WO2021106230A1 - 新規なフェノール化合物又はその塩 - Google Patents

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俊浩 坂本
秀樹 数野
ひとみ 近藤
倫広 山本
杉本　哲哉
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大鵬薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a phenol compound having an inhibitory activity against a G12C mutation of KRAS or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the phenol compound as an active ingredient.
  • RAS is a low molecular weight GTP-binding protein with a molecular weight of about 21 kDa and acts as a molecular on / off switch.
  • RAS can release GDP and bind to GTP by binding to a guanine nucleotide exchange factor (GEF) protein (eg, SOS1) that promotes the release of binding nucleotides.
  • GEF guanine nucleotide exchange factor
  • SOS1 guanine nucleotide exchange factor
  • RAS also has an enzymatic activity that cleaves the terminal phosphate group of this nucleotide and converts it to GDP, but the rate of conversion is usually slow, and it is played by a protein belonging to the GTPase activating protein (GAP) (for example, RasGAP). Accelerates. When GTP is converted to GDP, RAS goes into an inactivated state (off).
  • GAP GTPase activating protein
  • HRAS, KRAS and NRAS are mainly known. Among them, KRAS is mutated in many malignant tumors, and mutations are found in 95% of pancreatic cancer, 45% of colorectal cancer, and 35% of lung cancer.
  • Non-Patent Document 1 The site of the mutation often occurs at the 12th glycine residue, and in particular, in lung adenocarcinoma, about 90% of the total is mutated at the 12th glycine residue. It has been reported that the most common mutation (44%) is a mutation to cysteine (Non-Patent Document 1).
  • ARS-853 inhibits the conversion to the active (GTP) type by binding to the cysteine of the G12C mutation of the inactive (GDP) type KRAS, blocks the downstream signal, and further causes the G12C mutation of KRAS. It has been reported that cell death is induced in the cancer cells having (Patent Document 1, Non-Patent Document 2). In addition, it has been reported that ARS-1620, which has a quinazoline skeleton, obtains an antitumor effect in cancer-bearing mice with a G12C mutation of KRAS by improving the metabolic stability of ARS-853 mice (Patent Document). 2. Non-patent document 3).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof that binds to a G12C mutant cysteine of KRAS and inhibits KRAS activity, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present inventors strongly bound the compound group represented by the following formula (I) having a phenol and a heteroaryl group to the cysteine of the G12C mutation of KRAS. , Have found that it inhibits the function of KRAS, and have completed the present invention.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 2 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, or a C2-C6 alkynyl group; At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m indicates 1 or 2; When m is 2, R 2 may be the same or different; R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other.
  • It has a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent R 73 , a C3-C10 cycloalkyl group which may have a substituent R 74 , and a substituent R 75.
  • C4-C10 cycloalkenyl group which may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a saturated heterocyclic group having 4 to 10 membered which may have a substituent R 77 and Indicates at least one selected from the group consisting of 5 to 10-membered unsaturated heterocyclic groups which may have a substituent R 78, and when a plurality of the substituents are present, they may be the same or different.
  • R 6 may have a C1-C6 alkyl group which may have a substituent R 71 , a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent R 72 , or a substituent R 73.
  • the substituent R 71 , R 72 , or R 73 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a di (C1). -C6 alkyl) amino group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, and when a plurality of the substituents R 71 , R 72 , or R 73 are present, they may be the same or different. well; Even if R 6 has a C3-C10 cycloalkyl group which may have a substituent R 74 , a C4-C10 cycloalkenyl group which may have a substituent R 75 , and a substituent R 76.
  • the substituent R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 has a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a substituent.
  • C1-C6 alkyl group C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl group, C1-C6 alkoxy group, di (C1-C6 alkyl) amino group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, C7-C14 Aralkyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group or substituent which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a substituent R 8 , a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, and a C2-C6 alkynyl group.
  • R 4 represents a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atom to which they are attached May be formed;
  • R 8 represents a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a di (C1-C6 alkyl group) amino group;
  • n represents an integer from 0 to 3; when n is 2, or 3, R 4 may be the same or different;
  • R 5 represents a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent or a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, and the like. It is a tri (C1-C6 alkyl) silyl group or a pentafluorosulfanyl group.
  • R 1 is substituted or C1-C6 alkyl group, which may have a substituent C2-C6 alkenyl group, or may have a substituent C3-C7 cycloalkyl group If the substituent is a halogen atom, a cyano group, or a C1-C6 alkyl group, and if a plurality of the substituents are present, they may be the same or different.
  • R 2 is halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group, R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other.
  • May form May have at least one selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • z is an integer of 1 to 3 and The phenol compound according to [1] or a salt thereof, wherein X is a nitrogen atom or CH.
  • L 1 is -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- , and is Ra is the same or different from the phenol compound according to [1] or [2], which is a hydrogen atom, a methyl group, or a hydroxyl group, or a salt thereof.
  • Ring A is
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is a nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2 , N-Rb3, at least one selected from the group consisting of oxygen atoms and sulfur atoms.
  • a 5 represents, C-Rb5, or a N-Rb5, at least one of A 5 represents an N-Rb5, Rb1, Rb2 and Rb3 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group and a substituent R 71, and may have a C1-C6 alkyl group and a substituent R 72, which are the same or different from each other.
  • alkenyl group which may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group, which may have a substituent R 77 4 to 10-membered saturated heterocyclic group, or a substituent R 78 It is a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group that may have, Rb1, Rb2, or Rb3 is, has may have a substituent group R 71 C1-C6 alkyl group may have a substituent R 72 C2-C6 alkenyl group, or a substituent R 73 When it is a C2-C6 alkynyl group which may be present, the substituent R 71 , R 72 , or R 73 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a C1-C6 alkoxy group.
  • substituents R 74 optionally may be C3-C10 cycloalkyl group has may have a substituent R 75 C4-C10 cycloalkenyl group, have a substituent R 76 It may have a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a substituent R 77 , a 4 to 10-membered saturated heterocyclic group, or a substituent R 78 , 5 to 10.
  • the substituent R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a substituent.
  • C1-C6 alkyl group which may have a group, C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl group, C1-C6 alkoxy group, di (C1-C6 alkyl) amino group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group , C7-C14 aralkyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group, 4-10 member saturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • Rb5 is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • Rc is the same or differently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • R 3 is the phenol compound according to any one of [1] to [4] or a salt thereof, which is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 5 is the phenol compound according to any one of [1] to [6] or a salt thereof, which is a vinyl group, a dimethylamino-1-propenyl group, or a 1-propynyl group.
  • Ring A is the phenol compound according to any one of [1] to [4] or a salt thereof, which is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 5 is the phenol compound according to any one of [1] to [6] or a
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom or a nitrogen atom ( at least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is from a nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • At least one species selected from the group Rb1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a substituent group R 71 C1-C6 alkyl group may have a substituent R 74 C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group , A monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom which may have a substituent R 77, or a monocyclic 5- to 5 having one nitrogen atom. It is an 8-membered unsaturated heterocyclic group.
  • R 71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group as a substituent, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and a C1-C6 as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have an alkyl group, and a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle having one nitrogen atom.
  • Group or di (C1-C6 alkyl) amino group, R 74 is a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 77 may have a halogen atom or a 6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6).
  • Alkoxy) carbonyl group monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group with one nitrogen or oxygen atom, or monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle with one nitrogen atom
  • the group Rb2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Rb3 is a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom as a substituent. )].
  • R 5 is a vinyl group or a dimethylamino-1-propenyl group.
  • Ring A is
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom or a nitrogen atom ( at least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is from a nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • At least one species selected from the group Rb1 represents a hydrogen atom
  • a substituent R 71 may also be C1-C6 alkyl group optionally having, or a C3-C7 cycloalkyl group
  • R 71 is a C1-C6 alkoxy group, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, or a di (C1-C6 alkyl) amino.
  • Rb2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Rb3 is a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom as a substituent. )].
  • a G12C mutation inhibitor of KRAS containing the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An antitumor agent containing the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof as an active ingredient.
  • Agent [17] Use of the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof for producing an inhibitor against the G12C mutation of KRAS. [18] The use according to [17], wherein the inhibitor is administered in combination with one or more other antitumor agents. [19] Use of the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition. [20] The use according to [19], wherein the pharmaceutical composition is administered in combination with one or more other antitumor agents.
  • [21] Use of the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof for producing an antitumor agent.
  • [22] The use according to [17], wherein the antitumor agent is administered in combination with one or more other antitumor agents.
  • [24] The compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof for use as a medicine.
  • [29] A method for treating a tumor, in which an effective amount of the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof and one or more other A method comprising administering an effective amount of an antitumor agent.
  • the use according to [30], wherein the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof is administered in combination with one or more other antitumor agents.
  • a commercial package comprising the compound according to any one of [1] to [11] as an active ingredient or a salt thereof, together with instructions for its use for treating a tumor in a subject.
  • the phenolic compound represented by the above formula (I) of the present invention is a novel compound not described in any of the above prior art documents.
  • the "substituent" includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, an oxo group, a carboxyl group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, and a C3-C7 cyclo.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • C1-C6 alkyl group may be either a linear group or a branched chain group, and may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, or a tert.
  • -Butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like can be mentioned.
  • halogeno C1-C6 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 13 halogen atoms and having 1 to 6 carbon atoms, and is a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, or the like. Examples thereof include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a fluoroethyl group, a 1,1,1-trifluoroethyl group, a monofluoro-n-propyl group, a perfluoro-n-propyl group and a perfluoroisopropyl group.
  • examples of the "C3-C7 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like.
  • examples of the "C7-C14 aralkyl group” include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, a fluorenylmethyl group and the like.
  • C2-C6 alkenyl group may be either a linear group or a branched chain group, and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond, and a vinyl group, an allyl group, and the like.
  • 1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, isopropenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3 -Methyl-2-butenyl group, 5-hexenyl group, 3-methyl-3-butenyl group and the like can be mentioned.
  • C4-C7 cycloalkenyl group examples include 1-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group and the like.
  • C2-C6 alkynyl group may be either a linear group or a branched chain group, and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond, and is an ethynyl group, 1- or 2 -Propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like can be mentioned.
  • C1-C6 alkoxy group may be either linear or branched, and may be a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and the like. Examples thereof include sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • the "halogeno C1-C6 alkoxy group” is a linear or branched alkoxy group having 1 to 13 halogen atoms and having 1 to 6 carbon atoms, and is a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, or the like. Examples thereof include trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, fluoroethoxy group, 1,1,1-trifluoroethoxy group, monofluoro-n-propoxy group, perfluoro-n-propoxy group, perfluoro-isopropoxy group and the like. ..
  • examples of the "C3-C7 cycloalkoxy group” include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group and the like.
  • examples of the "C7-C13 aralkyloxy group” include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a fluorenylmethyloxy group and the like.
  • C1-C6 alkylthio group may be either linear or branched, and may be a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group or an isobutylthio group. , Tert-butylthio group, n-pentylthio group, isopentylthio group, n-hexylthio group and the like.
  • the "mono (C1-C6 alkyl) amino group” is an amino group substituted with one linear or branched C1-C6 alkyl group, and is a methylamino group or an ethylamino group. , N-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, n-pentylamino group, isopentylamino group, n-hexylamino group and the like.
  • the "di (C1-C6 alkyl) amino group” is an amino group substituted with two linear or branched C1-C6 alkyl groups, for example, a dimethylamino group and a diethylamino group.
  • Examples thereof include a group, a di (n-hexyl) amino group, a methyl ethyl amino group, and a methyl isopropyl amino group.
  • acyl group means a (C1-C6 alkyl) carbonyl group or a (C6-C14 aryl) carbonyl group.
  • the "(C1-C6 alkyl) carbonyl group” refers to a methylcarbonyl group, an ethylrubonyl group, an n-propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, an n-butylcarbonyl group, an isobutylcarbonyl group, and a tert-butylcarbonyl group.
  • N-Pentylcarbonyl group isopentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group.
  • the "(C6-C14aryl) carbonyl group” refers to a phenylcarbonyl group, a naphthylcarbonyl group, a fluorenylcarbonyl group, an anthrylcarbonyl group, a biphenylylcarbonyl group, a tetrahydronaphthylcarbonyl group, and a chromanylcarbonyl group. , 2,3-Dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonyl group, indanylcarbonyl group, phenanthrylcarbonyl group and the like.
  • acyloxy group means a (C1-C6 alkyl) carbonyloxy group or a (C6-C14 aryl) carbonyloxy group.
  • the "(C1-C6 alkyl) carbonyloxy group” may be either linear or branched, and may be a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, an n-propylcarbonyloxy group, or isopropylcarbonyl. Examples thereof include an oxy group, an n-butylcarbonyloxy group, an isobutylcarbonyloxy group, a tert-butylcarbonyloxy group, an n-pentylcarbonyloxy group, an isopentylcarbonyloxy group and an n-hexylcarbonyloxy group.
  • the "(C6-C14 aryl) carbonyloxy group” refers to a phenylcarbonyloxy group, a naphthylcarbonyloxy group, a fluorenylcarbonyloxy group, an anthrylcarbonyloxy group, a biphenylylcarbonyloxy group, and a tetrahydronaphthylcarbonyl. Examples thereof include an oxy group, a chromanylcarbonyloxy group, a 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonyloxy group, an indanylcarbonyloxy group, and a phenanthrylcarbonyloxy group.
  • the "(C1-C6 alkoxy) carbonyl group” may be either linear or branched, and may be a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a butoxy. Examples thereof include a carbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an n-pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, an n-hexyloxycarbonyl group and the like.
  • examples of the "(C7-C13 aralkyl) oxycarbonyl group” include a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group and the like.
  • the term "4 to 10-membered saturated heterocyclic group” refers to a monocyclic or bicyclic 4- to 10-membered heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Saturated heterocyclic groups such as azetidinyl group, morpholino group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiophenyl group, thiazolidinyl group, oxazolidinyl group, octahydroindyl group and the like.
  • It is a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably an azetidinyl group, a morpholino group, a pyrrolidinyl group and a piperidinyl group.
  • Piperazinyl group tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiophenyl group, thiazolidinyl group, oxazolidinyl group.
  • the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group” is a monocyclic or bicyclic 5 having at least one hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • It is a to 10-membered unsaturated heterocyclic group, and is a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group and a pyrazil group.
  • examples of the "C6-C10 aromatic hydrocarbon group” include a phenyl group, a tolyl group, a xsilyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group and the like.
  • the "4 to 10-membered saturated heterocyclic oxy group” is a 4- to 10-membered saturated heterocyclic oxy group having at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. Indicates a C2-C6 alkynyl group which may have a group, a silyl group which may have a substituent, or a sulfanyl group which may have a substituent.
  • C1-C6 alkyl group of the "substituted or C1-C6 alkyl group” represented by R 1, may be linear or branched, a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like, preferably methyl group and ethyl group.
  • N-propyl group isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, or isopentyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group.
  • Substituent in the "which may have a substituent C1-C6 alkyl group” represented by R 1 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen atom, or a cyano group , More preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and even more preferably a fluorine atom.
  • Substituted or C1-C6 alkyl group represented by R 1, preferably may have a halogen atom as a substituent C1-C6 alkyl group, more preferably a substituted group It is a C1-C6 alkyl group which may have a fluorine atom as a group, more preferably an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, or a trifluoro group. It is an isopropyl group, and even more preferably a tert-butyl group.
  • C2-C6 alkenyl group in the "which may have a substituent C2-C6 alkenyl group” represented by R 1, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl - 2-propenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, isobutenyl group, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3- Examples thereof include a methyl-3-butenyl group and a 5-hexenyl group, preferably a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, or an isopropenyl group, and more preferably an isopropenyl group.
  • Substituent in the "which may have a substituent C2-C6 alkenyl group” represented by R 1 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen atom, or a cyano group , More preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and even more preferably a fluorine atom.
  • R 1 ' may have a substituent group C2-C6 alkenyl group "is preferably may have a halogen atom as a substituent C2-C6 alkenyl group, more preferably a substituted group It is a C2-C6 alkenyl group which may have a fluorine atom, more preferably an isopropenyl group or a trifluoroisopropenyl group.
  • C2-C6 alkynyl group in the "which may have a substituent C2-C6 alkynyl group” represented by R 1, ethynyl, 1- or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3- Examples thereof include a butynyl group and a 1-methyl-2-propynyl group, preferably an ethynyl group or a 1- or 2-propynyl group.
  • Substituent in the "which may have a substituent C2-C6 alkynyl group” represented by R 1 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen atom, or a cyano group , More preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 1 ' may have a substituent group C2-C6 alkynyl group "is preferably a C2-C6 alkynyl group, more preferably an ethynyl group, or a 1- or 2-propynyl group.
  • C3-C7 cycloalkyl group of the "substituted or C3-C7 cycloalkyl group” represented by R 1, a cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc. It is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group, and more preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • R 1 substituted by R 1 "substituents may C3-C7 cycloalkyl group which may have a" is preferably a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group may C3-C7 cycloalkyl optionally having as a substituent It is a group, more preferably a C3-C7 cycloalkyl group which may have a fluorine atom or a methyl group as a substituent, and more preferably a fluorine atom or a methyl group as a substituent.
  • Substituent in the "which may have a substituent silyl group” represented by R 1 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group , More preferably a C1-C6 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and even more preferably a methyl group.
  • R 1 is preferably a silyl group having a C1-C6 alkyl group as a substituent, more preferably a trimethylsilyl group.
  • Substituent in the "which may have a substituent sulfanyl group” represented by R 1 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group , More preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and even more preferably a fluorine atom.
  • R 1 ' may sulfanyl group which may have a substituent "is preferably a sulfanyl group having a halogen atom as a substituent, more preferably a pentafluorosulfanyl group.
  • R 1 preferably has a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, and a C3-C7 cycloalkyl which may have a substituent.
  • C2-C6 alkenyl group which may have a substituent C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, C1-C6 alkoxy group which may have a substituent, tri (C1-C6 alkyl). It is a silyl group or a pentafluorosulfanyl group, and R 1 has a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the substituent is a halogen atom, a cyano group, or a C1-C6 alkyl group, and when a plurality of the substituents are present, these substituents are the same. However, they may be different, more preferably a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom as a substituent, and a halogen as a substituent.
  • C3-C7 cycloalkyl group which may have an atom or a C1-C6 alkyl group, a tri (C1-C6 alkyl) silyl group, or a pentafluorosulfanyl group, and more preferably has a fluorine atom as a substituent.
  • C1-C6 alkyl group which may be present, C2-C6 alkenyl group which may have a fluorine atom as a substituent, cyclopropyl group which may have a fluorine atom or a methyl group as a substituent, as a substituent.
  • a cyclobutyl group which may have a fluorine atom or a methyl group, a silyl group which has a C1-C6 alkyl group as a substituent, or a sulfanyl group which has a halogen atom as a substituent, more preferably an ethyl group or n-propyl.
  • R 2 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, or a C2-C6 alkynyl group. At least one of R 2 exists in the para position of L 1. If R 2 there are a plurality, these R 2 may be the same or different.
  • Halogen atom represented by R 2, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or bromine atom, more preferably fluorine atom, or chlorine atom And even more preferably a chlorine atom.
  • C1-C6 alkyl group represented by R 2
  • R 2 may be linear or branched, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, tert- butyl group , Se-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like, preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl.
  • C2-C6 alkenyl group represented by R 2, a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, isobutenyl Groups, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 5-hexenyl group and the like are preferable.
  • C2-C6 alkynyl group represented by R 2, an ethynyl group, 1- or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like, preferably Is an ethynyl group, or a 1- or 2-propynyl group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, a cyano group, C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group, more preferably a halogen atom, a cyano group, C1-C4 alkyl group, or a C2-C4 alkenyl group , More preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group, and further. More preferably, it is a chlorine atom.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other.
  • the substituent represents a halogen atom or a C1-C6 alkyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a C1-C6 alkyl group, and more preferably a C1-C6 alkyl group. Even more preferably, it is a methyl group.
  • the substituent is present, the number thereof is preferably 1 to 3, and more preferably 2.
  • the substituents may be the same or different.
  • z represents an integer of 1 to 3, and is preferably 1.
  • m represents an integer of 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • R 2 may be the same or different.
  • X represents a nitrogen atom, CH, or CR 2 , preferably a nitrogen atom or CH, and more preferably CH.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other.
  • m is 1 or 2 z is an integer of 1 to 3 and X is a nitrogen atom or CH, Has one or two C1-C6 alkyl groups as unsubstituted or substituents, More preferably m is 1 or 2 z is 1 X is a nitrogen atom or CH, Has one or two C1-C6 alkyl groups as unsubstituted or substituents, More preferably m is 1 or 2 z is 1 X is a nitrogen atom or CH, However, it has one or two methyl groups as unsubstituted or substituents, Even more preferably, the fused ring group
  • L 1 is -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2.
  • -Indicates preferably -NH-C (Ra) 2- or-C (Ra) 2- , and more preferably -NH-C (Ra) 2- .
  • Ra represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a hydroxyl group. And more preferably a hydrogen atom.
  • L 1 is preferably -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- , and Ra is the same or different.
  • a hydrogen atom, a methyl group, or a hydroxyl group More preferably -NH-CH 2 -, - NH -CH (CH 3) -, - CH (OH) -, - CH 2 -, or -CH 2 -CH 2 -, More preferably, it is -NH-CH 2- or -CH 2- , and Even more preferably-NH-CH 2- .
  • Ring A have unsaturated heterocyclic substituents R 6 may also be 5 or 6 membered optionally having, or a substituent R 6 Also shows a good benzene ring.
  • a "unsaturated heterocyclic substituents R 6 may also be 5 or 6 membered optionally having" at least one nitrogen atom, a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom substituted R 6 having more unsaturated heterocyclic ring may also be 5 or 6 membered.
  • the substituent R 6 may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group and a substituent R 71. It may have a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent R 72 , a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent R 73 , and a substituent R 74.
  • C4-C10 cycloalkenyl group may have substituent R 75
  • C6-C10 aromatic hydrocarbon group may have substituent R 76
  • substituent R 77 the represents at least one selected from the group consisting of unsaturated heterocyclic group which may 5-10 membered have a saturated heterocyclic group and substituent R 78 also may 4-10 membered have, If the substituent there are multiple, they may be the same or different, preferably a halogen atom, a cyano group
  • the substituents R 71 optionally may C1-C6 alkyl group which may have, have a substituent R 74 and optionally may be C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group, a saturated 4-7 membered monocyclic having a nitrogen atom or oxygen atom may also be one which have a substituent R 77 Indicates at least one selected from the group consisting of a heterocyclic
  • Unsaturated heterocyclic 5-membered may have a substituent group R 6" in the “unsaturated heterocyclic substituents R 6 may also be 5 or 6 membered optionally having” represented by ring A, Preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom. More preferably
  • Rb1, Rb2 and Rb3 are the same or different, hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, carboxyl group and substitution. It has a C1-C6 alkyl group which may have a group R 71 , an alkenyl group which may have a substituent R 72 , an alkynyl group which may have a substituent R 73 , and a substituent R 74 .
  • C3-C7 cycloalkyl group optionally, C4-C7 cycloalkenyl group optionally having substituent R 75 , C6-C10 aromatic hydrocarbon group optionally having substituent R 76, It shows a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent R 77 , or a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may have a substituent R 78.
  • Rb1, Rb2 and "C1-C6 alkyl group" of the "substituents R 71 may C1-C6 alkyl group which may have a" represented by Rb3 may be linear or branched, methyl Groups, ethyl groups, n-propyl groups, isopropyl groups, n-butyl groups, tert-butyl groups, sec-butyl groups, isobutyl groups, n-pentyl groups, isopentyl groups, n-hexyl groups and the like are preferable.
  • Rb1, Rb2 and "substituent R 71" in the "substituent R 71 may C1-C6 alkyl group which may have a" represented by Rb3 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen It has an atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group which may have a C1-C6 alkoxy group as a substituent, and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • a ring group or a di (C1-C6 alkyl) amino group more preferably a fluorine atom, a methoxy group, a phenyl group, a pyridyl group, or a dimethylamino group, more preferably a methoxy group, a phenyl group, a pyridyl group, Alternatively, it is a dimethylamino group, and even more preferably a pyridyl group or a dimethylamino group.
  • Rb1, Rb2 and "may have a substituent group R 71 C1-C6 alkyl group" represented by Rb3 is preferably may have a substituent group R 71 C1-C6 alkyl group, the The substituent R71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group as a substituent, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and a C1 as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have a -C6 alkyl group, and a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom.
  • a heterocyclic group, or a di (C1-C6 alkyl) amino group more preferably a substituent R 71 may also be C1-C6 alkyl group optionally having, the substituent R 71 is a halogen atom, C1 -C6 alkoxy group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group, monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, or di (C1-C6 alkyl) amino group, and more.
  • C1-C6 alkyl group which may have a substituent group R 71
  • the substituent R 71 is a fluorine atom, a methoxy group, a phenyl group, a pyridyl group, or dimethylamino group, and more preferably It is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a trifluoromethyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a dimethylaminoethyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • n-propyl group isopropyl group, n-butyl group, methoxyethyl group, benzyl group, pyridylmethyl group, or dimethylaminoethyl group, and even more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, n. -A butyl group, a pyridylmethyl group, or a dimethylaminoethyl group.
  • Rb1, Rb2 and "C2-C6 alkenyl group" of the "substituents R 72 may C2-C6 alkenyl group which may have a" represented by Rb3, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group , 2-Methyl-2-propenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, isobutenyl group, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2- Examples thereof include a butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 5-hexenyl group and the like, preferably a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group or an isopropenyl group, and more preferably a vinyl group or an allyl group. Is.
  • Rb1, Rb2 and "substituent R 72" in the "substituent R 72 may C2-C6 alkenyl group which may have a" represented by Rb3 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen It is an atom or a cyano group, more preferably a halogen atom, and more preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the "C2-C6 alkenyl group which may have a substituent R 72 " represented by Rb1, Rb2 and Rb3 is preferably a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom as a substituent.
  • a C2-C6 alkenyl group is more preferable, and a vinyl group or an allyl group is more preferable.
  • Rb1, Rb2 and "C2-C6 alkynyl group" of the "substituents R 73 may C2-C6 alkynyl group which may have a" represented by Rb3, ethynyl group, 1- or 2-propynyl group, 1-, Examples thereof include a 2- or 3-butynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, and the like, preferably an ethynyl group or a 1- or 2-propynyl group.
  • Rb1, Rb2 and "substituent R 73" in the “substituent R 73 may C2-C6 alkynyl group which may have a" represented by Rb3 is a substituent as described above are exemplified, preferably a halogen It is an atom or a cyano group, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C2-C6 alkynyl group optionally having substituent R 73 " represented by Rb1, Rb2 and Rb3 is preferably a C2-C6 alkynyl group, more preferably an ethynyl group, or 1- or 2-. It is a propynyl group.
  • Rb1, Rb2 and "C3-C7 cycloalkyl group" of the "substituents R 74 may C3-C7 cycloalkyl group which may have a" represented by Rb3 are cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group , Cycloheptyl group and the like, preferably a cyclopropyl, cyclobutyl group or a cyclopentyl group, and more preferably a cyclopentyl group.
  • Rb1, Rb2 and "substituent R 74" in the "substituent R 74 may C3-C7 cycloalkyl group which may have a" represented by Rb3 is a substituent as described above are exemplified, preferably It is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a C1-C6 alkoxy group, preferably a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group.
  • Rb1, represented by Rb2 and Rb3 may have a substituent group
  • R 74 C3-C7 cycloalkyl group preferably may have a hydroxyl group, or a C1-C6 alkoxy group as a substituent It is a C3-C7 cycloalkyl group, more preferably a C3-C7 cycloalkyl group, and even more preferably a cyclopentyl group.
  • Rb1, Rb2 and "C4-C7 cycloalkenyl group" of the "substituents R 75 may C4-C7 cycloalkenyl group which may have a" represented by Rb3 are cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl Examples thereof include a cyclopentenyl group, which is preferably a cyclopentenyl group.
  • Rb1 as the "substituent R 75" in the "which may have a substituent R 75 C4-C7 cycloalkenyl group” represented by Rb2 and Rb3, but substituents such as the is illustrated, It is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Rb1, represented by Rb2 and Rb3 may have a substituent group
  • R 75 C4-C7 cycloalkenyl group is preferably may have a halogen atom as a substituent C4-C7 cycloalkenyl group Yes, more preferably a C4-C7 cycloalkenyl group, and even more preferably a cyclopentenyl group.
  • Rb1, Rb2 and "C6-C10 aromatic hydrocarbon group" of the "may have a substituent group R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group" represented by Rb3 is preferably a phenyl group, a naphthyl group, Alternatively, it is a tetrahydronaphthyl group, more preferably a phenyl group.
  • Rb1, Rb2 and "substituent R 76" in the "which may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group" represented by Rb3 is a substituent as described above can be exemplified by , Preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Rb1, Rb2 and "may have a substituent group R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group" represented by Rb3 is preferably C6-C10 aromatic hydrocarbon group, more preferably a phenyl group is there.
  • the "4 to 10-membered saturated heterocyclic group" in the "4 to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent R 77 " represented by Rb1, Rb2 and Rb3 is a nitrogen atom, an oxygen atom and It is a monocyclic or bicyclic 4- to 10-membered saturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from sulfur atoms, preferably selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • It is a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having up to 3, more preferably a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or an oxygen atom. More preferably, it is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a tetrahydrofuranyl group, or a tetrahydropyranyl group.
  • Rb1, Rb2 and "substituent R 77" in the "saturated heterocyclic group having 4 to 10-membered which may have a substituent R 77" represented by Rb3 is a substituent as described above can be exemplified by , Preferably a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C1-C6 alkenyl group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, a (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, ( A C1-C6 alkyl) carbonyl group, a (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, or a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group.
  • C1-C6 alkyl) carbonyl group (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group with one nitrogen or oxygen atom, or single with one nitrogen atom
  • It is a cyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a difluoromethyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a 1-propenyl group, a cyclopropyl group and an acetyl group.
  • the "4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent R 77 " represented by Rb1, Rb2 and Rb3 is preferably a nitrogen atom or an oxygen atom which may have a substituent R 77. It is a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of and sulfur atoms, and the substituent R 77 may have a substituent.
  • C1-C6 alkyl group C1-C6 alkenyl group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6) alkoxy) carbonyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a 4-10 membered saturated heterocyclic group, or a 5-10 membered unsaturated heterocyclic group, more preferably have substituents R 77 Is also a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom, and the substituent R 77 is a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group or a C6-C10 aromatic group as a substituent.
  • C1-C6 alkyl group which may have a group hydrocarbon group, C1-C6 alkenyl group, C3-C7 cycloalkyl group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, one It is a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having a nitrogen atom or an oxygen atom, or a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, more preferably.
  • substituents R 77 may azetidinyl group which may have a pyrrolidinyl group, or a piperidinyl group, the substituent R 77 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a difluoromethyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, 1-propenyl group, cyclopropyl group, acetyl group, tert-butoxycarbonyl group, oxetanyl group, or pyridyl group, more preferably N-tert-butoxycarbonyl azetidineyl group, N-isopropylazetidineyl group, N -Acetylazetidinyl group, N-methylpyrrolidinyl group, N-ethylpyrrolidinyl group, N-acetylpyrrolidinyl group, N-isopropylpyrrolidinyl group, N
  • Rb1, Rb2 and "unsaturated heterocyclic group having 5 to 10-membered” in the "substituent unsaturated heterocyclic group which may 5-10 membered optionally having R 78" is represented by Rb3, nitrogen atom, oxygen
  • Rb1 "substituent R 78" in the "unsaturated heterocyclic group having 5 to 10-membered which may have a substituent R 78" represented by Rb2 and Rb3 is, substituents are exemplified as the Is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, or a C1-C6 alkyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, a hydroxyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group optionally having substituent R 78 " represented by Rb1, Rb2 and Rb3 is preferably selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. It is a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom, and more preferably a monocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. It is a 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group, more preferably a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, and more preferably a pyridyl group.
  • Rb1, Rb2 and Rb3 are preferably the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group
  • the substituents R 71 may have a C1-C6 alkyl group, optionally having a substituent R 72
  • C7 cycloalkenyl group may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a substituent a saturated heterocyclic group R 77 may have a 4-10 membered, and R 78 is have a substituent is an unsaturated heterocyclic group which may 5-10 membered, Rb1, Rb2, or Rb3 is, substituents R 71 C1-C6 alkyl group which may have a substituent R When it is a C2-C6 alkenyl group which may have 72 or a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent R 73 , the substituent R 71 , R 72 or R 73 is a halogen.
  • C6 which may have an atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-C6 alkoxy group, a di (C1-C6 alkyl) amino group, a C3-C7 cycloalkyl group, and a substituent.
  • R 71 , R 72 , or R 73 When a plurality of the substituents R 71 , R 72 , or R 73 are present, they may be the same or different, and Rb1, Rb2, or Rb3 may have the substituent R 74.
  • C3-C10 cycloalkyl group which may have a substituent R 75
  • C4-C10 cycloalkenyl group which may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group, substituted R 77
  • R 77 When it is a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent R 78 or a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may have a substituent R 78, the substituents R 74 , R 75 and R 76 may be used.
  • R 77 , or R 78 may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a substituent, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, C2-.
  • R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 may be the same or different, and more preferably the same or different, hydrogen. It may have an atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group which may have a substituent R 71 , an alkenyl group which may have a substituent R 72 , and a substituent R 73.
  • It may have an alkynyl group, a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent R 74 , a C4-C7 cycloalkenyl group which may have a substituent R 75 , and a substituent R 76.
