчиняли в Н2О, екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали
Зо сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:50) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (3,0 г, 87,895 вихід). 4-Бром-5-метокси-2-нітробензальдегід
Суміш 1-бром-2-метокси-4-метил-5-нітробензолу (3,7 г, 15,04 ммоля) і ОМЕ-ОМА (5,41 г, 45,12 ммоля) в ЮМЕ (40 мл) перемішували при 140 С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио. Залишок розчиняли в ОМЕ (40 мл) і додавали в розчин МаЇОї4 (19,22 г, 90,24 ммоля) в ОМЕ (120 мл) і Н2гО (30 мл) при 06.
Одержану у результаті суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год., гасили за допомогою
НгО, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма25О5 і концентрували іп масо, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ацетат/петролейний етер - 1:20) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (1,52 г, 38,995 вихід). 4-Бром-5-метокси-2-нітробензойна кислота
Суміш 4-бром-5-метокси-2-нітробензойної кислоти (1,52 г, 5,84 ммоля) і КМпоОх (5,53 г, 35,04 ммоля) в СНзСМ (40 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили за допомогою НО, доводили рН до 3-4 за допомогою 1 н. НСІ, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О5 і концентрували іп масо з одержанням продукту у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (1,24 г, 77,495 вихід).
Метил-4-бром-5-метокси-2-нітробензоат
Суміш 4-бром-5-метокси-2-нітробензойної кислоти (1,24 г, 4,52 ммоля) і ЗОСІ» (5 мл) в
СНЗОН (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год., Потім розчинник видаляли і залишок розчиняли в Н2О, екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і концентрували з одержанням продукту у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (1,3 г, 9995 вихід).
Метил-2-аміно-4-бром-5-метоксибензоат
Суміш метил-4-бром-5-метокси-2-нітробензоату (1,3 г, 4,48 ммоля) і Ре (1,25 г, 22,4 ммоля) в оцтовій кислоті (10 мл) ї НгО (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і гасили її насиченим водним розчином Мансоз.
Суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз і сольовим розчином, висушували над Маг5О4 і концентрували іп масицо.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:4) з одержанням необхідного продукту (1,1 г, 9495 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 7-Бром-б-метоксихіназолін-4(1 Н)-он
Продукт одержували з метил-2-аміно-4-бром-5-метоксибензоату за 6 стадій з наступною процедурою, описаною в прикладі 2. Е5І-М5 маса/заряд: 393,8 |М х НІ. 1-(4-(7-(2-Фторфеніл)-6б-гідроксихіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
ВВіз (127 мг, 0,51 ммоля) додавали в розчин 1-(4-(7-(2-фторфеніл)-б-метоксихіназолін-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (20 мг, 0,051 ммоля) у дихлорметані (5 мл) при -787С і перемішували при 40 "С протягом 1 год. Потім його охолоджували до -78 "С, гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз, екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і сольовим розчином, висушували над Маг50О. і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням
Зо необхідного продукту (7 мг, 3695 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 10,44 (р5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,51-7,46 (т, ЗН), 7,33-7,29 (т, 1Н), 6,687 (аа, 9 - 10,4, 16,4 Гц, 1Н), 6,18 (да, У -2,0, 16,4 Гц, 1Н) 5,75 (да, У - 2,4, 104 Гу, 1Н), 3,82-3,68 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 379,3 |М я НІ".
Приклад 29
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)цинолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону і бе
Мовон Зн я в чия --е су,
ТС мувом, тн Су н ! ел о Її во ї
І з веуАюЬ Со м мамо» берег зоєь Бій с г : снІсн весна "нн я М. -- їоє ши ве ув к ко
Ко з ще І
Вес МН ( І Ше М -т, ї ши
Кеш ДИ шт Ї й ЩІ СТИ ве та Фо, пт сив Я М А АД 1. меОНІНСВ І ї г Що
ЇЧЕА, зізксан Ми щи ВЕ Мао І у пи ча чи СС пере івкеви м й т» що не-щ Ї як І.
Приклад 29 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
М. 5Б-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол
До розчину 5-метил-1Н-індазол-4-іл-4-боронової кислоти (300 мг, 1,7 ммоля) в ТНЕ (20 мл) додавали пінаколь (249 мг, 2,1 ммоля) і Мд5О» (614 мг, 5,1 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 45 "С протягом З год. Суміш фільтрували і прополіскували сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (330 мг, 7595 вихід). 1-(2-Аміно-4-бром-5-хлорфеніл)етанон
До перемішаного розчину ВсСіз (51 мл, 51 ммоля) у толуолі при 0 "С краплями додавали 3- бром-4-хлорбензоламін (10 г, 48,4 ммоля) в СНзСМ (90 мл) протягом 20 хв. До цієї суспензії трьома порціями додавали АЇСіз (7,1 г, 53,2 ммоля). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Суміш охолоджували до 0 "С, додавали НСІ (4М, 100 мл) і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ і екстрагували її етилацетатом. Органічний шар промивали 2 н. НСІ і сольовим розчином, висушували над Маг250О»54 і концентрували іп масцо.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 4:1) з одержанням необхідного продукту (1,6 г, 1195 вихід). 7-Бром-6б-хлорцинолін-4(1 Н)-он
До суміші концентрованого НСІ (20 мл) і 1-(2-аміно-4-бром-5-хлорфеніл)етанону (1,6 г, 6,44 ммоля) при 0 "С повільно додавали нітрит натрію (466 мг, 6,76 ммоля) у воді (1 мл) (протягом 30 хв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., а потім перемішували при 60 "С протягом 2 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і виливали її в воду. Тверду речовину збирали фільтруванням з одержанням необхідного продукту (1,4 г, 8495 вихід). 7-Бром-4,6-дихлорцинолін
Додавали тіонілхлорид (10 мл) і ОМЕ (З краплі) до 7-бром-б-хлорцинолін-4(1 Н)-ону (1,4 г, 5,4 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту (1,5 г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлорцинолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Суміш 7-бром-4,6-дихлорциноліну (1,5 г, 5,4 ммоля), трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,51 г, 8,1 ммоля), ОІЕА (2,1 г, 16,2 ммоля) і 1,4-діоксану (20 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її виливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О»х і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:11) з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 7895 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 429,05 МАНІ».
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)цинолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-(7-бром-б6-хлорцинолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (138 мг, 0,32 ммоля) і 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1іН-індазолу (250 мг, 0,97 ммоля) в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (2 мл) додавали РаА(РРз)4 (37 мг, 0,0325 ммоля) і Маг6бОз (136 мг, 1,28 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 20:1) з одержанням необхідного продукту (140 мг, 9195 вихід). 1-(4-(6-Хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)цинолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Суміш 4-(б-хлор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)уцинолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (140 мг, 0,29 ммоля) в НСІ/МеОнН (20 мл, 2,6М) перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували іп масцо і залишок розчиняли в ОСМ (5 мл) і ЕїзМ (88 мг, 0,87 ммоля). Суміш охолоджували до - 60 "С, повільно додавали акрилоїлхлорид (26 мг, 0,29 ммоля). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням необхідного продукту (12 мг, 1095 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 6: 13,18 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 8,34 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,39 (й, 9У - 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (ай, У -10,8, 16,4 Гц, 1Н), 6,20 (й, 9 - 16,4 Гц, 1), 5,77 (а, 9 - 10,4 Гц, 1Н), 3,91-3,88 (т, 4Н), 3,51 (т, 4Н), 2,20 (5, ЗН). ЕБІ-М5 маса/заряд: 433,1 (МАНІ.
Приклад 30
Синтез /1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-ону р вн п - мя г КЕ : Кон хоня. НОВ ВО -к кк (в її дв ЗА НнУМх
Ї оЗьаиам 1 гучне що 7 Ве | в « їз - К ЕЕ: І Ї пд іній с мя У Се Я - дих. КУ х ій пет УМ те
І всз о 000 ан вм, НОйх збе мм ВНУ Ма а: ІНШ ки А «М ши чн и уже Її ре ІРЖА дісвуав КИ жк ! я «Ме вюнь шк І ЩІ
Її Я -- с Ї ши т шах. У ї ва шо Тату ту новеньон екол А нн І
Рвежіенкяь А. вщк пиши и Кй ті зі за Беж ве п ее Ц Ж Ї Шо зм (с м - І. Я. 1 а Е й і. т зд, мом ве
Приклад 30 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу о.
З3-Бром-2-фторбензоламін
До суміші 1-бром-2-фтор-З-нітробензолу (13,75 г, 62,76 ммоля), НОАс (26,36 г, 439 ммоля),
ЕН (150 мл) і НО (60 мл) при кімнатній температурі порціями додавали залізний порошок (9,14 г, 163 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., а потім нейтралізували за допомогою розчину Маон (5М). Потім суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:1) з одержанням необхідного продукту (7,77 г, 65905 вихід) у вигляді масла коричневого кольору.
М-(3-Бром-2-фторфеніл)-2-(гідроксіїміно)дацетамід
Суміш 2,2,2-трихлоретан-1,1-діола (8,09 г, 49,33 ммоля) і Маг5Ох (53 г, 370 моль) розчиняли у воді і нагрівали до 35 "С. Додавали 3-бром-2-фторбензоламін (7,77 г, 41,11 ммоля) у воді з наступним додаванням 3595 водного розчину НСІ (4,6 мл) і гідроксиламіну гідрохлориду (9,08 г, 131,6 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год. з утворенням осаду жовтого кольору. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину збирали фільтруванням, прополіскували водою і висушували у повітрі з одержанням необхідного продукту (6,5 г, 6195 вихід). 6-Бром-7-фторіндолін-2,3-діон
До концентрованої сірчаної кислоти (20 мл) додавали М-(3-бром-2-фторфеніл)-2- (гідроксіїміно)дацетамід (1,82 г, 7,03 ммоля) при 60 "С. Температуру підвищували до 90 С і підтримували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у лід. Осад жовтого кольору збирали фільтруванням і висушували з одержанням необхідного продукту (1,41 г, 8295 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 11,75 (5, 1Н), 7,39 (ад, у -5,7, 7,9 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9 - 8,2 Гц, 1Н). 2-Аміно-4-бром-3-фторбензойна кислота
До розчину 6-бром-7-фторіндолін-2,З-діону (1,41 г, 5,80 ммоля) в 2 н. Маон (15 мл)
Зо додавали розчин НгО» (3095, З мл) при 0 "С і одержану у результаті суміш перемішували при 0 С протягом 30 хв. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 год. суміш виливали в льодяну воду і розчин підкислювали конц. розчином НСіІ. Осад збирали фільтруванням і висушували у повітрі з одержанням необхідного продукту (1,2 г, 8995 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 2-Аміно-4-бром-5-хлор-3-фторбензойна кислота
До розчину 2-аміно-4-бром-3-фторбензойної кислоти (234 мг, 1,00 ммоля) в ОМЕ (10 мл) додавали МОЗ (134 мг, 1 ммоля) при кімнатній температурі і одержану у результаті суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год. Суміш виливали в льодяну воду. Осад збирали фільтруванням, прополіскували водою і висушували з одержанням необхідного продукту (209 мг, 7895 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 269,8 |М «я НІГ. 7-Бром-6б-хлор-8-фторхіназолін-4(ЗН)-он
До розчину 2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фторбензойної кислоти (1,07 г, 3,98 ммоля) в ЕЮН (15 мл) додавали формамідину ацетат (4,92 г, 47,76 ммоля) при кімнатній температурі і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, а потім її концентрували іп масо. Залишок розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/"метанол - от 10011 до 50:71) з одержанням необхідного продукту (600 мг, 5595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 278,9 (М ях НІ". 7-Бром-4,6-дихлор-8-фторхіназолін
Суміш 7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4(ЗН)-ону (600 мг, 2,16 ммоля), ОСІ» (30 мл) і ОМЕ (3 краплі) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, а потім її концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (639 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхіназоліну (639 мг, 2,16 ммоля) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (1,21 г, 6,48 ммоля) і БІРЕА (1,39 г, 1,8 ммоля) при кімнатній температурі. Одержану у результаті суміш перемішували при 50 "С протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і концентрували її іп масио.
Залишок розділяли між етилацетатом і насиченим розчином МансСоОз. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О.4 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 100:1) з одержанням необхідного продукту (950 мг, 9895 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 446,1 |М «х- НІ".
Трет-бутил-4-(6б-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (45 мг, 0,1 ммоля), 2-фтор-6-метоксифенілборонової кислоти (85 мг, 0,5 ммоля), РЯ(РРз)4 (6 мг, 0,05 ммоля) і МагбОз (53 мг, 0,5 ммоля) в 1,4-діоксані/нгоО (8 мл/2 мл) перемішували при 85 С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і концентрували її іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 100:1) з одержанням необхідного продукту
Зо (46 мг, 9295 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 491,2 |М Ж
НЕ. 1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Суміш трет-бутил-4-(б-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (136 мг, 0,277 ммоля) і НСІ в Меон (6 мл, 2,8М) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту (118 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Акрилоїлхлорид (30 мг, 0,33 ммоля) додавали до суміші одержаного вище неочищеного 6- хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-4-(піперазин-1-іл)хіназоліну (118 мг, 0,277 ммоля) в
ЕїзМ (140 мг, 1,38 ммоля) і дихлорметані (15 мл) при 0 "С. Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Суміш гасили насиченим розчином Мансо», а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансаоз і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 80:1) з одержанням необхідного продукту (61 мг, 4995 вихід) у вигляді твердої речовини. 1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
До розчину 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону (61 мг, 0,137 ммоля) у дихлорметані (10 мл) при -78 "С в атмосфері азоту додавали ВВгз (343 мг, 1,37 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш гасили насиченим розчином МансСоОз при -30 "С, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ! С з одержанням необхідного продукту (45 мг, 7695 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О-аб) 0: 10,30 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,34-7,40 (т, 1Н), 6,80-6,87 (т, ЗН), 6,16-6,20 (т, 1Н), 5,73-5,76 (т, 1Н), 3,77-3,93 (т, 8Н). Е5БІ-М5 маса/заряд: 431,1 ІМ «ж НІ".
Приклад 31
Синтез 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хінолін-3- карбонітрилу яв. нні ї Як Ф я о : нев ша во Шк ен не и чн пек ше ве КО ее НИ вер ут ши 0 аворвявям Ж
К ї ій вод Е вепошиленнюм т
Ва Зок
М с и и менно ши мав, в», вів ВНІС зриви нн --деетт т
ТЕЛ, ВМО ветняя веневнич и яю ре ве авта ох | «Як Фет» бує б рень ОВ онєнюв у сне ре ї нн КУЩ р: Х ТРА: ТК Кб. утри йМ
Коднеи КЕ ен ее Ве: м З БЕ гне и Я сОЕД : о сяк ї лі Хо зе
Приклад 31 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
Р.
З3-Бром-4-хлор-2-фторбензоламін
До розчину 3-бром-2-фторбензоламіну (1,9 г, 10 ммоль) в ЮОМЕ (10 мл) при кімнатній температурі додавали МСО5 (1,4 г, 10,5 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 30:11) з одержанням необхідного продукту (1,15 г, 5195 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 225,9 |М «х- НІ".
Дієетил-2-((3-бром-4-хлор-2-фторфеніламіно)метилен)малонат
Суміш 3-бром-4-хлор-2-фторбензоламіну (2,3 Г, 10,2 ммоля) і дієтил-2- (етоксиметилен)малонату (2,42 г, 11,22 ммоля) перемішували при 120 "С протягом З год.
Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, а потім додавали петролейний етер. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Осад збирали фільтруванням і висушували з одержанням необхідного продукту (2,76 г, 68,795 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5І-М5 маса/заряд: 395,9 ІМ «ж НІ".
Етил-7-бром-6-хлор-8-фтор-4-гідроксихінолін-3-карбоксилат
Дієетил-2-((3-бром-4-хлор-2-фторфеніламіно)метилен)малонат (2,76 г, 6,99 ммоля) суспендували в РпгО (20 мл). Суміш перемішували при 250 "С протягом 2 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, а потім додавали 100 мл петролейного етеру.
Тверду речовину білого кольору збирали фільтруванням і прополіскували петролейним етером (100 мл) з одержанням необхідного продукту (1,85 г, 7695 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5І-
М5 маса/заряд: 349,9 |М « НІ".
Етил-7-бром-4,6б-дихлор-8-фторхінолін-3-карбоксилат
Суміш етил-7-бром-6-хлор-8-фтор-4-гідроксихінолін-3-карбоксилату (1,85 г, 5,31 ммоля) і
РОСІз (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 4 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і концентрували її іп масио з одержанням
Зо неочищеного продукту (1,41 г).
Етил-4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-7-бром-6б-хлор-8-фторхінолін-3-карбоксилат
Суміш етил-7-бром-4,6-дихлор-8-фторхінолін-З-карбоксилату (1,41 г, 3,84 ммоля), трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,43 г, 7,68 ммоля), ЕВМ (1,55 г, 15,36 ммоля) і ОМ5О (20 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і виливали її в льодяну воду. Суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 3:11) з одержанням необхідного продукту (1,96 г, 9895 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 518,1 |М «х- НІ". 4-(4-(Трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-7-бром-б-хлор-8-фторхінолін-3-карбонова кислота
До розчину етил-4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-7-бром-б-хлор-8-фторхінолін-3- карбоксилату (517 мг, 1 ммоля) в ЕЮН/Н2О (16 мл/8 мл) додавали ГІОН-НгО (126 мг, З ммоля).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. і виливали в льодяну воду.
Суміш підкислювали за допомогою 1 н. розчину НСІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О:4 і концентрували іп масцио з одержанням необхідного продукту (489 мг, 10095 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 489,1 ІМ - НГ".
Трет-бутил-4-(7-бром-3-карбамоїл-б-хлор-8-фторхінолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
До суміші 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-7-бром-б-хлор-8-фторхінолін-3- карбонової кислоти (290 мг, 0,59 ммоля), НОВІ (121 мг, 0,89 ммоля), МНАСІ (63 мг, 1,18 ммоля),
ПІРЕА (306 мг, 2,37 ммоля) в ОМЕ (16 мл) при кімнатній температурі додавали ВОР (393 мг, 0,89 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 15:1) з одержанням необхідного продукту (160 мг, 5595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 533,2 |М -- НІ".
Трет-бутил-4-(3-карбамоїл-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хінолін-4-іл)упіперазин- 1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-3-карбамоїл-6-хлор-8-фторхінолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (100 мг, 0,21 ммоля), 2-фтор-6-метоксифенілборонової кислоти (174 мг, 1,025 ммоля), РА(РРз)4 (12 мг, 0,01 ммоля) і МагСбОз (109 мг, 1,02 ммоля) в 1,4-діоксані/Н2го (12 мл/З3 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і концентрували її іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС з одержанням необхідного продукту (71 мг, 6595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хінолін-3-карбоксамід
Суміш трет-бутил-4-(3-карбамоїл-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хінолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату (71 мг, 0,13 ммоля) і НСІ в Мен (8 мл, 2,8М) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням неочищеного б-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6б-метоксифеніл)-4-(піперазин-1-іл)хінолін-3-карбоксаміду
Зо гідрохлориду.
