JP6050241B2 - 神経変性疾患の治療のための新規化合物 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
R1、R3、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R5は独立して、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
X1、X2、X3、X4およびX5のうちの1つは、Wが
Bは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1、2、3、4および5から選択され、
Zはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13および−C(O)R11から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR20S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、
R10はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R21はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、かつR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよい。
R1、R3、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R5は独立して、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
nは0、1および2から選択され、
Lは独立して、−O−、−NH−、−NR10−、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレンから選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、SおよびNからなるヘテロ原子から選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Bは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1、2、3、4および5から選択され、
Zはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13および−C(O)R11から選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR20S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、
R101はそれぞれ独立して、水素およびR10から選択され、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R20はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R21はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、かつR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよい。
Eは独立して、CR3およびNから選択され、
R1、R3、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R2は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
nは、1、0および2から選択され、
Lは独立して、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレンから選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、SおよびNからなるヘテロ原子から選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Bは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1、2、3、4および5から選択され、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR10S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、かつ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Z1はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR20S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、
R10はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R101はそれぞれ独立して、水素およびR10から選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、かつR12およびR13は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)複素環を形成するために一緒になってもよく、
R21はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、かつR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよいが、
ただし、前記化合物は、6−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ニコチンアミド、6−アミノ−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ニコチンアミドおよび5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(6−メチル−1H−インデン−1−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドではない。
X1、X2、X3、X4およびX5のうちの1つは、Wが
Eは、CR3およびNから選択され、
R1、R3、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R5は独立して、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
nは、1、0および2から選択され、
Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレンから選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、SおよびNからなるヘテロ原子から選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Bは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1、2、3、4および5から選択され、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR10S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびZ2から選択され、
R10はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R101はそれぞれ独立して、水素およびR10から選択され、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R20はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R21はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択されるか、あるいはR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5のうちの1つは、Wが
Eは、CR3およびNから選択され、
R1、R3、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
nは、1、0および2から選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1、NおよびNR101から選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも2つはCZ1から選択され、
Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレンから選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、SおよびNからなるヘテロ原子から選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Bは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1、2、3、4および5から選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR20S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、好ましくは、Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR20S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、
R10はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R101はそれぞれ独立して、水素およびR10から選択され、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、
R20はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R21はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択されるか、あるいはR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよい。
X1、X2、X3、X4およびX5のうちの1つは、Wが
R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、 SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、C6〜10アリールC2〜6アルケニレン、C6〜10アリールC2〜6アルキニレン、複素環−C1〜6アルキレン、複素環−C2〜6アルケニレンおよび複素環−C2〜6アルキニレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、複素環−C1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリール、C6アリールC1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリールから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、トリフルオロメチル、C1〜2アルキルから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素であり、
R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、C6〜10アリールC2〜6アルケニレン、C6〜10アリールC2〜6アルキニレン、複素環−C1〜6アルキレン、複素環−C2〜6アルケニレンおよび複素環−C2〜6アルキニレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)R11、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−シアノ、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)C1〜4アルキル、−NR12R13、C1〜6アルキル、フェニル、モルホリニルから選択され、好ましくは、R5は、クロロ、フルオロ、−シアノ、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、フェニル、モルホリニルから選択され、好ましくは、R5は、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1、NおよびNR101から選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも2つは、CZ1から選択され、好ましくは、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも2つは、CZ1から選択され、好ましくは、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、好ましくは、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、Z1は、水素、アルキルまたはZ2から選択され、Z2はハロゲンであり、好ましくは、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、Z1は、水素またはハロゲンから選択され、
Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレンから選択され、前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、OおよびNからなるヘテロ原子から選択され、好ましくは、Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−から選択され、前記C1〜6アルキレンは、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、OおよびNからなるヘテロ原子から選択され、好ましくは、Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜6アルキル)−、C1〜3アルキレン−NH−C1〜3アルキレン、C1〜5アルキレン−NH−から選択され、好ましくは、Lは、C1〜4アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜2アルキレン−NH−C1〜2アルキレン、C1〜4アルキレン−NH−から選択され、好ましくは、Lは、C1〜2アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜2アルキル)−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−NH−から選択され、好ましくは、Lは、−CH2−、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−NH−から選択され、好ましくは、Lは、−CH2−、−O−、−NH−、−CH2−NH−CH2−から選択され、より好ましくは、Lは−CH2−であり、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−シアノから選択され、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、R20はアルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、R20はC1〜6アルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、−シアノから選択され、R20はC1〜2アルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、−OCH3、トリフルオロメチル、−シアノから選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびZ2から選択され、好ましくは、Z1はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキルおよびZ2から選択され、
R10はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、好ましくは、R10はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、好ましくは、R10はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R10はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、
R101はそれぞれ独立して、水素およびR10から選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつR12およびR13は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)複素環を形成するために一緒になってもよく、好ましくは、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、かつR12およびR13は、4、5または6員の複素環を形成するために一緒になってもよく、好ましくは、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレンから選択され、好ましくは、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環から選択され、
R20はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、好ましくは、R20はそれぞれ独立して、アルキルから選択され、好ましくは、R20はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、好ましくは、R20はそれぞれ独立して、C1〜4アルキルから選択され、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよく、好ましくは、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され、かつR22およびR23は、4、5または6員の非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよく、好ましくは、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され、好ましくは、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素またはC1〜6アルキルから選択される。
nは、0、1または2から選択され、好ましくは1であり、
R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択され、
Y1およびY5はそれぞれ独立して、CZ1およびNから選択され、
Y4はそれぞれ、CZ1であり、
Z1はそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択され、
Lは独立して、−O−、−NH−、−NR10−、C1〜6アルキレン、−CH2−NH−および−CH2−NH−CH2−から選択され、
Bは、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1および2から選択され、
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜6アルキル、−OH、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択され、
R10はそれぞれ、C1〜6アルキルであり、
R11はそれぞれ、C1〜6アルキルである。
R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択され、
Lは独立して、−O−、−NH−、−NR10−、C1〜6アルキレン、−CH2−NH−および−CH2−NH−CH2−から選択され、
Bは、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1および2から選択され、
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜6アルキル、−OH、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択され、
R10はそれぞれ、C1〜6アルキルであり、
R11はそれぞれ、C1〜6アルキルである。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
3−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド、
2−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
3−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
4−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロヘキシルメチルアミノ)メチル)ベンズアミド、
4−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((チオフェン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミド、
3−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((チオフェン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メチルベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−シアノベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−メチルベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メチルベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メチルベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−シアノベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−シアノベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−クロロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−クロロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−クロロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−クロロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−シアノベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−シアノベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,6−ジメチルベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−シアノフェニルアミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミド、
N−(2−(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−シアノベンジル)ベンズアミド、
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(チオフェン−3−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(チオフェン−3−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(フラン−3−イルメチル)ベンズアミド、
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミド、
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(m−トリルオキシ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フェニルアミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェノキシベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(フェニルアミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−フェノキシベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,3−ジフルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロフェニルアミノ)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−フルオロベンジル)ピコリンアミド、
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(6−クロロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−アセチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(4,5,6−トリフルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、
N−(2−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(2−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−モルホリノ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド、および
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−6−(3−フルオロベンジル)ピコリンアミド。
置換または非置換である(1H−インドール−3−イル)メタンアミン、2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンまたは3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−アミンを、極性非プロトン溶媒中、強塩基の存在下、−10℃〜100℃の間の温度で、酸ハロゲン化物官能基を有する適切に置換された6員環誘導体と反応させる段階と、
置換または非置換である(1H−インドール−3−イル)メタンアミン、2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンまたは3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−アミンを、極性非プロトン溶媒中、プチド結合形成カップリング剤の存在下、0℃〜50℃の間の温度で、1つのカルボン酸官能基を有する適切に置換された6員環誘導体と反応させる段階と、
任意に、6員環がLGが脱離基である−CH2LGラジカルを有する、前の段階で得られた化合物を、強酸の存在下、適当な求核剤(例えば、アミン、アルコール)と、またはパラジウムもしくは銅触媒の存在下、誘導体、例えばボロン酸、スタンナンもしくは有機亜鉛誘導体などと反応させる段階と
を含む(インドールが記載されている場合、同じことが本明細書に記載の対応する複素環、すなわち、アザ−インドールに対して有効であることは周知のものとする)。
Eは、CR3またはNであり、好ましくは、EはCR3であり、
R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、C6〜10アリールC2〜6アルケニレン、C6〜10アリールC2〜6アルキニレン、複素環−C1〜6アルキレン、複素環−C2〜6アルケニレンおよび複素環−C2〜6アルキニレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、複素環−C1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリール、C6アリールC1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリールから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、トリフルオロメチル、C1〜2アルキルから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロから選択され、好ましくは、R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素であり、
R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、C6〜10アリールC2〜6アルケニレン、C6〜10アリールC2〜6アルキニレン、複素環−C1〜6アルキレン、複素環−C2〜6アルケニレンおよび複素環−C2〜6アルキニレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)R11、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R5は、ハロゲン、−シアノ、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)C1〜4アルキル、−NR12R13、C1〜6アルキル、フェニル、モルホリニルから選択され、好ましくは、R5は、クロロ、フルオロ、−シアノ、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、フェニル、モルホリニルから選択され、好ましくは、R5は、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも2つは、CZ1から選択され、好ましくは、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、好ましくは、Z1は、水素、アルキルまたはZ2から選択され、かつZ2はハロゲンであり、
Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−から選択され、かつ前記C1〜6アルキレンは、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、OおよびNからなるヘテロ原子から選択され、好ましくは、Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜6アルキル)−、C1〜3アルキレン−NH−C1〜3アルキレン、C1〜5アルキレン−NH−から選択され、好ましくは、Lは、C1〜4アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜2アルキレン−NH−C1〜2アルキレン、C1〜4アルキレン−NH−から選択され、好ましくは、Lは、C1〜2アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜2アルキル)−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−NH−から選択され、好ましくは、Lは、−CH2−、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−NH−から選択され、好ましくは、Lは、−CH2−、−O−、−NH−、−CH2−NH−CH2−から選択され、より好ましくは、Lは−CH2−であり、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−シアノから選択され、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、R20はアルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、R20はC1〜6アルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、−シアノから選択され、R20はC1〜2アルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、−OCH3、トリフルオロメチル、−シアノから選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20および−C(O)R21から選択され、好ましくは、Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20およびC(O)R21から選択され、好ましくは、Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OC1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、好ましくは、Z2はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、−OH、−OC1〜3アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、好ましくは、R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、好ましくは、R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシルまたはC1〜6アルキルから選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、かつR12およびR13は、4、5または6員の複素環を形成するために一緒になってもよく、好ましくは、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレンから選択され、好ましくは、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環から選択され、
R20はそれぞれ独立して、アルキルから選択され、好ましくは、R20はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、好ましくは、R20はそれぞれ独立して、C1〜4アルキルから選択され、
R21はそれぞれ独立して、アルキルから選択され、好ましくは、R21はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、好ましくは、R21はそれぞれ独立して、C1〜4アルキルから選択され、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され、かつR22およびR23は、4、5または6員の非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよく、好ましくは、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され、好ましくは、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素またはC1〜6アルキルから選択される。
EはCR3であり、
R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、複素環−C1〜6アルキレンから選択され、
R3は、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレン、複素環−C1〜6アルキレンから選択され、
R2は、水素またはC1〜6アルキルから選択され、
R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)R11、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレン、複素環−アルキレンから選択され、
nは1であり、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、
Lは、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜6アルキル)−、C1〜3アルキレン−NH−C1〜3アルキレン、C1〜5アルキレン−NH−から選択され、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−シアノから選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20および−C(O)R21から選択され、
R10はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキレンから選択され、
R20はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、
R21はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択される。
EはCR3であり、
R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリール、C6アリールC1〜6アルキレンから選択され、
R3は、水素、ハロゲン、−OH、−OC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリール、C6アリールC1〜6アルキレンから選択され、
R2は、水素またはC1〜2アルキルから選択され、
R5は、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環、C6〜10アリールC1〜6アルキレンから選択され、
nは1であり、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、Z1は、水素、アルキルまたはZ2から選択され、かつZ2はハロゲンであり、
Lは、C1〜4アルキレン、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜2アルキレン−NH−C1〜2アルキレン、C1〜4アルキレン−NH−から選択され、
mは、0、1または2であり、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、R20はアルキルであり、
Z1はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OC1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、
R10はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、複素環から選択され、
R20はそれぞれ独立して、C1〜4アルキルから選択される。
EはCR3であり、
R1、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロから選択され、
R3は、水素、ハロゲン、−OH、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノ、C1〜4アルキル、C6アリールから選択され、
R2は水素であり、
R5は、ハロゲン、−シアノ、−OH、−OR10、−SH、−SR10、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)C1〜4アルキル、−NR12R13、C1〜6アルキル、フェニル、モルホリニルから選択され、
nは1であり、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1またはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つは、CZ1から選択され、Z1は、水素またはハロゲンから選択され、
Bは、フェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、ピラニル、2H−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、ピリミジニルから選択され、好ましくは、Bは、フェニル、ピリジル、ピペリジル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニルから選択され、好ましくは、Bは、フェニル、フラニルまたはチエニルから選択され、
mは、0、1または2であり、好ましくは、mは、0または1であり、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OR20、トリフルオロメチル、−シアノから選択され、R20はC1〜2アルキルであり、好ましくは、R8はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、−OCH3、トリフルオロメチル、−シアノから選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、−OH、−OC1〜3アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−シアノから選択され、
R10はそれぞれ独立して、C1〜6アルキルから選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素またはC1〜6アルキルから選択される。
スキーム1:
溶媒B:HPLCグレードのアセトニトリル。
中間体調製の例
中間体1
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミドの調製。
ジクロロメタン(75mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(1.3g;5.51mmol)と塩化3−(クロロメチル)ベンゾイル(1.13g;5.79mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.93mL;13.78mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で20分間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド1.45g(76%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):347(M+H),369(M+Na);ESI/APCI(−):345(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.68(t,1H);7.91(s,1H);7.80(d,1H);7.63(s,1H);7.59(d,1H);7.47(t,1H);7.35(d,1H);7.28(s,1H);7.06(dd,1H);4.82(s,2H);3.52(q,2H),2.93(t,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミドの調製。
ジクロロメタン(75mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(2.0g;8.48mmol)と塩化4−(クロロメチル)ベンゾイル(1.74g;8.90mmol)の混合物に、トリエチルアミン(2.98mL;21.20mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド2.60g(88%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):347(M+H),369(M+Na);ESI/APCI(−):345(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.65(br t,1H),7.85(d,2H);7.63(s,1H);7.52(d,2H);7.36(d,1H);7.27(s,1H);7.06(d,1H);4.81(s,2H);3.51(m,2H);2.94(br t,2H)。
(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミンの調製。
エタノール(10mL)に5−クロロ−1H−インドール−3−カルボアルデヒド(0.690g;3.76mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.366g;5.27mmol)と酢酸ナトリウム(0.463g;5.65mmol)を溶かした溶液を、還流温度で3.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物(粗オキシム)を氷酢酸(30mL)中に溶解させた。この溶液に亜鉛末(1.48g;22.59mmol)を加え、混合物を室温で14時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ塊を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミン0.680(88%)を褐色固体として得た。
ESI/APCI(+):164(M+H−NH3);ESI/APCI(−):179(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミドの調製。
ジクロロメタン(12mL)中の(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミン(0.150g;0.830mmol)と塩化4−(クロロメチル)ベンゾイル(0.170g;0.872mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.152mL;1.08mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で15分間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド0.262g(95%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):333(M+H),355(M+Na);ESI/APCI(−):331(M−H)。
3−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチルの調製。
水(1mL)/ジメトキシエタン(3mL)中の3−(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.500g;2.18mmol)と3−フルオロフェニルボロン酸(0.334g;2.40mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.752mL;4.37mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.178g;0.218mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射した。得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、3−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル0.265g(50%)を得た。
ESI/APCI(+):245(M+H)。
3−(3−フルオロベンジル)安息香酸の調製。
水(5mL)/THF(5mL)中の3−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチルと水酸化リチウム(0.227g;5.42mmol)の混合物を60℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を6N塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物をろ別して3−(3−フルオロベンジル)安息香酸0.198g(79%)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチルの調製。
水(2mL)/ジメトキシエタン(6mL)中の4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.00g;4.36mmol)と3−フルオロフェニルボロン酸(0.371g;4.80mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL;8.73mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.356g;0.436mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射した。得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、3−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル0.903g(85%)を得た。
ESI/APCI(−):243(M−H)。
4−(3−フルオロベンジル)安息香酸の調製。
水(6mL)/THF(6mL)中の4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル(0.574g;2.35mmol)と水酸化リチウム(0.493g;11.75mmol)の混合物を60℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を6N塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物をろ別して4−(3−フルオロベンジル)安息香酸0.541g(定量的)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
3−ベンジル安息香酸メチルの調製。
水(4mL)/ジメトキシエタン(12mL)中の3−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.50g;6.35mmol)とフェニルボロン酸(0.790g;6.35mmol)と炭酸ナトリウム(1.35g;12.70mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.074g;0.063mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で10分間照射した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、15〜100%のジクロロメタン)して、3−ベンジル安息香酸メチル1.21g(84%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(m,2H);7.27(m,7H);4.02(s,2H);3.93(s,3H)。
3−ベンジル安息香酸の調製。
3−ベンジル安息香酸(0.610g;2.70mmol)メチルをTHF(14mL)に溶かした溶液に、水酸化リチウム水和物(0.403g;5.39mmol)を水(12mL)に溶かした溶液を加えた。この混合物を2時間還流し、減圧下で濃縮してTHFを除去した。水溶液を6N塩酸で酸性化した。形成された白色沈殿物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、3−ベンジル安息香酸0.527g(92%)を得、これを次の段階で直接使用した。
3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸エチルの調製。
ジクロロメタン(3mL)に3−アミノ安息香酸エチル(0.300g;1.82mmol)と3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.690g;3.63mmol)と酢酸銅(0.660g;3.63mmol)とピリジン(0.293mL;3.63mmol)を溶かした溶液を、室温で18時間攪拌し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解させ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜40%の酢酸エチル)して、3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸エチル0.334g(60%)を得た。
ESI/APCI(+):310(M+H)。
3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸の調製。
3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸エチル(0.334g;1.08mmol)をジオキサン(14mL)に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム(0.130g;3.24mmol)を水(3.24ml)に溶かした溶液を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。水溶液を6N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮して3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸0.303g(99%)を得、これを次の段階で直接使用した。
3−(3−シアノフェニルアミノ)安息香酸エチルの調製。
ジクロロメタン(5mL)に3−アミノ安息香酸エチル(0.050g;0.302mmol)と3−シアノフェニルボロン酸(0.088g;0.605mmol)と酢酸銅(0.109g;0.109mmol)とピリジン(0.050mL,0.605mmol)を溶かした溶液を、室温で18時間攪拌し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解させ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜40%の酢酸エチル)して、3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸エチル0.049g(60%)を得た。
ESI/APCI(+):267(M+H)。
3−(3−シアノフェニルアミノ)安息香酸の調製。
3−(3−シアノフェニルアミノ)安息香酸エチル(0.050g;0.187mmol)をジオキサン(1ml)に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム(0.022g;0.563mmol)を水(0.6ml)に溶かした溶液を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。水溶液を6N塩酸で酸性化し,酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的に3−(3−シアノフェニルアミノ)安息香酸を得、これを次の段階で直接使用した。
4−メチルベンゼンスルホン酸4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イニルの調製。
ジクロロメタン(15mL)中の4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(1.00mL;6.00mmol)と塩化4−メチルベンゼン−1−スルホニル(2.29g;12.01mmol)とピリジン(0.970mL;12.00mmol)の混合物を、室温で60時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、4−メチルベンゼンスルホン酸4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イニル1.38g(76%)を得た。
ESI/APCI(+):296(M+H)。
(4−アジドブタ−1−イニル)トリメチルシランの調製。
DMF(5mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イニル(1.38g;4.65mmol)とアジ化ナトリウム(0.908g;13.96mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、(4−アジドブタ−1−イニル)トリメチルシラン0.700g(90%)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(+):335(2M+H)。
4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−アミンの調製。
(4−アジドブタ−1−イニル)トリメチルシラン(0.700g;4.18mmol)のジエチルエーテル混合物に水素化アルミニウムリチウム(0.095g;2.51mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、水および水酸化ナトリウム(水中10%)で慎重にクエンチ(quench)した。水層をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−アミン0.349g(60%)を得た。
ESI/APCI(+):142(M+H)。
3−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミドの調製。
DMF(20mL)中の4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−アミン(0.184;1.30mmol)と3−(3−フルオロベンジル)安息香酸と(0.200g;0.869mmol)とHATU(0.363g;0.955mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.374mL;2.17mmol)の混合物を、室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、3−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミド0.13g(42%)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
N−(2−(5,7−ジクロロ−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
DMF(8mL)中の3−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミド(0.130g;0.365mmol)と2,4−ジクロロ−6−ヨードアニリン(0.127g;0.441mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.016g;0.073mmol)と炭酸ナトリウム(0.195g;1.84mmol)の混合物を密閉チューブ中、100℃で18時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をブライン中に懸濁させ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%の酢酸エチル)して、N−(2−(5,7−ジクロロ−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド0.045g(23%)を得た。
ESI/APCI(+):513(M+H)。
3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オールの調製。
水(9mL)とジオキサン(36mL)の混合物中の(4−クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(5.26g;28.50mmol)と3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.63mL;28.50mmol)の混合物を、100℃で48時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、0〜6%のメタノール)して、3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール3.85g(64%)を油性残留物として得た。
ESI/APCI(+):210(M+H);ESI/APCI(−):208(M−H)。
3−(3−ブロモプロピル)−5−クロロ−1H−インドールの調製。
トリフェニルホスフィン(1.90g;7.15mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かした溶液に四臭化炭素(2.37g;7.15mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、この緑色の懸濁液に3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール(1g;4.77mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶かした溶液を加え、得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、3−(3−ブロモプロピル)−5−クロロ−1H−インドール0.791g(61%)を暗色の油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);7.56(d,1H);7.35(d,1H);7.24(d,1H);7.06(dd,1H);3.54(t,2H);2.80(t,2H);2.13(quint,2H)。
3−(3−アジドプロピル)−5−クロロ−1H−インドールの調製。
3−(3−ブロモプロピル)−5−クロロ−1H−インドール(0.730g;2.68mmol)とアジ化ナトリウム(0.522g;8.03mmol)の混合物をDMF(5mL)中で18時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、定量的に3−(3−アジドプロピル)−5−クロロ−1H−インドールを油性残留物として得、これを精製を行わずに次の段階で使用した。