  • Rb1, Rb2, or Rb3 may have a substituent group R 71 C1-C6 alkyl group, when a substituent R 72 may have a C2-C6 alkenyl group, or may have a substituent group R 73 C2-C6 alkynyl group, the substituent R 71, R 72 or R 73 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a di (C1-C6 alkyl) amino group, a C3-C7 cycloalkyl group, and a substituent C6-C10 aromatic hydrocarbon.
  • R 72 or R 73 may be the same or different, and Rb1, Rb2, or Rb3 may have a substituent R 74 , a C3-C10 cycloalkyl group, a substituent.
  • R 75 One C4-C10 cycloalkenyl group which may have R 75 , a C6-C10 aromatic hydrocarbon group which may have a substituent R 76 , and one which may have a substituent R 77 .
  • Reference numeral 8 is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent, a C2-C6 alkenyl group, a C1-C6 alkoxy group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, and a (C1-C6 alkoxy).
  • R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 When a plurality of 74, R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 are present, they may be the same or different, more preferably the same or different, hydrogen atom, halogen atom, cyano group, substituent.
  • It may have a C1-C6 alkyl group which may have R 71 , a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent R 74 , a C4-C7 cycloalkenyl group, and a substituent R 77.
  • the substituent R71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent, as a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have a C1-C6 alkyl group, and a monocyclic 5- to 8-membered non-cyclic group having one nitrogen atom.
  • the substituent R 74 is a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • the substituent R 77 is a halogen atom or a substituent as a substituent.
  • C1-C6 alkyl group which may have C6-C10 aromatic hydrocarbon group, C2-C6 alkenyl group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, one nitrogen atom Alternatively, it is a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having an oxygen atom, or a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, more preferably the same or phase.
  • C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom and a substituent R 71 , or a C3-C7 cycloalkyl group, and the substituent R 71 is a halogen atom, C1-C6 alkoxy.
  • R 71 is a halogen atom, C1-C6 alkoxy.
  • Rb1 preferably has a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent R 71 , a C1-C6 alkyl group, and a substituent R 72. It has an alkenyl group which may have a substituent R 73 , an alkynyl group which may have a substituent R 73, a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent R 74 , and a substituent R 75.
  • C4-C7 cycloalkenyl group which may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a saturated heterocyclic group having 4 to 10 membered which may have a substituent R 77 , Or a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may have a substituent R 78 , and Rb1 may have a substituent R 71 , a C1-C6 alkyl group, a substituent R 72.
  • the substituent R 71 , R 72 or R 73 is a halogen atom.
  • substituents R 71 , R 72 , or R 73 may be the same or different, and Rb1 may have a substituent R 74.
  • the substituent R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , or R. 78 is a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group, or a C1- which may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a substituent.
  • C6 alkoxy group di (C1-C6 alkyl) amino group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, C7-C14 aralkyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10
  • R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 may be the same or different, more preferably having a hydrogen atom, a halogen atom and a substituent R 71.
  • C1-C6 alkyl group C3-C7 cycloalkyl group which may have substituent R 74 , C4-C7 cycloalkenyl group, one nitrogen atom which may have substituent R 77 or monocyclic 4-7 membered saturated heterocyclic group having an oxygen atom, or an unsaturated heterocyclic group having from 5 to 8-membered monocyclic having one nitrogen atom, Rb1, substituents R 71
  • the substituent R71 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-C6 alkoxy group, a di ( C1-C6 alkyl) amino group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a 4- to 10-membered saturated heterocycle which may have a
  • the substituent R 74 or R 77 is a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group, or a C1- which may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a substituent.
  • C6 alkoxy group di (C1-C6 alkyl) amino group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, C7-C14 aralkyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic It is a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a hydrocarbon group and a substituent, or a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, and the substituent R.
  • a plurality of 74 or R 77 may be the same or different, and more preferably they may have a hydrogen atom, a halogen atom and a substituent R 71.
  • R 71 A C1-C6 alkyl group and a substituent R.
  • C3-C7 cycloalkyl group May have 74 C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group, monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom optionally having substituent R 77, or It is a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, and the substituent R71 is a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, as a substituent.
  • the group is a C1-C6 alkoxy group
  • the substituent R 77 is a C1-C6 alkyl group or a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent.
  • a substituent R 71 optionally may C1-C6 alkyl group optionally having a, or a C3-C7 cycloalkyl group having The substituent R71 is a C1-C6 alkoxy group, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, or a di (C1-C1-).
  • C6 alkyl) amino group more preferably hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, methoxyethyl group, benzyl group, pyridylmethyl group, dimethylaminoethyl group, or It is a cyclopentyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group, and further. More preferably, it is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, a pyridylmethyl group, or a dimethylamino
  • Rb2 is preferably a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and even more preferably a hydrogen atom. Is.
  • Rb3 is preferably a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a substituent, and more preferably. It is a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent, and more preferably a C1-C6 alkyl which may have a halogen atom as a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent.
  • It is a group, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a C1-C6 alkyl group which may have a fluorine atom as a substituent, and more preferably a hydrogen atom or iodine. It is an atom, a methyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, more preferably a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group, and more preferably a hydrogen atom, an iodine atom, or a methyl group. Yes, and even more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Unsaturated heterocyclic substituents R 6 may 6 membered optionally having" in “unsaturated heterocyclic substituents R 6 may also be 5 or 6 membered optionally having” represented by ring A, Preferably
  • A is, A 5 represents, C-Rb5, or a N-Rb5, at least one of A 5 represents an N-Rb5, More preferably
  • Rb5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group in the same or different manner.
  • the "C1-C6 alkyl group" represented by Rb5 may be linear or branched, and may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, etc. Examples thereof include sec-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like, preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and tert-butyl group.
  • a sec-butyl group, or an isobutyl group more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n-butyl group, and even more preferably a tyl group or an ethyl group.
  • halogen atom represented by Rb5 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and even more preferably a chlorine atom.
  • Rb5 is preferably a hydrogen atom.
  • ring A may have a substituent group R 6 benzene ring
  • R 6 benzene ring is preferably
  • Rc represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group in the same or different manner.
  • halogen atom represented by Rc include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • Rc is preferably the same or different, and is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • ring A may have a substituent group R 6 benzene ring” is preferably
  • Rc is the same or different, a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably
  • At least three of Rc are hydrogen atoms, and the remaining one Rc is a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably.
  • At least three of Rc are hydrogen atoms, and the remaining one Rc is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom, more preferably.
  • Ring A is preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • a 5 represents, C-Rb5, or a N-Rb5, at least one of A 5 represents an N-Rb5, Rb1, Rb2 and Rb3 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, the substituents R 71 C1-C6 alkyl group which may have a may have a substituent R 72
  • alkenyl group, perforated may have a substituent group R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group, which may have a substituent R 77 4-10 membered saturated heterocyclic group, or a substituent R 78 Even if it is, it is a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group.
  • Rb5 is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • Rc is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group. More preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • Rb1, Rb2 and Rb3 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, the substituents R 71 C1-C6 alkyl group which may have a may have a substituent R 72
  • alkenyl group which may have a substituent R 76 C6-C10 aromatic hydrocarbon group
  • a saturated heterocyclic group of 4 to 10-membered having a nitrogen atom may also be one which have a substituent R 77 , Or a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom.
  • Rb5 is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • Rc is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group. More preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • Rb1, Rb2 and Rb3 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group
  • the substituents R 71 may have a C1-C6 alkyl group may have a substituent R 74 C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group, monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom optionally having substituent R 77, or It is a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom
  • the substituent R71 is a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, as a substituent.
  • the group is a C1-C6 alkoxy group
  • the substituent R 77 is a C1-C6 alkyl group or a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent.
  • (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom, or one nitrogen atom. It is a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group.
  • At least three of Rc are hydrogen atoms, and the remaining one Rc is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom. More preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • Rb1, Rb2 and Rb3 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group
  • the substituents R 71 may have a C1-C6 alkyl group may have a substituent R 74 C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group, monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom optionally having substituent R 77, or It is a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom
  • the substituent R71 is a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, as a substituent.
  • the group is a C1-C6 alkoxy group
  • the substituent R 77 is a C1-C6 alkyl group or a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent.
  • (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom, or one nitrogen atom. It is a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group. More preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • Rb1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a substituent group R 71 C1-C6 alkyl group may have a substituent R 74 C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group , A monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom which may have a substituent R 77, or a monocyclic 5- to 5 having one nitrogen atom.
  • the substituent R71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have a -C10 aromatic hydrocarbon group and a C1-C6 alkyl group as a substituent, and one nitrogen atom.
  • Group R 77 may have a halogen atom or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C1-C6 alkyl).
  • Rb2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Rb3 is a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom as a substituent. More preferably
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • Rb1 represents a hydrogen atom
  • a substituent R 71 optionally may C1-C6 alkyl group optionally having, or a C3-C7 cycloalkyl group
  • the substituent R 71 is C1-C6 alkoxy group, C6-C10 aromatic A group hydrocarbon group, a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, or a di (C1-C6 alkyl) amino group.
  • Rb2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Rb3 is a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom as a substituent. More preferably
  • Rb1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group.
  • Rb2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Rb3 is a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group. More preferably
  • Rb1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group.
  • Rb2 is a hydrogen atom
  • Rb3 is a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group. More preferably
  • Rb1 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group.
  • Rb2 is a hydrogen atom
  • Rb3 is a hydrogen atom, an iodine atom, or a methyl group. More preferably
  • L 2 is a compound represented by the general formula (I) of the present invention.
  • R 3 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • the "C1-C6 alkyl group” represented by R 3 may be linear or branched, and may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or a tert-butyl group. , Se-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like, preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group, or an isobutyl group, and more preferably a hydrogen atom. It is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and even more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, which may have a substituent R 8 C1- C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl group, or a C1-C6 alkoxy group, when two R 4 are present on the same carbon atom, the two R 4 are these A 3- to 8-membered saturated hydrocarbon ring may be formed together with the carbon atom to be bonded. If R 4 there are a plurality of these R 4 may be the same or different.
  • Halogen atom represented by R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, preferably a fluorine atom, or chlorine atom is more preferably a fluorine atom.
  • the "C1-C6 alkyl group" in the "C1-C6 alkyl group which may have a substituent R 8 " represented by R 4 may be either linear or branched, and may be a methyl group or an ethyl group.
  • n-propyl group isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like, preferably methyl group
  • It is an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, or an isopentyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, or n.
  • -Propyl group isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, or isobutyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, or isopropyl group, more preferably. Is a methyl group or an ethyl group, and even more preferably a methyl group.
  • Substituent R 8 of the “substituents may C1-C6 alkyl group optionally having R 8" represented by R 4, preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a di (C1-C6 alkyl) It is an amino group or a C1-C6 alkoxy group, more preferably a fluorine atom, a hydroxyl group, a cyano group, a dimethylamino group, or a methoxy group.
  • the "C1-C6 alkyl group optionally having substituent R 8 " represented by R 4 is preferably a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a cyanomethyl group, a dimethylaminomethyl group, or It is a methoxymethyl group.
  • C2-C6 alkenyl group represented by R 4, a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, isobutenyl Groups, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 5-hexenyl group and the like are preferable.
  • C2-C6 alkynyl group represented by R 4, ethynyl group, 1- or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like, preferably Is an ethynyl group, or a 1- or 2-propynyl group, more preferably an ethynyl group.
  • R 4 "C1-C6 alkoxy group" in the “C1-C6 alkoxy group” may be linear or branched, methoxy group, ethoxy group, n- propoxy group, isopropoxy group, Examples thereof include n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like, preferably methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group or isopropoxy. It is a group, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, and even more preferably a methoxy group.
  • the "3 to 8-membered saturated hydrocarbon ring" in which the two R 4s are formed together with the carbon atom to which they are bonded is preferably 3 to 3 to. It is a 5-membered saturated hydrocarbon ring, more preferably a 3-membered saturated hydrocarbon ring.
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and two R 4s are present on the same carbon atom.
  • the two R 4 may also form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atom to which they are attached may, substituent R 8 is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl groups, C1 -C6 alkoxy group, or a di a (C1-C6 alkyl group) amino group, more preferably a halogen atom, a hydroxyl group, which may have a substituent R 8 C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy a group, if there are two R 4 on the same carbon atom, the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached,
  • the substituent R 8 is a fluorine atom, a hydroxyl group, a cyano group, a dimethylamino group, or a methoxy group, and more preferably a fluorine atom, a
  • n represents an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, and even more preferably 0. Is.
  • R 4 may be the same or different.
  • L 2 is preferably
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and when two R 4s are present on the same carbon atom.
  • the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached, R is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a di (C1-C6 alkyl group) amino group, or a C1-C6 alkoxy group.
  • n is an integer from 0 to 3 and When n is 2 or 3, R 4 may be the same or different.
  • L 2 is preferably
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and when two R 4s are present on the same carbon atom. , the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached, R 8 is a fluorine atom, a hydroxyl group, a cyano group, a dimethylamino group, or a methoxy group.
  • n is an integer from 0 to 3 and When n is 2 or 3, R 4 may be the same or different. More preferably
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and when two R 4s are present on the same carbon atom. , the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached, R 8 is a fluorine atom, a hydroxyl group, a cyano group, a dimethylamino group, or a methoxy group.
  • n is an integer from 0 to 3 and When n is 2 or 3, R 4 may be the same or different. More preferably
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 4 is a fluorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a cyanomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a methoxymethyl group, or a methoxy group, two on the same carbon atom If R 4 is present, the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 members together with the carbon atoms to which they are attached, n represents an integer of 0 to 2 and represents When n is 2, R 4 may be the same or different. More preferably
  • R 5 may have a substituent C2-C6 alkenyl group, or may have a substituent group C2-C6 alkynyl group Shown.
  • C2-C6 alkenyl group in the "which may have a substituent C2-C6 alkenyl group” represented by R 5, a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl - 2-propenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, isobutenyl group, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3- Examples thereof include a methyl-3-butenyl group and a 5-hexenyl group, preferably a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, or an isopropenyl group, and more preferably a vinyl group or a 1-propenyl group. ..
  • Substituent in the "which may have a substituent C2-C6 alkenyl group” represented by R 5, but substituents such as the can be exemplified, preferably a di (C1-C6 alkyl) amino It is a group, more preferably a dimethylamino group, a methylethylamino group, or a diethylamino group, and more preferably a dimethylamino group.
  • R 5 ' may have a substituent group C2-C6 alkenyl group "is preferably di as the substituent (C1-C6 alkyl) may have an amino group C2-C6 alkenyl group Yes, more preferably a vinyl group or 1-propenyl group which may have a dimethylamino group as a substituent, and even more preferably a vinyl group or a dimethylamino-1-propenyl group.
  • R 5 ' may have a substituent group C2-C6 alkynyl group "is preferably a C2-C6 alkynyl group, more preferably an ethynyl group, or a 1- or 2-propynyl group, Even more preferably, it is a 1-propynyl group.
  • R 5 is preferably a C2-C6 alkenyl group or a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent. More preferably, it is a C2-C6 alkenyl group or a C2-C6 alkynyl group which may have a di (C1-C6 alkyl) amino group as a substituent. More preferably, it is a C2-C6 alkenyl group or a 1-propynyl group which may have a di (C1-C6 alkyl) amino group as a substituent. More preferably, it is a C2-C6 alkenyl group which may have a di (C1-C6 alkyl) amino group as a substituent. Even more preferably, it is a vinyl group or a dimethylamino-1-propenyl group.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a C3-C7 cycloalkyl group which may have a group, a silyl group which may have a substituent, or a sulfanyl group which may have a substituent.
  • R 2 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, or C2-C6 alkynyl group, At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other together with the carbon atom to which they are bonded.
  • May form May have at least one selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • z is an integer of 1 to 3 and X is a nitrogen atom, CH, or CR 2 and L 1 is -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- , and is Ra is the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a hydroxyl group.
  • Ring A is an unsaturated heterocyclic, or benzene ring which may have a substituent R 6 of it 5 or 6 membered optionally having substituent R 6,
  • R 6 may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituent R 71 , a C1-C6 alkyl group, and a substituent R 72. It has a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent R 73 , a C3-C10 cycloalkyl group which may have a substituent R 74 , and a substituent R 75.
  • R 6 may have a C1-C6 alkyl group which may have a substituent R 71 , a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent R 72 , or a substituent R 73.
  • the substituent R 71 , R 72 , or R 73 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a di (C1). -C6 alkyl) amino group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 6 is a substituted group
  • R 75 may have a C3-C10 cycloalkyl group, which may have a substituent R 75 C4-C10 cycloalkenyl group, which may have a substituent R 76
  • the substituent R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , or R 78 has a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a substituent.
  • C1-C6 alkyl group C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl group, C1-C6 alkoxy group, di (C1-C6 alkyl) amino group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, C7-C14 Aralkyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, C6-C10 aromatic hydrocarbon group, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group or substituent which may have a substituent.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a substituent R 8 , a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, and a C2-C6 alkynyl group.
  • R 4 is a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atom to which they are attached May be formed
  • R 8 is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a di (C1-C6 alkyl group) amino group.
  • n is an integer from 0 to 3 and When n is 2 or 3, R 4 may be the same or different.
  • R 5 is a phenol compound or a salt thereof, which is a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent or a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent.
  • R 1 includes a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, and a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • R 2 is halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group, At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other together with the carbon atom to which they are bonded.
  • May form May have at least one selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • z is an integer of 1 to 3 and X is a nitrogen atom, CH, or CR 2 and L 1 is -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- , and is Ra is the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a hydroxyl group.
  • Ring A is an unsaturated heterocyclic ring, or benzene ring which may have a substituent R 6 of it 5 or 6 membered optionally having substituent R 6,
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom, a cyano group and a substituent R 71 , a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent R 74, and a C4-C7 cycloalkenyl.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom which may have a group, a substituent R 77, or a monocyclic 5 having one nitrogen atom.
  • R 71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group as a substituent, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and a C1-C6 as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have an alkyl group, and a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle having one nitrogen atom.
  • R 74 is a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 77 may have a halogen atom or a 6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6).
  • Alkoxy) carbonyl group monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group with one nitrogen or oxygen atom, or monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle with one nitrogen atom Is the group L 2 is
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and when two R 4s are present on the same carbon atom.
  • the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached, R 8 is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a di (C1-C6 alkyl group) amino group.
  • n is an integer of 0 to 2 and When n is 2, R 4 may be the same or different.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom as a substituent, and a halogen atom or a C1-C6 alkyl as a substituent.
  • R 2 is halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group, At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other together with the carbon atom to which they are bonded.
  • May form May have at least one selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • z is an integer of 1 to 3 and X is a nitrogen atom, CH, or CR 2 and L 1 is -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- , and is Ra is the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a hydroxyl group.
  • Ring A is an unsaturated heterocyclic ring, or benzene ring which may have a substituent R 6 of it 5 or 6 membered optionally having substituent R 6,
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom, a cyano group and a substituent R 71 , a C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent R 74, and a C4-C7 cycloalkenyl.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom which may have a group, a substituent R 77, or a monocyclic 5 having one nitrogen atom.
  • R 71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group as a substituent, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and a C1-C6 as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have an alkyl group, and a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle having one nitrogen atom.
  • R 74 is a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 77 may have a halogen atom or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6).
  • Alkoxy) carbonyl group monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group with one nitrogen or oxygen atom, or monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle with one nitrogen atom Is the group L 2 is
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and when two R 4s are present on the same carbon atom.
  • the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached,
  • R 8 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a di (C1-C6 alkyl) amino group, or a C1-C6 alkoxy group.
  • n is an integer of 0 to 2 and When n is 2, R 4 may be the same or different.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a halogen atom as a substituent, and a halogen atom or C1-C6 alkyl as a substituent.
  • a C3-C7 cycloalkyl group which may have a group, a silyl group which has a C1-C6 alkyl group as a substituent, or a sulfanyl group which has a halogen atom as a substituent.
  • R 2 is halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group, At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other together with the carbon atom to which they are bonded.
  • May form May have at least one selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • z is an integer of 1 to 3 and X is a nitrogen atom, CH, or CR 2 and L 1 is -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- , and is Ra is the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a hydroxyl group.
  • Ring A is
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • a 5 represents, C-Rb5, or a N-Rb5, at least one of A 5 represents an N-Rb5, Rb1, Rb2 and Rb3 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, the substituents R 71 may have a C1-C6 alkyl group may have a substituent R 74 C3-C7 cycloalkyl group, C4-C7 cycloalkenyl group, monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom or oxygen atom which may have substituent R 77, or It is a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom.
  • R 71 may have a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group as a substituent, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and a C1-C6 as a substituent.
  • a monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom which may have an alkyl group, and a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle having one nitrogen atom.
  • Group or di (C1-C6 alkyl) amino group, R 74 is a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 77 may have a halogen atom or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group as a substituent, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6).
  • Alkoxy) carbonyl group monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic group with one nitrogen or oxygen atom, or monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocycle with one nitrogen atom
  • Rb5 is the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • Rc is the same or different, hydrogen atom, halogen atom or C1-C6 alkyl group.
  • L 2 is the same or different, hydrogen atom, halogen atom or C1-C6 alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group which may have a halogen atom, a hydroxyl group and a substituent R 8 , and when two R 4s are present on the same carbon atom.
  • the two R 4 may form a saturated hydrocarbon ring of 3 to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached,
  • R 8 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a di (C1-C6 alkyl) amino group, or a C1-C6 alkoxy group.
  • n is an integer of 0 to 2 and When n is 2, R 4 may be the same or different.
  • R 1 has a C1-C6 alkyl group which may have a fluorine atom as a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a fluorine atom as a substituent, and a fluorine atom or a methyl group as a substituent.
  • R 2 is halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group, At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other together with the carbon atom to which they are bonded.
  • May form May have at least one selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • X is a nitrogen atom or CH
  • L 1 is preferably -NH-C (Ra) 2- , -C (Ra) 2- , or -C (Ra) 2- C (Ra) 2- .
  • Ra is the same or different, a hydrogen atom, a methyl group, or a hydroxyl group Ring A is
  • a 1 is C-Rb1, nitrogen atom, N-Rb1, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 2 is C-Rb2, a nitrogen atom, N-Rb2, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • a 3 is C-Rb3, nitrogen atom, N-Rb3, oxygen atom, or sulfur atom.
  • a 4 is a carbon atom, or a nitrogen atom, At least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is at least one selected from the group consisting of nitrogen atom, N-Rb1, N-Rb2, N-Rb3, oxygen atom and sulfur atom.
  • Rb1 represents a hydrogen atom
  • a substituent R 71 may also be C1-C6 alkyl group optionally having, or a C3-C7 cycloalkyl group
  • R 71 is a C1-C6 alkoxy group, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a monocyclic 5- to 8-membered unsaturated heterocyclic group having one nitrogen atom, or a di (C1-C6 alkyl) amino.
  • Rb2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Rb3 is a C1-C6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom as a substituent.
  • L 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom as a substituent.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 5 is a phenol compound or a salt thereof, which is a C2-C6 alkenyl group which may have a di (C1-C6 alkyl) amino group as a substituent.
  • R 1 is an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, a trifluoroisopropyl group, an isopropenyl group, a trifluoroisopropenyl group, a cyclopropyl group and a cyclobutyl.
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group. At least one of R 2 is in the para position of L 1. m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different. R 1 and R 2 existing at the para position of L 1 are adjacent to each other together with the carbon atom to which they are bonded.
  • X is a nitrogen atom or CH
  • L 1 is, -NH-CH 2 -, - NH-CH (CH 3) -, - CH (OH) -, - CH 2 -, or -CH 2 -CH 2 -
  • Ring A is
  • Rb1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group.
  • Rb2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Rb3 is a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group.
  • L 2 is
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 5 is a phenol compound or a salt thereof, which is a vinyl group or a dimethylamino-1-propenyl group.
  • R 1 is an isopropyl group, a tert-butyl group, a 2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl group, or a trimethylsilyl group.
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group. At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • X is a nitrogen atom or CH, L 1 is -NH-CH 2- or -CH 2- , Ring A is
  • Rb1 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group.
  • Rb2 is a hydrogen atom
  • Rb3 is a hydrogen atom, an iodine atom, or a methyl group.
  • L 2 is
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 5 is a phenol compound or a salt thereof, which is a vinyl group or a dimethylamino-1-propenyl group.
  • R 1 is an isopropyl group, a tert-butyl group, a 2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl group, or a trimethylsilyl group.
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group. At least one of R 2 is in the para position of L 1.
  • m is 1 or 2 When m is 2, R 2 may be the same or different.
  • X is a nitrogen atom or CH, L 1 is -NH-CH 2- or -CH 2- , Ring A is
  • Rb1 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a cyclopentyl group.
  • Rb2 is a hydrogen atom
  • Rb3 is a hydrogen atom, an iodine atom, or a methyl group.
  • L 2 is
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 5 is a phenol compound or a salt thereof, which is a vinyl group or a dimethylamino-1-propenyl group.
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a chlorine atom
  • R 2 exists in the para position of L 1 and m is 1
  • X is CH
  • L 1 is -NH-CH 2- Ring A is
  • Rb1 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, a pyridylmethyl group, or a dimethylaminoethyl group.
  • Rb3 is a hydrogen atom or a methyl group, L 2 is
  • suitable compounds of the present invention include the following compounds (1) to (23); (1) N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylfuran-2 -Carboxamide, (2) N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-ethylfuran-2 -Carboxamide, (3) N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-5-carboxamide, (4) N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production method, the method shown in Examples, or the like.
  • the method for producing the compound represented by the formula (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • the product obtained in each step can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like, or can be carried out to the next step without isolation and purification. Can be attached.
  • the products and raw materials obtained in each step can be effectively used in each step or can be replaced in each step by introducing a protecting group that can be easily converted into the functional group, if necessary.
  • a protecting group that can be easily converted into the functional group, if necessary.
  • Examples of the protecting group used here include the protecting groups described in [Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, John Wiley & Sons Inc, 2014] by Greene and Wuts. Can be used, and may be appropriately selected according to the reaction conditions used in each step.
  • a desired compound can be obtained by introducing the protecting group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group, if necessary.
  • PG 1a represents an amine protecting group. Rings A, L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 5 , m and X are synonymous with the above. ]
  • the protecting group PG 1a of compound (II) is subjected to the deprotection reaction of step A to obtain compound (III), and then subjected to the substitution amidation reaction of step B, whereby the compound represented by the formula (I) is subjected to. Is the process of manufacturing.
  • the protecting group used here is not particularly limited, and examples thereof include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • step A varies depending on the type of protecting group, and is described in, for example, the method described in the literature [Green and Wuts, "Protective Groups”. In Organic Chemistry, 5th Edition, John Willey & Sons Inc, 2014] or similar methods, for example hydrogenated with an acid or base, i.e., eg, 0.01 mol to a large excess of acid, preferably tri.
  • Step B 0.3 to 10 mol of the acylating reagent was used for 1 mol of the compound (III), and the mixture thereof was cooled in the presence of a base in a solvent inert to the reaction. Under heating, preferably at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., usually stirring for 1 day from the completion of adding the acylating reagent.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but are limited to ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, and halogenation of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like.
  • ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, and halogenation of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like.
  • examples thereof include hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, DMF, DMSO, ethyl acetate, acetonitrile, water and mixtures thereof.
  • Examples of the base used here include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, organic bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine, and mixtures thereof.
  • Examples of the acylating reagent include acid halide compounds and acid anhydrides.
  • Examples of the acid halide compound include acryloyl chloride.
  • 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol of carboxylic acid is used with respect to 1 mol of compound (III), and a mixture thereof is used in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction, if necessary.
  • a method of stirring in the presence of a base from cooling to heating, preferably ⁇ 20 ° C.
  • condensing agent examples are not particularly limited, but for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1- (3-dimethyl).
  • Aminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride benzotriazole-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazole-1-yloxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotris (dimethylamino) phosphonium Hexafluorophosphate, diphenylphosphate azide, 1,1'-carbonyldiimidazole and the like can be mentioned.
  • solvent used here are not particularly limited, but are toluene, methylene chloride, chloroform, THF, 1,4-dioxane, DMF, N, N-dimethylacetamide, NMP, 2-propanol, ethanol, methanol and water. Etc. and mixtures thereof.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole and a base can be added.
  • the base include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and 4-dimethylaminopyridine, and mixtures thereof. Be done.
  • PG 1b represents an amine protecting group or -L 3- R 5 .
  • Rings A, L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 5 , Ra, m and X are synonymous with the above. ]
  • Step C is carried out using 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 2 mol, of compound (V) with respect to 1 mol of compound (IV).
  • the reaction is carried out using a reducing agent in a solvent suitable for the reaction, and an additive may be added if necessary.
  • the solvent include toluene, methylene chloride, chloroform, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, DMSO, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol and the like.
  • a mixed solvent thereof or the like is suitable.
  • Examples of the reducing agent used here are not particularly limited, but hydrogenated metal complexes and the like, for example, 0.1 mol or a large excess of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogenated triacetoxyborohydride and the like can be used. Can be mentioned.
  • Examples of the additives used here are not particularly limited, but are not limited to those such as acids, bases, inorganic salts, organic salts, etc. Examples thereof include sodium oxide, lithium hydroxide, sodium sulfate, magnesium sulfate, tetraisopropyl orthotitanate and the like.
  • PG 1b represents an amine protecting group or -L 3- R 5 and PG 2a represents a carboxylic acid protecting group.
  • Rings A, L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 5 , Ra, m and X are synonymous with the above.
  • step D The protecting group PG 2a of compound (VI) is subjected to the deprotection reaction of step D to obtain compound (VII), and then the compound (VIII) is subjected to the amidation reaction of step E to obtain the formula (II).
  • step D a method for hydrolyzing a carboxylic acid ester well known in the field of organic chemistry can be applied, and the method is not particularly limited, but for example, solvolysis using an acid or a base, that is, compound (VI) 1.
  • the condensing agent are not particularly limited, but for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1- (3-dimethyl).
  • Aminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride benzotriazole-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazole-1-yloxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotris (dimethylamino) phosphonium Hexafluorophosphate, diphenylphosphate azide, 1,1'-carbonyldiimidazole and the like can be mentioned.
  • solvent used here are not particularly limited, but are toluene, methylene chloride, chloroform, THF, 1,4-dioxane, DMF, N, N-dimethylacetamide, NMP, 2-propanol, ethanol, methanol and water. Etc. and mixtures thereof.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole and a base can be added.
  • the base include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and 4-dimethylaminopyridine, and mixtures thereof. Be done.
  • PG 1b is an amine protecting group or -L 3- R 5 ;
  • PG 2b is a carboxylic acid protecting group or a hydrogen atom;
  • Rx is a functional group that can be converted to an aldehyde or a ketone.
  • Rings A, L 2 , L 3 , R 5 and Ra have the same meanings as described above.
  • PG 2b is a hydrogen atom
  • the deprotection reaction is unnecessary.
  • the formylation reaction in step F a reaction for introducing a commonly known formylation group can be used.
  • a method of generating an anion using a strong base and reacting with a formyl agent (2) hydroxylation methylation using formaldehyde or the like, and conversion to a formyl group using an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • halogen-metal exchange using an alkyl metal reagent is performed to react with a formylating agent
  • a vinyl group is introduced by a coupling reaction, and vinyl is used. Reactions such as oxidative cleavage of groups can be applied. This reaction is carried out, for example, by adding a strong base in a suitable solvent, stirring at ⁇ 78 ° C.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, and mixtures thereof.
  • Examples of the strong base used here are not particularly limited, but are butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidi. Nylmagnesium chloride Lithium chloride complex and the like can be mentioned.
  • the formylation reagent used here are not particularly limited, and examples thereof include N, N-dimethylformamide, ethyl formate and the like.
  • the acylation reaction in step F includes, for example, (1) a method of changing the formylation reagent used in the formylation reaction to an acylation reagent, (2) reacting the formyl group with an alkyl metal, and then manganese dioxide or the like. Examples thereof include a method using the oxidizing agent of (3), a method of introducing an alkoxyvinyl group by a coupling reaction, and a method of converting the alkoxy group into an acyl group by subjecting the alkoxy group to a cleavage reaction using an acid or the like.
  • PG 1b is an amine protecting group or -L 3- R 5 ;
  • PG 2b is a carboxylic acid protecting group or a hydrogen atom;
  • Rx is a functional group that can be converted to an aldehyde or a ketone.
  • Rings A, L 2 , L 3 , R 5 and Ra have the same meanings as described above.
  • This is a step of producing a compound represented by the formula (V) by subjecting it to an amidation reaction with the compound (VIII) of.
  • PG 2a represents a carboxylic acid protecting group. Rings A, R 1 , R 2 , Ra, m and X are synonymous with the above. ]
  • step of producing the compound represented by the formula (VI-a) contained in the above-mentioned formula (VI) by subjecting the compound (IV) and the compound (XI) to the reductive amination reaction of the above-mentioned step C. is there.
  • PG 1b is an amine protecting group or -L 3- R 5 ;
  • PG 2a is a carboxylic acid protecting group;
  • Ry is a leaving group.
  • Rings A, L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 5 , Ra, m and X are synonymous with the above.
  • the compound (XII) is included in the above-mentioned formula (VII) obtained by subjecting the compound (XIII) to an alkylation reaction of the compound (XIII) in the step G to obtain the compound (XIV) and then carrying out the hydrolysis reaction of the step H.
