TWI714527B - 醯胺類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及醯胺類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為治療劑，特別是作為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防炎症和/或疼痛等疾病或病症的藥物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

醯胺類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一類新型醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為治療劑特別是作為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制劑的用途和在製備治療和/或預防炎症和/或疼痛等疾病或病症的藥物中的用途。
許多疾病和/或失調實質上是炎性的，與現有的治療炎性疾病有關的一個主要問題是缺乏功效和/或普遍存在的副作用。影響人們的炎性疾病包括哮喘、炎性腸病、類風濕性關節炎、骨關節炎、鼻炎、結膜炎和皮炎等。炎症也是疼痛的一種普遍原因，炎性疼痛可以由多種原因引起，如感染、外科手術或其他外傷。同時，包括惡性腫瘤和心血管疾病在內的一些疾病也有炎症的症狀。
前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)是一種最常見的前列腺素(PG)，屬強促炎性介質，可誘導發熱和疼痛，參 與機體多種生理及病理生理過程。它的化學合成由三個連續的酶促反應組成：(1)花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)的催化下從膜上的甘油磷脂中釋放出來；(2)AA在環氧合酶(cyclooxygenase，COX)的作用下生成PGG2和PGH2；(3)PGE2合成酶(prostaglandin E2 synthase，PGES)催化PGH2生成PGE2、PGF2、PGD2、前列環素和凝血惡烷A2。
環氧合酶(COX)存在兩種形式，一種在許多細胞和組織中組成型表達COX-1，一種在炎性反應期間藉由促炎性刺激例如細胞因子來誘導COX-2。目前已有多種COX-1和/或COX-2抑制劑藉由最終降低PGE2的形成來抑制炎症，如“NSAID”(非甾類抗炎藥)和“coxib”(選擇性COX-2抑制劑)。然而抑制靶點COX會減少花生四烯酸(AA)的所有的代謝物的形成，這些代謝物中包含對人體有益的成分，因此COX抑制劑可能會對人體造成不利的生物學作用。因此，開發對炎性疾病更為安全有效的新藥具有重大的臨床意義和市場價值。
直接靶向PGE2合成的酶系PGES是PGE2合成過程的末端限速酶，目前已知至少有3種PGES，即胞質型PGES(cPGES)或稱PGES-3、膜結合型PGES-1(mPGES-1)和膜結合型PGES-2(mPGES-2)。cPGES是GSH依賴性的組成型酶，屬管家基因在多種組織和細胞中廣泛表達的酶，不受炎症刺激因子的影響。mPGES-2是GSH非依賴性的組成型酶，主要表達於mPGES-1表達相對較低的組織，如腦、心臟、 腎、小腸等，不由組織炎症和損傷所誘導。mPGES-1屬於GSH依賴性的誘導型表達的酶，能被致炎因子誘導而大量表達，在多種疾病，如關節炎、炎症相關性發熱和疼痛、動脈粥樣硬化及癌症的病理生理過程中均發揮著重要作用。人mPGES-1基因位於染色體9q34.3，包括三個外顯子和兩個內含子，長約14.8kb，其cDNA編碼一條含152個胺基酸的多肽。不同種屬的mPGES-1蛋白一級結構具有80%以上的同源性。研究發現，在致炎因子(LPS,IL-1等)刺激下，多種培養細胞中的COX-2和mPGES-1表達明顯增加，同時伴有PGE2合成增加，同時，免疫組化實驗顯示，COX-2和mPGES-1都定位於微粒體膜上，提示mPGES-1主要與COX-2偶聯，在炎症因子引起的遲發型反應中共同介導PGE2的合成增加。然而，酶促動力學研究發現，COX-2和mPGES-1的誘導作用並不完全一致，某些情況下COX-2還可與mPGES-2偶聯，而mPGES-1有時也可與COX-1偶聯，而COX-2催化產生的PGH2除在mPGES-1作用下合成PGE2，還可合成其他類型的前列腺素，因此COX-2和mPGES-1表達的調節機制既有重疊又有區別。
目前處於臨床階段的mPGES-1抑制劑有韓國GNT(Neurotech)製藥的AAD-2004和Eli Lilly公司的LY-3023703。AAD-2004的適應症並不針對疼痛，而是治療阿茲海默症、帕金森氏症和運動神經元病的一種強效自旋捕獲分子和微粒體前列腺素E合酶-1抑制劑。LY-3023703用於治療骨關節炎疼痛，於2012年6月進入一期臨床階 段，目前為止，Eli Lilly公司有關mPGES-1項目只公開兩篇專利WO2012087771和WO2012161965。
儘管目前已公開了一系列的微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0004-199
 其中：環P選自5員雜芳基、5員雜環基；環Q選自芳基或雜芳基，較佳為苯基、吡啶基或嘧啶基；A、B或Y選自-CH-或N；R1選自烷基或環烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素或鹵烷基的取代基所取代； R2選自鹵素或鹵烷基；各個R3相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、側氧基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；R4選自芳基或雜芳基，較佳為苯基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、烷氧基、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代，其中該鹵烷基較佳為三氟甲基；R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6或R7各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R6或R7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0、1或2；s為0至3的整數；t為0或1。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中當R2為鹵素時，t為1。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0007-200
 其中：X選自-CH-或N；環P、A、B、Y、s、t、R1至R4的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0007-201
Figure 104111766-A0101-12-0008-202
 其中：X選自-CH-或N；E、G和W各自獨立地選自CRa、NRb、N、O或S；Ra和Rb各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；且A、B、Y、t、R1至R2、R4至R7的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用 的鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0009-203
 其中：X選自-CH-或N；Rb選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；較佳C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或四氫呋喃基；且A、B、Y、t、R1至R2、R4至R7的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用 的鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0010-204
 其中：X選自-CH-或N；Rb選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；R8選自鹵素、烷氧基、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代，其中該鹵烷基較佳為三氟甲基；且A、B、Y、R1至R2、R5至R7的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，一種通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(VII-A)、(VII-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0011-205
A、B、X、Y、R1至R2、R8、Rb的定義如通式(VII)中所述。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A，B和Y選自CH。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A、B和Y之一為N，其餘兩個為-CH-。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中基團
Figure 104111766-A0101-12-0012-206
包括但不限於：
Figure 104111766-A0101-12-0012-207
 R3和R4的定義如通式(I)中所述。
本發明的又一較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R1 選自烷基或鹵烷基，較佳為第三丁基、異丙基、
Figure 104111766-A0101-12-0012-208
、
Figure 104111766-A0101-12-0012-209
Figure 104111766-A0101-12-0012-210
本發明的又一較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R1選自環烷基，其中環烷基進一步被鹵烷基所取代，R1較佳
Figure 104111766-A0101-12-0013-211
本發明的又一較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R2選自鹵烷基，較佳為-CHF2。
本發明的又一較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R2選自鹵烷基，t為0。
本發明的又一較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R2選自鹵素，較佳為氯。
本發明的又一較佳方案，一種通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中t為1。
本發明典型的化合物包括，但不限於：
Figure 104111766-A0101-12-0014-212
Figure 104111766-A0101-12-0015-213
Figure 104111766-A0101-12-0016-214
Figure 104111766-A0101-12-0017-215
Figure 104111766-A0101-12-0018-216
Figure 104111766-A0101-12-0019-217
Figure 104111766-A0101-12-0020-218
Figure 104111766-A0101-12-0021-219
Figure 104111766-A0101-12-0022-220
Figure 104111766-A0101-12-0023-221
Figure 104111766-A0101-12-0024-222
Figure 104111766-A0101-12-0025-223
Figure 104111766-A0101-12-0026-224
Figure 104111766-A0101-12-0027-225
Figure 104111766-A0101-12-0028-226
Figure 104111766-A0101-12-0029-227
Figure 104111766-A0101-12-0030-228
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明還提供一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異 構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 104111766-A0101-12-0031-229
通式(IA)化合物或其鹽與通式(IB)化合物在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(I)化合物；其中：Rc選自羥基或鹵素；環P、環Q、A、B、Y、s、t、R1~R4的定義如通式(I)中所述。
鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、六甲基二矽基胺基鈉、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為三乙胺。
催化劑包括但不限於鈀/碳、雷尼鎳。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並 三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
本發明還提供一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0032-230
包括如下基團：
Figure 104111766-A0101-12-0032-231
 其中：R3選自氫原子、烷基或雜環基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基或雜環基的取代基所取代；較佳為C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或四氫呋喃基；R4選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素或鹵烷基的取代基所取代，其中該鹵烷基較佳為三氟甲基；R4較佳為苯基，其中該苯基 進一步被一個鹵素或鹵烷基的取代基所取代；t為1；條件是：當通式(IA)為
Figure 104111766-A0101-12-0033-232
Figure 104111766-A0101-12-0033-233
、
Figure 104111766-A0101-12-0033-234
、
Figure 104111766-A0101-12-0033-235
或
Figure 104111766-A0101-12-0033-236
時， R3選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基或雜環基的取代基所取代；R4選自苯基，其中該苯基進一步被一個鹵烷基的取代基所取代；其中該鹵烷基較佳為三氟甲基；或者，R3選自雜環基；R4選自苯基，其中該苯基進一步被一個鹵素或鹵烷基的取代基所取代。
通式(IA)所示的化合物包括，但不限於：
Figure 104111766-A0101-12-0034-237
Figure 104111766-A0101-12-0035-238
Figure 104111766-A0101-12-0036-239
Figure 104111766-A0101-12-0037-240
Figure 104111766-A0101-12-0038-241
Figure 104111766-A0101-12-0039-242
Figure 104111766-A0101-12-0040-243
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明還提供一種通式(IB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
Figure 104111766-A0101-12-0041-244
 其中：Rc選自羥基或鹵素；且環Q、R1和R2的定義如通式(I)中所述。
通式(IB)所示的化合物包括，但不限於：
Figure 104111766-A0101-12-0042-245
Figure 104111766-A0101-12-0043-246
Figure 104111766-A0101-12-0044-247
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)介導的疾病的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病併發症或神經變性病症等，其中該炎症包括與炎症相關的自身免疫性疾病、皮膚病、肺病、內臟病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊管柱炎、痛風、風濕熱、粘液囊炎、系統性紅斑狼瘡或多發性硬化等；皮膚病包括皮炎、濕疹、牛皮癬、灼傷或組織創傷等；肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纖維變性等；內臟病症包括炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、刺激性腸綜合症、胃潰瘍、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或腎炎等；耳鼻口咽疾病包括流行性感冒、病毒感染、細菌感染、發燒、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎或葡萄膜炎等；心血管疾病包括動脈粥樣硬化、血栓症、中風或冠心病等；該疼痛包括神經性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、 生產疼痛、分娩疼痛、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷或其組合等；該癌症包括前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮T-細胞淋巴瘤或皮膚B-細胞淋巴瘤等；該糖尿病和糖尿病併發症包括糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變或糖尿病性視網膜病等；該神經變性病症包括阿茲海默症或帕金森氏症等；其中該疾病或病症較佳為炎症或疼痛，更佳為骨關節炎、類風濕性關節炎、粘液囊炎、僵直性脊管柱炎、或與上述疾病或病症中任一者相關的疼痛。
本發明還涉及一種治療微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種抑制微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
換言之，本發明涉及一種治療或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合 物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，該疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病併發症或神經變性病症等，其中該炎症包括與炎症相關的自身免疫性疾病、皮膚病、肺病、內臟病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊管柱炎、痛風、風濕熱、粘液囊炎、系統性紅斑狼瘡或多發性硬化等；皮膚病包括皮炎、濕疹、牛皮癬、灼傷或組織創傷等；肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纖維變性等；內臟病症包括炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、刺激性腸綜合症、胃潰瘍、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或腎炎等；耳鼻口咽疾病包括流行性感冒、病毒感染、細菌感染、發燒、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎或葡萄膜炎等；心血管疾病包括動脈粥樣硬化、血栓症、中風或冠心病等；該疼痛包括神經性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷或其組合等；該癌症包括前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮T-細胞淋巴瘤或皮膚B-細胞淋巴瘤等；該糖尿病和糖尿病併發症包括糖尿 病性血管病變、糖尿病性神經病變或糖尿病性視網膜病等；該神經變性病症包括阿茲海默症或帕金森氏症等；其中該疾病或病症較佳為炎症或疼痛，更佳為骨關節炎、類風濕性關節炎、粘液囊炎、僵直性脊管柱炎、或與上述疾病或病症中任一者相關的疼痛。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為治療微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)介導的疾病的藥物。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為抑制微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)活性的藥物。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為治療或預防疾病或病症的藥物，該疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病併發症或神經變性病症等，其中該炎症包括與炎症相關的自身免疫性疾病、皮膚病、肺病、內臟病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊管柱炎、痛風、風濕熱、 粘液囊炎、系統性紅斑狼瘡或多發性硬化等；皮膚病包括皮炎、濕疹、牛皮癬、灼傷或組織創傷等；肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纖維變性等；內臟病症包括炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、刺激性腸綜合症、胃潰瘍、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或腎炎等；耳鼻口咽疾病包括流行性感冒、病毒感染、細菌感染、發燒、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎或葡萄膜炎等；心血管疾病包括動脈粥樣硬化、血栓症、中風或冠心病等；該疼痛包括神經性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷或其組合等；該癌症包括前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮T-細胞淋巴瘤或皮膚B-細胞淋巴瘤等；該糖尿病和糖尿病併發症包括糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變或糖尿病性視網膜病等；該神經變性病症包括阿茲海默症或帕金森氏症等；其中該疾病或病症較佳為炎症或疼痛，更佳為骨關節炎、類風濕性關節炎、粘液囊炎、僵直性脊管柱炎、或與上述疾病或病症中任一者相關的疼痛。
發明詳述
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。較佳C2-10烯基，更佳C2-6烯基，最佳C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧酸基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
術語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。較佳C2-10炔基，更佳C2-6 炔基，最佳C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧酸基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
Figure 104111766-A0101-12-0053-248
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
Figure 104111766-A0101-12-0053-249
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
Figure 104111766-A0101-12-0053-250
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整數)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1~4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至10個環原子，更佳雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為 碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實施例包含
Figure 104111766-A0101-12-0055-252
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
Figure 104111766-A0101-12-0055-251
Figure 104111766-A0101-12-0056-253
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實施例包含：