Одержану вище неочищену сполуку розчиняли в ЕїзіМ (40 мг, 0,40 ммоля) і дихлорметані (15 мл) і охолоджували до 0 "С, до суміші додавали акрилоїлхлорид (14 мг, 0,16 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином МаНсоз і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С з одержанням необхідного продукту (62 мг, 9595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 487,2 ІМ х- НІ. 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хінолін-3-карбоксамід
До розчину 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)хінолін-3- карбоксаміду (62 мг, 0,13 ммоля) у дихлорметані (10 мл) при -78 "С в атмосфері азоту додавали
ВВіз (317 мг, 1,27 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили насиченим МансСоз при -30 "С, і водний розчин екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг505 і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (60 мг, 10090 вихід). 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хінолін-3-карбонітрил
У суміш 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хінолін-3- карбоксаміду, ТЕА (64 мг, 0,635 ммоля) у дихлорметані (10 мл) при 0 "С додавали ТЕАА (80 мг, 0,38 ммоля). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., а потім виливали в насичений розчин МансСоОз. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС з одержанням необхідного продукту (15 мг, 2695 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 10,33 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,08 (й, у - 0,4, 1Н), 7,35-7,41 (т, 1Н), 6,81-6,94 (т, ЗН), 6,17-6,22 (т, 1Н), 5,74-5,77 (т, 1Н), 3,85-3,89 (т,
АН), 3,73 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 455,2 |М я НІ.
Приклад 32
Синтез 1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-ону с вс о ох
Вас т 7 ай йй й
М М, НМ АА,ВІОНІ» М.
С | ЩІ Сх ЩІ зни 1. ТЕАЮЄМ (50953 М" ій оф нн нн в ЦО ЦІ -- - 4 и б люк
Ї Т 7 2. 2 ТЯ К. Тетракіс ку ВІЙ Я й ве вай се ще вс" ї м й ее м ши еЕ І Е ще Ей
Приклад 32 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу о. 1-(4-(7-Бром-6б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)іпіперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,67 ммоля) розчиняли в ТЕА і ОСМ (5095 ТЕА, 5 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш концентрували іп масцо. Залишок розчиняли в
ОСМ і промивали насич. розчином Мансо»з. Органічний шар сушили над Мд5оО», фільтрували і концентрували іп масио. Залишок розчиняли в ОСМ при 0 "С, додавали ІРггМЕЇ (262 мг, 2 ммоля) з наступним додаванням акрилоїлхлориду (122 мг, 1,35 ммоля). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Суміш концентрували іп масицо і залишок очищали за допомогою Ізоїега
Опе (Меон/рсСМм - 0-395) з одержанням необхідного продукту (250 мг, 9395 вихід). 1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Суміш 1-(4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (30 мг, 0,075 ммоля), (5-метил-1Н-індазол-4-іл)/боронової кислоти (20 мг, 0,113 ммоля) і тетракісу (43 мг, 0,038 ммоля) у допоміжному розчиннику, 1,4-діоксані (З мл) і 1 М МагСОз (0,5 мл), нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120 "С протягом 15 хв. Суміш розділяли між ОСМ і водою.
Органічний шар висушували над Маг25О04 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою Ізоїеаг Опе (МЕОН/ЮСМ - 0-1095) з подальшим здійсненням препаративної ТІ С (МеонН/ОСмМ - 1095) з одержанням необхідного продукту (9 мг, 26,695 вихід). "Н ЯМР (500 МГц,
СОС») 6: 8,86 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,54 (й, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9 - 8,5
Гц, 1Н), 6,62 (да, У - 10,5, 17 Гц, 1Н), 6,40 (ад, у - 1,5, 17 Гц, 1Н), 5,80 (аа, 9 - 1,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,78-4,02 (т, 8Н), 2,25 (з, ЗН). Е5БІ-М5 маса/заряд: 451,1 МАНІ".
Приклад 33
Синтез 1-(4-(7-(2-фторфеніл)-6-«трифторметил)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону їх о 2 а о ек А. й ьо» ЗО, цк ще ще Їм дитящм А - ВЕОСРЮОМе в сю я шко ря ЕНН ЩЕ нн. ЗЕ ОН. р жк а ВЕ ТУ СивМм ше кдЕ а с Дно над в зедняют РУ че Же оно ве слон вн нами Ка. ву ще зас; зізверятням ОС СН ТНЕНО ср, зі зварена ши зЕзвзратннм холатильних ще т халодиленку н КеЗАКСС В ВІ КІ ьо ши йее окр
Я Пише й 3 І шо опос-м МК С А І Я. рон ( і їх ква ще
БУ ие - у он про пееонно т
Ї 4 й; нина: я рати чари чт «ен ЗБ--« юю М г ме ати па ана ае т со, спи ер
І а (Я ие ев
Приклад 33 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
В.
Ко) Метил-2-аміно-4-хлор-5-йодбензоат
До суміші І» (6,8 г, 27,0 ммоля) і Ад250О (8,4 г, 27,0 ммоля) в ЕН (250 мл) додавали метил- 2-аміно-4-хлорбензоат (5,0 г, 27,0 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 45 хв. Тверду речовину відфільтровували і промивали дихлорметаном і фільтрат концентрували іп масо. Залишок екстрагували дихлорметаном і промивали сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О4 і концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту (6,4 г, 7695 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 311,9 (М «х- НІ".
Метил-2-ацетамідо-4-хлор-5-йодбензоат
У суміш метил-2-аміно-4-хлор-5-йодбензоату (8,4 г, 0,027 моля), піридину (6,4 г, 0,081 моля) у дихлорметані (250 мл) при 0"С додавали ацетилхлорид (2,5 г, 0,032 моля). Суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Реакційну суміш промивали сольовим розчином.
Органічний шар висушували над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:5) з одержанням необхідного продукту (7,6 г, 8095 вихід). ЕБІ-
М5 маса/заряд: 353,9 |М « НІ".
Метил-2-аміно-4-хлор-5-«трифторметил)бензоат
До перемішаного розчину метил-2-ацетамідо-4-хлор-5-йодбензоату (2,5 г, 7,08 ммоля) і метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетату (2,72 г, 142 ммоля) в ММР (30 мл) при КТ додавали Си! (0,4 г, 2,12 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 80" протягом 16 год. Суміш гасили водою і розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:55 з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 9095 вихід) у вигляді масла світло-жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 296,4 МАНІ".
Метил-2-аміно-4-хлор-5-«трифторметил)бензоат
Суміш метил-2-аміно-4-хлор-5-(трифторметил)бензоату (800 мг, 2,71 ммоля) в НСиМеон (2,85 моля/л, 10 мл) перемішували при 80 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Зо 2-Аміно-4-хлор-5-(трифторметил)бензойна кислота
До суміші метил-2-аміно-4-хлор-5-(трифторметил)бензоату (600 мг, 2,55 ммоля) в ТНЕ (10 мл) і воді (2,5 мл) при КТ додавали ГІОН-НгО (408 мг, 10,21 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 80 С протягом 3 год. Суміш розводили за допомогою Нео, підкислювали за допомогою НСІ для доведення рН до 4, а потім екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4 і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (500 мг, 8295 вихід) у вигляді твердої речовини. 7-Хлор-6-(трифторметил)хіназолін-4-ол
Суміш 2-аміно-4-хлор-5-(трифторметилубензойної кислоти (500 мг, 2,09 ммоля) і формамідину ацетату (430 мг, 4,18 ммоля) в 2-етоксіетанолі (15 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Суміш концентрували іп масцо і екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О4 і концентрували з одержанням необхідного продукту (500 мг, 9695 вихід), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 маса/заряд: 249,3 МАНІ". 4,7-Дихлор-6-(трифторметил)хіназолін
До суспензії 7-хлор-6-«(трифторметил)хіназолін-4-олу (500 мг, 0,016 моль) в 5ОСІ» (20 мл) додавали ЮОМЕ (одна крапля) і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом З год. Суміш концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(трифторметил)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину 4,7-дихлор-6б-(трифторметил)хіназоліну (500 мг, 1,88 ммоля) і ЕМ (3,33 г, 33 ммоля) у дихлорметані (20 мл) при КТ додавали трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (3,07 г, 16,5 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш промивали насиченим розчином МНАСІ і сольовим розчином, висушували над Маг5054 і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (650 мг, 8395 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 417,0 (МАНІ».
Трет-бутил-4-(6-«трифторметил)-7-(2-фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш 4-(7-хлор-6-(трифторметил)хіназолін-4-ілупіперазин-і-карбоксилату (200 мг, 0,48 ммоля), 2-фторфенілборонової кислоти (132,6 мг, 0,96 ммоля), Расіх(аррі) (35 мг, 0,048 ммоля), бо МагСоО: (254 мг, 2,4 ммоля) у діоксані (20 мл) і воді (2 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (100 мг, 4495 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1-(4-(6-"Трифторметил)-7-(2-фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(6-«трифторметил)-7-(2- фторфеніл)хіназолін-4-іл/піперазин-1-карбоксилату відповідно до процедури, описаної на стадіях 5 і 6 у прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 9,74 (в, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,58-7,53 (т, 1Н), 7,44-7,32 (т, ЗН), 6,87-6,80 (аа, у - 11,0, 16,4 Гу, 1Н), 6,21 (аа, У 52,4, 16,8 Гц, 1Н), 5,77 (89, У - 2,1, 10,0 Гу, 1Н), 4,06-4,00 (т, 4Н), 3,05-3,77 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 431,2
ІМ-АНІ..
Приклад 34
Синтез 1-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-7-хлор-6-(2,4-дифторфеніл)хіноксалін-2(1Н)-ону діоксан їі
ВЖ-ї девоє -- кдд
Яокжжий чи ри с як М-воє іл
Фсить м: Сет м. ой - - ної - Я т
ЩО ин ве веж вем ве ї- іібфенантролів ве су С. ди ВНІ. ще Ше 1,10 феклантролін сно ре Що «СХ, Й не й НИ ве й аз симво, їх ві п Я Ж плат І їх ЯЇ в діокоан МІЙ Я й вій ре М кот вони че
Приклад 34 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
З.
Трет-бутил-4-(2-хлорацетамідо)піперидин-1-карбоксилат
До суміші трет-бутил-4-амінопіперидин-1-карбоксилату (5 г, 25 ммоль), ЕЇВМ (4,5 мл, 32,3 ммоля) у дихлорметані (50 мл) при 0 "С краплями додавали 2-хлорацетилхлорид (3,4 г, 30 ммоль). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до КТ і її перемішування продовжували до завершення перетворення. Реакційну суміш промивали водним розчином Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним Маг5О54, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (20-5095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (4 г, 57,895 вихід). 5Б-Бром-4-хлор-2-йодбензоламін
У суміш 3-бром-4-хлорбензоламіну (15 г, 72,6 ммоля) в НОАс (100 мл) додавали МІ (19,6 г, 87,1 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 6 год. Суміш гасили
Зо водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5956 петролейний етер/етилацетат) з одержанням необхідного продукту (5,2 г, 21,695 вихід).
М-(5-Бром-4-хлор-2-йодфеніл)метансульфонамід
Суміш 5-бром-4-хлор-2-йодбензоламіну (5,2 г, 15,6 ммоля), ЕМ (4,7 г, 46,8 ммоля) у дихлорметані (60 мл) при 0 "С краплями додавали метансульфонілхлорид (2,2 г, 18,8 ммоля).
Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 10 год. Суміш гасили водою і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (1095 петролейний етер/етилацетат) з одержанням необхідного продукту (5 г, 78,19о вихід).
Трет-бутил-4-(2-(М-(5-бром-4-хлор-2-йодфеніл)уметилсульфонамідо)ацетамідо)піперидин- 1- карбоксилат
Суміш 5-бром-4-хлор-2-йод-М-метансульфонілбензоламіну (1,6 г, 3,9 ммоля), трет-бутил-4- (2-хлорацетамідо)піперидин-1-карбоксилату (1,08 г, 3,9 ммоля), Си! (74 мг, 0,39 ммоля), 1,10- фенантроліну (141 мг, 0,78 ммоля), КгСОз (1,1 г, 7,58 ммоля) у діоксані (20 мл) перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 12 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили водою, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (3095 петролейний етер/етилацетат) з одержанням необхідного продукту (1,5 г, 5995 вихід).
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-оксохіноксалін-1(2Н)-іл)піперидин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(2-(М-(5-бром-4-хлор-2- йодфеніл)метилсульфонамідо)ацетамідо)піперидин-1-карбоксилату (1,5 г, 2,31 ммоля), Си! (44 мг, 0,231 ммоля), 1,10-фенантроліну (83 мг, 0,462 ммоля), С52СОз (1,9 г, 5,78 ммоля) в діоксані (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 12 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили водою і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4 і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (3090 петролейний етер/етилацетат) з одержанням необхідного продукту (55 мг, 5,495 вихід). 1-(1-Акрилоїлпіперидин-4-іл)-7-хлор-6-(2,4-дифторфеніл)хіноксалін-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-оксохіноксалін- 1(2Н)-іл)/піперидин-1-карбоксилату за три стадії з наступною процедурою, описаною в прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б: 8,24 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,05- 6,95 (т, 2Н), 6,71-6,64 (т, 1Н), 6,38 (ай, 7 - 2, 16,8 Гу, 1Н), 5,74 (да, 9 -2,0, 10,8 Гу, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 2,84 (т, ЗН), 1,89 (т, 2Н), 1,66 (т, 1Н) Е5І-М5 маса/заряд: 430,3 |М.--1|х.
Приклад 35
Синтез 1-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлорхіназолін-7-іл)-5-хлорпіридин-2(1Н)-ону й ві -, г жк ін : ХГ ТО ввае-юі нн
Бостон М НН АС всей НВ Ша: вк НН в й
ТАЖ "зворотним но; св теж зі аводкетянх в ЕК, зем
Щ ЕЛЕН Н яке І ил. ака ще щ І В си м, ОК я я вели та КОМ нету А. Тк ока: АХ перо одн-- 7 ОД ри чи її А ення ШИ 4 Ві ї «М ав СЕ си я ще ннаа етеру і о иа
А гр с ІФ нер е наван зе чн си ї я ОО дич 4 Мі 4 ши її ї ва вет
Коо)
Приклад 35 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу т. б-Фторхіназолін-4(1 Н)-он
Суміш 2-аміно-5-фторбензойної кислоти (8,0 г, 51,6 ммоля) і формамідину ацетату (10,6 г, 103 ммоля) в ЕЮН (150 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Суміш концентрували іп масцо і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (7,8 г, 9295 вихід), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. б6-Фтор-7-нітрохіназолін-А(1 Н)-он б6-Фторхіназолін-4(1Н)-он (4,3 г, 26,2 ммоля) додавали до суміші концентрованої Не5Ох (10 мл) і димлячої НМОз (5 мл) при 0 "С. Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год., а потім перемішували при 110 "С протягом 2 год. Суміш охолоджувалидо КІ і виливали в льодяну воду. Осад збирали фільтруванням і висушували з одержанням необхідного продукту (2,3 г, 42,695 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 210,3 (МАНІ. 4-Хлор-7-фтор-6-нітрохіназолін
Суспензію б-фтор-7-нітрохіназолін-4(1Н)-ону (2,3 г, 0,011 моля) в 5ОСІ» (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масо з одержанням неочищеного продукту (2,5 г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-(7-фтор-6-нітрохіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину 4-хлор-7-фтор-б-нітрохіназоліну (2,5 г, 11,0 ммоля) у дихлорметані (50 мл) і ЄїзМ (3,33 г, 33 ммоля) при КТ додавали трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (3,07 г, 16,5 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш промивали насиченим розчином МНАСІ і сольовим розчином, висушували над Маг5054 і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (1,8 г, 4495 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 378,0 МАНІ".
Трет-бутил-4-(7-(5-хлор-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-6-нітрохіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилат
До розчину 5-хлорпіридин-2-олу (213 мг, 1,39 ммоля) в ОМЕ (5 мл) при КТ додавали Ман (55,6 мг, 1,39 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували протягом 30 хв. До даної суміші додавали трет-бутил-4-(7-фтор-б-нітрохіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (350 мг, 0,928 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 50 "С протягом 1,5 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (595 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (400 мг, 8895 вихід) у вигляді
Зо твердої речовини жовтого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 487,2 |МЕАНІ..
Трет-бутил-4-(6-аміно-7-(5-хлор-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)хіназолін-4-іл)/піперазин- 1- карбоксилат
Суміш //4-(7-(5-хлор-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-6-нітрохіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (400 мг, 0,818 ммоля), хлориду амонію (520 мг, 9,82 ммоля), порошку 2п (265,8 мг, 4,09 ммоля) в
ЕН (20 мл) і воді (4 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Суміш концентрували іп масцо і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали МанНсоз і сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (3095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (300 мг, 80,495 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 457,2 |МАНЕГ.
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(5-хлор-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)хіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилат
До суміші трет-бутил-нітриту (135,5 мг, 1,32 ммоля) і хлориду міді (280 мг, 1,65 ммоля) в
СНаСМ (10 мл) додавали трет-бутил-4-(б-аміно-7-(5-хлор-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,658 ммоля) в СНзіСМ (5 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (50905 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (110 мг, 3895 вихід). 1-(4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлорхіназолін-7-іл)-5-хлорпіридин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(б-хлор-7-(5-хлор-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)хіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату відповідно до процедури, описаної на стадіях 5 і 6 у прикладі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6: 8,71 (в, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 6,87-6,80 (аа, У - 12,0, 12,0 Гу, 1Н), 6,46 (аа, 9 -8,0, 1Н), 6,20 (а, У - 2,6, 16,8
Гц, 1Н), 5,76 (аа, У - 2,2, 10,0 Гу, 1Н), 3,91-3,77 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 430,4 (МАНІ.
Приклад 36
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(2-(тіазол-2-ілуфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону толуол в Во й й ко вк: - ТЯ я ее ще (7 щи Ся що со кн с ШИ ЦІ Ї 8-Я сеитльо ен . , с а ру АД жене вит РОЕРаз сну ша РЩЕРН:Іх С й й з й ре: ТЯ толувд ша яЕ «і т а ДЕ С о я-
Приклад 36 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу у.
Трет-бутил-4-(7-«трибутилстаніл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-6б-хлорхіназолін-4-ілупіперазин-і-карбоксилату (1,5 г, 3,51 ммоля), 1,1,1,2,2,2-гексабутилдистанану (2,6 г, 4,56 ммоля), РЯ(РРз)4« (203 мг, 0,18 ммоля) у толуолі (40 мл) перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили водою і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4 і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (4090 петролейний етер/етилацетат) з одержанням необхідного продукту (542 мг, 2495 вихід).
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(2-(тіазол-2-ілуфеніл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-(трибутилстаніл)-6-хлорхіназолін-4-іл/упіперазин-1-карбоксилату (150 мг, 0,24 ммоля), 2-(2-бромфеніл)тіазолу (68 мг, 0,28 ммоля), РЯА(РРз)4 (28 мг, 0,024 ммоля), С5Е (73 мг, 0,48 ммоля) і Си! (9 мг, 0,048 ммоля) в ОМЕ (10 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, її гасили водою, екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 25:1) з одержанням необхідного продукту (38 мг, 31,195 вихід). 1-(4-(6-Хлор-7-(2-(тіазол-2-ілуфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Суміш 4-(б-хлор-7-(2-(тіазол-2-ілуфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (38 мг, 0,075 ммоля) в НСІ/Меон (2,86 М, 5 мл) перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли у дихлорметані (5 мл) при КТ, додавали акрилоїлхлорид (8 мг, 0,090 ммоля) і ЕвМ (23 мг, 0,225 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розділяли між дихлорметаном і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма5о», фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 20:11) з одержанням необхідного продукту (8 мг, 2395 вихід, 2 стадії). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5: 8,69 (5, 1Н), 8,15:(а4,9 2,4
Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,76 (й,9У - 3,2 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, ЗН), 7,43-7,41 (т, 1Н), 6,87-6,81 (т, 1Н), 6,18 (ад, У - 2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,75 (да, У - 2,0, 10,0 Гу, 1Н), 3,92-3,78 (т, 8Н).
