CN105130978B - 一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用。所述化合物的缩写为SAG和JK60,所述帕金森病导致的运动失调为单侧打转。本发明还包括所述化合物在制备用于治疗、预防或改善帕金森病导致的运动失调的药物中的应用。通过给予小分子化合物SAG或JK60,有望替代DBS手术,并达到和DBS类似甚至更优的快速纠正啮齿类动物帕金森病导致的单侧打转的治疗效果;进而发现可治疗帕金森等神经退行性疾病的药物,具有巨大的社会效益。
Description
技术领域
本发明属于帕金森治疗药物技术领域,具体涉及一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用。
背景技术
运动失调是帕金森病(Parkinson Disease,PD)的重要症状,表现为动作迟缓,肌肉僵直和静止性震颤,主要病理表征为纹状体和黑质多巴胺神经元的大量丢失以及丘脑底核(Subthalamic nucleus,STN)的异常活化。基于以上两点,目前对于帕金森病的治疗主要分为以L-dopa为代表的药物治疗和以病灶切除为主的外科手术治疗。这两种治疗方法都不能治愈帕金森病,长时程给予L-dopa等药物会带来耐受和“异动症”等严重的副作用,而手术切除STN或其下游一些病理性核团则有不可逆转的缺点。
近年来,深部脑刺激(Deep-brain Stimulation,DBS)逐渐成为常用的治疗帕金森病症状的神经外科手段。国内外很多医院已应用DBS治疗神经疾病,取得了很好的疗效,并开始研究其治病的机理。相比于损毁手术,DBS具有对脑组织非破坏性影响、参数可调及副作用可控等优点。根据美敦力公司统计,截止到2013年,全世界已有超过100,000病人通过接受DBS病情得到改善,病人术后无副作用的生存时间最长可达到15年。虽然在临床上,高频高强依赖的DBS可以在起搏器打开的瞬间发挥缓解帕金森病症状的显著作用,但是其发挥作用的分子机制却依然不清楚。已有的报道均无法解释DBS刺激靶点以及刺激参数的特异性。可以接受DBS手术的病人必须满足严格的身体和病情条件,精细、复杂、耗时的手术过程及操作的不可逆性均限制DBS的应用,此外,DBS手术费用昂贵。因此,找到可以代替DBS手术,同时达到相似甚至优于DBS疗效的新药是临床上治疗帕金森等疾病的迫切需要,具有巨大的社会效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用,具体技术方案如下:
一种化合物,所述化合物的名称为2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(JK60),结构式为
进一步地,上述2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯在快速纠正啮齿类动物帕金森病导致的运动失调中的应用。
本发明还提供另一种化合物,所述化合物的名称为N-4-甲氨基-环己烷基-3-(4-哌啶基)-苄胺-2-3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(SAG),结构式为
进一步地,上述N-4-甲氨基-环己烷基-3-(4-哌啶基)-苄胺-2-3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在快速纠正啮齿类动物帕金森病导致的运动失调中的应用。
进一步地,所述帕金森病导致的运动失调为单侧打转。
进一步地,上述化合物在制备用于治疗、预防或改善帕金森病导致的运动失调的药物中的应用。
本发明的有益效果为:通过给予上述小分子化合物SAG或JK60,有望替代DBS手术,并达到和DBS类似甚至更优的快速纠正啮齿类动物帕金森疾病导致的单侧打转的治疗效果。
附图说明
图1为给予单侧帕金森小鼠模型DBS(10Hz、100Hz)流程图。
图2为单侧STN-DBS对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响示意图。
图3为单侧STN-DBS对阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转的影响示意图。
图4为侧脑室给予单侧帕金森小鼠模型ACSF、SAG流程图。
图5为侧脑室提前注射SAG、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响对比图。
图6为侧脑室给予单侧帕金森大鼠模型ACSF、SAG流程图。
图7为侧脑室提前注射SAG、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转的影响对比图。
图8为侧脑室给予单侧帕金森小鼠模型ACSF、JK60流程图。
图9为侧脑室提前注射JK60、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响对比图。
图10为小分子化合物SAG和JK60的剂量反应曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例结合附图对本发明给予进一步的说明,它们不应被用来解释或限制本发明的范围。
本发明以损毁单侧纹状体及黑质多巴胺神经元的大小鼠为帕金森病实验模型。在此模型上,损伤侧STN-DBS可抑制阿扑吗啡引起的单侧打转行为,侧脑室注射化合物SAG(Smoothened agonist),也显著抑制阿扑吗啡诱发的大小鼠运动失调。侧脑室注射JK60也可以部分减少阿扑吗啡诱发的小鼠单侧打转行为。