Figure 104111766-A0101-12-0056-254
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
Figure 104111766-A0101-12-0056-255
和
Figure 104111766-A0101-12-0056-256
等。
雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、 -OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳苯基和萘基，最較佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 104111766-A0101-12-0057-257
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“雜芳基”指具有1至4個雜原子作為環原子，其餘的環原子為碳的5至14員芳基，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如 呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 104111766-A0101-12-0058-258
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選 自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
“羥基”指-OH基團。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“側氧基”指=O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“胺基保護基”是為了使分子其他部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲醯基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、鄰苯二甲醯 基、N,N-二甲基胺基亞甲基、取代的甲矽烷基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。胺基保護基較佳為第三丁氧羰基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
m、R5至R7的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明的合成方法
為了完成本發明的合成目的，本發明採用如下的合成技術方案：
方案一
本發明通式(I)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 104111766-A0101-12-0061-259
通式(Ia)化合物在催化劑存在下進行還原反應，得到通式(IA)化合物或其鹽；通式(IA)化合物或其鹽與通式(IB)化合物在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(I)化合物；其中：Rc選自羥基或鹵素；環P、環Q、A、B、Y、s、t、R1~R4的定義如通式(I)中所述。
方案二
本發明通式(III)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 104111766-A0101-12-0062-260
通式(IIIa)化合物與通式(IIIb)化合物在催化條件下進行偶聯反應，得到通式(IIIc)化合物；通式(IIIc)化合物在催化條件下進行還原反應，得到通式(IIIA)化合物或其鹽；通式(IIIA)化合物或其鹽與通式(IIIB)化合物在鹼性條件下縮合反應，得到通式(III)化合物；其中：Rc選自羥基或鹵素；Rd選自鹵素，較佳為溴或碘；E、G和W各自獨立地選自CRa、NRb、N、O或S；A、B、X、Y、t、R1、R2、R4的定義如通式(I)中所述。
通式(IV)和通式(V)的合成方法與通式(III)的合成方法相同或相似。
方案三
本發明通式(VI)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 104111766-A0101-12-0063-261
通式(VIa)化合物與通式(IIIb)化合物在催化劑存在下進行偶聯反應，得到通式(VIb)化合物；通式(VIb)化合物在催化劑存在下進行還原反應，得到通式(VIA)化合物或其鹽；通式(VIA)化合物或其鹽與通式(VIB)化合物在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(VI)化合物；Rc選自羥基或鹵素；Rd選自鹵素，較佳為溴或碘；A、B、X、Y、t、R1、R2、R4的定義如通式(I)中所述；Rb的定義如通式(IV)中所述。
方案四
Figure 104111766-A0101-12-0064-262
通式(VIa)化合物與通式(VIb)化合物在催化劑存在下進行偶聯反應，得到通式(Vb)化合物；通式(Vb)化合物在催化劑存在下進行還原反應，得到通式(VA)化合物或其鹽；通式(VA)化合物或其鹽與通式(VB)化合物在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(VII)化合物；Rc選自羥基或鹵素；Rd選自鹵素，較佳為溴或碘；A、B、X、Y、R1、R2的定義如通式(I)中所述；Rb的定義如通式(IV)中所述；R8的定義如通式(VII)中所述。
上述合成技術方案中，鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為三乙胺。
催化劑包括但不限於鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、 二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
(實施例)
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm矽膠板。
管柱色譜一般使用煙臺黃海200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，溫度範圍是20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。
實施例1
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0067-263
Figure 104111766-A0101-12-0068-264
第一步
5-氰基-2-(二氟甲基)菸酸乙酯
將3-(二甲基胺)丙烯腈1a(865mg，9.0mmol，採用公知的方法“Pharma Chemica,2010,2(3),178-186”製備而得)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至65℃，將2-(乙氧亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯1b(2.0g，9.0mmol，採用專利申請“WO2012025469”公開的方法製備而得)溶劑於5mL的N,N-二甲基甲醯胺，緩慢滴加到上述反應液中，加畢，攪拌反應1小時。向反應液中加入乙酸銨(1.1g，14.0mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得 到標題產物5-氰基-2-(二氟甲基)菸酸乙酯1c(606mg，淺黃色油狀物)，產率：30%。
MS m/z(ESI)：227.1[M+1]
第二步
5-(胺甲基)-2-(二氟甲基)菸酸乙酯 鹽酸鹽
將5-氰基-2-(二氟甲基)菸酸乙酯1c(606mg，2.7mmol)溶解於15mL乙醇中，加入濃鹽酸(1mL，37%)和鈀/碳(180mg，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-(胺甲基)-2-(二氟甲基)菸酸乙酯 鹽酸鹽1d(709mg，黃色固體)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：231.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸乙酯
將5-(胺甲基)-2-(二氟甲基)菸酸乙酯 鹽酸鹽1d(709mg，2.7mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.9mL，10.6mmol)，加畢，向反應液中滴加異丁醯氯的二氯甲烷溶液(0.7M，5mL)，加畢，攪拌反應2小時。反應液依次用水(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mL)，有機相減壓濃縮，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸乙酯1e(790mg，淺黃色固體)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：301.1[M+1]
第四步
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸
將2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸乙酯1e(790mg，2.6mmol)溶解於10mL的1,4-二噁烷中，加入5mL水和水合氫氧化鋰(291mg，6.9mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入5mL水攪拌均勻，用5M鹽酸調節pH至2，反應液中有固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，所得殘餘物與濾餅合併，水洗乾燥，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(420mg，淺黃色固體)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：273.1[M+1]
第五步
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯氯
將2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(150mg，0.55mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入1滴N,N-二甲基甲醯胺和二氯亞碸(197mg，1.65mmol)，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯氯1g粗品(160mg，淺黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第六步
1-乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(500mg，2.63mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13(10),3531-3541”製備而得)溶解於5mL的N,N-二甲基乙 醯胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(790mg，2.92mmol)、三苯基膦(140mg，0.53mmol)、醋酸鈀(30mg，0.13mmol)和醋酸銫(1.6g，5.21mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯攪拌均勻，用水洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1j(130mg，黃色固體)，產率：14.8%。
MS m/z(ESI)：335.1[M+1]
第七步
1-乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1j(130mg，0.39mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(30mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k粗品(120mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：305.1[M+1]
第八步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
將1-乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k(120mg，0.39mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入三乙胺(0.10mL，0.78mmol)，滴加5mL的2-(二氟甲基)-5-(異 丁醯胺基甲基)菸醯氯1g(160mg，0.55mmol)四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺1(25mg，黃色固體)，產率：11.5%。
MS m/z(ESI)：559.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.61(s,1H),8.68(s,1H),8.46(t,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.93-7.86(d,2H),7.85-7.78(d,2H),7.61-7.55(d,1H),7.47-7.42(d,1H),7.19(t,1H),6.70(s,1H),4.47-4.39(d,2H),4.31-4.20(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.21(t,3H),1.09-1.03(d,6H).
實施例2
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0072-265
第一步
2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯
將2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲酸2a(500mg，1.86mmol，採用專利申請“WO2011048004”公開的方法製備而得)溶解於10mL的二氯甲烷中，滴加氯化亞碸(0.4mL，5.58mmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(550mg，黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
第二步
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將1-乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k(90mg，0.27mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺(75μL，0.54mmol)，滴加2mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(77mg，0.27mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺2(45mg，淺黃色固體)，產率：30.0%。
MS m/z(ESI)：557.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),8.18(t,1H),8.10(s,1H),7.92-7.87(d,2H),7.84-7.79(d,2H),7.58-7.53(d,1H),7.52-7.48(d,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.30(d, 1H),6.69(s,1H),4.34-4.29(d,2H),4.29-4.21(m,2H),1.21(t,3H),1.13(s,9H).
實施例3
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0074-266
第一步
3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺
將2-胺基-3-溴-5-硝基吡啶3b(1.0g，4.6mmol)、4-氟苯乙炔3a(1.24g，10.3mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.25g，0.35mmol)、碘化亞銅(7mg，0.35mmol)和三乙胺(0.7mL，4.6mmol)依次加入到20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌均勻，氬氣置換三次，攪拌反應16小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3c粗品(1.7g，棕色固 體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：256.0[M-1]
第二步
2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3c(1.7g，4.6mmol)和第三丁醇鉀(1.0g，9.2mmol)加入到20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至70℃，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入200mL水，攪拌均勻後經矽藻土過濾，濾餅用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化，再加入20mL二氯甲烷，攪拌均勻後過濾，濾餅乾燥，得到標題產物2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶3d粗品(564mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
第三步
2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶3d(64mg，0.25mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(30mg)，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶3e粗品(60mg，棕色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：226.1[M-1]
第四步
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5- 基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶3e(60mg，0.25mmol)溶解於8mL四氫呋喃中，加入三乙胺(0.43mL，0.31mmol)，滴加5mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(220mg，0.76mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺3(5mg，淺黃色固體)，兩步產率：4.2%。
MS m/z(ESI)：479.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.16(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.48-7.36(m,2H),7.27-7.16(m,3H),6.41(s,1H),5.15(m,1H),4.26-4.21(m,2H),1.13(s,9H).
實施例4
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0076-267
Figure 104111766-A0101-12-0077-268
第一步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶3d(60mg，0.23mmol)、碘乙烷(40μL，0.47mmol)和碳酸銫(150mg，0.47mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶4a粗品(70mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1]
第二步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶4a(70mg，0.23mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三 次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶4b粗品(60mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：256.2[M+1]
第三步
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶4b(60mg，0.23mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺(65μL，0.47mmol)，滴加5mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(220mg，0.74mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺4(5mg，黃色固體)，三步產率：4.2%。
MS m/z(ESI)：507.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.15(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.66-7.56(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.27-7.17(m,3H),6.56(s,1H),4.34-4.28(d,2H),4.29-4.20(m,2H),1.23(t,3H),1.12(s,9H).
實施例5
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5- 基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0079-269
第一步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5b
1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5c
將1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(1.64g，6.17mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入對氟碘苯5a(4.65g，21.0mmol)、三苯基膦(360mg，1.36mmol)、醋酸鈀(70mg，0.31mmol)和碳酸銫(4.0g，12.3mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5b(0.51g，黃色固體)，產率：29.1%；1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5c(125mg，黃色固體)，產率：7.1%。
5b：MS m/z(ESI)：285.0[M+1]
5c：MS m/z(ESI)：285.1[M+1]
第二步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚
將1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5b(35mg，0.12mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚5d粗品(31mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：255.2[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
將1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚5d(31mg，0.12mmol)溶解於5mL乙腈中，加入三乙胺(31μL，0.22mmol)，滴加5mL的2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯氯1g(32mg，0.11mmol)的乙腈溶液，加畢，攪拌反應1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺5(35mg，黃色固體)，產率：62.5%。
MS m/z(ESI)：509.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.70(s,1H),8.07(s,1H), 7.94(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.46-7.51(d,2H),7.44-7.39(d,2H),7.32-7.25(m,2H),7.12(t,1H),6.51(s,1H),5.36(t,1H),4.53(s,2H),4.30-4.21(m,2H),1.27(t,3H),1.20-1.14(d,6H).