Е5І-М5 маса/заряд: 462,3 (Ма-1-.
Приклад 37
Синтез 1-(4-(6,8-дихлор-7-(2-фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону он
М. Ж сьс- о «КК, -Мвв, «КА, У «Ко, Ян «КД --ят и «Ко
І Мн; сСисі, сі Сі Ма;50,, МН.ОН.НСЇї, НО сі о о нов он Мн; он
Н.О, ов; маон то во но? снсооН вого,
Ве М НО; Ве Мн; Ве мно Ве С сі сі сі сі о. й: в ос в он не У сі 05 С су Са М осі сі с м сі їм вс! кю 1 Нспмеон в Б вого. - оо РА(РРНз)4! Ма?СОз (З що о ЕМ Ф фі м ді ОІРЕА й фі сі 2 аа ій СІ
Приклад 37 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
М. 2-Бром-6-нітроанілін
Суміш 1-бром-2-фтор-З-нітробензолу (6,0 г, 27,27 ммоля) і МНз в СНзОН (7 М, 20 мл) перемішували у запаяній трубці при 100 "С протягом 16 год. Розчинник видаляли і залишок розчиняли в НгО, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:100) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (5,4 г, 91,395 вихід). 1-Бром-2-хлор-3-нітробензол
Суміш 2-бром-6-нітроаніліну (3,0 г, 13,84 ммоля), трет-бутилнітриту (2,85 г, 27,68 ммоля) і бисі» (3,7 г, 27,68 ммоля) в СНзСМ (60 мл) перемішували при 60 "С в атмосфері аргону протягом 1 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили за допомогою НО і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:100) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (2,7 г, 82,795 вихід).
З-Бром-2-хлоранілін
Суміш 1-бром-2-хлор-3-нітробензолу (2,7 г, 11,44 ммоля) і ЗпСі» (12,97 г, 57,20 ммоля) в
СНІСНнеОН (60 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили за допомогою Н2гО і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:50) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (1,3 г, 55,295 вихід). 1-(4-(6,8-Дихлор-7-(2-фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3-бром-2-хлораніліну відповідно до процедури, описаної у прикладі 30. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 8,76 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,61-7,57 (т, 1Н), 7,45-7,40 (т, ЗН), 6,83 (9, У - 10,4, 16,8, 1Н), 6,18 (ад, 9 - 2,4, 16,8, 1Н), 5,75 (9, у) - 2,4, 10,4, 1Н), 3,93-3,76 (т, 8Н). Е5І-М5 маса/заряд: 430,1 ІМ «ж НІ".
Приклад 38
Синтез 1-(4-(8-фтор-7-(2-фторфеніл)-6-(трифторметил)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-ону б ен ск «-І- з В щ-- й Ж, Її с М. ще ке Кк нак Х но хм чен Ж М ою Гея ер зенюонниннию 1 пли и по с р е о 2 т ня Ба. Ї весни
ІАЕ пре -Хд ше се и МЕС у зр -Щ ж | А а ок ток ще рн нірвани СМ «Хань саме що Кй «Нндг нм Я ї ЗНАЄ ее й -- С Сян й о ті НЯ о М-вос й в
Ук А о НМА ,МНушнНан о в о Ж МК Буд. жи али Ед и А й ск - Кк АТ і сах т Ї з, ек --- х ххх ж вит о Ол ЗНА Ок
Її Гн» Наттчи «ру затванльжекояя «Ам їнвА ас «ре ле до, є пря
Й що Есе кре й и
ЖЕК, «Тьн --я-ж 60 бух «Мр де ля щ І ща щі оч М «я щи к г С
Приклад 38 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
МУ. 2-Аміно-4-хлор-3-фторбензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували з З3-хлор-2-фторбензоламіну відповідно до процедури, описаної у прикладі 30.
Метил-2-аміно-4-хлор-3-фторбензоат
До розчину 2-аміно-4-хлор-3-фторбензойної кислоти (7,0 г, 35,0 ммоля) в Меон (100 мл) при 0 С краплями додавали тіонілхлорид (8,37 г, 70 ммоля). Суміш нагрівали і перемішували при
КТ протягом 30 хв., а потім перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Суміш концентрували іп масио. Залишок екстрагували дихлорметаном і промивали сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50» і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (1095 етилацетат/петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (4,0 г, 5695 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1-(4-(8-Фтор-6-«трифторметил)-7-(2-фторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил-2-аміно-4-хлор-3-фторбензоату відповідно до процедури, описаної у прикладі 32. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 8,78 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,49-7,37 (т, ЗН), 6,87-6,80 (ай, У - 11,0, 16,4 Гу, 1Н), 6,21-6,16 (аа, У - 2,4, 16,8 Гу, 1Н), 5,77-5,73 (да, у - 2,1, 10,0 Гц, 1Н), 4,06-4,00 (т, 4Н), 3,85-3,72 (т, 4Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 449,2 |М-АНЕ.
Приклад 39
Синтез /1-(4-(7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-6-(трифторметил)цинолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп- 2-ен-1-ону
ОІЕА, діоксан ц Ї. гі 2 шо о Ш а з м ї отр ще Її. - ї ЯК с де й деОМНивОх не М ножа й сти
Пк шт | ї Кий че лет од й Ж ЗЕЗВЕДОТЕНЕ М кезк. м й Щи жк ооо, ми ов яю, чеНиНЕ КИМ й хелюзнльни СО МО» т т же о жим е ЇЇ 5 Ка а Її НЕУан вав ї ше й | ре о зЖнсостаою ве. гу -КЕЖ Ще ій тан ет що вірпова юна кл, ме дина іт ше чес те ох ще й ве сй ЯМ й
З год, й о в з:неоне
Кит А, вогь Кит АХ тити ке ре ї кр Ко Б ро ш «А С втяно я ТИБА, дівихвв Й не Кк Рериетнть Восос, р ВДЕ: оте ення вбяу ГА пршткгом що ау я есе прин Ко хе о вк в Ко ау ш СХ,
Приклад 39 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
Х. 1-(4-Хлор-2-нітрофеніл)етанон
До перемішаного розчину 4-хлор-2-нітробензойної кислоти (15,0 г, 75 ммоля) в ТНЕ (250 мл) при 0 "С додавали оксалілхлорид (13 мл, 150 ммоль) з наступним додаванням ОМЕ (2 краплі).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., а потім перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш концентрували іп масцо до сухого стану з одержанням 4- хлор-2-нітробензоїлхлориду.
До розчину діетилмалонату (12,0 г, 75 ммоль) в ТНЕ (250 мл) порціями додавали Ман (3,6 г, 90 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 20 хв. До реакційної суміші при 0"С краплями додавали розчин 4-хлор-2-нітробензоїлхлориду в ТНЕ (100 мл).
Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 30 хв., а потім перемішували при 80 "С протягом 2 год. Суміш гасили водою і розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок розчиняли в АСОН (25 мл) і 2095 Н25О» (25 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при 80 "С протягом 6 год. Суміш екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, водою і розчином МансСаоз. Органічний шар висушували над Ма5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:5) з одержанням необхідного продукту (5,0 г, 3395 вихід) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 1-(2-Аміно-4-хлорфеніл)етанон
Суміш метил-1-(4-хлор-2-нітрофеніл)етанону (5,0 г, 25 ммоля) і Ре (5,6 г, 100 ммоля) в
СНІСООН (50 мл) і Н2О (50 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ і гасили її насиченим водним розчином Мансоз.
Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином
МансСоз і сольовим розчином, висушували над Маг5О: і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер- 1:4) з одержанням необхідного продукту (3,8 г, 8995 вихід) у вигляді твердої речовини
Зо жовтого кольору. 1-(2-Аміно-4-хлор-5-йодфеніл)етанон
До суміші Іг (4,5 г, 17,7 ммоля) і Ад25Ох (5,5 г, 17,7 ммоля) в ЕІЮН (100 мл) додавали 1-(2- аміно-4-хлорфеніл)етанон (3,0 г, 17,7 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при
КТ протягом 45 хв. Тверду речовину відфільтровували і промивали дихлорметаном і фільтрат концентрували іп масио. Залишок екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О: і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту (2,0 г, 3895 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 295,3 ІМ -- НІ".
М-(2-Ацетил-5-хлор-4-йодфеніл)ацетамід
До перемішаного розчину метил-2-аміно-4-хлор-3-фтор-5-йодбензоату (2,0 г, 6,8 ммоля) і піридину (1,6 г, 20,3 ммоля) в ОСМ (50 мл) при 0 "С додавали ацетилхлорид (634 мг, 8,14 ммоля). Суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Реакційну суміш промивали сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним Маг5О54, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:5) з одержанням необхідного продукту (1,4 г, 6195 вихід). ЕБІ-
М5 маса/заряд: 338,4 |М «х НІ".
М-(2-Ацетил-5-хлор-4-«трифторметил)феніл)ацетамід
До перемішаного розчину М-(2-ацетил-5-хлор-4-йодфеніл)ацетаміду (1,4 г, 4,2 ммоля) і метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетату (1,6 г, 8,3 ммоля) в ММР (20 мл) при КТ додавали
Си! (235 мг, 1,24 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год.
Суміш гасили водою і розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:5) з одержанням необхідного продукту (1,0 г, 8795 вихід) у вигляді масла. Е5БІ-М5 маса/заряд: 280,1
ІМ-АНІ". 1-(2-Аміно-4-хлор-5-(трифторметил)феніл)етанон
Суміш 2-ацетамідо-4-хлор-3-фтор-5-«(трифторметил)бензойної кислоти (1,0 г, 3,58 ммоля) в
НСІ/Меон (2,85 М, 10 мл) перемішували при 60 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (900 мг), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 7-Хлор-6-(трифторметил)цинолін-4(1 Н)-он
Концентрований НС (10 мл) додавали до 1-(2-аміно-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)етанону (900 мг, 3,58 ммоля). Після охолодження суміші до 0 "С додавали Розчин нітриту натрію (259 мг, 3,76 ммоля) у воді (2 мл) протягом 30 хв. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., а потім перемішували при 60 С протягом 2 год. Суміш охолоджували і виливали в воду. Тверду речовину збирали фільтруванням з одержанням необхідного неочищеного продукту (680 мг, 7795 вихід).
Зо 1-(4-(7-(2-Фтор-6-гідроксифеніл)-6-«трифторметил)цинолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-хлор-6-«-трифторметил)цинолін-4(1Н)-ону відповідно до процедури, описаної у прикладі 29. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б: 9,06 (в, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,69-6,62 (да, 9 - 14,0, 12,0 Гц, 1Н), 6,44 (аа, У -2,6, 14,5 Гу, 1Н), 5,85 (да, 9 - 2,2, 10,0 Гц, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 4,05-3,96 (т,4Н), 3,54-3,52 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 447,2 МАНІ".
Приклад 40
Синтез /1-(4-(7-(24-дифторфеніл)-8-фтор-6-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1- ону он
Вон о ХХ, о о он он он МВ Ве неУсмн,НОАс Ве змо в8Осі
ОМЕ 2
Е Ма»СОз Е вл во вва ще в ра с ь; '
СІ /ск М (С ) (С )
Ве. ВосМ /- МН М М фі р; М / Ве. фі тя Мезгп їок 1) непмеон ім
Е Е Е в 2) са в що
ЕБМ
Приклад 40 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
А).
З3-Аміно-2,2",4-трифтор-(П1,1-біфеніл|-4-карбонова кислота
Суміш /2-аміно-4-бром-З-фторбензойної кислоти (400 мг, 1,71 ммоля), (2,4- дифторфеніл)боронової кислоти (405 мг, 1,5 ммоля), РА(РРз)« (197 мг, 0,171 ммоля) і МагСОз (725 мг, 6,84 ммоля) в 1,4-діоксані/нНнгО (10 мл/2 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 20:11) з одержанням необхідного продукту (374 мг, 81,995 вихід) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 268,1 |М ж НІ.
З3-Аміно-6-бром-2,2'4-трифтор-(1,1-біфеніл|-4-карбонова кислота
Суміш З-аміно-2,2'4"-трифтор-(1,1"-біфеніл|-4-карбонової кислоти (374 мг, 1,4 ммоля) і МВ5 (249 мг, 1,4 ммоля) в ОМЕ (4 мл) перемішували при КТ протягом 2 год. Реакційну суміш гасили за допомогою НО, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О5 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 21) з одержанням необхідного продукту (330 мг, 67,995 вихід) у вигляді твердої речовини сірого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 345,9 |М «х- НІ". 6б-Бром-7-(2,4-дифторфеніл)-8-фторхіназолін-4-ол
Суміш З3-аміно-6-бром-2,2',4-трифтор-(1,1"-біфеніл|-4-карбонової кислоти (330 мг, 0,95 ммоля) і ацетату формімідаміду (790 мг, 7,6 ммоля) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і гасили її водою. Твердий осад збирали фільтруванням і прополіскували сумішшю петролейний етер-етилацетат-мМеон (100:10:5) ї висушували іп масио з одержанням неочищеного продукту (320 мг, 94,895 вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 354,9 ІМ «х- НІ". 6б-Бром-4-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-фторхіназолін
Суміш 6-бром-7-(2,4-дифторфеніл)-8-фторхіназолін-4-олу (320 мг, 0,901 ммоля), ЗОСІ» (З мл) Її ОМЕ (кат.) перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім її концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-(2,4-дифторфеніл)-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Одержаний вище неочищений 6-бром-4-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-фторхіназолін додавали до суміші трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (344 мг, 1,80 ммоля) і СІРЕА (585 мг, 4,50 ммоля) у діоксані (10 мл). Одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год., а потім гасили насиченим водним розчином МансСоОз. Суміш
Зо екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МанСоОз і сольовим розчином, висушували над Маг505 і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 2: 1) з одержанням необхідного продукту (410 мг, 8795 вихід, 2 стадії) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 523,1 (М ж НІ.
Трет-бутил-4-(7-(2,4-дифторфеніл)-8-фтор-6-метилхіназолін-4-іл)/піперазин-1 -карбоксилат
До розчину / трет-бутил-4-(6-бром-7-(2,4-дифторфеніл)-8-фторхіназолін-4-іл)/піперазин-1- карбоксилату (200 мг, 0,382 ммоля) і РА(РРз)4 (44 мг, 0,0382 ммоля) в ТНЕ (4 мл) при КТ в атмосфері азоту додавали диметилцинк (1,147 мл, 1,147 ммоля, 1,0 М в ТНЕ). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом ЗО хв., а потім перемішували при 50 "С протягом ночі. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її гасили насиченим водним розчином
МНАСІ ї екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням необхідного продукту (90 мг, 51,395 вихід) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 459,2 |М ж НІ. 1-(4-(7-(2,4-Дифторфеніл)-8-фтор-6-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(7-(2,4-дифторфеніл)-8-фтор-6- метилхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату у дві стадії відповідно до процедури, описаної у прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авб) 5: 8,67 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,57-7,47 (т, 2Н), 7,32-7,29 (т, ІН), 6,84 (да, У - 10,4, 16,8, 1Н), 6,18 (а9, У - 2,4, 16,8, 1Н), 5,75 (да, у - 2,0, 10,4, 1Н), 3,87- 3,77 (т, 8Н), 2,26 (5, ЗН). Е5БІ-М5 маса/заряд: 413,2 ІМ «- НЕ.
Приклад 41
Синтез 1-(4-(7-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дифторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он не с сит а МО Ге Кк пед (а за Воля М нвобикно, і тЕаіноде " Нео» нин " по На, М ж--о пани ЛА, ее НО нн
Ве гї : СІ дог МЕ ше
МЕС. х ср - М чн НН нНаге В. сем, Л. Зетгія, ВМЕ ние Зк -- щ
МВ--- Ве во Т---ЗИ2ИО6Ое ї Я | я------я ще «неї НН Кн пд й ОН вки й
І Кк й ве
Е чі вом» ее оо А що ТЕ що с
РЕМ усО | во. 1 нермези ий - п й М Я . ес ех півахан, НЯ ри ну І й "У ма
Приклад 41 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
У. 2-Бром-1,3-дифтор-4-нітробензол
КМО: (5,20 г, 51,80 ммоля) додавали в розчин 2-бром-1,3-дифторбензолу (5,0 г, 26,0 ммоля) в Н25О» (30 мл) при 0 "С і перемішували при 25 "С протягом 18 год. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином
Мансоз і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (5,0 г, 8190 вихід).
З-Бром-2,4-дифторанілін
До суміші 2-бром-1,3-дифтор-4-нітробензолу (5 г, 21,01 ммоля), АСОН (5,70 г, 94,53 ммоля),
ЕН (100 мл) і Н2О (60 мл) при КТ порціями додавали залізний порошок (5,30 г, 94,53 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш нейтралізували розчином Ммаон (5М), а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О5 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний етер) з одержанням необхідного продукту (1,60 г, 37905 вихід) у вигляді масла коричневого кольору.
М-(3-Бром-2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксіїміно)дацетамід
До суміші 3-бром-2,4-дифтораніліну (1,60 г, 7,69 ммоля), Маг250О5 (9,8 г, 68,77 ммолоя), 2,2,2- трихлоретан-1,1-діолу (1 г, 5,82 ммоля) і гідроксиламіну гідрохлориду (1,1 г, 15,87 ммоля) додавали концентровану сірчану кислоту (4 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при 130 "С протягом 2 год. з утворенням осаду жовтого кольору. Суміш охолоджували до КТ.
Тверду речовину збирали фільтруванням, прополіскували водою і висушували у повітрі з одержанням необхідного продукту (1,3 г, 6195 вихід). 1-(4-(6,8-Дифтор-7-(2,4-дифторфеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували З М-(3-бром-2,4-дифторфеніл)-2- (гідроксіїміно)дацетаміду відповідно до процедури, описаної у прикладі 30.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,83 (5, 1Н), 7,49-7,44 (т, 2Н), 7,09-7,00 (т, 2Н), 6,63 (ад, 9 - 10,5, 16,9 Гц, 1Н), 6,39 (да, У - 1,3, 16,68 Гц, 1Н), 5,80 (ад, У - 1,4, 10,4 Гу, 1Н), 3,91-3,86 (т, 8 Н).
Зо ЕБІ-М5 маса/заряд: 417,2 ІМ «я НІ...
Приклад 42
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-гідроксихіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)/проп-2-ен-1- ону
Вас н
Є й най Е М. г У. з шо її о чк що ци й в М: ще ВН); Ї «Ж в -
Б. но МаЮюН біо одних гаетьон тв НИ ЩЕ вет тнЕ Ве ОО СЖ рареонаюссліяха НЯЮ уд вл
Е с Е в -
З Ще: ме 2 й шт ще
ЛО ге ее адя Ве. А
ОТ | а: шк ай вне В ще он
Приклад 42 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу 7.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (45 мг, 0,10 ммоля) в ТНЕ (8 мл) при КТ додавали СНзОМа (17 мг, 0,15 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували протягом 16 год. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (32 мг, 7095). ЕБІ-М5 маса/заряд: 459,1 (М ях НІ».