实施例1 2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(JK60)的制备
将3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(200mg,0.94mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml),室温下分别加入DMF(0.02ml)和草酰氯(0.4ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时,减压浓缩得到3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰氯。
将2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(130mg,0.75mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml),加入三乙胺(0.52ml)。在0℃下,将3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰氯的无水二氯甲烷溶液(5ml)滴加到反应液中。滴加结束后,反应混合物在40℃搅拌过夜。反应液冷却至室温,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中,用二氯甲烷萃取(10ml×3)。合并后的有机相,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋干。粗品经过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~50%)后,得到黄色固体(55mg,收率20%)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1)367.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.24(s,1H),8.25–8.12(m,2H),8.02–7.95(m,J=6.2,2.9Hz,1H),7.71–7.59(m,J=6.5,3.1Hz,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例2 生物学实验
1.立体定位:6-羟多巴胺(6-OHDA)损毁左侧纹状体,制备大小鼠帕金森病模型
1)选择鼠龄8周以上、体重25g左右健康雄性C57/BL6小鼠,以及鼠龄10周以上、体重200-250g的健康雄性SD大鼠,用于制备帕金森病模型;
2)大小鼠提前半小时腹腔注射选择性去甲肾上腺素再摄取的抑制剂地昔帕明(4mg/ml,溶于生理盐水,25mg/kg),以达到后续6-OHDA特异性伤害多巴胺能神经元的目的;
3)大鼠用水合氯醛(7%,500μl/100g),小鼠用戊巴比妥钠(0.7%,10μl/g)腹腔注射麻醉;
4)将麻醉后的大小鼠固定于立体定向仪上,头部正中切口,剥离骨膜,止血。参照成年大小鼠大脑图谱,准确定位左侧纹状体坐标(门齿与耳杆平行,大鼠:两个位点分步注射,位点1:前囱前0.5mm,左旁开2.5mm,颅骨表面下5.0mm,位点2:前囱前1.0mm,左旁开4.5mm,颅骨表面下6.0mm;小鼠:前囱前0.4mm,左旁开1.8mm,颅骨表面下3.5mm),用牙科钻在颅骨顶钻孔。
5)微量注射器吸6-OHDA溶液(0.02%维生素C,大鼠20μg/μl,两位点各2μl,小鼠2μg/μl,2μl),速度为0.1μl/min,注射前、后各留针静置5min,退出,缝合皮肤。
2.行为检测:阿扑吗啡诱导的帕金森大小鼠运动失调
模型建立1-2周后,按大鼠2mg/kg,小鼠0.5mg/kg腹腔注射阿扑吗啡,以诱发运动失调(向未损伤侧旋转),旋转过程发生在直径40cm,高25cm的透明圆筒内。通过CCD记录旋转开始时间及旋转稳定后20分钟(大鼠)或13分钟(小鼠)内旋转次数,平均旋转次数在4rpm/min以上的动物为成功帕金森大小鼠运动失调模型,可对其进行后续实验及数据统计。
3. DBS瞬时刺激
建模成功后的帕金森大小鼠再次开颅,于左侧(损毁侧)丘脑底核处埋植刺激电极。坐标为门齿与耳杆平行,大鼠为前囱后3.8mm,左旁开2.4mm,颅骨表面下8.2mm;小鼠为前囱前2.0mm,左旁开1.5mm,颅骨表面下4.25mm。刺激电极通过导线连接隔离器,通过刺激器Master 8给予特定频率的刺激,刺激强度通过隔离器控制。对小鼠的刺激方法为:在100-500μA电流强度下(刺激强度的确定以不引起动物不规则运动为标准),低频(10Hz)持续刺激3min10s,高频(100Hz)持续刺激3min1s。对大鼠的刺激方法为:在100-500μA电流强度下(刺激强度的确定以不引起动物不规则运动为标准),高频(100Hz)持续刺激3min1s。通过Master8实时控制刺激的开始和结束,通过CCD记录刺激时大小鼠打转数目的改变。