實施例6
2-溴-N-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0081-270
第一步
2-溴-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯
將2-溴-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲酸6a(500mg，1.59mmol，採用專利申請“US20120157506”公開的方法製備而得)溶解於10mL的二氯甲烷中，加入氯化亞碸(0.4 mL，4.78mmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物2-溴-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯6b粗品(530mg，淺黃色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：331.1[M-1]
第二步
1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚
將1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5c(110mg，0.39mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚6c粗品(100mg，灰色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：255.2[M+1]
第三步
2-溴-N-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚6c(100mg，0.39mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，滴加5mL的2-溴-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯6b(50mg，0.15mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-溴-N-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯 甲醯胺6(15mg，黃色固體)，產率：18.2%。
MS m/z(ESI)：551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.66-7.56(m,4H),7.55-7.50(m,3H),7.43-7.37(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.15(t,1H),6.28(s,1H),4.46-4.36(d,2H),4.30-4.20(m,2H),1.55(t,3H),1.25(s,9H).
實施例7
2-溴-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0083-271
將1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚5d(30mg，0.12mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，滴加5mL的2-溴-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯6b(50mg，0.15mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應16小時。濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-溴-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺7 (5mg，黃色固體)，產率：10.4%。
MS m/z(ESI)：551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.28-7.17(m,3H),6.52(s,1H),6.22(s,1H),4.50-4.40(d,2H),4.25-4.16(m,2H),1.33(t,3H),1.27(s,9H).
實施例8
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0084-272
將1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-胺基-1H-吲哚5d(38mg，0.15mmol)、2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲酸2a(40mg，0.15mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(57mg，0.3mmol)、1-羥基苯並三唑(2mg，0.015mmol)和N,N-二異丙基乙胺(38mg，0.3mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘 物，得到標題產物2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺8(5mg，黃色固體)，產率：6.7%。
MS m/z(ESI)：506.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.95-7.90(d,2H),7.82-7.77(d,2H),7.57-7.47(d,2H),7.48-7.45(m,2H),7.30-7.22(m,1H),6.72(s,1H),4.40-4.36(d,2H),4.33-4.29(m,2H),1.21(t,3H),1.12(s,9H)
實施例9
2-(二氟甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0085-273
第一步
1-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(1.0g，5.7mmol)溶解於40mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(1.7g，6.2mmol)、三苯基膦(300mg，1.4mmol)、醋酸鈀(130mg，0.57mmol)和醋酸銫(2.2g，1.4mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯攪拌均勻，用水洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9b(350mg，黃色固體)，產率：19.4%。
MS m/z(ESI)：321.1[M+1]
第二步
1-甲基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9b(350mg，1.1mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入雷尼鎳(35mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-甲基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9c粗品(300mg，棕色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：291.2[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
將1-甲基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9c (150mg，0.52mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(141mg，0.52mmol)、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(250mg，0.78mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100mg，0.78mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至75℃，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺9(10mg，棕色固體)，產率：2.0%。
MS m/z(ESI)：545.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.68(s,1H),8.50-8.47(m,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.85(m,4H),7.56-7.54(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.75(s,1H),4.44-4.42(d,2H),3.80(s,3H),2.47-2.46(m,1H),1.07-1.05(d,6H)
實施例10
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0087-274
Figure 104111766-A0101-12-0088-275
第一步
1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(439mg，2.3mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入對氯碘苯10a(500mg，2.1mmol)、三苯基膦(110mg，0.42mmol)、醋酸鈀(24mg，0.11mmol)和醋酸銫(806mg，4.2mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。過濾反應液，濾液中加入150mL乙酸乙酯，用水洗滌(20mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吲哚10b(80mg，黃色固體)，產率：12.7%。
第二步
1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-胺基-1H-吲哚
將1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吲哚10b(80mg，0.27mmol)溶解於20mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2 小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-胺基-1H-吲哚10c粗品(72mg，灰色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
將1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-胺基-1H-吲哚10c(50mg，0.18mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(55mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(70mg，0.37mmol)和1-羥基苯並三唑(25mg，0.18mmol)依次加入到3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至40℃，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺10(20mg，黃色固體)，產率：27.8%。
MS m/z(ESI)：525.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.57(s,1H),8.65(s,1H),8.44(t,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,2H),7.52(d,1H),7.41(d,1H),7.39(s,1H),6.57(s,1H),4.42(d,2H),4.21(d,2H),3.89(s,1H),1.25(d,3H),1.22(t,2H),1.03(d,6H).
實施例11
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲 基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0090-276
第一步
2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
將1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(0.8g，4.5mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入對氟碘苯5a(1.12g，5.0mmol)、三苯基膦(238mg，0.9mmol)、醋酸鈀(51mg，0.23mmol)和醋酸銫(1.7g，0.91mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚11a(130mg，黃色固體)，產率：10.7%。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]
第二步
2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚
將2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚11a(130mg，0.48mmol)溶解於16mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(15mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚11b粗品(130mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
第三步
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚11b(70mg，0.29mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入三乙胺(85μL，0.60mmol)，滴加5mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(83mg，0.29mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應2小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)苯甲醯胺11(40mg，黃色固體)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.28-7.17(m,3H),6.52(s,1H),6.22(s,1H),4.25-4.16(m,2H),3.83(t,3H),1.27(s,9H).
實施例12
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0092-277
將1-乙基-1H-吲哚-5-胺12a(50mg，0.31mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13(10),3531-3541”製備而得)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(70mg，0.26mmol)、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(124mg，0.39mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100mg，0.78mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至75℃，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺12(20mg，棕色固體)，產率：18.9%。
MS m/z(ESI)：415.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.53(s,1H),8.67(s,1H), 8.46(t,1H),7.99(s,2H),7.50-7.44(d,1H),7.42-7.34(m,2H),7.18(t,1H),6.46-6.40(d,1H),4.47-4.39(d,2H),4.25-4.15(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.36(t,3H),1.10-1.01(d,6H).
實施例13
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0093-278
第一步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
將1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(3.30g，18.7mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入對氯碘苯10a(4.96g，20.8mmol)、三苯基膦(982mg，3.75mmol)、醋酸鈀(210mg，0.94mmol)和醋酸銫(7.20g，3.75mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。停止加 熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚13a(270mg，黃色固體)，產率：5.0%。
第二步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚13a(80mg，0.28mmol)溶解於20mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(8mg)，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚13b粗品(72mg，類白色固體)，直接用於下步反應。
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚13b(72mg，0.28mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(77mg，0.28mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(81mg，0.42mmol)和1-羥基苯並三唑(38mg，0.28mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至40℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，向所得固體中加入20mL 二氯甲烷，攪拌20分鐘，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺13(20mg，淺黃色固體)，產率：14.0%。
MS m/z(ESI)：511.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.59(s,1H),8.68(s,1H),8.45(s,1H),8.04(d,2H),7.62(dd,4H),7.47(dd,2H),7.20(t,1H),6.64(s,1H),4.43(d,2H),3.76(s,3H),2.46(m,1H),1.06(d,6H).
實施例14
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0095-279
第一步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯乙 酯
將5-(胺甲基)-2-(二氟甲基)菸酸乙酯 鹽酸鹽1d(2.18g，8.20mmol)加入到20mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌均勻，依次加入2-氟異丁酸(1.04g，9.83mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.36g，12.30mmol)、1-羥基苯並三唑(1.66g，12.30mmol)和三乙胺(7mL，49.2mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液中加入100mL乙酸乙酯和50mL水，攪拌均勻後分液，有機相減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯乙酯14a(1.6g，黃色固體)，產率：61.3%。
MS m/z(ESI)：319.1[M+1]
第二步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸
將2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯乙酯14a(1.60g，5.03mmol)溶解於50mL的1,4-二噁烷中，加入25mL水和水合氫氧化鋰(529mg，12.60mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入5mL水攪拌均勻，用5M鹽酸調節pH至3，反應液中有固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，所得殘餘物與濾餅合併，水洗乾燥，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(500mg，白色固體)，產率：34.2%。
MS m/z(ESI)：291.1[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-胺基-1H-吲哚10c(100mg，0.37mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(107mg，0.37mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(142mg，0.74mmol)和1-羥基苯並三唑(191mg，1.48mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至70℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺14(40mg，白色固體)，產率：19.9%。
MS m/z(ESI)：543.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.60(s,1H),8.87(s,1H),8.69(m,1H),8.04-8.02(m,2H),7.60-7.58(m,4H),7.54-7.53(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.19(t,1H),6.59(s,1H),4.48-4.46(m,2H),4.24-4.19(m,2H),1.54-1.48(d,6H),1.26-1.15(m,3H).
實施例15
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0098-280
將1-甲基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9c(50mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(50mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(55mg，0.29mmol)、1-羥基苯並三唑(2.3mg，0.017mmol)和N,N-二異丙基乙胺(44mg，0.34mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至70℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺15(4mg，淺黃色固體)，產率：4.2%。
MS m/z(ESI)：563.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.85(m,4H),7.56-7.54(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.20(s,1H),6.75(s,1H),4.48-4.46(m,2H),3.80(s,3H),1.54-1.48(d,6H)
實施例16
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0099-281
第一步
2-(4-氯苯基)-5-硝基-2H-吲唑
冰浴冷卻下，將硝酸鈉(1.6g，19.2mmol)加入到10mL的硫酸中，分批加入2-(4-氯苯基)-2H-吲唑16a(2.2g，9.6mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液加熱至70℃，攪拌反應1小時。反應液加入到30mL冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至鹼性，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氯苯基)-5-硝基-2H-吲唑16b(500mg，黃色固體)，產率：19.2%。
MS m/z(ESI)：274.0[M+1]
第二步
2-(4-氯苯基)-5-胺基-2H-吲唑
將2-(4-氯苯基)-5-硝基-2H-吲唑16b(500mg，1.8mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入雷尼鎳(50mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(5mL×3)，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(4-氯苯基)-5-胺基-2H-吲唑16c粗品(200mg，棕色固體)，產率：45.0%。
MS m/z(ESI)：244.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將2-(4-氯苯基)-5-胺基-2H-吲唑16c(200mg，0.82mmol)、2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(300mg，1.04mmol)和N,N-二異丙基乙胺(300mg，2.32mmol)依次加入到10mL的二氯甲烷中，加畢，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺16(5mg，淺黃色固體)，產率：1.3%。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.56(s,1H),9.12(s,1H),8.38(s,1H),8.19-8.11(m,3H),7.73-7.66(m,3H),7.51(m,1H),7.45-7.44(m,2H),7.36-7.34(m,1H),4.31-4.30(m,2H), 1.14(s,9H)
實施例17
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0101-282
將1-乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k(105mg，0.34mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(100mg，0.34mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(97mg，0.51mmol)、1-羥基苯並三唑(4.6mg，0.034mmol)和N,N-二異丙基乙胺(88mg，0.68mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺17(50mg，黃色固體)，產率：25.5%。
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.60(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32(t,1H),6.69(s,1H),4.47-4.46(m,2H),4.28-4.26(m,2H),1.53-1.48(d,6H),1.22-1.09(m,3H).
實施例18
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0102-283
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚13b(45mg，0.18mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(51mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(51mg，0.26mmol)、1-羥基苯並三唑(24mg，0.18mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二 氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺18(43mg，淺黃色固體)，產率：46.2%。
MS m/z(ESI)：529.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.60(s,1H),8.87(s,1H),8.68(s,1H),8.04(d,2H),7.62(dd,4H),7.47(dd,2H),7.20(t,1H),6.64(s,1H),4.47(d,2H),3.76(s,3H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
實施例19
N-(2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0103-284
第一步
2-(2-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(1.0g，5.3mmol)溶解於 10mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入1-氯-2-碘苯19a(1.25g，5.3mmol)、三苯基膦(300mg，1.1mmol)、醋酸鈀(120mg，0.53mmol)和醋酸銫(2.1g，11mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚19b(300mg，黃色固體)，產率：18.9%。
MS m/z(ESI)：301.3[M+1]
第二步
2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
將2-(2-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚19b(300mg，1.0mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(50mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺19c粗品(270mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]
第三步
N-(2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺19c(80mg，0.30mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(86mg，0.30mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(115mg，0.60mmol)、1-羥基苯並三唑(40mg， 0.30mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至40℃，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺19(10mg，黃色固體)，產率：14.3%。
MS m/z(ESI)：543.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.59(s,1H),8.87(s,1H),8.68(s,1H),8.02(d,2H),7.65(d,1H),7.52-7.49(m,3H),7.42(d,1H),6.48(s,1H),4.46(d,2H),3.99-3.97(m,2H),2.88(s,1H),2.73(s,1H),1.53(s,3H),1.46(s,3H),1.09(t,3H)
實施例20
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0105-285
Figure 104111766-A0101-12-0106-286
第一步
2-(3-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(1.0g，5.3mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入間氯碘苯20a(1.4g，5.8mmol)、三苯基膦(276mg，1.1mmol)，醋酸鈀(119mg，0.53mmol)和醋酸銫(2.0g，11mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚20b(120mg，黃色固體)，產率：7.6%。
MS m/z(ESI)：301.1[M+1]
第二步
2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
將2-(3-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚20b(50mg，0.17mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(5mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺20c粗品(45mg，紅色 油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]
第三步
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺20c(45mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(49mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(48mg，0.25mmol)、1-羥基苯並三唑(23mg，0.17mmol)和三乙胺(68mg，0.66mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺20(45mg，類白色固體)，兩步產率：50.0%。
MS m/z(ESI)：543.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),8.88(s,1H),8.69(s,1H),8.03(d,2H),7.57-7.55(m,6H),7.43(t,1H),7.19(s,1H),6.64(d,2H),4.49-4.47(m,2H),1.54(s,3H),1.49(s,3H),1.19(t,3H).