3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−アミンの調製。
3−(3−アジドプロピル)−5−クロロ−1H−インドール(0.299g;1.27mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン(0.354g;1.34mmol)および水(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン(10mL)中で溶解させ、6N塩酸10mLを加えた。分離後、水層をさらにジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、6N水酸化ナトリウム溶液でpHを14に調整した。この塩基性溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−アミン0.089g(34%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):209(M+H);ESI/APCI(−):207(M−H)。
3−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸エチルの調製。
ジクロロメタン(5mL)中の3−メトキシフェニルボロン酸(0.183g;1.20mmol)と酢酸銅(0.219g;1.20mmol)とピリジン(0.097mL;1.20mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.100g;0.602mmol)の混合物を、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物0.091g(55%)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(+):273(M+H)。
3−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸の調製。
3−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸エチル(0.090g;0.331mmol)を1M NaOH(2mL)とジオキサン(2mL)の混合物中に溶解させ、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、6N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的に表題化合物を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
3−(m−トリルオキシ)安息香酸エチルの調製。
ジクロロメタン(5mL)中のm−トリルボロン酸(0.164g;1.20mmol)と酢酸銅(0.219g;1.20mmol)とピリジン(0.097mL;1.20mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.100g;0.602mmol)の混合物を、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物0.084g(54%)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(+):257(M+H)。
3−(m−トリルオキシ)安息香酸の調製。
3−(m−トリルオキシ)安息香酸エチル(0.084g;0.326mmol)の1M NaOH水溶液(2mL)/ジオキサン(2mL)混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、6N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的に表題化合物を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
2−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルの調製。
2−フルオロ−4−メチル安息香酸(0.848g;5.34mmol)をメタノール(30mL)に溶かした溶液に硫酸(2mL)を加えた。この混合物を24時間還流した。冷却後、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にし、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2−フルオロ−4−メチル安息香酸メチル0.672g(75%)を固体として得た。
ESI/APCI(+):169(M+H)。
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルの調製。
2−フルオロ−4−メチル安息香酸メチル(0.655g;3.89mmol)の四塩化炭素(30mL)混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.840g;4.67mmol)および過酸化ベンゾイル(0.097g;0.390mmol)を加えた。この混合物を18時間還流し、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、1〜12%の酢酸エチル)して、4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル0.676g(70%)を固体として得、これを次の段階で直接使用した。
2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチルの調製。
水(1mL)と1,2−ジメトキシエタン(3mL)の混合物中に4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(0.300g;1.21mmol)を懸濁させ、3−フルオロフェニルボロン酸(0.193g;1.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.071g;0.0061mmol)および炭酸ナトリウム(0.259g;2.43mmol)を逐次加えた。得られた懸濁液を、マイクロ波オーブンで20分間、130℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、1〜12%の酢酸エチル)して、2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル0.164g(52%)を油性残留物として得た。
ESI/APCI(+):263(M+H);ESI/APCI(−):261(M−H)。
2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸の調製。
2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル(0.151g;0.576mmol)をエタノール(1mL)に溶かした溶液に、2M水酸化ナトリウム溶液(1mL;2mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを1に調整した。沈殿物をろ過により収集し、減圧下で乾燥して、2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸0.141g(99%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(−):247(M−H)。
3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルの調製。
3−フルオロ−4−メチル安息香酸(0.831g;5.23mmol)をメタノール(30mL)に溶かした溶液に、硫酸(2mL)を加えた。この混合物を24時間還流した。冷却後、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にし、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチル0.641g(73%)を油性残留物として得、これを次の段階で直接使用した。
4−(ブロモメチル)−3−フルオロ安息香酸メチルの調製。
3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチル(0.630g;3.75mmol)の四塩化炭素(30mL)混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.840g;4.67mmol)および過酸化ベンゾイル(0.094g;0.375mmol)を加えた。この混合物を18時間還流し、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、1〜12%の酢酸エチル)して、4−(ブロモメチル)−3−フルオロ安息香酸メチル0.444g(48%)を油性残留物として得、これを次の段階で直接使用した。
3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチルの調製。
水(1mL)と1,2−ジメトキシエタン(3mL)の混合物中に4−(ブロモメチル)−3−フルオロ安息香酸メチル(0.285g;1.15mmol)を懸濁させ、3−フルオロフェニルボロン酸(0.183g;1.27mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.067g;0.0058mmol)および炭酸ナトリウム(0.246g;2.31mmol)を逐次加えた。得られた懸濁液をマイクロ波オーブンで20分間、130℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、1〜12%の酢酸エチル)して、3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル0.199g(66%)を油性残留物として得、これを次の段階で直接使用した。
3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸の調製。
3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル(0.143g;0.545mmol)をエタノール(1mL)に溶かした溶液に、2M水酸化ナトリウム溶液(1mL;2mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、6N塩酸溶液の添加によりこの溶液のpHを1に調整した。沈殿物をろ過により収集し、減圧下で乾燥して、3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸0.111g(82%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(−):247(M−H)。
5−メチルピコリン酸メチルの調製。
ピリジン(10mL)中の2,5−ジメチルピリジン(2.5mL;20.52mmol)と酸化セレン(IV)(3.44g;30.79mmol)の混合物を、115℃で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。固体残留物をピリジン(2×2mL)、水(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。メタノール(50mL)および濃硫酸(3.5mL)を加え、得られた混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpHがアルカリ性になるまで加えた。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、0〜30%の酢酸エチル)して、5−メチルピコリン酸メチル1.28g(41%)を固体として得た。
ESI/APCI(+):152(M+H)。
5−(ブロモメチル)ピコリン酸メチルの調製。
5−メチルピコリン酸メチル(1.25g;8.27mmol)の四塩化炭素(45mL)混合物に、N−ブロモスクシンイミド(1.78g;9.92mmol)および過酸化ベンゾイル(0.205g;0.827mmol)を加えた。この混合物を18時間還流し、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、0〜8%の酢酸エチル)して、5−(ブロモメチル)ピコリン酸メチル0.450g(24%)をベージュ固体として得た。
ESI/APCI(+):230(M+H)。
5−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸メチルの調製。
ジメトキシエタン(9mL)/水(3mL)中の3−フルオロフェニルボロン酸(0.319g;2.28mmol)と5−(ブロモメチル)ピコリン酸メチル(0.350g;0.230mmol)とテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.175;0.152mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.524g;3.04mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で20分間照射した。得られた溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)して、表題化合物0.149g(40%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):246(M+H),268(M+Na)。
5−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸の調製。
5−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸メチル(0.149g;0.607mmol)の2M NaOH(2mL)/エタノール(2mL)混合物を室温で2時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物を水に溶解させ、6N塩酸水溶液でpH2に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリンの調製。
攪拌した硫酸銀(1.94g;6.21mmol)と4−(トリフルオロメチル)アニリン(0.8mL;6.21mmol)のエタノール(40mL)混合物にヨウ素(1.58g;6.21mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、セライトでろ過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物1.08g(61%)を赤色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.80(s,1H),7.38(d,1H),6.82(d,2H),5.93(s,2H)。
2−(2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノールの調製。
2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1.0g;3.48mmol)、4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(0.807mL;3.83mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.142g;0.174mmol)、塩化リチウム(0.147g;3.48mmol)および炭酸ナトリウム(0.738g;6.97mmol)をDMF(10mL)中に懸濁させ、混合液を100℃で15時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物0.733g(61%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):344(M+H);ESI/APCI(−):343(M−H)。
3−(2−ブロモエチル)−2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドールの調製。
2−(2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノール(0.730g;2.13mmol)をTHF(6mL)に溶かした溶液を、予め1時間攪拌したトリフェニルホスフィン(0.836g;3.19mmol)とペルブロモメタン(1.06g;3.19mmol)のTHF(12mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物0.449g(52%)を黄色油として得た。
3−(2−アジドエチル)−2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドールの調製。
DMF(10mL)中の3−(2−ブロモエチル)−2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(0.448g;1.10mmol)とアジ化ナトリウム(0.215g;3.31mmol)の混合物を70℃で4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物0.402g(99%)を褐色油として得た。
ESI/APCI(+):391(M+Na);ESI/APCI(−):367(M−H)。
2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタンアミンの調製。
メタノール(5mL)中の3−(2−アジドエチル)−2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(0.400g;1.09mmol)とトリフェニルホスフィン(0.427g;1.63mmol)の混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(3.26mL;1M)中に溶解させ、室温で36時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この粗物質をさらなる精製を行わずに使用した。
5−クロロ−2−ヨード−4−メチルアニリンの調製。
水にヨウ素(9.86g;38.84mmol)とヨウ化カリウム(6.45g;38.84mmol)を溶かした溶液を、3−クロロ−4−メチルアニリン(5.00g;35.31g)を炭酸水素ナトリウム(4.75g;56.50mmol)溶液に懸濁させた懸濁液に滴加した。得られた混合物を室温で72時間攪拌し、ろ過した。固体をジクロロメタン中に溶解させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物2.30g(24%)を褐色固体として得た。
ESI/APCI(+):268(M+H)。
2−(6−クロロ−5−メチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エタノールの調製。
5−クロロ−2−ヨード−4−メチルアニリン(1.50g;5.61mmol)、4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(2.36mL;11.22mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.229g;0.280mmol)、塩化リチウム(0.237g;5.61mmol)および炭酸ナトリウム(1.19g;11.22mmol)をDMF(14mL)中に懸濁させ、混合物を100℃で15時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物1.44g(79%)を褐色油として得た。
ESI/APCI(+):324(M+H);ESI/APCI(−):322(M−H)。
3−(2−ブロモエチル)−6−クロロ−5−メチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドールの調製。
2−(6−クロロ−5−メチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エタノール(1.44g;4.45mmol)をTHF(6mL)に溶かした溶液を、予め30分間攪拌したトリフェニルホスフィン(1.75g;6.67mmol)とペルブロモメタン(2.21g;6.67mmol)のTHF(40mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、0.725g(42%)の表題化合物を褐色油として得た。
3−(2−アジドエチル)−6−クロロ−5−メチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドールの調製。
DMF(8mL)中の3−(2−ブロモエチル)−6−クロロ−5−メチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール(0.725g;1.87mmol)とアジ化ナトリウム(0.365g;5.62mmol)の混合物を70℃で4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物0.690g(定量的収率)を褐色油として得た。
2−(6−クロロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタンアミンの調製。
メタノール(10mL)中の3−(2−アジドエチル)−6−クロロ−5−メチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール(0.654g;1.87mmol)とトリフェニルホスフィン(0.737g、2.81mmol)の混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(5.62mL,1M)中に溶解させ、室温で36時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この粗物質をさらなる精製を行わずに使用した。
4,5−ジクロロ−2−ヨードアニリンの調製。
3,4−ジクロロアニリン(4.50g;27.77mmol)を酢酸(15mL)に溶かした溶液に、一塩化ヨウ素(1.39mL;27.77mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この溶液を濃縮乾固し、炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物3.46g(43%)を褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.73(s,1H);6.91(s,1H),5.63(br s,2H)。
2−(5,6−ジクロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エタノールの調製。
4,5−ジクロロ−2−ヨードアニリン(1.50g;5.21mmol)、4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(1.65mL;7.81mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.212g;0.260mmol)、塩化リチウム(0.221g;5.21mmol)および炭酸ナトリウム(1.10g;10.42mmol)をDMF(14mL)中に懸濁させ、混合物を100℃で15時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物2.0g(定量的収率)を褐色油として得た。
ESI/APCI(+):344(M+H);ESI/APCI(−):342(M−H)。
3−(2−ブロモエチル)−5,6−ジクロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドールの調製。
2−(5,6−ジクロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エタノール(1.7g;4.94mmol)をTHF(6mL)に溶かした溶液を、予め30分間攪拌したトリフェニルホスフィン(2.59g;9.87mmol)とペルブロモメタン(3.27g;9.87mmol)のTHF(40mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物0.548g(27%)を褐色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ10.90(s,1H);7.88(s,1H);7.56(s,1H);3.61(t,2H);3.28(t,2H);0.95(m,15H)。
3−(2−アジドエチル)−5,6−ジクロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドールの調製。
DMF(8mL)中の3−(2−ブロモエチル)−5,6−ジクロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール(0.548g;1.35mmol)とアジ化ナトリウム(0.262g;4.04mmol)の混合物を、70℃で4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物0.500g(定量的収率)を褐色油として得た。
ESI/APCI(−):367(M−H)。
2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミンの調製。
メタノール(10mL)中の3−(2−アジドエチル)−5,6−ジクロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール(0.497g;1.35mmol)とトリフェニルホスフィン(0.529g;1.35mmol)の混合物を、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(4.04mL;1M)中に溶解させ、室温で36時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をさらなる精製を行わずに使用した。
N−(2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
DMF(7mL)に4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)安息香酸(0.250g;1.09mmol)と2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.300g;1.09mmol)とHATU(0.414g;1.09mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.469mL;2.72mmol)を溶かした溶液を、室温で72時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで逐次洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、1〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物0.395g(81%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):451,453(M+H);473,475(M+Na);ESI/APCI(−):450,451(M−H)。
4−アミノ−3−ヨードベンゾニトリルの調製。
攪拌した硫酸銀(0.791g;2.54mmol)と4−アミノベンゾニトリル(0.300g;2.54mmol)のエタノール(10mL)混合物にヨウ素(0.645g;2.54mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で18時間攪拌し、セライト上でろ過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物0.222g(36%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.96(d,1H),7.45(dd,1H),6.76(d,1H),6.22(s,2H)。
4−メチルベンゼンスルホン酸4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニルの調製。
ジクロロメタン(30mL)に4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(2mL;9.22mmol)とp−トルエンスルホニルクロリド(3.52g;18.44mmol)とピリジン(1.49mL;18.44mmol)を溶かした溶液を、室温で3日間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和硫酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、所望の生成物3.20g(定量的収率)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):361(M+Na)。
(4−アジドブタ−1−イニル)トリエチルシランの調製。
4−メチルベンゼンスルホン酸 4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニル(3.12g;9.22mmol)をDMF(15mL)に溶かした溶液に、アジ化ナトリウム(1.80g;27.65mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物2.0g(定量的収率)を無色油として得た。
ESI/APCI(+):419(2M+H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミドの調製。
4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.660g;2.87mmol)をクロロホルム(6mL)中に懸濁させた懸濁液に、塩化チオニル(1.04mL;14.33mmol)を加え、80℃で18時間攪拌した。冷却後、透明な溶液を蒸発乾固させて、対応する塩化アシル誘導体を得た。塩化アシルの残留物をジクロロメタンに溶解させて溶液Aを得、これを以下で用いた。メタノール(10mL)中の(4−アジドブタ−1−イニル)トリエチルシラン(0.6g;2.87mmol)とトリフェニルホスフィン(1.13g;4.30mmol)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。塩化水素をジオキサンに溶かした4N溶液を、上で得られた溶液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、上で調製した塩化アシル溶液A、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.23mL;7.16mmol)を加えた。得られた混合物を室温で72時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を硫酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびブラインで逐次洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、1〜60%の酢酸エチル)して、表題化合物0.588g(52%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):396(M+H),418(M+Na);ESI/APCI(−):394(M−H)。