图1为给予单侧帕金森小鼠模型DBS(10Hz、100Hz)流程图。图2为单侧STN-DBS对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响示意图。由图可知,单侧STN-DBS可以瞬时显著减缓阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转。实验小鼠首先腹腔注射0.5mg/kg的阿扑吗啡,稳定打转后开始记录。实验小鼠刺激期间的打转数目记录为On,刺激前五分钟记录为Off,记录时间共计8min。图中所示数据为五次独立实验、共十只帕金森模型小鼠接受DBS刺激的打转数据。采用t-test方差比较方法,100Hz组内Off和On比较,P<0.01,标示为**;10Hz和100Hz组间On比较,P<0.05,标示为#。
图3为单侧STN-DBS对阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转的影响示意图。由图可知,单侧STN-DBS可以瞬时显著减缓阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转。实验大鼠首先腹腔注射2mg/kg的阿扑吗啡,稳定打转后开始记录。实验大鼠刺激期间的打转数目记录为On,刺激前五分钟记录为Off,记录时间共计8min。实验组DBS通过刺激器给予高频刺激,对照组Ctrl则不给予刺激。图中所示数据为七次独立实验、共十六只帕金森模型大鼠接受DBS刺激的打转数据。采用t-test方差比较方法,DBS组内Off和On比较,P<0.01,标示为**;Ctrl和DBS组间On比较,P<0.05,标示为#。
4.小分子化合物(JK60)高通量筛选
4.1.细胞培养
NIH3T3-GRE-荧光素酶稳转细胞系培养在含10%胎牛血清,50μg/ml青霉素和链霉素的细胞培养基中至90%密度,10cm培养皿中培养。
4.2.细胞接种
胰酶消化后收集细胞,用countstar细胞计数仪计数,按一定倍数用50μg/ml青霉素和链霉素的培养液稀释重悬,以每孔104个细胞的密度接种到384孔板(PerkinElmer不透白板),每孔培养液60μl,37℃5%CO2培养箱中培养24小时。
4.3.化合物处理
将待筛选的化合物JK60(1mg/ml)以1:50稀释到含50μg/ml青霉素和链霉素的培养液中,各取20μl加到已含有60μl培养液的384孔板中的320个孔中,两侧的4列分别用来加SAG(100nM)和DMSO(0.5%)作为阳性对照和空白对照,培养箱避光处理30小时。
4.4.细胞裂解
刺激处理过的细胞,弃掉80μl上清液,放到-80℃冰箱过夜,使细胞充分裂解至检测前;按Promega Protocol将萤光素酶检测系统溶解并分装,冻存在-80℃冰箱待用。
4.5.荧光素酶-底物反应
把萤光素酶检测系统及裂解处理后的细胞(384孔板)从-80℃冰箱取出,DMEM从4℃冰箱取出,室温平衡30min左右;将DMEM和Steady-Glo按1:1混匀加入384孔板中,每孔30μl,静置反应5min后,Wallace Envision检测384孔板中每孔的荧光信号强度。
图10为小分子化合物SAG和JK60的剂量反应曲线图。图10(a)为SAG的剂量反应曲线图;图10(b)为JK60的剂量反应曲线图。对Wallace Envision检测到的荧光信号强度统计得到了该剂量反应曲线。
5.化学药物使用(SAG和JK60)
SAG工作浓度5μM(小鼠),15μM(大鼠),JK60工作浓度:50μM,均溶解于人工脑脊液(ACSF)中。右侧脑室(未损毁侧)通过侧脑室立体定位给药管埋植注射。侧脑室坐标为门齿与耳杆平行,大鼠为前囱前0.8mm,左旁开1.5mm,颅骨表面下4.8mm;小鼠为前囱后0.3mm,右旁开1.0mm,颅骨表面下2.2mm.。通过微量注射器注射1μl(小鼠)或3μl(大鼠),速度为0.1μl/min,注射前、后各静置5min。
图4为侧脑室给予单侧帕金森小鼠模型ACSF、SAG流程图。图5为侧脑室提前注射SAG、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响对比图。由图5可知,侧脑室提前注射SAG可以显著减缓阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转。实验小鼠首先(Before)腹腔注射0.5mg/kg的阿扑吗啡,稳定打转开始后观测小鼠打转,并记录共计13min内的打转数目,得到平均每分钟打转数目。24小时后(After),通过手术时埋植的给药管,采用微量给药泵注射对照(ACSF,1μl)或SAG(5μM,1μl),30min后腹腔注射和第一次相同剂量的阿扑吗啡,记录共计13min内的打转数目,得到平均每分钟打转数目。对打转数目标准化后得到图5所示的对比图。图5中数据来自至少三次独立实验,共十组帕金森小鼠分别接受SAG和ACSF处理。数据采用t-test方差比较方法,SAG组内比较,p<0.01,标示为**。
图6为侧脑室给予单侧帕金森大鼠模型ACSF、SAG流程图。图7为侧脑室提前注射SAG、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转的影响对比图。由图7可知,侧脑室提前注射SAG可以显著减缓阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转。实验大鼠首先(Before)腹腔注射2mg/kg的阿扑吗啡,稳定打转开始后观测大鼠打转,并记录共计20min内的打转数目,得到平均每分钟打转数目。24小时后(After),通过手术时埋植的给药管,采用微量给药泵注射对照(ACSF,3μl)或SAG(15μM,3μl)。30min后腹腔注射和第一次相同剂量的阿扑吗啡,记录共计20min内的打转数目,得到平均每分钟打转数目。对打转数目标准化后得到图7所示的对比图。图7中数据来自至少三次独立实验,共6只帕金森大鼠接受SAG、8只帕金森大鼠接受ACSF处理。数据采用t-test方差比较方法,SAG组内比较,p<0.01,标示为***。