  • the compound represented by the formula (VII-a) is subjected to the amidation reaction of the compound (VIII) in the above-mentioned step E to produce the compound represented by the formula (VI-a) contained in the above formula (VI). It is a process to do.
  • the alkylation reaction of Step G is carried out using 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, of compound (XIII) with respect to 1 mol of compound (XII).
  • the solvent for example, toluene, methylene chloride, chloroform, THF, 1,4-dioxane, DMF, N-methylpyrrolidone, acetone, DMSO, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol and the like or a mixed solvent thereof and the like are preferable.
  • the base used here include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and potassium hydroxide, or potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide and lithium hexamethyldi.
  • Organic bases such as silazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • step H a method for hydrolyzing an amide or carboxylic acid ester well known in the field of organic chemistry can be applied, and without particular limitation, solvolysis using, for example, an acid or a base, that is, a compound (XIV).
  • reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to reflux temperature.
  • reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • PG 1b is an amine protecting group or -L 3- R 5 ;
  • PG 3 is a phenolic hydroxyl protecting group or a hydrogen atom;
  • Rz is a precursor for a nucleophilic substitution reaction, for example, hydrogen. Indicates an atom or a halogen atom.
  • Rings A, L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 5 , m and X are synonymous with the above.
  • step I for example, as a method for converting the compound (X) into a nucleophile, (1) a method of generating an anion using a strong base and converting it into a nucleophile, (2) after halogenation, alkyl Examples thereof include a method of performing halogen-metal exchange using a metal reagent and converting it into a nucleophile. This reaction is carried out using 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, of compound (X) with respect to 1 mol of compound (XV).
  • a strong base is added to the compound (X) in the range of ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the mixture is usually stirred for 10 minutes to 12 hours to generate an anion, and the compound (XV) is added. You can do it.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, and mixtures thereof.
  • Examples of the strong base used here are not particularly limited, but are butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidi.
  • Nylmagnesium chloride Lithium chloride complex and the like can be mentioned.
  • PG 1c represents an amine protecting group, a hydrogen atom or -L 3- R 5 ;
  • PG 3 represents a phenolic hydroxyl group protecting group or a hydrogen atom.
  • Rings A, L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 5 , m and X are synonymous with the above.
  • step J This is a step of subjecting the compound (VI-b) to the reduction reaction of step J to produce a compound represented by the compound (VI-c) contained in the above-mentioned formula (VI).
  • the reduction reaction in step J is carried out by (1) a method using a hydride reducing reagent such as triethylsilane. (2) It can be carried out by catalytic reduction or the like using a palladium carbon catalyst, a Raney nickel catalyst or the like.
  • the hydride reducing reagent is used in an amount of 0.5 to a large excess mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (VI-b). Additives may be added in a solvent suitable for the reaction.
  • Examples of the solvent include toluene, methylene chloride, chloroform, THF, 1,4-dioxane, N.I. N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol and the like, or a mixed solvent thereof and the like are suitable.
  • Examples of the hydride reducing reagent used here are not particularly limited, and examples thereof include triethylsilane, tributyltin hydride, and boron hydrogen complex.
  • additives used here are not particularly limited, but are not limited to those such as acids, bases, inorganic salts or organic salts, for example, 0.01 mol to a large excess of trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, potassium carbonate, water.
  • examples thereof include sodium oxide, lithium hydroxide, sodium sulfate, magnesium sulfate, tetraisopropyl orthotitanate, bolantrifluorolide and the like.
  • any isomer or mixture is included in the compound of the present invention unless otherwise specified. ..
  • the racemate and the optical isomer divided from the racemate are also included in the compound of the present invention unless otherwise specified.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be amorphous or crystalline, and is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or a polymorphic mixture. Crystals can be produced by crystallization by applying a known crystallization method.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (for example, a hydrate or the like) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I, etc. are also included in the compounds of the present invention or salts thereof.
  • the salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a base-added salt and an acid-added salt.
  • the compound of the present invention or a salt thereof also includes a prodrug thereof.
  • the prodrug is a compound that is converted into the compound of the present invention or a salt thereof by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in the living body, that is, the compound of the present invention or a salt thereof is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed or the like.
  • the compound may be changed to the compound of the present invention or a salt thereof under physiological conditions as described in "Drug Development", Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198 of Hirokawa Shoten.
  • a pharmaceutical carrier can be blended as needed, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • a pharmaceutical carrier for example, an oral preparation , Injections, suppositories, ointments, inhalants, patches and the like.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, solvents in liquid preparations, etc. in solid preparations, It is formulated as a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a pain-relieving agent, and the like. Further, if necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and stabilizers can be used. When preparing an oral solid preparation, add an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring / odorant, etc.
  • a pH regulator, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method. Can be manufactured.
  • the amount of the compound of the present invention to be blended in each of the above-mentioned dosage unit forms is not constant depending on the patient's symptom to which the compound is applied, the dosage form thereof, etc. It is desirable to use 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned administration form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, gender, etc. and cannot be unconditionally determined, but as the compound of the present invention, it is usually about about per day for an adult (body weight 50 kg). It may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent KRAS inhibitory activity against G12C mutation-positive cancer cells of KRAS. In addition, it has superior selectivity for G12C mutation of KRAS as compared with wild-type KRAS. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as an antitumor agent for G12C mutation-positive cancer cells of KRAS, and has an advantage of having few side effects.
  • the compound of the present invention or a salt thereof causes inhibition of KRAS function due to its excellent G12C inhibitory activity of KRAS, and is useful as a drug for the prevention or treatment of diseases associated with KRAS-related signals.
  • a compound of the present invention or a salt thereof in combination with an effective amount of one or more other antitumor agents by administering a compound of the present invention or a salt thereof in combination with an effective amount of one or more other antitumor agents, diseases (particularly tumors) associated with KRAS-related signals can be prevented and / or prevented. Or it can be treated.
  • KRAS-related signal includes, as RAS-related signals, KRAS is involved in various signal transductions, and is not particularly limited, and examples thereof include RAF, PI3K, RAL-GEF, etc., which are activated by KRAS.
  • Disease involving KRAS-related signals means a decrease in incidence, amelioration, alleviation, and / or complete cure by deleting, suppressing, and / or inhibiting the function of these "KRAS-related signals”.
  • Diseases are mentioned. Examples of such diseases include, but are not limited to, cancer, autoimmune diseases, macroglobulinemia, and the like.
  • the target tumor of the present invention is not particularly limited, but for example, head and neck cancer, gastrointestinal cancer (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (bile sac / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, colonic rectum, etc.
  • gastrointestinal cancer esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (bile sac / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, colonic rectum, etc.
  • Cancer colon cancer, rectal cancer, etc.
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesenteric cancer, etc.
  • breast cancer genital cancer (ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, uterine body cancer, etc.), etc.)
  • Urological cancer renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, etc.
  • hematopoietic tumor leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.
  • bone / soft part tumor skin cancer, brain tumor, etc.
  • Preferred are lung cancer, pancreatic cancer, and colorectal cancer.
  • Step 2 2-Acetamide-4- (tert-butyl) -5-chlorophenyl acetate
  • Acetic acid 140 mL
  • 2-acetamide-4- (tert-butyl) phenyl acetate 13.77 g obtained in the above step 1.
  • NCS 7.77 g
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step 2 4-Chloro-5-iodo-2-methoxyaniline THF (20 mL) of 1-chloro-2-iodo-5-methoxy-4-nitrobenzene (2.0 g) obtained in the above step 1 and ethanol. Iron powder (1.78 g), ammonium chloride (1.71 g) and water (5 mL) were added to the (20 mL) mixed solution, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 2-Amino-5-bromo-4- (tert-butyl) phenol Ethanol of 2-acetamide-5-bromo-4- (tert-butyl) phenylacetate (656 mg) obtained in the above step 1 (step 2). 5M aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to 2 mL), and the mixture was reacted at 100 ° C. for 2 hours in a microwave reactor.
  • Step 2 4- (tert-butyl) -5-methyl-2-nitrophenol 2- (4- (tert-butyl) -3-methylphenyl) -4,4,5, obtained in the above step 1.
  • THF 6 mL
  • 5 M sodium hydroxide aqueous solution (0.55 mL)
  • hydrogen peroxide solution (30%, 0.30 mL)
  • the ice water bath was removed, and after stirring for 10 minutes, 5M hydrochloric acid (0.60 mL) was added.
  • Step 3 2-Amino-4- (tert-butyl) -5-methylphenol
  • 10% palladium carbon (50% wet, 28 mg) was added under a nitrogen stream, replaced with hydrogen, and stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (134 mg).
  • Step 2 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide
  • tert-butyl 3- (5-formylfuran-2) obtained in the above step 1 -Chloroform (50 mL) and trifluoroacetic acid (25 mL) were added to azetidine-1-carboxylate (4.39 g) (carboxamide), and the mixture was stirred for 60 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated, THF (50 mL) and N, N-diisopropylethylamine (21 mL) were added to the obtained residue, and acryloyl chloride (1.2 mL) was added under ice-cooling.
  • Step 1 tert-butyl (1-acryloyl azetidine-3-yl) carbamate tert-butyl N -(Azetidine-3-yl) carbamate hydrochloride (52.17 g) was added with acetonitrile (500 mL) and a 5 M aqueous sodium hydroxide solution (120 mL). Under ice-cooling, a solution of 3-chloropropionyl chloride (25 mL) in acetonitrile (50 mL) was added over 15 minutes.
  • Step 2 1- (3-Aminoazetidine-1-yl) prop-2-ene-1-one hydrochloride
  • Acetonitrile (375 mL) and concentrated hydrochloric acid (60 mL) were added to (55.62 g), and the mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes.
  • Ethanol 75 mL was added to the reaction solution, acetonitrile (500 mL) was added to the place where the solid was precipitated, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • the precipitated solid was collected and dried under reduced pressure to give the title compound (36.53 g).
  • Step 2 Methyl 2-formyl-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 2- (hydroxymethyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate obtained in the above step 1 (390 mg) ), Manganese dioxide (1.00 g) was added to a solution of chloroform (8 mL), and the mixture was heated under reflux for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was filtered through Celite, washed with ethyl acetate, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained solids were collected to give the title compound (319 mg).
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide Methyl 2-formyl-1-methyl-1H obtained in the above step 2
  • a 2M aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) was added to a solution of -imidazol-5-carboxylate (319 mg) in methanol (1.5 mL) and THF (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 15 minutes.
  • 5M Hydrochloric acid 800 ⁇ L was added to the reaction solution, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide (step) 1) DMF of tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate 5-formyl-2-furancarboxylic acid (140 mg), 1-Boc-3-aminoazetidine (200 mg) N, N-diisopropylethylamine (200 ⁇ L) and HATU (400 mg) were added to the (3 mL) solution, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Step 2 tert-Butyl 3-(5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • the above step The tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (70 mg) obtained in 1 and 2-amino-4- (tert-butyl) -5 obtained in Production Example 1 -Acetic acid (10 ⁇ L) and sodium cyanoborohydride (35 mg) were added to a solution of chlorophenol (40 mg) in methanol (3 mL), and the mixture was stirred for 70 minutes.
  • Example 2 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -3-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) benzamide 5-formyl-2-
  • the title compound (59.0 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (Step 1-3) except that 3-formylbenzoic acid (75 mg) was used instead of furancarboxylic acid.
  • Example 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) benzamide 5-formyl-2-
  • the title compound (40.9 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (Step 1-3) except that 4-carboxybenzaldehyde (75 mg) was used instead of the furancarboxylic acid.
  • Example 4 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylfuran-2 - instead of carboxamide 1-Boc-3- aminoazetidine, 1-Boc-3- except for using (methylamino) azetidine (56 mg), performed in the same manner as in example 1 (step 1-3) As a result, the title compound (29.1 mg) was obtained.
  • Example 5 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-ethylfuran-2 -Carboxamide (step 1) tert-butyl 3- (N-ethyl-5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate The tert-butyl 3- (5-) obtained in Example 1 (step 1).
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-ethylfuran- 2-Carboxamide tert-Butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 3- (N-ethyl-5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1
  • the title compound (7.75 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (steps 2 and 3) except that a crude product of -carboxylate was used.
  • Example 6 (R) -N- (1-acryloylpyrrolidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methyl
  • Example 1 (6 mg), except that tert-butyl (3R) -3- (methylamino) pyrrolidine-1-carboxylate (60 mg) was used in place of furan-2-carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine.
  • the title compound (51.54 mg) was obtained by carrying out the same method as in Step 1-3).
  • Example 7 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) thiophene-2-carboxamide 5-
  • 5-formylthiophene-2-carboxylic acid 151 mg was used instead of formyl-2-furancarboxylic acid, the title compound ( 36.0 mg) was obtained.
  • Example 8 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) thiazole-4-carboxamide (step) 1) 2-ethoxycarbonylthiazole-4-carboxylic acid Add 3-bromo-2-oxopropionic acid (1.29 g) to a solution of ethyl thiooxamate (1.02 g) in THF (20 mL) and keep it at 50 ° C. overnight. Stirred. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the obtained solid was collected to give the title compound (911 mg).
  • Step 2 Ethyl 4-((1-tert-butoxycarbonylazetidine-3-yl) carbamoyl) thiazole-2-carboxylate 2-ethoxycarbonylthiazole-4-carboxylic acid (265 mg) obtained in the above step 1.
  • N, N-diisopropylethylamine (672 ⁇ L) and HATU (599 mg) were added to a solution of 1-Boc-3-aminoazetidine (253 mg) in DMF (2 mL), and the mixture was stirred for 25 minutes.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water. The mixture was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) thiazole-4-carboxamide
  • the reaction solution was concentrated.
  • Example 9 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) thiazole-5-carboxamide (step) 1) Methyl 2-vinylthiazole-5-carboxylate Methyl 2-bromothiazole-5-carboxylate (240 mg), 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (14.8 mg) 1,4- Tributyl (vinyl) tin (348 ⁇ L) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (61.2 mg) were added to a dioxane (3 mL) solution, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 2 Methyl 2-formylthiazole-5-carboxylate A mixture of 1,4-dioxane (12 mL) and water (3 mL) of methyl 2-vinylthiazole-5-carboxylate (166 mg) obtained in step 1 above. Sodium periodate (898 mg), osmium tetroxide (microcapsules, 0.2 g) and 2,5-lutidine (0.24 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred overnight.
  • Step 3 Ethyl 5-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) thiazole-2-carboxylate Methyl 2-formylthiazole-5- obtained in the above step 2
  • Acetic acid (10 ⁇ L), sodium cyanoborohydride (64.1 mg) in an ethanol (2 mL) solution of carboxylate (53.9 mg) and 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol (65.2 mg). ) was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • Phosphoric acid was added to the reaction solution, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the obtained residue to separate the liquids.
  • Step 4 tert-Butyl 3-((5-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) thiazole-2-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate 4M in a solution of ethyl 5-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) thiazole-2-carboxylate (59.9 mg) obtained in step 3 in methanol (3 mL).
  • Example 10 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) thiazole-2-carboxamide (step) 1) Ethyl 4- (hydroxymethyl) thiazole-2-carboxylate To a solution of 2-ethoxycarbonyl thiazole-4-carboxylic acid (252 mg) in THF (5 mL) was added a borane-THF complex (0.95 M, 5 mL).
  • Step 2 Ethanol was added to the reaction mixture, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (88 mg).
  • Step 2 Ethyl 4-formylthiazole-2-carboxylate
  • Manganese dioxide (270 mg) was added to a solution of ethyl 4- (hydroxymethyl) thiazole-2-carboxylate (88 mg) obtained in the above step 1 in ethyl acetate (5 mL). Was added, and the mixture was heated and stirred in an oil bath at 100 ° C. for 2 hours.
  • Step 4 4-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) thiazole-2-carboxylic acid
  • Step 6 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) thiazole-2-carboxamide
  • trifluoroacetic acid 1.5 mL
  • Example 11 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-5-carboxamide (step) 1) N, N'-in a THF (50 mL) solution of 5- (tert-butyl) benzo [d] oxazole-2 (3H) -one 2-amino-4- (tert-butyl) phenol (5.0 g). Carbonyldiimidazole (6.5 g) was added and the mixture was stirred at 65 ° C. for 3 hours.
  • Step 2 5- (tert-butyl) -6-chlorobenzo [d] oxazole-2 (3H) -on 5- (tert-butyl) benzo [d] oxazole-2 (3H) obtained in the above step 1.
  • NCS (1.47 g) was added to a solution of ⁇ ON (1.91 g) in THF (30 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight.
  • NCS (1.00 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 4 days. Further, NCS (2.50 g) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 20 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate), concentrated, and then hexane was added to collect the obtained solid to obtain the title compound (2.00 g). ..
  • Step 3 Methyl 2- (bromomethyl) oxazole-5-carboxylate NBS (189 mg), 2,2'-azobis (1 mL) in a solution of methyl 2-methyloxazole-5-carboxylate (100 mg) in carbon tetrachloride (1 mL). 2-Methylpropionitrile) (46 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, the insoluble material was filtered off, and the mixture was washed with chloroform. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and sodium thiosulfate aqueous solution were added.
  • Step 5 2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-5-carboxylic acid
  • Methyl 2-((5-) obtained in the above step 4 4M lithium hydroxide in a solution of (tert-butyl) -6-chloro-2-oxobenzo [d] oxazole-3 (2H) -yl) methyl) oxazole-5-carboxylate (35.5 mg) in acetonitrile (1 mL) Solution (0.5 mL) and water (0.5 mL) were added and stirred for 30 minutes.
  • N, N-diisopropylethylamine (26 ⁇ L), HoBt hydrate (11 mg) and WSC hydrochloride (14 mg) were added to a solution of aminoazetidine (13 mg) in DMF (0.5 mL), and the mixture was stirred overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol) to give the title compound (21 mg).
  • Step 7 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-5-carboxamide
  • Trifluoroacetic acid 0.5 mL
  • Example 12 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-2-carboxamide (step) 1) Ethyl 5-((5- (tert-butyl) -6-chloro-2-oxo-1,3-benzoxazole-3-yl) methyl) oxazole-2-carboxylate Methyl 2-methyloxazole-5- The title compound (61.4 mg) was obtained by performing the same method as in Example 11 (steps 3 and 4) except that ethyl 5-methyloxazole-2-carboxylate (100 mg) was used instead of the carboxylate.
  • Step 2 tert-Butyl 3-((5-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) oxazole-2-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate
  • ethyl 5-((5- (tert-butyl) -6-chloro-2-oxo-1,3-benzoxazole-3-yl) methyl) oxazole-2-carboxylate (15 mg) obtained in step 1.
  • a 4M lithium hydroxide solution (20 ⁇ L) and water (0.1 mL) were added to a solution of acetonitrile (0.5 mL), and the mixture was stirred for 90 minutes.
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-2-carboxamide
  • Trifluoroacetic acid 0.5 mL
  • Example 13 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) Oxazole-4-carboxamide methyl 2
  • Step 4-7 The same method as in Example 11 (Step 4-7) was used except that methyl 2- (chloromethyl) oxazole-4-carboxylate (86 mg) was used instead of-(bromomethyl) oxazole-5-carboxylate. By doing so, the title compound (10.68 mg) was obtained.
  • Example 14 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-2-carboxamide (step) 1) 4-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) oxazole-2-carboxylic acid methyl 2-methyloxazole-5-carboxylate, ethyl 4-methyl
  • the title compound (37.5 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 11 (Step 3-5) except that oxazole-2-carboxylate (100 mg) was used.
  • Step 2 tert-Butyl 3-((4-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) oxazole-2-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate 4-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) oxazole-2-carboxylic acid (19 mg) obtained in step 1, 1-Boc-3-aminoazetidine ( N, N-diisopropylethylamine (24 ⁇ L), HoBt hydrate (11 mg) and WSC hydrochloride (13 mg) were added to a 12 mg) DMF (1.0 mL) solution, and the mixture was stirred overnight.
  • 1-Boc-3-aminoazetidine N, N-diisopropylethylamine (24 ⁇ L)
  • HoBt hydrate 11 mg
  • WSC hydrochloride 13 mg
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) oxazole-2-carboxamide
  • Trifluoroacetic acid 0.5 mL
  • rate 8.0 mg
  • Example 15 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) isonicotinamide (step 1) methyl 2 -Vinyl Isonicotinate Methyl 2-bromoisonicotinate (303 mg) in a 1,4-dioxane (3.0 mL) solution with tributylvinyltin (444 ⁇ L), 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol ( 17.5 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (82.4 mg) were added, and the mixture was reacted at 100 ° C.
  • Step 3 Methyl 2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) Ppyridine-4-carboxylate Methyl 2-formylisonicotinate obtained in the above step 2 (step 3)
  • acetic acid (10 ⁇ L) and sodium cyanoborohydride (58.9 mg) to a solution of 60.4 mg) and 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol (73.4 mg) in methanol (2 mL). , Stirred for 30 minutes.
  • a 10% aqueous phosphoric acid solution 200 ⁇ L was added to the reaction solution, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 tert-Butyl 3-((2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) pyridine-4-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate 4M in a solution of methyl 2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) pyridine-4-carboxylate (34.3 mg) obtained in step 3 in methanol (3 mL). An aqueous sodium hydroxide solution (123 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes.
  • Step 5 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) isonicotinamide
  • step 4 The resulting tert-butyl 3-((2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyanilino) methyl) pyridine-4-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate (23)
  • Trifluoroacetic acid 1.5 mL was added to (2 mg), and the mixture was stirred for 15 minutes, and then the reaction solution was concentrated.
  • Example 16 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) picolinamide methyl 2-formylthiazole-
  • Step 3-5 By performing the same method as in Example 9 (Step 3-5) except that methyl 4-formylpyridine-2-carboxylate (44.3 mg) was used instead of 5-carboxylate, the title compound ( 20.1 mg) was obtained.
  • Example 17 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) nicotinamide methyl 2-formylthiazole-
  • Step 3-5 By performing the same method as in Example 9 (Step 3-5) except that methyl 5-formylpyridine-3-carboxylate (46.5 mg) was used instead of 5-carboxylate, the title compound ( 8.3 mg) was obtained.
  • Example 18 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) Methyl 2-bromo-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate (302 mg) solution in carbon tetrachloride (5 mL) NBS (460 mg) and 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (39.2 mg) were added thereto, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4.5 hours.
  • Step 2 Methyl 1-methyl-2-vinyl-1H-imidazole-5-carboxylate
  • Step 4 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H -Methyl 2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate (70 mg) obtained in step 3 above was used instead of methyl 2-formylthiazole-5-carboxylate. The title compound (5.0 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 9 (Step 3-5) except for the above.
  • Step 2 1- (4-Bromo-1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2,2,2-trichloroethane-1-one 2,2,2-trichloro-one obtained in the above step 1
  • NBS (1.57 g) was added to a solution of 1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) ethane-1-one (1.01 g) in THF (17 mL) while cooling in an ice-salt bath. .. The temperature was slowly raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (1.06 g).
  • Step 3 Methyl 4-bromo-1-methyl-1H-imidazol-2-carboxylate 1- (4-Bromo-1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2 obtained in the above step 2.
  • Sodium methylside (25% methanol solution, 173 mg) was added to a solution of 2,2-trichloroethane-1-one (1.06 g) in methanol (15 mL). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (592 mg).
  • Step 4 Methyl 1-methyl-4-vinyl-1H-imidazol-2-carboxylate Methyl 4-bromo-1-methyl-1H-imidazol-2-carboxylate (198 mg) obtained in step 3 above, 2 , 6-Di-tert-Butyl-4-methylphenol (15.3 mg) in a 1,4-dioxane (3 mL) solution, tributyl (vinyl) tin (292 ⁇ L), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) ( 68.3 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours in a microwave reactor.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (74.4 mg) was added, and the mixture was stirred in a microwave reactor at 110 ° C. for 5 hours.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (68.4 mg) was further added, and the mixture was stirred in a microwave reactor at 110 ° C. for 10 hours.
  • the insoluble material of the reaction solution was filtered off, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (30 mg).
  • Step 5 Methyl 4-formyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carboxylate 1 of the methyl 1-methyl-4-vinyl-1H-imidazol-2-carboxylate (30 mg) obtained in the above step 4 , 4-Dioxane (3 mL) solution with water (0.6 mL), 2,6-lutidine (0.05 mL), osmium tetroxide aqueous solution (0.15 M, 0.06 mL), and sodium periodate (161 mg). In addition, it was stirred overnight at room temperature. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 6 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H -Imidazole-2-Carboxamide Instead of methyl 2-formylthiazole-5-carboxylate, methyl-4-formyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carboxylate (24.8 mg) obtained in step 5 above was used. The title compound (23.5 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 9 (Step 3-5) except that it was used.
  • Example 20 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4-methylthiazole-5 -Carboxamide (Step 1) tert-Butyl 3- (2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxamide) Azetidine-1-carboxylate 2-Bromo-4-methylthiazole-5-carboxylic acid (222 mg), 1- HATU (500 mg) and N, N-diisopropylethylamine (340 ⁇ L) were added to a solution of Boc-3-aminoazetidine (200 mg) in DMF (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes.
  • Step 2 tert-Butyl 3- (4-methyl-2-vinylthiazole-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • tert-butyl 3- (2-bromo-4-methylthiazole) obtained in the above step 1
  • Step 4 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4-methylthiazole- 5-Carboxamide tert-Butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) Instead of azetidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- (2-formyl-4-methylthiazole-) obtained in step 3 above.
  • the title compound (14.2 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (steps 2 and 3) except that 5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (166 mg) was used.
  • Example 21 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -3-methylfuran-2 -Carboxamide (Step 1) tert-Butyl 3- (3-methylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate 3-Methyl-2-furancarboxylic acid (252 mg), 1-Boc-3-aminoazetidine (step 1) N, N-diisopropylethylamine (680 ⁇ L) and HATU (1.0 g) were added to a solution of 423 mg of DMF (5 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 tert-Butyl 3- (5-formyl-3-methylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • azetidine-1-carboxylate 519 mg
  • THF 10 mL
  • butyllithium 1.65 M hexane solution, 2.50 mL
  • a solution of DMF (720 ⁇ L) in THF 5 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • Example 22 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -2-chlorobenzamide ( Step 1) tert-Butyl 3-((4-bromo-2-chlorobenzoyl) amino) azetidine-1-carboxylate 4-bromo-2-chlorobenzoic acid (235 mg), 1-Boc-3-aminoazetidine ( WSC hydrochloride (287 mg) was added to a DMF (2.35 mL) solution of 206 mg) and HoBt hydrate (202 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 1 tert-Butyl 3-((4-bromo-2-chlorobenzoyl) amino) azetidine-1-carboxylate 4-bromo-2-chlorobenzoic acid (235 mg), 1-Boc-3-amin
  • Step 2 tert-Butyl 3-((2-chloro-4-formylbenzoyl) amino) azetidine-1-carboxylate
  • Amino) Azetidine-1-carboxylate (376 mg) in THF (4 mL) was cooled in a dry ice-acetone bath, butyllithium (1.63 M hexane solution, 1.84 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. ..
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -2-chlorobenzamide
  • tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • the title compound (2.5 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (steps 2 and 3) except that azetidine-1-carboxylate (50.7 mg) was used.
  • Example 23 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -2-fluorobenzamide 4
  • the title compound was obtained by performing the same method as in Example 22 (Step 1-3) except that 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (219 mg) was used instead of -bromo-2-chlorobenzoic acid. (2.8 mg) was obtained.
  • Example 24 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4- (trifluoromethyl) ) Except that 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxylic acid (140 mg) was used instead of thiazole- 5-carboxamide 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxylic acid. The title compound (15.25 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 20 (Step 1-4).
  • Example 25 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-4-carboxamide (Step 1) Ethyl 3- (dimethylamino) -2-isocyanoacrylate Ethyl isocyanoacetate (1.00 g) in an ethanol (1.5 mL) solution under salt ice cooling, N, N- Dimethylformamide Dimethylacetal (2.0 mL) was added dropwise over 5 minutes.
  • Step 2 Methyl 1-methyl-1H-imidazol-4-carboxylate In a solution of ethyl 3- (dimethylamino) -2-isocyanocyanate (1.19 g) obtained in the above step 1 in methanol (1 mL).
  • Step 4 N- (1-Acryloylazetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H -Imidazole-4-Carboxamide
  • methyl 1-methyl-2-vinyl-1H-imidazole-5-carboxylate the methyl 2-bromo-1-methyl-imidazole-4-carboxylate obtained in step 3 above ( The title compound (24.3 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 18 (Step 2-4) except that 64 mg) was used.
  • Example 26 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1H-imidazol-5- Carboxamide (Step 1) Methyl 1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 4-imidazole carboxylate (252 mg), potassium carbonate (561 mg) in DMF (2 mL) suspension 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (0.42 mL) was added dropwise to the solution.
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-((2) -(Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazole-5-carboxamide Methyl 1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate instead of methyl 1-((2- (trimethylsilyl)) obtained in step 1 above.
  • the title compound (28.7 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 18 (Step 1-4) except that ethoxy) methyl) -1H-imidazole-5-carboxylate (287 mg) was used.
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1H-imidazole-5 -Carboxamide N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) obtained in the above step 2- Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to 1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazol-5-carboxamide (28.7 mg), and the mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes.
  • Example 27 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4-iodo-1- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide (Step 1) Methyl 2,4-diiodo-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate (514 mg) acetonitrile NIS (2.70 g) and trifluoroacetic acid (545 ⁇ L) were added to the (25 mL) solution, and the mixture was stirred overnight at 85 ° C.
  • Step 2 Methyl 4-iodo-1-methyl-2-vinyl-1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 2,4-diiodo-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate obtained in the above step 1 Rate (102 mg), potassium vinyltrifluoroborate (48.5 mg), (1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (13 mg) 1,4-dioxane (2 mL) A 2M aqueous sodium carbonate solution (400 ⁇ L) was added to the solution, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour and 30 minutes under a nitrogen atmosphere.
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4-iodo-1 -Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide
  • methyl 4-iodo-1-methyl-2-vinyl obtained in step 2 above was used.
  • the title compound (5.75 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 18 (steps 3 and 4) except that -1H-imidazole-5-carboxylate (61.5 mg) was used.
  • Example 28 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methyloxazole-5 -Similar to Example 11 (steps 6 and 7), except that tert-butyl 3- (methylamino) azetidine-1-carboxylate (14 mg) was used instead of carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine. The title compound (1.41 mg) was obtained by carrying out the above method.
  • Example 29 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylthiazole-2
  • Example 10 (Steps 5 and 6), except that tert-butyl 3- (methylamino) azetidine-1-carboxylate (25.2 mg) was used instead of carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine. The title compound (19.5 mg) was obtained by carrying out the same method as in the above.
  • Example 30 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -6-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylpicolinamide Methyl 6-formyl picolinate (83 mg) was used in place of methyl 2-formylisonicotinate, and tert-butyl 3- (methylamino) azetidine-1-carboxy was used in place of 1-Boc-3-aminoazetidine The title compound (29.8 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 15 (step 3-5) except that the rate (25 mg) was used.
  • Example 31 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylthiazole-5
  • Example 9 (Steps 4 and 5), except that tert-butyl 3- (methylamino) azetidine-1-carboxylate (35.8 mg) was used instead of carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine. The title compound (9.6 mg) was obtained by carrying out the same method as in the above.
  • Example 32 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylthiazole-4 -Similar to Example 8 (Step 2-5), except that tert-butyl 3- (methylamino) azetidine-1-carboxylate (100 mg) was used instead of carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine. The title compound (33.3 mg) was obtained by carrying out the above method.
  • Example 33 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylfuran-3 -Carboxamide (Step 1) Ethyl 5-formylfuran-3-carboxylate Add phosphorus oxychloride (2.67 mL) slowly to a solution of ethyl 3-furancarboxylate (1.00 g) in DMF (3.33 mL), 60. The mixture was stirred at ° C. for 2 days. The reaction solution was slowly poured into an aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylfuran- Instead of 3-carboxamide methyl 2-formylthiazole-5-carboxylate, the ethyl 5-formylfuran-3-carboxylate (80 mg) obtained in step 1 above was used to obtain 1-Boc-3-aminoazetidine.
  • Example 34 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylfuran-2 -Carboxamide (Step 1) 2- (tert-Butyl) 4-Ethylfuran-2,4-dicarboxylate The ethyl 5-formylfuran-3-carboxylate (460 mg) obtained in Example 33 (Step 1).
  • Amidosulfate (531 mg) was added to a mixed solution of 1,4-dioxane (10 mL) and water (5 mL), a solution of sodium chlorite (464 mg) in water (5 mL) was added under ice bath cooling, and the mixture was stirred for 6 hours. A 10% aqueous phosphoric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. DMF (2 mL) and DMF di-tert-butyl acetal (2 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 5- (tert-butoxycarbonyl) furan-3-carboxylic acid 2- (tert-butyl) 4-ethylfuran-2,4-dicarboxylate (281 mg) of ethanol (281 mg) obtained in step 1 above. 4 mL) A 5 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred for 15 minutes. A 10% aqueous phosphoric acid solution was added to the reaction solution, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the obtained residue to separate the liquids, and the organic layer was evaporated under reduced pressure to give the title compound (203 mg).
  • Step 6 tert-Butyl 3-(4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • Trifluoroacetic acid (((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxylate (40.6 mg) obtained in step 5 1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Step 7 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -4-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N-methylfuran- 2-Carboxamide
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to 1-carboxylate (19.2 mg), and the mixture was stirred for 5 minutes, and then the reaction solution was concentrated.