N−(2−(5−シアノ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
4−アミノ−3−ヨードベンゾニトリル(0.10g;0.41mmol)、4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミド(0.162g;0.41mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.017g;0.020mmol)、塩化リチウム(0.017mg;0.410mmol)および炭酸ナトリウム(0.087g;0.820mmol)をDMF(5mL)中に懸濁させ、混合物を100℃で15時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜60%の酢酸エチル)して、表題化合物0.056g(27%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):512(M+H),534(M+Na);ESI/APCI(−):511(M−H)。
1−(4−アミノ−3−ヨードフェニル)エタノンの調製。
攪拌した硫酸銀(3.46g;11.10mmol)と1−(4−アミノフェニル)エタノン(1.50g;11.10mmol)のエタノール(40mL)混合物に、ヨウ素(2.82g;11.10mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、セライトでろ過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物0.514g(18%)を淡黄色固体として得た。
ESI/APCI(−):260(M−H)。
N−(2−(5−アセチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
1−(4−アミノ−3−ヨードフェニル)エタノン(0.100g;0.383mmol)、4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミド(0.151g;0.383mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.016g;0.019mmol)、塩化リチウム(0.016mg;0.383mmol)および炭酸ナトリウム(0.081g;0.766mmol)をDMF(5mL)中に懸濁させ、混合物を100℃で18時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜60%の酢酸エチル)して、表題化合物0.043g(21%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):529(M+H),551(M+Na);ESI/APCI(−):527(M−H)。
3,4,5−トリフルオロ−2−ヨードアニリンの調製。
攪拌した硫酸銀(0.763g;2.45mmol)と3,4,5−トリフルオロアニリン(0.360g;2.45mmol)のエタノール(5mL)混合物に、ヨウ素(0.621g;2.45mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、セライトでろ過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物0.279g(42%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(−):272(M−H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(4,5,6−トリフルオロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
3,4,5−トリフルオロ−2−ヨードアニリン(0.100g;0.366mmol)、4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミド(0.145g;0.366mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.015g;0.018mmol)、塩化リチウム(0.015mg;0.366mmol)および炭酸ナトリウム(0.078g;0.732mmol)をDMF(5mL)中に懸濁させ、混合物を100℃で72時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜60%の酢酸エチル)して、表題化合物0.057g(29%)を得た。
ESI/APCI(+):541(M+H),563(M+Na);ESI/APCI(−):539(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−7−フルオロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
4−クロロ−2−フルオロ−6−ヨードアニリン(0.100g;0.368mmol)、4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イニル)ベンズアミド(0.145g;0.368mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.015g;0.018mmol)、塩化リチウム(0.016mg;0.368mmol)および炭酸ナトリウム(0.078g;0.737mmol)をDMF(5mL)中に懸濁させ、混合物を100℃で18時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で希釈した。有機層をブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、2〜60%の酢酸エチル)して、表題化合物0.102g(51%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):539(M+H)。
4−(フェニルアミノ)安息香酸メチルの調製。
ジクロロメタン(8mL)中の4−アミノ安息香酸メチル(0.200g;1.32mmol)とベンゼンボロン酸(0.323g;2.65mmol)と酢酸銅(0.481g;2.65mmol)とピリジン(0.214mL;2.65mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜40%の酢酸エチル)して、表題化合物0.164g(54%)を無色固体として得た。
ESI/APCI(+):228(M+H)。
4−(フェニルアミノ)安息香酸の調製。
NaOH水(0.6mL;2M)とジオキサン(0.6mL)の混合物に4−(フェニルアミノ)安息香酸メチル(0.080g;0.352mmol)を加え、室温で一晩、強く攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。水層を6M塩化水素溶液で酸性化し、沈殿生成物をろ過により収集し、さらなる精製を行わずに使用して、表題化合物0.048g(64%)を白色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(−):212(M−H)。
4−フェノキシ安息香酸メチルの調製。
ジクロロメタン(8mL)中の4−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.200g;1.31mmol)とベンゼンボロン酸(0.321g;2.63mmol)と酢酸銅(0.477g;2.63mmol)とピリジン(0.213mL;2.63mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物0.145g(48%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.96(d,2H),7.47(t,2H),7.25(t,1H),7.13(d,2H),7.05(d,2H),3.83(s,3H)。
4−フェノキシ安息香酸の調製。
NaOH水(1mL;2M)とジオキサン(1mL)の混合物に4−フェノキシ安息香酸メチル(0.144g;0.630mmol)を加え、室温で一晩、強く攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。水層を6N塩酸水溶液で酸性化した。沈殿生成物をろ過により収集して、表題化合物0.136g(定量的)を白色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(−):213(M−H)。
3−(フェニルアミノ)安息香酸エチルの調製。
ジクロロメタン(8mL)中の3−アミノ安息香酸エチル(0.200g;1.21mmol)とベンゼンボロン酸(0.295g;2.42mmol)と酢酸銅(0.439g;2.42mmol)とピリジン(0.196mL;2.42mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜35%の酢酸エチル)して、表題化合物0.255g(87%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):242(M+H)。
3−(フェニルアミノ)安息香酸の調製。
NaOH水(1mL;2M)とジオキサン(1mL)の混合物に3−(フェニルアミノ)安息香酸エチル(0.175g;0.725mmol)を加え、室温で一晩、強く攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。水層を6N塩酸水溶液で酸性化した。沈殿生成物をろ過により収集して、表題化合物0.155g(定量的)を灰色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(−):212(M−H)。
3−フェノキシ安息香酸エチルの調製。
ジクロロメタン(8mL)中の3−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.200g;1.20mmol)とベンゼンボロン酸(0.294g;2.41mmol)と酢酸銅(0.437g;2.41mmol)とピリジン(0.195mL;2.42mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜35%の酢酸エチル)して、表題化合物0.222g(76%)を無色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.73(d,1H),7.52(t,1H),7.44−7.41(m,3H),7.31(dd,1H),7.21(t,1H),7.07(d,2H),4.29(q,2H),1.29(t,3H)。
3−フェノキシ安息香酸の調製。
NaOH水(1.5mL;2M)とジオキサン(1.5mL)の混合物に3−フェノキシ安息香酸エチル(0.220g;0.725mmol)を加え、室温で一晩、強く攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。水層を6N塩酸水溶液で酸性化した。沈殿生成物をろ過により収集して、表題化合物0.200g(定量的)を白色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(+):213(M−H)。
4−(メチル(フェニル)アミノ)安息香酸の調製。
4−(フェニルアミノ)安息香酸メチル(0.113g;0.497mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液に、鉱油中に分散させた60%NaH(0.030g;0.745mmol)を加えた。得られた溶液を10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.062mL;0.994mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、表題化合物0.045g(40%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):227(M+H);ESI/APCI(+):226(M−H)。
3−(メチル(フェニル)アミノ)安息香酸の調製。
3−(フェニルアミノ)安息香酸エチル(0.198g;0.820mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液に、鉱油中に分散させた60%NaH(0.050g;1.23mmol)を加えた。得られた溶液を10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.102mL;1.1.64mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、表題化合物0.056g(30%)を無色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(+):228(M+H)。
4−(3−フルオロフェニルアミノ)安息香酸メチルの調製。
ジクロロメタン(15mL)中の4−アミノ安息香酸メチル(0.500g;3.31mmol)と3−フルオロベンゼンボロン酸(0.925g;6.62mmol)と酢酸銅(1.20g;6.62mmol)とピリジン(0.535mL;6.62mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜35%の酢酸エチル)して、表題化合物0.215g(27%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):246(M+H);ESI/APCI(−):244(M−H)。
4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)安息香酸の調製。
4−(3−フルオロフェニルアミノ)安息香酸メチルをTHF(3mL)に溶かした溶液に、鉱油中に分散させた60%NaH(0.024g;0.611mmol)を加えた。得られた溶液を10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.062mL;0.994mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、6N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥して、表題化合物0.119g(定量的)を褐色固体として得た。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
ESI/APCI(+):246(M+H);ESI/APCI(−):244(M−H)。
4−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸メチルの調製。
ジクロロメタン(15mL)中の4−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.400g;2.63mmol)と3−フルオロベンゼンボロン酸(0.735g;5.26mmol)と酢酸銅(0.955g;5.26mmol)とピリジン(0.425mL;5.26mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜35%の酢酸エチル)して、表題化合物0.204g(34%)を油として得た。
4−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸の調製。
NaOH水(2mL;2M)とジオキサン(1mL)の混合物に4−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸メチル(0.202g;0.880mmol)を加え、室温で一晩、強く攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させた。水層を6M塩化水素溶液で酸性化し、沈殿生成物をろ過により収集して、表題化合物0.200g(定量的)を灰色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
4−(3−フルオロフェニルアミノ)安息香酸の調製。
NaOH水(1mL;2M)とジオキサン(1mL)の混合物に4−(3−フルオロフェニルアミノ)安息香酸メチル(0.110g;0.448mmol)を加え、室温で一晩、強く攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させた。水層を6M塩化水素溶液で酸性化し、沈殿生成物をろ過により収集して、表題化合物0.040g(70%)を灰色固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。
5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミンの調製。
エタノール(150mL)中の5−クロロピリジン−2−アミン(3.00g;22.87mmol)と硫酸銀(9.36g;29.73mmol)の混合物にヨウ素(7.55g;29.73mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、0〜30%の酢酸エチル)して、5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン3.71g(64%)をベージュ固体として得た。
ESI/APCI(+):255(M+Na);1H NMR(CDCl3)d7.99(d,1H)、7.84(d,1H)、4.96(s,2H)。
2−(5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノールの調製。
DMF(15mL)中の5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(2g;7.86mmol)と4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(4.35g;23.58mmol)と(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロメタン(0.321g;0.393mmol)と塩化リチウム(0.333g;7.86mmol)と炭酸ナトリウム(1.67g;15.72mmol)の混合物を、100℃で約20時間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。分離後、有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、7〜80%の酢酸エチル)して、2.15g(88%)の2−(5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノールを白色固体として得た。
ESI/APCI(+):311(M+H)、ESI/APCI(−):309(M−H)。
3−(2−ブロモエチル)−5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの調製。
トリフェニルホスフィン(2.56g;9.65mmol)をTHF(30mL)に溶かした溶液に、四臭化炭素(3.27g;9.65mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間攪拌した。この緑色懸濁液に、2−(5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノール(2g;6.43mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液を加え、得られた反応混合物を20時間攪拌した。ろ過により沈殿物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、5〜40%の酢酸エチル)して、3−(2−ブロモエチル)−5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1.08g(45%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.72(s,1H);8.24(d,1H)、7.87(d,1H)、3.50(t,2H);3.31(t,2H)1.01(m,9H)、0.93(m,6H)。
3−(2−アジドエチル)−5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの調製
DMF(8mL)中の3−(2−ブロモエチル)−5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.05g;2.81mmol)とアジ化ナトリウム(0.547g;8.43mmol)の混合物を、80℃で18時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。分離後、ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、3−(2−アジドエチル)−5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン0.943g(100%)を固体として得た。
ESI/APCI(+):336(M+H)。
ESI/APCI(−):334(M−H)。
2−(5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタンアミンの調製
メタノール(25ml)中の3−(2−アジドエチル)−5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.900g;2.68mmol)とトリフェニルホスフィン(1.05g、4.02mmol)の混合物を、80℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(15mL)中に溶解させた。塩酸(2mL)および水(15mL)を加えた。2つの層を分離後、水溶液をトルエン(3×15mL)で抽出し、2N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にした。形成された沈殿物をろ過除去した。ろ液をジクロロメタン(5×15mL)で抽出した。合せたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、2−(5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン0.515g(62%)を油性残留物として得た。
ESI/APCI(+):310(M+H);293(M+H−NH3);ESI/APCI(−):308(M−H)。
2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩の調製。
フッ化テトラブチルアンモニウムをTHFに溶かした1M溶液(4mL;4mmol)に、2−(5−クロロ−2−(トリエチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン(0.360g;1.16mmol)を溶解させた。この混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させた。塩化水素をジエチルエーテルに溶かした2M溶液を加え、形成された沈殿物をろ過により収集し、減圧下で乾燥して、2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩0.239g(89%)をベージュ固体として得た。
ESI/APCI(+):196(M+H),179(M+H−NH3)。
6−メチルピコリン酸メチルの調製。
6−メチルピコリン酸(1.97g;13.65mmol)をメタノール(50mL)に溶かした溶液に、濃硫酸(2mL)を加えた。得られた混合物を22時間還流加熱した。室温まで冷却した後、溶液を炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にした。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、6−メチルピコリン酸メチル1.81g(88%)を油として得た。
ESI/APCI:152(M+H),174(M+Na)。
6−(ブロモメチル)ピコリン酸メチルの調製。
6−メチルピコリン酸メチル(1.81g;11.97mmol)と四塩化炭素(60mL)の混合物を、N−ブロモスクシンイミド(2.37g;13.17mmol)および過酸化ベンゾイル(0.299g;1.20mmol)で処理し、還流温度で21時間加熱した。得られた褐色懸濁液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、0〜6%の酢酸エチル)して、6−(ブロモメチル)ピコリン酸メチル0.773g(28%)を白色固体として得た。
6−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸メチルの調製。
水(1mL)/1,2−ジメトキシエタン(3mL)混合物中の6−(ブロモメチル)ピコリン酸メチル(0.264g;1.15mmol)と3−フルオロフェニルボロン酸(0.190g;1.31mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.066g;0.057mmol)と炭酸ナトリウム(0.244g;2.30mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で20分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、0〜6%の酢酸エチル)して、6−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸メチル0.0524g(19%)を油性残留物として得た。
ESI/APCI(+):246(M+H),268(M+Na);ESI/APCI(−):244(M−H)。
6−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸の調製。
エタノール(0.5mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL;1.0mmol)の混合物中に、6−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸メチル(0.049g;0.200mmol)を溶解させた。この混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物に、塩化水素をジオキサンに溶かした4M溶液を加え、混合物を蒸発乾固させて、6−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸を含有する固体を得た。この固体をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ESI/APCI(+):232(M+H),254(M+Na);ESI/APCI(−):230(M−H)。
方法A
DMF(15mL/mmol)中の2−(1H−インドール−3−イル)アルキルアミン(1当量)とカルボン酸(1.1当量)とHATU(1.3当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)の混合物を、室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を水で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固させた。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
水(5mL/mmol)/ジメトキシエタン(15mL/mmol)中の中間体1または2または4(1当量)とボロン酸(1.05当量)と炭酸ナトリウム(2当量)とヨウ化ナトリウム(2当量)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.05当量)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射するか、または密閉チューブ中、130℃で18時間加熱した。得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
THF(15mL/mmol)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミドまたはN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(1当量)とアミン(4.5当量)とヨウ化ナトリウム(5当量)の混合物を、マイクロ波オーブン中、150〜180℃で5〜20分間照射した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ジクロロメタン(15mL/mmol)中の2−(1H−インドール−3−イル)アルキルアミン(1当量)と酸塩化物(1.05当量)の混合物にトリエチルアミン(1.2当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温させ、アミンが消費されるまで(0.5〜24時間)攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
2−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
2−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.100g;0.424mmol)、2−ベンジル安息香酸(0.102g;0.466mmol)、HATU(0.177g;0.466mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.179mL;1.06mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン中、1〜10%のメタノールによって溶離し、2−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド0.065g(40%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):389(M+H),411(M+Na);ESI/APCI(−):387(M−H)。
3−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
3−ベンジル安息香酸(0.110g;0.518mmol)のクロロホルム(10mL)混合物に、塩化チオニル(0.113mL;1.55mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間攪拌し、蒸発乾固させた。得られた残留物をクロロホルム(6mL)中に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。次いで、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.110g;0.466mmol)とトリエチルアミン(0.363mL;2.59mmol)をクロロホルム(6ml)に溶かした溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、1〜20%の酢酸エチル)して、3−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド0.154g(76%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):389(M+H);ESI/APCI(−):387(M−H)。