图8为侧脑室给予单侧帕金森小鼠模型ACSF、JK60流程图。图9为侧脑室提前注射JK60ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响对比图。由图9可知,侧脑室提前注射JK60可以显著减缓阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转。实验小鼠首先(Before)腹腔注射0.5mg/kg的阿扑吗啡,稳定打转开始后观测小鼠打转,并记录共计13min内的打转数目,得到平均每分钟打转数目。24小时后(After),通过手术时埋植的给药管,采用微量给药泵注射对照(ACSF,1μl)或JK60(50μM,1μl)。30min后腹腔注射和第一次相同剂量的阿扑吗啡,记录共计13min内的打转数目,得到平均每分钟打转数目。对打转数目标准化后得到图9所示的对比图。图9中数据来自至少三次独立实验,共十组帕金森小鼠分别接受ACSF和JK60处理。数据采用t-test方差比较方法,ACSF组内比较,p<0.001,标示为***;JK60组内比较,p<0.01,标示为**。
Claims (3)
1.一种化合物,其特征在于,所述化合物的名称为2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯,结构式为
2.权利要求1中所述2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯在制备用于治疗、预防或改善帕金森病导致的运动失调的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述帕金森病导致的运动失调为单侧打转。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1578779A (zh) * | 2001-09-26 | 2005-02-09 | 柯里斯公司 | 细胞增殖的有机小分子调节剂 |
CN103261156A (zh) * | 2010-12-13 | 2013-08-21 | 鲁汶天主教大学研究开发部 | 用于治疗神经退化性疾病的新化合物 |
Family Cites Families (4)
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US20040247525A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-12-09 | Rene Hen | Brain progenitor cell-based assay, and related methods and compositions |
WO2007149554A2 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | The Johns Hopkins University | Methods for restoring neural function |
WO2010117800A2 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-14 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Shh regulation and methods thereof |
WO2011109711A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Duke University | Glucocorticoid drugs as smoothened agonists |
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---|---|---|---|---|
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CN103261156A (zh) * | 2010-12-13 | 2013-08-21 | 鲁汶天主教大学研究开发部 | 用于治疗神经退化性疾病的新化合物 |
Non-Patent Citations (1)
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Small-molecule modulators of Hedgehog signaling: identification and characterization of Smoothened agonists and antagonists;Maria Frank-Kamenetsky et al.;《Journal of Biology》;20021106;第1卷(第2期);第10.1-10.19页 * |
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