  • Example 35 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N,4-dimethylthiazole
  • Example 20 (Step 1-4), except that tert-butyl 3- (methylamino) azetidine-1-carboxylate (200 mg) was used in place of -5-carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine.
  • the title compound (16.23 mg) was obtained by carrying out the same method as in the above.
  • Example 36 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-ethyl-1H- Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) Methyl 1-ethyl-1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 4-imidazole carboxylate (502 mg) in a solution of ethanol (230 mg) and triphenylphosphine (1. 25 g) and DIAD (937 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes.
  • Step 2 Methyl 2-bromo-1-ethyl-1H-imidazole-5-carboxylate
  • NBS (619 mg) and 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (43.4 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours.
  • Step 4 Methyl 1-ethyl-2-formyl-1H-imidazole-5-carboxylate
  • Sodium periodate (331 mg) osmium tetroxide aqueous solution (0.15 M, 0.13 mL)
  • 2,6-lutidine 50 ⁇ L
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the layers were separated.
  • Step 6 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-ethyl-1H -Imidazole-5-Carboxamide Methyl 2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-ethyl-1H-imidazole-5 obtained in step 5 above.
  • Example 37 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1- (2-methoxy) Ethyl) -1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) Methyl 1- (2-methoxyethyl) -1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 4-imidazole carboxylate (302 mg) in a THF (10 mL) solution, 2 -Methoxyethanol (227 mg), triphenylphosphine (752 mg), and DIAD (592 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 3 Methyl 2-formyl-1- (2-methoxyethyl) -1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 2- (hydroxymethyl) -1- (2-methoxyethyl)-obtained in the above step 2.
  • Manganese dioxide (40 mg) was added to a solution of 1H-imidazole-5-carboxylate (10.8 mg) in ethyl acetate (2 mL), and the mixture was stirred in an oil bath at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.3 mg).
  • Step 4 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1- (2-) Methyl 2-formyl-1- (2-methoxy) obtained in step 3 above instead of -1H-imidazole-5-carboxamide methyl 1-ethyl-2-formyl-1H-imidazol-5-carboxylate.
  • the title compound (7.2 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 36 (steps 5 and 6) except that ethyl) -1H-imidazole-5-carboxylate (7.3 mg) was used. ..
  • Example 38 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1- (2-( The same method as in Example 36 (Step 1-6) except that N, N-dimethylethanolamine (172 mg) was used instead of -1H-imidazole-5-carboxamide 2-methoxyethanol. The title compound (0.3 mg) was obtained.
  • Example 39 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1,4-dimethyl- 1H-Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) Ethyl 1,4-dimethyl-1H-Imidazole-5-carboxylate In a solution of ethyl 4-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate (503 mg) in THF (10 mL), Methyl (170 mg), triphenylphosphine (1.02 g), and DIAD (750 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 Ethyl 2- (Hydroxymethyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate
  • ethyl 1,4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate obtained in the above step 1 (146 mg) Paraformaldehyde (292 mg) was added to an ethanol (2 mL) solution of), and the mixture was reacted at 160 ° C. for 30 hours in a microwave reactor.
  • Step 4 Ethyl 2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxylate In step 3 above. Of the resulting ethyl 1-formyl-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxylate (23.8 mg), 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol (34.6 mg) Acetic acid (10 ⁇ L) and sodium cyanoborohydride (27 mg) were added to a solution of methanol (1.5 mL), and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • Step 5 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1,4-dimethyl -1H-imidazole-5-carboxamide Ethyl 2-((((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1,4-dimethyl-1H obtained in step 4 above To methanol (3 mL) of -imidazol-5-carboxylate (33.6 mg) was added 4M aqueous sodium hydroxide solution (1.77 mL), and the mixture was stirred for 2 hours.
  • Example 40 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1-benzyl-2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) Ethyl 2-bromo-4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Ethyl 4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate (4.62 g) acetonitrile NBS (5.60 g) was added to a mixed solution of (50 mL) and chloroform (50 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 Ethyl 1-benzyl-2-bromo-4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate The ethyl 2-bromo-4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate obtained in the above step 1 (step 2).
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1-benzyl-2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4 -Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide
  • methyl 2-bromo-1-ethyl-1H-imidazole-5-carboxylate the ethyl 1-benzyl-2-bromo-4-methyl obtained in step 2 above
  • the title compound (7.0 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 36 (steps 5 and 6) except that -1H-imidazole-5-carboxylate (232 mg) was used.
  • Example 41 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-ethyl-4- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) Ethyl 1-ethyl-4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Ethyl 4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate (502 mg) THF (10 mL) ), Ethyl (380 ⁇ L), triphenylphosphine (1.11 g), and DIAD (898 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 1-Ethyl-4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid
  • a 4M aqueous sodium hydroxide solution (1.22 mL) was added to the ethanol (2 mL) solution of the above, and the mixture was stirred in an oil bath at 80 ° C. for 1 hour and 40 minutes.
  • reaction mixture was ice-cooled, 6M hydrochloric acid (820 ⁇ L) was added, and ethanol was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the insoluble material was collected by filtration and washed with methanol. The washings were concentrated, ethyl acetate was added, and the obtained solids were collected to give the title compound (501 mg).
  • Step 3 tert-Butyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • 1-ethyl-4-methyl-1H-imidazole obtained in the above step 2 Add N, N-diisopropylethylamine (1.66 mL) and HATU (1.25 g) to a solution of -5-carboxylic acid (501 mg) and 1-Boc-3-aminoazetidine (618 mg) in DMF (4 mL) at room temperature. Was stirred for 30 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the mixture was washed with water.
  • reaction mixture was stirred in a dry ice-acetone bath for 3 hours under cooling, DMF (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred for 50 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, the cold bath was removed, and the temperature was raised. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (428 mg).
  • Step 6 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-ethyl-4 -Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide tert-butyl 3-(2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl)- Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to 1-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (7.9 mg), and the mixture was stirred for 20 minutes, and then the reaction mixture was concentrated.
  • Example 42 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-isopropyl-4- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide tert-butyl 3- (1-ethyl-2-formyl-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) Instead of azetidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- (2-formyl-1-isopropyl-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) Same as in Example 41 (steps 5 and 6) except that azetidine-1-carboxylate (24.8 mg) was used. By performing the method, the title compound (17.0 mg) was obtained.
  • Example 43 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1-butyl-2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide
  • Example 44 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4-methyl-1- Propyl-1H-imidazole-5-carboxamide
  • Example 45 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-cyclopentyl-4- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide
  • 1-cyclopentanol 336 mg was used instead of the ethanol in Step 1.
  • Compound (17.8 mg) was obtained.
  • Example 46 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -4-methyl-1-
  • Example 37 (Step 1-4), except that 3- (hydroxymethyl) pyridine (45.4 mg) was used instead of (pyridine-3-ylmethyl) -1H-imidazol-5-carboxamide 2-methoxyethanol.
  • the title compound (2.5 mg) was obtained by carrying out the same method as in the above.
  • Example 47 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (prop-1-en-2-yl) phenyl) amino) methyl) furan -2-Carboxamide (Step 1) 1,4-dioxane of 5-bromo-6-chlorobenzo [d] oxazole-2 (3H) -one 5-bromo-4-chloro-2-hydroxybenzoic acid (5.02 g) Triethylamine (5.80 mL) and DPPA (5.80 mL) were added to the (50 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was stirred in an oil bath at 110 ° C.
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (prop-1-en-2-yl) phenyl) amino) methyl)
  • 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol 2-amino-5-chloro-4-isopropenyl-phenol (11.7 mg) obtained in the above step 2 ) was used, and the same method as in Example 1 (steps 2 and 3) was carried out to obtain the title compound (3.04 mg).
  • Example 48 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-2-hydroxy-5-isopropylphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide (step 1) 2- Amino-5-Chloro-4-isopropenylphenol Ethanol of 6-chloro-5-isopropanol-3H-1,3-benzoxazole-2-one (20 mg) obtained in Example 47 (Step 2) (20 mg). To the 1 mL) solution was added a 5 M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • Step 2 2-Amino-5-Chloro-4-isopropylphenol Ethanol (1 mL) of 2-amino-5-chloro-4-isopropanolphenol (17.2 mg) obtained in the above step 1 was placed under a nitrogen stream. 5 wt% platinum-activated carbon (12 mg) was added. The reaction system was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes.
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl) amino) methyl) -N-methylfuran- 2-Carboxamide tert-Butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) Instead of azetidine-1-carboxylate, the tert-butyl 3-((5-formylfuran-2-carbonyl) obtained in Production Example 6) ) -Methylamino) Azetidine-1-carboxylate (13.6 mg) was used to replace 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol with 2-amino- obtained in step 2 above. The title compound (0.60 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (steps 2 and 3) except that 5-chloro-4- (trifluoromethoxy) phenol (10.4 mg) was used. It was.
  • Example 50 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide (step) 1) 5-Chloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenol 1,5-dichloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene (400 mg) in DMF (4 mL) solution with potassium acetate (302 mg) ) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the mixture was washed with saturated brine.
  • Step 2 2-Amino-5-Chloro-4- (trifluoromethyl) Phenol Ethyl acetate (130 mg) of 5-chloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenol (130 mg) obtained in Step 1 above.
  • iron powder 150 mg
  • acetic acid 3 mL
  • water 5 mL
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide 2 Except that 2-amino-5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol (10 mg) obtained in the above step 2 was used instead of -amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol. , The title compound (16.0 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (steps 2 and 3).
  • Step 2 2-Chloro-1- (2,2-difluorocyclopropyl) -4-methoxybenzene Acetonitrile (2 mL) of 2-chloro-4-methoxy-1-vinylbenzene (188 mg) obtained in the above step 1 )
  • Sodium iodide (33.4 mg) and trimethyl (trifluoromethyl) silane (0.41 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours.
  • Sodium iodide (33.4 mg) and trimethyl (trifluoromethyl) silane (0.41 mL) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 45 minutes.
  • Step 3 1-Chloro-2- (2,2-difluorocyclopropyl) -5-methoxy-4-nitrobenzene 2-Chloro-1- (2,2-difluorocyclopropyl)-obtained in the above step 2.
  • Propyl anhydride (1 mL) was added to 4-methoxybenzene (100 mg), and nitric acid (1.40) (35 ⁇ L) was added under ice-cooling.
  • Step 4 4-Chloro-5- (2,2-difluorocyclopropyl) -2-methoxyaniline 1-chloro-2- (2,2-difluorocyclopropyl) -5-methoxy obtained in the above step 3
  • Iron powder (68.8 mg), acetic acid (0.3 mL) and water (0.5 mL) were added to a solution of -4-nitrobenzene (65 mg) in ethyl acetate (0.5 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes. .. Water and ethyl acetate were added, the organic layer was separated, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
  • Step 5 2-Amino-5-chloro-4- (2,2-difluorocyclopropyl) phenol 4-chloro-5- (2,2-difluorocyclopropyl) -2-methoxy obtained in the above step 4
  • a solution of aniline (57 mg) in dichloromethane (1.5 mL) was cooled in a dry ice-acetone bath and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 490 ⁇ L) was added. The dry ice-acetone bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Step 6 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-5- (2,2-difluorocyclopropyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan- 2-Amino-5-chloro-4- (2,2-difluorocyclopropyl) phenol obtained in step 5 above instead of 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol
  • the title compound (14.63 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (steps 2 and 3) except that (10 mg) was used.
  • Example 52 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-5-cyclopropyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide (step 1) 4 -Chloro-5-cyclopropyl-2-methoxyaniline 4-chloro-5-iodo-2-methoxyaniline (79 mg) obtained in Production Example 2 (step 2), cyclopropylboric acid (40.7 mg), and dichlorobis (Tricyclohexylphosphine) Palladium (II) (30.9 mg), tripotassium phosphate (177 mg), 1,4-dioxane (1 mL) and water (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C.
  • step 1 4 -Chloro-5-cyclopropyl-2-methoxyaniline 4-chloro-5-iodo-2-methoxyaniline (79 mg) obtained in Production Example 2 (step
  • Step 2 2-Amino-5-Chloro-4-cyclopropylphenol A solution of 4-chloro-5-cyclopropyl-2-methoxyaniline (31.6 mg) obtained in the above step 1 in dichloromethane (2 mL) was added. The mixture was cooled in a dry ice-acetone bath, and boron tribromide (1M dichloromethane solution, 320 ⁇ L) was added. The dry ice-acetone bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes. After adding water and chloroform to the reaction solution, concentrated aqueous ammonia (0.32 mL) was added.
  • Example 53 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-5-cyclobutyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide (step 1) 4- Palladium acetate (12.5 mg) in a THF (2 mL) solution of 4-chloro-5-iodo-2-methoxyaniline (79 mg) obtained in Production Example 2 (Step 2) of chloro-5-cyclobutyl-2-methoxyaniline. ), SPhos (22.9 mg) and cyclobutylzinc bromide (0.5 MTH F solution, 1 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at 65 ° C.
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-chloro-5-cyclobutyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide Obtained in the above step 2.
  • 2-Amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol (10 mg) 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2 obtained in Production Example 7 -Acetic acid (2 ⁇ L) and sodium cyanoborohydride (10 mg) were added to a solution of carboxamide (12.6 mg) in methanol (1 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 minutes.
  • Example 54 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- 2-Amino-5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol (25 mg) obtained in Example 50 (Step 2) instead of imidazole-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol ), Instead of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide, N- (1-acryloyl azetidine) obtained in Production Example 9
  • the title compound (30) was obtained by carrying out the same method as in Example 53 (Step 3) except that -3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide (28 mg) was used. .26 mg) was obtained.
  • Example 55 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-5- (2,2-difluorocyclopropyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1- 2-Amino-5-chloro-4- (2,2) obtained in Example 51 (Step 5) instead of methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol Obtained in Production Example 9 using -difluorocyclopropyl) phenol (15 mg) instead of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide.
  • Example 56 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl) amino) methyl)- 1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (Step 1)
  • 1-Methoxy-2-nitro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzene 4- (bromomethyl) -1-methoxy-2-nitrobenzene
  • Methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (411 ⁇ L) was added to an NMP (5 mL) solution of (400 mg), copper (I) iodide (80 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Step 3 4-Chloro-2-methoxy-5- (2,2,2-trifluoroethyl) aniline 2-Methoxy-5- (2,2,2-trifluoroethyl) obtained in the above step 2.
  • NCS 43 mg was added to a solution of aniline (60 mg) in THF (1 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After allowing to cool, water, an aqueous sodium thiosulfate solution, and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 4 2-Amino-5-chloro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenol 4-chloro-2-methoxy-5- (2,2,2-) obtained in the above step 3
  • a solution of trifluoroethyl) aniline (41 mg) in dichloromethane (2.0 mL) was cooled in a dry ice-acetone bath and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 340 ⁇ L) was added. The dry ice-acetone bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Step 5 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl) amino) methyl) 2-Amino-5-chloro-4- (2,2) obtained in step 4 above instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol instead of -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol Obtained in Production Example 9 with 2-formyl-ethyl) phenol (15 mg) instead of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide.
  • Example 57 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl) ) Phenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) 2-amino-5-chloro-4- (1- (trifluoromethyl) vinyl) phenol Obtained in Production Example 2.
  • Step 2 N- (1-Acryloyl Azetidine-3-yl) -2-(((4-Chloro-2-hydroxy-5- (3,3,3-trifluoroprop-1-ene-2-) Il) Phenyl) Amino) Methyl) -1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro obtained in step 1 above instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol -4- (1- (Trifluoromethyl) vinyl) phenol (4.0 mg) of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide Instead, except that N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide
  • Example 58 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfaneyl) phenyl) amino) methyl) -1-methyl -1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) 4-chloro-2-fluoro-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfanail) aniline 2-fluoro-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfanail) aniline (209 mg) NCS (124 mg) was added to an acetic acid (300 ⁇ L) solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • Step 2 N- (4-Chloro-2-fluoro-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfanail) phenyl) acetamide 4-chloro-2-fluoro-5- (pentafluoro- ⁇ 6) obtained in the above step 1 -Acetic anhydride (0.5 mL) and sodium acetate (36.3 mg) were added to aniline (51.8 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours. Ethyl acetate (40 mL) and water (2 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Step 3 N- (4-Chloro-2-hydroxy-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfaneyl) phenyl) acetamide N- (4-chloro-2-fluoro-5- (penta) obtained in the above step 2) DMF (300 ⁇ L) and potassium acetate (29.4 mg) were added to fluoro- ⁇ 6-sulfanail) phenyl) acetamide (44.8 mg), and the mixture was reacted at 110 ° C. for 24 hours in a microwave reactor.
  • Step 4 2-Amino-5-Chloro-4- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfanail) phenol N- (4-chloro-2-hydroxy-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfanail) obtained in the above step 3)
  • Phenyl) Acetamide (9.5 mg) was added with ethanol (1 mL) and 6M hydrochloric acid (500 ⁇ L), and the mixture was reacted at 100 ° C. for 5 hours in a microwave reactor. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (2 mL), triethylamine (300 ⁇ L). Was added, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfaneyl) phenyl) amino) methyl) -1- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide tert-butyl 3- (1-ethyl-2-formyl-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) instead of azetidine-1-carboxylate, obtained in Production Example 9.
  • Step 2 2-Methoxy-5- (2,2,2-trifluoro-1-methylethyl) aniline 1-methoxy-2-nitro-4- (1- (trifluoromethyl) obtained in the above step 1)
  • Vinyl) benzene (80 mg) of ethanol (2 mL) was added with 10% palladium carbon (50% wet, 21 mg) under a nitrogen stream, replaced with hydrogen, and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite and washed with chloroform and methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (77.6 mg).
  • Step 3 4-Chloro-2-methoxy-5- (2,2,2-trifluoro-1-methylethyl) aniline 2-Methoxy-5- (2,2,2-) obtained in the above step 2.
  • NCS 47 mg was added to a solution of trifluoro-1-methylethyl) aniline (77.6 mg) in THF (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was heated to 60 ° C. and stirred for 2 hours. After allowing to cool, water, an aqueous sodium thiosulfate solution, and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated.
  • Step 5 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (1,1,1-trifluoropropane-2-yl) phenyl)) Amino) Methyl) -1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4- (2-amino-5-chloro-4- () obtained in step 4 above instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol.
  • Example 60 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5-isopropylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazol-5- Instead of carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol, 2-amino-5-chloro-4-isopropylphenol (12 mg) obtained in Example 48 (Step 2) was used and 5-formyl-.
  • Example 61 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-5-ethyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazol-5- Carboxamide (Step 1) 2-Amino-5-Chloro-4-ethylphenol 2-Methoxy-5- (2,2,2-trifluoroethyl) Instead of aniline, 5-ethyl-2-methoxyaniline (400 mg) The title compound (38.6 mg) was obtained by using the same method as in Example 56 (steps 3 and 4) except that.
  • Step 2 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-5-ethyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5 -Carboxamide
  • 2-Amino-5-Chloro-4-ethylphenol (15 mg) obtained in Step 1 above was used in place of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol, and 5-formyl-N- (5-formyl-N- ( N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1 obtained in Production Example 9 instead of 1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide
  • the title compound (32.4 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 53 (Step 3) except that -methyl-1H-imidazole-5-carboxamide (28 mg) was used.
  • Example 62 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (trimethylsilyl) phenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole- 5-Carboxamide (Step 1) (4-Methoxy-3-nitrophenyl) Trimethylsilane 4-Bromo-1-methoxy-2-nitrobenzene (300 mg) 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- Tris (dibenzylideneacetone) palladium (0) (35.5 mg), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (34.7 mg), hexamethyldisilane (227 mg) in a 2 (1H) -pyrimidinone (3 mL) solution.
  • Step 1 (4-Methoxy-3-nitrophenyl) Trimethylsilane 4-Bromo-1-methoxy-2-nitrobenzene (300 mg) 1,3-dimethyl-3
  • Step 2 instead of 2-amino-5-chloro-4-trimethylsilylphenol 1-methoxy-2-nitro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzene, it was obtained in the above step 1 (step 2).
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5- (trimethylsilyl) phenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole
  • 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol 2-amino-5-chloro-4-trimethylsilylphenol (10.7 mg) obtained in step 2 above was used, and 5-formyl was used.
  • Example 63 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-5- (2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) ) -1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide
  • Step 1 2-amino-5-chloro-4- (2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl) phenol 4,4,5,5-tetra Performed except that 2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (679 ⁇ L) was used instead of methyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane.
  • Step 2 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-5- (2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl) -2-hydroxyphenyl) amino) Methyl) -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4- (2,) obtained in step 1 above instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol Production Example using 2-difluoro-1-methylcyclopropyl) phenol (15 mg) instead of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide
  • Example 53 (Step), except that N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (20.2 mg) obtained
  • Example 64 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5-propylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazol-5- Carboxamide (Step 1) 1-Chloro-5-Methoxy-4-nitro-2-((E) -Prop-1-enyl) Benzene 1-Chloro-2-iodo obtained in Production Example 2 (Step 1) 4,4,5,5-Tetramethyl-2-((E) -prop-1-enyl) -1,3, in a solution of 5-methoxy-4-nitrobenzene (100 mg) in 1,4-dioxane (1 mL) 2-Dioxaborolane (122 ⁇ L), Pd (PPh 3 ) 4 (55.3 mg) and 2M aqueous sodium carbonate solution (319 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C.
  • Step 2 4-Chloro-2-methoxy-5-propylaniline 1-chloro-5-methoxy-4-nitro-2-((E) -prop-1-enyl) benzene obtained in the above step 1 52 mg) of ethanol (1 mL) was added under a nitrogen stream to 5 wt% platinum-activated carbon (11 mg).
  • Step 4 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((4-chloro-2-hydroxy-5-propylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5 -Carboxamide
  • 2-Amino-5-chloro-4-propylphenol (19 mg) obtained in Step 3 above was used in place of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol, and 5-formyl-N- (5-formyl-N- ( N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1 obtained in Production Example 9 instead of 1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide
  • the title compound (35.4 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 53 (Step 3) except that -methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (32 mg) was used.
  • Example 65 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((4-bromo-5- (tert-butyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide 2-
  • Example 53 except that 2-amino-5-bromo-4- (tert-butyl) phenol (10 mg) obtained in Production Example 3 was used instead of amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol. The title compound (10 mg) was obtained by carrying out the same method as in Step 3).
  • Example 66 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide 2-amino-5-
  • 2-amino-4- (tert-butyl) phenol 7 mg was used instead of chloro-4-cyclobutylphenol, the title compound ( 16.8 mg) was obtained.
  • Example 67 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-cyano-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide (step) 1) tert-butyl 3-(5-(((4-Bromo-5- (tert-butyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate 2-amino- Examples except that 2-amino-5-bromo-4- (tert-butyl) phenol (209 mg) obtained in Production Example 3 was used instead of 4- (tert-butyl) -5-chlorophenol.
  • step 2 The title compound (221 mg) was obtained by carrying out the same method as in step 1 (step 2).
  • step 2 tert-Butyl 3-(5-(((4-cyano-5- (tert-butyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • the above step The tert-butyl 3-(5-(((4-bromo-5- (tert-butyl) -2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate obtained in 1.
  • Zinc cyanide (25 mg) and Pd (PPh 3 ) 4 (10 mg) were added to a 52 mg) DMF (1 mL) solution, and the mixture was stirred overnight at 110 ° C.
  • Pd (PPh 3 ) 4 (30 mg) was added, and the mixture was further stirred at 110 ° C. for 5 hours.
  • Water and ethyl acetate were added, and the organic layer was washed with saturated brine. The mixture was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (35.4 mg).
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((5- (tert-butyl) -4-cyano-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide tert -Butyl 3- (5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide) instead of azetidine-1-carboxylate, step 2 above.
  • Example 68 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-methylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) N- (5- (tert-butyl) -2-methoxyphenyl) Acetamide 5- (tert-butyl) -2-methoxyaniline (3.60 g) in ethyl acetate (15 mL) Acetic anhydride (2.00 mL) was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and IPE was added. The precipitated solids were collected to give the title compound (3.96 g).
  • Step 2 N- (5- (tert-butyl) -4-iodo-2-methoxyphenyl) acetamide N- (5- (tert-butyl) -2-methoxyphenyl) acetamide obtained in the above step 1
  • Iodine 650 mg was added to a solution of 942 mg of chloroform (20 mL), silver trifluoromethanesulfonate (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Silver trifluoromethanesulfonate (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 4 5- (tert-butyl) -2-methoxy-4-methylaniline N- (5- (tert-butyl) -2-methoxy-4-methylphenyl) acetamide (13 mg) obtained in the above step 3. ) was added to a 5M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was reacted at 100 ° C. for 3 hours with a microwave reactor. After further reacting at 110 ° C. for 1 hour, 5M hydrochloric acid was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step 6 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-methylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H -Imidazole-5-Carboxamide 2-Amino-4- (tert-butyl) -5-methylphenol (7.3 mg) obtained in step 5 above instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol.
  • N- (1-acryloyl azetidine-) obtained in Production Example 9 was used.
  • the title compound (3.) By carrying out the same method as in Example 53 (Step 3) except that 3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (15 mg) was used. 5 mg) was obtained.
  • Example 69 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-vinylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) N- (5- (tert-Butyl) -2-Hydroxy-4-vinylphenyl) Acetamide 2-Acetamide-5-bromo-4 obtained in Production Example 3 (Step 1) -(Tert-Butyl) Phenylacetate (300 mg) in a 1,4-dioxane (4 mL) solution with 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane (281 mg), Pd ( PPh 3 ) 4 (317 mg) and 2M aqueous sodium carbonate solution (914 ⁇ L) were added, and the mixture was reacted at 120 ° C.
  • Step 3 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-vinylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H -Imidazole-5-carboxamide
  • 2-Amino-4- (tert-butyl) -5-vinylphenol (7 mg) obtained in the above step 2 was used instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol.
  • Example 70 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-ethyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) N- (5- (tert-butyl) -4-ethyl-2-hydroxyphenyl) Acetamide N- (5- (tert-butyl) obtained in Example 69 (Step 1) ) -2-Hydroxy-4-vinylphenyl) Add 10% palladium carbon (50% wet, 6 mg) to a solution of acetamide (40 mg) in ethanol (2 mL) under a nitrogen stream, replace with hydrogen, and at room temperature 2 Stir for hours.
  • Step 2 2-Amino-4- (tert-butyl) -5-ethylphenol N- (5- (tert-butyl) -4-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetamide (34 mg) obtained in the above step 1. ), A 5 M aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to ethanol (2 mL), and the mixture was reacted at 120 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. 5M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-ethyl-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H -Imidazole-5-carboxamide
  • 2-Amino-4- (tert-butyl) -5-ethylphenol (26 mg) obtained in Step 2 above was used instead of 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol.
  • Example 71 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((6-hydroxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino) methyl) -1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (step 1) 5-Methoxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden titanium tetrachloride (1M dichloromethane solution, 50 mL), dry ice- Dimethylzinc (1M hexane solution, 50 mL) was added in an acetone bath at ⁇ 45 ° C.
  • Step 2 1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-ol 5-methoxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene obtained in the above step 1 (step 2) 530 mg) was cooled in a dry ice-acetone bath, and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 20 mL) was added. The dry ice-acetone bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 7 hours. The reaction solution was poured into ice water, and concentrated ammonia water was added. The mixture was extracted with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step 3 1,1-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-ol 1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden- obtained in the above step 2
  • Sodium nitrate 225 mg was added to a solution of 5-ol (487 mg) in trifluoroacetic acid (10 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After adding water to the reaction solution, concentrated ammonia water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step 5 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((6-hydroxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino) methyl) ) -1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol instead of 6-amino-1,1-dimethyl-2,3- obtained in step 4 above.
  • Example 72 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((6-hydroxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino) methyl) 6-Amino-1 obtained in Example 71 (Step 4) instead of -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol , 1-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-ol (33 mg), instead of tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate.
  • Example 1 (Step) except that the tert-butyl 3- (2-formyl-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (30 mg) obtained in Example 10 was used. The title compound (26.1 mg) was obtained by carrying out the same method as in 2 and 3).
  • Example 73 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-3-fluoro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1- Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (step 1) 4- (tert-butyl) -2-fluoro-6-nitrophenol 4- (tert-butyl) -phenol (1.01 g) in methanol (4 mL) Selectfluor (2.64 g) was added, and the mixture was heated and refluxed overnight. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated.
  • Step 4 5- (tert-butyl) -4-chloro-3-fluoro-2-methoxyaniline 5- (tert-butyl) -3-fluoro-2-methoxyaniline (155 mg) obtained in the above step 3.
  • NCS 130 mg was added to a solution of acetic acid (4 mL), and the mixture was stirred for 4 hours.
  • Step 5 6-Amino-4- (tert-butyl) -3-chloro-2-fluorophenol 5- (tert-butyl) -4-chloro-3-fluoro-2-methoxy obtained in the above step 4
  • a solution of aniline (10.7 mg) in dichloromethane (1.5 mL) was cooled in a dry ice-acetone bath and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 130 ⁇ L) was added. The dry ice-acetone bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After adding water and dichloromethane to the reaction solution, concentrated aqueous ammonia (0.13 mL) was added.
  • Step 6 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-3-fluoro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -1 -Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol instead of 6-amino-4- (tert-butyl) -3-chloro-2 obtained in step 5 above.
  • N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide obtained in Production Example 9 was used in place of -fluorophenol (10 mg) and 5-formyl-N- (1-prop-2-enoylazetidine-3-yl).
  • the same method as in Example 53 (Step 3) is carried out except that 1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (14.5 mg) is used.
  • the title compound (16.6 mg) was obtained.
  • Example 74 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-3-methylphenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-
  • N- (5- (tert-butyl) -4-iodo-2-methoxyphenyl) acetamide N- (5- (tert-butyl) obtained in Example 68 (step 2) ) -3-Iodo-2-methoxyphenyl) acetamide (76 mg) was used in the same manner as in Example 68 (Step 3-6) to give the title compound (1.3 mg).
  • Example 75 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((2-hydroxy-5- (pentafluoro- ⁇ 6-sulfaneyl) phenyl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole Instead of -5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol, 2-amino-4- (pentafluorosulfanyl) phenol (22.6 mg) was used, and 5-formyl-N- (1-prop) was used.
  • Example 76 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-methylphenyl) amino) methyl) -1,4-dimethyl- 2-Amino-4- (tert-butyl) -5-methylphenol obtained in Production Example 4 instead of 1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol Using (60 mg) instead of tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- (2-formyl-1,2-formyl-1, 2) obtained in Production Example 10 was used.
  • Example 77 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-methylphenyl) amino) methyl) -1-isopropyl-4- (Trifluoromethyl) -1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) 3-isopropyl-5- (trifluoromethyl) -2-vinylimidazole-4-carboxylate ethyl 2-bromo-5- (trifluoromethyl) DIAD (0.086 mL) was added to a mixture of -1H-imidazole-4-carboxylate ethyl (107 mg), THF (2.0 mL), 2-propanol (0.04 mL) and triphenylphosphine (0.123 g).
  • Step 2 3-Isopropyl-5- (trifluoromethyl) -2-vinylimidazole-4-carboxylate ethyl 2-bromo-3-isopropyl-5- (trifluoromethyl) imidazole obtained in the above step 1-
  • Ethyl 4-carboxylate (413 mg), potassium vinyltrifluoroborate (0.185 g), (1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (0.051 g), 1,
  • a mixture of 4-dioxane (4 mL) and 2M aqueous sodium carbonate solution (1.6 mL) was stirred at 90 ° C. for 7 hours.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and 20% brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step 3 1-Isopropyl-4- (trifluoromethyl) -2-vinyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid 3-isopropyl-5- (trifluoromethyl) -2-vinyl obtained in the above step 2
  • Ethyl imidazole-4-carboxylate (252 mg) was dissolved in THF (3 mL), and methanol (2.0 mL) and 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) were added. The obtained mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, 5M hydrochloric acid (0.4 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 tert-Butyl 3- (1-isopropyl-4- (trifluoromethyl) -2-vinyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate 1-isopropyl obtained in the above step 3 N, N- in a DMF (3.0 mL) solution of -4- (trifluoromethyl) -2-vinyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid (224 mg), 1-Boc-3-aminoazetidine (190 mg).
  • Step 5 tert-Butyl 3-((2-formyl-3-isopropyl-5- (trifluoromethyl) imidazol-4-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate
  • the tert-butyl obtained in the above step 2 In a solution of 3- (4-methyl-2-vinylthiazole-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (359 mg) in 1,4-dioxane (4.2 mL), water (0.85 mL), 2,6- Lutidine (191 ⁇ L) and sodium periodate (687 mg) were added, followed by an aqueous solution of osmium tetroxide (0.15 M, 130 ⁇ L).
  • Step 6 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-methylphenyl) amino) methyl) -1-isopropyl-4 -(Trifluoromethyl) -1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol instead of 2-amino-4- (tert-) obtained in Production Example 4. Using butyl) -5-methylphenol (20 mg) instead of tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- obtained in step 6 above.
  • Example 78 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5- (tert-butyl) -2-hydroxy-4-methylphenyl) amino) methyl) -1-isopropyl-4- Methyl-1H-imidazole-5-carboxamide tert-butyl 3- (1-ethyl-2-formyl-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) instead of azetidine-1-carboxylate, obtained in Production Example 11.
  • Example 79 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -5-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) furan-2-carboxamide
  • 5-acetyl-2-furancarboxylic acid (200 mg) obtained in the above step 2 was used instead of 5-formyl-2-furancarboxylic acid.