實施例21
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0108-287
第一步
2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸酸乙酯
將5-(胺甲基)-2-(二氟甲基)菸酸乙酯 鹽酸鹽1d(4.0g，13.2mmol)溶解於50mL的N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸21a(2.03g，13.2mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.07g，26.4mmol)、1-羥基苯並三唑(178mg，1.32mmol)和三乙胺(5.3g，52.8mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物依次用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)洗滌，乾燥，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸酸乙酯21b粗品(4.83g，棕色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：367.1[M+1]
第二步
2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸酸
將2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸酸乙酯21b(4.83g，13.2mmol)溶解於150mL的1,4-二噁烷和水(V：V=2：1)的混合溶劑中，加入水合氫氧化鋰(1.38g，33.0mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓蒸除乙醇，用6M鹽酸調節pH至4~5，有大量固體析出，加入100mL乙酸乙酯，攪拌均勻，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸酸21c(2.0g，白色固體)，兩步產率：44.8%。
MS m/z(ESI)：339.1[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚13b(45mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸酸21c(59mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(51mg，0.26mmol)、1-羥基苯並三唑(24mg，0.17mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)菸醯胺21(20mg，淺黃色固體)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.61(s,1H),8.67(s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.03(d,2H),7.62(dd,4H),7.47(dd,2H),7.19(t,1H),6.64(s,1H),4.46(d,2H),3.76(s,3H),1.28-1.26(m,4H).
實施例22
2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0110-288
第一步
5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑
將4-三氟甲基苯甲酸22a(2.0g，10.5mmol)溶解於14mL的多聚磷酸中，加入2-胺基-4-硝基苯酚(1.62g，10.5mmol)，加畢，加熱至120℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液自然冷卻至室溫，倒入500mL水中，分批加入氫氧化鈉調節反應液pH至7，用乙酸乙酯萃取(500mL× 3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產物5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑22b(1.5g，棕色固體)，直接用於下一步反應。
第二步
2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺
將5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑22b(170mg，0.55mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺22c粗品(150mg，棕色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第三步
2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)苯甲醯胺
將2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺22c(50mg，0.18mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入三氟乙酸(54μL，0.39mmol)，滴加2mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(52mg，0.18mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，將所得加入到10mL乙酸乙酯中攪拌，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑 -5-基)苯甲醯胺22(15mg，淺黃色固體)，兩步產率：15.3%。
MS m/z(ESI)：530.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.19(t,1H),8.11(s,1H),7.91-7.87(d,2H),7.83-7.79(d,2H),7.59-7.53(d,2H),7.53-7.48(d,2H),7.48-7.41(m,1H),4.29-4.22(m,2H),1.13(s,9H).
實施例23
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0112-107
將2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺22c(50mg，0.18mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(52mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)、1-羥基苯並三唑(2.4mg，0.02mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至 室溫，減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，將所得加入到10mL乙醚中攪拌，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺23(10mg，淺黃色固體)，產率：10.1%。
MS m/z(ESI)：551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.60(s,1H),8.69(s,1H),8.45(t,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.92-7.86(d,2H),7.85-7.79(d,2H),7.61-7.56(d,1H),7.46-7.42(d,1H),7.20(t,1H),4.31-4.21(m,2H),2.49-2.40(m,1H),1.09-1.02(d,6H).
實施例24
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0113-108
Figure 104111766-A0101-12-0114-109
第一步
N-(2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
將對三氟甲基苯胺24a(2.35g，14.56mmol)溶解於50mL的1,2-二氯乙烷中，加入鄰硝基苯甲醛24b(2.0g，13.23mmol)，加畢，攪拌反應0.5小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.6g，26.46mmol)，繼續攪拌反應16小時。向反應液中加入100mL二氯甲烷和100mL水，攪拌均勻，分液，有機相減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺24c(3.5g，黃色油狀物)，產率：89.4%。
MS m/z(ESI)：297.1[M+1]
第二步
2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑
將鋅粉(1.73g，27.04mmol)加入到50mL四氫呋喃中，攪拌均勻，緩慢加入四氯化鈦(2.57g，13.55mmol)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度自 然冷卻至室溫，用三乙胺調節反應液pH為8。將N-(2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺24c(1.0g，3.38mmol)溶解於20mL四氫呋喃，加入到上述反應液中，加畢，攪拌反應30分鐘。用6M的鹽酸調節反應液pH為3，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24d(100mg，白色固體)，產率：11.3%。
MS m/z(ESI)：263.1[M+1]
第三步
5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑
冰浴冷卻下，將硝酸鈉(29mg，0.67mmol)加入到1mL的硫酸中，分批加入2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24d(50mg，0.19mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液加熱至70℃，攪拌反應1小時。反應液加入到30mL冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至鹼性，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24e(30mg，黃色固體)，產率：25.6%。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
第四步
2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺
將5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24e(30 mg，0.098mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(3mg)，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺24f粗品(27mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：278.1[M+1]
第五步
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)菸醯胺
將2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺24f(27mg，0.098mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(27mg，0.10mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(29mg，0.15mmol)和1-羥基苯並三唑(14mg，0.10mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至40℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，向所得固體中加入20mL二氯甲烷，攪拌20分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(5mL×3)，乾燥後得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)菸醯胺24(27mg，白色固體)，產率：50.9%。
MS m/z(ESI)：532.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.78(s,1H),9.25(s,1H),8.70(s,1H),8.47(t,1H),8.38-8.33(m,3H),8.08-7.97(m,3H),7.76(d,1H),7.49(d,1H),7.19(t,1H),4.44(d,2H), 2.49-2.41(m,1H),1.06(d,6H).
實施例25
2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0117-110
第一步
6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮
將對三氟甲基苯胺24a(193mg，1.2mmol)溶解於3mL乙醇中，加入2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯25a(274mg，1.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(258mg，2.0mmol)，加畢，加熱至110℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，過濾反應液，濾餅乾燥，得到標題產物6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮25b(70mg，黃 色固體)，產率：21.7%。
MS m/z(ESI)：321.0[M-1]
第二步
6-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮
將6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮25b(70mg，0.098mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(7mg)，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物6-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮25c粗品(64mg，白色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：293.1[M+1]
第三步
2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺
將6-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮25c(64mg，0.22mmol)溶解於10mL四氫呋喃，加入氫化鋰鋁(51mg，1.32mmol)，加畢，加熱至65℃，攪拌反應16小時。向反應液中加入0.1mL的氫氧化鈉溶液(15%)和0.4mL水，加入硫酸鎂，攪拌5分鐘，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取洗滌，有機相減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺25d(11mg，灰色固體)，兩步產率：18.0%。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第四步
2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯 基)異吲哚啉-5-基)苯甲醯胺
將2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺25d(11mg，0.04mmol)、2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲酸2a(11mg，0.04mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(12mg，0.06mmol)、1-羥基苯並三唑(6mg，0.04mmol)和三乙胺(17mg，0.16mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)苯甲醯胺25(6mg，白色固體)，產率：28.6%。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.61(s,1H),8.18(t,1H),7.89(s,1H),7.60-7.50(m,4H),7.42-7.34(m,3H),6.80(d,2H),4.68(d,4H),4.30(d,2H),1.14(s,9H).
實施例26
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0119-112
Figure 104111766-A0101-12-0120-113
將2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺25d(63mg，0.23mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(66mg，0.23mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(67mg，0.35mmol)、1-羥基苯並三唑(27mg，0.23mmol)和三乙胺(93mg，0.92mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺26(50mg，白色固體)，產率：39.7%。
MS m/z(ESI)：551.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.79(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.57(d,3H),7.42(d,1H),7.16(t,1H),6.80(d,2H),4.69(d,4H),4.66(d,2H),1.53(s,3H),1.48(s,3H).
實施例27
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0121-114
第一步
1-(2-甲氧基乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚27a(2.2g，10mmol，採用專利申請“US20090076275”公開的方法製備而得)溶解於10mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(2.7g，10mmol)、三苯基膦(564mg，2.0mmol)、醋酸鈀(225mg，1.0mmol)和醋酸銫(3.8g，20mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，濾餅用乙酸乙酯洗滌(20mL×2)，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2-甲氧基乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27b(300mg，黃色固體)，產率：8.2%。
MS m/z(ESI)：365.1[M+1]
第二步
1-(2-甲氧基乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-(2-甲氧基乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27b(100mg，0.27mmol)溶解於20mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(30mL)，濾液減壓濃縮得到標題產物1-(2-甲氧基乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27c粗品(90mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：335.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
將1-(2-甲氧基乙基-5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27c(150mg，0.44mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(128mg，0.44mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(169mg，0.88mmol)，1-羥基苯並三唑(6mg，0.04mmol)和三乙胺(178mg，1.76mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至75℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺 27(60mg，黃色固體)，產率：22.4%。
MS m/z(ESI)：607.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.624(s,1H),8.879(s,1H),8.692(s,1H),8.021-8.062(m,2H),7.871-7.921(m,4H),7.592-7.614(m,1H),7.421-7.438(m,1H),7.192-7.416(m,1H),6.689(s,1H),4.376-4.815(m,4H),3.548-3.575(m,2H),3.058-3.575(s,3H),1.443-1.541(d,6H)
實施例28
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0123-115
第一步
1-乙基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(500mg，2.63mmol)溶 解於5mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入3-碘三氟甲苯28a(860mg，3.16mmol)、三苯基膦(140mg，0.53mmol)、醋酸鈀(119mg，0.13mmol)和醋酸銫(2.0g，11mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應16小時。向反應液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28b(100mg，黃色固體)，產率：11.4%。
MS m/z(ESI)：335.1[M+1]
第二步
1-乙基-5-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將1-乙基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28b(110mg，0.33mmol)溶解於8mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(30mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1-乙基-5-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28c粗品(100mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：305.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺)甲基)菸醯胺
將1-乙基-5-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28c(50mg，0.16mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺 基)甲基)菸酸14b(50mg，0.16mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(70mg，0.33mmol)和1-羥基苯並三唑(25mg，0.16mmol)依次加入到3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至40℃，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺)甲基)菸醯胺28(20mg，黃色固體)，產率：21.1%。
MS m/z(ESI)：575.5[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.59(s,1H),8.85(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,2H),7.85-7.83(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),6.68(s,1H),4.46(d,2H),4.22-4.18(m,2H),2.87(s,1H),2.72(s,1H),1.52(s,3H),1.46(s,3H),1.22(t,3H)
實施例29
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0125-116
Figure 104111766-A0101-12-0126-117
第一步
5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃
將4-(三氟甲基)苯硼酸頻哪醇酯29a(170mg，0.62mmol)溶解於6mL的1,4-二噁烷和水的混合溶劑中(V：V=5：1)，依次加入2-溴-5-硝基苯並呋喃29b(100mg，0.43mmol，採用公知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2013,2013(9),1644-1648”製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(30mg，0.04mmol)和碳酸鈉(88mg，0.83mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至100℃，攪拌反應16小時。向反應液中加入50mL二氯甲烷，矽藻土濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃29c(80mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
第二步
5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃
將5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃29c(40mg，0.13mmol)溶解於10mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V：V=1：1)，加入雷尼鎳(40mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產 物5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃29d(36mg，淺黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：278.2[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺
將5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃29d(33mg，0.12mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(35mg，0.12mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(45mg，0.24mmol)和1-羥基苯並三唑(16mg，0.12mmol)依次加入到3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至40℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺29(20mg，白色固體)，產率：30.3%。
MS m/z(ESI)：550.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.7(s,1H),8.71(s,1H),8.49(t,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.86-7.80(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31-7.01(m,1H),7.15(s,1H),4.44-4.38(m,2H),1.55-1.49(m,6H).