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-метоксихіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (65 мг, 0,14 ммоля), 2,4-дифторфенілборонової кислоти (25 мг, 0,15 ммоля), РА(РРз)« (16 мг, 0,014 ммоля) і Маг6СОз (45 мг, 0,42 ммоля) в 1,4-діоксані/Н2гО (8 мл/2 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1905 метанол/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (17 мг, 2595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5БІ-М5 маса/заряд: 491,2 ІМ х- НІ". б-Хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-метокси-4-(піперазин-1-іл)хіназолін
До розчину трет-бутил-4-(б-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-метоксихіназолін-4-іл)/піперазин- 1- карбоксилату (22 мг, 0,044 ммоля) у дихлорметані (5 мл) при КТ додавали ТЕА (1 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували іп масцо. Одержаний у результаті продукт гасили розчином Мансоз і водний розчин екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масцо з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (17 мг, 10095 вихід). 1-(4-(6-Хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
До розчину одержаного вище неочищеного б-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-метокси-4-
Зо (піперазин-1-іл)хіназоліну (17 мг, 0,0448 ммоля) у дихлорметані (10 мл) і Е2ЗМ (14 мг, 0,134 ммоля) при 0 "С додавали акрилоїлхлорид (5 мг, 0,05 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Суміш гасили насиченим водним розчином Мансо»з, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С з одержанням необхідного продукту (9 мг, 4795 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 0: 8,82 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 6,97-7,06 (т, 2Н), 6,61-6,67 (т, 1Н), 6,37-6,42 (т, 1Н), 5,79-5,82 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,82-3,92 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 445,2 |М я НІ". 1-(4-(6-Хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-гідроксихіназолін-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
До розчину 1-(4-(б-хлор-7-(2,4-дифторфеніл)-8-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-ону (53 мг, 0,119 ммоля) у дихлорметані (10 мл) при -78 "С в атмосфері азоту додавали
ВВіз (298 мг, 1,19 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували за температури від - 787С до КТ протягом З год. Суміш охолоджували до -30 "С і додавали розчин МансСоз. Водний розчин екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (17 мг, 3395). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 8,70 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,37-7,46 (т, 2Н), 7,20-7,24 (т, 1Н), 6,80-6,87 (т, 1Н), 6,15-6,20 (т, 1Н), 5,72-5,76 (т, 1Н), 3,76-3,86 (т, 8Н). ЕБІ-
М5 маса/заряд: 431,1 ІМ я НІ".
Приклад 43
Синтез 1-(4-(б-хлор-7-(2-фтор-б-гідроксифеніл)-5-«трифторметил)/ухіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону
І Ша «М вк ще з Що | оре квя вк Сай ог я нзв; вро леву Ї 4 ік ЛЯ, гу пепіокненво оби з - ща дет
М хожн. Н.О, і шк но меск Кк терня ах ; ь рн пе ок бо, Чари. ї- шту МО але В. - ( В!
Кок. А бе. Єжабсю СНІ що М нібу КЕ5 тм Її ня" сняхюв ше се но х ВА діогузн | й г, в Кк дурня їв. стр Су я «КО жалю ЮК Ше;
Її в в
Воє Се ме й М. й КИ п ей шо що С щі бю БЕБРИ ях с щи піні х щ. її - 55 ем, г вісвкжВ ни я Ме шин ї я р я Шк -к оч І Щи ще
ЇХ, М С Е КА. Е
Приклад 43 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
АА. 5Б-Бром-2-метил-1-нітро-3-(трифторметил)бензол 2-Метил-1-нітро-3-(трифторметил)бензол (1 г, 4,87 ммоля) розчиняли в концентрованій сірчаній кислоті (15 мл), порціями додавали 1,3-дибром-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон (836 мг, 2,92 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в льодяну воду, перемішували протягом 10 хв., а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Маг25О: і концентрували іп масцо з одержанням неочищеного продукту (1,1 г). 5Б-Бром-2-(бромметил)-1-нітро-3-(трифторметил)бензол
МВ (12,6 г, 70,61 ммоля) додавали в розчин 5-бром-2-метил-1-нітро-3- (трифторметил)бензолу (19 г, 67,25 ммоля) і ВРО (1,63 г, 6,73 ммоля) в ССіа4 (200 мл). Суміш перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 18 год. Одержану у результаті суміш концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з елююванням с петролейним етером з одержанням продукту (14 г, 5895 вихід). 4-Бром-2-нітро-6-(трифторметил)бензальдегід
До суміші 5-бром-2-(бромметил)-1-нітро-3-(трифторметил)бензолу (14 г, 38,88 ммоля) і
Зо молекулярних сит з розміром пор 4 А (25 г) в МесмМ (120 мл) при КТ додавали М- метилморфолін-М-оксид (9,2 г, 82,14 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 1,5 год. Суміш розводили етилацетатом і фільтрували. Фільтрат промивали за допомогою НгО, 1МО НСІ і сольового розчину, висушували над Ма»бОх і концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту (4,1 г, 3795 вихід), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 4-Бром-2-фтор-6-нітробензойна кислота
До розчину 4-бром-2-нітро-6-(трифторметил)бензальдегіду (4,1 г, 13,75 ммоля) у суміші ТНЕ,
НгО ії 1-ВиОнН при -5 "С додавали МасіО» (4,97 г, 55,03 ммоля) і МанегРоОх (6,6 г, 55,03 ммоля).
Суміш краплями оброблювали 2-метилбут-2-еном (6,75 г, 96,25 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год. і концентрували іп масио. Залишок розводили водою, підкислювали за допомогою 2 н. НСІ до рН 4-5, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг25О:4 і концентрували з одержанням неочищеного продукту (4,4 г), який використовували безпосередньо на наступній стадії. 2-Аміно-4-бром-6-(трифторметил)бензойна кислота
До розчину 4-бром-2-фтор-6-нітробензойної кислоти (4,4 г, 12,9 ммоля) у суміші АСОН (40 мл) і НгО (20 мл) додавали Ге (3,6 г, 64,5 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш виливали в воду і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг5О4 і концентрували іп масио з одержанням цільового продукту (3,1 г) без додаткового очищення.
Метил-2-аміно-4-бром-6-(трифторметил)бензоат
С52бОз (4,82 г, 14,79 ммоля) додавали в розчин 2-аміно-4-бром-6-(трифторметил)бензойної кислоти (2,8 г, 9,86 ммоля) в ОМЕ (30 мл) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 40 хв. До даної суміші краплями додавали СнНві (1,4 г, 9,86 ммоля) і перемішування продовжували при КТ протягом 16 год. Суміш виливали в воду і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох4 і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:10) з одержанням необхідного продукту (2,9 г, 97905 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Метил-6б-аміно-4-бром-3-хлор-2-(трифторметил)бензоат
До розчину метил-2-аміно-4-бром-б-(трифторметил)бензоату (2,8 г, 9,39 ммоля) в ізопропіловому спирті (45 мл) при КТ порціями додавали МО (1,51 г, 11,28 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат/петролейний етер - 1:20) з одержанням необхідного продукту (860 мг, 27905 вихід). 1-(4-(6-Хлор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-5-(трифторметил)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп- 2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували 3 метил-б-аміно-4-бром-3-хлор-2- (трифторметил)бензоату відповідно до процедури, описаної у прикладі 30.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 10,29 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,35-7,33 (т, 1Н), 6,91-
Коо) 6,89 (т, 1Н), 6,83-6,76 (т, 1Н), 6,17-6,12 (аа, У - 2,0, 16,8 Гу, 1Н), 5,74-5,70 (аа, У - 2,4, 10,4 Гу, 1Н), 3,88 (5, 4Н), 3,66-3,64 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н). Е5БІ-М5 маса/заряд: 481,3 (М я НІ".
Приклад 44
Синтез 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хінолін-2(1Н)-ону
Ї т а в і к-ває
І отв М зе сту р вас; І ги мно, ж -ч й ве й ак М и по в нн пси п в о С я іх 1 Бос Ол й хо б? г й г" з сич й | т р Сан ши
НН тн ють затор за 2 г ЩИ пи я ДУ тв" нон
Приклад 44 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
АВ. 7-Бром-4,6-дихлорхінолін-М-оксид
До перемішаного розчину 7-бром-4,б-дихлорхіноліну (500 мг, 1,82 ммоля) в ОС в атмосфері аргону додавали ОНР (359 мг, 3,82 ммоля). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали ТЕА (415 мг, 3,64 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг25О»:, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням необхідного продукту (450 мг, 8595 вихід). Е5ЗІ-М5 маса/заряд: 292,3 (М «х- НІ». 7-Бром-2,4,6-трихлорхінолін
Суміш 7-бром-2,4,б-трихлорхінолін-М-оксиду (450 мг, 1,55 ммоля) в РОСіз (20 мл)
перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш концентрували до сухого стану і залишок розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/летролейний сетер - 1:5) з одержанням необхідного продукту (400 мг, 8495 вихід) у вигляді твердої речовини. ЕБІ-М5 маса/заряд: 310,1 (МАНІ. 7-Бром-4,6-дихлорхінолін-2(1Н)-он
Суміш 7-бром-2,4,6-трихлорхіноліну (400 мг, 1,29 ммоля) в 2095 Н25Ох (10 мл) і діоксані (10 мл) перемішували при 140 "С протягом 8 год. Суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (250 мг, 6695 вихід) у вигляді твердої речовини. ЕБІ-М5 маса/заряд: 292,1| МАНІ».
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-1 2-дигідро-2-оксохінолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш 7-бром-4,б-дихлорхінолін-2(1Н)-ону (250 мг, 0,856 ммоля) і трет-бутилпіперазин-1- карбоксилату (796 мг, 4,28 ммоля) в п-»ВИОН (10 мл) перемішували при 150 "С у запаяній трубці протягом 24 год. Суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг50»5, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/меон - 301) з одержанням необхідного продукту (180 мг, 4795 вихід) у вигляді твердої речовини. ЕБІ-М5 маса/заряд: 4421|М--НІ". 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)хінолін-2(1 Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(7-бром-б-хлор-1,2-дигідро-2- оксохінолін-4-іл)/упіперазин-1-карбоксилату відповідно до процедури, описаної в прикладі 2. "Н
ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6) 56: 13,15 (5, 1Н), 11,60 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,90-6,84 (да, 9 - 12,0, 16,4 Гу, 1Н), 6,20-6,15 (ай, У 52,4, 16,8 Гц, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,77-5,74 (да, У -2,1, 10,0 Гц, 1Н), 3,86-3,83 (т, 4Н), 3,13 (т, 4Н), 2,17(5, ЗН). ЕБІ-М5 маса/заряд: 450,2 МАНІ".
Приклад 45
Синтез 1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламіно)етиламіно)-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-
Зо іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону пос
Ж а о о сі НМ М-веє З син
ІВ КУ з й о 1 ча : гкез; ни у "он наб нн, У тер роса Ше Тй-ваюсяв, ДТЕА. Ше -- весен, до В здо : й оверотяя вен зві Ба вер гі Ед
Е Е тв ій Е
Є душ, ос ри
Ва М: Я : Н
Но щ я и й рагеРИЗИ во Х ТЕД реж (в : вет | їй | ж п в ЕК '
Е ' М: нем
Приклад 45 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
АС. 7-Бром-6б-хлор-8-фторхіназолін-2,4(1 Н,ЗН)-діон
Суміш метил-2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фторбензойної кислоти (10,0 г, 39,9 ммоля) і сечовини (12 г, 199,6 ммоля) перемішували при 200 С протягом З год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, її розтирали на порошок за допомогою етилацетату і висушували з одержанням неочищеного продукту (13 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. 7-Бром-2,4,6-трихлор-8-фторхіназолін
Суміш 7-бром-6б-хлор-8-фторхіназолін-2,4(1Н,ЗН)-діону (13 г, 44,5 ммоля) в РОСіз (200 мл) і
РІРЕА (20 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і концентрували її іп масио з видаленням РОСІіз. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (595 етилацетат/петролейний етер), а потім промивали за допомогою НСІ (1 М) з одержанням продукту (10,4 г, 74905 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 4-(7-Бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
До розчину 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхіназоліну (10,4 г, 33,3 ммоля) і ОІЕА (29 мл, 167 ммоля) в 1,4-діоксані (100 мл) при КТ додавали трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (6,2 г, 33,3 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при 50 "С протягом 20 хв. Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (МеОН/дихлорметан -1:200) з одержанням необхідного продукту (б г, 4095 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЕБІ-М5 маса/заряд: 447,2 ІМ ях НІ».
Трет-бутил-4-(2-(2-(диметиламіно)етиламіно)-7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин- 1-карбоксилат
До перемішаного розчину трет-бутил-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилату (300 мг, 0,63 ммоля) у пропан-2-олі (10 мл) додавали ОІЕА (243 мг, 1,88 ммоля) і
М',М'-диметилетан-1 2-діамін (166 мг, 1,88 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 95 "С протягом ночі. Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між водою і етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним Маг25О»:, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (1-590 МеОН/дихлорметан) з одержанням необхідного продукту (230 мг, 6995 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Е5І-М5 маса/заряд: 531,3 (МАНІ. 1-(4-(2-(2--(Диметиламіно)етиламіно)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(2-(2-(диметиламіно)етиламіно)-6- хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату в три стадії за наступною процедурою, описаною у прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 13,16 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,56-7,58 (т, 2Н), 7,37-7,39 (т, 1Н), 6,96-7,32 (т, 1Н), 6,82-6,89 (т, 1Н), 6,17 (аа, У 2 2,2, 16,5 Гц, 1Н), 5,74 (да, У - 2,1, 10,3 Гу, 1Н), 3,72-3,84 (т, 8Н), 3,45 (т, 2Н), 2,42-2,45 (т, 2Н), 2,17-2,21 (т, 9Н). Е5І-М5 маса/заряд: 537,4 |М я НІ.
Приклад 46
Синтез 1-(4-(6б-хлор-2-(диметиламіно)метил)-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону о о он сі ло сі оно Ммеоно/-СІ 07 ме сі с ОІЕА, РОСЬ У зм Востк у
Ве Мн ОСІ; Ве Мн; Ве Мел Ве бло
Е Е Е Е
Оу» і чо й о сі си А. сі р о; М сі з 1) меон/нсі ні сі фі М Ї вооушн вові РФ(РР нг), МазСОз «Сг. 20 в фі Ї Ми
Е й й а
Приклад 46 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
Ар.
Метил-2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фторбензоат
У суміш 2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фторбензойної кислоти (1,0 г, 3,746 ммоля) в СНЗзЗОН (30 мл) краплями додавали 5ОСІ» (4,457 г, 37,46 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 100 С протягом 16 год. Розчинник видаляли і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МансСоз і сольовим розчином, висушували над Маг50О і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/петролейний етер - 1:10) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини рожевого кольору (848 мг, 8195 вихід). 7-Бром-6б-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназолін-4-ол
Суміш метил-2-аміно-4-бром-5-хлор-З-фторбензоату (500 мг, 1,779 ммоля) і 2- хлорацетонітрилу (667 мг, 8,895 ммоля) в діоксані (30 мл) барботували газоподібним НСІ при КТ протягом 1 год. і одержану у результаті суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год.
Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім до неї додавали ЕБО (20 мл). Після перемішування протягом 1 год. суміш фільтрували і збирали тверду речовину білого кольору.
Тверду речовину білого кольору розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»бО»х і концентрували іп масцо з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (605 мг, 10495 вихід). 7-Бром-4,6-дихлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназолін
Суміш 7-бром-6б-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназолін-4-олу (300 мг, 0,925 ммоля) і ОІЕА (З мл) в РОСІ» (30 мл) перемішували при 130 "С протягом 16 год. Суміш концентрували іп масцо і піддавали азеотропній перегонці з толуолом. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:6) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (320 мг, 10095 вихід).
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш 7-бром-4,6-дихлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназоліну (320 мг, 0,936 ммоля) і трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (260 мг, 1,397 ммоля) в І-РГОН (30 мл) перемішували при 757 протягом 1 год. Суміш концентрували іп масио. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і сольовим розчином, висушували над Маг50О. і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:4) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (422 мг, 9295 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 495,2 МАНІ".
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((диметиламіно)метил)-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Суміш /7-бром-4,6-дихлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназоліну (422 мг, 0,57 ммоля) і диметиламіну (2,0 М в ТНЕ, 4,7 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і сольовим розчином, висушували над Маг5О4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/МеоОН - 30:1) з одержанням продукту у вигляді густого масла оранжевого кольору (437 мг, 10095 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 504,2 МАНІ".
Зо 1-(4-(6-Хлор-2-((диметиламіно)метил)-8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(7-бром-6б-хлор-2- ((диметиламіно)метил)-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату в три стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 56: 13,24 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,88 (ай, 91 - 10,4 Гц, 9» - 16,8 Гу, 1Н), 6,22 (да, ух - 2,4 Гц, да - 17,2 Гу, 1Н), 5,78 (ай, 91 - 2,4 Гц, юУг - 10,4 Гц, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,05 (т, 8Н), 2,82 (5, 6Н), 2,17 (5, ЗН). ЕБІ-
М5 маса/заряд: 508,2|М «НІ».
Приклад 47
Синтез /1-(4-(6-хлор-5-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-ону вен, вк. ж щі ДВ у Я тку У КЕ є Го Я Ме Ж ж с вану МК (рт в, зірядян ї Бут зявувих суб Й Ї з ява ко й «гу ня ше .
Я тож. НІК ій ком ї з пкеюіщКЄ Тех ї як з х М -
Й ке : з Яд асан бак
Щі | річ зр М Й Її М й се й шоно в. С ИЗ о ДЕ пу В чи: и С Дн СС Ти й ев у -т- Кк Ї (
Ще пики їм зання 12 ши Те цен зе пенанвков Ки м їх є ее Ве ВУ фе ве Щ тече ох я г Щ
Й -К иВшнЕ дк чк що суди ЗАВ п шк: й ще ої сан Ї ї тах Й ев у ї Ти КРАНУ чу чав, Сп у -ви-2-- ит чн 0 див вон ося а яен Ще ще 2. кодам діввсвт чн ває «я зккевнНа Їй Ж Й звожоєм ще
Ї, я в р по ин о ково іх всем я А ей Ко; ще ШІ я й,
Сея че Рудик пд жі
Се Фк б Е ва
Приклад 47 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
АЕ. 5-Бром-2-метил-1,3-динітробензол
До розчину 2-метил-1,3-динітробензолу (10 г, 54,91 ммоля) у концентрованій сірчаній кислоті (150 мл) додавали 1,3-дибром-5,-диметилімідазолідин-2,4-діон (9,42 г, 32,94 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш виливали в льодяну воду, перемішували протягом 10 хв., а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим розчином МанНсСоОз і сольовим розчином, висушували над Маг50О54, концентрували з одержанням неочищеного продукту (15 г). 5-Бром-2-метил-3-нітроанілін
До суміші 5-бром-2-метил-1,3-динітробензолу (11,2 г, 42,91 ммоля) і піридину (15,6 г, 197,47 ммоля) в ЕН (230 мл) краплями додавали (МНа)25 (39 г, 2295 у воді) протягом 1 год. Суміш концентрували іп масио. Залишок розводили водою і перемішували при 0 "С протягом 10 хв.