  • the title compound (43 mg) was obtained.
  • Example 80 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) -1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) Methyl 2- (1-ethoxyvinyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Methyl 2-bromo-1 obtained in Example 18 (step 1) Tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (767 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (167 mg) in a 1,4-dioxane (3 mL) solution of -methyl-1H-imidazol-5-carboxylate (230 mg).
  • Step 4 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) -1-methyl -1H-imidazole-5-carboxamide Methyl 2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) -1-methyl-1H obtained in step 3 above.
  • Example 81 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) -1,4- Dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide (Step 1) Ethyl 2-bromo-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate Ethyl 4-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate (4.62 g) acetonitrile NBS (5.60 g) was added to a mixed solvent of (50 mL) and chloroform (50 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Ethyl 2-bromo-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxylate The ethyl 2-bromo-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate obtained in the above step 1 (466 mg).
  • Step 3 tert-Butyl 3- (2-bromo-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • a 5M aqueous sodium hydroxide solution (7 mL) was added to ethanol (7 mL) of dimethyl-1H-imidazol-5-carboxylate (556 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a 10% aqueous phosphoric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Step 4 tert-Butyl 3- (2- (1-ethoxyvinyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate
  • the tert-butyl 3 obtained in the above step 3 -(2-Bromo-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide)
  • Step 6 2-Acetyl-N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-Acetyl-N- (azetidine) obtained in the above step 5
  • THF 2 mL
  • N, N-diisopropylethylamine 98 ⁇ L
  • an acetonitrile solution of 1 M acryloyl chloride 180 ⁇ L. It was. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 7 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) -1,4 -Dimethyl-1H-imidazole-5-carboxamide
  • 2-Acetyl-N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1,4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxamide obtained in step 6 above.
  • Trifluoroacetic acid (20 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (60 mg) were added to a solution of (1.5 mg) in dichloromethane (1 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol) to give the title compound (22.6 mg).
  • Example 82 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-3-fluoro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl)- 1-Methyl-1H-Imidazole-5-Carboxamide (Step 1) 2-Acetyl-N- (1-Acryloyl Azetidine-3-yl) -1-Methyl-1H-Imidazole-5-Carboxamide
  • Step 2 To a solution of methyl 2-acetyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate (252 mg) in methanol (10 mL) was added a 5 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 N- (1-Acryloyl Azetidine-3-yl) -2-(1-((5- (tert-butyl) -4-chloro-3-fluoro-2-hydroxyphenyl) amino) ethyl) 6-Amino-4- (tert-butyl) obtained in Example 73 (Step 5) instead of -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-5-chloro-4-cyclobutylphenol.
  • step 1 above using -3-chloro-2-fluorophenol (39 mg) instead of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide.
  • Example 53 (Step 3) except that the obtained 2-acetyl-N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (43.7 mg) was used.
  • the title compound (41.7 mg) was obtained by carrying out the same method as in the above.
  • Example 83 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((6- (tert-butyl) -5-chloro-3-hydroxypyridin-2-yl) amino) methyl) -1- Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (step 1) 6- (tert-butyl) -2-nitropyridin-3-ol concentrated sulfuric acid (2.5 mL) was cooled in an ice bath and 6- (tert-butyl) was cooled. ) Pyridine-3-ol (250 mg) and fuming nitrate (0.25 mL) were added.
  • Step 2 2-Amino-6- (tert-butyl) Pyridine-3-ol Ethanol (4 mL) of 6- (tert-butyl) -2-nitropyridin-3-ol (255 mg) obtained in the above step 1 ), 10% palladium carbon (50% wet, 25 mg) was added under a nitrogen stream, replaced with hydrogen, and stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate.
  • Step 3 (2-acetamide-6- (tert-butyl) -3-pyridyl) acetate
  • Acetic anhydride is added to 2-amino-6- (tert-butyl) pyridine-3-ol (203 mg) obtained in the above step 2.
  • Acetic anhydride (1 mL) and sodium acetate (160 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 10 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. It was dried over sodium sulfate.
  • Step 4 (2-acetamide-6- (tert-butyl) -5-chloro-3-pyridyl) Acetamide Obtained in the above step 3 (2-acetamide-6- (tert-butyl) -3-pyridyl) NCS (42 mg) was added to a solution of acetate (75 mg) in DMF (1 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the mixture was washed with water and saturated brine.
  • Step 5 2-Amino-6- (tert-butyl) -5-chloropyridin-3-ol (2-acetamide-6- (tert-butyl) -5-chloro-3-all obtained in the above step 4 Pyridyl)
  • a 5M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added to a solution of acetate (42 g) in ethanol (3 mL), and the mixture was reacted at 110 ° C. for 90 minutes in a microwave reactor.
  • Step 6 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((6- (tert-butyl) -5-chloro-3-hydroxypyridin-2-yl) amino) methyl) -1 -Methyl-1H-imidazol-5-carboxamide
  • N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide obtained in Production Example 9 was used in place of 5-formyl-N- (1-prop-2-enoyl azetidine-3-yl) furan-2-carboxamide using 3-ol (15 mg).
  • Example 53 The same method as in Example 53 (Step 3) is carried out except that 1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide (28.3 mg) is used. As a result, the title compound (21.2 mg) was obtained.
  • Example 84 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5-chloro-3-hydroxy-6- (trimethylsilyl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) (5-methoxy-6-nitro-2-pyridyl) trimethylsilane 6-bromo-3-methoxy-2-nitropyridine (400 mg), tris (dibenzilidenacetone) dipalladium (0) (47 mg), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (46 mg), potassium fluoride (499 mg), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -The solution of pyrimidinone (10 mL) was stirred at room temperature for 5 minutes, hexamethyldisilane (0.42 mL) was added, and the reaction was carried out at 100 ° C.
  • NCS (87 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water, an aqueous sodium thiosulfate solution, and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (82.1 mg).
  • Step 4 2-Amino-5-Chloro-6-trimethylsilylpyridin-3-ol
  • the .5 mL) solution was cooled in a dry ice-acetone bath and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 710 ⁇ L) was added.
  • the dry ice-acetone bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 8 hours.
  • concentrated aqueous ammonia (0.71 mL) was added.
  • Example 85 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-(((5-chloro-3-hydroxy-6- (trimethylsilyl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -1,4-
  • Example 84 (Step 4) 2-Amino-5-Chloro-6-trimethylsilylpyridin-3 instead of dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide 2-amino-4- (tert-butyl) -5-chlorophenol -All (30 mg) was used to replace tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate with tert-butyl 3- (2-formyl-) obtained in Production Example 10.
  • Example 86 (E) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N- (1- (4- (dimethylamino) bute-2) -Enoyl) Azetidine-3-yl) Thiazol-5-Carboxamide The tert-butyl 3-((5-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-) obtained in Example 9 (step 4)).
  • Example 87 (E) -5-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N- (1- (4- (dimethylamino) bute-2) -Enoyl) Azetidine-3-yl) -N-Methylfuran-2-carboxamide 1-Boc-3-aminoazetidine, except that 1-Boc-3- (methylamino) azetidine (56 mg) was used instead of 1-Boc-3-aminoazetidine. The title compound (5.55 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 1 (Step 1-2) and Example 86.
  • Example 88 (E) -2-(((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) amino) methyl) -N- (1- (4- (dimethylamino) bute-2) -Enoyl) Azetidine-3-yl) -4-Methylthiazole-5-carboxamide tert-butyl 3- (5-formylfuran-2-carboxamide) Instead of azetidine-1-carboxylate, Example 21 (Step 2).
  • Example 1 (Step 2) and Example 86, except that the tert-butyl 3- (5-formyl-3-methylfuran-2-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (100 mg) obtained in the above was used.
  • the title compound (8.36 mg) was obtained by carrying out the same method.
  • Example 90 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenethyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide ( Step 1) (2-Bromo-4- (tert-butyl) -5-chlorophenoxy) (tert-butyl) dimethylsilane 2-Bromo-4- (tert-butyl) -5-chloro obtained in Production Example 5 Imidazole (240 mg) and tert-butyldimethylchlorosilane (412 mg) were added to a solution of phenol (526 mg) in dichloromethane (10 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 4- (tert-Butyl) -5-chloro-2-ethynylphenol (2-bromo-4- (tert-butyl) -5-chlorophenoxy) (tert-butyl) obtained in the above step 1.
  • Step 4 tert-Butyl 3-(2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) ethynyl) -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1- Carboxylate of the memethyl 2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) ethynyl) -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylate (106 mg) obtained in step 3 above.
  • a 5 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added to ethanol (3 mL), and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a 10% aqueous phosphoric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The mixture was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the obtained residue was added 1-Boc-3-aminoazetidine (100 ⁇ L), DMF (3 mL), N, N-diisopropylethylamine (150 ⁇ L) and HATU (116 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to carboxylate (20 mg), and the mixture was stirred for 5 minutes, and then the reaction solution was concentrated. The obtained residue was dissolved in THF (5 mL), and N, N-diisopropylethylamine (0.5 mL) and an acetonitrile solution of 1 M acryloyl chloride (40 ⁇ L) were added. Methanol was added to the reaction mixture, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water: acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound (2.67 mg).
  • Example 91 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) (hydroxy) methyl) -1,4-dimethyl- 1H-imidazole-5-carboxamide (step 1) 1-bromo-5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) benzene 2-bromo- obtained in Production Example 1 To a solution of 4- (tert-butyl) -5-chlorophenol (570 mg) in DMF (7.0 mL), add potassium carbonate (750 mg), tetrabutylammonium iodide (80 mg) and 4-methoxybenzyl chloride (360 ⁇ L) to room temperature.
  • step 1 1-bromo-5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) benzene
  • Example 92 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxybenzyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5- Carboxamide tert-butyl 3-(2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) (hydroxy) obtained in Example 91 (Step 3)) Methyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide) Azetidine-1-carboxylate (40 mg) with triethylsilane (0.3 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL), dichloromethane (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred for 80 minutes, acetonitrile (2 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Example 93 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-((5- (tert-butyl) -4-fluoro-2-hydroxyphenyl) (hydroxy) methyl) -1,4-dimethyl- 1H-imidazol-5-carboxamide (step 1) 2-bromo-4- (tert-butyl) -5-fluorophenol Aluminum chloride (III) (1.0 g) and 2-bromo-5-fluorophenol (2.0 mL) ), 2-Chloro-2-methylpropane (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. It was poured into ice water and extracted with dichloromethane.
  • Step 2 2- (2-Bromo-4- (tert-butyl) -5-fluorophenoxy) tetrahydro-2H-pyran 2-bromo-4- (tert-butyl) -5- obtained in the above step 1
  • 3,4-Dihydro-2H-pyran (5.0 mL) and pyridinium p-toluenesulfonic acid (100 mg) were added to a solution of fluorophenol (2.85 g) in chloroform (30 mL), and the mixture was stirred overnight at 60 ° C.
  • Example 94 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2- (5- (tert-butyl) -4-fluoro-2-hydroxybenzyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5- Carboxamide tert-butyl 3-(2-((5- (tert-butyl) -4-fluoro-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)) obtained in Example 93 (step 3)) Phenyl) (hydroxy) methyl) -1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (19.2 mg), triethylsilane (0.3 mL), trifluoroacetic acid (0.3 mL) , Chloroform (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Example 95 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxybenzyl) -4-methylthiazole-5-carboxamide (step 1) DMF (3 mL) of tert-butyl 3- (4-methylthiazole-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate 4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid (286 mg), 1-Boc-3-aminoazetidine (412 mg) ) To the solution, N, N-diisopropylethylamine (0.7 mL) and HATU (1.00 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 2 N- (1-Acryloylazetidine-3-yl) -2- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxybenzyl) -4-methylthiazole-5-carboxamide tert-butyl
  • 3- 1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide
  • the tert-butyl 3- (4-methylthiazole-5-carboxamide) azetidine obtained in step 1 above
  • the title compound (17.3 mg) was obtained by using the same method as in Example 91 (steps 3 and 4) except that -1-carboxylate (164 mg) was used.
  • Example 96 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -1- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxybenzyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-4- Carboxamide (Step 1) tert-Butyl 3-((3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl) amino) azetidine-1-carboxylate Instead of 4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid, 3,5 The title compound (470 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 95 (step 1) except that -dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (500 mg) was used.
  • Step 2 (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxyphenyl) methoxy) phenyl) methanol
  • Trifluoroacetic acid (20 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (59 mg) were added to a solution of methoxybenzyl) oxy) benzaldehyde (50 mg) in a dichloromethane solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Acetic acid (50 ⁇ L) was added and stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the title compound (36.7 mg). It was.
  • Step 4 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -1- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxybenzyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4 -Carboxamide tert-butyl 3- (1- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) benzyl) -3,5-dimethyl- obtained in step 3 above Trifluoroacetic acid (3.0 mL) was added to 1H-pyrazol-4-carboxamide) azetidine-1-carboxylate (15.6 mg), and the mixture was stirred for 30 minutes, and then the reaction solution was concentrated.
  • Example 97 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2- (5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxybenzyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide ( Step 1) tert-Butyl 3- (1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide) Azetidine-1-carboxylate Instead of 4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid, 3-methylimidazole-4-carboxylic acid ( The title compound (604 mg) was obtained by carrying out the same method as in Example 95 (Step 1) except that 380 mg) was used.
  • Step 2 tert-Butyl 3-(2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) (hydroxy) methyl) -1-methyl-1H -Imidazole-5-Carboxamide)
  • Azetidine-1-carboxylate tert-Butyl 3- (1,4-dimethyl-1H-Imidazole-5-Carboxamide)
  • Azetidine-1-carboxylate was obtained in step 1 above instead of azetidine-1-carboxylate.
  • Example 98 N- (1-acryloyl azetidine-3-yl) -2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-hydroxyphenyl) (hydroxy) methyl) -1-methyl-1H- Imidazole-5-Carboxamide tert-butyl 3-(2-((5- (tert-butyl) -4-chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) (hydroxy) methyl) -1,4- Instead of dimethyl-1H-imidazol-5-carboxamide) azetidine-1-carboxylate, the tert-butyl 3-(2-((5- (tert-butyl) -4) obtained in Example 97 (step 2)) -Chloro-2-((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) (hydroxy) methyl) -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamide) Except for the use of azetidine
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((3- (tert-butyl) -4-chlorophenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide 2-amino-4-
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((3- (tert-butyl) -4-chlorophenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide 2-amino-4-
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((3- (tert-butyl) -4-chlorophenyl) amino) methyl) furan-2-carboxamide 2-amino-4-
  • Step 2 N- (1-Acryloyl azetidine-3-yl) -5-(((3- (tert-butyl) -4-chlorophenyl) amino)
  • Test Example 1 Compound binding test of KRAS to G12C variant
  • the K-Ras4B (1-169) protein has a nucleotide sequence encoding the amino acid sequence shown by GenPept ID NP_004976, which is optimal for Escherichia coli using GeneArt Technologies (Life Technologies). It was synthesized as a chemical sequence, and the N-terminal was fused with a His tag and a TEV protease recognition sequence (ENLYFQG) and expressed using Escherichia coli strain BL21 (DE3).
  • the expressed His tag-fused K-Ras4B (1-169) was purified by a Ni column, the tag was cleaved by a TEV protease in which a His tag was fused to the N-terminal, and the flow-through was recovered by passing it through the Ni column again, and further negative. Purified by ion exchange chromatography and obtained.
  • the G12C K-Ras4B (1-169) protein which is a G12C variant of KRAS, is a K-Ras4B (1-169) protein except that the glycine at position 12 of the amino acid sequence shown by GenPept ID NP_004976 was mutated to cysteine. Obtained in the same way as.
  • the mixture was stored in an incubator at 25 ° C. for 2 hours, 80 ⁇ L of 1 ⁇ TBS solution containing 0.2% formic acid was added to stop the reaction, and then LC-MS measurement was performed.
  • LC-MS measurement Xevo G2-S Q-Tof manufactured by Waters Co., Ltd. was used, a reverse phase chromatogram was performed using a desalting column, and a mass spectrum of positive ions was obtained by electrospray.
  • the mass spectrum is a compound based on the ratio of the signal intensity corresponding to the molecular weight of the protein to the signal intensity corresponding to the molecular weight of the compound bound to the protein after the spectrum of the polyvalent ion is collectively converted to the molecular weight by the MaxEnt method using OpenLynx software. Obtained the binding rate.
  • K-Ras4B (1-169) and G12C K-Ras4B (1-169) information on selectivity for G12C K-Ras4B (1-169) was also acquired at the same time.
  • the table below shows the binding rate of the test compound to G12C K-Ras4B (1-169) when the final compound concentration was 2 ⁇ M.
  • the binding rate to G12C K-Ras4B (1-169) is "A” when it is 80% or more, “B” when it is 60% or more and less than 80%, and “C” when it is 40% or more and less than 60%. , The case of 20% or more and less than 40% is described as “D”, and the case of less than 20% is described as “E”.
  • the binding rate to K-Ras4B (1-169) was 0%, and the compound of the example was G12C K-Ras4B (1-169) as compared with wild-type KRAS (K-Ras4B (1-169)). Showed high selectivity for.
  • Test Example 2 Evaluation of the inhibitory effect of the compound on the nucleotide (GDP-GTP) exchange reaction of the G12C variant of KRAS
  • GenPept ID NP_005624 the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence shown by GenPept ID NP_005624 was used in GeneArt Technology (Life Technologies). It was synthesized as an optimized sequence for Escherichia coli, and the N-terminal was fused with a His tag and a TEV protease recognition sequence (ENLYFQG) and expressed using Escherichia coli strain BL21 (DE3).
  • the expressed His tag-fused K-Ras4B (1-169) was purified by a Ni column, the tag was cleaved by a TEV protease in which a His tag was fused to the N-terminal, and the flow-through was collected and obtained by passing it through a Ni column again. ..
  • the inhibitory effect of the compound on the exchange reaction of BODIPY® FL GDP to GppNHp bound to the G12C variant of KRAS was examined by fluorescence measurement.
  • G12C K-Ras4B (1-169) protein and 1 mM BODIPY® FL GDP were used. It was incubated in ice for 1 hour in buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM NaCl, 1 mM DTT) in the presence of 2.5 mM EDTA. Then, 10 mM MgCl 2 was added at the final concentration, and after incubating at room temperature for 30 minutes, the protein was passed through a NAP-5 column to remove free nucleotides and used for compound evaluation.
  • the compound of the present invention was serially diluted with DMSO.
  • the compound DMSO solution of the present invention (the final concentration of DMSO) was serially diluted in a reaction buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM MgCl 2, 2 mM DTT, 0.1% Tween 20). 5%) and BODIPY® FL GDP-conjugated KRAS G12C variant (25 nM) were added and pre-incubated at 25 ° C. for 4 hours.
  • Test Example 3 Growth inhibitory activity measurement test (in vitro) against KRAS-G12C mutant cell line (NCI-H358) NCI-H358 cells (ATCC, Cat #: CRL-5807), which is a KRAS-G12C mutant human lung cancer cell line, were suspended in RPMI1640 medium (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum. .. The cell suspension was seeded in each well of a 384-well flat-bottomed microplate at 500 cells / well and cultured at 37 ° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide.
  • RPMI1640 medium manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO, and the test compound was diluted with DMSO to a concentration 500 times the final concentration.
  • the DMSO solution of the test compound was diluted with the medium used to suspend the cells, and this was added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO was 0.2%, and the cells contained 5% carbon dioxide.
  • the cells were cultured in an incubator at 37 ° C. for another 3 days.
  • the number of cells after culturing for 3 days in the presence of the compound was measured using Celtitaglo 2.0 (manufactured by Promega) according to the protocol recommended by Promega.
  • the growth inhibition rate was calculated from the following formula, and the concentration of the test compound (IC50 (nM)) that inhibits 50% was determined.

Abstract

下記一般式（Ｉ）で表されるフェノール化合物又はその塩。［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ、Ｘ、ｍは明細書に記載の通り。］

Description

新規なフェノール化合物又はその塩
　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１９年１１月２９日に出願された、日本国特許出願第２０１９－２１６４９６号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
本発明はＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対し阻害活性を有するフェノール化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　ＲＡＳは、約２１ｋＤａの分子量を持つ低分子ＧＴＰ結合タンパク質であり、分子オン・オフスイッチとして働く。ＲＡＳは結合ヌクレオチドの放出を推し進めるグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）のタンパク質（例えばＳＯＳ１）に結合することで、ＧＤＰを放出し、ＧＴＰに結合することができる。ＲＡＳがＧＴＰと結合すると、活性化状態（オン）になり、Ｃ－ＲａｆおよびＰＩ３キナーゼといったその他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を集めて活性化させる。またＲＡＳは、このヌクレオチドの末端リン酸基を切断しＧＤＰに変換する酵素活性を有するが、通常、その変換の速度は遅く、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）に属するタンパク質（例えばＲａｓＧＡＰ）によって劇的に加速される。ＧＴＰがＧＤＰに変換されると、ＲＡＳは非活性化状態（オフ）となる。
　ＲＡＳは、サブファミリーとして、主にＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳが知られている。その中のＫＲＡＳは、多くの悪性腫瘍で変異が認められており、膵臓がんの９５％、大腸がんの４５％、肺がんの３５％に変異が認められている。その変異の部位は、１２番目のグリシン残基に起こることが多く、特に、肺腺がんにおいては、全体の約９０％が、１２番目のグリシン残基に変異が起きている。その中で最も多い変異（４４％）が、システインへの変異であるという報告がある（非特許文献１）。
　近年、ＡＲＳ－８５３が、不活性（ＧＤＰ）型のＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異のシステインに結合することにより、活性（ＧＴＰ）型への変換を阻害し、下流シグナルを遮断し、さらにＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するがん細胞について細胞死を誘導することが報告されている（特許文献１、非特許文献２）。また、キナゾリン骨格のＡＲＳ－１６２０は、ＡＲＳ－８５３のマウスの代謝安定性を改善することにより、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異の担癌マウスにおけて抗腫瘍作用を得ることを報告している（特許文献２、非特許文献３）。
国際公開第Ｗ０　２０１４／１５２５８８号 国際公開第Ｗ０　２０１５／０５４５７２号
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　１３（１１），８２８－５１，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｉｓｃｏｖ．６（３），３１６－２９，２０１６ Ｃｅｌｌ．　１７２（３），５７８－８９，２０１８
　本発明の課題は、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異システインに結合し、ＫＲＡＳ活性を阻害する新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することである。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、フェノールとヘテロアリール基を有する下記式（Ｉ）で表される化合物群が、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異のシステインに強力に結合し、ＫＲＡＳの機能を阻害することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔３４〕を提供するものである。
　〔１〕
　　下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、
　Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、又は置換基を有していても良いスルファニル基を示し；
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基を示し；
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２を示し；
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く；
　　Ｒ１と、前記Ｌ１のパラ位に存在するＲ２とは、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 を形成しても良く；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く；
　ｚは、１～３の整数を示し；
　Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２を示し；
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－を示し；
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基を示し；
　環Ａは、置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環、又は置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環を示し；
　Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基及び置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く；
　Ｒ６が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示し、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く；
　Ｒ６が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示し、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く；
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環を示し；
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く；
　Ｒ８は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）アミノ基を示し；
　ｎは、０～３の整数を示し；
　ｎが２、又は３の場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く；
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－を示し；
　Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基を示す。）
で表されるフェノール化合物又はその塩。
　〔２〕
　一般式（Ｉ）中、
　Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
　Ｒ１が、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基である場合、当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２とは、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 を形成しても良く、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
　ｚは、１～３の整数であり、
　Ｘは、窒素原子、又はＣＨである、〔１〕記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔３〕
　一般式（Ｉ）中、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、又はヒドロキシル基である、〔１〕又は〔２〕記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔４〕
　一般式（Ｉ）中、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 は、単結合、又は二重結合であり、
　Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２
、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
　Ａ５は、Ｃ－Ｒｂ５、又はＮ－Ｒｂ５であり、Ａ５の少なくとも１つはＮ－Ｒｂ５であり、
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、
　Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒｂ５は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である、〔１〕～〔３〕のいずれか記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔５〕
　一般式（Ｉ）中、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 は、アゼチジン、又はピロリジンであり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である、〔１〕～〔４〕のいずれか記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔６〕
　一般式（Ｉ）中、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－である、〔１〕～〔５〕のいずれか記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔７〕
　一般式（Ｉ）中、
　Ｒ５は、ビニル基、ジメチルアミノ－１－プロペニル基、又は１－プロピニル基である、〔１〕～〔６〕のいずれか記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔８〕
　一般式（Ｉ）中、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 である、〔１〕～〔７〕のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩
［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 は、単結合、又は二重結合であり、
　Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ４は炭素原子、又は窒素原子である
（Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
　Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
　Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
　Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくは６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。）］。
　〔９〕
　一般式（Ｉ）中、
　Ｒ５は、ビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である、〔１〕～〔８〕のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩。
　〔１０〕
　一般式（Ｉ）中、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 である、〔１〕～〔９〕のいずれか記載のフェノール化合物又はその塩
［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 は、単結合、又は二重結合であり、
　Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ４は炭素原子、又は窒素原子である
（Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
　Ｒｂ１は、水素原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
　Ｒ７１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
　Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。）]。
　〔１１〕次の（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物、又は（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物の塩；
　（１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン
－２－カルボキサミド、
　（２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－エチルフラン－２－カルボキサミド、
　（３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド、
　（５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミド、
　（７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（８）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（９）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１０）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ベンジル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ブチル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（１６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－シクロペンチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１８）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ
－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１９）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（２０）（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（２１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（２２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
　（２３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。
　〔１２〕〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含むＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異阻害剤。
　〔１３〕〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
　〔１４〕〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
　〔１５〕〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤を有効成分とする抗腫瘍剤。
　〔１６〕１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
　〔１７〕ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する阻害剤を製造するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
　〔１８〕前記阻害剤が１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、〔１７〕に記載の使用。
　〔１９〕医薬組成物を製造するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
　〔２０〕前記医薬組成物が１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、〔１９〕に記載の使用。
　〔２１〕抗腫瘍剤を製造するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
　〔２２〕前記抗腫瘍剤が１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、〔１７〕に記載の使用。
　〔２３〕ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する阻害剤として使用するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　〔２４〕医薬として使用するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　〔２５〕腫瘍の治療における使用のための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　〔２６〕１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍の治療に使用するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　〔２７〕腫瘍の治療における使用のための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせ。
　〔２８〕腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
　〔２９〕腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の有効量と、１つ以上の他の抗腫瘍剤の有効量を投与することを含む、方法。
　〔３０〕腫瘍を治療するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
　〔３１〕〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩が、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、〔３０〕に記載の使用。
　〔３２〕腫瘍を治療するための〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせの使用。
　〔３３〕活性成分としての〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を、被験者における腫瘍を治療するためのその使用のための指示書と共に含む、コマーシャルパッケージ。
　〔３４〕〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩が、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、〔３３〕に記載のコマーシャルパッケージ。
　本発明の上記式（Ｉ）で表されるフェノール化合物は、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　本明細書に２価の置換基が記載されている場合、そうでないことが明らかでない限り、結合手の向きは明細書中に表示された通りに解釈される。例えば、一般式：ＱＡ－ＱＢ－ＱＣにおいて、－ＱＢ－が一般式：－ＱＢ－１－ＱＢ－２－で示される場合、２価の置換基－ＱＢ－１－ＱＢ－２－は、ＱＢ－１がＱＡ－に結合し、ＱＢ－２がＱＣに結合することが意図される。
　本明細書において、「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、モノ又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基、カルバモイル基、４～１０員の飽和複素環基、５～１０員の不飽和複素環基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、４～１０員の飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
　本明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書において「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」としては、ハロゲン原子を１～１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１－トリフルオロエチル基、モノフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基、３－メチル－３－ブテニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基」としては、１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、エチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１～１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１－トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－イソプロポキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ３－Ｃ７シクロアルコキシ基」としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｎ－ヘキシルチオ基等が挙げられる。
　本明細書において「モノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基」としては、１つの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基であり、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基」としては、２つの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ基、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｎ－ヘキシル）アミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「アシル基」は、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基又は（Ｃ６－Ｃ１４アリール）カルボニル基を意味する。
　本明細書において「（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ｎ－ヘキシルカルボニル基が挙げられる。
　本明細書において「（Ｃ６－Ｃ１４アリール）カルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アシルオキシ基」は、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基又は（Ｃ６－Ｃ１４アリール）カルボニルオキシ基を意味する。
　本明細書において「（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ－ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ基、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ｎ－ヘキシルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「（Ｃ６－Ｃ１４アリール）カルボニルオキシ基」としては、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「（Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「４～１０員の飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の４～１０員の飽和複素環基であり、アゼチジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、オクタヒドロインドリル基等が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基であり、アゼチジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基が挙げられる。
　本明細書において「５～１０員の不飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の５～１０員の不飽和複素環基であり、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基」としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
　本明細書において「４～１０員の飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４～１０員の飽和複素環オキシ基であり、モルホリニルオキシ基、１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していても良いシリル基、又は置換基を有していても良いスルファニル基を示す。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、又はイソペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくは
メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、さらにより好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子であり、さらにより好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくは置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、又はトリフルオロイソプロピル基であり、さらにより好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、イソブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、より好ましくはイソプロペニル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子、又はフッ素原子であり、さらにより好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」は、好ましくは置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはイソプロペニル基、又はトリフルオロイソプロペニル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、エチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はシアノ基であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」は、好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、好ましくはハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり、さらにより好ましくはフッ素原子、又はメチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくは置換基としてハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子、又はメチル基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子若しくはメチル基を有していても良いシクロプロピル基、又は置換基としてフッ素原子若しくはメチル基を有していても良いシクロブチル基であり、さらにより好ましくは２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いシリル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基であり、さらにより好ましくはメチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いシリル基」は、好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有するシリル基であり、より好ましくはトリメチルシリル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いスルファニル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子であり、さらにより好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ１で示される「置換基を有していても良いスルファニル基」は、好ましくは置換基としてハロゲン原子を有するスルファニル基であり、より好ましくはペンタフルオロスルファニル基である。
　Ｒ１は、好ましくは置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、又は置換基を有していても良いスルファニル基であり、より好ましくは置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、Ｒ１が、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基である場合、当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該置換基が複数存在する場合、これらの置換基は同一でも異なっていても良く、より好ましくは置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてフッ素原子若しくはメチル基を有していても良いシクロプロピル基、置換基としてフッ素原子若しくはメチル基を有していても良いシクロブチル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有するシリル基、又は置換基としてハロゲン原子を有するスルファニル基であり、より好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロイソプロピル基、イソプロペニル基、トリフルオロイソプロペニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ジフルオロシクロプロピル基、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル基、トリメチルシリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、より好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル基、又はトリメチルシリル基であり、さらにより好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基を示す。なお、Ｒ２の少なくとも１個はＬ１のパラ位に存在する。Ｒ２が複数存在する場合、これらのＲ２は同一でも異なっていても良い。
　Ｒ２で示される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子であり、さらにより好ましくは塩素原子である。
　Ｒ２で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、又はイソペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、さらにより好ましくはメチル基、又はエチル基である。
　Ｒ２で示される「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、イソブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、より好ましくはビニル基である。
　Ｒ２で示される「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、エチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基である。
　Ｒ２は、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ２－Ｃ４アルケニル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はビニル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、又はビニル基であり、さらにより好ましくは塩素原子である。
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 を形成しても良い。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において上記縮合環が形成される場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 は、置換基を有しても良い。当該実施形態において、当該置換基は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、さらにより好ましくはメチル基である。当該置換基が存在する場合、その数は、１～３個が好ましく、２個がより好ましい。当該置換基が複数存在する場合、それらの置換基は同一でも異なっていても良い。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｚは、１～３の整数を示し、好ましくは１である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｍは、１～３の整数を示し、好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
　　ｍが２又は３である場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良い。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２を示し、好ましくは窒素原子、又はＣＨであり、より好ましくはＣＨである。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２が、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 と共に
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 を形成する場合、好ましくは、
ｍは、１又は２であり、
ｚは、１～３の整数であり、
Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 が、無置換又は置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を１～２個有し、
より好ましくは、
ｍは、１又は２であり、
ｚは、１であり、
Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 が、無置換又は置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を１～２個有し、
より好ましくは、
ｍは、１又は２であり、
ｚは、１であり、
Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 が、無置換又は置換基としてメチル基を１～２個有し、
　さらにより好ましくは上記縮合環基は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－を示し、好ましくは－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、又は－Ｃ（Ｒａ）２－であり、より好ましくは－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基を示し、好ましくは水素原子、メチル基、又はヒドロキシル基であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｌ１は、好ましくは－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、又はヒドロキシル基であり、
　より好ましくは－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
　より好ましくは－ＮＨ－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－であり、
　さらにより好ましくは－ＮＨ－ＣＨ２－である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環、又は置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環を示す。
　環Ａで示される「置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ以上有する置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、置換基Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基及び置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良い。
　環Ａで示される「置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環」における「置換基Ｒ６を有していても良い５員の不飽和複素環」は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 であり、さらにより好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示す。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、又はイソペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｎ－ブチル基であり、さらにより好ましくはチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｎ－ブチル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「置換基Ｒ７１」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはフッ素原子、メトキシ基、フェニル基、ピリジル基、又はジメチルアミノ基であり、より好ましくはメトキシ基、フェニル基、ピリジル基、又はジメチルアミノ基であり、さらにより好ましくはピリジル基、又はジメチルアミノ基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくは置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該置換基Ｒ７１は、フッ素原子、メトキシ基、フェニル基、ピリジル基、又はジメチルアミノ基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、又はジメチルアミノエチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、又はジメチルアミノエチル基であり、さらにより好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ピリジルメチル基、又はジメチルアミノエチル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、イソブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、より好ましくはビニル基、又はアリル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「置換基Ｒ７２」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子、又はフッ素原子である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」は、好ましくは置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはビニル基、又はアリル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、エチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「置換基Ｒ７３」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、又はシアノ基であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」は、好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基、又はシクロペンチル基であり、より好ましくはシクロペンチル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基Ｒ７４」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、さらにより好ましくはシクロペンチル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基」における「Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基」は、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンテニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基」におけるにおける「置換基Ｒ７５」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基」は、好ましくは置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基であり、より好ましくはＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基であり、さらにより好ましくはシクロペンテニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基、ナフチル基、又はテトラヒドロナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基」における「置換基Ｒ７６」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基」における「４～１０員の飽和複素環基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の４～１０員の飽和複素環基であり、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１～５個有する単環式若しくは二環式の４～１０員の飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の飽和複素環基であり、より好ましくは１個の窒素原子、又は酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、又はテトラヒドロピラニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基」における「置換基Ｒ７７」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、４～１０員の飽和複素環基、又は５～１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、さらにより好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、シクロプロピル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、オキセタニル基、又はピリジル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基」は、好ましくは置換基Ｒ７７を有していても良い窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、４～１０員の飽和複素環基、又は５～１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくは置換基Ｒ７７を有していても１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくは置換基Ｒ７７を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、当該置換基Ｒ７７は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、シクロプロピル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、オキセタニル基、又はピリジル基であり、より好ましくはＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル基、Ｎ－イソプロピルアゼチジニル基、Ｎ－アセチルアゼチジニル基、Ｎ－メチルピロリジニル基、Ｎ－エチルピロリジニル基、Ｎ－アセチルピロリジニル基、Ｎ－イソプロピルピロリジニル基、Ｎ－ピリジンピロリジニル基、Ｎ－２－メトキシエチル－ピロリジニル基、Ｎ－シクロプロピルピロリジニル基、Ｎ－オキセタニルピロリジニル基、Ｎ－ベンジルピロリジニル基、Ｎ－ジフルオロエチル－ピロリジニル基、Ｎ－プロプ－２－エニル－ピロリジニル基、１－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピロリジニン－３－イル基、１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチルピロリジニン－３－イル基、Ｎ－メチルピピペリジニル基、Ｎ－ジフルオロエチルピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、又はテトラヒドロフラニル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基」における「５～１０員の不飽和複素環基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の５～１０員の不飽和複素環基であり、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１～５個有する単環式若しくは二環式の５～１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくは１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくはピリジル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基」における「置換基Ｒ７８」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、フッ素原子、又は塩素原子である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３で示される「置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５～１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくは１個の窒素原子を有す