實施例30
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1- (四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0128-118
第一步
5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚
冰浴下，將5-硝基吲哚30a(810mg，5.0mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(300mg，7.5mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應10分鐘，加入四氫呋喃-3-基 甲磺酸酯30b(1.66g，10.0mmol，採用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2008,73(14),5397-5409”製備而得)，加畢，加熱至50℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液中加入 100mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚30c(1.16g，白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：233.1[M+1]
第二步
5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚30c(1.16g，5.0mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(1.36g，5.0mmol)、三苯基膦(282mg，1.0mmol)、醋酸鈀(113mg，0.5mmol)和醋酸銫(1.9g，10mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30d(200mg，黃色固體)，產率：10.6%。
MS m/z(ESI)：377.1[M+1]
第三步
5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30d(100mg，0.27mmol)溶解於10mL四氫呋 喃中，加入雷尼鎳(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(30mL)，濾液減壓濃縮得到標題產物5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30e(85mg，黃色固體)，產率：92.4%。
MS m/z(ESI)：347.1[M+1]
第四步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
將5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30e(70mg，0.20mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(58mg，0.20mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(58mg，0.30mmol)，1-羥基苯並三唑(3mg，0.02mmol)和N,N-二異丙基乙胺(52mg，0.40mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺30(20mg，淺黃色固體)，產率：16.1%。
MS m/z(ESI)：619.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.87(s,1H),8.69(t,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),8.01-7.91(m,2H), 7.78-7.76(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.18(t,1H),6.65(s,1H),5.13(m,1H),4.68-4.67(m,2H),4.48-4.46(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.67-3.65(m,1H),2.40-2.33(m,2H),1.54-1.42(d,6H).
實施例31
(S)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0131-119
第一步
(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚
將5-硝基吲哚30a(9.0g，55.3mmol)和碳酸銫(36.0g，110.6mmol)溶解於100mL的N,N-二甲基甲醯胺，加入(R)-四氫呋喃-3-基 甲磺酸酯31a(18.4g，110.6mmol，採用公知的方法“Nature Chemical Biology,2008,4(11),691-699”製備而得)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液中加入400mL冰水，有大量固體析出，過濾，濾餅用乙酸乙酯溶解，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚31b(12g，黃色固體)，產率：93.8%。
MS m/z(ESI)：233.0[M+1]
第二步
(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚31b(2.0g，8.6mmol)溶解於15mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(2.58g，9.5mmol)、三苯基膦(450mg，1.7mmol)、醋酸鈀(97mg，0.4mmol)和醋酸銫(5.0g，25.9mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31c(200mg，黃色固 體)，產率：5.3%。
MS m/z(ESI)：376.9[M+1]
第三步
(S)-5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31c(200mg，0.53mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(S)-5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31d(130mg，淺黃色固體)，產率：70.7%。
MS m/z(ESI)：347.2[M+1]
第四步
(S)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
將(S)-5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31d(130mg，0.38mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(100mg，0.35mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(63mg，0.69mmol)、1-羥基苯並三唑(4mg，0.03mmol)和三乙胺(139mg，1.38mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺31(100mg，白色固體)，產率：46.9%。
MS m/z(ESI)：619.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.63(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.12(s,1H),8.01-8.12(d,1H),7.89-7.91(d,2H),7.75-7.77(d,2H),7.69-7.71(d,1H),7.39-7.40(d,1H),7.31(t,1H),6.64(s,1H),4.46-4.48(d,2H),4.32-4.35(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.91-3.95(m,1H),3.65-3.67(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.32-2.36(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
實施例32
(R)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0134-121
Figure 104111766-A0101-12-0135-122
第一步
(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚
將5-硝基吲哚30a(5.0g，30.8mmol)和碳酸銫(20.0g，61.3mmol)溶解於70mL的N,N-二甲基甲醯胺，加入(S)-四氫呋喃-3-基 甲磺酸酯32a(10.0g，60.2mmol，採用公知的方法“Nature Chemical Biology,2008,4(11),691-699”製備而得)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液中加入400mL冰水，有大量固體析出，過濾，濾餅用水洗滌(50mL×3)，乾燥後得到標題產物(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚32b(7.0g，黃色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：233.0[M+1]
第二步
(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚32b(2.0g，8.6mmol)溶解於80mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(2.34g，8.6mmol)、三苯基膦(485mg，1.7mmol)、醋酸鈀(200mg，0.86mmol)和醋酸銫(2.5g，12.9mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32c(300mg，黃色固體)，產率：9.4%。
MS m/z(ESI)：377.3[M+1]
第三步
(R)-5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
將(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32c(200mg，0.53mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(R)-5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32d(184mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：347.0[M+1]
第四步
(R)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸 醯胺
將(R)-5-胺基-1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32d(160mg，0.55mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(190mg，0.55mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(158mg，0.83mmol)，1-羥基苯並三唑(7mg，0.05mmol)和N,N-二異丙基乙胺(142mg，1.1mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(1-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)菸醯胺32(100mg，白色固體)，產率：29.4%。
MS m/z(ESI)：619.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.88(s,1H),8.69(t,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.31(t,1H),6.65(s,1H),5.13(m,1H),4.48-4.46(m,2H),4.34-4.30(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.67-3.65(m,1H),2.45-2.33(m,2H),1.53-1.48(d,6H).
實施例33
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0138-123
第一步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
將1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(2.0g，11.4mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入間氯碘苯20a(2.7g，11.3mmol)、三苯基膦(620mg，2.2mmol)，醋酸鈀(250mg，1.1mmol)和醋酸銫(4.2g，22.0mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚33a(300mg，淺黃色固體)，產率：9.5%。
MS m/z(ESI)：287.1[M+1]
第二步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
將2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚33a(300mg，1.05mmol)溶解於20mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(30mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2 小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺33b粗品(269mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：257.1[M+1]
第三步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺33b(269mg，1.05mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(305mg，1.05mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(302mg，1.58mmol)、1-羥基苯並三唑(14mg，0.10mmol)和N,N-二異丙基乙胺(271mg，2.1mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺33(30mg，白色固體)，兩步產率：5.4%。
MS m/z(ESI)：529.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.60(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.06(d,2H),7.69(s,1H),7.56-7.51(m,4H),7.45-7.44(m,1H),7.20(s,1H),6.69(s,1H),4.48-4.46(m,2H),3.77(s,3H),1.54(s,3H),1.48(s,3H)
實施例34
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((1-(三 氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0140-124
第一步
2-氯-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲酸
將5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸34a(1.5g，6.8mmol，採用專利申請“WO2011048004”公開的方法製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(2.63g，20.3mmol)溶解於4mL的二氯甲烷中，冰浴冷卻至0℃，緩慢滴加1-(三氟甲基)環丙基甲醯氯34b(1.28g，7.5mmol，採用專利申請“WO2005023773”公開的方法製備而得)，加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物2-氯-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲酸34c粗品(2.4g，淺黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：320.1[M-1]
第二步
2-氯-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲醯氯
將2-氯-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲酸34c(200mg，0.62mmol)和氯化亞碸(222mg，1.86mmol)溶解於20mL的二氯甲烷中，加入1滴N,N-二甲基甲醯胺，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物2-氯-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲醯氯34d粗品(210mg，淺黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
第三步
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲醯胺
將2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-胺基-1H-吲哚11b(85mg，0.35mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2-氯-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲醯氯34d(120mg，0.35mmol)和N,N-二異丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)甲基)苯甲醯胺34(20mg，淺黃色固體)，產率：10.5%。
MS m/z(ESI)：544.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.37(s,1H),8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.53-7.35(m,7H),6.58(s,1H),4.34-4.32(m,2H),3.73(s,3H),1.34-1.24(m,4H).
實施例35
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0142-125
第一步
6-氯-2-碘吡啶-3-胺
將6-氯吡啶-3-胺35a(1g，7.78mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入N-碘代丁二醯亞胺(2.27g，10.11mmol)，室溫下反應16小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物6-氯-2-碘吡啶-3-胺35b(1.37g，棕黃色固體)，產率：69.2%。
第二步
6-氯-2-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-3-胺
將6-氯-2-碘吡啶-3-胺35b(1.37g，5.38mmol)、3-氯苯乙炔(882mg，6.46mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(378mg，0.54mmol)、碘化亞銅(205mg，1.08mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.39g，10.76mmol)和10mL的N,N-二甲基甲醯胺放入反應瓶中，氬氣氛下，於100℃攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物6-氯-2-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-3-胺35c(871mg，棕黃色固體)，產率：61.6%。
第三步
5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶
將6-氯-2-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-3-胺35c(871mg，3.32mmol)、第三丁醇鉀(746mg，6.64mmol)和20mL的N,N-二甲基甲醯胺放入反應瓶中，於70℃攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入10mL乙酸乙酯，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶35d粗品(1.17g，黃色固體)，直接用於下一步反應。
第四步
5-氯-2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶
將5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶35d(1.17g，4.46mmol)溶解於15mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入60%的氫化鈉(268mg，6.69mmol)，室溫下反應30分鐘，加入碘甲烷(761mg，5.36mmol)，室溫下反應2小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘 物，得到標題產物5-氯-2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶35e(650mg，黃色固體)，產率：52.8%。
第五步
2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺
將5-氯-2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶35e(276mg，1mmol)、對甲氧基苄胺(172mg，1.25mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(92mg，0.1mmol)、(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(125mg，0.2mmol)、磷酸鉀(425mg，2mmol)和15mL1,4-二噁烷放入反應瓶中，氬氣氛下，於100℃攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺35f(221mg，黃色固體)，產率：58.5%。
第六步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
將2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺35f(221mg，0.58mmol)溶解於5mL三氟乙酸中，於60℃攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺35h(207mg，棕色油狀物)，直接用於下一步反應。
第七步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺
將粗品N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺35h(207mg，0.58mmol)和碳酸鉀(162mg，1.17mmol)溶解於10mL乙醇中，於80℃攪拌反應1小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺35j(30mg，淡黃色固體)，產率：20%。
第八步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(34mg，0.12mmol)、2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺35j(30mg，0.12mmol)溶解於15mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入三乙胺(47mg，0.46mmol)，1-羥基苯並三唑(16mg，0.12mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(34mg，0.17mmol)，室溫下反應16小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺35(3mg，類白色固體)，產率：4.8%。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1H),8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.54-7.43(m,4H),7.31(s,1H),6.93(s, 1H),6.42(s,1H),4.43(s,2H),3.83(s,3H),1.64(s,3H),1.59(s,3H).
實施例36
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0146-126
第一步
4-碘-6-硝基吡啶-3-胺
將5-胺基-2-硝基吡啶36a(1g，7.2mmol)，碘酸鉀(770mg，3.6mmol)和碘化鉀(1.2g，7.2mmol)依次加入到30mL硫酸(2N)中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液自然冷卻至室溫，滴加2N的氫氧化鈉溶液調節反應液pH至10，有大量固體析出。過濾，濾餅經 水洗後乾燥，得到標題產物4-碘-6-硝基吡啶-3-胺36b(1.5g，黃色固體)，產率：79%。
第二步
4-((3-氯苯基)乙炔基)-6-硝基吡啶-3-胺
將4-碘-6-硝基吡啶-3-胺36b(1.5g，5.7mmol)，3-氯苯乙炔(850mg，6.2mmol)，碘化亞銅(1.1g，5.7mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(834mg，1.14mmol)和三乙胺(1.6mL，11.4mmol)依次加入到20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，充入氬氣，重複操作3次，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-((3-氯苯基)乙炔基)-6-硝基吡啶-3-胺36c(1.5g，黃色固體)，產率：97%。
第三步
2-(3-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶
將4-((3-氯苯基)乙炔基)-6-硝基吡啶-3-胺36c(200mg，0.73mmol)、第三丁醇鉀(123mg，1.1mmol)和10mL的N,N-二甲基甲醯胺放入到50mL反應瓶中，於60℃攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物2-(3-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶36d(300mg，棕色油狀物)，直接用於下一步反應。
第四步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶
將粗品2-(3-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶36d(300mg，1.1mmol)、碘甲烷(233mg，1.64mmol)、碳酸銫 (717mg，2.2mmol)和10mL的N,N-二甲基甲醯胺放入100mL反應瓶中，室溫下反應16小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶36e(50mg，黃色固體)，產率：15.8%。
第五步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-胺
將2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶36e(50mg，0.17mmol)，5mg雷尼鎳和10mL四氫呋喃放入50mL反應瓶中，氫氣置換三次，氫氣氛下，室溫反應2小時。減壓過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-胺36f(40mg，淡黃色固體)，產率：88.9%。
第六步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(45mg，0.16mmol)，2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-胺36f(40mg，0.16mmol)，1-羥基苯並三唑(2.2mg，0.016mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.24mmol)，N,N-二異丙基乙胺(31mg，0.24mmol)和5mL的N,N-二甲基甲醯胺的混合溶劑放入到50mL反應瓶中，於70℃攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產 物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺36(20mg，淡黃色固體)，產率：23.5%。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.15(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.67(s,1H),8.07-8.05(m,3H),7.75(s,1H),7.66-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.21(s,1H),6.72(s,1H),4.46-4.44(d,2H),3.83(s,3H),1.53(s,3H),1.48(s,3H).