Тверду речовину збирали фільтруванням, прополіскували водою і висушували під дією вакууму з одержанням 10,5 г неочищеного продукту. 5Б-Бром-1-фтор-2-метил-З3-нітробензол
До суміші 5-бром-2-метил-З3-нітроаніліну (9,5 г, 41,12 ммоля) і ВЕз-ЕСО (8,7 г, 61,67 ммоля) в
ТНЕ (30 мл) і дихлорметані (60 мл) при -10 "С краплями додавали трет-бутилнітрит (5,1 г, 49,34 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год. Суміш розводили дихлорметаном (200 мл) і перемішували протягом 5 хв. Тверду речовину збирали фільтруванням і висушували іп масио. Неочищений продукт змішували з піском і нагрівали до 120 "С протягом 40 хв. Забезпечували охолодження суміші до КТ, а потім її прополіскували дихлорметаном. Органічний шар концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер) з одержанням продукту (3,6 г, 37,590 вихід). 5Б-Бром-2-(бромметил)-1-фтор-3-нітробензол
До розчину 5-бром-1-фтор-2-метил-З-нітробензолу (11,2 г, 47,86 ммоля) і ВРО (1,2 г, 4,79 ммоля) в ССії (150 мл) додавали МВ5 (10,2 г, 57,43 ммоля) і одержану у результаті суміш
Зо перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 18 год. Суміш концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер) з одержанням продукту (11,7 г, 7895 вихід). 4-Бром-2-фтор-6-нітробензальдегід
До суміші 5-бром-2-(бромметил)-1-фтор-3-нітробензолу (10 г, 41,28 ммоля) і молекулярних сит з розміром пор 4 А (25 г) в МесСМ (120 мл) при КТ додавали М-метилморфолін-М-оксид (9,2 г, 82,14 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 1,5 год.
Суміш розводили етилацетатом і фільтрували. Фільтрат промивали за допомогою Нео, 1 н. НСІ і сольового розчину. Органічний шар висушували над Маг25О4 і концентрували іп масио з одержанням продукту (6,82 г, 6795), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 4-Бром-2-фтор-6-нітробензойна кислота
До розчину 4-бром-2-фтор-6-нітробензальдегіду (4 г, 16,13 ммоля) в ТНЕ-НгО-І-ВисОнН при - 5"С додавали МасіО» (5,83 г, 64,51 ммоля) і МаНе»РО» (7,74 г, 64,51 ммоля) з наступним додаванням краплями 2-метилбут-2-ену (7,92 г, 112,91 ммоля). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год. і концентрували іп масио. Залишок розводили водою і підкислювали за допомогою 2 н. НСІ до рН 4-5. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг5О» і концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту (4,8 г), який використовували безпосередньо на наступній стадії. 2-Аміно-4-бром-6-фторбензойна кислота
До розчину 4-бром-2-фтор-6-нітробензойної кислоти (4,8 г, 18,18 ммоля) в АСОН (40 мл) і
НгО (20 мл) додавали Ге (5,1 г, 90,9 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш виливали в воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту (2,75 г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Метил-2-аміно-4-бром-6-фторбензоат
До розчину 2-аміно-4-бром-6-фторбензойної кислоти (2,75 г, 11,75 ммоля) в ОМЕ (40 мл) додавали С520Оз (5,74 г, 17,63 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 40 хв. До даної суміші краплями додавали СНвзі (1,75 г, 12,33 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг5О4 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:15) з одержанням необхідного продукту (2,32 г,
Зо 8095 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Метил-6б-аміно-4-бром-3З-хлор-2-фторбензоат
До розчину метил-2-аміно-4-бром-6-фторбензоату (3,8 г, 15,48 ммоля) в ізопропіловому спирті (45 мл) при КТ порціями додавали МСО5 (2,2 г, 16,25 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 4 год. Суміш концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:30) з одержанням необхідного продукту (1,68 г, 3895 вихід). 6-Аміно-4-бром-3-хлор-2-фторбензойна кислота
До розчину метил-6б-аміно-4-бром-3-хлор-2-фторбензоату (200 мг, 0,71 ммоля) у суміші ТНЕ (5 мл), НгО (2 мл) і Меон (1 мл) додавали ГІОН-НгО (297 мг, 7,08 ммоля). Одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш концентрували іп масо. Залишок розводили водою і підкислювали за допомогою 2 н. НСІ до рН 4-5. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг5О4 і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (189 мг, 10095 вихід). 1-(4-(6-Хлор-5-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з б-аміно-4-бром-3-хлор-2-фторбензойної кислоти відповідно до процедури, описаної в прикладі 30. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а46) 6: 10,22 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,31-7,37 (т, 1Н), 6,88-6,79 (т, ЗН), 6,19-6,14 (аа, 9 - 2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,75-5,72 (49, У - 2,4, 10,4 Гц, 1Н), 3,78-3,70 (т, 8Н). Е5І-М5 маса/заряд: 431,4 |М ж НІ".
Приклад 48
Синтез 1-(4-(6-хлор-7,8'-біхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону зас ше
І ин . МЕ ще ій те ВМ т "Щ' бісшкаколатаеуиосв ЗжУ и, Можу А Шосте мк Й скиту СВЮВИКОАЮ ОСт и чи ХХ вів ї МИ Ши Вк
І А -ві люкснк Ї Вій 8) дювсвнін І А м пря І й зт вет зшМ тЬ ї т ТА. - не зи ом ча
Приклад 48 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
АР. (4-(4-(«Трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-б-хлорхіназолін-7-іл)/боронова кислота
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (1,45 г, 1,0 екв.), біс(пінаколато)дибору (2,02 г, 2,3 екв.) і ацетату калія (1,66 г, 5,0 екв.) в діоксані дегазували газоподібним азотом. Після додавання Расіх(аррі) (306 мг, 0,11 екв.) реакційну суміш знов дегазували газоподібним азотом. Одержану у результаті суміш перемішували при 120" протягом 2 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ, розводили ЕЇОАс, промивали водою, висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту за 4395 виходом.
Трет-бутил-4-(6б-хлор-(7,8'-біхіназолін|-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
До розчину (4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-6-хлорхіназолін-7-іл/боронової кислоти (108 мг, 1,0 екв.) в діоксані (4 мл) у запаяній трубці додавали 8-бромхіназолін (79 мг, 1,3 екв.), Расіх(аррі) (26 мг, 0,1 екв.) і водний МагСОз (1 М, 2 мл). Одержану у результаті суміш перемішували при 120 "С протягом 5 хв. у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження її фільтрували і розділяли між ЕТОАс і водою. Органічний шар висушували над Маг»50х і концентрували іп масо. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. 1-(4-(6-Хлор-(7,8'-біхіназолін|-4-іл)упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
ТЕА (1 мл) додавали в одержаний вище трет-бутил-4-(б-хлор-(7,8'-біхіназолін|-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат (131 мг, 1,0 екв.) в ОСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при
КТ протягом 1 год. Суміш концентрували іп масио.
До розчину одержаної вище неочищеної сполуки в ЕїзМ (0,5 мл, 13,0 екв.) і дихлорметану (10 мл) додавали акрилоїлхлорид (0,062 мл, 2,8 екв.) і одержану у результаті суміш перемішували при КТ протягом 1,5 год. Суміш концентрували іп масо для видалення ОСМ.
Залишок розчиняли в ЕІОАС. Його промивали водою, висушували над МагбоОх і концентрували іп масцо. Після очищення на колонці необхідний продукт одержували при 4495 виході за три стадії з (4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-6-хлорхіназолін-7-іл)уборонової кислоти. "Н
ЯМР (500 МГц, ОМ50О-46) 0: 9,73 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 8,700 (5, 1Н), 8,32 (99,9 - 8, 1,5 Гц, 1Н),
Зо 8,20 (5, 1Н), 8,09 (аа, У - 7, 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (І, 9 - 8 Гц, 1Н), 7,891 (5, 1Н), 6,84 (ад, У - 17, 10,5
Гц, 1Н), 6,18 (да, У - 17, 2,5 Гц, 1Н), 5,75 (да, 9 - 10,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,92-3,79 (т, 8Н). Е5І-М5 маса/заряд: 431,1 (М ях НІ".
Приклад 49
Синтез 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-(тіазол-5-іл)хіназолін-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону
Вод о
Ва ху а ре як -К.
КУ ТЯ г «В. С А ( ) щ чу В; щ й Її З стаді т иа: бро ОСА
Приклад 49 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу да.
Трет-бутил-4-(6б-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(тіазол-5-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазол (67 мг, 1,1 екв.) і тетракіс (158 мг, 0,5 екв.) додавали в трет-бутил-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-
карбоксилат (133 мг, 1,0 екв.) в діоксані (б мл) і водному МагСОз (1 М, З мл) у запаяній трубці.
Реакційну суміш перемішували при 120 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 15 хв. Після охолодження в дану суміш додавали (5-метил-1Н-індазол-4-іл)/боронову кислоту (267 мг, 5,1 екв.), тетракіс (164 мг, 0,5 екв.), 4 мл діоксану і 2 мл водного МагСбОз (1 М). Одержану у результаті суміш перемішували при 120 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. Після охолодження її фільтрували і розділяли між ЕОАс і водою. Органічний шар висушували над
Ма?5О. і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 10:1) з одержанням необхідного продукту (88 мг, 5595 вихід) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 маса/заряд: 580 ІМ «х- НІ". 1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(тіазол-5-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-4-(б-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н- індазол-4-іл)-2-(тіазол-5-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату за дві стадії відповідно до процедури, описаної в прикладі 46. "Н ЯМР (500МГц, ЮОМ5О-аб6) б: 13,19 (5, 1Н), 9,22 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,60 (й, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,41 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (аа, 9 - 17, 10,5 Гц, 1Н), 6,18 (дп, У 2 17, 2,5 Гц, 1Н), 5,76 (да, 9 - 10,5, 2,5Н7, 1Н), 4,06-3,82 (т, 8Н), 2,18 (5, ЗН). Е5БІ-М5 маса/заряд: 534,1 |М ях НІ".
Приклад 50
Синтез 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-фтор-5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону
Ге в) ху хх
М М
М Зеіестиог Е сі М сі - 272
Міс М Мет М нкі (Ф Я СсНніСМ НМ С Фі а в !
Приклад 50 являє собою ілюстративне одержання відповідно до загального способу синтезу
АН. 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-фтор-5-метил-1 Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он
Суміш //1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-ону (45,1 мг, 0,1 ммоля) і ЗеІесшиог (53 мг, 0,15 ммоля) в ацетонітрилі (5 мл) перемішували при 120 "С протягом 2 год. Забезпечували охолодження суміші до КТ і розділяли її між ОСМ і водою. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за
Зо допомогою колонкової хроматографії на силікагелі за допомогою Ізоїега Опе (МЕОН/ЮОСМ :- 0- 5965) з одержанням необхідного продукту (4,4 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: ІН ЯМР (СОСІ»): 8,84 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,40-7,46 (т, 2Н), 6,63 (да, У - 8,4, 13,2 Гц, 1Н), 6,40 (а, - 13,6 Гу, 1Нн), 5,78 (а, у - 8,4 Гц, 1Н), 3,75-4,01 (т, 8Н), 2,24 (5, 1Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 469,1 |МАНІ"..
Приклад 51
Синтез /4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-2- карбонітрилу (9;
пос Вк бою Неже й я 4 маку, ІНЖВО С 4 й ом й м у мкм г в
Фо Ж вл Ше ав оо и ас у ев В пт ж -- я тятш - -яйшье- ти дм Ух - 1: : А -- ---- и ря тм її ек с я. мете Її. ЯК ЯМ он щу як, КЕ те Ї ЩО! Гу ст ЕЛЕ ване
Кк й ра А ( ВІ й у (Я. як Н масю. Мана 7 ЩщИ 5 тон о ки пк кт яри Кор. МВС з й А Ж ІМ нини шо щ «М Обвоксвв, що, че ще 1 Я ї Бе: 1 7 ї
Со бедит, ї їй ос шо нм
М. Г й З В ш щ у пе Щ Ху сю не гі щі У жає Ко Ба в Шин а ОВК ОМ ут Се З те м ОКА, М, І вч А Я щі ( 1 І у ї й 2іЕфм ВОМ, -7КЧХ Ї ще МН св сік 0 Ї Ї рок ки ит чні з ол МАХ й ї Ї Ї Кк ІЙ яке ЕК т ши Ін Й за
Трет-бутил-4-(2-(ацетоксиметил)-7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
У суміш трет-бутил-4-(7-бром-6б-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (288 мг, 0,59 ммоля) в ОМ5О (10 мл) додавали МабАс (143 мг, 1,75 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали нас. МанНСОз і сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:2) з одержанням продукту (306 мг, 10095 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 519,2 МАНІ".
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(гідроксиметил)хіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(2-(ацетоксиметил)-7-бром-6б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (306 мг, 0,59 ммоля), ГОН-Н2О (99 мг, 2,64 ммоля) в ТНЕ (30 мл) і Н2О (10 мл) перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О» і концентрували іп масо з одержанням продукту (286 мг, 10095 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 477,2 МАНІ».
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-формілхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(гідроксиметил)ухіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (286 мг, 0,60 ммоля) і МпО2 (523 мг, 6,01 ммоля) у дихлорметані (30 мл) перемішували при 60"С протягом 16 год. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер - 1:11) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (212 мг, 74,595 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 505,2
ІМ-АНІ". 7-Бром-4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2-карбонова кислота
До суміші трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-формілхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (212 мг, 0,45 ммоля) в ТНЕ (10 мл), 1-ВиОН (10 мл), ОСМ (5 мл) і НО (10 мл) при 0 С додавали МанНегРоОх (215 мг, 1,79 ммоля) і МасіО» (162 мг, 1,79 ммоля) і одержану у
Зо результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. До даної суміші додавали 2-метилбут- 2-ен (219 мг, 3,13 ммоля) і перемішування продовжували протягом 1 год. Суміш концентрували іп масо і залишок розводили за допомогою 1 М НСЇ (30 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4 і концентрували іп масцо з одержанням неочищеного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (257 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. Е5І-М5 маса/заряд: 489,1 (МАНІ.
Трет-бутил-4-(7-бром-2-карбамоїл-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
До суміші 7-бром-4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2- карбонової кислоти (257 мг, 0,53 ммоля), МНАСІ (112 мг, 2,10 ммоля), ВОР (464 мг, 1,05 ммоля) в
ОМЕ (10 мл) при КТ краплями додавали ОІЕА (271 мг, 2,10 ммоля) в ОСМ (5 мл). Суміш перемішували протягом 1 год. Суміш екстрагували етилацетатом, промивали нас. Мансо»з і сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/меон - 401) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (163 мг, 63,595 вихід). Е5І-М5 маса/заряд: 490,1 (МАНІ».
Трет-бутил-4-(2-карбамоїл-6-хлор-8-фтор-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-(7-бром-2-карбамоїл-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (80 мг, 0,16 ммоля), (З-гідроксинафтален-1-іл)боронової кислоти (34 мг, 0,18 ммоля), Маг2СОз (86 мг, 0,82 ммоля), РаЯ(РРз)4« (19 мг, 0,016 ммоля) у діоксані (15 мл) їі Н2О (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 16 год. Суміш розділяли між етилацетатом і водою.
Органічний шар промивали нас. МанНСОз і сольовим розчином, висушували над Маг50Ох» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/мМеоОН - 30:11) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (35 мг, 40,295 вихід). Е5БІ-М5 маса/заряд: 552,2 МАНІ". 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-2- карбоксамід
Суміш трет-бутил-4-(2-карбамоїл-6-хлор-8-фтор-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату (35 мг, 0,066 ммоля) у дихлорметані (10 мл) і СЕЕЗСООН (2 мл) перемішували при КТ протягом 0,5 год. Суміш концентрували іп масио. Залишок розчиняли у дихлорметані (20 мл) і ЕВМ (32 мг, 0,317 ммоля). Суміш перемішували при -78 "С і краплями додавали акрилоїлхлорид (5,4 мг, 0,063 ммоля) у дихлорметані (0,8 мл). Суміш перемішували при -78"С протягом 5 хв. і гасили за допомогою нас. МанНсСОз. Суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/мМеон - от 4071 до
Зо 15:11) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (33 мг). Е5БІ-М5 маса/заряд: 506,2 МАНІ". 4-(4-Акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлор-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-2-карбонітрил
До оперемішаної суміші 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6б-хлор-7-(З-гідроксинафтален-1- іл)ухіназолін-2-карбоксаміду (33 мг, 0,065 ммоля) і ЕМ (33 мг, 0,326 ммоля) у дихлорметані (20 мл) при КТ додавали (СЕзбО)2О (68 мг, 0,326 ммоля) і одержану у результаті суміш перемішували протягом 0,5 год. Суміш гасили за допомогою нас. МанНсСоОз і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/мМеон - 40:1) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (6 мг, 18,895 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б: 10,11 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,48-7,10 (т, 5Н), 6,86 (аа, У - 10,4 Гц, У - 16,8 Гц, 1Н), 6,22 (да, У - 2,0 Гц, У - 16,4 Гу, 1Н), 5,78 (а9,9У - 2,4 Гц, У - 10,68 Гц, 1Н), 4,10 (т, 4Н), 3,89 (т, 4Н). Е5І-М5 маса/заряд: 488,2 |М «НІ.
Приклад 52
Синтез 1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(2-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он
Отже я роя От Оу
Г з ва і : ВвевІКМ о зт екв | : щ- - 5.88 кв че Ж" ВОІВ ма т н -7
Ак Ме щі Обробка мікразвилячти МК. ЇЕХВ. оди нн ТВЧ за дві сталі ши ен щі ї їй Ці ку І: ї як : 7 оме пан 1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-метоксинафтален-1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (2-Метоксинафтален-1-іл)боронову кислоту (904 мг, 9895, 5,88 екв.) і тетракіс (431 мг, 0,5 екв.) додавали у суміш 1-(4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-ону (297 мг, 1,0 екв.) в 1,4-діоксані (12 мл) і водному МагСОз (1 М, 6 мл) у запаяній трубці. Реакційну суміш нагрівали при 120 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 15 хв. Після охолодження Її фільтрували. Фільтрат розводили етилацетатом і промивали водою. Відділений органічний шар висушували над Маг505 і концентрували іп масцо. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. 1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-гідроксинафтален-1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
До розчину одержаного вище 1-(4-(б-хлор-8-фтор-7-(2-метоксинафтален-1-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у дихлорметані (по мл) при -78"С краплями додавали ВВгз в ОСМ (1 М, 4,7 мл, 7 екв.) і одержану у результаті суміш перемішували за температури від -78 "С до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСОз при 0"С. Суміш розділяли між дихлорметаном і водою. Органічний шар висушували за допомогою Ма250х і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (меон/ОсСМ - 1-1095) з одержанням необхідного продукту (100 мг, 2995 вихід за 2 стадії) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ5О-а6) 5: 9,98 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н), 7,95 (а, -9 Гц, 1Н), 7,90 (а, У -9,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, З Н), 7,11(4,9-8,0 Гц, 1Н), 6,84 (аа, У - 17, 10,5 Гц, 1Н), 6,18 (аа, У - 17, 2,5 Гц, 1Н), 6,18 (аа, У - 10,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,96-3,79 (т, 8Н). ЕБІ-М5 маса/заряд: 463,1 ІМ «ж НІ".
Приклад 53
БІОХІМІЧНИЙ АНАЛІЗ СПОЛУК
Досліджувані сполуки одержували у вигляді 10 мМ вихідних розчинів в ОМ5О (РізПпег, Мо за кат. ВР-231-100). КВА5 (1120 1-169, піз-мічений білок, що несе СОР, розводили до 2 мкл у буфері (20 мМ Нере5, 150 мМ Масі, 1 мМ МосСіг). Сполуки досліджували на активність наступним чином.