る単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくはピリジル基である。
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又Ｒ７８は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、より好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子、又は酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子、又は酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又は
Ｒ７８は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、より好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、当該置換基Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、より好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、さらにより好ましくは同一又は相異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ピリジルメチル基、又はジメチルアミノエチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｂ１は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒｂ１が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、Ｒｂ１が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、Ｒｂ１が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、である場合、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、Ｒｂ１が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、又は置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、又はＲ７７は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７４、又はＲ７７が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、当該置換基Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、より好ましくは水素原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、当該置換基Ｒ７１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、さらにより好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ピリジルメチル基、又はジメチルアミノエチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｂ２は、好ましくは水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、又はメチル基であり、さらにより好ましくは水素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｂ３は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、ヨウ素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、より好ましくは水素原子、ヨウ素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基であり、より好ましくは水素原子、ヨウ素原子、又はメチル基であり、さらにより好ましくは水素原子、又はメチル基である。
　環Ａで示される「置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環」における「置換基Ｒ６を有していても良い６員の不飽和複素環」は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 であって、Ａ５は、Ｃ－Ｒｂ５、又はＮ－Ｒｂ５であり、Ａ５の少なくとも１つはＮ－Ｒｂ５であり、
より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｂ５は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
　Ｒｂ５で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｎ－ブチル基であり、さらにより好ましくはチル基、又はエチル基である。
　Ｒｂ５で示される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子であり、さらにより好ましくは塩素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｂ５は、好ましくは水素原子である。
　環Ａで示される「置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環」は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
　Ｒｃで示される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　Ｒｃは、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、より好ましくは水素原子である。
　本発明の態様の１つにおいて、環Ａで示される「置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環」は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 であって、
Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 であって、少なくともＲｃの３つが水素原子であり、残り１つのＲｃが水素原子、又はハロゲン原子であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 であって、少なくともＲｃの３つが水素原子であり、残り１つのＲｃが水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 であり、さらにより好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 である。
　環Ａは、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
Ａ５は、Ｃ－Ｒｂ５、又はＮ－Ｒｂ５であり、Ａ５の少なくとも１つはＮ－Ｒｂ５であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても５～１０員の不飽和複素環基であり、
Ｒｂ５は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子を有する４～１０員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する５～１０員の不飽和複素環基であり、
Ｒｂ５は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、当該置換基Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
少なくともＲｃの３つが水素原子であり、残り１つのＲｃが水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、当該置換基Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、当該置換基Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、当該置換基Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 は、単結合、又は二重結合であり、
Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
Ｒｂ１は、水素原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、当該置換基Ｒ７１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 であって、
Ｒｂ１は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、
Ｒｂ２は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒｂ３は、水素原子、ヨウ素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 であって、
Ｒｂ１は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、
Ｒｂ２は、水素原子であり、
Ｒｂ３は、水素原子、ヨウ素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 であり、
Ｒｂ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、
Ｒｂ２は、水素原子であり、
Ｒｂ３は、水素原子、ヨウ素原子、又はメチル基であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 であり、
　さらにより好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
は、好ましくは少なくとも１つの窒素原子を有する４～６員の飽和複素環であり、より好ましくはアゼチジン、又はピロリジンであり、さらにより好ましくはアゼチジンである。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
　Ｒ３で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、又はイソペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、さらにより好ましくはメチル基、又はエチル基である。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基であり、さらにより好ましくは水素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良い。Ｒ４が複数存在する場合、これらのＲ４は同一でも異なっていても良い。
　Ｒ４で示される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子であるである。
　Ｒ４で示される「置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、又はイソペンチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、さらにより好ましくはメチル基である。
　Ｒ４で示される「置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「置換基Ｒ８」は、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、又はメトキシ基である。
　Ｒ４で示される「置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、ジメチルアミノメチル基、又はメトキシメチル基である。
　Ｒ４で示される「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、イソブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、より好ましくはビニル基である。
　Ｒ４で示される「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、エチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基であり、より好ましくはエチニル基である。
　Ｒ４で示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、又はイソプロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、さらにより好ましくはメトキシ基である。
　同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４が、これらが結合する炭素原子と共に形成される「３～８員の飽和炭化水素環」は、好ましくは３～５員の飽和炭化水素環であり、より好ましくは３員の飽和炭化水素環である。
　Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、置換基Ｒ８は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）アミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、置換基Ｒ８は、フッ素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、又はメトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシメチル基、又はメトキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３員の飽和炭化水素環を形成しても良い。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは、０～３の整数を示し、好ましくは０～２の整数であり、より好ましくは０又は１であり、さらにより好ましくは０である。
ｎが２又は３である場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良い。
　Ｌ２は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～６員の飽和複素環であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
Ｒは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
ｎは、０～３の整数であり、
ｎが２又は３である場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　Ｌ２は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～６員の飽和複素環であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
Ｒ８は、フッ素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、又はメトキシ基であり、
ｎは、０～３の整数であり、
ｎが２又は３である場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
は、アゼチジン、又はピロリジンであり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
Ｒ８は、フッ素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、又はメトキシ基で
あり、
ｎは、０～３の整数であり、
ｎが２又は３である場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
は、アゼチジン、又はピロリジンであり、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシメチル基、又はメトキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
ｎは、０～２の整数を示し、
ｎが２である場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 であり、
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 であり、
　さらにより好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－を示し、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基を示す。
　Ｒ５で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、イソブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、より好ましくはビニル基、又１－プロペニル基はである。
　Ｒ５で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「置換基」は、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、又はジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
　Ｒ５で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」は、好ましくは置換基としてジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくは置換基としてジメチルアミノ基を有していても良いビニル基、又は１－プロペニル基であり、さらにより好ましくはビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である。
　Ｒ５で示される「置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」は、好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基、又は１－若しくは２－プロピニル基であり、さらにより好ましくは１－プロピニル基である。
　Ｒ５は、好ましくは置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、
　より好ましくは置換基としてジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、
　より好ましくは置換基としてジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は１－プロピニル基であり、
　より好ましくは置換基としてジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
　さらにより好ましくはビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、好適な化合物は、
Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、又は置換基を有していても良いスルファニル基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 を形成しても良く、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
　ｚは、１～３の整数であり、
　Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２であり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基であり、
　環Ａは、置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素、又は置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環であり、
　Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基及び置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒ６が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示し、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒ６が、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示し、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
　Ｒ８は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）アミノ基であり、
　ｎは、０～３の整数であり、
　ｎが２、又は３の場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
　Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、又は置換基を有していても良いスルファニル基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 を形成しても良く、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
　ｚは、１～３の整数であり、
　Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２であり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基であり、
　環Ａは、置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環、又は置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環であり、
　Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
　Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
　Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくは６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
　Ｒ８は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）アミノ基であり、
　ｎは、０～２の整数であり、
　ｎが２の場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 を形成しても良く、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
　ｚは、１～３の整数であり、
　Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２であり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基であり、
　環Ａは、置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環、又は置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環であり、
　Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
　Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
　Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
　Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
　Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
　ｎは、０～２の整数であり、
　ｎが２の場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有するシリル基、又は置換基としてハロゲン原子を有するスルファニル基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 を形成しても良く、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
　ｚは、１～３の整数であり、
　Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２であり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基であり、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 は、単結合、又は二重結合であり、
　Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
　Ａ５は、Ｃ－Ｒｂ５、又はＮ－Ｒｂ５であり、Ａ５の少なくとも１つはＮ－Ｒｂ５であり、
　Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置
換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
　Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
　Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
　Ｒｂ５は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く、
　Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
　ｎは、０～２の整数であり、
　ｎが２の場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基としてフッ素原子を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてフッ素原子若しくはメチル基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有するシリル基、又は置換基としてハロゲン原子を有するスルファニル基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 を形成しても良く、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
　Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
　Ｌ１は、好ましくは－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
　Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、又はヒドロキシル基であり、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 は、単結合、又は二重結合であり、
　Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
　Ｒｂ１は、水素原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
　Ｒ７１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
　Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、置換基としてジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロイソプロピル基、イソプロペニル基、トリフルオロイソプロペニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ジフルオロシクロプロピル基、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル基、トリメチルシリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はビニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって
、隣接する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 と共に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 を形成しても良く、
　Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 であって、
　Ｒｂ１は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、
　Ｒｂ２は、水素原子、又はメチル基であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、ヨウ素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 は、アゼチジン、又はピロリジンであり、
　Ｒ３は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、ビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル基、又はトリメチルシリル基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、又はビニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－であり、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 であり、
　Ｒｂ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、
　Ｒｂ２は、水素原子であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、ヨウ素原子、又はメチル基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 は、アゼチジンであり、
　Ｒ３は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、ビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　より好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル基、又はトリメチルシリル基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、又はビニル基であり、
　Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１又は２であり、
　ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く、
　Ｘは、窒素原子、又はＣＨであり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－であり、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 であり、
　Ｒｂ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はシクロペンチル基であり、
　Ｒｂ２は、水素原子であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、ヨウ素原子、又はメチル基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 は、アゼチジンであり、
　Ｒ３は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、ビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である、フェノール化合物又はその塩であり、
　さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）中において、
　Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ２は、塩素原子であり、
　Ｒ２は、Ｌ１のパラ位に存在し、
　ｍは、１であり、
　Ｘは、ＣＨであり、
　Ｌ１は、－ＮＨ－ＣＨ２－であり、
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 であり、
　Ｒｂ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ピリジルメチル基、又はジメチルアミノエチル基であり、
　Ｒｂ３は、水素原子、又はメチル基であり、
　Ｌ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 であり、
　Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｒ５は、ビニル基である、フェノール化合物又はその塩。
　具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらに限定されない。
　好適な本発明の化合物としては以下の（１）～（２３）の化合物が例示できる；
　（１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド、
　（２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－エチルフラン－２－カルボキサミド、
　（３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド、
　（５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミド、
　（７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（８）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（９）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１０）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ベンジル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ブチル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（１６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－シクロペンチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１８）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（１９）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（２０）（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（２１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
　（２２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
　（２３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記の製造法、又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。各工程で得られる生成物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　各工程で得られる生成物及び原料は、必要に応じて、容易に当該官能基に転化可能な保護基を導入することにより、各工程に効果的な場合、あるいは各工程を入れ替えることも可能になる。ここで用いられる保護基としては、例えば、［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ、２０１４年］に記載の保護基等を用いることができ、各工程で用いる反応条件に応じて適宜選択すればよい。当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　一般製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
［式中、ＰＧ１ａは、アミンの保護基を示す。環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＩＩ）の保護基ＰＧ１ａを工程Ａの脱保護反応に付し、化合物（ＩＩＩ）を得た後、工程Ｂの置換アミド化反応に付すことにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。ここで用いられる保護基は、特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　工程Ａの脱保護反応は、保護基の種類により異なるが、例えば文献記載の方法［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ、２０１４年］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用
いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等によりおこなうことができる。
　工程Ｂのアミド化反応は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、アシル化試薬を０．３～１０モルを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは－２０℃から８０℃で、通常、アシル化試薬を入れ終わるまでから１日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトニトリル、水及びこれらの混合物が挙げられる。また、ここで用いられる塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基及びこれらの混合物が挙げられる。また、アシル化試薬の例としては、酸ハロゲン化合物、又は酸無水物が挙げられる。酸ハロゲン化合物としては、塩化アクリロイル等が挙げられる。また、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、カルボン酸を０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用い、これらの混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは－２０℃から８０℃で、通常、１分から３日間撹拌する方法も用いることができる。縮合剤の例としては、特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’－カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、２－プロパノール、エタノール、メタノール、水等及びこれらの混合物が挙げられる。また、必要に応じて、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール及び塩基等の添加剤を加えることもできる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらの混合物が挙げられる。
　一般製造法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
［式中、ＰＧ１ｂは、アミンの保護基又は－Ｌ３－Ｒ５を示す。環Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を工程Ｃの還元的アミノ化反応に付すことにより、前述の式（ＩＩ）に含まれる式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を製造する工程である。
　工程Ｃは、化合物（ＩＶ）１モルに対し、化合物（Ｖ）を、０．５～１０モル、好ましくは０．５～２モル用いておこなわれる。反応に適当な溶媒中、還元剤を用いておこなわれ、必要に応じて、添加剤を加えても良い。溶媒としては、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等又はその混合溶媒等が好適である。ここで用いられる還元剤の例としては、特に限定されないが、水素化金属錯体等、例えば０．１モルないし大過剰の水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。ここで用いられる添加剤の例としては、特に限定されないが、酸、塩基、無機塩又は有機塩等、例えば０．０１モルないし大過剰のトリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられる。
　一般製造法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
［式中、ＰＧ１ｂは、アミンの保護基又は－Ｌ３－Ｒ５を示し、ＰＧ２ａは、カルボン酸の保護基を示す。環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＶＩ）の保護基ＰＧ２ａを工程Ｄの脱保護反応に付し、化合物（ＶＩＩ）を得た後、化合物（ＶＩＩＩ）と工程Ｅのアミド化反応に付すことにより、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　工程Ｄは、有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、特に限定されないが、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、化合物（ＶＩ）１モルに対し、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を作用させる方法によりおこなうことができる。
　工程Ｅのアミド化反応は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、化合物（ＶＩＩＩ）を０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用い、これらの混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは－２０℃から８０℃で、通常、１分から３日間撹拌する方法も用いることができる。縮合剤の例としては、特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’－カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、２－プロパノール、エタノール、メタノール、水等及びこれらの混合物が挙げられる。また、必要に応じて、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール及び塩基等の添加剤を加えることもできる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらの混合物が挙げられる。
　一般製造法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
［式中、ＰＧ１ｂは、アミンの保護基又は－Ｌ３－Ｒ５；ＰＧ２ｂは、カルボン酸の保護基又は水素原子；Ｒｘは、アルデヒド、あるいはケトンに変換可能な官能基を示す。環Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ５及びＲａは前記と同義である。］
　先述の工程Ｄと同様の方法により、化合物（ＩＸ）の保護基ＰＧ２ｂを脱保護反応に付し、続けて先述の工程Ｅにより、化合物（ＶＩＩＩ）とアミド化反応に付すことにより得られる化合物（Ｘ）を経て、工程Ｆのホルミル化反応（Ｒａ＝Ｈ）あるいはアシル化に付すことにより、式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。但し、ＰＧ２ｂが水素原子の場合は、脱保護反応は、不要である。
　工程Ｆのホルミル化反応は、通常公知のホルミル基を導入する反応を用いることができる。例えば、（１）強塩基を用いてアニオンを発生させ、ホルミル化剤と反応する方法、（２）ホルムアルデヒド等を用いてヒドロキシルメチル化を行い、二酸化マンガン等の酸化剤を用いてホルミル基へ変換する方法、（３）ハロゲン化の後、アルキル金属試薬を用いたハロゲン－メタル交換をおこないホルミル化剤と反応させる方法、（４）ハロゲン化の後、カップリング反応によりビニル基を導入し、ビニル基を酸化開裂する反応等を適応することができる。本反応は、例えば適当な溶媒中、強塩基を加え、－７８℃から室温の範囲内で、通常、１０分～１２時間撹拌することによりアニオンを発生させ、ホルミル化剤を加えることでおこなうことができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。ここで用いられる強塩基の例としては、特に限定されないが、ブチルリチウム、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体等が挙げられる。ここで用いられるホルミル化試薬の例としては、特に限定されないが、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、ギ酸エチル等が挙げられる。
　工程Ｆのアシル化反応は、例えば、（１）ホルミル化反応で用いられるホルミル化試薬を、アシル化試薬に変更する方法、（２）ホルミル基を、アルキル金属と反応させた後、二酸化マンガン等の酸化剤を用いる方法、（３）カップリング反応により、アルコキシビニル基を導入し、酸等を用いたアルコキシ基の切断反応に付すことによりアシル基に変換
する方法等を挙げられる。
　一般製造法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
［式中、ＰＧ１ｂは、アミンの保護基又は－Ｌ３－Ｒ５；ＰＧ２ｂは、カルボン酸の保護基又は水素原子；Ｒｘは、アルデヒド、あるいはケトンに変換可能な官能基を示す。環Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ５及びＲａは前記と同義である。］
　化合物（ＩＸ）を、先述の工程Ｆのホルミル化反応（Ｒa＝Ｈ）あるいはアシル化に付
すことにより得られる化合物（ＸＩ）を経て、先述の工程Ｄの脱保護反応、続けて先述の工程Ｅの化合物（ＶＩＩＩ）とのアミド化反応に付すことにより、式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
　一般製造法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
［式中、ＰＧ２ａは、カルボン酸の保護基を示す。環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＩＶ）と化合物（ＸＩ）を先述の工程Ｃの還元的アミノ化反応に付すことにより、前述の式（ＶＩ）に含まれる式（ＶＩ－ａ）で表される化合物を製造する工程である。
　一般製造法７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
［式中、ＰＧ１ｂは、アミンの保護基又は－Ｌ３－Ｒ５；ＰＧ２ａは、カルボン酸の保護基；Ｒｙは、脱離基を示す。環Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＸＩＩ）を、化合物（ＸＩＩＩ）と工程Ｇのアルキル化反応に付し、化合物（ＸＩＶ）を得た後、工程Ｈの加水分解反応をおこなって得られる前述の式（ＶＩＩ）に含まれる式（ＶＩＩ－ａ）で表される化合物と化合物（ＶＩＩＩ）の先述の工程Ｅのアミド化反応をおこない、前述の式（ＶＩ）に含まれる式（ＶＩ－ａ）で表される化合物を製造する工程である。
　工程Ｇのアルキル化反応は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し、化合物（ＸＩＩＩ）を、０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用いておこなわれる。溶媒としては、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリドン、アセトン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等又はその混合溶媒等が好適である。ここで用いられる塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム等の無機塩基、又はカリウム　ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが出来る。反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは室温ないし還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは３０分ないし２４時間である。
　工程Ｈは、有機化学の分野でよく知られたアミド又はカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、特に限定されないが、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を作用させる方法によりおこなうことができる。反応温度は、通常、０℃ないし１５０℃、好ましくは室温ないし還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは３０分ないし２４時間である。
　一般製造法８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
［式中、ＰＧ１ｂは、アミンの保護基又は－Ｌ３－Ｒ５；ＰＧ３は、フェノール性水酸基の保護基又は水素原子；Ｒｚは、求核置換反応するための前駆体、例えば、水素原子、ハロゲン原子を示す。環Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＸＶ）を、化合物（Ｘ）と工程Ｉの求核付加反応に付し、前述の式（ＶＩ）に含まれる式（ＶＩ－ｂ）で表される化合物を製造する工程である。
　工程Ｉは、例えば、化合物（Ｘ）を求核剤に変換する方法として、（１）強塩基を用いてアニオンを発生させ、求核剤へ変換する方法、（２）ハロゲン化の後、アルキル金属試薬を用いたハロゲン－メタル交換をおこない求核剤へ変換する方法等を挙げることができる。本反応は、化合物（ＸＶ）１モルに対し、化合物（Ｘ）を、０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用いておこなわれる。例えば適当な溶媒中、－７８℃から室温の範囲内で、化合物（Ｘ）に強塩基を加え、通常、１０分～１２時間撹拌することによりアニオンを発生させ、化合物（ＸＶ）を加えることでおこなうことができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。ここで用いられる強塩基の例としては、特に限定されないが、ブチルリチウム、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体等が挙げられる。
　一般製造法９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
［式中、ＰＧ１ｃは、アミンの保護基、水素原子又は－Ｌ３－Ｒ５；ＰＧ３は、フェノール性水酸基の保護基又は水素原子を示す。環Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍ及びＸは前記と同義である。］
　化合物（ＶＩ－ｂ）を、工程Ｊの還元反応に付し、前述の式（ＶＩ）に含まれる化合物（ＶＩ－ｃ）で表される化合物を製造する工程である。
　工程Ｊの還元反応は、（１）トリエチルシランなどのヒドリド還元試薬を用いる方法、
（２）パラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等などによりおこなうことが出来る。例えば、化合物（ＶＩ－ｂ）１モルに対し、ヒドリド還元試薬を、０．５～大過剰モル、好ましくは１～１０モル用いておこなわれる。反応に適当な溶媒中で、添加剤を加えても良い。溶媒としては、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等又はその混合溶媒等が好適である。ここで用いられるヒドリド還元試薬の例としては、特に限定されないが、トリエチルシラン、水素化トリブチルスズ、水素ホウ素錯体等が挙げられる。ここで用いられる添加剤の例としては、特に限定されないが、酸、塩基、無機塩又は有機塩等、例えば０．０１モルないし大過剰のトリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、ボラントリフルオロライド等が挙げられる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
　本発明化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
　本発明化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれの形態であってもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよい。
　本発明化合物又はその塩は、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対して優れたＫＲＡＳ阻害活性を有する。また、野生型ＫＲＡＳに比べＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に対する優れた選択性を有する。従って、本発明化合物又はその塩は、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対する抗腫瘍剤として有用であり、副作用が少ないという利点を有する。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＫＲＡＳのＧ１２Ｃ阻害活性により、ＫＲＡＳの機能阻害を起こさせ、ＫＲＡＳ関連シグナルが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。
　本発明の一態様として、本発明化合物又はその塩と、有効量の１つ以上の他の抗腫瘍剤を組み合わせて投与することにより、ＫＲＡＳ関連シグナルが関与する疾患（特に腫瘍）を予防及び／又は治療することができる。
　「ＫＲＡＳ関連シグナル」とは、ＲＡＳ関連シグナルとして、ＫＲＡＳは、様々なシグナル伝達に関わっており、特に限定されないが、ＫＲＡＳにより活性化される、ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＬ－ＧＥＦ等が挙げられる。「ＫＲＡＳ関連シグナルが関与する疾患」とは、これらの「ＫＲＡＳ関連シグナル」の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、癌、自己免疫疾患、マクログロブリン血症等が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。好ましくは、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌である。
　以下に実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、照光サイエンティフィック社製、または、バイオタージ社製プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
　略号の意味を以下に示す。　
　ｓ：シングレット　
　ｄ：ダブレット　
　ｔ：トリプレット　
　ｑ：カルテット　
　ｓｅｐ：セプテット
　ｄｄ：ダブル　ダブレット　
　ｄｔ：ダブル　トリプレット　
　ｔｄ：トリプル　ダブレット　
　ｔｔ：トリプル　トリプレット　
　ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット　
　ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット　
　ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット　
　ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット　
　ｍ：マルチプレット　
　ｂｒ：ブロード　
　ｂｒｓ：ブロードシングレット　
　ｔｅｒｔ：ターシャリー
　ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド　
　ＣＤＣｌ３：重クロロホルム　
　ＣＤ３ＯＤ：重メタノール　
　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン　
　ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　
　ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
　ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
　ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン　
　ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド　
　ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
　ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
　ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
　ＨｏＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
　Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ：１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）
　ＷＳＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
　ＨＡＴＵ：（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メタンイミニウム　ヘキサフルオロホスフェート　
　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
　Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２：（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
　ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
　ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
　ＳＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
　Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　製造例１　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール
　（工程１）２－アセタミド－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル　アセテート
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（１０ｇ）に無水酢酸（２０ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応液に酢酸ナトリウム（８ｇ）を加え、６０℃にて６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集めることにより、表題化合物（１３．９４ｇ）を得た。
　（工程２）２－アセタミド－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェニル　アセテート
　上記工程１で得られた２－アセタミド－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル　アセテート（１３．７７ｇ）の酢酸（１４０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（７．７７ｇ）を加え、６０℃にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集めることにより、表題化合物（１２．６７ｇ）を得た。
　（工程３）２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール
　上記工程２で得られた２－アセタミド－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェニル　アセテート（２．１９ｇ）のエタノール（７ｍＬ）に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．７２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ込み、析出物を濾取することにより表題化合物（１．４３ｇ）を得た。
　製造例２　２－アミノ－５－クロロ－４－ヨードフェノール
　（工程１）１－クロロ－２－ヨード－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン
　４－クロロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（３ｇ）に濃硫酸（３０ｍＬ）を加えた後、ゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６９μＬ）、ＮＩＳ（３．６０ｇ）を加えた。室温にて６時間撹拌した後、ＮＩＳ（０．７２ｇ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。反応系を氷水中に注ぎ込み、析出した固体を集め、水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、乾燥後、表題化合物（４．２ｇ）を得た。
　（工程２）４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシアニリン
　上記工程１で得られた１－クロロ－２－ヨード－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン（２．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）混合溶液に、鉄粉（１．７８ｇ）、塩化アンモニウム（１．７１ｇ）、水（５ｍＬ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルにて洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
　（工程３）２－アミノ－５－クロロ－４－ヨードフェノール
　上記工程２で得られた４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシアニリン（４００ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を、氷浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２．８ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルム／メタノール（５／１）にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２５７ｍｇ）を得た。
　製造例３　２－アミノ－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール
　（工程１）２－アセタミド－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル　アセテート
　製造例１（工程１）で得られた２－アセタミド－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル　アセテート（２．２８ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．８０ｇ）を加え、６０℃にて１０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集めることにより、表題化合物（３．２６ｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール
　上記工程１で得られた２－アセタミド－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル　アセテート（６５６ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間反応させた。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集めることにより、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
　製造例４　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール
　（工程１）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）トルエン（１００ｍｇ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）　ダイマー（１０ｍｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（８．０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１７１ｍｇ）のヘキサン（１ｍＬ）溶液を、８５℃にて２２時間撹拌した。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：イソプロピルエーテル）することにより、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
　（工程２）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチル－２－ニトロフェノール
　上記工程１で得られた２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）に、氷冷下、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）、過酸化水素水（３０％、０．３０ｍＬ）を加えた。氷水浴を外し、１０分間撹拌した後、５Ｍ塩酸（０．６０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）を加え、氷冷下、発煙硝酸（６０μＬずつ）を４回加えた。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ジイソプロピルエーテル）することにより、表題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
　（工程３）２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール
　上記工程２で得られた４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチル－２－ニトロフェノール（１４８ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、窒素気流下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２８ｍｇ）を加え、水素に置換し、室温にて１５時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
　製造例５　２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール
　（工程１）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－メトキシアニリン
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノールの代わりに、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシアニリン（１０ｇ）を用いた以外は、製造例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３．８４ｇ）を得た。
　（工程２）１－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－メトキシベンゼン
　上記工程１で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－メトキシアニリン（３．８４ｇ）に、４８％臭化水素酸（４０ｍＬ）を加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１．３０ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を、１０分かけて加えた。臭化銅（Ｉ）（１．８０ｇ）の４８％臭化水素酸（４０ｍＬ）溶液を加え、氷浴を外し、１時間３０分撹拌した。反応液を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応液を、氷浴にて冷却し、ジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（２．９３ｇ）を得た。
　（工程３）２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール
　上記工程２で得られた１－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－メトキシベンゼン（２．９３ｇ）を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、３５ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、濃アンモニア水を加えた。クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（２．８１ｇ）を得た。
　製造例６　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－ホルミルフラン－２－カルボニル）－メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸（５００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８４５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８６５ｍＬ）、ＨｏＢｔ水和物（８２０ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１．３８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。
　製造例７　５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸（３．０ｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（３．７０ｍＬ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍＬ）、ＨｏＢｔ水和物（４．９２ｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（６．１６ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４．３９ｇ）を得た。
　（工程２）５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．３９ｇ）にクロロホルム（５０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、６０分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ）を加え、氷冷下、塩化アクリロイル（１．２ｍＬ）を加えた。反応液に水を加え、クロロホルム／メタノール（４／１）混合溶液にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（１．６５ｇ）を得た。
　製造例８　１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン塩酸塩
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（アゼチジン－３－イル）カーバメート塩酸塩（５２．１７ｇ）にアセトニトリル（５００ｍＬ）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加えた。氷冷下、３－クロロプロピオニル　クロリド（２５ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。氷浴を外し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を１０％リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、ヘキサンを加え、得られた固体を集めることにより、表題化合物（５５．６２ｇ）を得た。
　（工程２）１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン塩酸塩
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）カーバメート（５５．６２ｇ）にアセトニトリル（３７５ｍＬ）、濃塩酸（６０ｍＬ）を加え、２時間３０分撹拌した。反応液にエタノール（７５ｍＬ）を加え、固体が析出したところにアセトニトリル（５００ｍＬ）を加え３時間撹拌した。析出した固体を集め、減圧下乾燥することにより表題化合物（３６．５３ｇ）を得た。
　製造例９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　メチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（９．０ｇ）に３７％ホルムアルデヒド水溶液（６０ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１４０℃、４時間反応させた。反応液を逆相分取クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ　ＯＤＳ　５０ｇ）（水：メタノール）にて精製することにより、表題化合物（５．４５ｇ）を得た。
　（工程２）メチル　２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３９０ｍｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．００ｇ）を加え、１時間３０分加熱還流した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルにて洗浄し、濾液を減圧下留去した。得られた固体を集め、表題化合物（３１９ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程２で得られたメチル　２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３１９ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間１５分撹拌した。反応液に５Ｍ塩酸（８００μＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、製造例８で得られた１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン塩酸塩（３７０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９６８μＬ）、ＨＡＴＵ（８６６ｍｇ）を加え、室温にて６０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム／メタノール（９／１）にて抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
　製造例１０　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．０４ｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（１．５３ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３．６７ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２．１５ｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．４４ｍＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、４．０ｍＬ）を加え、ドライアイス－アセトン浴中、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．３２ｍＬ）を加え、３０分撹拌した後、５Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２９４ｍｇ）を得た。
　製造例１１　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　（工程１）エチル　１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　エチル　４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５０６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２－プロパノール（２３７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）、ＤＩＡＤ（７７２μＬ）を加え、室温下、３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５１７ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５１７ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９９ｍＬ）を加え、１００℃油浴中、１時間２０分撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｍ塩酸（６６０μＬ）を加え、反応液を減圧下留去した。得られた残渣に、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（４５２ｍｇ）、ＨｏＢｔ水和物（４０８ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（７６８ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（６７３ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（６７３ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．４７ｍＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（２．７Ｍヘキサン溶液、４．５ｍＬ）を滴下した。反応液をドライアイス－アセトン浴にて冷却下２時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、冷浴を外し、昇温した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（４６５ｍｇ）を得た。
　実施例１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸（１４０ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルとヘキサンを加え、析出した固体を集めることにより、表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ）、製造例１で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（４０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、７０分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７３ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（６９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（１５０μＬ）を加えた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（６０．３ｍｇ）を得た。
　実施例２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－３－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）ベンザミド
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸の代わりに、３－ホルミル安息香酸（７５ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５９．０ｍｇ）を得た。
　実施例３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）ベンザミド
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸の代わりに、４－カルボキシベンズアルデヒド（７５ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４０．９ｍｇ）を得た。
　実施例４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、１－Ｂｏｃ－３－（メチルアミノ）アゼチジン（５６ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２９．１ｍｇ）を得た。
　実施例５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－エチルフラン－２－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（Ｎ－エチル－５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　実施例１（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にヨウ化エチル（２０μＬ）、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｍｉｎｅｒａｌ　ｏｉｌ，８ｍｇ）を加え１５０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（７．７５ｍｇ）の粗体を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－エチルフラン－２－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（Ｎ－エチル－５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの粗体を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７．７５ｍｇ）を得た。
　実施例６　（Ｒ）－Ｎ－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５１．５４ｍｇ）を得た。
　実施例７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チオフェン－２－カルボキサミド
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸の代わりに、５－ホルミルチオフェン－２－カルボン酸（１５１ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３６．０ｍｇ）を得た。
　実施例８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チアゾール－４－カルボキサミド
　（工程１）２－エトキシカルボニルチアゾール－４－カルボン酸
　エチル　チオオキサメート（１．０２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に３－ブロモ－２－オキソプロピオン酸（１．２９ｇ）を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、得られた固体を集めることにより、表題化合物（９１１ｍｇ）を得た。
　（工程２）エチル　４－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボキシレート
　上記工程１で得られた２－エトキシカルボニルチアゾール－４－カルボン酸（２６５ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（２５３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７２μＬ）、ＨＡＴＵ（５９９ｍｇ）を加え２５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３１９ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（ヒドロキシメチル）チアゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られたエチル　４－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボキシレート（３１９ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７１．２ｍｇ）を加え、室温にて、７５分間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加えた後、濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（ヒドロキシメチル）チアゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４０５ｍｇ）を加え、１００℃のオイルバスにて２時間、加熱撹拌した。放冷後、反応液をセライトにて濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（６７．２ｍｇ）、エタノール（４ｍＬ）、酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（７４．３ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液にリン酸を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チアゾール－４－カルボキサミド
　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた後、２５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１１μＬ）、塩化アクリロイル（２１．２μＬ）を加えた。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（５５．３ｍｇ）を得た。
　実施例９ Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　２－ビニルチアゾール－５－カルボキシレート
　メチル　２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２４０ｍｇ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１４．８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（３４８μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１．２ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　２－ビニルチアゾール－５－カルボキシレート（１６６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（８９８ｍｇ）、四酸化オスミウム（マイクロカプセル、０．２ｇ）、２，５－ルチジン（０．２４ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５３．９ｍｇ）を得た。
　（工程３）エチル　５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレート（５３．９ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（６５．２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（６４．１ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液にリン酸を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５９．９ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られたエチル　５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボキシレート（５９．９ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１１μＬ）を加え終夜撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（４２３μＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧下留去した。得られた残渣に、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（４０．７ｍｇ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６．１μＬ）、ＨＡＴＵ（８４．９ｍｇ）を加え６０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（９．９ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド
　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（９．９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた後、１５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ）、塩化アクリロイル（１．８μＬ）を加えた。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（７．７ｍｇ）を得た。
　実施例１０ Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド
　（工程１）エチル　４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－カルボキシレート
　２－エトキシカルボニルチアゾール－４－カルボン酸（２５２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にボラン－ＴＨＦ　コンプレックス（０．９５Ｍ，５ｍＬ）を加えた。反応液にエタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
　（工程２）エチル　４－ホルミルチアゾール－２－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－カルボキシレート（８８ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（２７０ｍｇ）を加え、１００℃のオイルバスにて２時間、加熱撹拌した。放冷後、反応液をセライトにて濾過し、濾液を濃縮することにより、表題化合物（６８．４ｍｇ）を得た。
　（工程３）エチル　４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボキシレート
　上記工程２で得られたエチル　４－ホルミルチアゾール－２－カルボキシレート（６８．４ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（８２．５ｍｇ）、酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（７５．５ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液にリン酸を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
　（工程４）４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程３で得られたエチル　４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボキシレート（１０６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５９μＬ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（７１８μＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。溶媒を減圧濃縮することにより、表題化合物（９６．５ｍｇ）を得た。
　（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程４で得られた４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボン酸（４８．２ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（３３．４ｍｇ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ）、ＨＡＴＵ（６８．３ｍｇ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５２．７ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２．７ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７２μＬ）、塩化アクリロイル（９．４６μＬ）を加えた。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（３８．０ｍｇ）を得た。