實施例37
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0149-127
第一步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯氯
將2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(1.5g，5.17mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入二氯亞碸(1.2mL，15.5mmol)和2滴N,N-二甲基甲醯胺，室溫下反應1小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯氯37a(1.6g，白色固體)，直接用於下一步反應。
第二步
5-氯-2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶
將5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶35d(0.87g，3.32mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入60%的氫化鈉(0.2g，4.98mmol)，室溫下反應30分鐘，加入碘乙烷(0.62g，3.98mmol)，室溫下反應2小時。向殘餘物中加入10mL水溶解，減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-氯-2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶37b(0.35g，黃色油狀物)，產率：36.3%。
第三步
2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亞甲基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺
將5-氯-2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶37b(30mg，0.1mmol)、二苯甲酮亞胺(22mg，0.12mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.5mg，0.01mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(12mg，0.021mmol)和磷酸鉀(44mg， 0.21mmol)溶解於2mL1,4二噁烷中，氬氣氛下，於100℃攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，加入少量四氫呋喃溶解殘餘物，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亞甲基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺37c(50mg，灰色固體)，直接用於下一步反應。
第四步
2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺
將粗品2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亞甲基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺37c(50mg，0.12mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入4mL 2M的鹽酸水溶液，室溫下反應2小時。減壓濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH值大於7，減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到粗品標題產物2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺37d(62mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
第五步
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將粗品2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯氯37a(13.5mg，0.044mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(94mg，0.088mmol)和2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-胺37d(11.9mg，0.044mmol)，室溫下反應3小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(3-氯苯 基)-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺37(5mg，白色固體)，產率：20.8%。
MS m/z(ESI)：544.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.16(s,1H),8.84-8.82(d,2H),8.72-8.70(d,1H),8.26-8.24(d,1H),7.57-7.52(m,3H),7.43-7.42(d,1H),7.36-7.31(m,2H),6.81(s,1H),4.71-4.69(d,2H),4.39-4.33(m,2H),1.64(s,3H),1.59(s,3H),1.44-1.42(m,3H).
實施例38
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0152-128
將2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺22c(120mg，0.44mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(100mg，0.37mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(140mg，0.74mmol)、1-羥基苯並三唑(5mg，0.037mmol)和三乙胺(200μL，1.47μmol)，加畢，反應液加熱至70℃，攪 拌反應3小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺38(60mg，白色固體)，產率：30.6%。
MS m/z(ESI)：533.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.00(s,1H),8.81(s,1H),8.61(t,1H),8.21-8.27(m,3H),8.10(s,1H),7.83(d,1H),7.72(d,3H),7.22(t,1H),4.44(d,2H),2.49(d,1H),1.06(d,6H).
實施例39
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0153-129
將5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃29d(70mg，0.25mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(69mg，0.25mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(97mg，0.51mmol)、1-羥基苯並三唑(3mg，0.025mmol)和三乙胺(140μL，0.80μmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至70℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺39(70mg，灰白色固體)，產率：52.2%。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.81(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,2H),8.04(s,1H),7.89(d,2H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.19(s,1H),4.44(d,2H),2.47(d,1H),1.06(d,6H).
實施例40
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0154-130
將2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺25d(10mg， 0.036mmol)和2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(10mg，0.036mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11mg，0.054mmol)和1-羥基苯並三唑(5mg，0.036mmol)，加畢，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺40(10mg，白色固體)，產率：52.6%。
MS m/z(ESI)：533.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),8.66(s,1H),8.44(d,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.85(m,4H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(t,1H),4.60(s,4H),4.41(d,2H),3.18-3.17(m,1H),1.05(s,6H)
實施例41
2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0155-131
Figure 104111766-A0101-12-0156-132
第一步
2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)苯甲酸
將5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸34a(1.5g，6.8mmol，採用專利申請“WO2011048004”公開的方法製備而得)和三乙胺(3.2mL，23.2mmol)溶解於15mL四氫呋喃中，冰浴冷卻至0℃。將1-甲基環丙基甲醯氯41a(890mg，7.47mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(22),9323-9342”製備而得)溶解於5mL四氫呋喃中，緩慢滴加到上述反應液中。加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)苯甲酸41b粗品(4.78g，白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：266.1[M-1]
第二步
2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)苯甲醯氯
將2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)苯甲酸41b粗品(200mg，0.75mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，滴加氯化亞碸(0.2mL，2.75μmol)，加畢，攪拌反應15分鐘。反應 液減壓濃縮，得到標題產物2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)苯甲醯氯41c粗品(220mg，黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
第三步
2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)苯甲醯胺
將2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺22c(90mg，0.33mmol)和三乙胺(90μL，0.65μmol)溶解於5mL的四氫呋喃中，將2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)苯甲醯氯41c粗品(220mg，0.72mmol)溶解於5mL四氫呋喃，緩慢滴加到上述反應液中，加畢，攪拌反應30分鐘。過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)苯甲醯胺41(30mg，黃色固體)，兩步產率：17.4%。
MS m/z(ESI)：528.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.78(s,1H),8.42(d,2H),8.33(s,1H),8.23(t,1H),8.01(d,2H),7.84(d,1H),7.72(d,1H),7.54(d,1H),7.49(s,1H),7.39(d,1H),4.31(d,2H),1.30(s,3H),0.97(d,2H),0.54(d,2H).
實施例42
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0158-133
第一步
2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸乙酯
將5-(胺甲基)-2-(二氟甲基)菸酸乙酯鹽酸鹽1d(1.8g，5.94mmol)溶解於25mL的N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-甲基環丙烷-1-羧酸42a(594mg，5.94mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.28g，11.9mmol)、1-羥基苯並三唑(80mg，0.59mmol)和三乙胺(3.3mL，23.8mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入50mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法 以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸乙酯42b(1.2g，淺黃色油狀物)，產率：64.9%。
MS m/z(ESI)：313.2[M+1]
第二步
2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸
將2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸乙酯42b(1.2g，3.85mmol)溶解於30mL的1,4-二噁烷和水(V：V=2：1)的混合溶劑中，加入水合氫氧化鋰(400mg，9.62mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓蒸除1,4-二噁烷，滴加6M的鹽酸至反應液pH為4~5，有大量白色固體析出，向反應液中加入30mL乙酸乙酯，攪拌均勻，過濾。收集濾餅，濾液分出有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，所得殘餘物與濾餅合併，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸42c(1g，白色固體)，產率：91.7%。
MS m/z(ESI)：285.1[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸42c(52mg，0.19mmol)、1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-胺基-1H-吲哚10c(50mg，0.19mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(71mg，0.37mmol)、1-羥基苯並三唑(2.5mg， 18.5μmol)和三乙胺(100μL，0.74mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至70℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜以展開劑體系A純化，再經乙醚打漿，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸醯胺42(40mg，黃色固體)，產率：40.4%。
MS m/z(ESI)：538.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.04(d,2H),7.55-7.69(m,3H),7.44(d,2H),7.19(t,1H),6.60(s,1H),4.43(d,2H),4.22(d,2H),1.32(s,3H),1.20(t,3H),1.00(s,3H),0.56(s,2H).
實施例43
2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0160-134
將2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺22c(50mg，0.18mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)菸酸42c(51 mg，0.18mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)、1-羥基苯並三唑(2.4mg，0.018mmol)和三乙胺(0.1mL，720μmol)，加畢，反應液加熱至70℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜以展開劑體系A純化，再經乙醚打漿，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((1-甲基環丙醯胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺43(20mg，白色固體)，產率：20.4%。
MS m/z(ESI)：545.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.95(s,1H),8.70(d,1H),8.43(d,2H),8.30(t,2H),8.03(d,3H),7.87(d,1H),7.72(d,1H),7.19(t,1H),4.43(d,2H),1.31(s,3H),0.99(d,2H),0.56(d,2H).
實施例44
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0161-135
Figure 104111766-A0101-12-0162-136
第一步
3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺
將2-胺基-3-碘-5-硝基吡啶44b(300mg，1.13mmol)、4-氯苯乙炔44a(325mg，2.38mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(40mg，56.5μmol)、碘化亞銅(11mg，56.5μmol)和三乙胺(1.6mL，11.3mmol)依次加入到20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌均勻，氬氣置換三次，攪拌反應16小時。向反應液中加入100mL乙酸乙酯，濾液用水洗滌(50mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經乙酸乙酯打漿後，用薄層色譜以展開劑體系A純化，得到標題產物3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺44c(250mg，黃色固體)，產率：80.9%。
MS m/z(ESI)：272.0[M-1]
第二步
2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺44c(160mg，0.58mmol)和第三丁醇鉀(130mg，1.17mmol)加入到 10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至70℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入50mL乙酸乙酯，攪拌均勻後過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶44d粗品(160mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：273.0[M-1]
第三步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶44d粗品(160mg，0.58mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(380mg，1.17mmol)和碘甲烷(73μL，1.17mmol)，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶44e(30mg，黃色固體)，兩步產率：17.9%。
MS m/z(ESI)：290.0[M+1]
第四步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-胺
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶44e(50mg，0.17mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇的混合溶劑(V：V=1：1)中，加入雷尼鎳(30mg)，加畢，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-胺44f粗品(45mg，淺黃色固體)，直接用於下一 步反應。
MS m/z(ESI)：259.1[M+1]
第五步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-胺44f粗品(50mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(50mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(67mg，0.35mmol)和1-羥基苯並三唑(2.3mg，17.4μmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺44(3mg，黃色固體)，產率：3.3%。
MS m/z(ESI)：531.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.86(s,1H),8.71(s,1H),8.51(t,1H),8.20-8.27(m,2H),8.05(s,2H),7.82(d,1H),7.71(d,2H),7.19(t,1H),6.55(s,1H),4.47(d,2H),3.83(s,3H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
實施例45
N-(2-(4-氯苯基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0165-137
第一步
2-(4-氯苯基)苯並[d]噁唑-5-胺
將2,4-二胺基苯酚(800mg，6.45mmol)和4-氯苯甲酸(1.1g，7.1mmol)溶解於10mL多聚磷酸中，加熱至95℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液自然冷卻至室溫，倒入50mL冰水中，滴加氫氧化鈉溶液至反應液pH至7，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氯苯基)苯並[d]噁唑-5-胺45a(90mg，灰色固體)，產率：5.7%。
MS m/z(ESI)：245.1[M+1]
第二步
N-(2-(4-氯苯基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺
將2-(4-氯苯基)苯並[d]噁唑-5-胺45a(80mg，0.33mmol)和2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸酸1f(81mg，0.30 mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114mg，0.59mmol)、1-羥基苯並三唑(/4mg，0.030mmol)和三乙胺(0.16mL，1.19μmol)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應，3小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸醯胺45(6mg，棕色固體)，產率：4.1%。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.96(s,1H),8.70(s,1H),8.51(t,1H),8.20-8.27(m,3H),8.05(s,1H),7.82(d,1H),7.71(d,3H),7.20(t,1H),4.44(d,2H),2.49(d,1H),1.06(d,6H).
實施例46
(S)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0166-139
第一步
(S)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚
將(S)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚31b(2.0g，8.6mmol)溶解於15mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-氯碘苯46a(2.3g，9.5mmol)、三苯基膦(450mg，1.7mmol)、醋酸鈀(97mg，0.4mmol)和醋酸銫(4.1g，21.6mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，向反應液中加入200mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(200mL×1)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物(S)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚46b(100mg，黃色固體)，產率：3.4%。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]
第二步
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺
將(S)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚46b(70mg，0.20mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應3小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺46c粗品(64mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：313.1[M+1]
第三步
(S)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將(S)-2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺46c粗品(64mg，0.21mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(100mg，0.35mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(63mg，0.69mmol)、1-羥基苯並三唑(4.7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.2mL，1.38mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺46(30mg，黃色固體)，產率：14.9%。
MS m/z(ESI)：586.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.61(s,1H),8.86(br,1H),8.69(d,1H),8.09(d,1H),8.01(s,1H),7.67(d,2H),7.61(d,2H),7.55(d,1H),7.36(d,1H),7.18(t,1H),6.55(s,1H),5.11(br,1H),4.47(d,2H),4.32(t,1H),4.13(dd,1H),3.91(t,1H),3.66(d,1H),2.36-2.45(m,1H),2.26-2.32(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
實施例47
(R)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0169-140
第一步
(R)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚
將(R)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚32b(2.0g，8.6mmol)溶解於30mL的N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入4-氯碘苯46a(2.1g，8.6mmol)、三苯基膦(508mg，1.8mmol)、醋酸鈀(200mg，0.86mmol)和醋酸銫(3.5g，18mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至140℃，攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚47a(280mg，黃色固體)，產率：9.0%。
MS m/z(ESI)：343.9[M+1]
第二步
(R)-2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺
將(R)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚47a(280mg，0.82mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入雷尼鎳(28mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(R)-2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺47b(230mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：313.1[M+1]
第三步
(R)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺
將(R)-2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺47b(230mg，0.74mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(213mg，0.74mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(211mg，1.1mmol)，1-羥基苯並三唑(10mg，0.074mmol)和N,N-二異丙基乙胺(200mg，1.47mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸醯胺47(100mg，白色固體)，產率：23.3%。
MS m/z(ESI)：586.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.61(s,1H),8.86(t,1H),8.68(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,1H),7.61(d, 2H),7.55(d,2H),7.38(d,1H),7.18(t,1H),6.55(s,1H),5.10(br,1H),4.47(d,2H),4.31(t,1H),4.13(d,1H),3.92(t,1H),3.65(dd,1H),2.40(d,1H),2.32(d,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
實施例48
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0171-141
第一步
5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃
將3-(三氟甲基)苯硼酸頻哪醇酯48a(143mg，0.53mmol)和2-溴-5-硝基苯並呋喃48b(85mg，0.35mmol，採用公知的方法“Organic & Biomolecular Chemistry,2013,11(24),4095-4101”製備而得)溶解於6mL的1,4-二噁烷和水的混合溶劑(V：V=5：1)中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(26mg，0.036mmol)和碳酸鈉(75mg，0.71mmol)，加畢，氬氣置換三次，加熱至100℃，攪拌反應16 小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，過濾反應液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃48c(64mg，黃色固體)，產率：64.0%。
第二步
2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-胺
將5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃48c(64mg，0.21mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇的混合溶劑(V：V=1：1)中，加入雷尼鎳(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-胺48d(45mg，黃色油狀物)，產率：77.6%。
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺
將2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-胺48d(23mg，0.083mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(24mg，0.083mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(32mg，0.17mmol)和1-羥基苯並三唑(11.2mg，0.083mmol)加入到3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至40℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並呋喃-5-基)菸醯胺48(10 mg，淺黃色固體)，產率：21.7%。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.68(s,1H),8.15-8.11(d,2H),8.04-8.00(d,3H),7.61-7.52(m,3H),7.39-7.38(d,1H),7.15-6.85(m,3H),4.58-4.57(d,2H),1.64(s,3H),1.58(s,3H).