Сполуки розводили до 50Х кінцевої досліджуваної концентрації в ОМ5О в 96-лункових планшетах для зберігання. Вихідні розчини сполук струшували перед використанням і ретельно спостерігали за появою будь-якої ознаки випадання осаду. Проводили наступні розведення. - Для кінцевої концентрації сполуки 100 мкМ сполуки розводили до 5000 мкМ (5 мкл 10 мМ вихідного розчину сполуки ї- 5 мкл ОМ5О) і належним чином перемішували шляхом піпетування. - Для кінцевої концентрації сполуки 30 мкМ сполуки розводили до 1500 мкМ (3 мкл 10 мМ
Зо вихідного розчину сполуки ж- 17 мкл ОМ50О) і належним чином перемішували шляхом піпетування. - Для кінцевої концентрації сполуки 10 мкМ сполуки розводили до 500 мкМ (2 мкл 10 мМ розчину сполук ї 38 мкл ОМ5О) і належним чином перемішували шляхом піпетування.
В кожну лунку 96-лункового ПЛР-планшета (Різпег, Мо за кат. 1423027) додавали 49 мкл вихідного розчину білка. У відповідні лунки в ПЛР-планшеті додавали 1 мкл розведених у 50 разів сполук з використанням 12-канального піпеткового дозатора. Реакційні суміші обережно і ретельно перемішували шляхом набору у піпетку/випуску з піпетки з використанням 200 мкл багатоканального піпеткового дозатора. Планшет щільно запечатували алюмінієвою плівкою для запечатування планшетів і зберігали у шухляді при кімнатній температурі протягом 30 хв., 2 годин або 24 годин. Потім у кожну лунку додавали 5 мкл 295 мурашиної кислоти (Різпег, Мо за кат. А117) в ОСІ НгО з подальшим перемішуванням з використанням піпетки. Потім з планшета знімали алюмінієву плівку для запечатування і зберігали на сухому льоду до проведення аналізу, як описано нижче.
Вищеописані проби для аналізу аналізували шляхом мас-спектрометрії відповідно до наступної процедури.
Прилад для М5 встановлювали згідно з налаштуваннями: позитивна полярність, роздільна здатність 2 ГГц ії режим малої маси (1700), і забезпечували його урівноважування протягом 30 хвилин. Потім прилад відкалібровували, перемикали у режим збору даних і завантажували відповідний спосіб.
Після додаткового періоду урівноважування протягом 30 хвилин пропускали холосту партію (тобто буфер), щоб упевнитися у належній роботі обладнання. Зразки розморожували при 37 "С протягом 10 хвилин, швидко центрифугували і переносили на робочу поверхню. У лунки А! і
НІ2 вводили 1 мкл 500 мкМ пептиду як внутрішнього стандарту і планшети центрифугували при 2000 х уд протягом 5 хвилин. Потім запускали спосіб і записували значення маси кожної окремої лунки.
Значення маси (для яких необхідна інтеграція даних) для кожної лунки вносили у програму
РіаєеМар і експортували з аналізу. Також експортували значення маси для внутрішніх стандартів. Одержували дані при 50 ррт для зарядового стану «19 і порівнювали з ідентичністю лунки АТ з використанням точного внутрішнього стандарту й інтегрували. Дані про піки бо експортували у вигляді переліку ТОЕ і вищевказані стадії повторювали окремо для зарядових станів 420, 21, 22, 23, 24 і 25.
Іншими іп міїго аналізами були наступні.
Інгібування росту клітин
Оцінювали здатність досліджуваних сполук інгібувати КА5-опосередкований ріст клітин і демонстрували її наступним чином. Клітини, що експресують КАЗ дикого типу або мутантний
ЕА5, розміщували у білі 9б6-лункові планшети з прозорим дном при щільності 5000 клітин на лунку. Після розміщення забезпечували прикріплення клітин протягом приблизно 2 годин перед тим як додавати сполуки, розкриті у даному документі. Через декілька годин (наприклад, 24 годин, 48 годин або 72 годин росту клітин) визначали проліферацію клітин шляхом вимірювання загального вмісту АТР з використанням реагенту Сеї! Тег Сіо (Рготеда) згідно з інструкціями виробника. Проліферацію ЕС5О визначали шляхом аналізу 8 точок ефектів дози сполуки при напівлогарифмічних інтервалах зі зниженням від 100 мкМ.
Інгібування КА5-опосередкованого передавання сигналу
Оцінювали здатність сполук, розкритих у даному документі, інгібувати КА5-опосередковане сигналізування і демонстрували її наступним чином. Клітини, що експресують КАЗ дикого типу або мутантний КАБ (такий як 512С, 512М або С12А), оброблювали досліджуваною сполукою або не оброблювали (контрольні клітини). Інгібування сигналізування КА5 однією або більше з досліджуваних сполук демонструвалося зниженням рівня стабільного стану фосфорильованого
МЕК і/або зв'язуванням Каї у клітинах, оброблених однією або більше з досліджуваних сполук, порівняно з контрольними клітинами.
Інгібування КА5-опосередкованого передавання сигналу
Оцінювали здатність сполук, розкритих у даному документі, інгібувати КАЗ-опосередковане сигналізування і демонстрували її наступним чином. Клітини, що експресують КАЗ дикого типу або мутантний КАБ (такий як 512С, 512М або С12А), оброблювали досліджуваною сполукою або не оброблювали (контрольні клітини). Інгібування сигналізування КАЗ однією або більше з досліджуваних сполук демонструвалося процентним значенням зв'язування сполуки з 5120- мутантним білююм КАБ у клітинах, оброблених однією або більше з досліджуваних сполук, порівняно з контрольними клітинами.
Інгібування КА5-опосередкованого передавання сигналу
Зо Оцінювали здатність сполук, розкритих у даному документі, інгібувати КА5-опосередковане сигналізування і демонстрували її наступним чином. Клітини, що експресують КАЗ дикого типу або мутантний КАБ (такий як 512С, 512М або С12А), оброблювали досліджуваною сполукою або не оброблювали (контрольні клітини). Інгібування сигналізування КАБ однією або більше з досліджуваних сполук демонструвалося зниженням зв'язування комплексу КА5 з молекулами подальшого сигналізування (наприклад, Каї) у клітинах, оброблених однією або більше з досліджуваних сполук, порівняно з контрольними клітинами.
Кожну зі сполук у таблиці 1 досліджували згідно з вищевказаними способами і виявили їх ковалентний зв'язок з 5123 ККА5З до рівня щонайменше приблизно 595 (тобто з'ясували, що щонайменше приблизно 595 білків, присутніх у лунці, ковалентно зв'язані з досліджуваною сполукою).
Таблиця 2
Активність ілюстративних сполук"
Ме |безв'язування| Ме )|бзв'язування| Ме )|сзв'язування| Ме | 95 зв'язування 5 1 ня | 6 | я--кк | 7 | вн | 8 |! - 81011704 нн01110112 1113
Таблиця 2
Активність ілюстративних сполук"
Ме |безв'язування| Ме )|бзв'язування| Ме )|сзв'язування| Ме | 95 зв'язування 7571 5400010581яня00010591яня00106001ю в517117511101166|яня0010867.1.н500110681 5 ва. 17775109 н4010101015117213 я ню 0117718 171175011011791531 8015 81 на00108601000153000011087.1х5188 5 ва 1777501101190,1х51911 34119215 8317751101194 1351951 351961 5 787 1н000117981х1991 51010015 65.17 вдо /31116601011101300001011016711111131168 35 3971 з351198. ян 11991... нд. 12001... 3к
Таблиця 2
Активність ілюстративних сполук"
Ме |безв'язування| Ме )|бзв'язування| Ме )|сзв'язування| Ме | 95 зв'язування 317 | нд. | 318 | ж | 319 щ я | 920 | ч- 373 | ня | 374 | як | 375| ню | 376 | нд " Зв'язування для сполук 1-47 вимірювали протягом 24 год.; зв'язування для сполук 48-246 вимірювали протягом 2 год.; зв'язування для сполук 247-375 вимірювали протягом 30 хв., н. д. - результати очікуються. т вказує на активність зв'язування від 595 до 2590; ї- вказує на активність зв'язування від більше 2595 до 5095; ж--- вказує на активність зв'язування від більше 5095 до 7595; ж--- вказує на активність зв'язування більше 75905.
Усі з патентів США, публікацій заявки на видачу патенту США, заявок на видачу патенту
США, іноземних патентів, іноземних заявок на видачу патенту і непатентних публікацій, посилання на які наведені у даному описі або прикріпленому інформаційному листі заявки, включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті до рівня, який не суперечить даному опису.
Попередня заявка на видачу патенту США з реєстраційним Мо 61/889460, яку було подано 10 жовтня 2013 року, попередня заявка на видачу патенту США з реєстраційним Мо 62/034619, яку було подано 7 серпня 2014 року, попередня заявка на видачу патенту США з реєстраційним
Мо 62/052366, яку було подано 18 вересня 2014 року, заявка на видачу патенту Йорданії з реєстраційним Мо 289/2014, яку було подано 9 жовтня 2014 року і заявка на видачу патенту
Тайваню з назвою "ІМНІВІТОКЗ ОЕ ККАЗ 012", яку було подано 9 жовтня 2014 року, включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
З вищезазначеного буде зрозуміло, що, хоча конкретні варіанти здійснення даного винаходу були описані у даному документі з метою ілюстрації, можна застосовувати різні модифікації, що не виходячи за межі сутності та обсягу винаходу. Відповідно, даний винахід не є обмеженим чимось, крім прикладеної формули винаходу.

Claims (71)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що характеризується наступною структурою (1):
з Е ве шик тич пт і. Етвие Е Я ра щу в я де Зичу до , (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, проліки або стереоізомер, де кожний з с! і 52 незалежно являє собою М або СН; Кожний з Х та ХУ незалежно являє собою М, МЕ? або СВ; 7 являє собою зв'язок, М або СЕ9а, або 7 являє собою МН, якщо У являє собою СО; " являє собою зв'язок або МЕ; 2 являє собою зв'язок або алкілен; Е" являє собою Н; К" являє собою гетероцикліл, гетероарил або арил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, аміно, ціано, ціаноС:-Свалкілу, ціаноСз-Свциклоалкілу, гідроксилу, С:і-Свалкілу, Сі-Свалкілциклоалкілу, Се2- Свалкінілу, С--Свалкокси, Сі-Свгалогеналкокси, Сі-Свалкіламінілу, С--Свалкілкарбоніламінілу, С1- Свгідроксилалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Сі-Свалкоксіалкілу, амінілсульфону, амінілкарбонілу, амінілкарбонілС-Свалкілу, амінілкарбонілСз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкіламінілкарбонілу, Сз- Свциклоалкіламінілкарбонілу, Сз-Свциклоалкілалкілу, конденсованого // Сз-Свциклоалкілу, гетероарилу і Со-Свалкенілкарбоніламінілу; кожний з 22 і 26 незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, С1і-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, С:і-Свалкокси або Сз-Свциклоалкіл; у кожному випадку 32 ії ЕЗе незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано, Сі- Свалкіл, Со-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або ВЗ: і ЕЗЬ з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; або КЗа являє собою Н, -ОН, -МН»е, -СО2Н, галоген, ціано, С1- Свалкіл, Со-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а З» з'єднується з В"? з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку Ка і ЕЕ" незалежно являють собою Н, -ОН, -МН», -СО2Н, галоген, ціано, Сч- Свалкіл, Со-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл; або 72 ії В75 з'єднуються з утворенням карбоциклічного Ко) або гетероциклічного кільця, або На являє собою Н, -ОН, -МНг, -СО2Н, галоген, ціано, Сі- Свалкіл, Со-Свалкініл, гідроксилалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, ціаноалкіл, карбоксіалкіл, амінілкарбонілалкіл або амінілкарбоніл, а 2» з'єднується з ВЗ» з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; у кожному випадку КЕ? незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл; у кожному випадку КУ незалежно являє собою Н, оксо, ціано, ціаноалкіл, аміно, амінілалкіл, амінілалкіламініл, амінілкарбоніл, амінілоульфоніл, -СО2МНА2еА?, де кожний з Кг і РЕ? незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл, або Ка і Ве з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця, алкіламініл, галогеналкіламініл, гідроксилалкіламініл, амідинілалкіл, амідинілалкокси, амідинілалкіламініл, гуанідинілалкіл, гуанідинілалкокси, гуанідинілалкіламініл, Сі-Свалкокси, амінілалкокси, алкіламінілалкокси, алкілкарбоніламінілалкокси, С.1-Свалкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, гетероцикліламініл, гетероциклілалкіламініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкілокси, гетероариламініл, гетероарилалкіламініл, арил, арилокси, ариламініл, арилалкіламініл, арилалкілокси або зв'язок 317; Вба являє собою Н або алкіл; В" являє собою Н або С.і-Свалкіл; кожний з т! і те незалежно дорівнює 1, 2 або 3; -к означає одинарний або подвійний зв'язок, завдяки якому насичені всі валентності; і Е має наступну структуру:
0, ел 12 ле ках Ген де? означає подвійний або потрійний зв'язок; О являє собою -С(20)-, -С(-МА2)-, -МАЗО(-0)-, -5(-0)2- або -МАЗ5(-О)2-; ВУ являє собою Н, С.і-Свалкіл або гідроксилалкіл; ВУ являє собою Н, -ОН, -СМ або С:-Свалкіл; якщо -- являє собою подвійний зв'язок, тоді кожний з ВЗ ії В? незалежно являє собою Н, ціано, карбоксил, С.і-Свалкіл, алкоксикарбоніл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл, гетероарил або гідроксилалкіл, або КУ ї КЗ з'єднуються з утворенням карбоциклічного або гетероциклічного кільця; якщо --- являє собою потрійний зв'язок, тоді РУ відсутній, а Б'Є являє собою Н, Сі-Свалкіл, амінілалкіл, алкіламінілалкіл або гідроксилалкіл; і де проліки вибрані з ацетатних, форміатних та бензоатних похідних гідрокси-функціональної групи або ацетамідних, формамідних та бензамідних похідних амінної функціональної групи.
2. Сполука за п. 1, де сполука характеризується однією з наступних структур (ГБ), (Іс), (Га) або (Ге): З Ес Що ОВ подаєте тро ве сл тн вк ик ва ее Кк? ва дв Е Мн цк зла в роя є Кк. ї ве й ' й | Га І, ; М. ї де» ях него -х де та -. я дея Кк. ее | ге (ГБ) (Ге) Вино С УШШИ нь ак; рода З М й ГТ й и теоне Мт де гер Е Е" ія ЕЕ реоа зай шо дент мч ще с ЩІ ШО дети п в: с р й ме (га) або (Ге).
3. Сполука за п. 2, де сполука характеризується однією з наступних структур (Г)), (ГК, (І) або (Гт):
а. ао- до - й ре пут пси я «о рКВ щі. дей із в Ян й Кк в си тв ва "ве ра дав в рив М Ха - ва де . вв та Й КЕ ін й их й тро й ' : г ! і Ще «у У ве Х и (Ії) (Тк)
« во ж ди» НН 4 в ке ери й (ЩЕ т м до ЕШО Я ве ІФ --й Гх з й К вет т ке в- ії ве дез (ГП) або (Гт).
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де ЕК" являє собою арил.
5. Сполука за п. 4, де К" являє собою феніл.
6. Сполука за п. 4, де К" являє собою нафтил.
7. Сполука за будь-яким із пп. 4-6, де К" є незаміщеним.
8. Сполука за будь-яким із пп. 4-6, де К" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, ціаноС.і-Свалкілу, ціаноСз-Свциклоалкілу, гідроксилу, Сі-Свалкілу, Сі-Свалкілциклоалкілу, Со-Свалкінілу, Сі-Свалкокси, С- Сеєгалогеналкокси, С.і-Свалкіламінілу, С--Свалкілкарбоніламінілу, Сі-Свгідроксилалкілу, Сч1- Сеєгалогеналкілу, С.і-Свалкоксіалкілу, амінілсульфону, амінілкарбонілу, амінілкарбонілес 1- Свалкілу, амінілкарбонілОз-Свциклоалкілу, С:-Свалкіламінілкарбонілу, Сз- Свциклоалкіламінілкарбонілу, Сз-Свциклоалкілалкілу і Сз-Свциклоалкілу, конденсованого Сз- Свциклоалкілу і гетероарилу.
9. Сполука за п. 8, де замісники вибрані із фтору, хлору, брому, ціано, гідроксилу, гідроксилметилу, метокси, метоксиметилу, метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, амінілкарбонілу і циклопропілу.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де КЕ" характеризується однією з наступних структур: СІ С схе хе СІ Ще Фі ге Сію ва СІ» в ой пев сах Й сов й, " шо й вес че й СМ СМ то С ця ва в Со пивна пан в м а , че СІ ме й й до бити сн ! долооеть біоютьиОо сльуосну шо й ше ООН: Ш-я уо. | яко : | у : ще о ОН нс Ст ! А со пошив со нн о не на я ни, А Б ее Ж ше й пс о й ее Чи шо СИТО, С ооо с -я У. шо Ж. а Ж. - що кЯ ЕЕ , шт Ж . ср ж, ,
УТ, оо, с и й МО ж я ! і Е й Ж 7 М о я у НО. Ї я св 00000005 ОВО Ж.О оно оно: Я реч он Бе ЕЕ сте пе Е п ее г в -т ! ще Я в ще й щи і і і Її ! є Ї й є ме й - вч она жо ною. СМ о; см: Осн. Е Е і й би ЕОМ | ! ! ! ше Не. : ; з пе ехстс,с осн. оно. Е . а а ши ав а і - СЕ. с - пр й ще: оку сесе сб Уусогх й , вас ; ши са Ж. ; ки : й їх : й Й ; ей хо : Ін : ще Ух . Ж, с- ча, Я : я, -х кій ; же , з з 2 з У з МН; с Ок У . ще лив мн, кА | с соя С А з й | мо | й я си т Со Со А ЗА них со вікі : не; аа а МН ! ей - Ї я У Х в, | ва НМ. Р,
й . й Е ше с ще Ж : Е : о : н й ох, о : йо пі Гн АЯо и У ! Я ябх М ! 5 со со ку о ! ; чи нм ше З й . дит | з яд і І г ос АК лісо юю зи А. онов ВСЯ Ж. оно сно,
Ка ше - З чи ре Ф Ще й ЩІ | В й- Її, лу Фі не" ще Є Ї а Я. І ! і : й - М Ку нт ж й і Н Й
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де КЕ" являє собою гетероарил.
12. Сполука за п. 11, де К" містить кисень, сірку, азот або їх комбінації.
13. Сполука за п. 11, де К" являє собою тіофеніл, піридиніл, піридиноніл, піримідиніл, бензооксазоліл, бензоізоксазоліл, бензодіоксазоліл, бензоімідазоліл, хінолініл, хіноліноніл, дигідрохіноліноніл, тетрагідрохінолініл, хіназолініл, індазоліл, індоліноніл, бензотіофеніл або дигідробензодіоксиніл.
14. Сполука за будь-яким із пп. 11-13, де К" є незаміщеним.
15. Сполука за будь-яким із пп. 11-13, де К" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкокси або С2-Свалкенілкарбоніламінілу.