　実施例１１ Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（５．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（６．５ｇ）を加え６５℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、１０％リン酸水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集めることにより、表題化合物（５．１５ｇ）を得た。
　（工程２）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
　上記工程１で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１．９１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（１．４７ｇ）を加え６０℃にて終夜撹拌した。反応液にＮＣＳ（１．００ｇ）を加え７５℃にて４日間撹拌した。さ
らにＮＣＳ（２．５０ｇ）を加え６５℃にて２０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）し、濃縮後、ヘキサンを加え得られた固体を集めることにより、表題化合物（２．００ｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート
　メチル　２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ）の四塩化炭素（１ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１８９ｍｇ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（４６ｍｇ）を加え８０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、クロロホルムにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を集めることにより、表題化合物の混合物（表題化合物：ジブロモ体：原料＝約４：２：１混合物）（１７５ｍｇ）を得た。
　（工程４）メチル　２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキシレート
　上記工程２で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの混合物（８８ｍｇ）、上記工程３で得られたメチル　２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（８４ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５４ｍｇ）を加え撹拌した。７分後、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（４４ｍｇ）を追加し８０℃にて３０分間撹拌した。炭酸カリウム（５４ｍｇ）を加え、さらに８０℃にて２時間３０分撹拌した。反応液に水（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３５．５ｍｇ）を得た。
　（工程５）２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－５－カルボン酸
　上記工程４で得られたメチル　２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（３５．５ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に５Ｍ塩酸（０．４ｍＬ）、水、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物の粗体（３５ｍｇ）を得た。
　（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－(（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－５－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られた２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－５－カルボン酸の粗体（１６ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ）、ＨｏＢｔ水和物（１１ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１４ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液に水と、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
　（工程７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
　上記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－５－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２１ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ）を加えた後、氷浴にて冷却し、無水アクリル酸（５μＬ）を加えた。２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ）を追加し、さらに２０分間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）、および逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））精製することにより、表題化合物（６．０５ｍｇ）を得た。
　実施例１２ Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド
　（工程１）エチル　５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）メチル）オキサゾール－２－カルボキシレート
　メチル　２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレートの代わりに、エチル　５－メチルオキサゾール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いた以外は、実施例１１（工程３、４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６１．４ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）メチル）オキサゾール－２－カルボキシレート（１５ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化リチウム溶液（２０μＬ）、水（０．１ｍＬ）を加え、９０分間撹拌した。反応液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（１０．５ｍｇ）、ＨｏＢｔ水和物（９．１ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１１．４ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液に水と、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（２．０ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－５－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．４ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５μＬ）を加えた後、氷浴にて冷却し、無水アクリル酸（８．２μＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））精製することにより、表題化合物（１．４３ｍｇ）を得た。
　実施例１３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド
　メチル　２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートの代わりに、メチル　２－（クロロメチル）オキサゾール－４－カルボキシレート（８６ｍｇ）を用いた以外は、実施例１１（工程４－７）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．６８ｍｇ）を得た。
　実施例１４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド
　（工程１）４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－２－カルボン酸
　メチル　２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレートの代わりに、エチル　４－メチルオキサゾール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いた以外は、実施例１１（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３７．５ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－２－カルボン酸（１９ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（１２ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ）、ＨｏＢｔ水和物（１１ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１３ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液に水と、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）オキサゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８．０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ）を加えた後、氷浴にて冷却し、塩化アクリロイル（１．４μＬ）を加えた。２０分間撹拌し、反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）、および逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））精製することにより、表題化合物（３．３９ｍｇ）を得た。
　実施例１５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）イソニコチナミド
　（工程１）メチル　２－ビニルイソニコチナート
　メチル　２－ブロモイソニコチナート（３０３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液にトリブチルビニルスズ（４４４μＬ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１７．５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．４ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間反応させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．２ｍｇ）を追加し、さらにマイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間反応させた。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　２－ホルミルイソニコチナート
　上記工程１で得られたメチル　２－ビニルイソニコチナート（１０６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）溶液に水（２．０ｍＬ）、２，６－ルチジン（０．１６ｍＬ）、四酸化オスミウム水溶液（０．１５Ｍ、０．２ｍＬ）、及び過ヨウ素酸ナトリウム（５６２ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて２回抽出をした。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（６０．４ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）ピリジン－４－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　２－ホルミルイソニコチナート（６０．４ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（７３．４ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（５８．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に１０％リン酸水溶液（２００μＬ）を加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）ピリジン－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られたメチル　２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）ピリジン－４－カルボキシレート（３４．３ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２３μＬ）を加え、室温にて２時間３０分撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（２４６μＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を減圧下留去した。得られた残渣に１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（２０．７ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、さらにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．２μＬ）、ＨＡＴＵ（４４．３ｍｇ）を加えた。室温にて１０分間撹拌し、反応液に酢酸エチルを加えた。水にて洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（２３．２ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）イソニコチナミド
　上記工程４にて得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）ピリジン－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２３．２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ）を加え、氷冷下、塩化アクリロイル（３．４４μＬ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）溶液を加えた。１５分間撹拌した後、反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（７．２ｍｇ）を得た。
　実施例１６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）ピコリナミド
　メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、メチル　４－ホルミルピリジン－２－カルボキシレート（４４．３ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２０．１ｍｇ）を得た。
　実施例１７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）ニコチナミド
　メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、メチル　５－ホルミルピリジン－３－カルボキシレート（４６．５ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．３ｍｇ）を得た。
　実施例１８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　メチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３０２ｍｇ）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（４６０ｍｇ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（３９．２ｍｇ）を加え９０℃にて４．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　１－メチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２０１ｍｇ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１１．６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（２９４μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．５ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（９１．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　１－メチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（９１．７ｍｇ）の１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）溶液に水（２．０ｍＬ）、２，６－ルチジン（０．１６ｍＬ）、四酸化オスミウム水溶液（０．１５Ｍ、０．２ｍＬ）、及び過ヨウ素酸ナトリウム（４７８ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて２回抽出をした。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたメチル　２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（７０ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。
　実施例１９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
　（工程１）２，２，２－トリクロロ－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン
　１－メチルイミダゾール（９９５ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリクロロアセチルクロリド（２．２０ｇ）を滴下し、終夜撹拌した。反応物に氷冷下、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２．１８ｇ）を得た。
　（工程２）１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリクロロエタン－１－オン
　上記工程１で得られた２，２，２－トリクロロ－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（１．０１ｇ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、氷食塩水浴にて冷却下、ＮＢＳ（１．５７ｇ）を加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
　（工程３）メチル　４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート
　上記工程２で得られた１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリクロロエタン－１－オン（１．０６ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキサイド（２５％メタノール溶液、１７３ｍｇ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５９２ｍｇ）を得た。
　（工程４）メチル　１－メチル－４－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート
　上記工程３で得られたメチル　４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１９８ｍｇ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１５．３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（２９２μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８．３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃、２時間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．４ｍｇ）を追加し、マイクロウェーブ反応装置にて１１０℃、５時間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８．４ｍｇ）をさらに追加し、マイクロウェーブ反応装置にて１１０℃、１０時間撹拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
　（工程５）メチル　４－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート
　上記工程４で得られたメチル　１－メチル－４－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に水（０．６ｍＬ）、２，６－ルチジン（０．０５ｍＬ）、四酸化オスミウム水溶液（０．１５Ｍ、０．０６ｍＬ）、及び過ヨウ素酸ナトリウム（１６１ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて２回抽出をした。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２４．８ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
　メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程５で得られたメチル　４－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２４．８ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２３．５ｍｇ）を得た。
　実施例２０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（２２２ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０μＬ）を加え室温にて２時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２２２ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メチル－２－ビニルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液にトリブチルビニルスズ（２００μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、１００℃にて終夜反応させた。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メチル－２－ビニルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１６３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に水（２．０ｍＬ）、２，６－ルチジン（１２０μＬ）、四酸化オスミウム水溶液（１％、２６０μＬ）、及び過ヨウ素酸ナトリウム（４３１ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１６６ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
　実施例２１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチルフラン－２－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（３－メチルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　３－メチル－２－フランカルボン酸（２５２ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（４２３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８０μＬ）、ＨＡＴＵ（１．０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミル－３－メチルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（３－メチルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（５１９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサン溶液、２．５０ｍＬ）を２０分かけて加え、１時間撹拌した。反応液に、ＤＭＦ（７２０μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間撹拌した。反応液に、１０％リン酸水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４８５ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－３－メチルフラン－２－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミル－３－メチルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（９．６４ｍｇ）を得た。
　実施例２２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－２－クロロベンザミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－ブロモ－２－クロロベンゾイル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　４－ブロモ－２－クロロ安息香酸（２３５ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（２０６ｍｇ）、ＨｏＢｔ水和物（２０２ｍｇ）のＤＭＦ（２．３５ｍＬ）溶液にＷＳＣ塩酸塩（２８７ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３７６ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－クロロ－４－ホルミルベンゾイル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－ブロモ－２－クロロベンゾイル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３７６ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．６３Ｍヘキサン溶液、１．８４ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応液に、ＤＭＦ（１５５μＬ）を加え、ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、２０分間撹拌した。反応液に、５Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５０．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－２－クロロベンザミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－クロロ－４－ホルミル－ベンゾイル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５０．７ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
　実施例２３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－２－フルオロベンザミド
　４－ブロモ－２－クロロ安息香酸の代わりに、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（２１９ｍｇ）を用いた以外は、実施例２２（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２．８ｍｇ）を得た。
　実施例２４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド
　２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の代わりに、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボン酸（１４０ｍｇ）を用いた以外は、実施例２０（工程１－４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１５．２５ｍｇ）を得た。
　実施例２５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
　（工程１）エチル　３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノアクリレート
　エチル　イソシアノアセテート（１．００ｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に、塩氷冷却下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　ジメチルアセタール（２．０ｍＬ）を５分かけて滴下した。氷浴を外し、２時間３０分撹拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣にＭＴＢＥ（３ｍＬ）、シリカゲル（１ｇ）を加え１５分間撹拌した。シリカゲルを濾去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１．１９ｇ）を得た。
　（工程２）メチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノアクリレート（１．１９ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、４０％メチルアミン（メタノール溶液、２．７５ｍＬ）を加えた後、氷浴を外し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３２１ｍｇ）、およびエチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（４１９ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＮＢＳ（４０１ｍｇ）を加え、室温にて、終夜撹拌した。ＮＢＳ（２１４ｍｇ）を追加し、さらに室温にて、７時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
　メチル　１－メチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたメチル　２－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－４－カルボキシレート（６４ｍｇ）を用いた以外は、実施例１８（工程２－４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２４．３ｍｇ）を得た。
　実施例２６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　メチル　４－イミダゾールカルボキシレート（２５２ｍｇ）、炭酸カリウム（５６１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に２－（トリメチルシリル）エトキシメチル　クロリド（０．４２ｍＬ）を滴下した。反応液を３時間撹拌し、酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２８７ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　メチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたメチル　１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２８７ｍｇ）を用いた以外は、実施例１８（工程１－４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２８．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程２で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２８．７ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え２時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（塩基性シリカゲル、酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（５．５ｍｇ）を得た。
　実施例２７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　２，４－ジヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　メチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５１４ｍｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液にＮＩＳ（２．７０ｇ）、トリフルオロ酢酸（５４５μＬ）を加え、８５℃にて終夜撹拌した。ＮＩＳ（０．９ｇ）を追加し、加熱還流下、終夜撹拌した。さらにＮＩＳ（１．８ｇ）を追加し、加熱還流下、６日間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルにて希釈した。溶媒を水、亜硫酸ナトリウム水溶液、２０％食塩水にて洗浄後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２２９ｍｇ）、およびメチル　２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１３１ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　４－ヨード－１－メチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　２，４－ジヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１０２ｍｇ）、カリウム　ビニルトリフルオロボレート（４８．５ｍｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（１３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４００μＬ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて１時間３０分撹拌した。カリウム　ビニルトリフルオロボレート（１３．５ｍｇ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００μＬ）を追加し、９０℃にて１時間１５分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出をした。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４２．５ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　メチル　１－メチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたメチル　４－ヨード－１－メチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（６１．５ｍｇ）を用いた以外は、実施例１８（工程３、４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５．７５ｍｇ）を得た。
　　実施例２８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４ｍｇ）を用いた以外は、実施例１１（工程６，７）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１．４１ｍｇ）を得た。
　実施例２９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５．２ｍｇ）を用いた以外は、実施例１０（工程５，６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
　実施例３０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－６－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルピコリナミド
　メチル　２－ホルミルイソニコチナートの代わりに、メチル　６－ホルミルピコリナート（８３ｍｇ）を用い、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ）を用いた以外は、実施例１５（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２９．８ｍｇ）を得た。
　実施例３１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５．８ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程４、５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（９．６ｍｇ）を得た。
　実施例３２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いた以外は、実施例８（工程２－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３３．３ｍｇ）を得た。
　実施例３３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－３－カルボキサミド
　（工程１）エチル　５－ホルミルフラン－３－カルボキシレート
　エチル　３－フランカルボキシレート（１．００ｇ）のＤＭＦ（３．３３ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（２．６７ｍＬ）をゆっくりと加え、６０℃にて２日間撹拌した。反応液を、炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５４８ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－３－カルボキサミド
　メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたエチル　５－ホルミルフラン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ）を用い、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程３－５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１８．７ｍｇ）を得た。
　実施例３４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　（工程１）２－（ｔｅｒｔ－ブチル）　４－エチル　フラン－２，４－ジカルボキシレート
　実施例３３（工程１）で得られたエチル　５－ホルミルフラン－３－カルボキシレート（４６０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液にアミド硫酸（５３１ｍｇ）を、氷浴冷却下、亜塩素酸ナトリウム（４６４ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加え６時間撹拌した。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＭＦ　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　アセタール（２ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。ＤＭＦ　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　アセタール（２ｍＬ）を追加し、さらに８０℃にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２８１ｍｇ）を得た。
　（工程２）５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フラン－３－カルボン酸
　上記工程１で得られた２－（ｔｅｒｔ－ブチル）　４－エチル　フラン－２，４－ジカルボキシレート（２８１ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧下留去することにより、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－カルボキシレート
　上記工程２で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フラン－３－カルボン酸（２０３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にボランージメチルスルフィド錯体（３００μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルフラン－２－カルボキシレート
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－カルボキシレート（７５．１ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（２００ｍｇ）を加え、７５℃にて、２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去することにより、表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
　（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルフラン－２－カルボキシレート（７４ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（８０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に酢酸（２０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、室温にて８０分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４０．６ｍｇ）を得た。
　（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキシレート（４０．６ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温にて１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ）、ＨｏＢｔ水和物（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（５０ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１９．２ｍｇ）を得た。
　（工程７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　上記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１９．２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（３５μＬ）を加えた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（９．３５ｍｇ）を得た。
　実施例３５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）を用いた以外は、実施例２０（工程１－４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．２３ｍｇ）を得た。
　実施例３６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　メチル　４－イミダゾールカルボキシレート（５０２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、エタノール（２３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ）、及びＤＩＡＤ（９３７μＬ）を加え、室温下８０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（４４７ｍｇ）の四塩化炭素（７ｍＬ）溶液にＮＢＳ（６１９ｍｇ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（４３．４ｍｇ）を加え９０℃にて、４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４２３ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　１－エチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２０４ｍｇ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（２８０μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４．５ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置にて１００℃、１０時間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．０ｍｇ）を追加し、マイクロウェーブ反応装置にて、さらに１００℃、５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（６９．４ｍｇ）を得た。
　（工程４）メチル　１－エチル－２－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程３で得られたメチル　１－エチル－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（６９．４ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３３１ｍｇ）、四酸化オスミウム水溶液（０．１５Ｍ、０．１３ｍＬ）、２，６－ルチジン（５０μＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５３．７ｍｇ）を得た。
　（工程５）メチル　２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程４で得られたメチル　１－エチル－２－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５３．７ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（６０．４ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（４９．３ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、メタノールを減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（９８．７ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程５で得られたメチル　２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２６．８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６６μＬ）を加え２０分間撹拌した。４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６６μＬ）を追加し、さらに２時間１５分撹拌した後、反応液に５Ｍ塩酸（５８６μＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧下留去した。得られた残渣に、１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン　トリフルオロメタンスルホン酸塩（２４ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２．３μＬ）、ＨＡＴＵ（３２．５ｍｇ）を加え３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（２７．２ｍｇ）を得た。
　実施例３７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　メチル　４－イミダゾールカルボキシレート（３０２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２－メトキシエタノール（２２７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７５２ｍｇ）、及びＤＩＡＤ（５９２ｍｇ）を加え、室温下、終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３４９ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　２－（ヒドロキシメチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（７９．６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（４１．３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１４０℃、２時間反応させた。パラホルムアルデヒド（４８．２ｍｇ）を追加し、さらに１４０℃、２時間反応させた。水（０．５ｍＬ）を加え、１４０℃、２時間、および１５０℃、２時間反応させた。パラホルムアルデヒド（４１．３ｍｇ）を追加し、１６０℃、３０時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－ホルミル－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　２－（ヒドロキシメチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１０．８ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４０ｍｇ）を加え、１００℃の油浴中、１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（７．３ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　メチル　１－エチル－２－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたメチル　２－ホルミル－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（７．３ｍｇ）を用いた以外は、実施例３６（工程５，６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７．２ｍｇ）を得た。
　実施例３８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－メトキシエタノールの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（１７２ｍｇ）を用いた以外は、実施例３６（工程１－６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（０．３ｍｇ）を得た。
　実施例３９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）エチル　１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　エチル　４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５０３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メタノール（１７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）、及びＤＩＡＤ（７５０μＬ）を加え、室温下、終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４６８ｍｇ）を得た。
　（工程２）エチル　２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１４６ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２９２ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１６０℃、３０時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール
）することにより、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
　（工程３）エチル　１－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程２で得られたエチル　２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３１．８ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（６５．５ｍｇ）を加え、１００℃の油浴中、３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
　（工程４）エチル　２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程３で得られたエチル　１－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２３．８ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（３４．６ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に酢酸（１０μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、メタノールを減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３３．６ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程４で得られたエチル　２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３３．６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７７ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応液に６Ｍ塩酸（１１８０μＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧下留去した。得られた残渣に、１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン　トリフルオロメタンスルホン酸塩（２４．４ｍｇ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５．１μＬ）、ＨＡＴＵ（４２．８ｍｇ）を加え３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
　実施例４０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ベンジル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）エチル　２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　エチル　４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（４．６２ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）の混合溶液にＮＢＳ（５．６０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４．３３ｇ）を得た。
　（工程２）エチル　１－ベンジル－２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ベンジルアルコール（１０３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５４ｍｇ）、及びＤＩＡＤ（２０３μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ベンジル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　メチル　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたエチル　１－ベンジル－２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２３２ｍｇ）を用いた以外は、実施例３６（工程５，６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
　実施例４１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）エチル　１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　エチル　４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５０２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、エタノール（３８０μＬ）、トリフェニルホスフィン（１．１１ｇ）、及びＤＩＡＤ（８９８μＬ）を加え、室温下、１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物とトリフェニルホスフィンの混合物を得た。
　（工程２）１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
　上記工程１で得られたエチル　１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートとトリフェニルホスフィンの混合物のエタノール（２ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍＬ）を加え、８０℃油浴中、１時間４０分撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｍ塩酸（８２０μＬ）を加え、エタノールを減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、メタノールにて洗浄した。洗液を濃縮し、酢酸エチルを加え、得られた固体を集めることにより、表題化合物（５０１ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（５０１ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（６１８ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（５６８ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（５３９ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、２．０ｍＬ）を滴下した。反応液をドライアイス－アセトン浴にて冷却下３時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加え５０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、冷浴を外し、昇温した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４２８ｍｇ）を得た。
　（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（３７．６ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（２１．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１７．１μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９．１ｍｇ）を加え、９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（７．９ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（７．９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）、塩化アクリロイル（１．４μＬ）のアセトニトリル（１５０μＬ）溶液を加えた。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（５．９ｍｇ）を得た。
　実施例４２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２４．８ｍｇ）を用いた以外は、実施例４１（工程５，６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
　実施例４３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ブチル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　工程１のエタノールの代わりに、１－ブタノール（２９５ｍｇ）を用いた以外は、実施例４１（工程１－６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２３．２ｍｇ）を得た。
　実施例４４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　工程１のエタノールの代わりに、１－プロパノール（２３７ｍｇ）を用いた以外は、実施例４１（工程１－６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３７．６ｍｇ）を得た。
　実施例４５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－シクロペンチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　工程１のエタノールの代わりに、１－シクロペンタノール（３３６ｍｇ）を用いた以外は、実施例４１（工程１－６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１７．８ｍｇ）を得た。
　実施例４６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－メトキシエタノールの代わりに、３－（ヒドロキシメチル）ピリジン（４５．４ｍｇ）を用いた以外は、実施例３７（工程１－４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
　実施例４７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）５－ブロモ－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
　５－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸（５．０２ｇ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．８０ｍＬ）、ＤＰＰＡ（５．８０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を１１０℃の油浴中、１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２．０７ｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロペニルフェノール
　上記工程１で得られた５－ブロモ－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０２μＬ）を加え、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、６－クロロ－５－イソプロペニル－３Ｈ－１，３－ベンゾキサゾール－２－オン（４１．１ｍｇ）と表題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロペニル－フェノール（１１．７ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３．０４ｍｇ）を得た。
　実施例４８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロペニルフェノール
　実施例４７（工程２）で得られた６－クロロ－５－イソプロペニル－３Ｈ－１，３－ベンゾキサゾール－２－オン（２０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、１００℃にて６時間撹拌した。反応液に５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）、水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール
　上記工程１で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロペニルフェノール（１７．２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）を窒素気流下、５ｗｔ％白金－活性炭（１２ｍｇ）を加えた。反応系を水素に置換し、室温にて２時間３０分撹拌した。反応液をセライト濾過
し、クロロホルムーメタノール混合溶媒にて洗浄した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（１７．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロピル－フェノール（１７．７ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５．５６ｍｇ）を得た。
　実施例４９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　（工程１）２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール
　２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＮＣＳ（３８ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を６０℃に昇温し、１時間撹拌した。放冷後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０．４ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－ホルミルフラン－２－カルボニル）－メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．６ｍｇ）を用い、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０．４ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（０．６０ｍｇ）を得た。
　実施例５０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）５－クロロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール
　１，５－ジクロロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（３０２ｍｇ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２４１ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール
　上記工程１で得られた５－クロロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１３０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、鉄粉（１５０ｍｇ）、酢酸（３ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、８０℃にて２５分間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程
２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１０ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
　実施例５１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）２－クロロ－４－メトキシ－１－ビニルベンゼン
　１－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシベンゼン（６００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（９３０μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７０ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３５３ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－メトキシベンゼン
　上記工程１で得られた２－クロロ－４－メトキシ－１－ビニルベンゼン（１８８ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（３３．４ｍｇ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．４１ｍＬ）を加え、１１０℃にて、４時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（３３．４ｍｇ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．４１ｍＬ）を追加し、１１０℃にて、４５分間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン）することにより、表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
　（工程３）１－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン
　上記工程２で得られた２－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－メトキシベンゼン（１００ｍｇ）に無水酢酸（１ｍＬ）を加え、氷冷下、硝酸（１．４０）（３５μＬ）を加えた。氷冷下、１時間撹拌し、反応液に水とクロロホルムを加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（６５．２ｍｇ）を得た。
　（工程４）４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－メトキシアニリン
　上記工程３で得られた１－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン（６５ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に、鉄粉（６８．８ｍｇ）、酢酸（０．３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて１５分間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
　（工程５）２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノール
　上記工程４で得られた４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－メトキシアニリン（５７ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、４９０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３８．１ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程５で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノール（１０ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１４．６３ｍｇ）を得た。
　実施例５２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－５－シクロプロピル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）４－クロロ－５－シクロプロピル－２－メトキシアニリン
　製造例２（工程２）で得られた４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシアニリン（７９ｍｇ）にシクロプロピルホウ酸（４０．７ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０．９ｍｇ）、リン酸三カリウム（１７７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）を加え、１００℃にて終夜撹拌した。シクロプロピルホウ酸（４０．７ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０．９ｍｇ）を追加し、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３１．６ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－クロロ－４－シクロプロピルフェノール
　上記工程１で得られた４－クロロ－５－シクロプロピル－２－メトキシアニリン（３１．６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、３２０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、２時間３０分撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（０．３２ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７．９ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－５－シクロプロピル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　上記工程２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－シクロプロピルフェノール（７．９ｍｇ）、製造例７で得られた５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド（１１ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に酢酸（２μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、５０℃にて５分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））することにより、表題化合物（２．７１ｍｇ）を得た。
　実施例５３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－５－シクロブチル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）４－クロロ－５－シクロブチル－２－メトキシアニリン
　製造例２（工程２）で得られた４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシアニリン（７９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１２．５ｍｇ）、ＳＰｈｏｓ（２２．９ｍｇ）、シクロブチル亜鉛ブロミド（０．５ＭＴＨＦ溶液、１ｍＬ）を加え、６５℃にて終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を
飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５１．２ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノール
　上記工程１で得られた４－クロロ－５－シクロブチル－２－メトキシアニリン（５１．２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、４８０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、３時間２０分撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（０．４８ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４０．２ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－クロロ－５－シクロブチル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　上記工程２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノール（１０ｍｇ）、製造例７で得られた５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド（１２．６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に酢酸（２μＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、５０℃にて５分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（１９．５５ｍｇ）を得た。
　実施例５４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、実施例５０（工程２）で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（２５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２８ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３０．２６ｍｇ）を得た。
　実施例５５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、実施例５１（工程５）で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２２ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２１．２ｍｇ）を得た。
　実施例５６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）１－メトキシ－２－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン
　４－（ブロモメチル）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８０ｍｇ）、のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液にメチル　２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（４１１μＬ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた後、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２４２ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン
　上記工程１で得られた１－メトキシ－２－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン（１３０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、鉄粉（１５４ｍｇ）、酢酸（０．６ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間３０分攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
　（工程３）４－クロロ－２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン
　上記工程２で得られた２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＮＣＳ（４３ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。放冷後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４１．４ｍｇ）を得た。
　（工程４）２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノール
　上記工程３で得られた４－クロロ－２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（４１ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、３４０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（０．３４ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（３５．２ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程４で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２１ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２５．７ｍｇ）を得た。
　実施例５７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）２－アミノ－５－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）ビニル）フェノール
　製造例２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－ヨードフェノール（５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に４，４，６－トリメチル－２－（１－（トリフルオロメチル）ビニル）－１，３，２－ジオキサボリナン（９１．５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８６μＬ）を加え、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程１で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）ビニル）フェノール（４．０ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５．３ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（０．９８ｍｇ）を得た。
　実施例５８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）４－クロロ－２－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）アニリン
　２－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）アニリン（２０９ｍｇ）の酢酸（３００μＬ）溶液にＮＣＳ（１２４ｍｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５１．８ｍｇ）、および２－クロロ－６－フルオロ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）アニリン（１９１ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アセタミド
　上記工程１で得られた４－クロロ－２－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）アニリン（５１．８ｍｇ）に無水酢酸（０．５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３６．３ｍｇ）を加え、６０℃にて８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４５．８ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アセタミド
　上記工程２で得られたＮ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アセタミド（４４．８ｍｇ）にＤＭＦ（３００μＬ）、酢酸カリウム（２９．４ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１１０℃、２４時間反応させた。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、水にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。また、原料（２０ｍｇ）を回収した。回収した原料は、再度、同工程をおこなうことにより、表題化合物（４．４ｍｇ）を得た。
　（工程４）２－アミノ－５－クロロ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノール
　上記工程３で得られたＮ－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アセタミド（９．５ｍｇ）にエタノール（１ｍＬ）、６Ｍ塩酸（５００μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１００℃、５時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３００μＬ）
を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（６．９ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８．５ｍｇ）を用い、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程４で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノール（６．９ｍｇ）を用いた以外は、実施例４１（工程５）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１２．７ｍｇ）を得た。
　実施例５９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）１－メトキシ－２－ニトロ－４－（１－（トリフルオロメチル）ビニル）ベンゼン
　４－ブロモ－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に４，４，６－トリメチル－２－（１－（トリフルオロメチル）ビニル）－１，３，２－ジオキサボリナン（６７４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９９ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７２ｍＬ）を加え、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２３５．６ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）アニリン
　上記工程１で得られた１－メトキシ－２－ニトロ－４－（１－（トリフルオロメチル）ビニル）ベンゼン（８０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）に、窒素気流下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２１ｍｇ）を加え、水素に置換し、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、クロロホルム、及びメタノールにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（７７．６ｍｇ）を得た。
　（工程３）４－クロロ－２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）アニリン
　上記工程２で得られた２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）アニリン（７７．６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＮＣＳ（４７ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を６０℃に昇温し、２時間撹拌した。放冷後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４７．５ｍｇ）を得た。
　（工程４）２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）フェノール
　上記工程３で得られた４－クロロ－２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）アニリン（４７ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、３７０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（０．３７ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４２．３ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程４で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）フェノール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２８．２ｍｇ）を得た。
　実施例６０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、実施例４８（工程２）で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール（１２ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
　実施例６１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－５－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）２－アミノ－５－クロロ－４－エチルフェノール
　２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの代わりに、５－エチル－２－メトキシアニリン（４００ｍｇ）を用いた以外は、実施例５６（工程３、４）と同様の方法を用いることにより表題化合物（３８．６ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－５－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程１で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－エチルフェノール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２８ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３２．４ｍｇ）を得た。
　実施例６２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）トリメチルシラン
　４－ブロモ－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（３００ｍｇ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（３ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５．５ｍｇ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（３４．７ｍｇ）、ヘキサメチルジシラン（２２７ｍｇ）、フッ化カリウム（３７５ｍｇ）、水（４６ｕＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１００℃、２時間反応させた。水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２０９．８ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－５－クロロ－４－トリメチルシリルフェノール
　１－メトキシ－２－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンの代わりに、上記工程１で得られた（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）トリメチルシラン（１１０ｍｇ）を用いた以外は、実施例５６（工程２ー４）と同様の方法を用いることにより表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程２で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－トリメチルシリルフェノール（１０．７ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１５．７ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
　実施例６３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）フェノール
　４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６７９μＬ）を用いた以外は、実施例５１（工程１－５）と同様の方法を用いることにより、表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程１で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）フェノール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０．２ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２４．７ｍｇ）を得た。