實施例49
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0173-143
第一步
6-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮
將間胺基三氟甲苯49a(773mg，4.8mmol)溶解於15mL乙酸中，加入2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯25a(1.1g，4.0mmol)，加畢，加熱至110℃，攪拌反應16小時。停止 加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，有大量固體析出，過濾反應液，濾餅乾燥，得到標題產物6-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮49b(300mg，白色固體)，產率：23.2%。
MS m/z(ESI)：323.0[M+1]
第二步
6-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮
將6-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮49b(300mg，0.93mmol)溶解於40mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(30mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。反應液經矽藻土過濾，濾餅用30mL乙酸乙酯洗滌，合併濾液，濾液減壓濃縮得到標題產物6-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮49c粗品(272mg，黑色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：293.2[M+1]
第三步
2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺
將氫化鋰鋁(70mg，1.86mmol)加入到10mL四氫呋喃中，攪拌均勻，冰浴冷卻，緩慢滴加6-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮49c粗品(271mg，0.93mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)，加畢，撤去冰浴，加熱至65℃，攪拌反應1小時。向反應液中加入氫氧化鈉溶液(1M，2mL)，過濾，濾餅用20mL乙酸乙酯洗滌，合併濾液，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺 49d粗品(258mg，黑色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第四步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺
將2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-胺49d粗品(258mg，0.93mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(270mg，0.93mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(357mg，1.86mmol)、1-羥基苯並三唑(13mg，0.093mmol)和三乙胺(375mg，3.72mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺49(25mg，黃色固體)，三步產率：4.9%。
MS m/z(ESI)：551.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.79(s,1H),8.87(br,1H),8.69(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.58(d,1H),7.47(t,1H),7.41(d,1H),7.16(s,1H),6.97(t,2H),6.89(s,1H),4.68(d,3H),4.47(d,2H),4.39-4.44(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
實施例50
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0176-144
第一步
5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑
將2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑50a(28mg，0.11mmol)和硝酸鈉(14.5mg，0.17mmol)加入到1mL濃硫酸中，加畢，加熱至70℃，攪拌反應0.5小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，將反應液倒入20mL飽和碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑50b(30mg，黃色固體)，產率：91.5%。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
第二步
2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺
將5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑50b(30mg，0.098mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇的混合溶劑(V：V=1：1)中，加入雷尼鎳(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反 應1小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺50c(25mg，黃色固體)，產率：92.6%。
MS m/z(ESI)：278.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)菸醯胺
將2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺50c(25mg，0.090mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(26mg，0.090mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(35mg，0.18mmol)和1-羥基苯並三唑(1.2mg，9.02μmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)菸醯胺50(14mg，黃色固體)，產率：28.6%。
MS m/z(ESI)：550.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.80(s,1H),9.30(s,1H),8.89(br,1H),8.70(s,1H),8.44(d,2H),8.37(s,1H),7.85(s,1H),7.76-7.81(m,2H),7.77(d,1H),7.48(d,1H),7.20(t,1H),4.47(d,2H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
實施例51
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-(二 氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0178-145
第一步
2-(4-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑
將粗品2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑51e(600mg，2.29mmol，採用公知的方法“Monatshefte fuer Chemie,2009,140(5),547-552”製備而得)溶於40mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(87mg，2.29mmol)，攪拌0.5小時，加入碘乙烷(512mg，3.28mmol)，攪拌3小時。反應結束後，加入30mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑51f(540mg，黃色粘稠物)，產率：82.0%。
MS m/z(ESI)：302.1[M+1]
第二步
2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺
將2-(4-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑51f(150mg，0.49mmol)溶於10mL甲醇中，加入15mg雷尼鎳，氫氣置換三次，氫氣氛下，室溫反應14小時。反應結束後，將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺51g粗品(100mg，褐色粘稠物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：272.2[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)菸醯胺
將2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺51g粗品(50mg，0.87mmol)，2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)菸酸1f(80mg，0.87mmol)，1-羥基苯並三唑(25mg，0.87mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(70mg，0.367mmol)，3mL N,N-二甲基甲醯胺加入反應瓶中，於40℃攪拌3.5小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)菸醯胺51(40mg，淡黃色固體)，產率：40%。
MS m/z(ESI)：526.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.50(br,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,2H),8.10(s,1H),7.66(d, 1H),7.58(d,1H),7.56(s,2H),6.47(s,1H),4.51(s,2H),4.15(m,2H),2.71(m,1H),1.30(m,3H),1.15(m,6H).
實施例52
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0180-146
將2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺51g粗品(50mg，0.87mmol)，2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲酸2a(100mg，0.87mmol)，1-羥基苯並三唑(25mg，0.87mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(70mg，0.367mmol)，3mL N,N-二甲基甲醯胺加入反應瓶中，於40℃攪拌3.5小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺52(10mg，土黃色固體)，產率：10.7%。
MS m/z(ESI)：523.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(br,1H),8.18(d,2H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.58(m,2H), 7.56-7.53(m,3H),4.26(s,2H),4.16(m,2H),1.30(m,4H),1.21(s,9H).
實施例53
2-氯-N-(2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0181-147
第一步
2-(5-氯吡啶-2-基)-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑
將4-硝基-1,2-苯二胺53a(400mg，2.6mmol)，5-氯-2-吡啶甲醛53b(92mg，0.65mmol)，6N鹽酸10mL混合均勻，於65℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液過濾，濾餅用水洗滌(20mL)，乾燥得標題產物2-(5-氯吡啶-2-基)-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑53c粗品(350mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：275.1[M+1]
第二步
2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-胺
將2-(5-氯吡啶-2-基)-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑53c粗品(120mg，0.44mmol)溶於20mL四氫呋喃與20mL甲醇中，加入100mg雷尼鎳，氫氣置換三次，氫氣氛下，攪拌12小時。反應結束後，將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-胺53d粗品(110mg，黑黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：245.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺
將2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(58mg，0.20mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入N,N-二異丙基乙基胺(53mg，0.41mmol)，加入2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-胺53d粗品(50mg，0.20mmol)，攪拌12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺53(20mg，淡黃色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：496.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.82(s,1H),8.71(s,1H),8.35(d,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,1H),7.57-7.52(m,5H),5.5(s,1H),4.30(d,2H),1.13(s,9H).
實施例54
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0183-148
第一步
6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑
將硝酸鈉(27mg，0.32mmol)和1mL濃硫酸攪拌，緩慢加入2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑54a(50mg，0.18mmo，採用公知的方法“Journal of Molecular Structure,2012,1011,81-93”製備而得)，控制加料溫度低於75℃，加料完畢，於70℃攪拌1小時。反應結束後，用50%氫氧化鈉溶液調節pH為9，加入50mL乙酸乙酯，20mL水，分液，有機相減壓濃縮，乾燥得標題產物6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑54b粗品(58mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：325.1[M+1]
第二步
2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑-6-胺
將6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑54b粗品(58mg，0.179mmol)溶於5mL四氫呋喃與5mL甲醇中，加入5mg雷尼鎳，氫氣置換三次，氫氣氛下，反應20分鐘。反應結束後，將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑-6-胺54c粗品(53mg，淡黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：295.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)菸醯胺
將2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑-6-胺54c粗品(53mg，0.18mmol)，2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)菸酸1f(49mg，0.18mmol)，1-羥基苯並三唑(25mg，0.18mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(52mg，0.27mmol)，5mL N,N-二甲基甲醯胺加入反應瓶中，於40℃攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)菸醯胺54(20mg，黃色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：529.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.60(s,1H),8.67(s,1H),8.45(d,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.87(m,4H), 7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.43(t,1H),4.42(d,2H),3.17-3.16(m,1H),1.05(s,6H).
實施例55
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0185-149
第一步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑
將2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑51e(600mg，2.2mmol)，碘甲烷(0.47g，3.3mmol)，碳酸銫(2.15g，6.6mmol)混合，攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入50mL水中，過濾，濾餅用水洗滌(20mL)，乾燥得標題產物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑55a粗品(0.35g，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：288.2[M+1]
第二步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑55a粗品(320mg，1.11mmol)溶於1mL四氫呋喃與1mL甲醇中，加入50mg雷尼鎳，氫氣置換三次，氫氣氛下，攪拌12小時。反應結束後，將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺55b粗品(112mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：258.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺
將2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-胺55b粗品(50mg，0.19mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入2-氯-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯氯2b(56mg，0.19mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(52mg，0.39mmol)，於65℃攪拌2小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，再用高效液相色譜法純化所得殘留物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(三甲基乙醯胺甲基)苯甲醯胺55(10mg，淡黃色固體)，產率：10.1%。
MS m/z(ESI)：509.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.37(br,1H),8.16(d,2H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.68(d,1H),7.59(m, 2H),7.58-7.55(m,3H),4.28(d,2H),3.98(s,3H),1.23(s,9H).
實施例56
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0187-150
第一步
5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑
將10mL多聚磷酸加入反應瓶中，加熱至120℃，分批加入3-(三氟甲基)苯甲酸56a(1.48g，7.79mmol)，2-胺基-4-硝基酚56b(1g，6.49mmol)，於120℃攪拌12小時。反應結束後，自然冷卻，將反應液倒入50mL 1N氫氧化鈉溶液中攪拌，冰浴下用1N氫氧化鈉溶液調節pH為8~9，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得標題產物5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑56c(0.26g，白色固體)，產率10%。
MS m/z(ESI)：308.9[M+1]
第二步
2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺
將5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑56c(100mg，0.3mmol)溶於5mL四氫呋喃與5mL甲醇中，加入30mg雷尼鎳，氫氣置換三次，氫氣氛下，攪拌1小時。反應結束後，加矽藻土將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺56d粗品(100mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺
將2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-胺56d粗品(100mg，0.325mmol)，2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(94mg，0.325mmol)，1-羥基苯並三唑(4mg，0.03mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.65mmol)，三乙胺(0.18mL，1.3mmol)，10mL N,N-二甲基甲醯胺加入反應瓶中，攪拌2小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)菸醯胺56(190mg，淺黃色固體)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.94(s,1H),8.88(br,1H),8.71(d,1H),8.51(d,1H),8.46(s,1H),8.27(d,1H),8.05(d,2H),7.89-7.97(m,1H),7.84-7.88(m,1H),7.72(dd,1H),7.20(t,1H),4.48(d,2H),1.54(s,3H),1.49(s,3H).
實施例57
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0189-151
第一步
2-(4-氯苯基)-6-硝基異吲哚啉-1-酮
將2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯25a(200mg，0.73mmol)、4-氯苯胺(112mg，0.88mmol)和N,N-二異丙基乙胺(113mg，0.88mmol)加入到5mL乙醇中，加畢，加熱至110℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液溫度自然冷 卻至室溫，過濾反應液，濾餅經乙醇洗滌(0.5mL×2)，乾燥，得到標題產物2-(4-氯苯基)-6-硝基異吲哚啉-1-酮57a(160mg，黃色固體)，產率：76.2%。
MS m/z(ESI)：289.0[M+1]
第二步
6-胺基-2-(4-氯苯基)異吲哚啉-1-酮
將2-(4-氯苯基)-6-硝基異吲哚啉-1-酮57a(160mg，0.55mmol)溶解於20mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(50mg)，氫氣置換三次，攪拌反應4小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物6-胺基-2-(4-氯苯基)異吲哚啉-1-酮57b粗品(160mg，白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：259.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
將6-胺基-2-(4-氯苯基)異吲哚啉-1-酮57b粗品(80mg，0.31mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)溶解於10mL乙腈中，冰浴下，滴加2mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(74mg，0.26mmol)的二氯甲烷溶液，加畢，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺57(15mg，淺黃色固體)，兩步產率：15.9%。
MS m/z(ESI)：511.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.82(s,1H),8.27(s,1H),8.19(t,1H),7.97(d,2H),7.65(d,1H),7.54(d,1H),7.50-7.53(m,3H),7.46(s,1H),7.37(d,1H),5.01(s,2H),4.30(s,2H),1.13(s,9H).