4−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−ベンジル安息香酸(0.100g;0.508mmol)のクロロホルム(10mL)混合物に、塩化チオニル(0.111mL;1.52mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間攪拌し、蒸発乾固させた。得られた残留物をクロロホルム(6mL)中に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。次いで、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.108g;0.457mmol)とトリエチルアミン(0.357mL;2.54mmol)をクロロホルム(6ml)に溶かした溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、1〜20%の酢酸エチル)して、4−ベンジル−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド0.155g(78%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):389(M+H);ESI/APCI(−):387(M−H)。
4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で20分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.069g;0.199mmol)、ピラゾール(0.062g;0.893mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.150g;0.994mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、7〜60%の酢酸エチル)により、表題化合物0.064g(85%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):379(M+H);ESI/APCI(−):377(M−H)。
3−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
3−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で20分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、ピラゾール(0.034g;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.090g;0.6mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物0.054g(99%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):379(M+H);ESI/APCI(−):378(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.62(t,1H);7.84(s 1H);7.73(s,2H),7.61(m,1H);7.26−7.47(m,4H);7.06(d,1H);6.26(d,2H);5.38(s,2H);3.49(m,2H);2.91(t,2H)。
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で20分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、イミダゾール(0.062g;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.152g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、3〜20%のエタノール)により、表題化合物0.021g(41%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.03(s,1H);8.59(t,1H);7.81(d,2H);7.77(s,1H),7.61(s,1H);7.34(d,1H),7.31(d,2H);7.25(s,1H);7.20(s,1H);7.06(d,1H);6.92(s,1H);5.24(s,2H);3.49(q,2H);2.92(t,2H)。
3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で20分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、イミダゾール(0.034g;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.090g;0.6mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物0.009g(16%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):379(M+H);ESI/APCI(−):378(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.03(s,1H);8.63(t,1H);7.75(m,3H),7.62(s,1H);7.33−7.44(m,3H);7.26(s,1H);7.16(s,1H);7.06(d,1H);6.91(s,1H);5.24(s,2H);3.48(m,2H);2.92(t,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、ピペリジン(0.090mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、3〜20%のエタノール)により、表題化合物0.072g(90%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):396(M+H);ESI/APCI(−):394(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、ピペリジン(0.049mL;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物を白色固体として定量的に得た。
ESI/APCI(+):396(M+H);ESI/APCI(−):394(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.07(s,1H);8.72(br s,1H);8.06(s,1H);8.89(d,1H);7.72(m,1H);7.62(s,1H);7.54(m,1H);7.35(d,1H);7.29(s,1H);7.06(d,1H);4.31(s,2H);3.52(m,2H);2.93(m,4H);1.72(m,4H);1.30(m,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、モルホリン(0.081mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、3〜20%のエタノール)により、表題化合物0.038g(47%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):398(M+H);ESI/APCI(−):396(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(モルホリノメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(モルホリノメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、モルホリン(0.046mL;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜5%のメタノール)により、表題化合物0.044g(76%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):398(M+H);ESI/APCI(−):396(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.60(t,1H);7.73(m,2H);7.62(s,1H);7.33−7.46(m,3H);7.27(s,1H);7.06(d,1H);3.56(m,4H);3.49(m,4H);2.92(t,2H);2.35(m,4H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、シクロヘキサンアミン(0.105mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%のメタノール)により、表題化合物0.057g(69%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):410(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、シクロヘキサンアミン(0.057mL;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.015g;0.1mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物0.035g(58%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):410(M+H);ESI/APCI(−):408(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.06(s,1H);8.66(t,1H);7.95(s,1H);7.79(d,1H),7.64(s,1H);7.60(m,1H);7.47(t,1H);7.37(d,1H);7.29(s,1H);7.06(dd,1H);4.02(m,2H);3.52(d,2H);2.94(m,2H);2.69(m,1H);2.00(m,2H);1.73(m,2H);1.53(m,1H);1.26(m,6H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、シクロペンタンアミン(0.091mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%のメタノール)により、表題化合物0.025g(31%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):396(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、シクロペンタンアミン(0.043g;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.015g;0.1mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物0.024g(42%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):396(M+H);ESI/APCI(−):394(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.06(s,1H);8.66(t,1H);7.95(s,1H);7.78(d,1H),7.64(s,1H);7.60(m,1H);7.47(t,1H);7.37(d,1H);7.29(s,1H);7.07(dd,1H);3.98(s,2H);3.53(m,2H);3.35(m,2H);2.94(m,2H);1.92(m,2H);1.69(m,2H);1.52(m,4H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロヘキシルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((シクロヘキシルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、シクロヘキシルメタンアミン(0.120mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%のメタノール)により、表題化合物0.061g(71%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):424(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロヘキシルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((シクロヘキシルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、シクロヘキシルメタンアミン(0.057mL;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.015g;0.1mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物0.045g(73%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):424(M+H);ESI/APCI(−):422(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.05(s,1H);8.59(t,1H);7.81(s,1H);7.70(d,1H),7.64(s,1H);7.50(m,1H);7.39(m,2H);7.28(s,1H);7.07(dd,1H);3.77(s,2H);3.52(m,2H);2.93(t,2H);2.37(d,2H);1.64−1.77(m,5H);1.45(m,1H);1.17(m,3H);0.86(m,2H)。
4−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、ベンジルアミン(0.0997mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%のメタノール)により、表題化合物0.051g(61%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):418(M+H)。
3−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
3−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、ベンジルアミン(0.055mL;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.015g;0.1mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%のメタノール)により、表題化合物0.035g(58%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):418(M+H);ESI/APCI(−):416(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.58(t,1H);7.82(s,1H);7.71(d,1H),7.63(s,1H);7.51(m,1H);7.24−7.43(m,8H);7.06(dd,1H);4.11(m,1H);3.72(d,4H);3.53(m,2H);2.93(m,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、ピロリジン(0.076mL;0.907mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.153g;1.01mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、3〜20%のエタノール)により、表題化合物0.028g(36%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):382(M+H);ESI/APCI(+):380(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で5分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)およびピロリジン(0.042mL;0.5mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、3〜20%のエタノール)により、表題化合物0.037g(67%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):382(M+H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.06(s,1H);8.71(t,1H);8.05(s,1H);7.88(d,1H);7.71(d,1H);7.63(s,1H);7.54(t,1H);7.35(d,1H);7.29(s,1H);7.06(d,1H);4.39(s,2H);3.52(m,2H);3.07(m,2H);3.03(m,2H);2.93(t,2H);1.81−2.04(m,4H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((チオフェン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((チオフェン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.100g;0.288mmol)、チオフェン−2−イルメタンアミン(0.138mL;1.30mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.218g;1.44mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%のメタノール)により、表題化合物0.086g(71%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):424(M+H);ESI/APCI(+):422(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((チオフェン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)、チオフェン−2−イルメタンアミン(0.051mL;0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.015g;0.1mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により、表題化合物0.045g(73%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):424(M+H);ESI/APCI(−):422(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.57(t,1H);7.80(s,1H);7.70(d,1H),7.63(s,1H);7.34−7.48(m,4H);7.28(s,1H);7.06(dd,1H);6.97(m,2H);3.86(s,2H);3.75(s,2H);3.51(m,2H);2.93(m,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.105g;0.302mmol)、ピペラジン(0.118g;1.36mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.229g;1.51mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜16%のメタノール)により、表題化合物0.083g(69%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):397(M+H);ESI/APCI(+):395(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドを方法Cに従って、150℃で10分間のマイクロ波照射下で、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)およびピペラジン(0.043g;0.5mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、20〜50%のメタノール)により、表題化合物0.035g(61%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):397(M+H);ESI/APCI(−):395(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.07(s,1H);8.62(t,1H);7.75(m,2H);7.62(s,1H);7.43(m,2H);7.37(d,1H);7.28(s,1H);7.06(d,1H);3.47−3.57(m,4H);3.03(m,4H);2.93(m,2H);2.52(m,4H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.053g;0.153mmol)およびN−メチルピペラジン(0.0684mL;0.610mmol)から出発して調製した。混合物を80℃で5時間加熱した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜15%のメタノール)により、表題化合物0.028g(44%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):411(M+H);ESI/APCI(−):409(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.05(s,1H);8.58(t,1H);7.79(d,2H),7.62(s,1H);7.36(m,3H);7.27(s,1H);7.06(d,1H);3.50(m,4H);2.92(t,2H);2.37(br s,8H);2.18(s,3H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミドを方法Cに従って、THF(3mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.050g;0.144mmol)およびN−メチルピペラジン(0.0554mL;0.5mmol)から出発して調製した。混合物を70℃で5時間加熱した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、10〜15%のメタノール)により、表題化合物0.039g(66%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):411(M+H);ESI/APCI(−):409(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H);8.60(t,1H);7.72(m,3H);7.62(s,1H);7.40(m,3H);7.33(s,1H);7.06(d,1H);3.49(m,4H);2.92(t,2H);2.37(m,6H);2.18(s,3H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.034g;0.220mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g;0.431mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.064g;0.431mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.012g(12%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):419(M+H),441(M+Na);ESI/APCI(−):417(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.034g;0.220mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g;0.431mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.064g;0.431mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.030g(32%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):419(M+H),441(M+Na);ESI/APCI(−):417(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(0.034g;0.216mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g;0.431mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.064g;0.431mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.058g(53%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):419(M+H),441(M+Na);ESI/APCI(−):417(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(0.0339g;0.216mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.0457g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.0647g;0.431mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.0338g(38%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):419(M+H),441(M+Na);ESI/APCI(−):417(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.033g;0.226mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.047g;0.449mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.067g;0.449mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.0705g(78%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):414(M+H);ESI/APCI(−):413(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.03(s,1H);8.57(t,1H);7.77(d,2H);7.76(d,2H);7.60(d,1H);7.45(d,2H)7.37−7.32(m,3H);7.26(d,1H)7.05(dd,1H);3.47(q app,2H);2.91(t,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.071g;0.204mmol)、p−トリルボロン酸(0.029g;0.217mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g;0.423mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.064g;0.423mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.041g(50%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):403(M+H),425(M+Na);ESI/APCI(−):401(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.02(s,1H);8.53(t,1H);7.75(d,2H);7.62(d,1H);7.36−7.26(m,4H);7.13−7.04(m,5H);3.94(s,2H);3.49(q