16. Сполука за п. 15, де замісники вибрані із фтору, хлору, аміно і метилу.
17. Сполука за будь-яким із пп. 11-16, де К" характеризується однією з наступних структур: ; і ек М. й ; Її М М-- НК я дк г і не- сн ї Є Хв с де ма, С, щі де Ме Н Ой сиди 2, і ще й їй ялини А У м ! се як : СІ : ІН І ; НМ м іх я і жк. ; нм нем НМ нем че у ак ша ро З р. З | ре я я ж НИ а ; пий ; чигиенай с фа ниж: мн на я Р; : - Срна нм у 2-й с-м М Гн А а шк У ОК І шк я ЩІ 46 ЖОМУ и МН Ї нг жо Ї Ярий рити а То яр и шести:
о. ОоСн, : 8 : у. ще Кл ше - - МН ем р "ем ря 0-4 і ЕЕ » НІ М НІЩ-- - дин гу у ! у ту ть рих с С Ф Фі че, я р я вини ху ж і тм я хх й ' щ- й | ї "7 т : з ж ч - Е о «Е Шо ! Ше: кт ше, ель о-К о З дея м: я са З ще т и ! Дьндсе я . Ки у і. І й « сбту й Х х нео? : че у. ; а хх и Ше: Ж. се ух, Не М о. НО ЕК! ух,
Ки МН МН о же се НЕ Е : ее рей и о їз. з. су. тн Е ше, з | з : не або я.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, де 22 являє собою Н.
19. Сполука за будь-яким із піт. 1-17, де 22 являє собою галоген.
20. Сполука за п. 19, де 22 являє собою хлор, фтор або СЕз.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, де 22 являє собою С.і-Свалкіл.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, де Ка являє собою Сз-Свциклоалкіл.
23. Сполука за п. 22, де К22 являє собою циклопропіл.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-23, де В25 являє собою Н.
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-23, де В2? являє собою галоген.
26. Сполука за п. 25, де галоген являє собою хлор або фтор.
27. Сполука за будь-яким із пп. 1-26, де О являє собою -С(-0)-.
28. Сполука за будь-яким із пп. 1-26, де О являє собою -5(-0)2-.
29. Сполука за будь-яким із пп. 1-26, де О являє собою -МНАУЗС(0)-.
30. Сполука за будь-яким із пп. 1-26, де ОО являє собою -МНАЗ5(-0О) 2-.
31. Сполука за п. 29 або п. 30, де КЗ являє собою Н.
32. Сполука за п. 29 або п. 30, де КЗ являє собою гідроксилалкіл.
33. Сполука за п. 32, де гідроксилалкіл являє собою 2-гідроксилалкіл.
34. Сполука за будь-яким із пп. 1-33, де щонайменше один із Е? або Ко являє собою Н.
35. Сполука за п. 34, де кожний з ЕК? і ЕК"? являє собою Н.
36. Сполука за будь-яким із пп. 1-34, де К'"9 являє собою алкіламінілалкіл.
37. Сполука за п. 36, де Ко характеризується наступною структурою:
сн .
38. Сполука за будь-яким із пп. 1-34, де Б'Є являє собою гідроксилалкіл.
39. Сполука за п. 38, де гідроксилалкіл являє собою 2-гідроксилалкіл.
40. Сполука за будь-яким із пп. 1-33, де КУ і К'9 з'єднуються з утворенням карбоциклічного кільця. Зо
41. Сполука за п. 40, де карбоциклічне кільце являє собою циклопентенове, циклогексенове або фенільне кільце.
42. Сполука за будь-яким із пп. 1-41, де Е характеризується однією з наступних структур: ша - з В - А? Ля Ж де 9 ту Х МН кер ве ом ме їде - с. ії й іх ше Би и а ї со о о : «Ж. о Ки Мч хуя в еру двох зб ом ОМ, ї аЇ їз а о сао, бе м мае Е і СВ г КЕ Е | ; - я М й м. М с Оса М, у Ї М Н автомо шиаєаниа я | й : СМ ож, а С . зле М « - ІН. с . а х о не хо ще т, я або М
43. Сполука за будь-яким із пп. 1-42, де І! являє собою зв'язок.
44. Сполука за будь-яким із пп. 1-42, де Ї" являє собою -МВ"-.
45. Сполука за п. 44, де І! являє собою -МН-.
46. Сполука за будь-яким із пп. 1-45, де 127 являє собою зв'язок.
47. Сполука за будь-яким із пп. 1-45, де І? являє собою алкілен.
48. Сполука за п. 47, де І? являє собою -СНо- або -СНоСНе-.
49. Сполука за будь-яким із пп. 1-48, де За, ДЗЬ, ІЩД'в ії В'Є незалежно являють собою Н або С-- Свалкіл.
50. Сполука за будь-яким із пп. 1-48, де Ка або 72 являє собою амінілкарбоніл. о Ж
51. Сполука за п. 50, де амінілкарбоніл являє собою МН; .
52. Сполука за будь-яким із пп. 1-48, де КЗа або К"2 являє собою ціано або ціаноалкіл.
53. Сполука за будь-яким із пп. 1-52, де 7 являє собою М.
54. Сполука за п. 53, де Х являє собою М.
55. Сполука за п. 53, де У являє собою М.
56. Сполука за п. 54, де У являє собою СК, де НК являє собою Н.
57. Сполука за п. 53, де У являє собою СК, де КУ являє собою Н і Х являє собою СЕ, де Ко являє собою ціано, метокси або аміно.
58. Сполука за п. 57, де Х являє собою Се, а Не являє собою ціано.
59. Сполука за п. 55, де Х являє собою СК, де НК являє собою Н.
60. Сполука за п. 1, де 7 являє собою зв'язок.
61. Сполука за п. 1 або п. 60, де ХМ являє собою МЕ».
62. Сполука за п. 61, де КЕ? являє собою Н.
63. Сполука за п. 1, де Х або У являє собою СЕ.
64. Сполука за п. 63, де КЕ? являє собою ціано, метокси або аміно.
65. Сполука за п. 1, де сполука має одну з наступних структур: о 2х о зр ай ит. ( ) сЗ З ! С т, я ау тв се ще ще ся га а ни г Го С : 5 СІ г СІ ' єв в М о що М й й Ки со о ре С нас А з (он ШИ і ; ре в: ра Ж с ше: А ще щИ! Зо оон ; он ; сн :
вИ Б: зу» со З 75 І! ек й о, с. ся В с р у з м ше янв "М -Х М сен д ще ! Оси Ї ре а. щ Ба куті р»
о М. | М. зи С (С ї М" їй г ще. м ре Ай пути Є Осн рани кут» зу» що Сртех З сі. -ч с т Кк ше й: ще що, В гло а и 2 З З ес : ще. . : де : Ї 2 : ва: Ба: зу Уа
- . М. М М. си С С С с Зо сі Без А яти, А С у А 3 КК Я
От ша: М з ре Й
М. в им й Й з Се зах ще С я и сл м МН М сі / са ЛАК АЙ ср ль з : ГА ше а : о : - ше ТВ! Я т, п т ва й у З Я. 7 ій що С ССО СІ ви ьк С ик кА шо | З . Що яю Ше і: ати пок, | ве ша ва оз З З слу т м М Со ше сеть ато : сн ; -е : ит Озих Ошю Сни ск реа м М. Я оо М я "М М р чай -- г ее «т о ще АЖ ще. -см | ЦІ че . ФІ | Її сяк. оон . боях о а зи» о фе ще Т З Ме г з Моя З голо ноо, вс ї си» ся : т Й Б і:
сй й а ще м щ онов ново, ва ца ще й | З ше -- г чний «А вт : в: : сни: тр бу» во:
М. Е «М й ) г сутен ( З тм щ К шві а м ' Ми гр с є З Фе ша ще | й -в7 шк и его р а гом Сх ва м" С нан ( Т Ми З не . ; о ще С яти пе й шуй В я шій щи Ор ; Й М і - г мо й З З Й те Сію я Ї 7 Що те А Сів Й ро. СІ. ви ки ОМ ; шу вс бать Оу М. М м : ) о 9 у /й зн С ли ом Й щі, о Ше зе їх но. с» я вва в)
ке . - : см ї й о о - - пк СА ме не Сі кн Ве З М Моя М я ві І-ї м ше М С и со я ре г Н о "М й: М сах ! І й | А в 1 с . ва: ! ви зон ! Ост Оки Ох ЕН ро Со с н М М А сЄОСОо ОО СОСо в шо і й ки ку стано 0000000 шо бують Охуткь Оки (З ще суех М" я "М с А - - оре 0000 ОС оо оюдх я че . ши сум ; ЕТ ня Е , З й
М М. М о чи х : Чад «в с с. ІНН су "в С Кі я гаСО, МАЕ т шо -мА З фе тм ще ях 4 , ва: : ше :
о; ;
М М. М. СМ о о су СІ, жить Сет заить сі А ст св ли шк: а а дитини вод В вам цк Мн Мои ак: : Н СВТ : пр ох і Ше Зк С у ! В м с ЩІ Кк ; - 3 АССОстсО ( й -4 М В хе - М о пт ме й пр у З зр» що нм. м. Сн крик "М х пт дна Фо, СО чх у -- м нт ' я ОМ; | й І Ї о-к : ее : ЕЕ . зр о. Ст пою п. ви т Са со 7 й лен /й сі А Ач Я и а отр тм ря 1 прищ вач З | ра м кн ГА - ше : тон : з
З -М З ем С "тм пролив оние ше ще ! я Шо: Оси т Од вра й Фе й ш- зм" с ооузун сс вч СІ зи ем ге є С ша ни у ми сані с ! ще. . ІК Я З З щи о т м АХ я ; ее ев сс в хз т ШИ шщІ Н чи щи С Ессе чо ти й - а С я . Хай . бар ! зу ше: зу, (З с З К м" "м ЕН -- а КО сети. СІ. а Я в, лем Сі. бен у Мак Як ем ше а ни НМ. ки ие на й й поло . -ай : . у -М. м и, й й - Си М" ні Й пф я ше ах , - сойки ваша Со вОц ві ОТ ше ра нь . но ск, ! М
Ох сн Он й са со С МЕ М с с сі ци ще С и Ви Зо М сОСОо СОУ во, їх г я ве Бити г я и Я ЕТ - й ов . й : бере я З 7 ( з -
С. с їх СЕ. Б: зр ре об ; в пи ст зар . ; ! он; Осучь Ше шк: Шо:
М. М М СЯ С С ЕК ска ХК и ле і : С рр рий : ко о Ме. М в КІ ек о кое 75 у у в. о о ї та як СІ се зегу" оса я є те ве зни . се | За зон : Че
-. беру» кут 4 С м ще ) 03 М що -Мн мае кВ :
5 . ' :
дух, Ху У м ке Отче т С С ; ; ї С) ВВ с порутя Я ел А вий на Фа м 5-ї | 5-й ! Заиер Я че с «т й м ї Си Си Со Ше КИЙ щ- С | Щи, ме ту й ще НМ пули ЩЕ
З . ва . й . ; бить их М. еуть
-М. (С А М С ; С сь - ' | ех СС Ал ОС Яни ОМ ; МН» ; За 07 й зр Ше
М.О М. ( у С С з ей сен Но са с ке й - І не г Е : і ТЕ : МН» й / р»
М. ( З ЯМ ще си а- АХ с СІ ту 1 7 Ї Кок лять ту їХ р тр ше М "о В Ж Щ нсаня о М я Ки ! м зу с са ш--7 : у ! г з Е У ЩІ ро че Ї Ах С С) С ле лм «ло С Ходи То ЇЇ фі СО в А скани шо й в -т . Е .
М. ! м М М Сай С С 4 ро Ох о» р сь пить о: : Зх ! сон: . Оя цех о: чех Сх я Со й Ф ЕшКМ сей й Са х я, як Ї Ше, я во чету ше я чи со м шт ие бої З | щ Е . с зр Оритть ж Ше: м -м | З М ( ) ЗД ! ! С ) Її що Ї сі у бе а щи ій шві тем щі Ї й р шт ; о м фе; щі го є : і І ура а Й С ати ши. У МН С ви Хвоя О зер м . о ша | Мн м ( ) я. С Її щ т роти Н о ! праця і ять те, дк : я ва "ві (Со | М зе зон фе в Мах : Е : бер :
3 с С ви тя М ьре с С ви ек ДОК че у зибзон . впли : Зиьр : Око р й: о, са й (і " С сі і а торек Її чи, в деку і сом І ще я Й | ! нат де | НМ. дити ий е щ ши с М и: ! ХК : хе . 03 с З ми -М -к С ще во лю ие фі і і 4 с0е й ОД ОМА : і с МАМ о ра м и а В С щИ ОН М М "М вв с оре с с» Ан СС ка -а Сай ная що Фі ше к дер й паче тич Й Со, зах Один Ко ше: як ГГ рн С т й "М Сі чо ях "м Я М Сік ль, як НО ти и А. - но тре я м талии МН; І й і і Щи в ие ї о : : СЕЗ .
бр з р»
М. й 3 М. о ї - м на? г» ех М н ХХ Щи. Ат м З Зм а і ра ня сс но я ще С С що М М і; ее р ме У А Зв ! зим ї Е КУ Н . НМ вчи я НМ жи я З - щ С - ї З І ви і Е 3 С они кут т (З г со у ях ех Ко М Зесу Сі ще ди М СМ яз Оу ую, Оу й Мити, - - М. Се 8 со р ся . М м М вс ть Лек Ме 7 й зерен об. то с и
Е . й 7 - аю ЕЕ птн о я и Б С я ту М М с-- СЕ у . щ і: ие вх но ру ше С оо бод і: й СВТ ! он оно.
тре Оу
М о. т зр Си ій В м Г В ще - Є зи шк САЖА ме и с А Ї як в пе щи а : зи сон : он : щі Оси Оу Ота ) З С
ЕК. т : 7 СІ лк | я, Ії р Ме Ше ше Ману Я й с Фі я ме Те чу нн НМ, ше АХ ак ие | І. ме щи КА, Соя у» Я о й - "М гол ЕК! і і м со го об т у | ! ; т. -й, кі СЕ з р і ще однини Мен Со вк ХХ АГ й ни Ї що я «С я у тнесвн Ян | р: що с У. вес Ого Зкаитть с со со ве ах во І вишовиа са ше. А Ф ча ще ще ще ме тон иа: : Зо тон : Сі їз о. : ох Кон ря ние
«М. т і (7 Я (3 ти ї сі Ї м-щ о Мем ва; г р НМ ше Тл щ- ї ше пли
С ше Сни вд, ви С у ; у с і с Сі : Х Ме Й | В в | і дози зи хі НМ а -й в ! Сі, он ЗК І: | щи е Мі но. І | я А Ф см ! сі ! З . Сл Охутве зу» Ох (о г с" щ А ) не м м х -- Соя М : . а я уче ня я я : зон ї КС : а бут» о і ; че т С ня С А с "М шен щі М
Б.С А Що | рф. доці з тем С Ж А НО ев І я! й Ї М | 8 С | "М хі Її Е се 4 "М жит ! ОН ! - 7 : М шх о и, о до ох і і з но ія в чу» І! ; ре сі Її Її ж Соки очи и Ед ! Мч ех Ме; с и цА ГГ м щі | ри 8 Ен дек С М я Зичу ЕЕ | вла, СЕЕ . Мк , С ) зі 7 Ша; по СІ ти п фі | ве щи чи реря ек Е )Фі й . анг ФІ в тр ся
СМ. Оки Со шле Об на о м З 2 г Ж Ж чн р сих НИ до в ИН з шення Є М, дент як гр -е 2 АД щі ОК см зу см г Охуки ви Ох зм Ор щк 2 С ще - м най тьов на тин сі | ту вьи ст ! ше І: буть пут» дих зу 7 З а г ча й з во Сік ХК ро і Я СІЮ лк ж жжя 2 ссийкиив пав ОТДОИТМ То о Шк о Е Ь Ї Ї м : | : ни : Оу п ; С
С. С й М м це и чи; нас ие во щи о, хаб ! Зої Е Он .
М. ч І ( ) 273 Се» зу, І ї ти з се ме с и тки СМ ке сьо ут ї.ю дня яко НМ М М шу оре соб оди од в затв , ав ; зи ї :
З Ох о. Оки зу се ді | Щ р С Си і 7 ї М щ Е. , | х пери І, нау ин "че КА кан М ІФ що вл | оч й ! 3 С го ) щ А м М м Мемн г не й у Ма сотих 7-х ГУ і ця кі і І ха і А ПИ нь Нм : ; я - Я ма бр ел с ВІ г : в Е Е | че . ЕВ ке и пт г: Окис іа і с и М. З в І. сі ех ще зх з . ер варю Ор ШЕ і са мя ше яко с до М - Ко - і - ее Б: Е й : ут о : щи о й Оси Оси Ост о С со Ж М М ; - се ци Міо в. Мені ЗУ | з й й: В. ши Е тм . з : й . Е" Би й о. : о й Ш 0 А - у, ( і л тм сі : с Аж ще мч. Од. нм. рирМш Е п | т М ши ре нд ча я ЗА че й Звич Є . що. | І ч й,
Од тт т Ї ша В 7 зи Мн с й 7 й 3 пт СІ пи ом І ще Гоче шЕ те і: НИ, ей (я мя щи С в: , Он ч Ше: зр Оса
М. й ( ) М. С я Се М ЕК : І Сх з фа "жу | р ще що г ще ще нн шо Є дит, АВ ї я: кити я ЯМ (С й р тА М -к й : Сл ее А - щ- ГО с Ем лк | М ко р НК жи ку ОСИ От Мн і я г є най т 0 я с й: Отит ра С З Се Й І: ї НМ р о НМ, ни ит Є і МОМН» ІФ я Е ; и ' Оу Оу От т м. ло М се и с зи щ и ре и зд НМ, дак і ї | зн ще і і й Ів Р сви тв ЯН ; і: і і
Ох р че ї щ т Мате сія сс | ес ни в о М. и ис, й : са плоди й ЩЕ М и г | бут» пер» і М Мо т с СУ ще НМ с | Кк НМ ай | -й "м то гай: й чи он : З ше зи :
-М. С ву» М Я ста, С. /ф Як щі І й ї пак Мер рити и КЕ НУ ' ово СН : вав ; От Ост Опт, й ! Ку Хе со с со Є пін - мет об 5, Ме і. р, Мах з НМ, з ца ес о | ка Ї ЕТ Шк Ї на. ких ще нин У, АД Ох і : : Он М. М У т М й ек я С З С Ї Ї сс гор НМ Ко в й я ня «и пече ча я Уж Е Сх гео ; і в сан - й Не : Кат
Оу "М зуль С Оси» о Х С м" Ше с | Ше ще зм" і - ен и : | і ме зеру" аа ме З у - . ї ! | зх І; Е чі ! я й а Я : ЕЛЕ : синю Є | . Ше М се в Мних З шим Ма зи зм Фен Є 7. За Є . а Осрить С С Но и А ЩІ Ж | М--о Я о ск о. Метт, на ХХ ор - ва й СС г . зр» пр р 7 З и ( С ій М М Зеосох, со Соос і Е ! І : й ав он он | он Охота, Ой Ше: ше: Ота, -М | М М ( І ( ) ЕС со от, ї шосе нововх Шин и З ем -О Ще це щ щі АК же дея пр що, "в І ІФ сан ! о. Е і Н су . ан . ОН . х НІ т ше о зр» як а Н Є дет єх м. С че щ Й в ЗМ" лює о сій
БУС. ие и | Хо Дт е ні ,вФф І мк Ма зер У зр зе пержерт в : он : ко, і п. О - й 2 М що шт С о, те СІ ра А
7. р о й хі й | ми за в- во, Мая Го! во -М Оу, сич й нм ; : : о т ри с же о | фе ! ОН я. М ! ( | шнур т, Ар м як ХХ, Мет порив ще й ї НВ КА ши ую цттсв Ме с Е ! сно. М ке С Оле т» із я й ет, м 7 ШК ( у ра єв Птн меч о сі й ! у ре й ХІН І ї Н стеж й о Ще с, Е я М я Ї М СУ в) ЧИ: он А.