實施例58
2-氯-N-(3-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0191-152
將6-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮25c(82mg，0.28mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冰浴下，滴加10mL的2-氯-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯氯2b(80mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液，加畢，撤去冰浴，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-N-(3-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)-5-(三甲基乙醯胺基甲基)苯甲醯胺58(4mg，淺黃色固體)，產率：2.6%。
MS m/z(ESI)：544.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.84(s,1H),8.30(d,1H),8.17(d,3H),7.87(d,1H),7.82(s,2H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.47(s,1H),7.38(d,1H),5.08(s,2H),4.30(d,2H),1.13(s,9H)
實施例59
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(3-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺
Figure 104111766-A0101-12-0192-153
將6-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-1-酮25c(100mg，0.34mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)菸酸14b(100mg，0.34mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(130mg，0.69mmol)和1-羥基苯並三唑(5mg，37μmol)和三乙胺(140μL，1.03mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙醯胺基)甲基)-N-(3-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)異吲哚啉-5-基)菸醯胺59(80mg，淺黃色固體)，產率：41.5%。
MS m/z(ESI)：565.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.02(s,1H),8.89(br,1H),8.71(d,1H),8.45(s,1H),8.27(d,1H),8.13(d,1H),8.06(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,2H),7.55(d,1H),7.20(t,1H),5.11(s,2H),4.48(d,2H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
測試例： 生物學評價
測試例1、本發明化合物對人源mPGES1抑制活性的測定
該方法用來測定本發明中化合物對人源mPGES1活性的抑制作用。
一、實驗材料及儀器
1、PGE2 Assay kit(Cisbio,#62P2APEB)
2、Prostaglandin H2(sigma，#P7867-1MG)
3、FlexStation3酶標儀。
二、實驗步驟
1、獲取含mPGES1酶的膜蛋白
將HEK-293F細胞密度調整至6x105個每毫升，隔天藉由轉染試劑PEI將含人mPGES1基因的質體轉入HEK-293F細胞，連續37℃搖床培養72小時，1100g離心5分鐘收獲細胞。在冰浴上超聲破碎，5000g離心10分鐘後取上清，所獲得上清經100000g離心1小時獲得沉澱，用含10%甘油的儲存buffer重懸，分裝，液氮迅速冷凍，-80℃保存。
2、mPGES1酶學實驗
用assay buffer稀釋mPGES1，每孔加49μL，每孔再 加入1μL化合物(每個化合物的終濃度均為10000、1000、100、10、1、0.1和0.01nM七個濃度梯度)，搖床震盪30秒，每孔再加入3.8μL 20μg/mL冰上預冷的PGH2，冰上反應7分鐘，接著每孔加入53.8μL 6mg/mL SnCl2終止反應。然後用dilute buffer 1：400稀釋樣品。在黑色的384-孔板中每孔加入10μL稀釋後的樣本、5μL PGE2-d2、5μL anti-PGE2 Cryptate，4℃孵育過夜，用flexstation檢測HTRF；用資料處理軟體處理獲得化合物的IC50。
本發明化合物對人源mPGES1的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
Figure 104111766-A0101-12-0195-154
Figure 104111766-A0101-12-0196-155
Figure 104111766-A0101-12-0197-157
結論：本發明中的化合物對人源mPGES1蛋白活性具有明顯的抑制效果。
測試例2、本發明化合物對豚鼠(guinea pig)mPGES1抑制活性的測定
該方法用來測定本發明中化合物對豚鼠mPGES1活性的抑制作用。
一、實驗材料及儀器
1、PGE2 Assay kit(Cisbio,#62P2APEB)
2、Prostaglandin H2(sigma，#P7867-1MG)
3、FlexStation3酶標儀。
二、實驗步驟
1、獲取含mPGES1酶的膜蛋白
將HEK-293F細胞密度調整至6x105個每毫升，隔天藉由轉染試劑PEI將含豚鼠mPGES1基因的質體轉入HEK-293F細胞，連續37℃搖床培養72小時，1100g離心5分鐘收穫細胞。在冰浴上超聲破碎，5000g離心10分鐘後取上清，所獲得上清經100000g離心1小時獲得沉澱，用含10%甘油的儲存buffer重懸，分裝，液氮迅速冷凍， -80℃保存。
2、mPGES1酶學實驗
用assay buffer稀釋mPGES1，每孔加49μL，每孔再加入1μL化合物(每個化合物的終濃度均為10000、1000、100、10、1、0.1和0.01nM七個梯度濃度)，搖床震盪30s，每孔再加入3.8μL 20μLg/mL冰上預冷的PGH2，冰上反應7分鐘，接著每孔加入53.8μL 6mg/mL SnCl2終止反應。然後用dilute buffer 1：400稀釋樣品。
在黑色的384-孔板中每孔加入10μL稀釋後的樣本、5μL PGE2-d2、5μL anti-PGE2 Cryptate，4℃孵育過夜，用flexstation檢測HTRF；用資料處理軟體處理獲得化合物的IC50。
本發明中化合物對豚鼠mPGES1的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
Figure 104111766-A0101-12-0199-158
結論：本發明中的化合物對豚鼠mPGES1蛋白活性具有明顯的抑制效果。
測試例3、本發明化合物對存在IL-1 β刺激的情況下A549細胞分泌PGE2抑制活性的測定。
該方法用來測定本發明化合物對存在IL-1 β刺激的情況下A549細胞分泌PGE2活性的抑制作用。
一、實驗材料及儀器
1、PGE2 Assay kit(Cisbio,#62P2APEB)
2、IL-1 β(Peprotech,# AF-200-01B)
3、Cell line：A549(ATCC：CCL-185)
4、FlexStation3酶標儀。
二、實驗步驟
第一天，每孔接種40000個A549細胞于96孔板中；第二天，吸盡96孔板中的培養基，然後每孔加入90μL的用培養基稀釋至(每個化合物的濃度均為11111，1111，111，11.11，1.11，0.11，0.011nM七個梯度濃度)的化合物，37℃培養箱孵育30分鐘，再加入IL-1 β使其終濃度為0.2ng/mL，再37℃培養24小時；第三天，每孔取上清10μL加入黑色的384-孔板中，再加5μL PGE2-d2、5μL anti-PGE2 Cryptate，4℃孵育過夜；第四天，用flexstation3檢測HTRF。用資料處理軟體處理獲得化合物的IC50。
本發明中化合物對存在IL-1 β刺激的情況下A549細胞分泌PGE2的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表3。
Figure 104111766-A0101-12-0201-160
Figure 104111766-A0101-12-0202-161
Figure 104111766-A0101-12-0203-162
結論：本發明中的化合物對存在IL-1 β刺激的情況下A549細胞分泌PGE2活性具有明顯的抑制效果。
藥物代謝動力學評價
測試例4、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例8化合物、實施例11化合物、實施例14化合物、實施例17化合物、實施例20化合物、實施例27化合物、實施例33化合物、實施例35化合物、實施例36化合物、實施例37化合物和實施例48化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例8化合物、實施例11化合物、實施例14化合物、實施例17化合物、實施例20化合物、實施例27化合 物、實施例33化合物、實施例35化合物、實施例36化合物、實施例37化合物和實施例48化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠44隻，雌雄各半，平均分成11組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入25L吐溫80，後加入Labrasol至終體積，超聲製成0.6mg/mL溶液。
2.4 給藥
SD大鼠44隻，雌雄各半，平均分成11組，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為5.0mg/kg，給藥體積10mL/kg。
3、操作
於給藥前及給藥後0.5、1、2、4、6、8、11、24小時採血0.1mL，置於EDTA抗凝試管中，3500rpm離心5分鐘，分離血漿，於-20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。分析方法的線性範圍分別為5.00-2000ng/mL和1.00-500ng/mL，定量下限分別為5.00ng/mL和1.00ng/mL；血漿樣品經沉澱蛋白預處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
Figure 104111766-A0101-12-0205-163
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝吸收效果。
Figure 104111766-A0101-11-0003-198

Claims (27)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 104111766-A0305-02-0209-1
     其中：環P選自5員雜芳基或5員雜環基；環Q選自苯基或吡啶基；A、B或Y選自-CH-或N；R1選自烷基或環烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素或鹵烷基的取代基所取代；R2選自鹵素或鹵烷基；各個R3相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、側氧基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；R4為苯基，其中該苯基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、烷氧基、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6或R7各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R6或R7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； m為0、1或2；s為0至3的整數；t為1。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4中該鹵烷基為三氟甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
    Figure 104111766-A0305-02-0211-2
     其中：X選自-CH-或N；環P、A、B、Y、s、t、R1至R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
    Figure 104111766-A0305-02-0212-3
     其中：X選自-CH-或N；E、G和W各自獨立地選自CRa、NRb、N、O或S；Ra和Rb各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；且A、B、Y、t、R1至R2、R4至R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
    Figure 104111766-A0305-02-0213-4
     其中：X選自-CH-或N；Rb選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；且A、B、Y、t、R1至R2、R4至R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
    Figure 104111766-A0305-02-0214-6
     其中：X選自-CH-或N；Rb選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中該烷基、環烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；R8選自鹵素、烷氧基、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取 代基所取代；且A、B、Y、R1至R2、R5至R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R8中該鹵烷基為三氟甲基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中A、B和Y選自-CH-。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中A、B和Y之一為N，其餘兩個為-CH-。
  10. 如申請專利範圍第1或3項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中基團
    Figure 104111766-A0305-02-0215-7
     選自：
    Figure 104111766-A0305-02-0216-8
     R3和R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1選自烷基或鹵烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中 R1為第三丁基、異丙基、
    Figure 104111766-A0305-02-0216-9
    、
    Figure 104111766-A0305-02-0216-12
    或
    Figure 104111766-A0305-02-0216-11
    。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 104111766-A0305-02-0217-14
    Figure 104111766-A0305-02-0218-15
    Figure 104111766-A0305-02-0219-17
  14. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的 化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 104111766-A0305-02-0220-19
     通式(IA)化合物或其鹽與通式(IB)化合物反應，得到通式(I)化合物；其中：Rc選自羥基或鹵素；環P、環Q、A、B、Y、s、t、R1至R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 104111766-A0305-02-0220-18
     其係選自如下基團：
    Figure 104111766-A0305-02-0221-20
     條件是：當通式(IA)為
    Figure 104111766-A0305-02-0221-21
    Figure 104111766-A0305-02-0221-25
    或
    Figure 104111766-A0305-02-0221-26
    時； 其中：R3選自氫原子、烷基或雜環基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基或雜環基的取代基所取代；R4為苯基，其中該苯基進一步被一個或多個選自鹵素或鹵烷基的取代基所取代；當通式(IA)為
    Figure 104111766-A0305-02-0221-27
    或
    Figure 104111766-A0305-02-0221-28
    時， R3選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基或雜環基的取代基所取代；R4為苯基，其中該苯基進一步被一個鹵烷基的取代基所取代；或者，R3選自雜環基； R4為苯基，其中該苯基進一步被一個鹵素或鹵烷基的取代基所取代。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中，R4中該鹵烷基為三氟甲基。
  17. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 104111766-A0305-02-0222-22
    Figure 104111766-A0305-02-0223-23
  18. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中通式(IB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥 用的鹽選自：
    Figure 104111766-A0305-02-0224-24
  19. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備治療微粒體前列腺素E合成酶-1介導的疾病的藥物。
  21. 一種如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療微粒體前列腺素E合成酶-1介導的疾病的藥物。
  22. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備抑制微粒體前列腺素E合成酶-1的藥物。
  23. 一種如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制微粒體前列腺素E合成酶-1的藥物。
  24. 一種如申請專利範圍第1至13項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的用途，其係用在製備治療疾病或病症的藥物，該疾病或病症選自炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病併發症或神經變性病症。
  25. 一種如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療疾病或病症的藥物，該疾病或病症選自炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病併發症或神經變性病症。
  26. 如申請專利範圍第24或25項所述之用途，其中該疾病或病症為炎症或疼痛。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中該疾病或病 症為骨關節炎、類風濕性關節炎、黏液囊炎、僵直性脊管柱炎、或與其中任一者相關的疼痛。
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