app,2H),2.90(t,2H);2.25(s;3H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−メチルベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−メチルベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.070g;0.202mmol)、p−トリルボロン酸(0.028g;0.205mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.043g;0.403mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.061g;0.403mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.0431g(53%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):403(M+H),425(M+Na);ESI/APCI(−):401(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メチルベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メチルベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.076g;0.218mmol)、m−トリルボロン酸(0.030g;0.223mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.047g;0.437mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.066g;0.437mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.057g(63%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):403(M+H),425(M+Na);ESI/APCI(−):401(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メチルベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メチルベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.073g;0.209mmol)、m−トリルボロン酸(0.030g;0.220mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g;0.010mmol)、炭酸ナトリウム(0.044g;0.419mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.063g;0.419mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.040g(46%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):403(M+H),425(M+Na);ESI/APCI(−):401(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メチルベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メチルベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.209mmol)、o−トリルボロン酸(0.031g;0.215mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.046g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.065g;0.432mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.050g(57%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):403(M+H);ESI/APCI(−):401(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.032g;0.216mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.046g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.065g;0.432mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.057g(62%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):414(M+H),436(M+Na);ESI/APCI(−):412(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、2−シアノフェニルボロン酸(0.034g;0.229mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.046g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.067g;0.450mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.052g(56%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):414(M+H),436(M+Na);ESI/APCI(−):412(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(0.033g;0.226mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.046g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.065g;0.432mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.019g(21%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):414(M+H),436(M+Na);ESI/APCI(−):412(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.071g;0.203mmol)、2−シアノフェニルボロン酸(0.033g;0.226mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.046g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.065g;0.432mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.022g(25%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):414(M+H),436(M+Na);ESI/APCI(−):412(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.033g;0.173mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.0082mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.346mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.346mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.034g(42%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):457(M+H),479(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.057g;0.164mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.031g;0.164mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.0082mmol)、炭酸ナトリウム(0.035g;0.328mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.049g;0.328mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.029g(62%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):457(M+H),479(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.057g;0.164mmol)、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.031g;0.164mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.0082mmol)、炭酸ナトリウム(0.035g;0.328mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.049g;0.328mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.037g(49%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):457(M+H),479(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.033g;0.173mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.346mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.346mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.045g(57%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):457(M+H),479(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.033g;0.173mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.346mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.346mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.048g(61%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):457(M+H),479(M+Na);ESI/APCI(−):492(M+Cl)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.033g;0.173mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.346mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.346mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.048gを白色固体として得た。
ESI/APCI(+):457(M+H),479(M+Na);ESI/APCI(−):492(M+Cl)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−クロロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−クロロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.035g;0.227mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.046g;0.432mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.065g;0.432mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.024g(27%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na);ESI/APCI(−):457(M+Cl)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−クロロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−クロロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.032g(44%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na),465(M+K)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−クロロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−クロロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.033g(45%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.025g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.026g(36%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):407(M+H),429(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(0.025g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.049g(70%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):407(M+H),429(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.035g(47%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−クロロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−クロロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.035g(47%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−クロロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−クロロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.052g(71%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(4−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.052g(71%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):423(M+H),445(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.035g(50%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):407(M+H),429(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(0.028g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.036g(51%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):407(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.240mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.038g;0.240mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g;0.012mmol)、炭酸ナトリウム(0.051g;0.479mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.072g;0.479mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.053g(53%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):419(M+H),441(M+Na);ESI/APCI(−):417(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.060g;0.173mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.026g;0.181mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.010g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.052g;0.345mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.023g(33%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):407(M+H),429(M+Na);ESI/APCI(+):406(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,6−ジメチルベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.065g;0.173mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(0.030g;0.196mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g;0.009mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g;0.345mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.056g;0.376mmol)を密閉チューブ中、130℃で18時間加熱することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.016g(20%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):417(M+H),439(M+Na);ESI/APCI(+):416(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.038g;0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.051g(52%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H);ESI/APCI(+):424(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.156g;0.449mmol)、5−フルオロピリジン−3−イルボロン酸(0.071g;0.494mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.026g;0.022mmol)、炭酸ナトリウム(0.095g;0.898mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.204g;1.35mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上での分取TLCによる精製(溶出液:ヘプタン中、50%の酢酸エチル)により、表題化合物0.006g(3%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):407(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.041g;0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.051g(50%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):437(M+H);ESI/APCI(+):435(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.038g;0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.053g(55%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H);ESI/APCI(+):423(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.041g;0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.034g(34%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):437(M+H),459(M+Na)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(0.031g;0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜25%の酢酸エチル)により、表題化合物0.023g(25%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):395(M+H);ESI/APCI(+):393(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.02(s,1H),8.58(t,1H),7.74(s,1H),7.68(m,1H),7.62(s,1H),7.41(m,2H),7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.07−7.04(m,1H),6.95(m,1H),6.91(br s,1H),4.20(s,2H),3.47(見かけq,2H),2.92(t,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(チオフェン−3−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(チオフェン−3−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(0.031g;0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜25%の酢酸エチル)により、表題化合物0.042g(47%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):395(M+H);ESI/APCI(+):393(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、フラン−2−イルボロン酸(0.027g;0.241mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.027g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.028g(32%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):379(M+H);ESI/APCI(+):377(M−H)。
3−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
3−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(0.060g;0.315mmol)、3−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.073g;0.316mmol)、HATU(0.120g;0.316mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.135mL;0.788mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜20%の酢酸エチル)により、表題化合物0.065g(51%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):402(M+H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.060g;0.284mmol)、4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.079g;0.341mmol)、HATU(0.141g;0.370mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.123mL;0.711mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.046g(42%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):387(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のフラン−2−イルボロン酸(0.027g;0.242mmol)、N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.231mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018;0.023mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.070g;0.461mmol)および炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)をマイクロ波中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜80%の酢酸エチル)により、表題化合物0.016g(19%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):379(M+H);ESI/APCI(+):377(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のピリジン−3−イルボロン酸(0.029g;0.242mmol)、N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.231mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018;0.023mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.070g;0.461mmol)および炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)をマイクロ波中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、75〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.018g(20%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):390(M+H);ESI/APCI(+):388(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のピリジン−4−イルボロン酸(0.030g;0.242mmol)、N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.231mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.018;0.023mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.070g;0.461mmol)および炭酸ナトリウム(0.049g;0.461mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、75〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.005g(5%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):390(M+H);ESI/APCI(+):388(M−H)。
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.240mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.036g;0.252mmol);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g;0.012mmol)、炭酸ナトリウム(0.051g;0.480mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.109g;0.720mmol)から出発して、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)により、表題化合物0.013g(14%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):393(M+H);ESI/APCI(−):391(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.12(s,1H);8.80(t,1H);7.79(d,2H);7.70(d,1H);7.33(m,5H);7.03(m,4H);4.56(d,2H);4.00(s,2H)。
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.240mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(0.038g;0.252mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g;0.012mmol)、炭酸ナトリウム(0.051g;0.480mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.109g;0.720mmol)から出発して、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)により、表題化合物0.029g(30%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):400(M+H);ESI/APCI(−):398(M−H)。