　実施例６４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－プロピルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）１－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロ－２－（（Ｅ）－プロプ－１－エニル）ベンゼン
　製造例２（工程１）で得られた１－クロロ－２－ヨード－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン（１００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（（Ｅ）－プロプ－１－エニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２２μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５．３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３１９μＬ）を加え、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（５２．６ｍｇ）を得た。
　（工程２）４－クロロ－２－メトキシ－５－プロピルアニリン
　上記工程１で得られた１－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロ－２－（（Ｅ）－プロプ－１－エニル）ベンゼン（５２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）を窒素気流下、５ｗｔ％白金－活性炭（１１ｍｇ）を加えた。反応系を水素に置換し、室温にて４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、クロロホルム－メタノール混合溶媒にて洗浄した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（４６．８ｍｇ）を得た。
　（工程３）２－アミノ－５－クロロ－４－プロピルフェノール
　上記工程２で得られた４－クロロ－２－メトキシ－５－プロピルアニリン（４６．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、４７０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、５時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（０．４７ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１９．８ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－プロピルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程３で得られた２－アミノ－５－クロロ－４－プロピルフェノール（１９ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３２ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３５．４ｍｇ）を得た。
　実施例６５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（４－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、製造例３で得られた２－アミノ－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（１０ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
　実施例６６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（７ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。
　実施例６７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（４－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、製造例３で得られた２－アミノ－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（２０９ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２２１ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（４－シアノ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（４－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（２５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加え、１１０℃にて終夜撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）を追加し、さらに１１０℃にて５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３５．４ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（（（４－シアノ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５．４ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．１５ｍｇ）を得た。
　実施例６８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシフェニル）アセタミド
　５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシアニリン（３．６０ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）に無水酢酸（２．００ｍＬ）を加えた。反応液を減圧下濃縮し、ＩＰＥを加えた。析出している固体を集め表題化合物（３．９６ｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヨード－２－メトキシフェニル）アセタミド
　上記工程１で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシフェニル）アセタミド（９４２ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にヨウ素（６５０ｍｇ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２００ｍｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（２００ｍｇ）を追加し、室温にて３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸銀（２５０ｍｇ）を加え、１０分撹拌した後、再度、トリフルオロ酢酸銀（２５０ｍｇ）を加え１時間３０分撹拌した。ヨウ素（２３０ｍｇ）を追加し、３０分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸銀（２５０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、セライトにて不溶物を濾去した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１５５ｍｇ）及びＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヨード－２－メトキシフェニル）アセタミド（７６ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－４－メチルフェニル）アセタミド
　上記工程２で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヨード－２－メトキシフェニル）アセタミド（７０ｍｇ）、メチルホウ酸（３６．２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６．５ｍｇ）、０．５Ｍリン酸三カリウム水溶液（２．０ｍＬ）の１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液を、１１０℃にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
　（工程４）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－４－メチルアニリン
　上記工程３で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－４－メチルフェニル）アセタミド（１３ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃、３時間反応させた。さらに１１０℃にて１時間反応させた後、５Ｍ塩酸を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（８ｍｇ）を得た。
　（工程５）２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール
　上記工程４で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－４－メチルアニリン（８ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．５ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、アンモニア水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（７．３ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程５で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール（７．３ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１５ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
　実施例６９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－ビニルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－ビニルフェニル）アセタミド
　製造例３（工程１）で得られた２－アセタミド－５－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル　アセテート（３００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２８１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１７ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９１４μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０℃、２４時間反応させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１８３ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ビニルフェノール
　上記工程１で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－ビニルフェニル）アセタミド（２５ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０℃、２時間反応させた。反応液に５Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－ビニルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程２で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ビニルフェノール（７ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１４ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．３ｍｇ）を得た。
　実施例７０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アセタミド
　実施例６９（工程１）で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－ビニルフェニル）アセタミド（４０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、窒素気流下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、６ｍｇ）を加え、水素に置換し、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－エチルフェノール
　上記工程１で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アセタミド（３４ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０℃、２時間反応させた。反応液に５Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程２で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－エチルフェノール（２６ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５１ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
　実施例７１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）５－メトキシ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
　四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液、５０ｍＬ）を、ドライアイス－アセトン浴にて、－４５℃以下で、ジメチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、５０ｍＬ）を加えた後、５－メトキシ－１－インダノン（３．２５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を５分かけて加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、４時間撹拌した。反応液を、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
　（工程２）１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール
　上記工程１で得られた５－メトキシ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５３０ｍｇ）をドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２０ｍＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、７時間撹拌した。反応液を、氷水に注ぎ込み、濃アンモニア水を加えた。クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（４８７ｍｇ）を得た。
　（工程３）１，１－ジメチル－６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール
　上記工程２で得られた１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール（４８７ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、硝酸ナトリウム（２２５ｍｇ）を加え、室温にて、終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、濃アンモニア水を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
　（工程４）６－アミノ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール
　上記工程３で得られた１，１－ジメチル－６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール（１２１ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素気流下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、１２０ｍｇ）を加え、水素に置換し、室温にて３時間撹拌した。反応液を濾過し、メタノールにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（９９．７ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程４で得られた６－アミノ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール（２０ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３５ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３１．８ｍｇ）を得た。
　実施例７２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、実施例７１（工程４）で得られた６－アミノ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール（３３ｍｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
　実施例７３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロ－６－ニトロフェノール
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（１．０１ｇ）のメタノール（４ｍＬ）にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．６４ｇ）を加え、終夜、加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、発煙硝酸（４００μＬ）を加えた。ＮＭＲにて、原料の消失を確認し、クロロホルム、水を加えた。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４６４ｍｇ）を得た。
　（工程２）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン
　上記工程１で得られた４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロ－６－ニトロフェノール（３５０ｍｇ）のアセトン（４ｍＬ）に炭酸カリウム（６００ｍｇ）、ジメチル硫酸（２３０μＬ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
　（工程３）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－２－メトキシアニリン
　上記工程２で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２００ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）に、窒素気流下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、８５ｍｇ）を加え、水素に置換し、室温にて１時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
　（工程４）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシアニリン
　上記工程３で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－２－メトキシアニリン（１５５ｍｇ）の酢酸（４ｍＬ）溶液にＮＣＳ（１３０ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
　（工程５）６－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－２－フルオロフェノール
　上記工程４で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシアニリン（１０．７ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１３０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加えた後、濃アンモニア水（０．１３ｍＬ）を加えた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程５で得られた６－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－２－フルオロフェノール（１０ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１４．５ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。
　実施例７４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヨード－２－メトキシフェニル）アセタミドの代わりに、実施例６８（工程２）で得られたＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヨード－２－メトキシフェニル）アセタミド（７６ｍｇ）を用い、実施例６８（工程３－６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
　実施例７５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（２－ヒドロキシ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、２－アミノ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（２２．６ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２３．３ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
　実施例７６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、製造例４で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール（６０ｍｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１９．８２ｍｇ）を得た。
　実施例７７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）－２－ビニルイミダゾール－４－カルボン酸エチル
　２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（１０７ｍｇ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、２－プロパノール（０．０４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１２３ｇ）の混合物にＤＩＡＤ（０．０８６ｍＬ）を加えた。室温にて５０分間撹拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０－７０：３０）することにより、２－ブロモ－３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）イミダゾール－４－カルボン酸エチル（８９ｍｇ）を得た。
　（工程２）３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）－２－ビニルイミダゾール－４－カルボン酸エチル
　上記工程１で得られた２－ブロモ－３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４１３ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．１８５ｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（０．０５１ｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）の混合物を９０℃にて７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、２０％食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０－７０：３０）することにより、表題化合物（２５２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
　（工程３）１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
　上記工程２で得られた３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）－２－ビニルイミダゾール－４－カルボン酸エチル（２５２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．０ｍＬ）、及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて４０分間撹拌した後、５Ｍ塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、２０％食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２２４ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ）を加えた。室温にて、１時間攪拌し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３５９ｍｇ）を得た。
　（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－ホルミル－３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）イミダゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メチル－２－ビニルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５９ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４．２ｍＬ）、水（０．８５ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１９１μＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６８７ｍｇ）を加え、次に四酸化オスミウム水溶液（０．１５Ｍ、１３０μＬ）を加えた。室温にて１３時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、製造例４で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール（２０ｍｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－ホルミル－３－イソプロピル－５－（トリフルオロメチル）イミダゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
　実施例７８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－エチル－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例１１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ホルミル－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ）を用い、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、製造例４で得られた２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール（２０ｍｇ）を用いた以外は、実施例４１（工程５，６）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
　実施例７９　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）フラン－２－カルボキサミド
　５－ホルミル－２－フランカルボン酸の代わりに、上記工程２で得られた５－アセチル－２－フランカルボン酸（２００ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
　実施例８０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）メチル　２－（１－エトキシビニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　実施例１８（工程１）で得られたメチル　２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（７６７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置にて１２５℃、１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
　（工程２）メチル　２－アセチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたメチル　２－（１－エトキシビニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２１１ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）に２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３時間、撹拌した。反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８００μＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程２で得られたメチル　２－アセチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１１３ｍｇ）、２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（１２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７１μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程３で得られたメチル　２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１０９ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧下留去した。得られた残渣に、製造例８で得られた１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン塩酸塩（５８ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５２μＬ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ）を加え８０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（７９ｍｇ）を得た。
　実施例８１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）エチル　２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　エチル　４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（４．６２ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）混合溶媒にＮＢＳ（５．６０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４．３３ｇ）を得た。
　（工程２）エチル　２－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　上記工程１で得られたエチル　２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（４６６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メタノール（１３０μＬ）、トリフェニルホスフィン（６５０ｍｇ）、及びＤＩＡＤ（５００μＬ）を加え、室温にて１時間３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：クロロホルム）することにより、表題化合物（５７６ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られたエチル　２－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５５６ｍｇ）のエタノール（７ｍＬ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、室温にて、３０分撹拌した。反応液に１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（５００μＬ）、ＨｏＢｔ水和物（４１３ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。次にトリエチルアミン（１．０ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（７７６ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液に水と、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（４５９ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（１－エトキシビニル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（２００μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置にて１２５℃、５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（８１ｍｇ）を得た。
　（工程５）２－アセチル－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（１－エトキシビニル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に５Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、減圧下留去した。得られた残渣を逆相分取クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ　ＯＤＳ　５０ｇ）（水：メタノール）することにより、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
　（工程６）２－アセチル－Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程５で得られた２－アセチル－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３４ｍｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（１８０μＬ）を加えた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（２４．５ｍｇ）を得た。
　（工程７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程６で得られた２－アセチル－Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２４．５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（２２．６ｍｇ）を得た。
　実施例８２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）２－アセチル－Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　実施例８０（工程２）で得られたメチル　２－アセチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２５２ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に５Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、製造例８で得られた１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン塩酸塩（３６１ｍｇ）、ＤＭＦ（６．２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４４μＬ）、ＨＡＴＵ（８４４ｍｇ）を加え５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（３３５ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（１－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、実施例７３（工程５）で得られた６－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－２－フルオロフェノール（３９ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、上記工程１で得られた２－アセチル－Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４３．７ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４１．７ｍｇ）を得た。
　実施例８３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ニトロピリジン－３－オール
　濃硫酸（２．５ｍＬ）を氷浴にて冷却し、６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－オール（２５０ｍｇ）、発煙硝酸（０．２５ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、水で希釈し５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥することにより、表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
　（工程２）２－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－オール
　上記工程１で得られた６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ニトロピリジン－３－オール（２５５ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）に、窒素気流下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２５ｍｇ）を加え、水素に置換し、５０℃にて終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
　（工程３）（２－アセタミド－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ピリジル）　アセテート
　上記工程２で得られた２－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－オール（２０３ｍｇ）に無水酢酸（１ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ）を加え、６０℃にて１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
　（工程４）（２－アセタミド－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ピリジル）　アセテート
　上記工程３で得られた（２－アセタミド－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ピリジル）
　アセテート（７５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮＣＳ（４２ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
　（工程５）２－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロピリジン－３－オール
　上記工程４で得られた（２－アセタミド－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ピリジル）　アセテート（４２ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１１０℃、９０分間反応させた。反応液に塩酸、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２５．５ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程５で得られた２－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロピリジン－３－オール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２８．３ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２１．２ｍｇ）を得た。
　実施例８４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－クロロ－３－ヒドロキシ－６－（トリメチルシリル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）（５－メトキシ－６－ニトロ－２－ピリジル）トリメチルシラン
　６－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（４００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（４６ｍｇ）、フッ化カリウム（４９９ｍｇ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（１０ｍＬ）の溶液を室温にて５分間撹拌した後、ヘキサメチルジシラン（０．４２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１００℃、２時間、反応させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
　（工程２）３－メトキシ－６－トリメチルシリルピリジン－２－アミン
　上記工程１で得られた（５－メトキシ－６－ニトロ－２－ピリジル）トリメチルシラン（１３４ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、鉄粉（１６５ｍｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて、洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。
　（工程３）５－クロロ－３－メトキシ－６－トリメチルシリルピリジン－２－アミン
　上記工程２で得られた３－メトキシ－６－トリメチルシリルピリジン－２－アミン（１３１ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にＮＣＳ（８７ｍｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（８２．１ｍｇ）を得た。
　（工程４）２－アミノ－５－クロロ－６－トリメチルシリルピリジン－３－オール
　上記工程３で得られた５－クロロ－３－メトキシ－６－トリメチルシリルピリジン－２－アミン（８２ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、７１０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴を外し、室温まで昇温し、８時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水（０．７１ｍＬ）を加えた。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（７２．４ｍｇ）を得た。
　（工程５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－クロロ－３－ヒドロキシ－６－（トリメチルシリル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、上記工程５で得られた２－アミノ－５－クロロ－６－トリメチルシリルピリジン－３－オール（１５ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例９で得られたＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２１．８ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（０．４４ｍｇ）を得た。
　実施例８５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－クロロ－３－ヒドロキシ－６－（トリメチルシリル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、実施例８４（工程４）２－アミノ－５－クロロ－６－トリメチルシリルピリジン－３－オール（３０ｍｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル
　３－（２－ホルミル－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（４４．６ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
　実施例８６　（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
　実施例９（工程４）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５６．１ｍｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）に４Ｍ塩酸（１，４－ジオキサン溶液、２．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間、撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に、ｔｒａｎｓ－４－ジメチルアミノクロトン酸
　塩酸塩（２４ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））精製することにより、表題化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
　実施例８７　（Ｅ）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド
　１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジンの代わりに、１－Ｂｏｃ－３－（メチルアミノ）アゼチジン（５６ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程１－２）、実施例８６と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（５．５５ｍｇ）を得た。
　実施例８８　（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、実施例２１（工程２）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ホルミル－３－メチルフラン－２－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２）、実施例８６と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（８．３６ｍｇ）を得た。
　実施例８９　（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）－３－メチルイミダゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　メチル　２－ホルミルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、実施例１８（工程３）で得られたメチル　２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（７０ｍｇ）を用いた以外は、実施例９（工程３－４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（９４．４ｍｇ）を得た。
　（工程２）（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）チアゾール－２－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシアニリノ）メチル）－３－メチルイミダゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４４．
６ｍｇ）を用いた以外は、実施例８６と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２６．６ｍｇ）を得た。
　実施例９０　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）（２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
　製造例５で得られた２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（５２６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２４０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４１２ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７４３ｍｇ）を得た。
　（工程２）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－２－エチニルフェノール
　上記工程１で得られた（２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４６３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（３００μＬ）を加え、８５℃にて２時間撹拌した。トリメチルシリルアセチレン（３００μＬ）を追加し、８５℃にて、終夜撹拌した。反応液を、減圧下濃縮し、炭酸カリウム（１．０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
　（工程３）メチル　２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　実施例１８（工程１）で得られたメチル　２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１０６ｍｇ）、上記工程２で得られた４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－２－エチニルフェノール（１０１ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
　（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られたメメチル　２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１０６ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（１００μＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール）することにより、表題化合物（２５．４ｍｇ）を得た。
　（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５．４ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、窒素気流下、５％ロジウムー活性炭（６０ｍｇ）を加え、水素に置換し、室温にて終夜撹拌した。反応液を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
　（工程６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（４０μＬ）を加えた。反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））精製することにより、表題化合物（２．６７ｍｇ）を得た。
　実施例９１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）１－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン
　製造例１で得られた２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノール（５７０ｍｇ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７５０ｍｇ）、テトラブチルアンモニウム　ヨージド（８０ｍｇ）、４－メトキシベンジル　クロリド（３６０μＬ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液に、水、ヘキサンを加え、有機層を１０％リン酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（９１９ｍｇ）を得た。
　（工程２）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド
　上記工程１で得られた１－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（３１９ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、１．２０ｍＬ）を加え、１時間３０分撹拌した。反応液に、ＤＭＦ（２００μＬ）を加え、０℃まで昇温し、１時間３０分撹拌した。反応液に、水、ヘキサンを加え、有機層を１０％リン酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２１８ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　製造例１０（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２８０μＬ）を加えた。ドライアイス－アセトン浴にて冷却し、ブチルリチウム（１．５５Ｍヘキサン溶液、１．２７ｍＬ）を加え、ドライアイス－アセトン浴中、３時間撹拌した。上記工程２で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（２１８ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に、水を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルにて抽出し、１０％リン酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（３０μＬ）を加えた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１３．２ｍｇ）を得た。
　実施例９２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　実施例９１（工程３）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ）にトリエチルシラン（０．３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加え、８０分間撹拌した後、反応液にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、６０℃にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（１２０μＬ）を加えた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１８．９ｍｇ）を得た。
　実施例９３　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロフェノール
　塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１．０ｇ）に２－ブロモ－５－フルオロフェノール（２．０ｍＬ）、２－クロロ－２－メチルプロパン（２．０ｍＬ）を加え、室温にて、１時間３０分撹拌した。氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３．８４ｇ）を得た。
　（工程２）２－（２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
　上記工程１で得られた２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロフェノール（２．８５ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．０ｍＬ）、ピリジニウム　ｐ－トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え、６０℃にて、終夜撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（２．９３ｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　１－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼンの代わりに、上記工程２で得られた２－（２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９００ｍｇ）を用いた以外は、実施例９１（工程２、３）と同様の方法を用いることにより表題化合物（３３６ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（５０μＬ）を加えた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（１２．３８ｍｇ）を得た。
　実施例９４　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　実施例９３（工程３）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１９．２ｍｇ）にトリエチルシラン（０．３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）、クロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、６０℃にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（３３μＬ）を加えた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：エタノール）することにより、表題化合物（９．６４ｍｇ）を得た。
　実施例９５　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（２８６ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（４１２ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．００ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水、１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（７２５ｍｇ）を得た。
　（工程２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ）を用いた以外は、実施例９１（工程３、４）と同様の方法を用いることにより表題化合物（１７．３ｍｇ）を得た。
　実施例９６　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート
　４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の代わりに、３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ）を用いた以外は、実施例９５（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
　（工程２）（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）メタノール
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ）、実施例９１（工程２）で得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。酢酸（５０μＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３６．７ｍｇ）を得た。
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６．９ｍｇ）、上記工程２で得られた（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）メタノール（３６．７ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２８．８ｍｇ）、ＤＩＡＤ（２４μＬ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）、ＤＩＡＤ（２４μＬ）を追加し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５．６ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）、１Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（４５μＬ）を加えた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：メタノール）することにより、表題化合物（８．６６ｍｇ）を得た。
　実施例９７　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の代わりに、３－メチルイミダゾール－４－カルボン酸（３８０ｍｇ）を用いた以外は、実施例９５（工程１）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（６０４ｍｇ）を得た。
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ）を用いた以外は、実施例９１（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ）を用いた以外は、実施例９２と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（１６．１７ｍｇ）を得た。
　実施例９８　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、実施例９７（工程２）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いた以外は、実施例９１（工程４）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（４４．５ｍｇ）を得た。
　参考例１　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－５－クロロ－４－シクロブチルフェノールの代わりに、製造例５（工程１）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－メトキシアニリン（５０ｍｇ）を用い、５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの代わりに、製造例７で得られた５－ホルミル－Ｎ－（１－プロプ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド（３７ｍｇ）を用いた以外は、実施例５３（工程３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（２６．６３ｍｇ）を得た。
　参考例２　Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　（工程１）３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロアニリン
　３－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン（１００ｍｇ）の２－プロパノール（１ｍＬ）にＮＣＳ（８９ｍｇ）を加え、室温にて20分間撹拌した。反応液に水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル）することにより、表題化合物（３２．７ｍｇ）を得た。
　（工程2）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）フラン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロフェノールの代わりに、上記工程１で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロアニリン（３２．７ｍｇ）を用いた以外は、実施例１（工程２、３）と同様の方法をおこなうことにより、表題化合物（７５．７ｍｇ）を得た。
　以下、実施例１－９８、参考例１、２の化合物の一覧を下記に示す。
　表中Ａｂｓは、絶対配置であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
　試験例１　ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体への化合物結合試験
　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質は、ＧｅｎＰｅｐｔ　ＩＤ　ＮＰ＿００４９７６で示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列をＧｅｎｅＡｒｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて大腸菌に最適化配列として合成し、Ｎ末端にＨｉｓタグ及びＴＥＶプロテアーゼ認識配列（ＥＮＬＹＦＱＧ）を融合して大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）を用いて発現させた。発現したＨｉｓタグ融合Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）はＮｉカラムで精製後、Ｎ末端にＨｉｓタグを融合したＴＥＶプロテアーゼでタグを切断し、再度Ｎｉカラムに通してフロースルーを回収し、さらに陰イオン交換クロマトグラフィーで精製し、取得した。ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体であるＧ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質は、ＧｅｎＰｅｐｔ　ＩＤ　ＮＰ＿００４９７６で示されるアミノ酸配列の１２番目のグリシンをシステインに変異させた以外は、Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質と同様の方法で取得した。
　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質とＧ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質を混合して緩衝液（１×ＴＢＳ、０．１ｍＭ　ＴＣＥＰ）で希釈し、それぞれが１μＭとなるようにタンパク質溶液を調製した。被験化合物は、１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、さらにＤＭＳＯで１０倍に希釈して１ｍＭ溶液とした。その後、ＤＭＳＯで５倍に希釈して２００μＭ溶液とした。２００μＭ溶液はさらに５倍希釈して４０μＭ溶液とした。最終化合物濃度が２μＭとなるように、１μＭのタンパク質溶液１９μＬに４０μＭの試験化合物１μＬを添加した。２５℃のインキュベーター内で２時間保管し、０．２％のギ酸を含む１×ＴＢＳ溶液８０μＬを添加して反応を停止させてからＬＣ－ＭＳ測定を行った。
　ＬＣ－ＭＳ測定はウォーターズ社製のＸｅｖｏ　Ｇ２－Ｓ　Ｑ－Ｔｏｆを使用し、脱塩カラムを用いて逆相クロマトグラムをおこない、エレクトロスプレーで正イオンのマススペクトルを取得した。マススペクトルはＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて多価イオンのスペクトルをＭａｘＥｎｔ法にて分子量に一括変換した後に、タンパク質の分子量に相当するシグナル強度とタンパク質に化合物が結合した分子量に相当するシグナル強度の比から化合物結合率を取得した。
　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）とＧ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）への化合物結合率を同時に取得することで、Ｇ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）への選択性の情報も同時に取得した。
　下記の表に被験化合物の最終化合物濃度が２μＭの場合のＧ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）に対する結合率を示した。なお、Ｇ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）に対する結合率は、８０％以上の場合を「Ａ」、６０％以上８０％未満の場合を「Ｂ」、４０％以上６０％未満の場合を「Ｃ」、２０％以上４０％未満の場合を「Ｄ」、２０％未満の場合を「Ｅ」と表記した。なお、Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）に対する結合率は、すべて０％であり、実施例化合物は野生型ＫＲＡＳ（Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９））に比べ、Ｇ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）に対する高い選択性を示した。
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
　試験例２　ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体のヌクレオチド（ＧＤＰ－ＧＴＰ）交換反応に対する化合物の阻害作用の評価
　ＳＯＳ１タンパク質は、ＧｅｎＰｅｐｔ　ＩＤ　ＮＰ＿００５６２４で示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列をＧｅｎｅＡｒｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて大腸菌に最適化配列として合成し、Ｎ末端にＨｉｓタグ及びＴＥＶプロテアーゼ認識配列（ＥＮＬＹＦＱＧ）を融合して大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）を用いて発現させた。発現したＨｉｓタグ融合Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）はＮｉカラムで精製後、Ｎ末端にＨｉｓタグを融合したＴＥＶプロテアーゼでタグを切断し、再度Ｎｉカラムに通してフロースルーを回収し、取得した。
　Ｇ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質及びＳＯＳ１タンパク質を用いて、ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体に結合したＢＯＤＩＰＹ（登録商標）　ＦＬ　ＧＤＰのＧｐｐＮＨｐへの交換反応に対する化合物の阻害作用を蛍光測定により検討した。
　ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）　ＦＬ　ＧＤＰの結合したＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体の調製においては、まず、５０μＭのＧ１２Ｃ　Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（１－１６９）タンパク質と１ｍＭのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）　ＦＬ　ＧＤＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇ２２３６０）を２．５ｍＭのＥＤＴＡ存在下で緩衝液（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＤＴＴ）中で、氷中にて１時間インキュベートした。その後、終濃度で１０ｍＭのＭｇＣｌ２を添加し、３０分間室温でインキュベートした後、タンパク質をＮＡＰ－５カラムに通して、遊離ヌクレオチドを除去し、化合物評価に用いた。
　ヌクレオチド交換反応に対する化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をＤＭＳＯで段階希釈した。次に、反応用緩衝液（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％　Ｔｗｅｅｎ２０）中に段階希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）とＢＯＤＩＰＹ（登録商標）　ＦＬ　ＧＤＰを結合させたＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体（２５ｎＭ）を加えて２５℃にて４時間プレインキュベーションした。その後、Ｓｏｎ　ｏｆ　Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ　Ｈｏｍｏｌｏｇ　１（ＳＯＳ１、アミノ酸領域５６４－１０４９）とＧｐｐＮＨｐ（ＧＭＰＰＮＰ、Ｊｅｎａ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　ＧｍｂＨ、ＮＵ－４０１－５０）を終濃度それぞれ１００ｎＭ、１μＭとなるように添加し、３０分間反応させた。反応開始直後と３０分後のＢＯＤＩＰＹ（登録商標）　ＦＬの蛍光強度（励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ）の変化を標準化した後、ＤＭＳＯのみのシグナル値を０％阻害、ＧｐｐＮＨｐ無添加でのシグナル値を１００％阻害とし、５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）として算出した。
　以下、被験化合物の阻害作用ＩＣ５０（ｎＭ）の値を、下記の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
　試験例３　ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８）に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異ヒト肺がん細胞株であるＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ－５８０７）を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（富士フイルム和光純薬社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに５００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃にて１日培養した。本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃にてさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ２．０（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに準じて行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた。
　結果を以下の表に示した。
　増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
　Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
　Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　この試験結果から、本発明化合物は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８において優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160

Claims (16)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、又は置換基を有していても良いスルファニル基を示し；
    Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、又はＣ２－Ｃ６アルキニル基を示し；
    Ｒ２の少なくとも１個は、Ｌ１のパラ位に存在し、
    ｍは、１又は２を示し；
    ｍが２の場合、Ｒ２は同一でも異なっていても良く；
    　Ｒ１と、前記Ｌ１のパラ位に存在するＲ２とは、隣接する
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     と共に、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     を形成しても良く；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く；
    ｚは、１～３の整数を示し；
    Ｘは、窒素原子、ＣＨ、又はＣＲ２を示し；
    Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）
    ２－を示し；
    Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシル基を示し；
    環Ａは、置換基Ｒ６を有していても良い５若しくは６員の不飽和複素環、又は置換基Ｒ６を有していても良いベンゼン環を示し；
    Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基及び置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基からなる群より選択される少なくとも一種を示し、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く；
    Ｒ６が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示し、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く；
    Ｒ６が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基を示し、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く；
    Ｌ２は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     は、少なくとも１つの窒素原子を有する４～８員の飽和複素環を示し；
    Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基Ｒ８を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し、同一炭素原子上に２個のＲ４が存在する場合、当該２個のＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に３～８員の飽和炭化水素環を形成しても良く；
    Ｒ８は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）アミノ基を示し；
    ｎは、０～３の整数を示し；
    ｎが２、又は３の場合、Ｒ４は同一でも異なっていても良く；
    Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－を示し；
    Ｒ５は、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基を示す。）
    で表されるフェノール化合物又はその塩。
  2. 　一般式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
    Ｒ１が、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基である場合、当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該置換基が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
    Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
    Ｒ１と、Ｌ１のパラ位に存在するＲ２とは、隣接する
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     と共に、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     を形成しても良く、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     は、置換基としてハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していても良く、
    ｍは、１又は２であり、
    ｚは、１～３の整数であり、
    Ｘは、窒素原子、又はＣＨである、請求項１記載のフェノール化合物又はその塩。
  3. 　一般式（Ｉ）中、
    Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２―、又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｃ（Ｒａ）２－であり、
    Ｒａは、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、又はヒドロキシル基である、請求項１又は２記載のフェノール化合物又はその塩。
  4. 　一般式（Ｉ）中、
    環Ａは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     は、単結合、又は二重結合であり、
    Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ４は炭素原子、又は窒素原子であり、
    　Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
    Ａ５は、Ｃ－Ｒｂ５、又はＮ－Ｒｂ５であり、Ａ５の少なくとも１つはＮ－Ｒｂ５であり、
    Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いアルケニル基、置換基Ｒ７３を有していても良いアルキニル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、
    Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７２を有していても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基Ｒ７３を有していても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基である場合、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素
    環基であり、当該置換基Ｒ７１、Ｒ７２、又はＲ７３が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
    Ｒｂ１、Ｒｂ２、又はＲｂ３が、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換基Ｒ７５を有していても良いＣ４－Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基Ｒ７６を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基Ｒ７７を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基Ｒ７８を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基である場合、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い４～１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していても良い５～１０員の不飽和複素環基であり、当該置換基Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、又はＲ７８が複数存在する場合、これらは同一でも異なっていても良く、
    Ｒｂ５は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒｃは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１～３のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩。
  5. 　一般式（Ｉ）中、
    Ｌ２は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     は、アゼチジン、又はピロリジンであり、
    Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１～４のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩。
  6. 　一般式（Ｉ）中、
    Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～５のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩。
  7. 　一般式（Ｉ）中、
    Ｒ５は、ビニル基、ジメチルアミノ－１－プロペニル基、又は１－プロピニル基である、請求項１～６のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩。
  8. 　一般式（Ｉ）中、
    環Ａは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     である、請求項１～７のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩
    ［式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     は、単結合、又は二重結合であり、
    Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ４は炭素原子、又は窒素原子である
    （Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
    Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基Ｒ７４を有していても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ７シクロアルケニル基、置換基Ｒ７７を有していても良い１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
    Ｒ７１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していても良い１個の窒素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
    Ｒ７４は、ヒドロキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ７７は、置換基としてハロゲン原子若しくは６－Ｃ１０芳香族炭化水素基を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、１個の窒素原子若しくは酸素原子を有する単環式の４～７員の飽和複素環基、又は１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基であり、
    Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である）］。
  9. 　一般式（Ｉ）中、
    Ｒ５は、ビニル基、又はジメチルアミノ－１－プロペニル基である、請求項１～８のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩。
  10. 　一般式（Ｉ）中、
    環Ａは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     である、請求項１～９のいずれか１項記載のフェノール化合物又はその塩
    ［式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     は、単結合、又は二重結合であり、
    Ａ１はＣ－Ｒｂ１、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ２はＣ－Ｒｂ２、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ２、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ３はＣ－Ｒｂ３、窒素原子、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子、又は硫黄原子であり、
    Ａ４は炭素原子、又は窒素原子である
    （Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは窒素原子、Ｎ－Ｒｂ１、Ｎ－Ｒｂ２、Ｎ－Ｒｂ３、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種であり、
    Ｒｂ１は、水素原子、置換基Ｒ７１を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
    Ｒ７１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、１個の窒素原子を有する単環式の５～８員の不飽和複素環基、又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基であり、
    Ｒｂ２は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。）]。
  11. 　次の（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物、又は（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物の塩。
    （１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボキサミド、
    （２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－５－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－エチルフラン－２－カルボキサミド、
    （３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド、
    （５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－４－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミド、
    （７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブ
    チル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （８）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （９）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１０）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ベンジル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１４）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－ブチル－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１５）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （１６）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－１－シクロペンチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１７）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－４－メチル－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１８）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （１９）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （２０）（Ｅ）－２－（（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブテ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （２１）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （２２）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    （２３）Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含むＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異阻害剤。
  13. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  14. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
  15. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤を有効成分とする抗腫瘍剤。
  16. 　１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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