Оси Оу х й їх зр Си ї й 3 Масу У п зи зм М НМ а КМ ши що М.
Сім ие я я я МОм т Ме ЧІ те Е г я ва М : ! М Он ЯМ.
Зрв Є ! р.
Оси кут Опт 7 хх М м - (І а т Й с я мер тик з - І ; вок жк Е Н ! Й і : | і дк а і ' ' щ шир й г Мо се ди М МН Я й В: М МА с | Е ОГ І . . й си й у хи МН он СБз 7. | : бут с. г Ок, щ М М АХ С вору мер ве шк: М НМ, ще А я" ня (| ; | и б й чу Е й шо шана М й М І ч. мм 7 Оз ва З Се тв ц а ш НК.
Ж, сер НМ ят С, шо.
Що з ЕК М ЕК з ра М. ши ше | З с не и ке кри и, Е шт Ох "М Н у ши Г ще. ск, ання меч М м ' о Ф ! !
(С . в а Я ав й са що й г і І " он я й Ум або Ф ще
ІК. ! хе ре. носа же щі сови аа: Фон в Он й
66. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-65 і фармацевтично прийнятний носій.
67. Фармацевтична композиція за п. 6б, де фармацевтичну композицію складено для перорального введення.
68. Фармацевтична композиція за п. 67, де фармацевтичну композицію складено для ін'єкції.
69. Спосіб лікування раку, при цьому спосіб включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 66.
70. Спосіб за п. 69, де рак опосередкований 512С-мутацією в ККА5, 512С-мутацією в НВА5 або 512С-мутацією в МАА5.
71. Спосіб за п. 69, де рак являє собою гемабластоз, рак підшлункової залози, МУН- асоційований поліпоз, колоректальний рак або рак легені. дн Ше тет пев ії, МЕДІ АТ дня, і (век З с ще Й Страва З Ко ше і ї х Я Е СУК ря м чай ХЕ у; Му х КЕ Ї ра несу чсссе Є ах й 000 и Я шт м же Ка я КІ оті жуть С Ки я Кі ие к я Зк т а й та їх й ях - ее т ГГ воР и Ж Тющяюю БТР ай і лу Де РО; Фитра 1
ШИ ШТ- сенЙиєтт, СРОК Те Шлях БЕК 1/2 , вк | ав й 7 аю ит Сун ит «ВА СО) сер мив (Р х Кк ФОКТИРКВ) СЕ ОВАН чях о; Ст «рактори захини Рання щ о Ш-7 Мілях К Кас СОР-ОТР ФУрвК Це ся ГК диня ! у. (наприклад, МС) МІ сь і КА й, В 4 і ет зах базі Тени ма і вай) 3 ши - І у Кі ї я І дж сіяла, ї га ра р І - ша СИТА ЛЮ вн Дін й сили не на ЕРКО) я й ЖАВ ий | Каспаза 9 х -Я КАСІ ЕК / ШІ А у ч, Як Кк ї сао Ї АХ сх Х 7 КЕКВ ГЕ ЖК-АЗ КЄОСЯ0 ВА, ще ОК К | ВАС С Я Каскадинії Експресія а -е М - шлях Евз-ліганду ї К- киспази / б ; х | К и; Експресія х А нена пОоптозни й Кк , антнавоптозних ГЕН У Апоптоз с сефячит Ї «Фосфатидняхоліно -7- Фосфатидна Цетоплазма ПН нон «НН НН НН НН НН Фигера 2
Сшкоген Тип пухлини Семарна частота ! мутацій (всі пухлинні) Веї-АвВі 905 СМ. «1 гЕОЕК ОМС «Ва АК 5. Е Б-Ваї 6бч5 випадків «во меланоми РІВ ОУбАМІ. ш- ши РІЗКа 2595 пухлин 15-2095 мелечнаї залози, «4879 ПУХЛИН ендометрію, І55СВс ПК р ки К-Ках о ЗВОЗЬ пухлин піІДдшЛлУНКОВОЇ залози, 7405, -Л
. пПтУАЛИиН таветеї о кишки, 2209 о пухлин дегені Фігура З
UAA201605067A 2013-10-10 2014-10-10 Інгібітори g12c kras UA119971C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361889460P 2013-10-10 2013-10-10
US201462034619P 2014-08-07 2014-08-07
US201462052366P 2014-09-18 2014-09-18
TW103135318A TWI659021B (zh) 2013-10-10 2014-10-09 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
JOP/2014/0289A JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2014-10-09 مثبطات كراس جي12سي
PCT/US2014/060036 WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2014-10-10 Inhibitors of kras g12c

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119971C2 true UA119971C2 (uk) 2019-09-10

Family

ID=61800013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201605067A UA119971C2 (uk) 2013-10-10 2014-10-10 Інгібітори g12c kras

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP3636639A1 (uk)
JP (1) JP6559123B2 (uk)
KR (1) KR20160076519A (uk)
CN (1) CN106488910B (uk)
AU (1) AU2014331794C1 (uk)
BR (1) BR112016008016B8 (uk)
CA (1) CA2926328C (uk)
EA (1) EA033689B9 (uk)
IL (1) IL244699B (uk)
MX (1) MX2016004360A (uk)
NI (1) NI201600049A (uk)
NO (1) NO20160646A1 (uk)
PH (1) PH12016500538A1 (uk)
SG (1) SG11201602662YA (uk)
UA (1) UA119971C2 (uk)
WO (1) WO2015054572A1 (uk)
ZA (1) ZA201602245B (uk)

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2836482B1 (en) * 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) * 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
JP2017528498A (ja) * 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN108026046B (zh) * 2015-07-22 2021-12-21 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017015562A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
MA42544A (fr) * 2015-07-31 2018-06-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd COMPOSÉ PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE OU UN SEL DE CELUI-CI
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) * 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356348B1 (en) * 2015-10-02 2021-05-05 Sentinel Oncology Limited 2-aminoquinazoline derivatives as p70s6 kinase inhibitors
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) * 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3008171A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017266911B2 (en) 2016-05-18 2021-09-02 Array Biopharma, Inc. KRas G12C inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018112420A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
MX2019007643A (es) * 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
EP3573966A1 (en) * 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) * 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN110382482A (zh) * 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) * 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
WO2018140512A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JOP20190186A1 (ar) * 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
JP7161760B2 (ja) 2017-02-03 2022-10-27 国立大学法人東北大学 複素環化合物
EP3601267A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TW201906832A (zh) * 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN110869358A (zh) * 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
EP4331679A3 (en) 2017-06-21 2024-04-03 Shy Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
CN107382742A (zh) * 2017-07-30 2017-11-24 梁江丽 一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US10647715B2 (en) 2017-11-15 2020-05-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
LT3710439T (lt) * 2017-11-15 2023-05-10 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitoriai
TW201938561A (zh) * 2017-12-08 2019-10-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
US11459330B2 (en) 2017-12-13 2022-10-04 Lupin Limited Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11453667B2 (en) * 2018-01-19 2022-09-27 Medshine Discovery Inc. Pyridone-pyrimidine derivative acting as KRASG12C mutein inhibitor
TW201942115A (zh) * 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
AU2019232437A1 (en) 2018-03-07 2020-10-08 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of ERK5 inhibitors
AU2019249231B2 (en) * 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
WO2019213516A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019217307A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
EP3790886B1 (en) * 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) * 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
JP2021176819A (ja) * 2018-07-31 2021-11-11 アステラス製薬株式会社 キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物
JP2021176820A (ja) * 2018-07-31 2021-11-11 アステラス製薬株式会社 キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物
KR20210045998A (ko) * 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
EP3746436A4 (en) 2018-08-16 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG CONDENSED CYCLIC COMPOUNDS
EP3628664A1 (en) 2018-09-25 2020-04-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Irreversible inhibitors of kras g12c mutant
SG11202102981SA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Black Diamond Therapeutics Inc Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN109232259B (zh) * 2018-09-27 2021-05-28 浙江理工大学 一种硝基苯乙酮的制备方法
AR116604A1 (es) * 2018-10-15 2021-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de kras g12c
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7451419B2 (ja) * 2018-10-26 2024-03-18 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
CN113226321A (zh) * 2018-10-26 2021-08-06 阿利安制药有限责任公司 吡唑基化合物及其使用方法
MX2018013438A (es) * 2018-11-01 2022-07-20 Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N Composiciones farmaceuticas para el tratamiento efectivo de cancer colorectal.
WO2020089850A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Centro De Investigación Y De Estudios Avanzados Del Instituto Politécnico Nacional Pharmaceutical compositions for the effective treatment of pancreatic cancer
TWI784209B (zh) * 2018-11-09 2022-11-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 稠環化合物
JP7516029B2 (ja) * 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
BR112021010454A2 (pt) 2018-11-29 2021-08-24 Araxes Pharma Llc Compostos e métodos de uso dos mesmos para tratamento de câncer
WO2020132384A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of ripk2
EP3908283A4 (en) * 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
AU2020214032A1 (en) * 2019-01-29 2021-08-19 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
US20220152026A1 (en) 2019-02-12 2022-05-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
CN113474340B (zh) 2019-02-26 2024-07-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为ras抑制剂的新型异吲哚啉酮取代的吲哚和衍生物
WO2020177629A1 (zh) * 2019-03-01 2020-09-10 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN111662232B (zh) * 2019-03-06 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 具有2h-吲唑结构的小分子化合物及其合成和应用
US20230219956A1 (en) * 2019-04-22 2023-07-13 Betta Pharmaceuticals Co.,Ltd Quinazoline compound and pharmaceutical application thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112790SA (en) * 2019-05-20 2021-12-30 California Inst Of Techn Kras g12c inhibitors and uses thereof
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
US20220227729A1 (en) 2019-05-21 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
TW202110843A (zh) * 2019-05-29 2021-03-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含氮雜環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN112552294B (zh) * 2019-09-10 2023-12-19 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112047948B (zh) * 2019-06-06 2022-08-16 山东轩竹医药科技有限公司 Kras突变体抑制剂
JP2022536337A (ja) 2019-06-10 2022-08-15 ルピン・リミテッド Ｐｒｍｔ５阻害剤
CN113993860B (zh) * 2019-06-25 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物
CN112300173B (zh) * 2019-07-30 2021-10-01 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮多环类化合物、制备方法和用途
WO2021041671A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
KR102176937B1 (ko) * 2019-09-11 2020-11-10 연세대학교 산학협력단 바이페린 억제제를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR102152974B1 (ko) * 2019-09-11 2020-09-07 연세대학교 산학협력단 바이페린 억제제를 유효성분으로 포함하는 생체 내 열생성 증진용 조성물
CN114728968A (zh) * 2019-09-20 2022-07-08 上海济煜医药科技有限公司 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
MX2022003537A (es) 2019-09-24 2022-07-11 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
CN112574224A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 上海迪诺医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其应用
WO2021080929A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(heteroaryl) quinazolin-2-amine derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN112225734B (zh) * 2019-10-25 2021-12-07 南京瑞捷医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其用途
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
CA3156777A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Fusheng ZHOU Substituted heterocyclic fused cyclic compound, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
PE20221765A1 (es) 2019-11-01 2022-11-11 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos heteroaromaticos biciclicos condensados activos como pesticidas
CN112778284B (zh) * 2019-11-01 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106230A1 (ja) 2019-11-29 2021-06-03 大鵬薬品工業株式会社 新規なフェノール化合物又はその塩
CN111377918B (zh) * 2019-11-29 2021-03-02 苏州信诺维医药科技有限公司 一种kras抑制剂化合物
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN113024544B (zh) * 2019-12-09 2024-07-02 武汉誉祥医药科技有限公司 一种含氰基并杂环化合物及其用途
ES2929700T3 (es) 2019-12-11 2022-12-01 Lilly Co Eli Inhibidores de KRas g12c
JP2023507571A (ja) 2019-12-20 2023-02-24 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｏｓ１阻害剤
WO2021120890A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CN113061132B (zh) * 2020-01-01 2023-11-14 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
CN113135924B (zh) * 2020-01-19 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶衍生物及其在药物中的应用
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) * 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2021198188A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Enyo Pharma Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
KR20230019101A (ko) * 2020-04-29 2023-02-07 상하이 린진 바이오파마 씨오., 엘티디. 벤조티아졸릴 비아릴 화합물, 제조 방법 및 용도
AU2021285032A1 (en) * 2020-06-02 2022-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
TW202210633A (zh) 2020-06-05 2022-03-16 法商昂席歐公司 用於治療癌症之dbait分子與kras抑制劑的組合
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
US20230242544A1 (en) * 2020-06-30 2023-08-03 InventisBio Co., Ltd. Quinazoline compounds, preparation methods and uses thereof
CN113880827B (zh) * 2020-07-03 2024-10-01 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN113929676A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途
JP2023531503A (ja) * 2020-08-02 2023-07-24 上▲海▼▲哲▼▲イェ▼生物科技有限公司 抗腫瘍薬物における芳香族化合物及びその用途
AU2021325869C1 (en) * 2020-08-12 2024-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Synthesis of quinazoline compounds
US20230295163A1 (en) * 2020-08-21 2023-09-21 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Tetracyclic derivative, method for preparing same and use thereof in medicine
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4223761A1 (en) * 2020-09-30 2023-08-09 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Quinazoline compound and application thereof
WO2022083616A1 (zh) * 2020-10-21 2022-04-28 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其药物组合物
WO2022089604A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Novartis Ag New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound
CN114920738A (zh) * 2020-11-06 2022-08-19 泰励生物科技（上海）有限公司 用于癌症治疗的KRas抑制剂
US20230406849A1 (en) * 2020-11-06 2023-12-21 Tyligand Bioscience (Shanghai) Limited Kras inhibitors for treatment of cancers
TW202227412A (zh) * 2020-11-24 2022-07-16 大陸商杭州多域生物技術有限公司 一種芳香化合物、其製備方法及應用
TW202235082A (zh) 2020-12-04 2022-09-16 美商美國禮來大藥廠 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑
CN114644628A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
WO2022127915A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN117659051A (zh) * 2021-03-30 2024-03-08 上海德琪医药科技有限公司 Kras g12d蛋白抑制剂和其用途
EP4329749A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Merck Sharp & Dohme LLC Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
MX2024000075A (es) 2021-06-24 2024-02-23 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de 2-[3-[1 [(quinazolin-4-il)amino]etil]pirazin-2-il]tia zol-5-carbonitrilo y compuestos similares como pesticidas.
CA3227138A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 Theras, Inc. Compositions and methods for inhibition of ras
KR20240041917A (ko) 2021-07-27 2024-04-01 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
WO2023039240A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
CN117957219A (zh) * 2021-09-22 2024-04-30 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023061463A1 (zh) * 2021-10-15 2023-04-20 广东东阳光药业有限公司 新的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途
CA3234517A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Xin Li Nitrogen-containing tetracyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
EP4441056A1 (en) * 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
IL312905A (en) 2021-12-01 2024-07-01 Boehringer Ingelheim Int 2-amino-3-cyano ring thiophenes and history for cancer therapy
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN114507142A (zh) * 2022-01-28 2022-05-17 上海予君生物科技发展有限公司 一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺
WO2023152255A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Fused pyrimidines as kras inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN118632843A (zh) * 2022-03-03 2024-09-10 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途
WO2023168036A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023173017A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Kras inhibitors for treating disease
WO2023196959A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Eli Lilly And Company Process for making a kras g12c inhibitor
WO2023196887A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2024022471A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 Kras抑制剂化合物
WO2024031088A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB202212641D0 (en) 2022-08-31 2022-10-12 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Novel compounds
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use
WO2024109233A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 四川汇宇制药股份有限公司 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途
WO2024110554A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag N-[(1 -[2-[6-(pyridazin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl]-quinazolin-4-amine and n-[1-[3-(6-(pyridazin-3-yl)pyrazin-2-yl]ethyl]-8-quinazolin-4-amine derivatives as pesticides
WO2024158778A1 (en) * 2023-01-24 2024-08-02 Theras, Inc. Compositions and methods for inhibition of ras
WO2024188229A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 四川汇宇制药股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐型、晶型、其制备方法及应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863A (en) 1848-10-17 Matthias p
US5861A (en) 1848-10-17 Locking umbrella and parasol
US949A (en) 1838-09-27 Improvement in roller cotton-gins for ginning long-staple and other kinds of cotton
US510A (en) 1837-12-07 soeel
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
JP3195756B2 (ja) 1996-07-04 2001-08-06 公子 吉水 潤滑補助体
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
CN1228083A (zh) 1996-08-23 1999-09-08 美国辉瑞有限公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
WO1998030566A1 (en) 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6890747B2 (en) * 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
ATE402164T1 (de) * 2001-04-26 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
US9259426B2 (en) * 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CA2785738A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
WO2011113512A1 (de) * 2010-03-16 2011-09-22 Merck Patent Gmbh Morpholinylchinazoline
JP2013107855A (ja) * 2011-11-22 2013-06-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
EP2836482B1 (en) * 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
NI201600049A (es) 2016-05-20
EA201690752A1 (ru) 2016-07-29
AU2014331794A1 (en) 2016-04-21
BR112016008016B8 (pt) 2023-09-26
BR112016008016A2 (pt) 2017-09-12
EP3055290B1 (en) 2019-10-02
AU2014331794B2 (en) 2019-04-04
EP3636639A1 (en) 2020-04-15
ZA201602245B (en) 2019-09-25
NO20160646A1 (en) 2016-04-19
CN106488910B (zh) 2020-07-31
MX2016004360A (es) 2016-08-19
JP2016532656A (ja) 2016-10-20
AU2014331794C1 (en) 2019-09-12
BR112016008016B1 (pt) 2021-01-19
PH12016500538B1 (en) 2016-06-13
EP3055290A1 (en) 2016-08-17
CA2926328A1 (en) 2015-04-16
IL244699B (en) 2020-11-30
IL244699A0 (en) 2016-04-21
JP6559123B2 (ja) 2019-08-14
CA2926328C (en) 2022-11-29
PH12016500538A1 (en) 2016-06-13
WO2015054572A1 (en) 2015-04-16
EA033689B1 (ru) 2019-11-18
NZ719076A (en) 2021-11-26
SG11201602662YA (en) 2016-05-30
CN106488910A (zh) 2017-03-08
EA033689B9 (ru) 2020-04-29
KR20160076519A (ko) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119971C2 (uk) Інгібітори g12c kras
US11878985B2 (en) Substituted quinazolines as inhibitors of KRAS G12C
US11021470B2 (en) 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US10975071B2 (en) Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10280172B2 (en) Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
ES2856880T3 (es) Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
AU2016245864B2 (en) Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2826443T3 (es) Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
CA3063440A1 (en) Covalent inhibitors of kras
KR20180127406A (ko) 메닌-mll의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법
US20240352028A1 (en) Substituted quinazolines as inhibitors of kras g12c
NZ719076B2 (en) Inhibitors of kras g12c