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−((5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.240mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.041g;0.252mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g;0.012mmol)、炭酸ナトリウム(0.051g;0.480mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.109g;0.720mmol)から出発して、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)により、表題化合物0.015g(15%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):411(M+H);ESI/APCI(−):409(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ11.13(s,1H);8.81(t,1H);7.80(d,2H);7.70(d,1H);7.36(m,5H);7.02(m,4H);4.56(d,2H);4.00(s,2H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.220g;0.951mmol)、3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸(0.294g;1.05mmol)、HATU(0.470g;1.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.439mL;2.38mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.290g(65%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):458(M+H),480(M+Na);ESI/APCI(+):456(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−シアノフェニルアミノ)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−シアノフェニルアミノ)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.030g;0.130mmol)、3−(3−シアノフェニルアミノ)安息香酸(0.037g;0.155mmol)、HATU(0.064g;0.169mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.060mL;0.324mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.020g(37%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):415(M+H),437(M+Na);ESI/APCI(+):413(M−H)。
N−(2−(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5,7−ジクロロ−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.045g;0.088mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウム(0.263mL;THF中1N)の混合物を、室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜10%の酢酸エチル)して、表題化合物0.018g(47%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):441(M+H)。
N−(3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(3mL)中の3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−アミン(0.042g;0.201mmol)、4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.049g;0.211mmol)、HATU(0.084g:0.221mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.052mL;0.302mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.048g(57%)の白色固体として得た。
ESI/APCI(+):421(M+H);ESI/APCI(−):419(M−H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ10.97(s,1H);8.40(br t,1H);7.77(d,2H);7.53(s,1H);7.33(m,4H);7.24(s,1H);7.05(m,4H);4.01(s,2H);3.32(m,2H);2.70(t,2H);1.85(m,2H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(3mL)中の4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.080g;0.347mmol)、3−(2−アミノエチル)−1H−インドール−5−オール塩酸塩(0.081g;0.382mmol)、HATU(0.145g;0.382mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.150mL;0.869mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.093g(67%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):389(M+H);ESI/APCI(−):387(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(3mL)中の4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.080g;0.347mmol)、2−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(0.080g;0.382mmol)、HATU(0.145g;0.382mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.150mL;0.869mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.034g(23%)を黄色油として得た。
ESI/APCI(+):421(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(3mL)中の3−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.080g;0.347mmol)、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.077g;0.331mmol)、HATU(0.190g;0.365mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.142mL;0.829mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.040g(29%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):421(M+H),443(M+Na);ESI/APCI(−):419(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(m−トリルオキシ)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(m−トリルオキシ)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(3mL)中の3−(m−トリルオキシ)安息香酸(0.080g;0.35mmol)、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.077g;0.331mmol)、HATU(0.190g;0.365mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.142mL;0.829mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.047g(33%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):405(M+H);ESI/APCI(−):403(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.080g;0.347mmol)、2−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.094g;0.382mmol)、HATU(0.132g;0.347mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.150mL;0.869mmol)を用いて調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.049g(34%)を淡黄色固体として得た。
ESI/APCI(+):421(M+H);ESI/APCI(+):419(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.075g;0.318mmol)、2−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.087g;349mmol)、HATU(0.121g:0.318mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.139mL;0.795mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%の酢酸エチル)、次いでジクロロメタン/ヘプタン混合物からの再結晶により、表題化合物0.098g(73%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H);ESI/APCI(−):423(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.075g;0.318mmol)、3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.087g;349mmol)、HATU(0.121g;0.318mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.139mL;0.795mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、0〜10%の酢酸エチル)、次いでジクロロメタン/ヘプタン混合物からの再結晶により、表題化合物0.088g(65%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H);ESI/APCI(−):423(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−フルオロベンジル)ピコリンアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−フルオロベンジル)ピコリンアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.140g;0.605mmol)、5−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸(0.139g;0.605mmol)、HATU(0.254g;0.668mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.262mL;1.52mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)により、表題化合物0.057g(23%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):408(M+H),430(M+Na);ESI/APCI(−):406(M−H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(3mL)中の2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(0.080g;0.347mmol)、4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.080g;0.347mmol)、HATU(0.132g;0.347mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.149mL;0.869mmol)から出発して調製した。粗物質を分取HPLC(方法2)により精製して、表題化合物0.021g(14%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):441(M+H);ESI/APCI(−):439(M+H)。
N−(2−(6−クロロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(6−クロロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(6−クロロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(0.172g;0.825mmol)、4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.190g;0.825mmol)、HATU(0.313g;0.825mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.355mL;2.06mmol)から出発して調製した。粗物質を分取HPLC(方法2)により精製して、表題化合物0.049g(14%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):421(M+H);ESI/APCI(−):420(M−H)。
N−(2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(0.149g;0.651mmol)、4−(3−フルオロベンジル)安息香酸中間体(0.150g;0.651mmol)、HATU(0.248g;0.651mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.281mL;1.63mmol)から出発して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(2回)(溶出液:ヘプタン中、2〜60%の酢酸エチルおよびジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.042g(14%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):441(M+H);ESI/APCI(−):439(M−H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
DME(3mL)と水(1mL)の混合物中のベンゼンボロン酸(0.024g;0.195mmol)とN−(2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.080g;0.177mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.020;0.017mmol)と炭酸ナトリウム(0.038g;0.355mmol)の混合物をマイクロ波オーブン中、130℃で20分間照射した。得られた溶液を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)および分取HPLC(方法2)により精製して、表題化合物0.013g(16%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):449(M+H);ESI/APCI(−):447(M−H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(5−モルホリノ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
ジオキサン(0.5mL)中の酢酸パラジウム(0.004g;0.017mmol)と2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン(0.028g;0.071mmol)の混合物を脱気し、30分間、超音波処置した。次いで、この溶液を、脱気したナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(0.024g;0.248mmol)とモルホリン(0.031mL;0.354mmol)とN−(2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.080g;0.177mmol)のジオキサン(2mL)混合物に加えた。得られた混合物を100℃で18時間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで2回(溶出液:ヘプタン中、65〜100%の酢酸エチルおよびジクロロメタン中、20〜100%の酢酸エチル)および分取HPLC(方法2)で精製して、表題化合物0.0052g(6%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):458(M+H)。
N−(2−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−シアノ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.056g;0.109mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)中に溶解させ、室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.013g(29%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):398(M+H);ESI/APCI(−):396(M−H)。
N−(2−(5−アセチル−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−アセチル−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.043g;0.109mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)中に溶解させ、室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.020g(58%)を黄色の泡状物質として得た。
ESI/APCI(+):415(M+H);ESI/APCI(−):413(M−H)。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(4,5,6−トリフルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミドの調製。
4−(3−フルオロベンジル)−N−(2−(4,5,6−トリフルオロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)ベンズアミド(0.057g;0.105mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)中に溶解させ、室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.027g(60%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):427(M+H);ESI/APCI(−):425(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−7−フルオロ−2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.102g;0.189mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)中に溶解させ、室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.015g(19%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H);ESI/APCI(−):423(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−シアノベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−シアノベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.075g;0.216mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(0.034g;0.229mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g;0.431mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.064g;0.431mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)により、表題化合物0.052g(56%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):414(M+H),426(M+Na);ESI/APCI(−):412(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(チオフェン−2−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(0.031g;0.242mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.019g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.050g;0.460mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.460mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜80%の酢酸エチル)により、表題化合物0.056g(62%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):395(M+H);ESI/APCI(−):393(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(チオフェン−3−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(チオフェン−3−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(0.031g;0.242mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.019g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.050g;0.460mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.460mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜80%の酢酸エチル)により、表題化合物0.034g(37%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):395(M+H);ESI/APCI(−):393(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フラン−3−イルメチル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フラン−3−イルメチル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、フラン−3−イルボロン酸(0.027g;0.242mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.019g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.050g;0.460mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.460mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜80%の酢酸エチル)により、表題化合物0.024g(26%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):379(M+H);ESI/APCI(−):377(M−H)。
N−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドを方法Aに従って、DMF(5mL)中の2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.060g;0.279mmol)、4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.070g;0.307mmol)、HATU(0.127g;0.335mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.120mL;0.698mmol)から出発して調製した。ジクロロメタン中1〜20%の酢酸エチルおよびヘプタン中20〜100%の酢酸エチルよって溶離する、シリカゲル上での2回のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物0.008g(7%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):391(M+H);ESI/APCI(−):389(M+H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フェニルアミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(5mL)に4−(フェニルアミノ)安息香酸(0.048g;0.225mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.052g;0.225mmol)とHATU(0.094g;0.247mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.097mL;0.563mmol)を溶かした溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.024g(27%)を黄色固体として得た。
ESI/APCI(+):390(M+H),412(M+Na);ESI/APCI(−):388(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェノキシベンズアミドの調製。
DMF(5mL)中の4−フェノキシ安息香酸(0.136g;0.634mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.146g;0.635mmol)とHATU(0.265g;0.698mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルジアミン(0.273mL;1.59mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.070g(28%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):391(M+H),413(M+Na);ESI/APCI(−):389(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(フェニルアミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(5mL)中の3−(フェニルアミノ)安息香酸(0.155g;0.727mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.168g;0.727mmol)とHATU(0.303g;0.799mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルジアミン(0.313mL;1.82mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.072g(25%)を桃色固体として得た。
ESI/APCI(+):390(M+H),412(M+Na);ESI/APCI(+):388(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−フェノキシベンズアミドの調製。
DMF(5mL)中の3−フェノキシ安息香酸(0.200g;0.934mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.215g;0.934mmol)とHATU(0.389g;1.03mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルジアミン(0.402mL;2.33mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより2回精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.068g(19%)を無色固体として得た。
ESI/APCI(+):391(M+H),413(M+Na);ESI/APCI(−):389(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(フェニルアミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(3mL)に4−(メチル(フェニル)アミノ)安息香酸(0.045g;0.198mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.046g;0.198mmol)とHATU(0.083g;0.217mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL;0.495mmol)を溶かした溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.011g(14%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):404(M+H);ESI/APCI(+):402(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(3mL)に3−(メチル(フェニル)アミノ)安息香酸(0.056g;0.246mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.057g;0.246mmol)とHATU(0.102g;0.271mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.106mL;0.616mmol)を溶かした溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.003g(3%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):404(M+H);ESI/APCI(+):402(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、2,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.038g;0.242mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.019g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.048g;0.460mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.460mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜80%の酢酸エチル)により、表題化合物0.035g(35%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H),447(M+Na);ESI/APCI(−):423(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,3−ジフルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,3−ジフルオロベンジル)ベンズアミドを方法Bに従って、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)中のN−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(0.080g;0.230mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(0.041g;0.242mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体(0.019g;0.023mmol)、炭酸ナトリウム(0.048g;0.460mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.069g;0.460mmol)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間照射することにより調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中、20〜80%の酢酸エチル)により、表題化合物0.047g(48%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):425(M+H),447(M+Na);ESI/APCI(−):423(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(5mL)中の4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)安息香酸(0.100g;0.407mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.094g;0.407mmol)とHATU(0.170g;0.448mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.176mL;1.02mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、表題化合物0.048g(28%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):422(M+H);ESI/APCI(−):421(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミドの調製。
DMF(5mL)に4−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸(0.180g;0.775mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.180g;0.775mmol)とHATU(0.324g;0.852mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.334mL;1.94mmol)を溶かした溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチルおよびヘプタン中、20〜100%の酢酸エチル)して、表題化合物0.065g(20%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):409(M+H);ESI/APCI(−):407(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロフェニルアミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(3mL)中の4−(3−フルオロフェニルアミノ)安息香酸(0.040g;0.173mmol)と2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.040g;0.173mmol)とHATU(0.072g;0.190mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL;0.432mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、1〜10%の酢酸エチル)して、表題化合物0.027g(39%)を無色固体として得た。
ESI/APCI(+):408(M+H),430(M+Na);ESI/APCI(−):406(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル)−4−(3−フルオロベンジル)ベンズアミドの調製。
DMF(3mL)中の2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.070g;0.301mmol)と4−(3−フルオロベンジル)安息香酸(0.0701g;0.304mmol)とHATU(0.116g:0.304mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.132mL;0.754mmol)の混合物を、週末の間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、0〜35%の酢酸エチル)して、N−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル)−5−(2,5−ジフルオロベンジル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド0.061g(49%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):408(M+H);430(M+Na);ESI/APCI(−):406(M−H)。
N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−6−(3−フルオロベンジル)ピコリンアミドの調製。
DMF(3mL)中の2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(0.044g;0.187mmol)と6−(3−フルオロベンジル)ピコリン酸(0.045g;0.196mmol)とHATU(0.073g;0.192mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.082mL;0.466mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、有機層を水で3回洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出液:ジクロロメタン中、2〜20%の酢酸エチル)して、N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−6−(3−フルオロベンジル)ピコリンアミド0.053g(70%)を白色固体として得た。
ESI/APCI(+):408(M+H),430(M+Na);ESI/APCI(−):406(M−H)。
実施例117
TAU遺伝子過剰発現細胞株の構築
TAU発現プラスミドを、ヒトTAU−P301L(ロイシン残基によって置換されたプロリン301によってTAUをコードする)のcDNAを哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1内にサブクローニングすることによって構築し、プラスミドpcDNA3.1−TAU P301Lをもたらした。プラスミドpcDNA3.1およびpcDNA3.1−TAU P301Lをヒト神経芽腫細胞(BM17、ATCC番号CRL−2267)にトランスフェクトし、ゲノム内に安定的に統合されたプラスミドを有する独立したクローン株を選択した。これらは、(それぞれpcDNA3.1およびpcDNA3.1−TAU P301Lによってトランスフェクトされた)M17−3.1およびM17−TAU(P301L)の名称の細胞株をもたらした。細胞株におけるTAU P301L遺伝子の発現をウエスタン解析によって確認した。
神経変性のモデルとしてのTAU発現細胞の使用
M17−TAU(P301L)細胞におけるTAU P301Lの発現は、野生型TAU(M17−TAUwt)を発現する対照細胞と比較して増大した毒性を与えることが分かった。変性または死滅細胞において、乳酸脱水素酵素(LDH)は、原形質膜完全性の損失に起因して細胞から細胞外環境内に漏出される。この原理を用いて、増殖培地内に漏出したLDHのレベルを定量することにより細胞毒性を決定した。
本発明の例示的な化合物の試験でのTAU発現細胞の使用
M17−TAU P301L細胞株は、新規化合物がTAU細胞毒性を弱める能力を評価することを可能にした。TAU細胞毒性の活性阻害剤は、実施例118に記載したように処理したM17−TAU P301L細胞のLDH漏出を阻害することが分かった。化合物の有効性(効能)を、M17−TAU P301L細胞をインキュベートしたレチノイン酸のLDH活性を低減する能力に関して、非効果的な濃度(したがって、比較的低い濃度で)から効果的な濃度の範囲の種々の濃度で化合物を試験することによって決定した。これらの測定結果を用いて表2のEC50値を算出した。
病態のTAU−リン酸化反応のインビボ阻害
ヒトタウR406Wトランスジェニックマウス(Zhangら,J.of Neuroscience 24(19):4657−4667,2004)に、アラキジンオイルのような製剤中に溶解させた本発明の化合物(例えば、表1を参照)を、例えば35mg/kg用量で、1日1回4週間、皮下処置する。これに対応させて、ビヒクル処置トランスジェニックマウスを対照として設ける。治療期間終了時にマウスを屠殺し、脳幹を定位的に収集する。可溶性タンパク質画分を脳幹から調製し(Terwelら,J Biol Chem 280(5):3963−73,2005)、タウおよびそのいくつかの異なるホスホアイソフォームに対する抗体を用いたウエスタン解析に付する。
タウが引き起こす病態のインビボ阻害
ヒトタウR406Wトランスジェニックマウス(J.of Neuroscience 24(19):4657−4667,2004)を2週間〜12ヶ月の間、本発明の例示的な化合物またはビヒクルのみのいずれかによって慢性的に処置する。化合物処置したマウスは、ビヒクル対照に比べて、平均生存期間が長く、運動麻痺の発症または進行の遅延を示す。さらに、化合物処置したマウスでは、Morris水迷路試験を実施すると、学習記憶能の改善がみられる。
α−シヌクレイン過剰発現細胞株の構築
α−シヌクレイン発現プラスミドを、対応してヒト野生型α−シヌクレインのcDNAを含有する212T−SYN(WT)からのNcoI/XhoI断片(Griffioenら、Biochem Biophys Acta(2006)1762(3):312−318)を標準的な哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1内にサブクローニングすることによって構築し、プラスミドpcDNA3.1−SYNwtを生じさせた。プラスミドpcDNA3.1およびpcDNA3.1−SYNwtをヒト神経芽腫細胞(ATCC番号CRL−2267)にトランスフェクトし、ゲノム内に安定的に統合されたプラスミドを有する独立したクローン株を選択した。これらは、(pcDNA3.1によってトランスフェクトされた)M17および(pcDNA3.1−SYNwtによってトランスフェクトされた)M17−SYNwtの名称の細胞株をもたらした。M17−SYNwt細胞株におけるα−シヌクレインの過剰発現をウエスタン解析によって確認した。
神経変性のモデルとしてのα−シヌクレイン発現細胞の使用
高いレベルのα−シヌクレインにより、M17−SYNwt細胞は、シヌクレイン依存性神経変性の周知の危険因子であるパラコートに極めて敏感である。変性または死滅細胞において、乳酸脱水素酵素(LDH)は、原形質膜完全性の損失に起因して細胞から細胞外環境内に漏出する。この原理を用いて、増殖培地内に漏出したLDHのレベルを定量することにより細胞毒性を決定する。
化合物のスクリーニングにおけるα−シヌクレイン発現細胞の使用
このα−シヌクレイン発現神経芽腫細胞は、新規化合物がα−シヌクレイン細胞毒性を弱める能力を評価することを可能にする。α−シヌクレイン細胞毒性の活性阻害剤は、パラコート処理したM17−SYNwt細胞におけるLDH漏出の減少を誘発することが分かる。この方法は、変性または死滅細胞から漏出したLDHをモニタリングしているため、非毒性化合物のみが、α−シヌクレイン−媒介細胞毒性の活性阻害剤として識別されるであろう。毒性の欠失は、必要とする患者への薬剤として用いられる化合物に重要な特性である。化合物は、20μg/mL以下の濃度で、未処理のM17−SYNwt細胞と比較して25%超でα−シヌクレイン細胞毒性を阻害するとき、この試験において活性であるとみなされる。実験において、対照群は、DMSOで処理したM17−SYNwt細胞からなり、未処理パラコート群は、パラコートおよびDMSOで処理されるM17−SYNwt細胞からなり、処理パラコート群は、パラコートおよびDMSOに溶解した試験化合物によって処理されるM17−SYNwt細胞からなる。
(非効果的な試験化合物濃度における処理されたパラコート細胞のLDH放出)−(最も効果的な試験化合物濃度における処理されたパラコート細胞のLDH放出)/(未処理のパラコート細胞のLDH放出)−(対照細胞のLDH放出)*100%
シヌクレイン媒介毒性の阻害
上記のα−シヌクレイン細胞毒性アッセイを用いて化合物を活性についてスクリーニングする。用量反応を、活性であることが分かっている全ての化合物において実施する(二重の10ポイント曲線)。
シヌクレインにより引き起こされる黒質ニューロン喪失のインビボ阻害
脳の黒質領域におけるニューロン喪失をモデル化するために、マウスを15〜100日の連続した期間にわたって8mg/kg/日以下の用量でパラコートによって(腹腔内)処置する。また、これらのマウスを、該期間の間、ある用量(おそらく20mg/kg体重/日以下)で投与される表1の化合物で、またはビヒクルのみ(活性化合物を含まない)によって慢性的に共処置する。ビヒクルまたは本発明の化合物によるマウスの処置は、パラコートの投与の2日前に開始する。
6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)により引き起こされる黒質ニューロン喪失のインビボ阻害
片側性黒質損傷を、VercammenらのMolecular Therapy、14(5)716−723(2006)に記載されているように、生体ラットの脳における6−ヒドロキシドーパミンの定位線条体注入によって得る。また、これらのラットも、表1の化合物で、またはビヒクルのみ(活性化合物を含まない)によって慢性的に共処置する。化合物またはビヒクルの毎日の処置を6−OHDAの投与の好ましくは1または2日前に開始し、6−OHDA注入後7〜30日の間継続させる。
−本発明による化合物で処置したラットでは、ビヒクル処置されたラットと比較して、黒質損傷体積が有意に減少しており、これにより、該化合物が、6−OHDAによって誘導される黒質細胞の変性をインビボにおいて阻害できることが示される、ならびに
−本発明による化合物で処置したラットでは、ビヒクル処置されたラットと比較して、チロシン水酸化酵素陽性細胞の数が多く、これにより、該化合物が、6−OHDAによって誘導される黒質細胞の変性をインビボにおいて阻害できることが確認される。
α−シヌクレイン凝集のインビボ阻害
α−シヌクレイン病はニューロンにおけるα−シヌクレインの凝集によって特徴付けられる。精製されたα−シヌクレインの凝集をGerardらのFASEB.20(3):524−6(2006)によって記載されているように基本的に実施する。約2.5μg/mLの濃度の20〜100μgの精製されたα−シヌクレイン(Sigma、S7820)を、スペルミン(250μM)またはパラコート(32mM)または6−ヒドロキシドーパミン(400μM)またはビヒクルの存在下に384ウエルプレートにおいてインキュベートする。スペルミン、パラコートおよび6−ヒドロキシドーパミンは、α−シヌクレインの凝集プロセスを促進する。凝集の動態を、340nmにおける濁度を1〜15分ごとに少なくとも1時間測定することによって決定する。同じ化合物、またはビヒクルのみを上記の種々のα−シヌクレイン混合物に添加する。この分析は、化合物が存在するとき、測定される濁度がビヒクルのみを含有する反応と比較して低いことを明らかにしている。この知見は、化合物がα−シヌクレインの凝集を阻害できることを示している。
Claims (13)
- 式(A1)
Eは独立して、CR3およびNから選択され、
R1、R3、R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R2は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R5は独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13、−C(O)R11、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、非置換であるか、または1つ以上のZで置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
nは、1、0および2から選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、CZ1、NおよびNR101から選択され、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも2つは、CZ1から選択され、
Lは独立して、C1〜6アルキレン、−O−、−NH−、−NR10−、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレンから選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、SおよびNからなるヘテロ原子から選択され、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンはそれぞれ、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Bは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1、2、3、4および5から選択され、
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR10S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、かつ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、原子O、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または1つ以上のZ2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
Zはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR10、−SH、−SR10、−S(O)R11、−S(O)2R11、−SO2NR12R13、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NHC(O)NR12R13、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10、−NR10C(O)NR12R13、−NR12R13、−シアノ、−COOH、−COOR10、−C(O)NR12R13および−C(O)R11から選択され、
Z1はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびZ2から選択され、
Z2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−OR20、−SH、−SR20、−S(O)R21、−S(O)2R21、−SO2NR22R23、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NHC(O)R20、−NHS(O)2R20、−NHC(O)NR22R23、−NR20C(O)R20、−NR20S(O)2R20、−NR20C(O)NR22R23、−NR22R23、−シアノ、−COOH、−COOR20、−C(O)NR22R23および−C(O)R21から選択され、
R10はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R101はそれぞれ独立して、水素およびR10から選択され、
R11はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンおよび複素環−アルキニレンから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンは、アルキル(エン)、アルケニル(エン)またはアルキニル(エン)部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキレン、アリールアルケニレン、アリールアルキニレン、複素環−アルキレン、複素環−アルケニレンまたは複素環−アルキニレンの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、かつR12およびR13は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)複素環を形成するために一緒になってもよく、
R20はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、アルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R21はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分において1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子はO、SおよびNから選択され、かつ前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=OまたはS(O)2を形成してもよく、かつR22およびR23は、非置換または置換であり得る(4、5、6または7員の)非芳香族複素環を形成するために一緒になってもよい]
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、あるいはその溶媒和物、水和物または塩(ただし、前記化合物は6−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ニコチンアミド、6−アミノ−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ニコチンアミドおよび5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドは除く)。 - 構造式(A2)または(A3)
を有する、請求項1に記載の化合物(ただし、前記化合物は6−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ニコチンアミド、6−アミノ−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ニコチンアミドおよび5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドは除く)。 - 構造式(B1)、(B2)または(B3)
を有する、請求項1に記載の化合物(ただし、前記化合物は6−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ニコチンアミド、6−アミノ−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ニコチンアミドおよび5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドは除く)。 - 構造式(D1)、(D2)、(D3)または(D4)
を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物(ただし、前記化合物は5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドは除く)。 - Bがアリールであり、かつR8が水素、ハロゲン、−OH、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているC1〜6アルキレンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR6がそれぞれ水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 構造式(I1)、(I2)または(I3)
nは、1、0および2から選択され、
R5は、ハロゲン、−OH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択され、
Y1およびY5はそれぞれ独立して、CZ1およびNから選択され、
Y4はそれぞれ、CZ1であり、
Z1はそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択され、
Lは独立して、−O−、−NH−、−NR10−、C1〜6アルキレン、−CH2−NH−および−CH2−NH−CH2−から選択され、
Bは、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1および2から選択され、
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜6アルキル、−OH、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択され、
R10はそれぞれ、C1〜6アルキルであり、
R11はそれぞれ、C1〜6アルキルである]
を有する、請求項1に記載の化合物、あるいはその異性体、溶媒和物、水和物または塩。 - 構造式(J1)、(J2)、(J3)または(J4)
R5は、ハロゲン、−OH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−C(O)R11、C1〜6アルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択され、
Lは独立して、−O−、−NH−、−NR10−、C1〜6アルキレン、−CH2−NH−および−CH2−NH−CH2−から選択され、
Bは、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールおよび複素環から選択される環状構造を表し、
mは、0、1および2から選択され、
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜6アルキル、−OH、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択され、
R10はそれぞれ、C1〜6アルキルであり、
R11はそれぞれ、C1〜6アルキルである]
を有する、請求項1に記載の化合物、あるいはその異性体、溶媒和物、水和物または塩。 - 1種以上の薬学的に許容される賦形剤と治療有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 神経変性障害の予防または治療のための薬剤を製造するための、請求項10に記載の医薬組成物、または6−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ニコチンアミドもしくは6−アミノ−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ニコチンアミドもしくは5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドの使用。
- 神経変性障害の予防または治療のための薬剤を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、または6−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチル)ニコチンアミドもしくは6−アミノ−N−(2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ニコチンアミドもしくは5−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ]−N−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミドの使用。
- 前記神経変性障害が、アルツハイマー氏病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム(第17染色体に連鎖、FTDP−17)、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ハラーホルデン・スパッツ症候群、ダウン症候群、神経軸索ジストロフィーおよび多系統萎縮症から選択される、請求項11に記載の医薬組成物の使用、または請求項12に記載の化合物の使用。
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